PT1530459E - Composição farmacêutica oral para cápsulas moles contendo vinorelbina e método de tratamento - Google Patents
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DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL PARA CÁPSULAS MOLES CONTENDO VINORELBINA E MÉTODO DE TRATAMENTO"
CAMPO DA INVENÇÃO A invenção diz respeito ao campo de composições farmacêuticas de administração oral para tratamento do cancro. De modo particular, a invenção diz respeito a forma de dosagem oral contendo o alcaloide da Vinca vinorelbina como o ingrediente farmaceuticamente activo.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A vinorelbina, ou 3', 4'-didehidro-4'-deoxi-C'- norvincaleucoblastina, é um composto derivado do alcaloide da Vinca que exibe efeitos citostáticos através da inibição da polimerização da tubulina. A vinorelbina inibe a mitose na fase G2 + Μ. A vinorelbina e as suas formas farmacêuticas de sal, incluindo a forma de sal de tartarato, são conhecidas por serem tanto agentes antineoplásticos, como agentes antimitóticos, e têm vindo a ser utilizadas no tratamento do cancro do pulmão o tipo "non-small cell" [de células não pequenas] e de cancro da mama metastático. A vinorelbina tem vindo a ser administrada com grande frequência a pacientes com cancro, como parte da quimioterapia a que são submetidos, por via parentérica por perfusão ou injecção intravenosas. Apesar de este fármaco poder ser administrado através de diversas vias, a via intravenosa é uma das formas de administração mais frequentemente utilizada da vinorelbina, na medida em que está associada a uma melhor biodisponibilidade. Actualmente, 2 o tartarato de vinorelbina é fabricado pela Plantes et Industrie, em Gaillac, na França.
As formas de dosagem oral, incluindo as formas de dosagem de cápsulas moles, contendo vinorelbina têm sido objecto de investigação para uma via de administração oral do fármaco por Zhou X.J. et al, "relative bioavailability of two oral formulations of navelbine in câncer patients", biopharmaceutics and drug disposition, wiley, chichester, US, vol. 15, no. 7, 1994, páginas 577-586; US5674874. A potencial utilização de formas de dosagem de cápsulas moles para administração de formas liquidas de vinorelbina para o tratamento de cancros tem vindo a ser investigada por Rowinsky et al., "Pharmacokinetic, Bioavailability, and Feasibility Study of Oral Vinorelbine in Patients with Solid Tumors," J. Clin. Oncol., Vol. 12 (9) (Sept. 1994), pp. 1754-63, por Zhou et al., "Relative Bioavailability of Two Oral Formulations of Navelbine in Câncer Patients," Biopharmaceutics & Drug Disposition, Vol. 15 (1994), pp. 577-86, e também por Jassem et al., "A Multicenter Randomized Phase II Study of Oral vs. Intravenous Vinorelbine in Advanced Non-small-cell Lung Câncer Patients," Annals of Oncology, Vol. 12 (2001) p. 1375-81.
No entanto, o desenvolvimento de composições de enchimento líquidas para enchimento de cápsulas moles tem provado ser difícil. No caso das composições de enchimento de cápsulas que podem ser utilizadas em conjunto com cápsulas moles, o ingrediente activo tem de estar no estado solubilizado numa mistura de solventes. Além disso, a composição de enchimento, no seu todo, tem de ser quimicamente compatível com o material da cápsula e tem também de evitar a degradação deste material depois de encapsulada, e, além 3 disso, tem de ser inerte ou de se pautar por uma interacção química adversa reduzida com o ingrediente activo. Por outro lado, para poder ser útil, a actividade biológica do ingrediente activo não pode ser comprometida de forma significativa. Assim sendo, o desenvolvimento pode confrontar-se com vários desafios relacionados com o equilíbrio de todas estas características e, ao mesmo tempo, com o assegurar da natureza química do ingrediente activo. 0 mercado farmacêutico necessita de formas de dosagem de administração oral que contenham vinorelbina como ingrediente activo. Por outro lado, há necessidade de formulações de enchimento de cápsulas com características de solubilidade e de estabilidade melhoradas e que se pautem por uma biodisponibilidade eficaz a seguir à ingestão.
RESUMO DA INVENÇÃO A invenção diz respeito a uma composição farmacêutica contendo vinorelbina como ingrediente activo e que seja adequada para encapsulamento em cápsulas moles, dizendo ainda respeito a um método de tratamento de cancros através da administração oral da referida composição. Dessa forma, a invenção divulga uma composição de enchimento líquida para uma forma de dosagem de cápsula mole, compreendendo a referida composição: a) vinorelbina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, b) etanol, c) água, d) glicerol, e e) glicol de polietileno. 4
Numa forma de realização preferencial, a forma de sal de tartarato de vinorelbina é utilizada na composição. Numa forma de realização a que é dada ainda maior preferência, a composição de cápsula mole para encapsulamento do enchimento compreende uma mistura de gelatina porcina e de gelatina bovina. A invenção também divulga um método de tratamento do cancro que compreende a administração oral, a um paciente que necessita de tratamento correspondente, de uma composição farmacêutica contendo: a) uma quantidade farmaceuticamente eficaz de vinorelbina ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, b) etanol, c) água, d) glicerol, e e) glicol de polietileno, em que a referida composição está encapsulada no interior de uma cápsula mole.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A expressão "sal farmaceuticamente aceitável", tal como utilizada no contexto da vinorelbina, tem por objectivo indicar que o ingrediente activo vinorelbina está presente na composição farmacêutica na sua forma de sal adequada para administração oral. Podem ser utilizadas diversas formas de sais reconhecidas nesta área como sendo úteis para compostos como é o caso, por exemplo, da vinorelbina e de outros derivados de alcaloides da Vinca. A expressão "quantidade farmaceuticamente eficaz", tal como utilizada no contexto da vinorelbina, tem por objectivo indicar que a dosagem de vinorelbina enquanto ingrediente 5 activo está presente numa quantidade compreendida dentro dos valores mínimos capazes de produzir o efeito farmacêutico pretendido, mas que é inferior à quantidade que, no seu total, foi determinada como sendo tóxica para o paciente, ultrapassando os níveis de tolerância do paciente para o tratamento em causa, e que essa quantidade tendo amplitude, ao mesmo tempo, para acomodar a variação na resposta do paciente. Assim, a eficácia farmacêutica da vinorelbina pode ser determinada com base nas actividades antineoplásticas e antimitóticas exibidas pelo fármaco in vivo. A invenção prende-se com uma composição farmacêutica passível de administração oral contendo vinorelbina adequada para encapsulamento no interior de uma forma de dosagem de cápsula mole. Concluiu-se que uma composição de enchimento líquida contendo vinorelbina enquanto ingrediente activo pode ser formulada de modo a assegurar uma solubilidade e uma biodisponibilidade melhoradas para administração oral, e, ao mesmo tempo, de modo a assegurar o equilíbrio das propriedades químicas dos vários ingredientes de maneira adequada ao seu encapsulamento no interior do material de uma cápsula mole. A vinorelbina e as suas formas de sal para preparação da composição de enchimento da invenção tanto podem ser preparadas por síntese orgânica, a partir de materiais iniciais naturais, como ser obtidas directamente de origens comerciais. A quantidade de vinorelbina e, nomeadamente, a quantidade farmaceuticamente eficaz de vinorelbina, ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, que pode ser 6 utilizada na composição farmacêutica da invenção pode variar desde que a quantidade e a concentração do ingrediente activo possam ser solubilizadas no seio de uma composição de enchimento, tornando possível um volume da forma de dosagem adequado para ingestão oral. A composição farmacêutica da invenção pode incluir quantidades básicas de vinorelbina presentes em quantidades que se estendem desde cerca de 5 mg a cerca de 100 mg e, de preferência, de cerca de 20 mg a cerca de 80 mg por cápsula mole. No que diz respeito a quantidades percentuais, a composição da invenção pode, de preferência, incluir tartarato de vinorelbina numa quantidade farmaceuticamente eficaz de cerca de 14% a cerca de 18% por peso do peso total da composição de enchimento. 0 etanol está presente como um co-solvente com glicol de polietileno na composição de enchimento da invenção, sendo importante para a estabilidade e a solubilidade da vinorelbina, e para a estabilidade do exterior da cápsula. A quantidade e o rácio do etanol e do glicol de polietileno na composição de enchimento da invenção podem ser críticos para a preparação de uma cápsula mole aceitável. Durante o armazenamento de cápsulas que contêm composições com etanol, por norma o etanol tem tendência para se evaporar da composição líquida de enchimento, provocando um efeito de "depressão" na cápsula. De preferência, a quantidade de etanol a ser utilizada na composição de enchimento da invenção deve ser relativamente reduzida. Assim, o etanol está presente numa quantidade que se estende de cerca de 0,3% a cerca de 7,5% do peso total da composição de enchimento. De preferência, o etanol deverá estar presente numa quantidade que se estende de cerca de 1,6% a cerca de 5% do peso total da composição de enchimento. 7 0 rácio de peso água:etanol na composição da invenção pode ir de cerca de 2:1 a cerca de 3:1. De preferência, este rácio de peso água:etanol deverá estar compreendido entre cerca de 2,3:1 e cerca de 2,7:1 e, idealmente, 2,5:1. De preferência, a água utilizada deverá ser água purificada, devendo o teor de água da composição estar compreendido entre cerca de 1% e cerca de 15% do peso total da composição de enchimento. A composição de acordo com a invenção pode ainda incluir glicerol, sorbitol e glicol de propileno, e misturas dos mesmos. A quantidade total de glicerol, sorbitol e/ou glicol de propileno utilizada na composição pode estender-se de cerca de 0,1% a cerca de 20% do peso total da composição, e, de preferência, de cerca de 0,2% a cerca de 12%. Numa forma de realização a que é dada ainda maior preferência, a quantidade total de glicerol, sorbitol e/ou glicol de propileno presente na composição está compreendida entre cerca de 0,8% e cerca de 1,4% do peso total de enchimento. A forma de glicol de polietileno que pode ser utilizada com a invenção é a forma líquida do glicol de polietileno com um peso molecular médio entre cerca de 200 e cerca de 600 Daltons. Numa forma de realização preferencial, é utilizado glicol de polietileno com um peso molecular médio de cerca de 300 a cerca de 400 Daltons e, o que será ainda mais preferível, 400 Daltons. O glicol de polietileno pode estar presente na composição da invenção numa quantidade que se estende de cerca de 66% a cerca de 78% por peso da composição total. 8
Numa forma de realização a que é dada ainda maior preferência, o material da cápsula mole inclui uma mistura de gelatina porcina e de gelatina bovina em rácios de peso que vão dos 2:1 aos 1:2. Nos exemplos que são apresentados abaixo, e salvo indicação expressa em contrário, todas as percentagens indicadas correspondem a percentagens do peso.
EXEMPLOS
Formulação de vinorelbina para cápsulas moles
Exemplo 1 Formulação de vinorelbina para cápsulas moles 0 tartarato de vinorelbina é dissolvido na mistura de excipientes: água purificada, etanol, glicerol e glicol de polietileno 400, mediante utilização de um misturador Becomix ou equivalente. Um processo alternativo consiste na dissolução prévia do tartarato de vinorelbina em água purificada e em etanol, seguida da adição lenta de glicerol e de glicol de polietileno 400.
Foi preparada a formulação de enchimento de cápsulas moles abaixo indicada de acordo com a invenção. Além disso, este também é o melhor modo de preparação para esta invenção. Fórmula 1
Ingrediente:
Quantidade:
Tartarato de vinorelbina 15, 8%
Etanol 2, 9%
Agua purificada Glicerol 7, 1%1, 1%
Glicol de polietileno 400 73,1%
Total 100, 0 O revestimento da cápsula mole pode ser composto por qualquer polímero, ou qualquer mistura de polímeros, 9 adequado para utilização em forma de dosagem farmacêutica de cápsulas moles. Podem ser utilizados diversos materiais para cápsulas moles deste tipo, sendo já bem conhecidos dos peritos neste campo. Consulte-se, por exemplo, a U.S. Patent No. 6,340,473. Os materiais para o revestimento de cápsulas moles que podem ser utilizados incluem, sem qualquer tipo de limitação, os que são referidos na U.S. Patent No. 6,340,473. Além disso, os materiais para o revestimento de cápsulas podem ainda incluir plastificantes, como, por exemplo, o glicerol, o sorbitol e o glicol de propileno. Numa outra forma de realização, o material do revestimento da cápsula pode ainda incluir um inibidor de friabilidade. A European Patent No. 121,321, incorporada na presente por referência, descreve uma composição de um inibidor desse tipo. Quando é utilizado um inibidor de friabilidade no material de revestimento, também podem ser combinados outros poli-álcoois com o sorbitol e com as misturas de sorbitanos. Um exemplo de um poli-álcool que pode ser combinado, conforme referido acima, inclui polissacarideos hidrogenados. Numa forma de realização, o material da cápsula inclui entre cerca de 4% e cerca de 25% por peso de sorbitol/mistura de sorbitano e, de preferência, entre cerca de 9% e cerca de 15% por peso, relativamente ao peso total do revestimento da cápsula.
Quando é utilizada gelatina como o material da cápsula, é dada preferência a uma mistura de gelatina porcina e de gelatina bovina. Numa forma de realização a que é dada ainda maior preferência, o revestimento da cápsula compreende 2 partes de gelatina porcina para cada parte de gelatina bovina. Também podem ser utilizados outros aditivos no material da cápsula, como, por exemplo, agentes colorantes e lubrificantes. 10 A composição farmacêutica da invenção pode ser preparada mediante a utilização de técnicas e de equipamentos de fabrico de composições farmacêuticas convencionais. As cápsulas moles que contêm a composição farmacêutica da invenção também podem ser preparadas utilizando-se técnicas e equipamentos de fabrico e de encapsulamento de cápsulas moles convencionais. As técnicas de encapsulamento são amplamente conhecidas dos que dominam esta matéria.
Exemplo 2 Dados comparativos para o teor de etanol e o rácio entre os teores de água e de etanol.
Foram preparadas duas composições de enchimento utilizando quantidades diferentes de etanol na composição de enchimento. A fórmula 1 e a fórmula 2 foram preparadas de acordo com o mesmo processo. Em primeiro lugar foi solubilizado tartarato de vinorelbina na mistura de água purificada e de etanol, após o que foram lentamente adicionados glicerol e glicol de polietileno 400, tendo a mistura assim obtida sido misturada até ficar homogénea.
As composições de enchimento avaliadas foram as seguintes:
Tabela 1 Formulações de vinorelbina(para um rácio teórico de tartarato de vinorelbina:base de vinorelbina igual a 1,385) Fórmula 1 Fórmula 2
Ingrediente: (mg) ( % ) (mg) (%) Tartarato de vinorelbina (base de vinorelbina) 55, 40 (40,00) 15, 8 55, 40 (40,00) 26,6 etanol 10, 00 2,9 20,60 9,9 água purificada 25, 00 7,1 12, 40 6, 0 glicerol 4, 00 1,1 8, 80 4,2 PEG 400 255,60 73, 1 110,80 53, 3 Total 350,00 100, 0 208,00 100, 0 11
Para efeitos de comparação, as formulações foram preparadas de modo a que a concentração de etanol entre cada uma das formulações registasse uma diferença de cerca de 7% por peso. A fórmula 1 caracterizou-se por um rácio do teor de água:etanol de cerca de 2,5:1, enquanto o rácio água:etanol da fórmula 2 foi de cerca de 0,6:1. Em seguida, as formulações de enchimento foram encapsuladas num material capsular constituído por uma mistura com 2 partes de gelatina porcina e 1 parte de gelatina bovina.
Após 18 meses de armazenamento, detectaram-se depressões de 100 porcento em 20 cápsulas com a fórmula 2 embalada ampolas de vidro âmbar de 50 cm3. Este fenómeno "depressão" ficou a dever-se à evaporação do etanol composição de enchimento. Os resultados demonstraram que tanto o teor de etanol, quanto o rácio água: etanol na composição de enchimento da invenção são importantes para preservar as propriedades desejáveis seja da composição farmacêutica, seja do material da cápsula.
Exemplo 3 Dados comparativos de formulações de vinorelbina em cápsulas moles
Foram preparadas cinco composições de enchimento líquidas diferentes com vinorelbina, cujas características de solubilidade foram então avaliadas. Todas as formulações comparadas foram preparadas de modo a conter o mesmo teor de tartarato de vinorelbina activo e a registarem variações na presença e nas quantidades de outros ingredientes. Para cada formulação foram preparados de 50 g a 100 g de composição de enchimento utilizando um misturador de disco de escala laboratorial e mediante incorporação da substância do fármaco nos diferentes ingredientes. A 12 solubilidade foi avaliada através da verificação visual da limpidez de cada preparação de enchimento. Os ingredientes da composição e as respectivas quantidades estão resumidas na tabela 2, apresentada em seguida: 13
Tabela 2 Formulações de vinorelbina (para um rácio teórico de tartarato de vinorelbina:base de vinorelbina igual a 1,385)
Ingrediente: Fórmula 3 % Fórmula 4 % Fórmula 5 % Fórmula 6 % Fórmula 1 % Tartarato de vinorelbina 21,10 mg 73,5 21,10 mg 19,1 21,10 mg 73,5 27,70 mg 62,7 21,10 26,6 (Base de vinorelbina) (20,00 mg) (20,00 mg) (20,00 mg) (20,00 mg) (20,00 mg) Etanol 0 0 10,00 mg 26,5 10,30 mg 23,3 10,30 mg 9,9 Água purificada 10,00 mg 26,5 11,20 mg V 0 6,20 mg 14,0 6,20 mg 6,0 Glicol de polietileno 400 0 104,60 mg 12,1 0 0 55,40 mg 53,3 Quantidade total 21,10 mg 100,0 145,10 mg 100,0 37,70 mg 100,0 4420 ng 100,0 104,00 100 14
Os resultados desta experiência estão resumidos na tabela 3 abaixo:
Tabela 3 Dados de solubilidade Fórmula 3 Fórmula 4 Fórmula 5 Fórmula 6 Fórmula 7 Observação Vinorelbina não completa-mente solubilizada Vinorelbina não cornpletamente solubilizada Extremamente viscosa Vinorelbina solubilizada Vinorelbina solubilizada
Como a vinorelbina não estava completamente solubilizada nas fórmulas 3 e 4, estas fórmulas não foram guardadas para mais avaliação. A fórmula 5 foi rejeitada e eliminada devido à sua viscosidade elevada e à impossibilidade de a bombear para a máquina de encapsulamento. Foi dada preferência à fórmula 7 sobre a fórmula 6 por a composição de enchimento líquida dever incluir, de preferência, glicol de polietileno 400, a fim de preservar uma boa compatibilidade com o material capsular. Além disso, o teor elevado de etanol na fórmula 6 podia dar azo a um fenómeno de depressão inaceitável.
Os resultados demonstram que a água e o etanol têm de estar presentes em simultâneo com o glicol de polietileno, devendo igualmente estar presentes em determinadas quantidades/rácios, a fim de se obter a solubilidade pretendida para a formulação de vinorelbina. A formulação da invenção aumenta a concentração de vinorelbina solubilizada, minimizando, ao mesmo tempo, a presença tanto de água, quanto de etanol. Como pode ser verificado através dos dados, 20 mg de vinorelbina não ficaram completamente solubilizados em 10 mg de água, e a tentativa de dissolução de 20 mg de vinorelbina em 10 mg de 15 etanol produz um produto viscoso. Surpreendentemente, concluiu-se que 20 mg de vinorelbina podem ser solubilizados numa mistura constituída apenas por 6,20 mg de água e 10,30 mg de etanol, antes da adição de glicol de polietileno, sem que ocorra uma precipitação observável da vinorelbina. Assim, a formulação da invenção é particularmente adequada para formas de dosagem de cápsulas moles.
Exemplo 4 Dados de estabilidade da vinorelbina A estabilidade da vinorelbina em tanto 1) pó (ingrediente farmacêutico activo) num recipiente constituído por um frasco de alumínio com aplicação de uma camada de verniz epóxico no seu interior, como 2) solubilizada numa composição de enchimento para uma cápsula mole embalada numa embalagem blister, foi avaliada por medida do teor de impurezas e da coloração a seguir ao armazenamento. 0 teor de impurezas foi medido de acordo com um método de cromatografia HPLC para quantificar a presença de vinorelbina activa medida a intervalos de 3, 6, 9, 12, 18 e 24 meses. O método de cromatografia HPLC utilizado incluiu um conjunto equipado com um injector automático e um detector de UV de comprimento variável definido para 267 nm A coluna era feita de aço inoxidável, tendo um comprimento de 150 mm e um diâmetro de 3,9 mm, e foi enchida com esferas de sílica gel octadecilsilil - 300 Ã - de 5 pm. A fase móvel foi levada a cabo com decanosulfonato de sódio (1,2217 g), 380 mL de tampão de fosfato 0,05 M (pH =4,2) e metanol (620 mL) , com uma temperatura da coluna controlada por termostato de +40° C e uma taxa de fluxo da fase móvel de 1 mL/min. 16
Cada lote foi armazenado durante o tempo de análise a uma temperatura de 5°C ± 3°C. A variação média foi calculada com base na diferença entre a média dos resultados no tempo de análise predefinido e a média dos resultados no tempo inicial (to) para diversos lotes (3 lotes de vinorelbina em pó, 3 lotes de cápsulas moles de 20 mg, 4 lotes de cápsulas moles de 30 mg, 3 lotes de cápsulas moles de 40 mg e 3 lotes de cápsulas moles de 80 mg.)
Os resultados são apresentados resumidamente na tabela abaixo:
Tabela 5 Percentagem de teor de impurezas por área relativa
Tempo de análise (meses) 3 6 9 12 18 24 Vinorelbina (pó): Variação média (t0-> tempo de análise) n.r. 0, 12 n.r. 0, 39 0, 78 1,13 Variação máxima (t0-> tempo de análise) n.r. 0, 21 n.r. 0, 44 0, 85 1,32 Vinorelbina (liquida): Variação média (t0-> tempo de análise) 0, 08 0, 15 0,12 0, 15 0,16 0, 10 Variação máxima 0, 25 0, 36 0, 32 0, 42 0,42 0, 32 Vinorelbina (liquida): (t0-> tempo de análise) n.r. = não realizada
Como se pode ver pelos resultados, a composição de enchimento liquida contendo vinorelbina solubilizada numa cápsula mole exibiu um valor percentual de impurezas muito inferior aos 12, 18 e 24 meses. Os resultados demonstram que a formulação de vinorelbina liquida da invenção se 17 caracteriza por uma maior longevidade em armazenamento do que a forma em pó do fármaco.
Exemplo 5 Avaliação comparativa da cor A evolução comparativa da cor também foi avaliada para cada amostra e para o tempo de intervalo correspondente, tal como mostrado no exemplo 4. Nesta experiência, vinorelbina pura em pó foi comparada com a composição de enchimento liquida de vinorelbina encapsulada em cápsulas moles da invenção (fórmula 1.) . A coloração foi medida a 5°C ± 3°C por absorção de radiação ultravioleta a 420 nm de vinorelbina aquosa a 10 mg/mL, expressa como base de vinorelbina. Os dados relativos à coloração são indicativos da degradação da vinorelbina através de oxidação por impurezas não eliminadas através de cromatografia. A variação média foi calculada com base na diferença entre a média dos resultados no tempo de análise predefinido e a média dos resultados no tempo inicial (to) para diversos lotes (3 lotes de vinorelbina em pó, 3 lotes de cápsulas moles de 20 mg, 4 lotes de cápsulas moles de 30 mg, 3 lotes de cápsulas moles de 40 mg e 3 lotes de cápsulas moles de 80 mg.)
Os resultados são apresentados resumidamente na tabela abaixo: 18
Tabela 6 Dados de avaliação da cor
Tempo de análise (meses) 3 6 9 12 18 24 Vinorelbina (pó): Variação média (t0-> tempo de análise) n.r. 0,006 n.r. 0,013 0, 017 0, 029 Variação máxima (t0-> tempo de análise) n.r. 0, 012 n.r. 0,015 0, 025 0, 041 Vinorelbina (liquida): Variação média (t0-> tempo de análise) 0, 000 0, 002 0, 005 0,005 0, 005 0, 006 Variação máxima (to-> tempo de análise) 0, 015 0, 006 0,011 0,006 0, 021 0, 017 n.r. = não realizada
Como se pode constatar dos dados acima, quando se utiliza a coloração como um indicador da estabilidade durante o armazenamento, a composição de vinorelbina liquida exibe uma maior pureza ao longo do tempo nas análises realizadas aos 6, 12, 18 e 24 meses, do que o fármaco em pó.
Exemplo 6 Dados comparativos para o material capsular Foram preparadas várias amostras de dois tipos de cápsula contendo composições de enchimento idênticas, as quais foram testadas para determinar a fragilidade da cápsula. A composição dos dois tipos de cápsula diferentes foi a seguinte: 19
Tabela 7 Composição da cápsula mole Cápsula 1 Cápsula 2
Ingredientes de enchimento: Tartarato de vinorelbina Ingredientes de enchimento: (base de vinorelbina) etanol água purificada glicerol glicol de polietileno 400 Tipo de gelatina da cápsula: Porcina Bovina 55,40 mg 55,40 mg (40,00 mg) 10.00 mg 25.00 mg 4.00 mg 255,60 mg (40,00 mg) 10.00 mg 25.00 mg 4.00 mg 255,60 mg 2 partes 1 parte nenhuma toda
As cápsulas moles foram armazenadas durante dois (2) anos a uma temperatura de 5o C ± 3o C. Dez cápsulas de cada tipo foram submetidas a testes de esmagamento realizados mediante utilização de um alicate dinamométrico, tendo os valores da força média sido calculados com base em cada teste. A força média para a cápsula 1 foi de 160 N, enquanto a força média para a cápsula 2 foi de 98 N. Assim sendo, a cápsula 2 caracterizou-se por uma fragilidade maior do que a cápsula 1.
Como se pode verificar através dos dados acima, a composição do próprio material capsular pode afectar a integridade estrutural da forma de dosagem, mesmo que esse material seja enchido com composições de enchimento idênticas. A cápsula 1, na qual a gelatina utilizada foi 20 uma mistura de gelatinas porcina e bovina, pautou-se por uma maior resistência às forças de esmagamento do que a cápsula 2, na qual foi exclusivamente utilizada gelatina bovina. Método de tratamento mediante utilização de cápsulas moles contendo vinorelbina
Podem ser administradas oralmente cápsulas contendo vinorelbina preparada de acordo com a invenção para o tratamento de cancros que respondam à vinorelbina através da inibição do crescimento das células cancerosas. Os efeitos antineoplásticos e antimitóticos da vinorelbina, produzidos pela inibição da polimerização da tubulina, são obtidos em associação com a biodisponibilidade sistémica da substância do fármaco através da via de administração oral disponibilizada pela invenção.
Aplicabilidade industrial: A invenção pode ser utilizada na quimioterapia para tratamento de cancro em pacientes em que a administração de vinorelbina e os efeitos antineoplásticos e antimitóticos desta podem ser vantajosos. A invenção é especialmente útil em situações em que seja desejável ou preferível uma administração oral à via de administração intravenosa.
Todas as patentes e publicações citadas neste pedido de patente são nele incorporadas por referência, como se o texto integral das mesmas fosse nele incorporado individualmente por referência. A invenção foi descrita acima relativamente a várias formas de realização e a várias técnicas específicas e preferenciais.
Lisboa, 12 de Maio de 2010
Claims (14)
1 REIVINDICAÇÕES D Uma composição farmacêutica oral liquida adequada como uma composição de enchimento liquida para uma forma de dosagem de cápsula mole, compreendendo: a) vinorelbina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, b) etanol, c) água, d) glicerol e e) glicol de polietileno.
2) A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a referida forma de dosagem de cápsula mole é uma cápsula mole de gelatina.
3) A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, em que a referida gelatina é uma mistura de gelatinas porcina e bovina.
4) A composição farmacêutica de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, em que o referido sal de vinorelbina farmaceuticamente aceitável é tartarato de vinorelbina.
5) A composição farmacêutica de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, em que o referido glicol de polietileno tem um peso molecular médio que se estende dos 200 aos 600 g/mol.
6) A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, em que o glicol de polietileno é o glicol de polietileno 400. 2
7) A composição farmacêutica de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, em que a referida composição inclui: a) tartarato de vinorelbina presente numa quantidade que se estende de 5 mg a 100 mg por cápsula, b) etanol presente numa quantidade que se estende de 0,3% por peso a 7,5% por peso do peso total da composição de enchimento, c) água presente numa quantidade que se estende de 1% por peso a 15% por peso do peso total da composição de enchimento, d) glicerol presente numa quantidade que se estende de 0,1 % por peso a 20% por peso do peso total da composição de enchimento, e) glicol de polietileno 400 presente numa quantidade que se estende de 66% por peso a 78% por peso do peso total da composição de enchimento.
8) A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, em que a referida composição inclui: a) tartarato de vinorelbina presente numa quantidade que se estende de 5 mg a 100 mg por cápsula, b) etanol presente numa quantidade que se estende de 1,6% por peso a 5% por peso do peso total da composição de enchimento, c) água presente numa quantidade que se estende de 1% por peso a 15% por peso do peso total da composição de enchimento, d) glicerol presente numa quantidade que se estende de 0,2% por peso a 12% por peso do peso total da composição de enchimento, e) glicol de polietileno 400 presente numa quantidade que se estende de 66% por peso a 78% por peso do peso total da composição de enchimento. 3
9) A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, em que o rácio de peso água: etanol na composição se estende de 2:1 a 3:1.
10) A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, em que o rácio de peso água: etanol na composição se estende de 2,3:1 a 2, 7:1.
11) A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, em que o rácio de peso água: etanol na composição é de 2,5:1.
12) A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, em que a referida composição inclui: a) 15,8% de peso de tartarato de vinorelbina, b) 2,9% por peso de etanol, c) 7,1% por peso de água, d) 1,1% por peso de gliceril, e e) 73,1% por peso de glicol de polietileno 400.
13) Utilização de uma composição conforme reivindicada em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, para preparação de um medicamento encapsulado numa cápsula mole.
14) Utilização de uma composição conforme reivindicada em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, para fabrico de um medicamento encapsulado numa cápsula mole, destinado ao tratamento do cancro. Lisboa, 12 de Maio de 2010
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