PT1554250E - Novas lactamas e suas utilizações - Google Patents

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PT1554250E
PT1554250E PT03799234T PT03799234T PT1554250E PT 1554250 E PT1554250 E PT 1554250E PT 03799234 T PT03799234 T PT 03799234T PT 03799234 T PT03799234 T PT 03799234T PT 1554250 E PT1554250 E PT 1554250E
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oxygen
oxo
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Christopher Becker
Bruce Dembofsky
Robert Jacobs
James Kang
Cyrus Ohnmacht
Ashokkumar B Shenvi
Thomas Simpson
James Woods
James Rosamond
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Astrazeneca Ab
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Description

DESCRIÇÃO "NOVAS LACTAMAS E SUAS UTILIZAÇÕES"
Campos da invenção A presente invenção refere-se a novas lactamas, suas composições farmacêuticas e métodos de utilização. Além disso, a presente invenção refere-se a métodos terapêuticos para o tratamento e prevenção de várias doenças, especialmente, doença de Alzheimer e outras doenças relacionadas com a deposição de amilóide.
Antecedentes da invenção A Doença de Alzheimer (AD) é uma doença neurodegenerativa progressiva, caracterizada clinicamente por perda progressiva de memória, conhecimento, raciocínio, julgamento e estabilidade emocional. A AD é uma causa comum de demência em humanos e uma causa principal de morte nos Estados Unidos. A AD foi observada em raças e grupos étnicos em todo o mundo e representa um grande problema de saúde pública mundial. Não está disponível nenhum tratamento que previna eficazmente a AD ou inverta os sintomas clínicos e a patofisiologia subjacente e a doença é actualmente considerada entre os especialistas como sendo incurável.
As manifestações histopatológicas da AD são lesões características, conhecidas como placas amilóides (ou senis), e 1 tranças neurofibrilares que se encontram nas regiões do cérebro associadas com a memória, raciocínio e conhecimento. São observadas alterações semelhantes em doentes com Trissomia 21 (síndrome de Down) e hemorragia cerebral hereditária com amiloidose do tipo Dutch. 0 principal constituinte das placas amilóides é a proteína β amilóide. A proteína β amilóide é derivada da degradação proteolítica da proteína precursor amilóide (APP). 0 processamento da APP em proteína β amilóide e outros fragmentos da APP é coordenado por um grupo de enzimas conhecidas como secretases. Um tipo de secretases, γ-secretase, é responsável pela clivagem da proteína que produz a proteína β amilóide. Os compostos que inibem a actividade da secretase β ou γ, quer directamente ou indirectamente, reduzem a produção de proteína β amilóide, resultando no tratamento ou prevenção de distúrbios associados com a proteína β amilóide. Assim, existe uma necessidade contínua de compostos que inibam a produção de proteína β amilóide. A presente invenção vai de encontro a isto e a necessidades relacionadas, ao proporcionar uma família de novos compostos e métodos relacionados de utilização.
Os documentos W09828268, WO0172324 e WO9967220 revelam várias formas de lactamas e derivados que inibem as proteínas amilóides.
Sumário da invenção
De acordo com a presente invenção, os requerentes verificaram, deste modo, novos compostos que inibem a 2 γ secretase e, assim, inibem a produção da proteína β amilóide. Tais compostos são como apresentado abaixo:
em que X é CH2, 0, NR1, S02 ou S;
Ar1 é um anel aromático ou heterocíclico com 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com 0, 1, 2 ou 3 porções Re, apresentando o referido anel 0, 1, 2 ou 3 átomos de azoto, oxigénio ou enxofre, mas não mais que 2 átomos de oxigénio, 2 átomos de enxofre ou 1 átomo de oxigénio e 1 átomo de enxofre; R1 é H, alquilCi-3cicloalquiloC3-6, alquiloCi-6, alceniloC3-6, alcinilC3-6cicloalquiloC3-6, alquilC2-4NRaRb, alquilCi-4C (=0)Rd; ou alquilCi-3fenilo substituído com 0, 1, 2 ou 3 Re;
Ra e Rb são, em cada ocorrência, seleccionados independentemente de H, alquiloCi-4 ou cicloalquiloC3-6, ou Ra e Rb e o N ao qual estão ligados formam em combinação um heterociclo ligado em N com 5 ou 6 membros e com 2 átomos de azoto, em que o azoto não ligado é substituído com Rc ou 3 1 azoto e 1 oxigénio, átomos de anel em que não existe azoto ligado;
Rc é, em cada ocorrência, seleccionado independentemente de H, alquiloCi-3 ou fenilo substituído com 0, 1, 2 ou 3 Re;
Rd é, em cada ocorrência, seleccionado independentemente de alquiloCi-3, hidroxilo, alcoxiloCi-3 ou NRaRb;
Re é, em cada ocorrência, seleccionado independentemente de H, OH, F, Cl, Br, I, CN, N02, CF3, alquiloCi-6,' ou alcoxiloCi_6; R2 e R3 são, em cada ocorrência, seleccionados independentemente de H, alquiloCi-6, cicloalquiloC4-6, arilo ou heteroarilo, Rf é N02, F, Cl, Br, I, CF3, CN, alquiloCi-6 ou alcoxiloCi-6,· R4 é H, CHR7R8, cicloalquilo com 5 ou 6 membros, anel heterociclico com 5 ou 6 membros, anel aromático com 5 ou 6 membros opcionalmente substituídos com 0, 1 ou 2 porções Rf, apresentando o referido anel heterociclico 0, 1, 2 ou 3 átomos de azoto, oxigénio ou enxofre, mas não mais do que 2 átomos de oxigénio, 2 átomos de enxofre ou 1 átomo de oxigénio e 1 átomo de enxofre; R5 é alquilCi-3R9 ou CH(OH)R10; R7 e R8 são, em cada ocorrência, seleccionados independentemente de H, alquiloCi_4, OH, SH, CH2SCH3, CONH2, CH2CONH2, C02H, CH2C02H, (CH2)3NHCH(NH2)2, alquilCi-4amina, índole, imidazole, fenilo ou hidroxifenilo ou R7 e R8, em 4 combinação, formam um anel aromático ou heterociclico com 6 membros, opcionalmente substituído com 0, 1 ou 2 porções Rf, apresentando o referido anel heterociclico o, 1, 2 ou 3 átomos de azoto, oxigénio ou enxofre, mas não mais que 2 átomos de oxigénio, 2 átomos de enxofre ou 1 átomo de oxigénio e 1 átomo de enxofre; R9 é fenilo substituído com 0, 1, 2 ou 3 Re; R10 é alquilo ou R9; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. A invenção também inclui sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos de tais compostos. Também, de acordo com a presente invenção, os requerentes proporcionam composições farmacêuticas e um método para utilização dos compostos da invenção no tratamento de distúrbios neurológicos degenerativos.
Descrição detalhada da invenção São aqui proporcionados novos compostos de fórmula (I):
em que 5 X é CH2, 0, NR1, S02 ou S;
Ar1 é um anel aromático ou heterocíclico com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com 0, 1, 2 ou 3 porções Re, apresentando o referido anel 0, 1, 2 ou 3 átomos de azoto, oxigénio ou enxofre, mas não mais que 2 átomos de oxigénio, ou 2 átomos de enxofre ou 1 átomo de oxigénio e 1 átomo de enxofre; R1 é H, alquilCi-3CÍcloalquiloC3-6, alquiloCi-6, alceniloC3-6, alcinilC3-6cicloalquiloC3-6, alquilC2-4NRaRb, alquilCi-4C (=0) Rd; ou alquilCi-3f enilo substituído com 0, 1, 2 ou 3 Re;
Ra e Rb são, em cada ocorrência, seleccionados independentemente de H, alquiloCi-4 ou cicloalquiloC3-6, ou Ra e Rb e o N ao qual estão ligados formam, em combinação, um heterociclo ligado em N com 5 ou 6 membros e com 2 átomos de azoto, em que o azoto não ligado é substituído com Rc ou 1 azoto e 1 oxigénio, átomos de anel em que não existe azoto ligado;
Rc é, em cada ocorrência, seleccionado independentemente de H, alquiloCi-3 ou fenilo substituído com 0, 1, 2 ou 3 Re;
Rd é, em cada ocorrência, seleccionado independentemente de alquiloCi-3, hidroxilo, alcoxiloCi-3 ou NRaRb;
Re é, em cada ocorrência, seleccionado independentemente de H, OH, F, Cl, Br, I, CN, N02, CF3, alquiloCi-6; ou alcoxiloCi_6; 6 R2 e R3 são, em cada ocorrência, seleccionados independentemente de H, alquiloCi-6, cicloalquiloC4-6, arilo ou heteroarilo,
Rf é N02, F, Cl, Br, I, CF3, CN, alquiloCi-6 ou alcoxiloCi-6; R4 é H, CHR7R8, cicloalquilo com 5 ou 6 membros, anel heterociclico com 5 ou 6 membros, anel aromático com 5 ou 6 membros opcionalmente substituídos com 0, 1 ou 2 porções Rf, apresentando o referido anel heterociclico 0, 1, 2 ou 3 átomos de azoto, oxigénio ou enxofre, mas não mais do que 2 átomos de oxigénio, 2 átomos de enxofre ou 1 átomo de oxigénio e 1 átomo de enxofre; R5 é alquilCi_3R9 ou CH(OH)R10; R7 e R8 são, em cada ocorrência, seleccionados independentemente de H, alquiloCi_4, OH, SH, CH2SCH3, CONH2, CH2CONH2, C02H, CH2C02H, (CH2)3NHCH(NH2)2, alquilCi-4amina, indole, imidazole, fenilo ou hidroxifenilo ou R7 e R8, em combinação, formam um anel aromático ou heterociclico com 6 membros, opcionalmente substituído com 0, 1 ou 2 porções Rf, apresentando 0 referido anel heterociclico 0, 1, 2 ou 3 átomos de azoto, oxigénio ou enxofre, mas não mais que 2 átomos de oxigénio, 2 átomos de enxofre ou 1 átomo de oxigénio e 1 átomo de enxofre; R9 é fenilo substituído com 0, 1, 2 ou 3 Re; R10 é alquilo ou R9; 7 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Outra forma de realização da invenção ocorre, em que um composto é seleccionado da fórmula (I), em que: X é CH2, 0, NR1, S02 ou S;
Ar1 é um anel aromático ou heterocíclico com 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com 0, 1, 2 ou 3 porções Re, apresentando o referido anel 0, 1 ou 2 átomos de azoto, oxigénio ou enxofre, mas não mais que 2 átomos de oxigénio ou 1 átomo de oxigénio e 1 átomo de enxofre; R1 é H, alquilCi-3cicloalquiloC3-6, alquiloCi-6, alceniloC3-6, alcinilC3-6CÍcloalquiloC3-6, alquilC2-4NRaRb, alquilCi~4C (=0) Rd; ou alquilCi-3fenilo substituído com 0, 1 ou 2 Re ;
Ra e Rb são, em cada ocorrência, seleccionados independentemente de H, alquiloCi-4 ou cicloalquiloC3-6, ou Ra e Rb e o N ao qual estão ligados formam, em combinação, um heterociclo ligado em N com 6 membros e com 2 átomos de azoto, em que o azoto não ligado é substituído com Rc ou 1 azoto e 1 oxigénio, átomos de anel em que não existe azoto ligado;
Rc é, em cada ocorrência, seleccionado independentemente de H, alquiloCi-3 ou fenilo;
Rd é, em cada ocorrência, seleccionado independentemente de alquiloCi-3 ou NRaRb; 8
Re é, em cada ocorrência, seleccionado independentemente de OH, F, Cl, Br, I, CN, N02, CF3, alquiloCi-3; ou alcoxiloCi_3; R2 e R3 são, em cada ocorrência, seleccionados independentemente de H, alquiloCi-6, cicloalquiloC4-6 ou arilo, Rf é N02, F, Cl, Br, I, CF3, CN, alquiloCi-3 OU alcoxiloCi-3; R4 é H, CHR7R8, cicloalquilo com 6 membros ou anel heterocíclico com 6 membros ou anel aromático com 6 membros opcionalmente substituídos com 0, 1 ou 2 porções Rf, apresentando o referido anel heterocíclico 0, 1, 2 ou 3 átomos de azoto, oxigénio ou enxofre, mas não mais do que 2 átomos de oxigénio, 2 átomos de enxofre ou 1 átomo de oxigénio e 1 átomo de enxofre; R5 é alquilCi-3R9 OU CH(OH)R10; R7 e R8 são, em cada ocorrência, seleccionados independentemente de H, alquiloCi_4, OH, CONH2, CH2CONH2, C02H, CH2C02H, (CH2) 3NHCH (NH2) 2, alquilCi-4amina, índole, imidazole, fenilo ou hidroxifenilo ou R7 e R8, em combinação, formam um anel aromático ou heterocíclico com 6 membros, opcionalmente substituído com 0, 1 ou 2 porções Rf, apresentando o referido anel heterocíclico 0, 1, 2 ou 3 átomos de azoto, oxigénio ou enxofre, mas não mais que 2 átomos de oxigénio, 2 átomos de enxofre ou 1 átomo de oxigénio e 1 átomo de enxofre; R9 é fenilo substituído com 0, 1 ou 2 Re; R10 é alquilo ou R9; 9
Outra forma de realização da invenção ocorre, em que um composto é seleccionado da fórmula (I), em que: X é CH2, 0, NR1, S02 ou S;
Ar1 é um anel aromático ou heterocíclico com 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com 0, 1, 2 ou 3 porções Re, apresentando o referido anel 0, 1 ou 2 átomos de azoto, oxigénio ou enxofre, mas não mais que 2 átomos de oxigénio ou 1 átomo de oxigénio e 1 átomo de enxofre; R1 é H, alquilCi-3cicloalquiloC3-6, alquiloCi-6, alceniloC3-6, alcinilC3-6cicloalquiloC3-6í alquilC2-4NRaRb, alquilCi-4C (=0)Rd; ou alquilCi-3fenilo substituído com 0, 1 ou 2 Re;
Ra e Rb são, em cada ocorrência, seleccionados independentemente de H, alquiloCi-4 ou cicloalquiloC3-6, ou Ra e Rb e o N ao qual estão ligados formam, em combinação, um heterociclo ligado em N com 5 membros, apresentando 2 átomos de azoto, em que o azoto não ligado é substituído com Rc ou 1 azoto e 1 oxigénio, átomos de anel em que não existe azoto ligado;
Rc é, em cada ocorrência, seleccionado independentemente de H, alquiloCi-3, fenilo;
Rd é, em cada ocorrência, seleccionado independentemente de alquiloCi-3 ou NRaRb; 10
Re é, em cada ocorrência, seleccionado independentemente de H, OH, F, Cl, Br, I, CN, N02, CF3, alquiloCi-6, ou alcoxiloCi-6; R2 e R3 são, em cada ocorrência, seleccionados independentemente de H, alquiloCi-6, cicloalquiloC4-6 ou arilo,
Rf é H, N02, F, Cl, Br, I, CF3, alquiloCi-6 ou alcoxiloCi-6; R4 é H, CHR7R8, anel heterociclico com 6 membros ou anel aromático com 6 membros opcionalmente substituídos com 0, 1 ou 2 porções Rf, apresentando o referido anel heterociclico 0, 1, 2 ou 3 átomos de azoto, oxigénio ou enxofre, mas não mais do que 2 átomos de oxigénio, 2 átomos de enxofre ou 1 átomo de oxigénio e 1 átomo de enxofre; R4 é H ou CHR7R8; R5 é alquilCi_3R9 ou CH(OH)R10; R7 e R8 são, em cada ocorrência, seleccionados independentemente de H, alquiloCi_4, OH, CONH2, CH2CONH2, C02H, CH2C02H, (CH2)3NHCH(NH2)2, alquilCi-4amina, índole, imidazole, fenilo ou hidroxifenilo ou R7 e R8, em combinação, formam um anel aromático ou heterociclico com 6 membros, opcionalmente substituído com 0, 1 ou 2 porções
Rf, apresentando o referido anel heterociclico 0, 1 ou 2 átomos de azoto, oxigénio ou enxofre; R9 é fenilo substituído com 1 ou 2 Re; 11 R10 é alquilo ou fenilo substituído com 1 ou 2 Re;
Outra forma de realização da invenção ocorre, em que um composto é seleccionado da fórmula (I), em que: X é CH2, 0, NR1, S02 ou S;
Ar1 é um anel aromático ou heterocíclico com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com 0, 1, 2 ou 3 porções Re, o referido anel apresentando 0, 1 ou 2 átomos de azoto, oxigénio ou enxofre, mas não mais que 1 átomo de oxigénio e 1 átomo de enxofre; R1 é H, alquilCi-3cicloalquiloC3-6, alquiloCi-6, alceniloC3-6, alciniloC3-6CÍcloalquiloC3-6, alquilC2-4NRaRb, alquilCi-4C (=0) Rd; ou alquilCi-3fenilo substituído com 0 ou 1 Re;
Ra e Rb são, em cada ocorrência, seleccionados independentemente de H, alquiloCi-4 ou cicloalquiloC3-6, ou Ra e Rb e o N ao qual estão ligados formam, em combinação, um heterociclo ligado em N com 6 membros, apresentando 2 átomos de azoto, em que o azoto não ligado é substituído com Rc ou 1 azoto e 1 oxigénio, átomos de anel em que não existe azoto ligado;
Rc é, em cada ocorrência, seleccionado independentemente de H, alquiloCi-3, fenilo;
Rd é, em cada ocorrência, seleccionado independentemente de alquiloCi-3; 12
Re é, em cada ocorrência, seleccionado independentemente de H, OH, F, Cl, Br, I, CN, N02, CF3, alquiloCi-6,· R2 e R3 são, em cada ocorrência, seleccionados independentemente de H, alquiloCi-6,
Rf é H, F, Cl, Br, I, CF3, alquiloCi-6; R4 é H, CHR7R8, ou anel heterociclico com 6 membros ou anel aromático com 6 membros, opcionalmente substituídos com 0, 1 ou 2 porções Rf, apresentando o referido anel heterociclico 0, 1 ou 2 átomos de azoto, oxigénio ou enxofre; R5 é alquilCi_3R9 ou CH(OH)R10; R7 e R8 são, em cada ocorrência, seleccionados independentemente de H, alquiloCi-4, OH, CONH2, CH2CONH2, C02H, CH2C02H, (CH2) 3NHCH (NH2) 2, alquilCi-4amina, índole, imidazole, fenilo ou hidroxif enilo ou R7 e R8, em combinação, formam um anel aromático ou heterociclico com 6 membros, opcionalmente substituído com 0, 1 ou 2 porções Rf, apresentando o referido anel heterociclico 0, 1, ou 2 átomos de azoto ou oxigénio; R9 é fenilo substituído com 1 ou 2 Re; R10 é alquilo ou R9;
Outra forma de realização da invenção ocorre, em que um composto é seleccionado da fórmula (I), em que: 13 X é CH2, 0, S02 ou S;
Ar1 é um anel aromático ou heterocíclico com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com 0, 1 ou 2 porções Re, apresentando o referido anel 0, 1 ou 2 átomos de azoto, oxigénio ou enxofre; R1 é H, alquilCi-3cicloalquiloC3-6, alquiloCi-6, alceniloC3-6, alciniloC3-6cicloalquiloC3-6, alquilC2-4NRaRb, alquilCi-4C (=0) Rd;
Ra e Rb são, em cada ocorrência, seleccionados independentemente de H, alquiloC4-4 ou cicloalquiloC5-6, ou Ra e Rb e o N ao qual estão ligados formam, em combinação, um heterociclo ligado em N com 6 membros, apresentando 2 átomos de azoto, em que o azoto não ligado é substituído com Rc ou 1 azoto e 1 oxigénio, átomos de anel em que não existe azoto ligado;
Rd é, em cada ocorrência, seleccionado independentemente de alquiloCi-3;
Re é, em cada ocorrência, seleccionado independentemente de H, OH, F, Cl, Br, I, N02, CF3 ou alquiloCi-6; R2 e R3 são, em cada ocorrência, seleccionados independentemente de alquiloCi-6,
Rf é H, F, Cl, Br, I, CF3; R4 é H, CHR7R8, ou anel heterociclico com 6 membros ou anel aromático com 6 membros opcionalmente substituídos com 0, 1 14 ou 2 porções Rf, apresentando o referido anel heterocíclico 0, 1 ou 2 átomos de azoto, oxigénio ou enxofre; R5 é alquÍlCi_3R9 OU CH(OH)R10; R7 e R8 são, em cada ocorrência, seleccionados independentemente de H, alquiloCi_4/ OH, CONH2, CH2CONH2, C02H, alquilCi-4amina, fenilo ou hidroxifenilo ou R7 e R8, em combinação, formam um anel aromático ou heterocíclico com 6 membros, opcionalmente substituído com 0, 1 ou 2 porções Rf, apresentando o referido anel heterocíclico 0, 1, ou 2 átomos de azoto ou oxigénio; R9 é fenilo substituído com 1 ou 2 Re; R10 é alquilo ou R9;
Outra forma de realização da invenção ocorre, em que é seleccionado um composto de fórmula (I), em que X é CH2, O, S02 ou S.
Outra forma de realização da invenção ocorre, em que é seleccionado um composto de fórmula (I), em que Ar1 é um anel aromático ou heterocíclico com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com 0 ou 1 Re.
Outra forma de realização da invenção ocorre, em que é seleccionado um composto de fórmula (I), em que R1 é alquilCi-3cicloalquiloC3-6, alquiloCi-6, alceniloC3-6, alciniloC3-6.
Outra forma de realização da invenção ocorre, em que é seleccionado um composto de fórmula (I), em que Ra e Rb são, em 15 cada ocorrência, seleccionados independentemente de H, alquiloCi-4 ou cicloalquiloC5-6 ou Ra e Rb e o N ao qual estão ligados formam em combinação um heterociclo ligado em N com 6 membros, apresentando 1 átomo de azoto e 1 átomo de oxigénio, átomos de anel em que não existe azoto ligado;
Outra forma de realização da invenção ocorre, em que é seleccionado um composto de fórmula (I), em que Re é, em cada ocorrência, seleccionado independentemente de F ou Cl.
Outra forma de realização da invenção ocorre, em que é seleccionado um composto de fórmula (I), em que Rf é F ou Cl.
Outra forma de realização da invenção ocorre, em que é seleccionado um composto de fórmula (I), em que R4 é H ou CHR7R8 ou um anel aromático com 6 membros opcionalmente substituído com 0, 1 ou 2 porções Rf, em que R7 e R8 são, em cada ocorrência, seleccionados independentemente de H ou OH.
Outra forma de realização da invenção ocorre, em que é seleccionado um composto de fórmula (I), em que R4 é um anel aromático com 6 membros opcionalmente substituído com 0, 1 ou 2 porções Rf, em que Rf é halo.
Outra forma de realização da invenção ocorre, em que é seleccionado um composto de fórmula (I), em que R5 é alquilCi_3R9 ou CH(OH)R10.
Outra forma de realização da invenção ocorre, em que é seleccionado um composto de fórmula (I), em que R7 e R8 são, em cada ocorrência, seleccionados independentemente de H ou OH. 16
Outra forma de realização da invenção ocorre, em que é seleccionado um composto de fórmula (I), em que R9 é fenilo substituído com 2 Re.
Outra forma de realização da invenção ocorre, em que é seleccionado um composto de fórmula (I), em que R10 é fenilo substituído com 2 Re.
Outra forma de realização da invenção ocorre, em que um composto é seleccionado dos seguintes: N2-[(3,5-difluorofenil)acetil]-N1-[(6R, IR)-5-oxo-7-fenil-1, 4-tiazepan-6-il]-L-alaninamida; N2-[(3,5-difluorofenil)acetil]-N1-[(6R, IR)-7-(1-naftil)-5-oxo-1,4-tiazepan-6-il]-L-alaninamida; (25)-2-{[(3, 5-difluorofenil)acetil]amino}-N-[(6R,IR)-7-(1-naftil)-5-oxo-l,4-tiazepan-6-il]-2-fenilacetamida; (2S)-2-hidroxi-4-metil-N-((IS)-2-{[(6R,IR)-Ί-(1-naftil)-5-oxo-1,4-tiazepan-6-il]amino}-2-oxo-l-feniletil)pentanamida; N2-[(3,5-difluorofenil)acetil]-N1-[(6S, IR)-4-metil-5-oxo-7-fenil-1,4-oxazepan-6-il]-L-alaninamida; N2-[(3, 5-difluorofenil)acetil]-N1-[(2S, 6S, IR)-4-metil-5-oxo-2,7-difenil-l,4-oxazepan-6-il]-L-alaninamida; N2-[(3,5-difluorofenil)acetil]-N1-[(6R, IR)-4-metil-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-L-alaninamida; 17 Ν2-[(3,5-difluorofenil)acetil]-N1-[(3R, 6S, IR)-4-metil-5-oxo-3,7-difenil-l,4-oxazepan-6-il]-L-alaninamida;; (2S)-2-hidroxi-4-metil-N-((IS)-2-{[(6S,7R)-4-metil-5-oxo-7-fenil-1,4-oxazepan-6-il]amino}-2-oxo-l-feniletil)pentanamida; (2S)-2-{[(3, 5-difluorofenil)acetil]amino}-N-[(6S,7R)-4-metil-5-oxo-7-fenil-1,4-oxazepan-6-il]-2-fenilacetamida; (2S)-2-ciclo-hexil-2-{[(3, 5-difluorofenil)acetil]amino}-N-[(3R, 6S, 7R)-4-metil-5-oxo-3,7-difenil-l, 4-oxazepan-6-il]acetamida; (25) —2—{ [ (3, 5-dif luorof enil) acetil] amino }-N- [ (3í?, 6S, 7í?) - 4-metil-5-oxo-3,7-difenil-l,4-oxazepan-6-il] -2-fenilacetamida; N2- [ (3,5-dif luorof enil) acetil] -N1- [ (6S, 7í?) - 4- (4-metoxibenzil)-5-oxo-7-fenil-1,4-oxazepan-6-il]-L-alaninamida; (25) —2—{ [ (3, 5-dif luorof enil) acetil] amino }-N- [ (65, 7i3) —4 — (4 — metoxibenzil)-5-oxo-7-fenil-1,4-oxazepan-6-il]-2-fenilacetamida; N2-[(3,5-difluorofenil)acetil]-N1-[(6R, 7R)-5-oxo-7-fenil-1, 4-tiazepan-6-il]-L-fenilalaninamida; N2-[(25)-2-hidroxi-4-metilpentanoil]-N1-[(6R, 7R)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-L-fenilalaninamida; 18 (25)-2-([(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-[(6R,IR)-5-oxo-7-fenil-l,4-tiazepan-6-il]-2-fenilacetamida; (25)-2-hidroxi-4-metil-N-((15)-2-oxo-2-{[(6R,IR)-5-oxo-l-fenil-1,4-tiazepan-6-il]amino}-l-feniletil)pentanamida; N2-[(3,5-difluorofenil)acetil]-N1-[(6R, IR)-5-oxo-7-fenil-1, 4-tiazepan-6-il]-L-leucinamida; N2-[(25)-2-hidroxi-4-metilpentanoil]-N1-[{SR, IR)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-L-leucinamida; N2-[(3,5-difluorofenil)acetil]-N1-[(6RfIR)-5-oxo-7-fenil-1, 4-tiazepan-6-il]-L-valinamida; N2-[(25)-2-hidroxi-4-metilpentanoil]-N1-[(6R, IR)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-L-valinamida; 3-ciclo-hexil-N2-[(3,5-difluorofenil)acetil]-N1-[(6R, IR)-5-οχο-7-fenil-1, 4-tiazepan-6-il]-L-alaninamida; N2-[(25)-2-hidroxi-4-metil-l-oxopentil]-N1-[(6R, IR)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-L-alaninamida; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Noutro aspecto, a invenção engloba a utilização de um composto como aqui definido, na preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de distúrbios associados com a produção de β-amilóide, doença de Alzheimer ou Sindrome de Down. 19
Noutro aspecto, a invenção engloba um método para o tratamento de distúrbios neurológicos associados com a produção de β-amilóide, compreendendo administrar, a um hospedeiro com necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como aqui definido.
Noutra forma de realização, a invenção engloba um método para inibir a actividade de γ-secretase, compreendendo administrar, a um hospedeiro com necessidade de tal inibição, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como aqui definido, que inibe a actividade γ-secretase.
Noutra forma de realização, a invenção engloba um método para o tratamento ou profilaxia de doença de Alzheimer ou Síndrome de Down, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Ainda, outro aspecto da invenção engloba uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), como aqui definido, juntamente com, pelo menos, um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
Definições
As definições apresentadas nesta secção pretendem clarificar os termos utilizados ao longo deste pedido. 0 termo "aqui" significa todo o pedido.
Como utilizado neste pedido, o termo "substituído", como aqui utilizado, significa que qualquer número de hidrogénios no 20 átomo designado é substituído com uma selecção do grupo indicado, desde que a valência normal do átomo designado não seja excedida e que a substituição resulte num composto estável. Por exemplo, quando um substituinte é ceto (i. e., =0), são, então, substituídos 2 hidrogénios no átomo.
Quando qualquer variável (e. g., R1, R7, Ra, Re etc.) ocorre mais do que uma vez em qualquer constituinte ou fórmula para um composto, a sua definição em cada ocorrência é independente da sua definição em todas as outras ocorrências. Assim, por exemplo, se um grupo é apresentado como sendo substituído com 0-3 R1, então, o referido grupo pode ser opcionalmente substituído com 0, 1, 2 ou 3 grupos R1 e Re, a cada ocorrência, é seleccionado, independentemente, da definição de Re. São também permitidas combinações de substituintes e/ou variáveis apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis.
Os compostos aqui descritos podem possuir centros assimétricos. Os compostos da presente invenção contendo um átomo assimetricamente substituído podem ser isolados em formas opticamente activas ou racémicas . É bem conhecido na técnica como preparar formas opticamente activas, tal como através de resolução de formas racémicas ou por síntese a partir de materiais de partida opticamente activos. Quando necessário, a separação do material racémico pode ser efectuada através de métodos conhecidos na técnica. Muitos isómeros geométricos de olefinas, ligações duplas C=N e semelhantes também podem ser apresentados nos compostos aqui descritos, e todos estes isómeros estáveis estão contemplados na presente invenção. São descritos os isómeros geométricos cis e trans dos compostos da presente invenção e podem ser isolados como uma mistura de isómeros ou como formas isoméricas separadas. São pretendidas 21 todas as formas quirais, diastereoméricas, racémica e todas as formas isoméricas geométricas de uma estrutura, excepto quando é especificamente indicada a estereoquímica ou forma isomérica especifica.
Quando uma ligação a um substituinte é apresentada como cruzando uma ligação que liga dois átomos num anel, então, tal substituinte pode ser ligado a qualquer átomo no anel. Quando um substituinte é apresentado sem indicação do átomo através do qual tal substituinte está ligado ao resto do composto de uma determinada fórmula, então tal substituinte pode ser ligado via qualquer átomo em tal substituinte. Apenas são permitidas combinações de substituintes e/ou variáveis se tais combinações resultarem em compostos estáveis.
Como aqui utilizado, "acilo" refere-se a radicais de fórmula geral -C(=0)-R, em que R é hidrogénio, radical hidrocarbilo, amino ou alcoxilo. Os grupos acilo incluem, por exemplo, acetilo, propionilo, benzoilo, fenilacetilo, carboetoxilo e dimetilcarbamoilo.
Como aqui utilizado, "aromático" refere-se a radicais hidrocarbilo com um ou mais anéis de carbono polinsaturados com carácter aromático (e. g., 4n + 2 electrões deslocalizados) e compreendendo até cerca de 14 átomos de carbono.
Como aqui utilizado, "alquilo" ou "alcileno" pretendem incluir grupos hidrocarbonados alifáticos saturados, de cadeia linear ou ramificada, com o número especifico de átomos de carbono. Por exemplo, "alquiloCi-6" indica alquilo com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Exemplos de alquilo incluem, mas não estão limitados a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, 22 n-butilo, i-butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo e hexilo. Como aqui utilizado, "alquiloCi_3", como um substituinte terminal ou um grupo alcileno ligando dois substituintes, pretende incluir especificamente metilo, etilo e propilo de cadeia ramificada ou linear.
Como aqui utilizado, "alquilcicloalquilo" pretende incluir uma porção alquilo, como aqui definido, e uma porção cicloalquilo. Por exemplo, alquilCi_3cicloalquiloC3_6 pretende incluir -CH2-CH2-CH2-CÍclopropilo.
Como aqui utilizado, "alcenilo" ou "alcenileno" pretende incluir cadeias hidrocarbonadas de uma configuração linear ou ramificada, com uma ou mais ligações carbono-carbono insaturadas que podem ocorrer em qualquer ponto estável ao longo da cadeia. Exemplos de "alceniloC3_6" incluem, mas não estão limitados a, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, hexenilo e semelhantes.
Como aqui utilizado, "alcinilo" ou "alcinileno" pretende incluir cadeias hidrocarbonadas de uma configuração linear ou ramificada, com uma ou mais ligações carbono-carbono triplas que podem ocorrer em qualquer ponto estável ao longo da cadeia, tal como etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo e semelhantes.
Como aqui utilizado, "alcoxilo" ou "alquiloxilo" representam um grupo alquilo, como definido acima, com os números indicados de átomos de carbono ligados através de uma ponte de oxigénio. Exemplos de alcoxilo, incluem, mas não estão limitados a, metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, i-propoxilo, 23 n-butoxilo, s-butoxilo, t-butxilo, n-pentoxilo e s-pentoxilo. Os grupos alcoxilo preferidos são metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, i-propoxilo, n-butoxilo, s-butoxilo, t-butxilo. De um modo semelhante, "alquiltio" ou "tioalcoxilo" representam um grupo alquilo, como definido acima, com os números indicados de carbono ligados através de uma ponte de enxofre.
Como aqui utilizado, o termo "arilo" pretende significar radicais aromáticos, incluindo radicais aromáticos monocíclicos compreendendo 6 átomos de carbono e radicais aromáticos policíclicos compreendendo até cerca de 14 átomos de carbono.
Como aqui utilizado, "carbociclo" pretende significar qualquer monociclico ou bicíclico com 3 a 7 membros ou bicíclico ou triciclico com 7 a 13 membros, qualquer dos quais pode ser saturado, parcialmente insaturado ou aromático. Exemplos de tais carbociclos, incluem, mas não estão limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, adamantilo, ciclooctilo, biciclooctano, biciclononano, biciclodecano (decalina), biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo ou tetra-hidronaftilo (tetralina).
Como aqui utilizado, "cicloalquilo" pretende incluir grupos de anel saturados, apresentando o número especifico de átomos de carbono. Por exemplo, "cicloalquiloC3_6" indica tais grupos como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo.
Como aqui utilizado, "cicloalcenilo" refere-se a radicais contendo anéis com, pelo menos, uma ligação dupla carbono-carbono no anel e apresentando na gama cerca de 3 até 12 átomos de carbono. 24
Como aqui utilizado, "cicloalcinilo" refere-se a radicais contendo anéis com, pelo menos, uma ligação tripla carbono-carbono no anel e apresentando na gama cerca de 3 até 12 átomos de carbono.
Como aqui utilizado, "halo" ou "halogéneo" refere-se a fluoro, cloro, bromo e iodo. "Contra-ião" é utilizado para representar uma espécie pequena carregada negativamente, tal como cloreto, brometo, hidróxido, acetato, sulfato e semelhantes. "Haloalquilo" pretende incluir grupos hidrocarbonetos alifáticos saturados de cadeia linear e ramificada com o número especifico de átomos de carbono, substituídos com 1 ou mais halogéneos (por exemplo —CVFW onde v=l a 3 e w=l a (2v+l)). Exemplos de haloalquilo incluem, mas não estão limitados a, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, heptafluoropropilo e heptacloropropilo. "Haloalcoxilo" pretende significar um grupo haloalquilo, como definido acima, com o número indicado de átomos de carbono ligados através de um ponte de oxigénio; por exemplo, trifluorometoxilo, pentafluoroetoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo e semelhantes. "Halotioalcoxilo" pretende significar um grupo haloalquilo, como definido acima, com o número indicado de átomos de carbono ligados através de uma ponte de enxofre.
Como aqui utilizado, o termo "heterociclo" ou "heterocíclico" refere-se a radicais monovalentes ou divalentes contendo um anel com um ou mais heteroátomos, seleccionados independentemente de N, 0 e S, como parte da estrutura do anel e compreendendo, pelo menos, 3 e até cerca de 20 átomos nos anéis. Os grupos heterocíclicos podem ser saturados ou insaturados, contendo uma ou mais ligações duplas e os grupos heterocíclicos 25 podem conter mais do que um anel. Os anéis heterocíclicos aqui descritos podem ser substituídos no átomo de carbono ou num átomo de azoto, se o composto resultante for estável. Se indicado especificamente, o azoto no heterociclo pode, opcionalmente, ser quaternizado. Entende-se que quando o número total de átomos de S e 0 no heterociclo excede 1, então, esses heteroátomos não são adjacentes um ao outro.
Exemplos de heterociclos, incluem, mas não estão limitados a, lH-indazole, 2-pirrolidonilo, 2h, 6H-1, 5,2-ditiazinilo, 2H-pirrolilo, 3H-indolilo, 4-piperidonilo, 4aH-carbazole, 4H-quinolizinilo, 6H-1, 2,5-tiadiazinilo, acridinilo, azetidina, aziridina, azocinilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, benzimidazalonilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, b-carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, deca-hidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dioxolano, furilo, 2,3-di-hidrofurano, 2,5-di-hidrofurano, di-hidrofuro[2,3-b]tetra-hidrofurano, furanilo, furazanilo, homopiperidinilo, imidazolidina, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, lH-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octa-hidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxirane, oxazolidinilperimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, purinilo, piranilo, pirrolidina, pirrolina, 26 pirrolidina, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazole, piridoimidazole, piridotiazole, piridinilo, N-óxido-piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, carbolinilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidroisoquinolinilo, tiofano, tiotetra-hidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, tiirano, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, xantenilo.
Como aqui utilizado, "anel com 5 membros" refere-se a um grupo com um anel que contém 5 átomos no anel.
Como aqui utilizado, "anel com 6 membros" refere-se a um grupo com um anel que contém 6 átomos no anel.
Como aqui utilizado, "farmaceuticamente aceitável" é aqui empregue para se referir a compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do âmbito do julgamento médico emitido, adequadas para utilização em contacto com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, proporcional a uma razão risco/beneficio razoável.
Como aqui utilizado, "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a derivados dos compostos revelados, em que o composto derivado é modificado ao proporcionar os seus sais de ácido ou base. Exemplos de sais farmaceuticamente modificados incluem, mas não estão limitados a, sais de ácido mineral ou orgânico de 27 resíduos básicos, tais como aminas; sais orgânicos ou alcalinos de resíduos acídicos, tais como ácidos carboxílicos; e semelhantes. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amónio quaternários do composto derivado formado, por exemplo, a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Por exemplo, tais sais não tóxicos convencionais, incluem os derivados de ácidos inorgânicos, tais como clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, nítrico e semelhantes; e os sais preparados a partir de ácidos orgânicos, tais como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutâmico, benzóico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzóico, fumárico, toluenossulfónico, metanossulfónico, etanodissulfónico, oxálico, isetiónico e semelhantes.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto relacionado, que contém uma porção básica ou acídica, através de métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados por reacção das formas de ácido e base livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriado, em água ou num solvente orgânico, ou numa mistura dos dois; geralmente, são preferidos meios não aquosos, como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol ou acetonitrilo. As listas de sais adequados são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418, a revelação da qual é, deste modo, aqui incorporada por referência. 28
Os "pró-fármacos" pretendem incluir quaisquer veículos ligados covalentemente que libertem o fármaco activo relacionado, de acordo com a fórmula (I), in vivo quando tal pró-fármaco é administrado a um sujeito mamífero. Os pró-fármacos de um composto de fórmula (I) são preparados por modificação de grupos funcionais presentes no composto, de tal modo que as modificações sejam clivadas, quer por manipulação de rotina ou in vivo, no composto relacionado. Os pró-fármacos incluem compostos de fórmula (I), em que um grupo hidroxilo, amino ou sulfidrilo está ligado a qualquer grupo que, quando o pró-fármaco ou composto de fórmula (I) é administrado num sujeito mamífero, é clivado para formar um grupo hidroxilo livre, amino livre ou sulfidrilo livre, respectivamente. Exemplos de pró-fármacos incluem, mas não estão limitados a, derivados acetato, formato e benzoato de álcool e grupos funcionais amina nos compostos de fórmula (I) e semelhantes. 0 "composto estável" e "estrutura estável" pretendem indicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver a isolamento, até um nível de pureza útil, a partir de uma mistura reaccional e formulação num agente terapêutico eficaz.
Formulação
Os compostos de fórmula I, de acordo com a presente invenção, podem ser administrados oralmente, sublingualmente, intramuscularmente, subcutaneamente, topicamente, intranasalmente, intraperitonealmente, intratoracicamente, intravenosamente, epiduralmente, intratecalmente, intracerebroventricularmente e por injecção nas articulações. 29
As vias de administração preferidas são oralmente, intravenosamente ou intramuscularmente. A dosagem dependerá da via de administração, a gravidade da doença, idade e peso do doente e outros factores normalmente considerados pelo médico de serviço quando determinar o regime e nivel de dosagem individual mais apropriado para um doente em particular.
Uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I da presente invenção para utilização em terapia da Doença de Alzheimer, é uma quantidade suficiente para aliviar sintomaticamente, num animal de sangue quente, particularmente um humano, os sintomas cognitivos, para atrasar a progressão do declínio dos sintomas cognitivos ou para reduzir, nos doentes com sintomas cognitivos, o risco de piorar (progredir para demência ou piorar o presente nivel de demência).
Para preparar composições farmacêuticas dos compostos desta invenção, os veículos farmaceuticamente aceitáveis inertes podem ser sólidos ou líquidos. As preparações de forma sólida incluem pós, comprimidos, grânulos dispersáveis, cápsulas, comprimidos revestidos e supositórios.
Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que podem actuar também como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizadores, lubrificantes, agentes de suspensão, ligandos ou agentes de desintegração de comprimidos; também pode ser uma material de encapsulação. 30
Em pós, o veículo é um sólido finamente dividido que está numa mistura com o componente activo finamente dividido. Em comprimidos, o componente activo é misturado com o veículo apresentando as propriedades de ligação necessárias em proporções adequadas e compactado na forma e tamanho desejado.
Para preparar composições em supositório, uma cera de baixo ponto de fusão, tal como uma mistura de glicéridos de ácido gordo e manteiga de cacau é inicialmente fundida e o ingrediente activo é disperso nela através de, por exemplo, agitação. A mistura homogénea fundida é, depois, vertida em moldes de tamanho conveniente e deixados a arrefecer e solidificar.
Os veículos adequados incluem, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, lactose, açúcar, pectina, dextrina, amido, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de baixa fusão, manteiga de cacau e semelhantes.
Os sais, incluem, mas não estão limitados a, sais farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção, incluem: acetato, bicarbonato, carbonato, bromidrato, cloridrato, fosfato/difosfato, sulfato, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina, alumínio, cálcio, magnésio, potássio e sódio. 0 termo composição pretende incluir a formulação do componente activo com material de encapsulação como um veículo proporcionando uma cápsula na qual o componente activo (com ou sem outros veículos) é rodeado por um veículo que está, assim, em associação com este. De um modo semelhante, estão incluídas 31 hóstias. Os comprimidos, pós, hóstias e cápsulas podem ser utilizados como formas de dosagem sólida adequadas para administração oral.
As composições de forma liquida incluem soluções, suspensões e emulsões. As soluções em água estéril ou água-propilenoglicol dos compostos activos podem ser mencionados como um exemplo de preparações liquidas adequadas para administração parentérica. As composições liquidas também podem ser formuladas em solução em solução aquosa de polietilenoglicol. As soluções aquosas para administração oral podem ser preparadas por dissolução do componente activo em água e adição de corantes, agentes aromatizantes, estabilizadores e agentes espessantes adequados, como desejado. As suspensões aquosas para utilização oral podem ser preparadas por dispersão do componente activo finamente dividido em água, juntamente com um material viscoso, tal como gomas sintéticas naturais, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e outros agentes de suspensão conhecidos na técnica de formulação farmacêutica.
As composições farmacêuticas podem estar na forma de dosagem unitária. Em tal forma, a composição é finamente dividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente activo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, a embalagem contendo quantidades discretas das preparações, por exemplo, comprimidos embalados, cápsulas e pós em frascos ou ampolas. A forma de dosagem unitária também pode ser uma cápsula, hóstia ou comprimido por si só, ou pode ser o número apropriado de cada uma destas formas embaladas. 32 Síntese
Os compostos da presente invenção podem ser preparados de vários modos bem conhecidos para um especialista na técnica de síntese orgânica. Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados utilizando os métodos descritos abaixo, juntamente com métodos sintéticos conhecidos na técnica de química orgânica de síntese ou variações nestas como reconhecido pelos especialistas na técnica. Tais métodos incluem, mas não estão limitados, aos descritos abaixo. Todas as referências aqui citadas são, por isso, incorporadas na sua totalidade por referência.
Os novos compostos desta invenção podem ser preparados utilizando as reacções e técnicas descritas neste pedido. As reacções são efectuadas em solventes apropriados para os reagentes e materiais empregues e são adequados para as transformações a serem efectuadas. Também, na descrição dos métodos sintéticos descritos abaixo, é evidente que todas as condições reaccionais propostas, incluindo a escolha de solvente, atmosfera reaccional, temperatura reaccional, duração da experiência e processos de processamento, são escolhidas como sendo as condições convencionais para essa reacção, que devem ser facilmente reconhecidas por um especialista na técnica. É evidente para um especialista na técnica de síntese orgânica que a funcionalidade presente nas várias porções da molécula, devem ser compatíveis com os reagentes e reacções propostas. Tais restrições aos substituintes que são compatíveis com as condições reaccionais, serão rapidamente evidentes para um especialista na técnica e devem, por isso, ser utilizados métodos alternativos. 33 São aqui ilustrados exemplos de tais processos.
Exemplos
As abreviaturas químicas utilizadas nos Exemplos são indica N-terc-butoxicarbonilo, "DBU" indica "DlEA" indica definidas como abaixo: "BOC' "CBZ" indica carbobenziloxilo; 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; 34 N,N-diisopropiletilamina, "DMF" indica N,N-dimetilformamida; "EDAC-HC1" indica cloridrato de l-Etil-3-(dimetilaminopropil)carbodiimida; "HOBt" indica hidroxibenzotriazole; "NMM" indica N-metilmorfolina; "p-TSA" indica ácido p-toluenossulfónico; "TBAB" indica brometo de tetrabutilamónio; "thf" indica tetra-hidrofurano, "éter" indica éter etílico, Tos-Cl indica cloreto de p-toluenossulfonilo, "min." Indica minutos; "h" indica horas; "RT" indica temperatura ambiente. Excepto se indicado o contrário, as soluções orgânicas foram "secas" sobre sulfato de sódio anidro. Método de HPLC A: Coluna Phenomenex Luna 3μ C 18(2), 4,6 x 75 mm. Solventes: A = H20 com TFA a 0,1%, B = Acetonitrilo com TFA a 0,1%. Fluxo de 2,0 mL/min. 20% de B até 0,5 min, depois, um gradiente linear até 95% de B em 3 min. Mantido a 95% de B até 6 min. Método de HPLC B: Coluna Phenomenex Luna 3μ C 18(2), 4,6 x 75 mm. Solventes: A = H20 com TFA cL 0 f 1 % f B = Acetonitrilo com TFA a 0,1%. Fluxo de 2,0 mL/min. Gradiente linear de 10% a 95% de B a 5 min. Mantido a 95% de B até 7 min. Método de HPLC C: Coluna 5μ SB-C8 com 2,1 mm x 5 cm. Solventes: A = H20 com TFA a 0,05%, B = 10% de H20, 90% de Acetonitrilo, 0,05% de TFA. Fluxo de 1,4 mL/min. Gradiente: (5-90% de B durante 5 min., 90% de B mantido durante 2 min.) . Método de HPLC D: Coluna Agilent Zorbax 5μ SB-C8 com 2,1 mm x 5 cm. Solventes: A = H20 com TFA a 0,1%, B = Acetonitrilo com TFA a 0,1%. Fluxo de 1,4 mL/min. 35
Gradiente linear de 9% a 81% de B a 3 min, depois gradiente linear até 95% de B a 4 min. Manter 95% de B até 4,5 min. Método de HPLC E: Coluna Agilent Zorbax 5μ SB-C8 com 2.1 mm x 5 cm. Solventes: A = H20 com TFA a 0,05%, B = 90% de Acetonitrilo, 10% de água, 0,05% de TFA. Fluxo de 1,4 mL/min. Gradiente linear de 15% a 90% B em 12 min. Método LC/ES:HPLC: coluna Agilent Zorbax 5μ SB-C8 com 2.1 mm x 5 cm. Solventes: A = H20 com 0,05% de TFA, B = 10% de H20, 90% de Acetonitrilo, 0,05% de TFA. Gradiente: 10 a 90% de B ao longo de 3 min., 90% de B mantido ao longo de 4 min., 10% de B em 5 min. E mantido a 10% de B até 6 min).
Preparação Ilustrativa A. N2-[(3,5-Difluorofenil)acetil]-N1-[(2R,3R)2-(2,5-difluorofenil)-4-oxo-2,3, 4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepin-3-il]-L-alaninamida (A) A uma solução de 2,3-cís-3-amino-2-(2,5-difluorofenil)-2,3-di-hidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona racémica (Ad) (300 mg) em diclorometano (40 mL) a 0 °C sob azoto, foi adicionada N- [(3,5-difluorofenil)acetil]-L-alanina (Ae) (238 mg),
HOBt-hidrato (330 mg), EDAC-HC1 (282 mg) e NMM (165 mg). A mistura reaccional foi agitada 1 h a 0 °C, concentrada in vacuo e particionada entre água (100 mL) e acetato de etilo (125 mL) . A fase orgânica foi recolhida e lavada, consecutivamente, com água, solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e solução salina saturada, seca, filtrada e evaporada para proporcionar uma mistura do composto do titulo e A72— [ (3,5 — difluorofenil)acetil]-N1-[(2S, 3S)-2-(2,5-difluorofenil)-4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepin-3-il]-L-alaninamida. O 36 produto em bruto (500 mg) foi purificado por cromatografia flash (50% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar o composto do titulo (180 mg, 69%) como um sólido branco sujo. RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ 1,22 (d, 3H) , 3,48 (s, 2H), 4,29 (m, 1H), 4,93 (t, 1H), 5,68 (d, 1H), 6,01 (d, 1H), 6,50 (d, 1H) , 6, 73-6,80 (m, 3H), 6,93-7,02 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,43 (t, 1H) , 7,5-7,6 (m, 1H) , 7,73 (d, 1H), . 7, 74 (s, 1H) . EM APCI, m/z = 532 (M+l). LC/EM: 2,53 min. A amina de partida, 2,3-cis-3-amino-2-(2,5-difluorofenil)-2,3-di-hidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ona racémica (Ad), foi preparada do seguinte modo: a. (2Z)-2-{[(Benziloxi)carbonil]amino}-3-(2,5-difluorofenil)prop-2-enoato de metilo (Aa)
Uma solução agitada de éster trimetílico de N-(benziloxicarbonil)-α-fosfonoglicina (6,1 g) e 2,5-difluorobenzaldeido (2,0 g) em diclorometano seco (60 mL), foi tratada gota-a-gota com uma solução de DBU (2,5 mL) em diclorometano (20 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, depois foi concentrada para, aproximadamente, 20 mL e particionada entre acetato de etilo (150 mL) e ácido clorídrico 1 N (50 mL). O extracto orgânico foi recolhido, lavado consecutivamente com ácido clorídrico 1 N, água, solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e solução salina saturada, seco (sulfato de sódio), filtrado e evaporado. O produto em bruto (6,5 g) foi purificado por cromatografia flash (20% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar o composto do título (4,0 g, 82%). RMN de 1R (300 MHz, CDC13) δ 3,85 (s, 3H), 5,10, (s, 2H), 6,60 (bs, 1H) , 6,9-7,1 (m, 2H) , 37 7,21 (m, 1H), 7,2-7,3 (m, 6H). EM APCI, m/z = 348 (M+l). LC/EM: 2,53 min. b. β-[ (2-Aminofenil)tio]-Jf-[ (benziloxi)carbonil]-2,5-difluorofenilalaninato de metilo (Ab)
Método A A uma solução arrefecida em gelo de metóxido de sódio (760 mg) em metanol anidro (20 mL) sob azoto (desgaseifiçada em vácuo 3 x com azoto), foi adicionado 2-aminotiofenol (1,7 g) . A mistura reaccional foi agitada a 0o C durante 10 min e, depois, foi adicionada uma solução de (2Z)-2-{[(benziloxi)carbonil]amino}-3-(2,5-difluorofenil)prop-2-enoato de metilo (2,32 g) em metanol (10 mL). A mistura reaccional foi aquecida até refluxo durante 2 h e, depois, foi arrefecida para a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A mistura reaccional foi concentrada para ca. de 10 mL, depois foi particionada entre ácido clorídrico 1 N (75 mL) e acetato de etilo (125 mL). A fase orgânica foi separada e lavada consecutivamente com ácido clorídrico 1 N (4x), solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e solução salina saturada, seca (sulfato de sódio), filtrada e evaporada. O produto do título foi isolado como o sal cloridrato. (3,0 g, 88%, 2:1 Z:E). RMN de ΧΗ (300 MHz, d6-DMSO) δ 3,4 (s, 2H), 3,7 (s, 1H), 4,6-5,1 (m, 7H), 6,3 (t, 0,67H), 6,4 (t, 0,33H), 6,7-7,4 (m, 10H), 8,1 (d, 0,33H) , 8,4 (d, 0,67H) . EM APCI, m/z = 473 (M+l). LC/EM: 2,78 min. 38
Método B
A uma solução arrefecida em gelo de 2-aminotiofenol (8,7 g) em metanol anidro sob azoto (desgaseifiçada em vácuo 3 x com azoto), foi adicionado (2Z)-2-{[(benziloxi)carbonil]amino}-3-(2,5-difluorofenil)prop-2-enoato de metilo (3,46 g) seguido por trietilamina (975 pL). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 dias, depois foi reduzida in vacuo para quase secura. A mistura foi particionada entre ácido clorídrico 1 N (75 mL) e acetato de etilo (125 mL). A fase orgânica foi separada e lavada consecutivamente com ácido clorídrico 1 N (4x), solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada e solução salina saturada, seca (sulfato de sódio), filtrada e evaporada para proporcionar 5,8 g de um óleo. A purificação por cromatografia flash (25% de acetato de etilo/hexanos) proporcionou o composto do título (4,3 g, 65%) proporção Z:E de 82:18. RMN de 1ii (300 MHz, CDC13) δ 3,48 (s, 2,4H) , 3,71 (s, 0,6H), 4,28 (S, 1,6H), 4,72 (s, 0,4H), 4,8-5,1 (m, 4H), 5,43 (d, 0,2H), 5,86 (d, 0,8H), 6,58 (t, 0,8H), 6,68 (d, 0,8H) , 6,9-7,4 (m, 8H) . EM APCI, m/z = 473 (M+l) . LC/EM: 2,78 min. c. cis-2-(2,5-Difluorofenil)4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepin-3-ilcarbamato de benzilo (Ac)
Uma suspensão de β-[(2-aminofenil)tio]-N- [(benziloxi)carbonil]-2,5-difluorofenilalaninato de metilo (4:1, Z:E) (4,3 g) e ácido p-toluenossulfónico (catalítico) em xilenos (100 mL) foi aquecida até refluxo durante 2 h, utilizando uma dispositivo Dean-Stark para remover a água. A mistura foi depois arrefecida, resultando na precipitação do 39 produto em bruto como um sólido branco (3,3 g, 4:1, cis:trans) . Esta foi recristalizada a partir de acetato de etilo/éter para proporcionar o composto do titulo (2,4 g, 60%). RMN de XH (300 MHz, d6-DMSO) δ 4,63 (t, 1H) , 4,96 (s, 2H), 5,47 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7, 23-7, 34 (m, 9H), 7, 49-7,53 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 10,57 (s, 1H). EM APCI, m/z= 441 (M+l). LC/EM: 2,74 min. d. cis-3-Amino-2-(2,5-difluorofenil)-2,3-di-hidro-l,5-benzotiazepin-4(5H) -ona (Ad)
Método C
Uma mistura de cis-2-(2,5-difluorofenil)-4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepin-3-ilcarbamato de benzilo (1,7 g) e 10% de paládio em carbono (1,7 g, do tipo DeGussa 50% em peso de água) em ácido acético glacial (80 mL) foi hidrogenada a 50 psi de H2 durante 3 h. A mistura reaccional foi filtrada através de terra de diatomáceas e concentrada in vacuo. O óleo em bruto foi triturado com éter para produzir um sólido branco (1,3 g) . O sólido foi particionado entre acetato de etilo e hidróxido de amónio diluído. A fase orgânica foi separada e lavada consecutivamente com hidróxido de amónio diluido e solução salina saturada, seca e evaporada. O residuo foi tratado com HC1 (g) saturado em acetato de etilo/éter, para proporcionar o sal de cloridrato do composto do titulo como um sólido branco (1,1 g, 90%). RMN de XH (300 MHz, d6-DMSO) δ 4,33 (d, 1H, J=7
Hz), 5,60 (d, 1H, J=7 Hz), 7,13-7,38 (m, 4H) , 7, 48-7, 60 (m, 2H), 7,72, (d, 1H), 8,4 (bs, 3H), 11,0 (s, 1H) . EM APCI, m/z= 307 (M+l). LC/EM: 1,65 min. 40
Método D A cis-2-(2,5-difluorofenil)-4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzotiazepin-3-ilcarbamato de benzilo (0,9 g) foi adicionado HBr a 30%/HOAc (5 mL) . A suspensão agitada tornou-se uma solução homogénea decorridos 20 min. A foi reacção agitada à temperatura ambiente durante mais 50 min. foi depois diluida com éter para proporcionar o sal de bromidrato do composto do titulo (0,75 g, 95%). O sólido foi particionado entre acetato de etilo e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A fase orgânica foi separada e lavada consecutivamente com bicarbonato de sódio aquoso diluído e solução salina saturada, seco, filtrado e evaporado. O óleo resultante foi tratado com HC1 (g) saturado em acetato de etilo/éter para proporcionar o sal cloridrato do composto do titulo como um sólido branco (0,60 g, 85%). Este material foi indistinguível do obtido pelo Método C. e. N-[(3,5-Difluorofenil)acetil]-L-alanina (Ae) A uma solução agitada de ácido 3,5-difluorofenilacético (6,02 g, 34,97 mmol), cloridrato de éster metílico de L-alanina (4,88 g, 34, 96 mmol) e HOBt (5,20 g, 38, 48 mmol) em
diclorometano (200 mL) sob azoto a 0 °C, foi adicionado NMM (8,84 g, 87,39 mmol) e EDAC-HC1 (7,38 g, 38,49 mmol). A mistura foi deixada a aquecer gradualmente até à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A reacção foi diluída com acetato de etilo e extraída sequencialmente com bicarbonato de sódio aquoso, HC1 aquoso 1 N e solução salina saturada. A fase orgânica foi seca, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel eluída com hexanos:acetato de etilo 1:1 (v/v) para proporcionar éster 41 metílico de N-[ (3,5-difluorofenil)acetil]-L-alanina (7,91 g, 88% de rendimento) como um sólido branco. RMN de :Η (300 MHz, CDC13) δ 1,39 (d, 3H, J= 7,0 Hz), 3,54 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,59 (m, 1H), 6,02 (br 1H), 6,67-6,87 (m, 3H). EM APCI, m/z = 258 (M+l). LC/EM: 1,68 min. Foi adicionado, gota a gota, hidróxido de litio (1,40 g, 33,33 mmol) em água (60 mL) a uma solução de éster metilico de N-[(3,5-difluorofenil)acetil]-L-alanina (7,79 g, 30, 28 mmol) em 1,4-dioxano (150 mL) . Após 2 h, o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em água e a solução extraída com éter dietilico. A fase aquosa foi acidificada com HC1 aquoso 1 N e extraída com acetato de etilo três vezes. Os extractos de acetato de etilo combinados foram secos, filtrados e evaporados para proporcionar o composto do título (7,16 g, 97% de rendimento) como um sólido branco. RMN de XH (300 MHz, d6-DMSO) δ 1,28 (d, 3H, J= 7,4 Hz), 3,51 (s, 2H) , 4,20 (m, 1H) , 6,93-7,12 (m, 3H), 8,44 (d, 1H, J= 7,0 Hz), 12,46 (br, 1H) . Método de HPLC A: 2,12 min.
Exemplo 1. N2- [ (3,5-Difluorofenil) acetil] -N1- [ (6R, 7R) -5-oxo-7-fenil-l,4-tiazepan-6-il]-L-alaninamida (1)
Utilizando um processo semelhante ao descrito na preparação ilustrativa A, excepto utilizando (6,1-cis)-6-amino-7-fenil-l,4-tiazepan-5-ona (ld) (84,3 mg) como o componente amina e isolamento do composto do título por trituração com Et20 do material em bruto, foi obtido o composto do título como um sólido branco (1_) como uma mistura 1:1 com o diastereómero 6S,1S (99,8 mg, 59%), p.f. 128-133°. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 1,11 (d, 1,5H, J= 7,0 Hz) , 1,28 (d, 1,5H, . J= 6,6 Hz), 2,80 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,48 (s, 1H), 3,49 (s, 1H), 3,76 (m, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 5,25 (t, 0,5H), 5, 33 (t, 0,5H), 6,09 (d, 0,5, 42 permutável) 6,25 (m, 1H, permutável), 6,38 (t, 0,5H, permutável), 6,79 (m, 3H), 7,00 (d, 0,5H, permutável), 7,08 (d, 0,5H, permutável) 7,24 (m, 5H). EM APCI, m/z = 448(M+l). Método de HPLC A: 2,62 min. A amina de partida (6,7-cís)-6-amino-7-fenil-1,4-tiazepan-5-ona (ld) foi preparada do seguinte modo: b. 2-{[(Benzilozi)carbonil]amino}-3-({2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}tio)-3-fenilpropanoato de metilo (la)
Utilizando um método semelhante ao descrito na parte b da preparação ilustrativa A (Método B), uma solução de N-(2-mercaptoetil)carbamato de terc-butilo (2,4 mL), (2Z)-2-{[(benziloxi)carbonil]amino}-3-fenilprop-2-enoato de metilo (0,87 g), trietilamina (0,39 mL) e metanol (15 mL) foi agitada à TA durante 3 dias. A remoção do solvente e cromatografia do óleo em bruto resultante em silica gel (10% a 25% de acetato de etilo/hexanos) proporcionou o composto do titulo como um óleo viscoso (1,22 g, 90%). A RMN de protão mostrou uma mistura de diastereómeros com uma proporção aproximada de 7:3; é indicado o principal diastereómero. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 1,41 (s, 9H) , 2,48 (t, 2H), 3,19 (br, 2H), 3,65 (s, 3H), 4,12 (q, 1H), 4,35 (t, 1H), 4,73 (t, 2H) , 5,09 (d, 2H), 7,27-7,34 (m, 10H). EM APCI, m/z = 389(M - t-BuOCO)+. Método de HPLC A: 3,47 min. 43 b. 3-[(2-Aminoetil)tio]-2-{[(benziloxi)carbonil]amino}-3-fenilpropanoato de metilo (lb) A uma solução arrefecida (banho de gelo), agitada de 2-{ [ (benziloxi)carbonil]amino}-3-({2-[(terc- butoxicarbonil)amino]etiljtio)-3-fenilpropanoato de metilo (la) (1,20 g) e metanol (0,284 mL) em acetato de etilo (2 mL) foi adicionado, gota a gota, cloreto de acetilo (0,43 mL) a partir de uma seringa e a mistura agitada no banho de gelo durante mais 10 min e, depois, à RT durante 50 min. Foi adicionado excesso de Et20 e o sólido branco recolhido, dissolvido em água, tratado com um excesso de K2C03 saturado aquoso e extraído uma vez com CH2C12 e duas vezes com Et20. Os orgânicos secos (MgS04) foram filtrados e o solvente removido para proporcionar o composto do título como um óleo (0,86 g, 90%). A RMN de protão mostrou uma mistura de diastereómeros com uma proporção aproximada de 7:3; é indicado o principal diastereómero. RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ 1,46 (s, 2H, permutável), 2,47 (t, 2H), 2,76 (t, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,35 (d, 1H), 4,75 (t, 1H), 5,09 (m, 2H), 5,76 (d, 1H, permutável), 7,28-7,34 (m, 10H). EM APCI, m/z = 389(M+l). Método de HPLC A: 2,27 min. c. (6,7 cis)-5-Oxo-7-fenil-l,4-tiazepan-6-ilcarbamato de benzilo (lc) A uma solução agitada de 3-[(2-aminoetil)tio]-2-{[(benziloxi)carbonil]amino}-3-fenilpropanoato de metilo (lb) (0,85 g) em CH2C12 (10 mL) foi adicionado (CH3)3A1 2,0 M em tolueno (2,2 mL) e a mistura agitada de um dia para o outro à RT. A mistura reaccional foi tratada com cuidado com ácido clorídrico 0,5 N (20 mL total) e extraída duas vezes com CH2C12. 44
Os extractos secos (MgS04) proporcionaram o composto do titulo como uma mistura com o diastereómeros 6,7-trans; Método de HPLC A: 2,96 e 3,22 min. A trituração com Et20 recuperou o composto do titulo puro, como um sólido branco (0,32 g, 41%) . RMN de (300 MHz, CDC13) δ 2,75-2,81 (m, 1H), 3, 02-3, 08 (m, 1H), 3, 68-3, 93 (Μ, 2H), 4,35 (d, 1H, J6,7=3,8 Hz), 5,11 (2H), 5,23 (q, 1H, J6,7=3, 8 Hz), 6,02 (d, 1H, NH) , 6,13 (br s, 1H, NH) 7,26-7,38 (m, 10H). EM APCI, m/z = 357(M+1). Método de HPLC A: 2,96 min. d. (6,7 cis)-6-Amino-7-fenil-l,4-tiazepan-5-ona (ld)
O (6,7 cis)-5-oxo-7-fenil-l,4-tiazepan-6-ilcarbamato de benzilo (lc) (0,30 g) foi adicionado 30% de HBr/HOAc (3 mL) e iniciada a agitação magnética. Após alguns minutos, foi evidente a libertação de C02. Após 45 min., a mistura foi tratada com excesso de Et20 e o sólido branco recolhido por filtração, dissolvido em água (~65 mL), tratado com excesso de bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraído 10 vezes com CH2C12 (porções de 25 mL) . Os extractos de CH2C12 secos (MgS04) proporcionaram o composto do título como um sólido branco (0,17 g, 91%). RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) δ 1,70 (br s, 2H, NH2), 2,75-2,82 (m, 1H), 2,95-3,02 (m, 1H), 3,68-3,87 (m, 2H), 4,14 (d, 1H, J6,7=3,1 Hz), 4,33 (d, 1H, J6,7=3,1 Hz), 6,13 (br s, 1H, NH), 7,29- -7, 42 (m, 5H). EM APCI, m/z = 223(M+1). Método de HPLC A: 0,63 min 45
Preparação Ilustrativa A'. Jf1-[ (2R, 3.R)-2-(3, 4-Diclorofenil) -4-OXO-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 5-benzotiazepin-3-il] -N2- [(3,5-Difluorofenil)acetil]-L-alaninamida (A') A uma suspensão de bromidrato de (2,3-cis)-3-amino-2-(3,4-diclorofenil)-2,3-di-hidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ona (A'd) (236 mg, 0,56 mmol) em diclorometano (40 mL) a 0 °C sob azoto, foi adicionado ácido quiral (Ae) (137 mg, 0,56 mmol) e NMM (62 pL, 0,56 mmol) até a solução ficar límpida. À solução foi adicionado hidrato de HOBt (190 mg, 1,24 mmol), EDAC-HC1 (162 mg, 0,85mmol) e NMM (93 pL, 0,85 mmol). A mistura reaccional foi agitada 2 h a 0 °C, depois à RT durante 30 min, concentrada in vacuo e particionada entre H20 (100 mL) e acetato de etilo (125 mL) . A fase orgânica foi recolhida e lavada consecutivamente com HC1 (2x), H20, NaHC03 saturado e solução salina saturada, seca e o solvente removido in vacuo para proporcionar o composto do título (A') como uma mistura 1:1 com o diastereómero 2S,3S (130 mg, 92%). A cristalização a partir de éter/hexanos proporcionou 132 mg como uma mistura de, predominantemente, o outro diastereómero 2S,3S. O filtrado foi evaporado e recristalizado a partir de acetato de etilo/hexanos para proporcionar 65 mg do composto do título como uma mistura 6:1 com o diastereómero 2S,3S como um sólido branco. RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 1,20 (d, 3H)[1,04 (d, .17H) 2S,3S], 3,45 (S, 2H), 4,23 (m, 1H), 4,82 (t, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,76 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,6-6,8 (m, 3 H), 7,15 (d, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,4-7,5, (m, 3H), 7,50 (d, 1H), 7,70 (m, 2H). EM APCI, m/z= 564 (M+l). LC/EM: 2,72 min. 46 A amina de partida, bromidrato de (2,3-cis)-3-amino-2-(3,4-diclorofenil)-2,3-di-hidro-l,5-benzotiazepin-4(5 H)-ona (A'd), foi preparado do seguinte modo:
a. (2Z)-2-{[(Benziloxi)carbonil]amino}-3-(3,4-diclorofenil)acrilato de metilo (lOaJ
Utilizando um processo semelhante ao descrito na parte a da preparação ilustrativa A, excepto utilizando 3,4-diclorobenzaldeído (1,05 g, 6,0 mmol) como o componente aldeído, foi obtido o composto do título (A' a) como uma mistura 12:1 (Z:E) de isómeros como um óleo (2,17 g, 92%) b. β-[(2-Aminofenil)tio]-W-[(benziloxi)carbonil]-3,4-diclorofenilalaninato de metilo (A'b) A uma solução desoxigenada de (2 Z)—2 — {[(benziloxi)carbonil]amino}-3-(3,4-diclorofenil)acrilato de metilo (A'a) (2,17 g, 5,7 mmol) em metanol anidro (40 mL) (aquecer para dissolver) sob azoto, foi adicionado 2-aminotiofenol (3,1 mL, 28,5 mmol) seguido pela adição de trietilamina (400 pL, 2,85 mmol). A mistura agitada 3 dias à temperatura ambiente, concentrada para ca. 10 mL, particionada entre ácido clorídrico frio 1 N (75 mL) e acetato de etilo (100 mL) . A fase orgânica foi separada e lavada consecutivamente com ácido clorídrico 1 N (4x), bicarbonato de sódio aquoso diluído e solução salina saturada, seca, filtrada e evaporada, para proporcionar o composto do título (A'b) como uma mistura 4:1 (eritro:treo) (2,8 g, 96%). Uma amostra de 100 mg foi convertida no sal de HC1, para proporcionar um composto do 47 título analiticamente puro (32 mg) como uma mistura (4:1). EM APCI, m/z = 505 (M+l), 507 (M+3). LC/EM: 2,94 min. c. [(2,3-cis)-2-(3,4-diclorofenil)-4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepin-3-il]carbamato de benzilo (A'c)
Uma suspensão de β-[(2-aminofenil)tio]-N- [ (benziloxi)carbonil]-3,4-diclorofenilalaninato de metilo (A'b) (4:1, 2,5 g, 4,9 mmol) e pTSA (catalítico) em xilenos (30 mL) foi aquecida até refluxo durante 1 h, utilizando um dispositivo Dean-Stark. A mistura foi depois arrefecida, resultando na precipitação do produto trans como um sólido branco (300 mg, trans puro). O filtrado (1,6 g, eis com 85% de pureza + 15% SM) foi recolhido em 20 mL de xilenos, p-TSA cat, submetido a refluxo durante mais 1 h, arrefecido, evaporado, purificado por cromatografia flash em coluna eluída com 50% de éter-hexanos para proporcionar o composto do titulo puro (A'c) (900 mg, 39%) como um sólido branco. EM APCI, m/z = 495 (M+Na) LC/EM: 2,96 min d. Bromidrato de (2,3-cis)-3-amino-2-fenil-2,3-di-hidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona (A'd)
Utilizando um processo semelhante ao descrito na preparação ilustrativa Al, parte d do Método D, excepto utilizando [ (2,3— cis)-2-(3, 4-diclorofenil)-4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzo-tiazepin-3-il]carbamato de benzilo (A'c), (850 mg, 1,8 mmol) como o componente amina protegido, foi obtido o composto do título (A'd) (750 mg, 99%) como um sólido branco. EM APCI, m/z = 402 (M-NH3), LC/EM: 1,88 min. 48
Exemplo Ilustrativo B. N1-[(2R,3R)-2-(4-clorofenil)-4-oxo- 2,3,4,5-tetra-hidro-l,S-benzotiazepin-S-ill-N2- [(3,5-Difluorofenil)acetil]-L-alaninamida (B) A uma suspensão de bromidrato de (2,3-cis)-3-amino-2-fenil-2,3-di-hidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ona (Bd) (112 mg, 0,29 mmol) em diclorometano (25 mL) a 0 °C sob azoto, foi adicionado o ácido quiral (Ae) (71 mg, 0,29 mmol) e NMM (32 pL, 0,29 mmol) até a solução ficar límpida. À solução foi adicionado hidrato de HOBt (98 mg, 0,64 mmol), EDAC.HC1 (84 mg, 0,44 mmol) e NMM (51 pL, 0,44 mmol). A mistura reaccional foi agitada 2 h a 0 °C, concentrada in vacuo e particionada entre H20 (100 mL) e acetato de etilo (125 mL) . A fase orgânica foi recolhida e lavada consecutivamente com HC1 (2x), H20, NaHCCh saturado e solução salina saturada, seca e o solvente removido in vacuo para proporcionar o composto do título (B) como uma mistura 1:1, com o diastereómero 25, 35 (145 mg, 95%) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ 0, 99 (d, 1,5H) , 1,18 (d, 1, ,5H) , 3, 43 (S, 1H), 3,45 (s, 1H), 4, 28 (m, C ),5H), 4,63 (m, 0, 5H) , 4, 83 (dt, 1H), 5,27 (dd, 1H), 5 ,87 (d, 0,5H), 6,18 (d, 0, 5H) , 6, 55 (d, 0,5H), 6,74 (m, 3H) , 6 , 85 (d, 0,5H), 7, 05 (d, 0, 5H) , 7, 16 (d, 0,5H), 7,34 (m, 6H), 7 , 63 , (dd, r 1H), 7,82 (s, 0, 5H) , 8, 33 (s, 0, 5H) . EM APCI, m/z = 530 (M+l), 552 (M+Na+ ) LC/EM: 2,58 min. A amina de partida, bromidrato de (2,3-cis)-3-ainino-2-(4-clorofenil)-2,3-di-hidro-l,5-benzotiazepin-4(5 H)-ona (Bd), foi preparada do seguinte modo: 49 a. (2Z)-2-{[(benziloxi)carbonil]amino}-3-(4~ clorofenil)acrilato de metilo (Ba).
Utilizando um processo semelhante ao descrito na parte a da preparação ilustrativa A, excepto utilizando 4-clorobenzaldeido (844 mg, 6,0 mmol) como o componente aldeído, foi obtido o composto do título (Ba) como um sólido branco (2,0 g, 97%) b. β-[(2-Aminofenil)tio]-N-[(benziloxi)carbonil]-4-clorofenilalaninato de metilo (Bb)
Utilizando um processo semelhante ao descrito na parte b da preparação ilustrativa A', excepto utilizando (2 Z)-2-{[(benziloxi)carbonil]amino}-3-(4-clorofenil)acrilato de metilo (Ba) (1,9 g, 5,5 mmol), foi obtido o produto como um óleo em bruto. A recristalização a partir de éter-hexanos proporcionou o composto do titulo (Bb) (2,5 g, 97%) como um sólido branco (mistura 95:5 (eritro:treo)) . EM APCI, m/z = 471 (M+l). LC/EM: 2,82 min. c. [(2,3-cis)-2-(4-Clorofenil)-4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzotiazepin-3-il]carbamato de benzilo (Bc)
Uma suspensão de β-[(2-aminofenil)tio]-N- [(benziloxi)carbonil]-4-clorofenilalaninato de metilo (Bb) (19:1, 2,4 g, 4,9 mmol) e pTSA (catalítico) em xilenos (30 mL) foi aquecida até refluxo durante 2 h, utilizando um dispositivo Dean-Stark. A mistura foi, depois, arrefecida, resultando na precipitação do produto trans como um sólido branco (350 mg, 50 trans puro). O filtrado (2,0 g) foi purificado por cromatografia flash em coluna, eluida com 30% de acetato de etilo-hexanos, para proporcionar o composto do título puro (Bc) (1,6 g, 72%) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, d6-DMSO) δ 4,54 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 4,95 (s, 2H), 5,19 (d, 1H, J= 6,9 Hz), 6,41 (d, 1H), 7,23-7, 34 (m, 6H) , 7,42, (s, 5H) , 7,51 (t, 1H, J= 7,7
Hz), 7,67 (d, 1H, J= 7,7 Hz), 10,50 (s, 1H). EM APCI, m/z = 461 (M+Na). LC/EM: 2,83 min. d. Bromidrato de (2,3-cis)-3-amino-2-fenil-2,3-di-hidro- 1.5- benzotiazepin-4(5H)-ona (Bd). A [(2,3-cis)-2-(4-clorofenil)-4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro- 1.5- benzotiazepin-3-il]carbamato de benzilo (11c) (1,5 g, 3,4 mmol) em 5 mL de ácido acético, foi adicionado 30% de HBr/ácido acético (7 mL) . A suspensão agitada foi aquecida para 60 °C durante 40 min, arrefecida e depois foi diluída com éter, para proporcionar o sal bromidrato do composto do título (Bd) (1,1 g, 84%) como um sólido branco. RMN de XH (300 MHz, d6-DMSO) δ 4,30 (d, 1H, J 6,6Hz), 5,27 (d, 1H, J7,7 Hz), 6,41 (d, 1H) , 7,29 (dd, 2H), 7,54 (m, 5H) , 7,69 (d, 1H, J 7,9Hz), 8,09 (bs, 3H), 10,88 (s, 1H). EM APCI, m/z = 368 (M-NH3) . LC/EM: 1,73 min.
Exemplo 2. J?2-[(3,5-Difluorofenil)acetil]-JrI-[(6J?,7R)-7-(l-naftil)-5-oxo-l,4-tiazepan-6-il]-L-alaninamida (2)
Utilizando um processo semelhante ao descrito na preparação ilustrativa B, excepto utilizando bromidrato de (6,7-cis)-6-amino-7-(1-naftil)-1,4-tiazepan-5-ona (2e) (110 mg, 0,30 mmol) como o componente amina, foi obtido o composto do titulo (2) 51 após recristalização a partir de éter numa mistura 1:1 com o diastereómero 2S,3S (82 mg, 55%) como um sólido branco. RMN de 1ti (300 MHz, CDC13) δ 0,57 (d, 1, 5H) , 1,12 (d, 1, 5H), . 2, 88- -3,10 (m, 2H), 3,24 (s, 1H), , 3,41 ( S, 1H), 3, 75- -3, 95 (m, 2H) r 4,25 (m, 1H), 5,39 (m, 1H), 5,66 (d, 0, 5H) , 6,09 (d, 0, 5H) , 6, 35 (t, 1H), 6,6-6 ,8 ( m, 2,5H), . 6,76 ( m, 2,5H) 1, 6, 86 (d/ - 0, ,5H) r 7, 03 (d, 0,5H) , 7, 3-7,5 (m, 3H), 7, 61 (dd, 1H), 7, 7-7 ,9 (m, 2 H), 7, 96 (m, 1H), EM APCI, m/z = 498 (M+l), LC/EM: 2,1 min. A amina de partida bromidrato de (6,7-cís)-6-amino-7-(1-naftil)-1, 4-tiazepan-5-ona (2e), foi preparada do seguinte modo: a. (22)-2-([(Benziloxi)carbonil]amino}-3-(1-naftil)acrilato de metilo (2a)
Utilizando um processo semelhante ao descrito na parte a do Exemplo 1, excepto utilizando 1-naftilaldeido (2,04 mL, 15,0 mmol) como o componente aldeído, foi obtido o produto em bruto como um óleo (6,0 g) . Após recristalização a partir de acetato de etilo-éter-hexanos (frio), foi obtido o composto do título puro (2a) (3,9 g, 72%) como um sólido branco. EM APCI, m/z =362 (M+l), 2,77 min. b. N- [(Benziloxi)carbonil]-S-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}-3-(1-naftil)cisteinato de metilo (2b)
Utilizando um processo semelhante ao descrito na parte b do Exemplo Ilustrativo A', substituindo (22)-2-([(benziloxi)carbonil]amino}-3-(1-naftil)acrilato de metilo (2a) (2,8 g, 7,75 mmol) como o componente acrilato e 52 (2-mercaptoetil) carbamato de terc-butilo (5,3 g, 29,9 irntiol) como o componente tio (agitado 5 dias), foi obtido o composto do titulo (2b) (3,3 g, 79%) como um semi-sólido. c. Cloridrato de S-(2-aminoetil)-N-[(benziloxi)carbonil]-3-(l-naftil)cisteinato de metilo (2c) A uma solução agitada de N- [(benziloxi)carbonil]-S-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}-3-(1-naftil)cisteinato de metilo (2b) (3,3 g, 6,13 mmol) em acetato de etilo (80 mL) a -30 °C, foi borbulhado sobre HC1 gasoso durante 10 min, agitada a -30 °C durante 15 min e depois deixada à TA durante 3 h. A vaporação até quase secura e precipitação a partir de éter proporcionou o composto do titulo puro (2c) (2,6 g, 89%) como um sólido branco. EM APCI, m/z =439 (M+l), 2,34 min. d. [(6,1-cis)-7-(1-Naftil)-5-oxo-l,4-tiazepan-6-il]carbamato de benzilo (25d) A uma solução agitada de cloridrato de S-(2-aminoetil)-17-[(benziloxi)carbonil]-3-(1-naftil)cisteinato de metilo (2c) (2,0 g, 4,2 mmol) em diclorometano (35 mL) sob azoto a 0 °C, foi adicionada, via seringa, uma solução de trimetil-aluminio 2 M (5 mL, 10,0 mmol), a reacção deixada a aquecer até a RT e agitada de um dia para o outro. A reacção foi arrefecida para 0 °C e foi cuidadosamente adicionado HC1 1 N até o borbulhar acabar, depois foi adicionado HC1 0,5 N (20 mL). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 20 mL), a camada orgânica seca (MgS04), filtrada e evaporada para proporcionar 2 g de produto em bruto, como uma mistura 3:1 com o produto 6,7-trans. 53 A purificação utilizando cromatografia flash em coluna (1% de metanol-diclorometano) proporcionou o composto do titulo (2d) (610 mg, 36%) como um sólido branco. EM APCI, m/z=407 (M+l), 2,37 min. e. Bromidrato de (6,1-cis)-6-amino-7-(1-naftil)-1,4-tiazepan-5-ona (2e)
Utilizando um processo semelhante ao descrito na preparação ilustrativa A, parte d do Método D, excepto utilizando [ (6,7 — cis)-7-(1-naftil)-5-oxo-l,4-tiazepan-6-il]carbamato de benzilo (2d), (590 mg, 1,45 mmol) como o componente amina protegido, foi obtido o composto do titulo (2e) (500 mg, 88%) como um sólido amarelo claro. RMN de (300 MHz, d6-DMSO) δ 2, 67-2,79 (m, 1H), 2,83-2,94 (m, 1H), 3,63-3,85 (m, 2H), 5,11 (m, 1H), 5,29 (d, 1H, J= 4,0 Hz), 7, 42-7, 68 (m, 4H), 7, 88-8, 02 (m, 2H), 8,14 (d, 1H), 8,22 (br, 3H), 8,71 (br t, 1H) . EM APCI, m/z = 273 (M+Na) , LC/MS: 1,23 min.
Exemplo 3. (2S)-2-[ (3,ΰ-ΡϊίΙιιοίΓς^θηϋ^σθίϋΐΒΐηϊηο-Ν-ί (6R, 7R)-7-(1-naftil)-5-oxo-l, 4-tiazepan-6-il]-2-fenilacetamida (3) A uma solução de cloridrato de (2S)-2-amino-w-[(6, 7-cis)-7-(1-naftil)-5-oxo-l,4-tiazepan-6-il]-2-fenilacetamida (3b) (53 mg, 0,12 mmol) em diclorometano (15 mL) a 0 °C sob azoto, foi adicionado νμμ 1 eq. (13 pL, 0,12 mmol). Seguido pelo ácido 3,5-difluorofenilacético (21 mg, 0,12 mmol), HOBt-hidrato (40 mg, 0,264 mmol), EDAC.HC1 (35 mg, 0,18 mmol) e NMM (34 pL, 0,18 mmol). A mistura reaccional foi agitada 2 h a 0 °C, 54 concentrada in vacuo e particionada entre H20 (100 mL) e acetato de etilo (125 mL) . A fase orgânica foi recolhida e lavada consecutivamente com HC1 (2x), H20, NaHC03 saturado e solução salina saturada, seca e o solvente removido in vácuo para proporcionar um semi-sólido em bruto. Este material foi purificado por cromatografia flash em coluna (5% de metanol-CHC13), para proporcionar o composto do titulo (3) como uma mistura 1:1 com o diastereómero 2S, 3S (46 mg, 69%) como um sólido branco. RMN de 1tt (300 MHz, CDC13) δ 2, 77-2, 96 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,57-3,78 (m, 2H) , 5,25-5,40 (m, 2,5H), 5,49 (d, 0,5H), 6,31 (t, 0,5H), 6,54 (t, 0,5H), 6,66-6,86 (m, 6H), 6,95 (t, 1H), 7, 06-7,25 (m, 4H), 7,32-7, 49 (m, 3H), 7,54 (d, 0,5H), 7,62 (d, 0,5H), 7,79 (t, 1H), 6,86 (d, 0,5H), 7,95 (d, 0,5H). EM APCI, m/z = 560 (M+l). LC/EM: 2,34 min. A amina de partida, cloridrato de (2S)-2-amino-W-[(6,7-cis)-7-(1-naftil)-5-oxo-l, 4-tiazepan-6-il]-2-fenilacetamida (3b) foi preparada do seguinte modo: a. ((IS)-2-{[(6,1-cis)-7-(1-Naftil)-5-oxo-l,4-tiazepan-6-il]amino}-2-oxo-l-feniletil)carbamato de terc-butilo (3a) A uma solução de (6,Ί-cis)-6-amino-7-(1-naftil)-1,4-tiazepan-5-ona (2e) (162 mg, 0,545 mmol) em diclorometano
(15 mL) a 0 °C sob azoto, foi adicionado ácido (2S)-[(terc-butoxicarbonil)amino](fenil)acético (137 mg, 0,545 mmol) seguido por HOBt-hidrato (190 mg, l,24mmol), EDAC.HC1 (162 mg, 0, 850 mmol) e NMM (93 pL, 0, 850 mmol). A mistura reaccional foi agitada 1,5 h a 0 °C durante 30 min à RT, concentrada in vacuo e particionada entre H20 (25 mL) e acetato de etilo (25 mL). A fase orgânica foi recolhida e lavada consecutivamente com HC1 0,5 N 55 (2χ), Η20, solução salina saturada, seca e o solvente removido in vacuo para proporcionar o composto do título (3a) (272 mg, 95%) como um sólido amarelo rosado. EM APCI, m/z = 528 (M+Na), LC/EM: 2,36 min. b. Cloridrato de (2S)-2-amino-N-[(6,1-cis)-7-(1-naftil)-5-oxo-1,4-tiazepan-6-il]-2-fenilacetamida (3b)
Utilizando um processo semelhante ao descrito na parte C do Exemplo 2, excepto utilizando ((15)-2-{[(6,1-cis)-7-(1-naftil)-5-oxo-l,4-tiazepan-6-il]amino}-2-oxo-l-feniletil)carbamato de terc-butíilo (3a) (130 mg, 0,257 mmol) como o reagente, foi obtido o composto do título (3b) (114 mg, 99%) como um sólido branco. EM APCI, m/z = 406 (M+Na), LC/EM: 1,55, 1,64 min.
Exemplo 4. (2S)-2-Hidroxi-4-metil-N-((IS)-2-[ (6R, 7R)-7-(1- naftil)-5-oxo-l,4-tiazepan-6-il]amino-2-oxo-l-feniletil)pentanamida (4)
Utilizando um processo semelhante ao descrito na preparação ilustrativa C, excepto utilizando cloridrato de (25)-2-amino-N-[(6,1-cis)-7-(1-naftil)-5-oxo-l,4-tiazepan-6-il]-2-fenilacetamida (3b) (50 mg, 0,113 mmol) como o componente amina, foi obtido o composto do título (4) numa mistura 1:1 com o distereómero 65,75 (30 mg, 51%) como um sólido branco. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 0, 82-0, 88 (dd, 6H), 1,2-1,4 (m, 2H), 1,73 (m, 1H), 2, 76-3, 05 (m, 2H), 3,61 (m, 1,5H), 3, 74-3,98 (m, 1,5H), 5,15-5,34 (m, 1,5H), 5,56 (q, 1H) , 5,72 (d, 0,5H), 7,0-7,36 (m, 7H), 7,35-7, 55 (t, 3H), 7,73 (dd, 1H), 7,8-8,0 (m, 3H) , 8,13 56 520(M+l). LC/EM: (t, 1H), 8,32 (dd, 1H). EM APCI, m/z 2,29 min.
Preparação ilustrativa C. (2S)-2-Hidroxi-4-metil-N-((IS)-2-oxo-2-[(2R,3S)-4-oxo-2-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-l, 5-benzoxazepin-3-il]amino-l-feniletil)pentanamida (C) A uma solução de (2S)-2-amino-N- [(2,3-cis)-4-oxo-2-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzoxazepin-3-il]-2-fenilacetamida (Cb) (110 mg, 0,284mmol) em diclorometano (12 mL) a 0 °C sob N2, foi adicionado o ácido (2S)-2- -hidroxi-4-metilpentanóico (38 mg 0,284 mmol) seguido pela adição de HOBt-hidrato (70 mg 0, 454 mmol) , EDAC.HC1 (65 mg, 0,341 mmol) e NMM (37 pL 0,29 mmol). A mistura reaccional foi agitada 2 h a 0 °C concentrada in vacuo e particionada entre água (100 mL) 1 acetato de etilo (125 mL) . A fase orgânica foi recolhida e lavada consecutivamente com HC1 (2x), água, NaHC03 saturado e solução salina saturada, seca e o solvente removido in vacuo para proporcionar um semi-sólido em bruto (140 mg). Este material foi purificado cromatografia flash em coluna eluida com 5% de metanol-clorofórmio para proporcionar o composto do titulo (C) como uma mistura 1:1 com o diastereómero 2S,3A (110 mg, 77%) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ 0,77-0,88 (dd, 6H), 1,2-1,4 (m, 2H), 1,73 (m, 1H), 3,85 (m, 0,5H), 3,94 (m, 0,5H), 4,96 (t, 0,5H), 5,11 (t, 0,5H), 5,33 (t, 0,5H), 5,52-5, 66 (m, 2,5H), 6,90 (d, 1H), 7,1-7,4 (m, 13H), 8,01 (dd, 1H), 8,19 (t, 1H), 10,23 (s, 0,5H), 10,29 (s, 0,5H). EM APCI, m/z = 502(M+l). LC/EM: 2,36 e 2,44 min. 57
Preparação Ilustrativa D. N2-[ (2S)-2-Hidroxi-4-metilpentanoil]-N1-[(2R, 3S)-4-oxo-2-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro- 1.5- benzoxazepin-3-il]-L-leucinamida (D)
Utilizando um processo semelhante ao descrito na preparação ilustrativa C, excepto utilizando N1-[(2,3-cis)-4-oxo-2-fenil- 2.3.4.5- tetra-hidro-l,5-benzoxazepin-3-il]-L-leucinamida (Db)
(80 mg, 0,217 mmol) como o componente amina, foi obtido o composto do titulo (D) numa mistura 1:1 com o diastereómero 25,35 (90 mg, 86%) como um sólido branco sujo. RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 0,73-0,88 (m, 12H), 1,2-1,5 (m, 6H), 1,73 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,96 (t, 0,5H), 5,03 (t, 0,5H), 5,33 (dd, 1H), 5,60 (dd, 1H), 7,11-7,27 (m, 4H), 7,28-7,38 (m, 5H), 7,53 (d, 0,5H) , 7,61 (t, 1H), 7,77 (d, 0,5H), 10,28 (s, 0,5H), 10,30 (s, 0,5H). EM APCI, m/z = 482(M+l). LC/EM: 2,28 min. A amina de partida, N1-[(2,3-cis)-4-oxo-2-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzoxazepin-3-il]-L-leucinamida (Db), foi preparada do seguinte modo: a. ^-[terc-ButoxicarbonilJ-J^-t(2,3-cis)-4-oxo-2-fenil- 2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzoxazepin-3-il]-L-leucinamida (Da) A uma suspensão de cloridrato de (2,3-cís)-3-amino-2-fenil-2,3-di-hidro-l, 5-benzoxazepin-4(5H)-ona (85 mg, 0, 292 mmol) em diclorometano (15 mL) a 0 °C sob N2, foi adicionado 1 eq de NMM (32 pL, 0,292 mmol) e 4 gotas de DMF e a mistura agitada durante 5 min. À mistura reaccional foi adicionada N-[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]-L-leucina (73 mg, 0,292 mmol), HOBt-hidrato (72 mg, 0,467 mmol), EDAC.HC1 (67 mg, 0,351 mmol) e 58 ΝΜΜ (39 pL, 0,351 mmol). A mistura reaccional foi agitada 2 h a 0 °C, concentrada in vacuo e particionada entre água (25 mL) e acetato de etilo (25 mL). A fase orgânica foi recolhida e lavada consecutivamente com água, solução salina saturada, seca e o solvente removido in vacuo, para proporcionar o composto do titulo (Da) (135 mg, 98%) como um sólido branco. b. Trifluoroacetato de AT1-! (2,3-cis)-4-Oxo-2-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzoxazepin-3-il]-L-leucinamida (Db) A uma solução de N2-[terc-butoxicarbonil]-N1-[(2,3-cis)-4-οχο-2-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-l,5-benzoxazepin-3-il]-L-leucinamida (Da) em diclorometano (1 mL) a 0 °C sob N2, foi adicionada uma a solução de TFA a 30% em diclorometano (2 mL). A mistura reaccional agitada a 0 °C durante lhe depois à temperatura ambiente durante 30 min., concentrada in vacuo para proporcionar o composto do titulo (Db) como o sal TFA (105 mg, 88%) como um sólido branco. RMN de 1h (300 MHz, d6-DMSO) δ 0,81 (m, 6H), 0,89 (m, 0,5 H) , 1,30 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,56 (m, 0,5H) , 4,45 (bm, 3H) , 5,11 (q, 1H) , 5,61 (t, 1H) , 7,22 (m, 3H) , 7,39 (m, 4H) , 8,08 (m, 2H), 8,48 (d, 0,5H), 8,53 (d, 0,5H), 10,30 (s, 0,5H), 10,40 (s, 0,5H).
Exemplo 5. N2- [ (3, 5-Difluorofenil) acetil] -N1- [ (6S, 7.R) -4-metil-5-oxo-7-fenil-l,4-oxazepan-6-il]-L-alaninamida (5)
Utilizando um processo semelhante ao descrito na preparação ilustrativa B, excepto utilizando cloridrato de (6,1-cis)-6-amino-4-metil-7-fenil-1,4-oxazepan-5-ona (5d) (100 mg, 0,389 mmol) como o componente amina, para proporcionar 150 mg do 59 produto em bruto. Após filtração através de um pequena tampa de sílica (clorofórmio) foi obtido o composto do título (5) numa mistura 1:1 com o diastereómero 6R,1S (122 mg, 70%) como uma espuma branca. RMN de (300 MHz, CDC13) δ 0,81 (d, 1,5H), 1,18 (d, 1,5H), 3,11 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 3,45 (s, 1H) , 3,46 (s, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,92 (m, 2H) , 4,25 (m, 1H), 4,97 (dd, 1H) , 5,19 (q, 1H), 5,77 (d, 0,5H), 6,08 (d, 0,5H), 6,7-6,9 (m, 3H), 7,2-7,3 (m, 6H). EM APCI, m/z = 446(M+l). LC/EM: 1,85 min. A amina de partida, cloridrato de (6,Ί-cis)-6-amino-4-metil-7-fenil-1,4-oxazepan-5-ona (5d), foi preparada do seguinte modo: a. (2,3-trans) -N- (2-Hidroxietil) -M-metil-3-feniloxirano-2-carboxamida (5a) A uma solução de (2,3-trans)-3-feniloxirano-2-carboxilato de etilo (10 g, 52,0 mmol) em metanol (20 mL) a -20 °C, foi adicionado 2-(metilamino)etanol (4,6 g, 62,0 mmol), seguido por metóxido de sódio catalítico (25%, 20 gotas). A reacção foi depois colocada num congelador (—20 °C) durante 10 dias, diluída com HC1 a 10% (10 gotas), água (100 mL), extraída com diclorometano (2x) e as camadas orgânicas foram combinadas, secas, filtradas e evaporadas para proporcionar o composto do título (5a) (9,7 g, 84%). EM APCI, m/z = 222 (M+l). LC/EM: 1,03 min. 60 b. (6,1-trans)-6-Hidroxi-4-metil-7-fenil-1,4-ozazepan-5-ona (5b) A uma solução agitada de (2,3-trans)-N-(2-hidroxietil)-N-metil-3-feniloxirano-2-carboxamida (5a) (5,4 g, 24,4 mmol) em THF anidro (300 mL) foram adicionadas 10 mol% de Mgl2 (670 mg, 2,44 mmol, 98% de pureza) e a mistura aquecida até refluxo de um dia para o outro, arrefecida e evaporada para um óleo laranja em bruto. A cromatografia flash em coluna isocrática (1% de metanol-diclorometano) recuperou o composto do titulo (5b) (2,7 g, 50%). EM APCI, m/z = 222 (M+l) LC: 1,78 min. (Método A) c. (6,1-cis)-6-Azido-4-metil-7-fenil-1,4-ozazepan-5-ona (5c) A uma solução arrefecida em gelo de (6,1-trans)-6-hidroxi-4-metil-7-fenil-l,4-oxazepan-5-ona (5b) (900 mg, 4,1 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionada lutidina ((524 pL, 4.5 mmol), seguida por adição, gota a gota, de anidro triflíco (753 pL, 4,4 mmol) em diclorometano (3 mL) e a mistura agitada a 0 °C durante 20 min, concentrada sobre vácuo para proporcionar triflato em bruto (contendo 32% de (5b) de partida). O intermediário em bruto dissolvido em DMF (5 mL) foi arrefecido para 0 °C e adicionada, de uma só vez, azida de sódio (1,33 g, 20.5 mmol) . A mistura foi agitada a 0 °C durante 1 h, depois, à TA de um dia para o outro. A mistura diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etilo (2x). O extracto orgânico foi recolhido, lavado consecutivamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado (2x) e solução salina saturada, seco, filtrado e evaporado (1,1 g de óleo escuro). O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (3% de metanol-diclorometano) 61 para proporcionar o composto do título quase puro (5c) (385 mg 38%). EM APCI, m/z = 247 (M+l) 218 (M+l-N2) . LC/EM: 1,75 min. d. Cloridrato de (6,1-cis)-6-amino-4-metil-7-fenil-l,4-oxazepan-5-ona (5d)
Uma mistura de (6,1-cis)-6-azido-4-metil-7-fenil-1,4-oxazepan-5-ona (5c) (300 mg, 1,54 mmol) e 10% de Pd/C (30 mg,
DeGussa tipo 50% em peso de água) em etanol absoluto (45 mL) e HC1 1 N (3 mL, 3,0 mmol) foi hidrogenada a 20 psi durante 3 dias. A mistura reaccional foi filtrada através de terra de diatomáceas e concentrada in vacuo para proporcionar o composto do título como um sólido branco (170 mg, 43%) . RMN de *Η (300 MHz, d6 -DMSO) δ 3,02 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,91-4,17 (m, 2H) , 4,85 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 7,27-7, 45 (m, 5H), 8,32 (br, 3H). EM APCI, m/z = 221 (M+l). LC/EM: 0,68 min.
Exemplo 6. N2-[ (3,5-Difluorofenil) acetill-Jf1-[ (2S, 6S, 7R)-4- metil-5-oxo-2,7-difenil-1,4-oxazepan-6-il]-L-alaninamida (6)
Utilizando um processo semelhante ao descrito na preparação ilustrativa B, excepto utilizando cloridrato de (2SR,6SR,lRS)-6-amino-4-metil-2,7-difenil-1,4-oxazepan-5-ona (6d) (100 mg, 0,34 mmol) como o componente amina, foi obtido o composto do título (6) numa mistura 1:1 com o diastereómero 6P,7S (160 mg, 90%) como um sólido branco. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 0,73 (d, 1,5H), 1,13 (d, 1,5H), 2,88 (s, 1,5H), 2,92 (s, 1,5H), 3,45 (s, 2H), 3,53, (m, 1H), 4,1-4,3 (m, 2H), 4,86 (m, 1H), 5,13 (dd, 1H), 5,30 (m, 1H), 5,61 (d, 0,5H), 6,06 (d, 0,5H), 6,68-6,92 (m, 62 3Η), 7,2-7,4 (m, 11H) . EM ES+, m/z= 522 (M+l). HPLC: 2,93 min. (Método A). A amina de partida, cloridrato de (6,Ί-cis)-6-amino-4-metil-7-fenil-1,4-oxazepan-5-ona (6d), foi preparada do seguinte modo: a, (2,3-trans) -N- (2-Hidroxi-2-feniletil) -N-metil-3-feniloxirano-2-carbozamida (6a) A uma solução de (2,3-trans)-3-feniloxirano-2-carboxilato de etilo (5,0 g, 23,9 mmol) em metanol (10 mL) a -20 °C, foi adicionado 2-(metilamino)-1-feniletanol (4,29 g, 28,4 mmol), seguido por metóxido de sódio catalítico (25%, 10 gotas). A reacção foi colocada num congelador (—20 °C) durante 2 dias, filtrada e lavada com metanol frio, para proporcionar o composto do título (6a) como um sólido branco (3,3 g, 46%). b. (2RS,6SR, TSR)-6-Hidroxi-4-metil-2,7-difenil-1,4-ogazepan-5-ona (6b) A uma solução agitada de (2,3-trans)-N-(2-hidroxi-2-feniletil)-N-metil-3-feniloxirano-2-carboxamida (6a) (2,1 g, 7,6 mmol) em THF anidro (300 mL), foram adicionadas 10 mol% de Mgl2 (215 mg, 0,76 mmol, 98% de pureza) e a mistura aquecida até refluxo durante um fim de semana, arrefecida e evaporada para um óleo cor de laranja. A cromatografia flash isocrática em coluna (1% de metanol-diclorometano) proporcionou o composto do título (6b) (900 mg, 43%). EM APCI, m/z = 298 (M+Na) . LC: 2,84 min. (Metódo A). 63 c. (2RS, 6SR, 7RS)-6-Azido-4-metil-2,7-difenil-l,4-oxazepan-5-ona (6c) A uma solução gelada em gelo de (2RS,6SR,1SR)-6-hidroxi-4-metil-2,7-difenil-l,4-oxazepan-5-ona (6b) (1,9 g, 6,39 mmol) em diclorometano (45 mL), foi adicionada lutidina (1,12 mL, 9,6 mmol), seguida por adição, gota a gota, de anidro triflico (1,6 mL, 9,6 mmol) em diclorometano (5 mL) e a mistura agitada a 0 °C durante 20 min., concentrada sobre vácuo (frio), depois sobre vácuo elevado durante 20 min, para proporcionar o triflato em bruto. O intermediário em bruto em DMF (5 mL) foi arrefecido para 0 °C e adicionada azida de sódio (2,1 g, 32,0 mmol) numa porção. A mistura foi agitada a 0 °C durante 1 h, depois à RT de um dia para o outro. A reacção foi diluída com água (100 mL), extraída com acetato de etilo (3x), o extracto orgânico foi recolhido e lavado consecutivamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado (2x) e solução salina saturada, seco, filtrado e evaporado para um óleo escuro. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (3% de metanol-diclorometano), para proporcionar o composto do título quase puro (6c) (1,0 g, 48%). EM APCI, m/z = 272(M+1-N2). LC/EM: 2,36 min. d. Cloridrato de (25R, 65R, TRS)-6-amino-4-metil-2,7-difenil-1,4-ozazepan-5-ona (6d)
Utilizando um processo semelhante ao descrito na parte d do exemplo 5, excepto utilizando (2RS,6SR, TRS)-6-azido-4-metil-2,7-difenil-1,4-oxazepan-5-ona (6c) (1,0 g, 3,1 mmol) como o componente azida, foi obtido o composto do título (6d) como um sólido branco (940 mg, 94%). RMN de 1ti (300 MHz, d6-DMSO) δ 2,33 (s, 3H), 3,64 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 5,08 (m, 1H), 64 5,26 (d, 1H, J= 6,6 Hz), 7, 27-7,50 (m, 10H), 8,18 (br, 3H) . EM APCI, m/z = 297(M+l).
Exemplo 7. N2- [ (3,5-Difluorofenil) acetil] -N1- [ (6R, TR) -4-metil-5-oxo-7-fenil-l,4-tiazepan-6-il]-L-alaninamida (7)
Utilizando um processo semelhante ao descrito na preparação ilustrativa B, excepto utilizando (6,Ί-cis)-6-amino-4-metil-7-fenil-1,4-tiazepan-5-ona (7c) (50 mg, 0,211 mmol) como o componente amina, foi obtido o composto do titulo (7) numa mistura 1:1 com o diastereómero 6S,1S (72 mg, 74%), como uma espuma branca. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 0,87 (d, 1,5H), 1,18 (d, 1,5H), 2,87-3,08 (m, 2H), 3,13 (s, 3H) , 3,46 (s, 1H), 3,48 (s, 1H), 3,6-3,7 (m, 1H), 3,9-4,1 (m, 1H) , 4,25 (m, 1H), 4,37 (dd, 1H), 5,35 (q, 1H), 5,83 (d, 0,5H), 6,07 (d, 0,5H), 6,68-6,96 (m, 4H), 7,18 (m, 2H), 7,26 (m, 3H). EM APCI, m/z = 462(M+l). LC/EM: 1,88 min. A amina de partida, (6,7-cís)-6-amino-4-metil-7-fenil-l, 4-tiazepan-5-ona (7c)), foi preparada do seguinte modo: a. [(6,1-cis)-5-Oxo-7-fenil-l,4-tiazepan-6-il]carbamato de terc-butilo (7a) A uma solução gelada de bromidrato de (6,1-cis)-6-amino-7- fenil-1, 4-tiazepan-5-' ona (ld) (165 mg, 0,52 mmol) em diclorometano (5 mL ) sob n2, foi adicionado TEA (153 pL, 1,09 mmol), seguido por carbonato de di-terc-butilo (124 mg, 0,565 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C durante 30 min e à TA durante 2 h, o volume reduzido e o resíduo particionado entre água e acetato de etilo. O extracto orgânico foi lavado com 65 solução salina saturada, seco, filtrado e evaporado para proporcionar o composto do título (7a) como um óleo límpido. b. [(6,1-cis)-4-Metil-5-oxo-7-fenil-l,4-tiazepan-6-il]carbamato de terc-butilo (7b)
Utilizando um processo semelhante ao descrito na parte do Exemplo 2, excepto utilizando [ (6,Ί-cis)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il] carbamato de terc-butilo (7a) (74 mg, 0,22 mmol) como o componente amida e iodometano (14 pL, 0,22 mmol) como o electrófilo, proporcionou o composto do título em bruto como um óleo. A cromatografia flash isocrática em coluna (25% de acetato de etilo-hexanos) proporcionou o composto do título puro (7b) (63 mg, 82%) como um óleo límpido. c, Trifluoracetato de (6,7-cis)-6-amino-4-metil-7-fenil-1,4-tiazepan-5-ona (7c) A uma solução arrefecida de [(6,1-cis)-4-metil-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]carbamato de terc-butilo (7b) (133 mg, 0,396 mmol), foi adicionado TFA a 20% em diclorometano (3 mL), a mistura agitada a 0 °C durante 1,5 h e à TA durante 1 h, evaporada e colocada sob vácuo elevado de um dia para o outro. A trituração com éter recuperou o composto do título (7c) como um sólido branco (115 mg, 82%) . RMN de 1H (300 MHz, d6-DMSO) δ 2,84-2,94 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,18 (m, 1H), 3,80-3,91 (m, 1H), 4,21 (m, 2H), 5,17 (d, 1H, j= 3,5 Hz), 7,22 (m, 2H) , 7,33 (m, 3H), 8,17 (br, 3H). EM APCI, m/z = 237(M+1). LC/EM: 0,79 min. 66
Exemplo 8. N2-[(3, 5-Difluorofenil)acetil] -N1-[(3R,6S,7.R)-4-metil-5-oxo-3,7-difenil-l,4-oxazepan-6-il]-L-alaninamida (8)
Utilizando um processo semelhante ao descrito na preparação ilustrativa B, excepto utilizando cloridrato de {3R,-6,1-cis)-6-amino-4-metil-3,7-difenil-l,4-oxazepan-5-ona (8d) (60 mg, 0,180 mmol) como o componente amina, proporcionou o produto em bruto (100 mg). Após filtração através de um pequena tampa de silica (clorofórmio ), foi obtido o composto do titulo (8) numa mistura 1:1 com o diastereómero 6R,1S (55 mg, 59%) como uma espuma branca. RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 1,04 (d, 3H), 2,78 (s, 3H) , 3,42 (s, 2H), 4,00, (m, 2H), 4,41 (t, 1H), 5, 00 (d, 1H), 5, 23 (m, 1H), 5,50 (m, 2H), 6,76 (m, 3 , 5H), 7,25 -7,35 (m, 7, 5H) , 7,44 (m, 3H) . EM APCI, m/z = 522 (M+l) e LC/EM: 2,30 min. A amina de partida, cloridrato de (3R-6,Ί-cis)-6-amino-4-metil-3,7-difenil-l,4-oxazepan-5-ona (8d), foi preparada do seguinte modo: a. (2RS, 3RS) -N- [ (li?) -2-Hidroxi-l-feniletil] -N-metil-3-feniloxirano-2-carboxamida (8a) A uma solução de (2,3-trans)-3-feniloxirano-2-carboxilato de etilo (13,4 g, 70,2 mmol) em metanol (35 mL) a -20 °C, foi adicionado (2í?)-2-(metilamino) -2-feniletanol (12,6 g, 83,4 mmol) [Karim, A., et al., J. Organometallic Chem. (1986), 317(1), 93-104.], seguido por metóxido de sódio catalítico (25%, 30 gotas). A mistura reaccional foi colocada num congelador (—20 °C) durante 3 dias, diluída com HC1 a 10% (10 gotas), água (100 mL) e extraída com diclorometano (2x). As camadas orgânicas 67 combinadas foram secas, filtradas e evaporadas para proporcionar o composto do titulo (8a) (12,2 g, 63%). EM APCI, m/z = 276 (M+l), 298 (M+Na). HPLC: 5,68, 5,74 min (Método E). b. (3.R, 6R, IR)-6-Hidroxi-4-metil-3, 7-difenil-l, 4-oxazepan-5-ona (8b) A uma solução agitada de (2RS, 3RS)-N-[(IS)-2-hidroxi-l-feniletil]-N-metil-3-feniloxirano-2-carboxamida (8a) (1,7 g, 5,72 mmol) em tolueno anidro (120 mL), foi adicionado Mgl2 (1,6 g, 5,72 mmol, 98% de pureza) e a mistura agitada exaustivamente à TA durante 32 h. A mistura foi tratada com cloreto de amónio saturado (50 mL) e água (50 mL) e agitada durante 30 min. A camada orgânica separada foi lavada consecutivamente com cloreto de amónio saturado e solução salina saturada, seca, filtrada e evaporada num óleo cor de laranja (1,6 g). A cromatografia flash isocrática em coluna (2:1 hexanos-acetato de etilo) separou o composto do titulo (8b) (400 mg, 24%) como um sólido branco a partir do diastereómero (3S,6S,1R) (1,0 g, 59%). Não foi observada NOE significativa entre o protão 3 e protão 7. HPLC: 1,78 min (Método A). c. (3R,6S,7R)-6-Azido-4-metil-3,7-difenil-l,4-oxazepan-5-ona (8c)
Utilizando um processo semelhante à parte c do Exemplo 6, excepto utilizando (3-R, 6R, 7R) -6-hidroxi-4-metil-3, 7-difenil-l, 4-oxazepan-5-ona (8b) (305 mg, 1,02 mmol) como reagente, foi obtido o composto do titulo puro (8c) (385 mg, 38%) como um sólido branco sujo. 68 d. Cloridrato de (3R, 6S, TR)-6-amino-3,7-difenil-l,4- oxazepan-5-ona (8d)
Utilizando um processo semelhante ao descrito na parte d do exemplo 5, excepto utilizando {3R,6S,IR)-6-azido-4-metil-3,7-difenil-1,4-oxazepan-5-ona (8c) (1,0 g, 3,1 mmol) como o componente azido, proporcionou o composto do titulo (8d) (170 mg, 96%) como um sólido branco. RMN de 1R (300 MHz, d6-DMSO) δ 2,61 (s, 3H), 4,03 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 5,10 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 5,38 (m, 1H), 5,52 (m, 1H), 7,31-7,52 (m, 10H), 7,94 (br, 3H). EM APCI, m/z= 297(M+1).
Exemplo 9. (2S)-2-Hidroxi-4-metil-N-((IS)-2-[(6S,7R)-4-metil-5-oxo-7-fenil-1,4-oxazepan-6-il]amino-2-oxo-l-feniletil)pentanamida (9)
Utilizando um processo semelhante ao descrito na preparação ilustrativa C, excepto utilizando (25)-2-amino-N-[(6,1-cis) -4-metil-5-oxo-7-fenil-1,4-oxazepan-6-il]-2-fenilacetamida (9b) (73 mg, 0,207 mmol) como o componente amina, proporcionou o produto em bruto como um óleo. Após filtração através de um pequena tampa de sílica (clorofórmio), foi obtido o composto do título (9) numa mistura 1:1 com o diastereómero 6R,1S (80 mg, 83%), como um sólido branco sujo. RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 0,92 (dd, 6H), 1 ,52 (m , 3H) r 1, 82 (m, 1H) , 2,58 (d, 1H), 3, 03 (s, 1,5H) , 3, 09 (s, 1, 5H), 3, 17 (m, 0, 5H), 3,41 (m, 0, 5H), 3, 70 (m, 1,5H) , 3, 90 (m, 1/ 5H) , 4, 92 (d, 0,5H), 5,03 (d, 0, 5H), 5, 11 (t, 0,5H) , 5, 17 (d, 0, 5H) , 5, 23 (t, 0,5H), 5,33 (d, 0, 5H), 6, 63 (d, 0,5H) , 6, 79 (d, 0, 5H), 6, 99 (m, - 2H), 7,09 (t, 1H) , 7, 1-7 ,4 (m, 7H) . EM APCI , m/ z = oo II (M+l) . LC/EM: 2, 06 min 69 A amina de partida, (2S)-2-amino-W-[(6,7-cis)-4-metil-5-οχο-7-fenil-1,4-oxazepan-6-il]-2-fenilacetamida (9b), foi preparada do seguinte modo: a. ((lS)-2-{[(6,7-cis)-4-Metil-5-oxo-7-fenil-1,4-oxazepan- 6- il]amino}-2-oxo-l-feniletil)carbamato de terc-butilo (9a) A uma suspensão de cloridrato de (6,1-cis)-6-amino-4-metil- 7- fenil-1,4-oxazepan-5-ona (5d) (300 mg, 1,17 mmol) em diclorometano (30 mL) a 0 °C sob N2, foi adicionado ácido (2S)-[(terc-butoxicarbonil)amino](fenil)acético (293 mg, 1,17 mmol), seguido por NMM (128 pL, 1,17 mmol) e a mistura agitada 5 min até a solução ficar límpida. À reacção foi adicionado HOBt-hidrato (389 mg, 2,60 mmol), EDAC.HC1 (336 mg, 1,76 mmol) e NMM (193 pL, 1,76 mmol). A mistura reaccional foi agitada 2 h a 0 °C, concentrada in vacuo e particionada entre água e acetato de etilo. A fase orgânica foi recolhida e lavada consecutivamente com HC1 0,25 N (2x), água, solução salina saturada, seca e o solvente removido in vácuo, para proporcionar o composto do título (9a) (380 mg, 72%) como um sólido branco sujo. EM APCI, m/z = 454 (M+l) 476 (M+Na), LC/EM: 2,15 min. b. Trifluoroacetato de (2S) -2-amino-Af- [ (6, Ί-cis) -4-metil-5-οχο-7-fenil-1,4-oxazepan-6-il]-2-fenilacetamida (9b)
Utilizando um processo semelhante ao descrito na parte b da preparação ilustrativa D, excepto utilizando ((15)-2-{[(6,7-cis)-4-metil-5-oxo-7-fenil-1,4-oxazepan-6-il]amino}-2-oxo-l-feniletil)carbamato de terc-butilo (9a) (320 mg, 0,706 mmol), como o componente amina protegido, foi obtido o composto 70 do titulo (9b) (220 mg, 6 7%) como um sólido branco. RMN de XH (300 MHz, d6-DMSO) δ 2, 77 (s, 1,5H), 2, 95 (s, 1, 5H), 3,22 (m, 1H), 3, 72 (m, 2H), 3,98 (m, 1H), 4,75 (m, 0,5H), 4,90 (m, 1H), 4, 96 (m, 0 ,5H), 5,17 (m, 1H), 6,89-7,05 (m, 2H), 7,12 1 (m, 0,5H), 7,21-7,52 (m, 8,5H), 8,55 (br, 3H). EM APCI, m/z = 354(M+l).
Exemplo 10, (2S)-2-[(3,5-Difluorofenil)acetil]amino-N-[(6S,IR)-4-metil-5-oxo-7-fenil-l,4-oxazepan-6-il]-2-fenilacetamida (10)
Utilizando um processo semelhante ao descrito na preparação ilustrativa C, excepto utilizando (25)-2-amino-w-[(6, l-cis)-4-metil-5-oxo-7-fenil-1,4-oxazepan-6-il]-2-fenilacetamida (9b) (73,0 mg, 0,207 mmol) como o componente amina e ácido (3,5— difluorofenil)acético (36,0 mg, 0,207 mmol) como o componente ácido, proporcionou o produto em bruto como um óleo. Após filtração através de uma pequena tampa de silica (clorofórmio), foi obtido o composto do titulo (10) numa mistura 1:1 com o diastereómero 6R,1S (75 mg, 71%) como uma espuma branca. RMN de :Η (300 MHz, CDC13) 3,00 (s, 1,5H), 3,08 (s, 1,5H), 3,13 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,49 (s, 1H), 3,50 (s, 1H), 3,69 (m, 1,5H), 3,88 (m, 1,5H), 4,89 (d, 0,5H), 5,0-5,1 (m, 1,5H), 5,18 (t, 0,5H), 5,28 (d, 0,5H), 6,56 (d, 0,5H), 6,6-6,8 (m, 4H), 6,94 (t, 2H), 7,05 (t, 1H), 7,1-7,3 (m, 6,5H). EM APCI, m/z = 508(M+1). LC/EM: 2,15 min. 71
Exemplo 11. (2S)-2-Ciclo-hexil-2-[(3,5-difluorofenil) acetil] amino-N- [ (3R, 65, 7.R) -4-metil-5-oxo-3, 7-difenil-1,4-oxazepan-6-il]acetamida (11)
Utilizando um processo semelhante ao descrito na preparação ilustrativa B, excepto utilizando (25) -2-amino-2-ciclo-hexil-l7-[(3R, 6S,IR)-4-metil-5-oxo-3,7-difenil-l,4-oxazepan-6-il]acetamida (11b) (42 mg, 0,097 mmol) como o componente amina e ácido (3,5-difluorofenil) acético (17 mg, 0,10 mmol) como o componente ácido, proporcionou o produto em bruto. A recristalização a partir do éter recuperou o composto do título (11) (33 mg, 58%) como um sólido branco. RMN de (300 MHz, CDC13) δ 0,66 (m, 1H), 0,82 (m, 1H), 1,11 (m, 4H), 1,59, (m, 4H), 2,77 (s, 3H), 3,45 (s, 2H) , 3,87 (dd, 1H) , 3,99 (dd, 1H) , 4,37 (t, 1H), 4,98 (d, 1H), 5,23 (m, 1H) , 5,51 (t, 1H), 5,64 (d, 1H), 6,7-6,85 (m, 3H), 7,26 (m, 7H), 7,36 (d, 2H), 7,44 (m, 13H). EM APCI, m/z = 590(M+l). LC/EM: 2,59 min. A aminda de partida, (2S)-2-amino-2-ciclo-hexil-N-[(3R,6S,IR)-4-metil-5-oxo-3,7-difenil-l,4-oxazepan-6-il]acetamida (11b), foi preparada do seguinte modo: a. ((IS)-l-Ciclohexil-2-{[(6S,7R)-4-metil-5-oxo-7-fenil-1,4-ozazepan-6-il]amino}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (11a)
Utilizando um processo semelhante ao descrito na preparação ilustrativa B, excepto utilizando cloridrato de (3R, 6S, IR)-6-amino-4-metil-3,7-difenil-l,4-oxazepan-5-ona (8d) (53,0 mg, 0,159 mmol) como o componente amina e o ácido (2S)-[(terc-butoxicarbonil)amino](ciclo-hexil)acético (41,0 mg, 0,159 mmol) 72 como o componente ácido, proporcionou o composto do titulo (11a (55 mg, 64%) como um sólido branco. b. (2S) -2-Amino-2-ciclo-hexil-Jf- [ (3R, 6S, 7R) -4-metil-5-oxo-3,7-difenil-l,4-oxazepan-6-il]acetamida (11b)
Utilizando um processo semelhante ao descrito na parte b da preparação ilustrativa D, excepto utilizando (IS)-1-ciclo-hexil-2-{[(6S,IR)-4-metil-5-oxo-7-fenil-1,4-oxazepan-6-il]amino}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (11a) (52 mg, 0,10 mmol), como o compoenente amina protegido, foi obtido o composto do titulo como o sal TFA. 0 sal foi particionado entre NaHC03 saturado-acetato de etilo, o extracto orgânico foi lavado com solução salina saturada, seco, filtrado e evaporado para proporcionar o composto do titulo puro (11b) (42 mg, 99%) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ 0,77-1,75 (m, 13H), 2,80 (s, 3H), 2,84 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,99 (d, 1H, J= 7,4 Hz), 5,23 (m, 1H), 5,56 (m, 1H), 7, 26-7, 49 (m, 10H) , 7,78 (br, 1H) . EM APCI, m/z = 436 (M+l), LC/EM: 1,73
Exemplo 12. (25)-2-[ (3,5-Difluorofenil)acetil]amino-N-[(3R,6S, 7R)4-metil-5-oxo-3,7-difenil-l,4-oxazepan-6-il]-2-fenilacetamida (12) A uma solução de (2S)-2-amino-W-[(3R,6S,7P)-4-metil-5-oxo-3,7-difenil-l,4-oxazepan-6-il]-2-fenilacetamida (12b) (42 mg, 0,098 mmol) em diclorometano (5ml) a 0 °C sob N2, foi adicionado ácido (3,5-difluorofenil)acético (17 mg, 0,098 mmol), HOBt-hidrato (33 mg, 0,215 mmol), EDAC.HC1 (28 mg, 0,147 mmol) e 73
ΝΜΜ (18 pL, 0,147 mmol). A mistura reaccional foi agitada lha 0 °C, concentrada in vacuo e particionada entre HC1 0,25 N (10 mL) e acetato de etilo (10 mL). A fase orgânica foi recolhida e lavada consecutivamente com HC1 0,25 N (2x), água, NaHC03 saturado e solução salina saturada, seca e o solvente removido in vacuo, para proporcionar um óleo. Após filtração através de uma pequena tampa de sílica (clorofórmio), foi obtido o composto do título (12) (35 mg, 61%) como um sólido branco. RMN de ^ (300 MHz, CDC13) δ 2, 67 (s, 3H), 3,49 (s, 2H) , 3,97 (dd, 1H), 4, 34 (t, 1H), 4, 80 (d, 1H), 5,01 (d, 1H)( . 5,21 (dd, 1H), 5, 46 (t, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,7-6 , 8 (m, 3H) , 7, 02 (m, 2H), 7,2 -7,3 (m, 10,5H), 7,40 (m, 3,5H) . EM APCI, m/z = 584(M+l). LC/EM: 2,51 min. A amina de partida, (2S)-2-amino-W- [(3R,6S, 7R)-4-metil-5-oxo-3,7-difenil-l,4-oxazepan-6-il]-2-fenilacetamida racémica (12b), foi preparada do seguinte modo: a. (2-{[(35,6K,7S)-4-Metil-5-oxo-3,7-difenil-l,4-oxazepan-6-il]amino}-2-oxo-l-feniletil)carbamato de terc-butilo (12a)
Utilizando um processo semelhante ao descrito na preparação ilustrativa B, excepto utilizando cloridrato de (3R,6S,lR)-6-amino-4-metil-3,7-difenil-l,4-oxazepan-5-ona (8d) (53 mg, 0,159 mmol) como o componente amina e o ácido (2S)-[(terc- butoxicarbonil)amino]fenilacético (40 mg, 0,159 mmol) como o componente ácido, foi obtido o composto do título (12a) (55 mg, 64%) como um sólido branco. EM APCI, m/z = 552(M+Na). LC/EM: 2,61 min. 74 b. (2S) -2-Amino-N- [ (3R, 6R, 7S) -4-metil-5-oxo-3, 7-difenil- 1,4-oxazepan-6-il]-2-fenilacetamida (12b)
Utilizando um processo semelhante ao descrito na parte c do exemplo 2, excepto utilizando (2 — {[(3S,6R, ΊS)-4-metil-5-oxo-3,7-difenil-1, 4-oxazepan-6-il]amino}-2-oxo-l-feniletil)carbamato de terc-butilo (12a) (52 mg, 0,10 mmol), foi obtido o composto do titulo (12b) (42 mg, 99%) como um sólido branco. RMN de 1h (300 MHz, CDC13) δ 2,77 (s, 3H), 3,99 (m, 1H), 4,16 (m, 1H) , 4,40 (m, 1H), 4,97 (d, 1H, J= 7,4 Hz), 5,25 (m, 1H) , 5,57 (m, 1H) , 6,84 (m, 2H), 7,13-7,52 (m, 15H) , 7,88 (m, 1H) . EM APCI, m/z = 430 (M+l). LC/EM: 1,66 min.
Exemplo 13. N2-[(3,5-Difluorofenil)acetil]-N1-[(6S,7J^)-4-(4-metoxibenzil)-5-oxo-7-fenil-l,4-oxazepan-6-il]-L-alaninamida (13)
Utilizando um processo semelhante ao descrito na preparação ilustrativa B, excepto utilizando cloridrato de (6,l-cis)-6-amino-4-(4-metoxibenzil)-7-fenil-l,4-oxazepan-5-ona (13d) (100 mg, 0,275 mmol) como o componente amina, foi obtido o composto do título (13) numa mistura 1:1 com o diastereómero 6R,1S (139 mg, 91%) como uma espuma branca. RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 0,87 (d, 1,5H), 1,21 (d, 1,5H), 3,34 (m, 1H), 3,45 (s, 1H), 3,46 (s, 1H), 3,59 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 4,30 (m, 1H), 4,49 (dd, 1H), 4,79 (dd, 1H), 5,00 (dd, 1H), 5,22 (q, 1H) , 5,79 (d, 0,5H), 6,08 (d, 0,5H), 6,7-6,9 (m, 5,5H), 6,97 (d, 0,5H) , 7,16 (t, 2H), 7,29 (m, 5H) . EM APCI, m/z = 552 (M+l). LC/EM: 2,29 min. 75 A amina de partida, cloridrato de (6,1-cis)-6-amino-4-metil-7-fenil-l,4-oxazepan-5-ona (13d), foi preparada do seguinte modo: a. (2,3-trans)-N-(2-Hidroxietil)-N- (4-metoxibenzil)-3-feniloxirano-2-carboxamida (13a)
Utilizando um processo semelhante ao descrito na parte a do exemplo 6, excepto utilizando 2-[(4-metoxibenzil)amino]etanol (5,85 g, 32,3 mmol) como o componente amina, foi obtido o composto do título (13a) (8,3 g, 93%) como um sólido branco. b. (6,1-trans)-6-Hidroxi-4-(4-metoxibenzil)-7-fenil-l,4-oxazepan-5-ona (13b) A uma solução agitada de (2,3-trans)-N-(2-hidroxietil)-N-(4-metoxibenzil)-3-feniloxirano-2-carboxamida (13a) (3,9 g, 11,9 mmol) em THF anidro (350 mL), foram adicionadas 20 mol% de Mgl2 (667 mg, 2,4 mmol, 98% de pureza) e a mistura aquecida até refluxo durante 1 h, arrefecida, evaporada e particionada entre acetato de etilo e cloreto de amónio saturado. A camada orgânica foi lavada com cloreto de amónio saturado, seca, filtrada e evaporada para um óleo cor de laranja. A cromatografia flash isocrática em coluna (40% de acetato de etilo-hexanos) recuperou o composto do título (13b) (3,4 g, 89%) como um sólido branco. 76 c. (6,7-cis)-6-Azido-4-(4-metoxibenzil)-7-fenil-l, 4- oxazepan-5-ona (13c)
Utilizando um processo semelhante ao descrito na parte c do exemplo 6, excepto utilizando (6,7-trans)-6-hidroxi-4-(4-metoxibenzil)-7-fenil-l,4-oxazepan-5-ona (13b) (2,3 g, 7,03 mmol) como o componente álcool, foi obtido o composto do titulo (13c) (1,4 g, 58%) como um óleo amarelo claro. EM APCI, m/z= 353(M+l). LC/EM: 2,63 min (Método D). d. Cloridrato de (6,1-cis)-6-amino-4-(4-metoxibenzil)-7-fenil-1,4-oxazepan-5-ona (13d)
Utilizando um processo semelhante ao descrito na parte d do exemplo 5, excepto utilizando (6,1-cis)-6-azido-4-(4-metoxibenzil)-7-fenil-l,4-oxazepan-5-ona (13c) (1,35 g, 3,84 mmol) como o componente azido, foi obtido o composto do titulo (13d) (1,3 g, 93%) como um sólido branco. RMN de XH (300 MHz, CDC1; ϊ) δ 1,62 (bs, 2H), 3,28 (dd, 1H J=6,6, 10, 0 Hz), 3, 50 (m, 1H), 3,79 (s, 3H) , 3,82 -3,92 (m, 2H), 4,08 (S , 1H) , 4, 59 (dd, 2H, J=14, 19 Hz) , 4,83 (s, 1H), 6,83 (d, 2H, J=8, 8 Hz) , 7,17 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7, 27-7, 44 (m, 5H). EM APCI, m/z = : 327 (M+l) . LC/EM: 1,46 min. 77
Exemplo 14. (2S)-2-[(3,5-Difluorofenil)acetil]amino-N-[(6S,IR)-4-(4-metoxibenzil)-5-oxo-7-fenil-l,4-oxazepan-6-il]-2-fenilacetamida (14)
Utilizando um processo semelhante ao descrito na preparação ilustrativa C, excepto utilizando cloridrato de (25)-2-amino-Z7-[(6,7-cis)-4-(4-metoxibenzil)-5-oxo-7-fenil-l,4-oxazepan-6-il]-2-fenilacetamida (14b) (120 mg, 0,242 mmol) como o componente amina e ácido (3,5-difluorofenil)acético (42 mg, 0,242 mmol) como o componente ácido, proporcionou o produto em bruto como um óleo. A cromatografia flash em coluna (20% de acetato de etilo-diclorometano) recuperou o composto do titulo (14) (diastereómero puro) (42 mg, 57%) como um sólido branco. RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 3,33 (m, 1H), 3,51 (S, 2H) , 3,52-3,75 (m, 4H), 3,77 (t, 3H), 4,45 (d, 1H), 4,72 (d, 1H) , 4,93 (d, 1H) , 5,22 (t, 1H), 5,31 (t, 1H) , 6,64-6,82 (m, 6H), 6,93-7,31 (m, 12H). EM APCI, m/z = 614(M+l). HPLC: 4,48 min (Método B). A amina de partida, cloridrato de (2S)-2-amino-N-[(6,7-cis)-4-(4-metoxibenzil)-5-oxo-7-fenil-l,4-oxazepan-6-il]-2-fenilacetamida (14b), foi preparada do seguinte modo: a. ((l5)-2-{[(6,7-cis)-4-(4-Metoxibenzil)-5-oxo-7-fenil-1,4-oxazepan-6-il]amino}-2-oxo-l-feniletil)carbamato de terc-butilo (14a)
Utilizando um processo semelhante ao descrito na parte a do exemplo 3, excepto utilizando (25-6,1-cis)-6-amino-4-metil-2,7-difenil-1,4-oxazepan-5-ona (13d) (150 mg, 0,46 mmol) como o componente amina, foi obtido o composto do titulo (14a) (220 mg, 78 560(M+l). LC/EM: 86%) como um sólido branco. EM APCI, m/z 2,78 min. b. Cloridrato de (2S)-2-amino-Jf-[(6,7-cis)-4-(4-metoxibenzil)-5-oxo-7-fenil-l,4-oxazepan-6-il]-2-fenilacetamida (14b)
Utilizando um processo semelhante ao descrito na parte b da preparação ilustrativa D, excepto utilizando ((IS)-2-{[(6,7-cis)-4-(4-metoxibenzil)-5-oxo-7-fenil-l,4-oxazepan-6-il]amino}-2-oxo-l-feniletil)carbamato de terc-butilo (14a) (195 mg, 0,35 mmol) como o componente amina protegido, foi obtido o composto do título como o sal tfa. O sal foi libertado (acetato de etilo-bicarbonato de sódio saturado) e uma solução de acetato de etilo da base livre tratada com éter-HCl até pH 1, evaporada e tratada com éter para proporcionar o composto do título (14b) (147 mg, 85%) como um sólido branco. RMN de :Η (300 MHz, D6 DMSO) δ 3,56
(m, 2H), 3, 72 (s, 1,5H), 3, 74 ( !s, 1,5H), 3, 83 (m, 1H), 4,11 (d, 0,5H) , 4, 42 (d, 0,5H), 4, 56 (s, 0,5H), 4, 61, i (s, 0, 5H) , 4, 77 , (s, 0,5H), 5,02, ( m, 1,5H), 5,22 (m, 1H), 6,74 (d, 1H), Oh CG -6,97 (m, 4H) , 7/01 (t, 1H), 7,12- 7,23 (m, 2H), 7,24- -7,50 (m, 7H), 8,52 (d, 0,5H), 8, 62 (m, U) Ή co co (d, 0,5H) . EM APCI, m/z = 460(M+l). LC/EM 1,88/1,96 min.
Exemplo 15. N-[(3,5-Difluorofenil)acetil]-N-[(6R, IR)-5-oxo-7-fenil-l,4-tiazepan-6-il]-L-fenilalaninamida (15) A uma solução agitada de N-[(6,1-cis)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-L-fenilalaninamida (15c) (88 mg, 0,239 mmol) em diclorometano (4 mL), foi adicionado ácido 79 3,5-difluorofenilacético (52 mg, 0,302 mmol), HOBt (41 mg, 0,304 mmol), NMM (40 mg, 0,396 mmol) e EDAC-HC1 (58 mg, 0,303 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob azoto de um dia para o outro. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel, eluída com um gradiente de 50% de acetato de etilo:50% de hexanos para 100% de acetato de etilo, para proporcionar o composto do título numa mistura 1:1 com o diastereómero 6S,1S (99 mg, 79%) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ 2, 70-3, 09 (m, 4H) , 3, 35-3,44 (m, 2H), 3,62-3, 88 (m, 2H), 4,27 (t, 1H, J= 4,4 Hz), 4,73 (m, 0,5H), 4,83 (m, 0,5H), 5,26 (m, 1H), 5,85 (br d, 0,5H), 6,05 (br d, 0,5H), 6,29 (br t, 0,5H), 6,56 (br, t, 0,5H), 6,58-6,80 (m, 3H) , 6,98 (m, 2H), 7,11-7,28 (m, 9H). EM APCI, m/z= 524 (M+l). LC/EM: 2,63 min. A N-[(6, 7-cís)-5-oxo-7-fenil-1, 4-tiazepan-6-il]-L- fenilalaninamida (15c) pretendida foi preparada como abaixo: a. Bromidrato de (6,1-cis)-6-amino-7-fenil-1,4-tiazepan-5-ona (15a) O (6,7 cís)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-ilcarbamato de benzilo (lc) (890 mg, 2,497 mmol) foi suspenso em HBr a 30%/HOAc (3 mL) . Após filtração durante 1 h à temperatura ambiente, a suspensão tornou-se uma solução amarela. A reacção foi vertida em éter dietílico (60 mL) e o precipitado resultante foi recolhido e seco in vacuo para proporcionar o composto do título (680 mg, 90%) como um sólido branco. RMN de :H (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,78-3,06 (m, 2H), 3,61-3,87 (m, 2H), 4,14 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 5,00 (d, 1H, 3,0 Hz), 7,35 (s, 5H), 8,19 (br s, 3H), 8,61 (br t, 1H, J= 6,0 Hz). EM APCI, m/z = 223 (M+l). 80 b. N-(terc-Butoxicarbonil)-N-[(6,7-cis)-5-oxo-7-fenil-l,4- tiazepan-il]-L-fenilalaninamida (15b) A uma solução agitada de bromidrato de (6,Ί-cis)-6-amino-7-fenil-1,4-tiazepan-5-ona (15a) (150 mg, 0,497 mmol) em DMF (2 mL) sob azoto, foi adicionado N-(terc-butoxicarbonil)-L- fenilalanina (144 mg, 0,544 mmol), HOBt (100 mg, 0,742 mmol), NMM (75 mg, 0, 742 mmol) e EDAC-HC1 (142 mg, 0, 742 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reaccional foi diluida com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com acetato de etilo. A solução orgânica foi separada, extraída sucessivamente com HC1 aquoso 1 N e solução salina saturada, depois, seca, filtrada e evaporada para proporcionar o composto do título (227 mg, 97%) como um sólido branco. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 1,33 (s, 4,5H), 1,37 (s, 4,5H), 2,70-3,10 (m, 5H), 3,60-3,90 (m, 2H), 4,26 (d, 0,5H, J= 3,9 Hz), 4,34 (d, 0,5H, j= 3,9 Hz), 4,41 (br, 1H), 4,78 (br, 0,5H), 4,92 (br, 0,5H), 5,30 (m, 1H), 6,16 (m, 0,5H), 6,32 (br, 0,5H), 7,08-7,32 (m, 10H). EM APCI, m/z= 470 (M+l). LC/EM: 2,68 min. c. N-[(6,1-cis)-5-Oxo-7-fenil-l,4-tiazepan-6-il]-L-fenilalaninamida (15c) A N-{terc-butoxicarbonil)-N-[(6, Ί-cis)-5-oxo-7-fenil-1, 4- tiazepan-6-il]-L-fenilalaninamida (15b) (227 mg, 0,483 mmol) foi dissolvida em diclorometano:ácido trifluoroacético 3:1 (v/v) (10 mL) e mantido à temperatura ambiente durante 1 h. A solução foi evaporada e o resíduo particionado entre acetato de etilo e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A solução orgânica foi separada, seca, filtrada e evaporada para proporcionar o 81 composto do título (177 mg, 99%) como um óleo amarelo. EM APCI, m/z= 370 (M+l). LC/EM: 1,22 min. EM APCI, m/z= 370 (M+l). LC/EM: 1,49 min. (diastereómeros evidentes)
Exemplo 16. (2S)-2-Hidroxi-4-metilpentanoil]-yI-[(6R,IR)-5-oxo-7-fenil-l,4-tiazepan-6-il]-L-fenilalaninamida (16) A uma solução agitada de N- [(6,1-cis)-5-oxo-7-fenil-1, 4-tiazepan-6-il]-L-fenilalaninamida (15c) (88 mg, 0,239 mmol) em diclorometano (4 mL), foi adicionado ácido (S)-2-hidroxiisocapróico (40 mg, 0,294 mmol), HOBt (41 mg, 0,304 mmol), NMM (40 mg, 0,396 mmol) e EDAC-HC1 (58 mg, 0,303 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob azoto de um dia para o outro. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel eluída com um gradiente de 50% de acetato de etilo:50% de hexanos para 100% de acetato de etilo, para proporcionar o composto do título numa mistura 1:1 com o diastereómero 6S, 7S (101 mg, 87%) como um sólido branco. RMN de :H (300 MHz, CDC13) δ 0,88 (m, 6H), 0,95 (m, 1H), 1,22-1 , 50 (m, 2H), 1, 72 (m, 1H) , 2,69 -3,15 (m, 5H), 3, 64-3,87 ( m, 2H) f 4,02 (m, 1H), 4, 22 (d, 0, 5H, J= 3,9 Hz), 4,28 (d, 0 ,5H, J= = 3,9 Hz) , 4,70- -4, 89 (m, 1H), 5 ,30 (m, 1H) 6, ,32 (br t, o, 5H), 6, 55 (br t, 0,5H), 6, 86 (d, 0, 5H, J= 8,5 Hz), 7, 00 (d, 0 ,5H, J= = 8,5 Hz) / 7,07- -7, 30 (m, 10H) . EM APCI, m/z= 484 (M+l). LC/EM: 2, 4 7 min 82
Exemplo 17. (2S)-2-[(3,5-Difluorofenil)acetil]amino-N-[(6R,7R)-5-oxo-7-fenil-l,4-tiazepan-6-il]-2-fenilacetamida (17) A uma solução agitada de (2S)-2-amino-N-[(6,7-cís)-5-oxo-7-fenil-1, 4-tiazepan-6-il]-2-fenilacetamida (17b) (82 mg, 0,230 mmol) em diclorometano (4 mL), foi adicionado ácido 3,5-difluorofenilacético (52 mg, 0,302 mmol), HOBt (41 mg, 0,304 mmol), NMM (40 mg, 0,396 mmol) e EDAC-HC1 (58 mg, 0,303 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente sob azoto de um dia para o outro. O solvente foi evaporado e o residuo foi purificado por cromatografia flash em silica gel eluida com um gradiente de 50% de acetato de etilo:50% de hexanos para 100% de acetato de etilo, para proporcionar o composto do titulo numa mistura 1:1 com o diastereómero 65,75 (86 mg, 73%) como um sólido branco. RMN de XH (300 MHz , CDC13) δ 2, 72 (m, 1H) , 2,98 (m, 0,5H) , 3, ,14 ( m, 0,5H), 3,53 (s, 1H), 3, 54 (s, 1H), 3, 55-3,90 (m, 2H) , 3 ,97 (d, 0, 5H, J= 3,5 Hz), 4, 33 (d, 0,5H, J= = 3,5 Hz) , 2,26 (m, 1H) , 5,48 (d, 0,5H, J= = 7,0 Hz ), 5, 70 (d, 0 , 5H, J= 7,0 Hz), 6,28 (br t, 0,5H), 6, 64- -6, 87 (m, 4,5H), 6,90 -7, 05 (m, 1, 5H), 7,11 (m , 1H), 7,18- -7, 36 (m, 8,5H). EM APCI, m/z= 510 (M+l). LC/EM: 2,57 min. O precursor (25)-2-amino-N-[(6,1-cis)-5-oxo-7-fenil-l, 4-tiazepan-6-il]-2-fenilacetamida (17b) foi preparado como abaixo: a. ((IS)—2—Oxo—2—{[(6,7-cis)-5-oxo-7-fenil-l,4-tiazepan-6-il]amino}-l-feniletil)carbamato de terc-butilo (17a) A uma solução agitada de bromidrato de (6,1-cis)-6-amino-7-fenil-1,4-tiazepan-5-ona (15a) (150 mg, 0,497 mmol) em DMF (2 mL) sob azoto, foi adicionado ácido (25)-[(terc- 83 butoxicarbonil)amino](fenil)acético (137 mg, 0,544 mmol), HOBt (100 mg, 0, 742 mmol), NMM (75 mg, 0,742 mmol) e EDAC-HC1 (142 mg, 0, 742 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para 0 outro. A mistura reaccional foi diluída com bicarbonato de sódio aquoso diluído e extraída com acetato de etilo. A solução orgânica foi separada, extraída sucessivamente com HC1 aquoso 1 N e solução salina saturada, depois, seca, filtrada e evaporada para proporcionar o composto do título (221 mg, 97%) como um sólido branco. RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ 1,40 (br s, 9H), 2,74 (m, 1H), 2,98-3,20 (m, 1H), 3,56-3, 95 (m, 2H), 4,03 (br d, 0,5H), 4,37 (d, 0,5H, J= 3,9 Hz), 5,12-5,44 (m, 2H), 5,61 (br d, 0,5H), 5,84 (br d, 0,5H), 6,21 (br 0,5H), 6,58 (br, 0,5H), 6,79 (br d, 1H), 6,96-7,19 (m, 2H) , 7,22-7, 38 (m, 8H) . EM APCI, m/z= 456 (M+l). LC/EM: 2,63 min. b. (2S)-2-Amino-y- [(6,7-cis)-5-oxo-7-fenil-l,4-tiazepan-6-il]-2-fenilacetamida (17b)
Foi dissolvido ((IS)-2-oxo-2-{[(6,Ί-cis)-5-oxo-7-fenil-l,4-tiazepan-6-il]amino}-l-feniletil)carbamato de terc-butilo (17a) (221 mg, 0,485 mmol) em diclorometano:ácido trifluoroacético 3:1 (v/v) (10 mL) e mantido à temperatura ambiente durante 1 h. A solução foi evaporada e o resíduo particionado entre acetato de etilo e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A solução orgânica foi separada, seca, filtrada e evaporada para proporcionar o composto do título (165 mg, 95%) como um óleo amarelo. EM APCI, m/z= 356 (M+l). LC/EM: 1,10 min. EM APCI, m/z= 356 (M+l). LC/EM: 1,33 min. (diastereómeros evidentes). 84
Exemplo 18. (2S)-2-Hidroxi-4-metil-N-((IS)-2-oxo-2-[ (6.R, 7.R) -5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il] amino-1-feniletil)pentanamida (18) A uma solução agitada de (2S)-2-amino-N-[(6, 7-cis)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-2-fenilacetamida (17b) (82 mg, 0,230 mmol) em diclorometano (4 mL) foi adicionado ácido (S)-2- -hidroxiisocapróico (40 mg, 0,294 mmol ), HOBt (41 mg, 0,304 mmol), NMM (40 mg, 0,396 mmol) e EDAC- HC1 (58 mg, 0,303 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob azoto de um dia para o outro. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel eluída com um gradiente de 50% acetato de etilo:50% de hexanos para 100% de acetato de etilo, para proporcionar o composto do título numa mistura 1:1 com o diastereómero 6S,1S (81 mg, 75%) como um sólido branco. RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 0,93 (m, 7H), 1,82 (m, 2H), 2,74 ( m, m, 1H), 2,97-3, 22 (m, 1H) , 3,56-3,90 (m, 2H), 4, 03 (d, 0,5H, J= = 3,5 Hz), 4,17 (m, 1H), 4, 36 (d, 0, 5H, J= 3,5 Hz) , 5,25-5,38 (m, 1H), 5,48 (d, 0,5H, J= 7,4 Hz), 5,71 (d, 0,5H, J= 7, . 4 Hz), 6,30 (m, 0 ,5H) , 6,72 (m, 0,5H) , 6,80 (d, 1H, J= 7,4 Hz) r 7, 01 (t, 1H, j= 7, 4 Hz), 7,11-7,36 (m, 10H), 7,50 (br d, 0,5H) , 7,69 (br d, 0,5H). EM APCI, m/z= 470 (M+l). LC/EM: 2,39 min.
Exemplo 19. ^S-Difluorofenillacetill-M^-t (6R, 7fl)-5-οχο-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-L-leucinamida (19) A uma solução agitada de N1-[(6,Ί-cis)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-L-leucinamida (19b) (67 mg, 0,200 mmol) em diclorometano (4 mL), foi adicionado ácido 3,5-difluorofenilacético (52 mg, 0,302 mmol), HOBt (41 mg, 85 0,304 mmol), NMM (40 mg, 0,396 mmol) e EDAC-HC1 (58 mg, 0,303 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob azoto de um dia para o outro. O solvente foi evaporado e o residuo foi purificado por cromatografia flash em silica gel eluida com um gradiente de 50% acetato de etilo:50% de hexanos para 100% de acetato de etilo, para proporcionar o composto do titulo numa mistura 1:1 com o diastereómero 6S, 75 (76 mg, 0,155 mmol, 77%) como um sólido branco. RMN de (300 MHz, CDC13) δ 0, 74-0, 89 (m, 6H), 1,32 (m, 3H), 2,75 (m, 1H), 3,00 (m, 1H) , 3,49 (s, 1H), 3,51 (s, 1H), 3, 63-3, 89 (m, 2H) , 4,24 (d, 0,5H, 4,1 Hz), 4,31 (d, 0,5H, J= 4,1 Hz), 4,59 (m, 0,5H), 4,70 (m, 0,5H), 5,13 (m, 0,5H), 5,32 (m, 0,5H), 6,05 (br d, 0,5H), 6,17 (br d, 0,5H), 6,54 (m, 0,5H), 6, 66-6, 88 (m, 3H), 6,95 (m, 0,5H), 7,12-7,30 (m, 5,5H), 7,36 (br d, 0,5H). EM APCI, m/z= 490 (M+l). LC/EM: 2,56 min. O precursor N1- [ (6,1-cis)-5-oxo-7-fenil-1, 4-tiazepan-6-il] -L-leucinamida (19b) foi preparado como abaixo: a. N2-(terc-Butoxicarbonil)-N1— [(6,7-cis) 5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-L-leucinamida (19a) A uma solução agitada de bromidrato de (6,Ί-cis)-6-amino-7-fenil-1,4-tiazepan-5-ona (15a) (150 mg, 0, 497 mmol) em DMF (2 mL) sob azoto, foi adicionada N-(terc-butoxicarbonil)-L-leucina (126 mg, 0,544 mmol), HOBt (100 mg, 0, 742 mmol), NMM (75 mg, 0,742 mmol) e EDAC-HC1 (142 mg, 0,742 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reaccional foi diluída com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com acetato de etilo. A solução orgânica foi separada, extraída sucessivamente com HC1 aquoso 1 N e solução 86 salina saturada, depois seca, filtrada e evaporada para proporcionar o composto do titulo (211 mg, 97%) como um sólido branco. RMN de (300 MHz, CDCls) δ 0,80-0,95 (m, 6H), 1,41 (m, 9H), 1,56 (m, 3H), 2, 79 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 3,63-3,93 (m, 2H), 4,19 (m, 1H), 4,36 (t, 1H, 4 ,0 Hz), 4, 75 (br, 0,5H), 4,87 (br , 0,5H) , 5, 27 (br, 0, 5H), 6,49 (br, 0,5H), . 7,27 (m, 6H). EM APCI, m/z= 436 (M+l). LC/EM: 2,64 min. b. N1- [ (6,7-ci.s)-5-Oxo-7-fenil-l, 4-tiazepan-6-il]-L-leucinamida (19b)
Foi dissolvido N2-(terc-butoxicarbonil)-N1-[(6, Ί-cis)-5-oxo-7-fenil-l,4-tiazepan-6-il]-L-leucinamida (19a) (210 mg, 0,482 mmol) em diclorometano:ácido trifluoroacético 3:1 (v/v) (10 mL) e mantido à temperatura ambiente durante 1 h. A solução foi evaporada e o resíduo particionado entre acetato de etilo e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A solução orgânica foi separada, seca, filtrada e evaporada para proporcionar o composto do título (135 mg, 83%) como um óleo amarelo. EM APCI, m/z= 336 (M+l). LC/EM: 1,06 min. EM APCI, m/z= 336 (M+l). LC/EM: 1,36 min. (diastereómeros evidentes).
Exemplo 20. N2-[(2S)-2-Hidroxi-4-metilpentanoil]-N1-[(6R, IR)-5-ozo-7-fenil-l,4-tiazepan-6-il]-L-leucinamida (20) A uma solução agitada de N1-[(6,Ί-cis)-5-oxo-7-fenil-1,4- tiazepan-6-il]-L-leucinamida (19b) (67 mg, 0,200 mmol) em diclorometano (4 mL) r foi adicionado ácido (S)-2-hidroxiisocapróico (40 mg, 0, 294 mmol), HOBt (41 mg, 0,304 mmol), NMM (40 mg, 0,396 mmol) e EDAC-HC1 (58 mg, 87 0,303 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob azoto de um dia para o outro. O solvente foi evaporado e o residuo foi purificado por cromatografia flash em silica gel eluida com um gradiente de 50% acetato de etilo:50% de hexanos para 100% de acetato de etilo, para proporcionar o composto do titulo numa mistura 1:1 com o diastereómero 6S,1S (73 mg, 81%) como um sólido branco. RMN de (300 MHz, CDC13) δ 0,80-1,00 (m, 14H), 1,33-1,93 ( ;m, 5H), 2, 74-2, 86 (m, 1H) , 2,97-3,14 (m, 1H), 3,68-3,90 (m, 2H ), 4,10 (m, 1H), 4,32 (d, 1H, 4 Hz), 4,51 (m, 0,5H), 4,61 (m, 0 ,5H), 5,23 (m, 0 ,5H), 5,32 (m, 0,5H), 6,48 (br, 0,5H), 6,78 (m, 1H), 6,93 (br d, 0, 5H), 7,27 (m, 6H) . EM APCI, m/z= 450 (M+l). LC/EM: 2,40 min.
Exemplo 21. A^-t (3,5-Difluorofenil)acetil]-JfI-[ (6R, 7R)-5-οχο-7-fenil-l,4-tiazepan-6-il]-L-valinamida (21) A uma solução agitada de N1-[(6, Ί-cis)-5-oxo-7-fenil-l,4- tiazepan-6-il]-L-valinamida (21b) (65 mg, 0,202 mmol) em diclorometano (4 mL) r foi adicionado ácido 3,5-difluorofenilacético (52 mg, 0, 302 mmol), HOBt (41 mg, 0,304 mmol), NMM (40 mg, 0,396 mmol) e EDAC-HC1 (58 mg, 0,303 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob azoto de um dia para o outro. O solvente foi evaporado e o residuo foi purificado por cromatografia flash em silica gel eluida com um gradiente de 50% acetato de etilo:50% de hexanos para 100% de acetato de etilo, para proporcionar o composto do titulo numa mistura 1:1 com o diastereómero 6S, 7S (62 mg, 64%) como um sólido branco. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) δ 0,68-0,89 (m, 6H) , 1, 78-2, 05 (m, 1H), 2, 69-2, 80 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,51 (s, 1H), 3,54 (s, 1H), 3,67-3,91 (m, 2H) , 4,24 (d, 0,5H, 88 J= 4,0 Hz), 4,29 (d, 0,5H, J= 4,0 Hz), 4,38 (m, 0,5H), 4,53 (m, 0,5H), 5,22 (m, 0,5H), 5,35 (m, 0,5H), 6,32 (m, 1H), 6,63-6,94 (m, 5H) , 7,13-7,31 (m, 5H) . EM APCI, m/z= 476 (M+l) . LC/EM: 2,46 min. O precursor N1-[(6,7-cís)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-L-valinamida (21b), foi preparado como abaixo: a. A?2- (terc-Butoxicarbonil) -N1- [ (6,1-cis) -5-oxo-7-fenil-1,4- tiazepan-6-il]-L-valinamida (21a) A uma solução agitada de bromidrato de (6,1-cis)-6-amino-7-fenil-1,4-tiazepan-5-ona (15a) (150 mg, 0,497 mmol) em DMF (2 mL) sob azoto, foi adicionada N-(terc-butoxicarbonil)-L-valina (118 mg, 0, 544 mmol), HOBt (100 mg, 0, 742 mmol), NMM (75 mg, 0,742 mmol) e EDAC-HC1 (142 mg, 0,742 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reaccional foi diluida com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraida com acetato de etilo. A solução orgânica foi separada, extraida sucessivamente com HC1 aquoso 1 N e solução salina saturada, depois, seca, filtrada e evaporada para proporcionar o composto do titulo (189 mg, 90%) como um sólido branco. RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 0,84 (m, 6H) , 1,42 (m, 9H), 1,89-2,14 (m, 1H) , 2, 73-2,84 (m, 1H), 2,98-3,14 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 4,32 (d, 1H, J= 4,0 Hz), 5,03 (m, 1H), 5,36 (m, 1H), 6,37-6,60 (br m, 1H), 7,09-7,31 (m, 3H), 7,44 (m, 2H), 7,80 (m, 2H). EM APCI, m/z= 422 (M+l). LC/EM: 2,50 min. 89 b. N1-[(6,7-cis)-5-oxo-7-fenil-l,4-tiazepan-6-il]-L-valinamida (21b)
Foi dissolvida N2-(terc-butoxicarbonil)-N1-[(6, Ί-cis) -5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-L-valinamida (21a) (189 mg, 0,449 mmol) em diclorometano:ácido trifluoroacético 3:1 (v/v) (10 mL) e mantido à temperatura ambiente durante 1 h. .A solução foi evaporada e o resíduo particionado entre acetato de etilo e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A solução orgânica foi separada, seca, filtrada e evaporada para proporcionar o composto do título (130 mg, 90%) como um óleo amarelo. EM APCI, m/z= 322 (M+l). LC/EM: 0,70 min. EM APCI, m/z= 322 (M+l). LC/EM: 1,20 min. (diastereómeros evidentes).
Exemplo 22. N2-[(25)-2-Hidroxi-4-metilpentanoil]-N1-[(6R,IR)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-L-valinamida (22) A uma solução agitada de N1-[(6,Ί-cis)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-L-valinamida (21b) (65 mg, 0,202 mmol) em diclorometano (4 mL), foi adicionado ácido (S)-2-hidroxiisocapróico (40 mg, 0,294 mmol), HOBt (41 mg, 0,304 mmol), NMM (40 mg, 0,396 mmol) e EDAC-HC1 (58 mg, 0,303 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob azoto de um dia para o outro. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel eluída com um gradiente de 50% acetato de etilo:50% de hexanos para 100% de acetato de etilo, para proporcionar o composto do título numa mistura 1:1 com o diastereómero 6S, 7S (63 mg, 72%) como um sólido branco. RMN de (300 MHz, CDCI3) δ 0,70-1,04 (m, 13H), 1,60 (m, 2H), 1,80 (br 1H) , 1,90-2, 19 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), , 3,68-3,94 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 90 4,24-4,48 (m, 2H), 5,13 (m, 0,5H), 5,31 (m, 0,5H), 5,38 (m, 0,5H), 6,53 (m, 0,5H), 6,63 (m, 0,5H), 7,01 (m, 1H), 7,16 (m, 0,5H) , 7, 23-7, 32 (m, 5H) . EM APCI, m/z= 436 (M+l). LC/EM: 2,31 min
Exemplo 23. 3-Ciclo-hexil-N2-[ (3,5-difluorofenil)acetill-Jf1-[(6R,IR)-5-oxo-7-fenil-l,4-tiazepan-6-il]-L-alaninamida (23) A uma solução agitada de S-ciclo-hexil-ií1-[ (6, 7-cís)-5-oxo-7-fenil-l,4-tiazepan-6-il]-L-alaninamida (23b) (115 mg, 0,306 mmol) em diclorometano (6 mL), foi adicionado ácido 3,5-difluorofenilacético (56 mg, 0,325 mmol), HOBt (50 mg, 0,3 70 mmol), NMM (37 mg, 0,366 mmol) e EDAC-HC1 (70 mg, 0,365 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente, sob azoto, de um dia para o outro. O solvente foi evaporado, o resíduo dissolvido em acetato de etilo e extraído sucessivamente com bicarbonato de sódio saturado, HC1 aquoso 1 N e solução salina saturada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel eluída com diclorometano:acetato de etilo 1:1 (v/v) para proporcionar o composto do título numa mistura 1:1 com o diastereómero 6S, IS (45 mg, 28%) como um sólido branco. TLC Rf= 0,27 (diclorometano:acetato de etilo 1:1) 1 . RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ 0,84 (m, 3H), 1,00-1,44 (m, 6H) , 1/ 48-1,70 ( m, 4H), 2,80 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3, 80 ( m, 2H), 4 ,33 (d, 1H, J= 4,4 Hz), 4,41 (m, 1H) , 5,32 (m, 1H), 5,81 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 6,23 (br t, 1H) , 6, 68-6,87 (m, 3H) , 7,04, d, J= 6,1 Hz), 7,27 (s, 5H). EM APCI, m/z= 530 (M+l). LC/EM: 2,55 min. O precursor 3-ciclo-hexil-N1-[(6, Ί-cis) -5-oxo-7-fenil-1, 4-tiazepan-6-il]-L-alaninamida (23b), foi preparado como abaixo: 91 a. N2-(terc-butoxicarbonil)-3-ciclo-hexil-N1-[(6,7-cis) -5-οχο-7-fenil-l,4-tiazepan-6-il]-L-alaninamida (23a) A uma solução agitada de bromidrato de (6, Ί-cis)-6-amino-7-fenil-1,4-tiazepan-5-ona (15a) (208 mg, 0, 686 mmol) em diclorometano (10 mL) sob azoto, foi adicionada N-(terc-butoxicarbonil)-3-ciclo-hexil-L-alanina (205 mg, 0,755 mmol), HOBt (112 mg, 0, 829 mmol), NMM (166 mg, 1, 643 mmol) e EDAC-HC1 (158 mg, 0,824 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reaccional foi diluida com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com acetato de etilo. A solução orgânica foi separada, extraída sucessivamente com HC1 aquoso 1 N e solução salina saturada, depois, seca, filtrada e evaporada para proporcionar o composto do título (326 mg, 99%) como um sólido branco. RMN de 1h (300 MHz, CDC13) δ 0,87 (m, 2H), 1,03-1,86 (m, 20H) , 2,79 (m, 1H), 3, 03 (m, 1H) , 3,78 (m, 2H), 4,19 (m, 1H), 4,36 (t, 1H, J= 4,0 Hz), 4,65-4,90 (br m, 1H) , 5,31 (m, 1H), 6,18 -6,47 (br m, 1H), 7,15 (br, 1H), 7,29 (s, 5H) . EM APCI, m/ z= 498 (M+Na). LC/EM: 2,50 min. b. 3-Ciclo-hexil-N1-[(6,1-cis) -5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-L-alaninamida (23b)
Foi dissolvida N2-(terc-butoxicarbonil)-3-ciclo-hexil-W1-[(6, 7-cis)-5-oxo-7-fenil-l,4-tiazepan-6-il]-L-alaninamida (23a) (325 mg, 0,683 mmol) em diclorometano:ácido trifluoroacético 3:1 (v/v) (8 mL) e mantida à temperatura ambiente durante 2 h. A solução foi evaporada e o resíduo particionado entre acetato de etilo e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A solução orgânica foi separada, seca, filtrada e evaporada para proporcionar o 92 composto do título (252 mg, 98%) como um óleo amarelo. RMN de (300 MHz, CDC13) δ 0,91 (m, 2H), 1,02-1,79 (m, 13H), 2,85 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,66-3,94 (m, 2H), 4,40 (m, 1H), 5,35 (m, 1H), 6,16 (m, 1H), 7,29 (m, 5H), 7,86 (br d, 0,5H) , 8,06 (br d, 0, 5H). . EM APCI, m/z= 376 (M+l). LC/EM: 1 ,48 min. EM APCI, m/z= 376 (M+l) . LC/EM: 1,68 min. (diastereómeros evidentes).
Exemplo 24. M2- [ (2S) -2-Hidroxi-4-metil-l-oxopentil]-N1-[(6R,IR)-5-oxo-7-fenil-l,4-tiazepan-6-il]-L-alaninamida (24)
Utilizando um processo semelhante ao descrito na preparação ilustrativa A, excepto com (6,7-cis)-6-amino-7-fenil-l,4- tiazepan-5-ona (ld) (84,3 mg, 0,38 mmol) como o componente amina, N-(2S)-2-hidroxi-4-metil-l-oxopentil-L-alanina (85,4 mg, 0,42 mmol) como o componente ácido e DMF (3 mL) como solvente, proporcionou após processamento aquoso e cromatografia em coluna (2% de metanol/clorofórmio) o composto do título como uma mistura 1:1 com o diastereómero (6S,7S); sólido branco (0,12 g, 78%), pf 93-9°. RMN de 1H (300 MHz, CDC13) δ 0,94 (d, 6H, J= 6,1Hz), 1,20 (d, 1,5H, J= 7,5Hz), 1,31 (d, 1,5H, J= 7,0Hz), 1,4-1,65 (m, 2H), 1,75-1,9 (m, 1H), 2,77-2,94 (m, 2H), 3,0-3,1 (m, 1H), 3,7-3,9 (m, 2H), 4,04-4,11 (m, 1H), 4,34 (d, 1H, J= 3,9Hz), 4,4-4,5 (m, 1H) , 5, 29-5,36 (m, 1H), 6,32-6,43 (m, 1H), 6,90 (d, 0,5H), 6,99 (d, 0,5H), 7,08 (d, 0,5H), 7,22 (d, 0,5H), 7,28 (s, 5H). EM APCI, m/z = 408(M+l). Método de HPLC A: picos gémeos a 2,26 e 2,31 min. 93
Utilidade
Os compostos da presente invenção têm utilidade na prevenção e tratamento da doença de Alzheimer por inibição da produção da β-amilóide. Os métodos de tratamento visam a formação da produção de β-amilóide através de enzimas envolvidas no processamento proteolitico da proteina precursora da β-amilóide. Os compostos que inibem a actividade da secretase β e γ, controlam, directamente ou indirectamente, a produção de β-amilóide. A inibição das secretases β e γ reduz a produção de β-amilóide e pensa-se que reduz ou previne os distúrbios neurológicos, tais como a doença de Alzheimer. Os compostos da presente invenção têm utilidade na prevenção e tratamento de distúrbios envolvendo a produção de β-amilóide, tal como distúrbios cerebrovasculares.
Os compostos da presente invenção demonstram inibir a produção de β-amilóide, como determinado pelo ensaio de extracto com detergente da gama secretase e gama secretase na célula toda, descrito abaixo.
Os compostos proporcionados por esta invenção devem também ser úteis como padrões e reagentes na determinação da capacidade de uma potencial fármaco para inibir a produção de β amilóide. Estes seriam proporcionados em kits comerciais compreendendo um composto desta invenção.
Como aqui utilizado "pg" significa micrograma, "mg" significa miligrama, "g" significa grama, "pL" significa microlitro, "mL" significa mililitro, "L" significa litro, "nM" significa nanomolar, "pM" significa micromolar, "mM" significa milimolar, "M" significa molar, "nm" significa nanometro, "DMSO" 94 significa dimetilsulfóxido, "DTT" significa ditiotreitol, "DPBS" significa solução salina com fosfato de Dulbecco, "EDTA" significa etilenodiaminatetraacetato.
Ensaio do Extracto com Detergente da Gama Secretase 0 ensaio da enzima gama secretase determina a quantidade de produto β-amilóide (Αβ)40 produzido pela clivagem de C 100, uma forma truncada da proteína precursora da amilóide (APP). O substrato C100 é uma proteína recombinante purificada a partir de corpos de inclusão de E. coli. O complexo enzimático da γ secretase é preparado por extracção com detergente de membranas celulares de HeLa 8A8. A reacção enzimática contém 10 pL de inibidor a uma concentração definida, diluídos a partir de um stock em DMSO em microplacas de 96 poços (a concentração final de DMSO é mantida a 5%) . Às placas são adicionados 20 pL do substrato C 100 (concentração final de 600 nM), em tampão de reacção, (MES 50 mM, pH 6,5, contendo NaCl 100 mM, EDTA 1 mM, DTT 1 mM, BSA 1 mg/mL, Chapso a 0,25%, PE a 0,01%, PC a 0,01% e um cocktail de protease) . As reacções são iniciadas por adição de 10 pL de enzima numa diluição de 20 vezes a partir do stock. Em cada ensaio é incluída uma curva padrão de Αβ40 diluída em tampão de reacção mais C100. As placas são incubadas durante 3 horas a 37 °C. Após o período de incubação, são adicionados 50 pL de uma mistura de anticorpos: anticorpo 3ηίί-Αβ40 de coelho (Biosource #44-3481) a 0,16 pg/mL e 4G8 biotinilado (Senetek #240-10) a 0,25 pg/mL em DPBS (Fisher # MT21031 CV) contendo albumina de soro bovino a 0,5%, Tween 20 a 0,5%. As placas são depois incubadas de um dia para o outro a 4 °C. Na manhã seguinte, são adicionados 50 pL de mistura de IgG anti-coelho de cabra marcado com Ruténio a 0,0625 mg/mL (marcado 95 in-house) e 125 pg/mL de esferas de Estreptavadina (Igen #M280), diluída no mesmo tampão DPBS, para detectar o produto clivado. Após um período de uma hora de incubação à temperatura ambiente, é utilizado um instrumento Igen M Series para quantificar os resultados por electroquimioluminescência.
Ensaio da Gama Secretase na Célula Total (GSWC)
Preparação das células para o ensaio
As células de Rim de Embrião Humano (HEK) expressando, de um modo estável, a proteína Precursora Amilóide humana (APP) e Presenelina cresceram em meio dmem (Fisher MT10013CV) contendo soro fetálico de bezerro a 10% (Fisher #MT135011CV), G418 a 0,2 mg/mL (Fisher #MT30234CR) e mistura de antibióticos/antimicóticos numa concentração lx (Fisher #MT30004CI). As células cresceram em frascos de cultura de tecidos e foram passadas todas as semanas numa proporção de 1:30.
Trinta minutos antes da incubação com os compostos de teste, as células foram recolhidas por tratamento da monocamada com DPBS (Fisher #MT21031CV) contendo EDTA 3 mM. As células foram ressuspensas numa densidade de 2 milhões de células/mL em meio de crescimento completo. Ensaio Αβ 40
Os compostos de teste foram solubilizados em DMSO a uma concentração de 3,3 mM. A partir desta solução stock foi preparada uma série de diluições em meio de crescimento completo das células. As séries de diluições foram depois transferidas para uma placa de ensaio com 96 poços (Costar #3595) com 100 pL 96 em cada poço. As células (100 pL) foram adicionadas a cada poço contendo o composto de teste. Foram também incluídos dois controlos, um contendo apenas células (Total) e um contendo apenas meio de crescimento (Ruído de fundo). As células foram incubadas com os compostos durante 14-16 horas numa incubadora de culturas de células.
No fim das 14-16 horas de incubação, foram transferidos 100 pL de sobrenadante de cada poço para uma placa de polipropileno de 96 poços. Este sobrenadante foi misturado com 100 pL de DPBS (Fisher # MT21031CV) contendo albumina de soro bovino a 0,5%, Tween a 0,5%, 4G8 biotinilado a 0,25 pg/mL (Senetek #240-10), 0,18 pg/mL de anticorpo anti-Ap40 de coelho (Biosource #44-3481), 0,045 pg/mL de igG anti-coelho de cabra marcado com Ruténio (marcado próprio) e 60 pg/mL de esferas de Estreptavadina (Igen #M280). A mistura foi incubada durante 4-6 horas a 4 °C num agitador de placas.
No fim das 4-6 horas de incubação, a placa foi colocada à temperatura ambiente e ο Αβ40 produzido foi detectado utilizando um analisador Igen M8. Os dados em bruto foram importados para o software Microsoft Excel. Os valores IC50 para a inibição da produção de Αβ40 pelos compostos de teste foram calculados utilizado o Excel-Fit.
Lisboa, 2 de Novembro de 2007 97

Claims (24)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto de fórmula (I): em que X é CH2, 0, NR1, S02 ou S; Ar1 é um anel aromático ou heterocíclico com 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com 0, 1, 2 ou 3 porções Re, apresentando, o referido anel, 0, 1, 2 ou 3 átomos de azoto, oxigénio ou enxofre, mas não mais que 2 átomos de oxigénio, 2 átomos de enxofre ou 1 átomo de oxigénio e 1 átomo de enxofre; R1 é H, alquilCi-3cicloalquiloC3-6, alquiloCi-6, alceniloC3-6, alcinilC3-6cicloalquiloC3-6, alquilC2-4NRaRb, alquilCi-4C (=0) Rd; ou alquilCi-3fenilo substituído com 0, 1, 2 ou 3 Re; Ra e Rb são, em cada ocorrência, seleccionados independentemente de H, alquiloCi-4 ou cicloalquiloC3-6, ou Ra e Rb e o N ao qual estão ligados formam, em combinação um heterociclo ligado em N com 5 ou 6 membros e com 2 átomos de azoto, em que o azoto não ligado é 1 substituído com Rc ou 1 azoto e 1 oxigénio, átomos de anel em que não existe azoto ligado; Rc é, em cada ocorrência, seleccionado independentemente de H, alquiloCi-3 ou fenilo substituído com 0, 1, 2 ou 3 Re; Rd é, em cada ocorrência, seleccionado independentemente de alquiloCi-3, hidroxilo, alcoxiloCi-3 ou NRaRb; Re é, em cada ocorrência, seleccionado independentemente de H, OH, F, Cl, Br, I, CN, N02, CF3, alquiloCi-6; ou alcoxiloCi_6; cada ocorrência, seleccionados H, alquiloCi-6, cicloalquiloC4-6, R2 e R3 são, em independentemente de arilo ou heteroarilo, Rf é N02, F, Cl, Br, I, CF3, CN, alquiloCi-g OU alcoxiloCi-6; R4 é H, CHR7R8, cicloalquilo com 5 ou 6 membros, anel heterocíclico com 5 ou 6 membros, anel aromático com 5 ou 6 membros opcionalmente substituídos com 0, 1 ou 2 porções Rf, apresentando o referido anel heterocíclico 0, 1, 2 ou 3 átomos de azoto, oxigénio ou enxofre, mas não mais do que 2 átomos de oxigénio, 2 átomos de enxofre ou 1 átomo de oxigénio e 1 átomo de enxofre; R5 é alquilCi_3R9 OU CH(OH)R10; 2 R7 e R8 são, em cada ocorrência, seleccionados independentemente de H, alquiloCi_4, OH, SH, CH2SCH3, CONH2, CH2CONH2, C02H, CH2C02H, (CH2)3NHCH(NH2)2, alquilCi-4amina, índole, imidazole, fenilo ou hidroxifenilo ou R7 e R8, em combinação, formam um anel aromático ou heterocíclico com 6 membros, opcionalmente substituído com 0, 1 ou 2 porções Rf, apresentando, o referido anel heterocíclico 0, 1, 2 ou 3 átomos de azoto, oxigénio ou enxofre, mas não mais que 2 átomos de oxigénio, 2 átomos de enxofre ou 1 átomo de oxigénio e 1 átomo de enxofre; R9 é fenilo substituído com 0, 1, 2 ou 3 Re; R10 é alquilo ou R9; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Composto da reivindicação 1, em que X é CH2, 0, NR1, S02 ou S; Ar1 é um anel aromático ou heterocíclico com 5 ou 6 membros , opcionalmente substituído com 0, 1, 2 ou 3 porções Re, apresentando 0 referido anel, 0, 1 ou 2 átomos de azoto, oxigénio ou enxofre, mas não mais que 2 átomos de oxigénio ou 1 átomo de oxigénio e 1 átomo de enxofre; 3 R1 é H, alquilCi-3cicloalquiloC3-6, alquiloCi-6, alceniloC3-6, alcinilC3-6cicloalquiloC3-6, alquilC2-4NRaRb, alquilCi-4C (=0) Rd; ou alquilCi-3f enilo substituído com 0, 1 ou 2 Re; Ra e Rb são, em cada ocorrência, seleccionados independentemente de H, alquiloCi-4 ou cicloalquiloC3-6, ou Ra e Rb e o N ao qual estão ligados formam, em combinação um heterociclo ligado em N com 6 membros e com 2 átomos de azoto, em que o azoto não ligado é substituído com Rc ou 1 azoto e 1 oxigénio, átomos de anel em que não existe azoto ligado; Rc é, em cada ocorrência, seleccionado independentemente de H, alquiloCi-3 ou fenilo; Rd é, em cada ocorrência, seleccionado independentemente de alquiloCi-3 ou NRaRb; Re é, em cada ocorrência, seleccionado independentemente de OH, F, Cl, Br, I, CN, N02, CF3, alquiloCi-3; ou alcoxiloCi-3,· R2 e R3 são, em cada ocorrência, seleccionados independentemente de H, alquiloCi-6, cicloalquiloC4-6 ou arilo, Rf é N02, F, Cl, Br, I, CF3, CN, alquiloCi-3 ou alcoxiloCi-3; R4 é H, CHR7R8, cicloalquilo com 6 membros, anel heterocíclico com 6 membros ou anel aromático com 6 membros opcionalmente substituídos com 0, 1 ou 2 porções Rf, apresentando o referido anel heterocíclico 0, 1, 2 ou 4 3 átomos de azoto, oxigénio ou enxofre, mas não mais do que 2 átomos de oxigénio, 2 átomos de enxofre ou 1 átomo de oxigénio e 1 átomo de enxofre; R5 é alquilCi-sR9 ou CH(OH)R10; R7 e R8 são, em cada ocorrência, seleccionados independentemente de H, alquiloCi-4, OH, CONH2, CH2CONH2, C02H, CH2C02H, (CH2)3NHCH(NH2)2, alquilCi-4amina, indole, imidazole, fenilo ou hidroxifenilo ou R7 e R8, em combinação, formam um anel aromático ou heterocíclico com 6 membros, opcionalmente substituído com 0, 1 ou 2 porções Rf, apresentando o referido anel heterocíclico 0, 1, 2 ou 3 átomos de azoto, oxigénio ou enxofre, mas não mais que 2 átomos de oxigénio, 2 átomos de enxofre ou 1 átomo de oxigénio e 1 átomo de enxofre; R9 é fenilo substituído com 0, 1 ou 2 Re; R10 é alquilo ou R9.
  3. 3. Composto da reivindicação 1, em que: X é CH2, O, NR1, S02 ou S; Ar1 é um anel aromático ou heterocíclico com 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com 0, 1, 2 ou 3 porções R e, apresentando, 0 referido anel, 0, 1 ou 2 átomos de azoto, oxigénio ou enxofre, mas não mais que 2 5 átomos de oxigénio ou 1 átomo de oxigénio e 1 átomo de enxofre; R1 é H, alquilCi-3cicloalquiloC3-6, alquiloCi-6, alceniloC3-6, alcinilC3-6cicloalquiloC3-6, alquilC2-4NRaRb, alquilCi-4C (=0) Rd; ou alquilCi-3fenilo substituído com 0, 1, ou 2 Re; Ra e Rb são, em cada ocorrência, seleccionados independentemente de H, alquiloCi-4 ou cicloalquiloC3-6, ou Ra e Rb e o N ao qual estão ligados formam, em combinação um heterociclo ligado em N com 5 membros, apresentando 2 átomos de azoto, em que o azoto não ligado é substituído com Rc ou 1 azoto e 1 oxigénio, átomos de anel em que não existe azoto ligado; Rc é, em cada ocorrência, seleccionado independentemente de H, alquiloCi-3, fenilo; Rd é, em cada ocorrência, seleccionado independentemente de alquiloCi-3 ou NRaRb; seleccionado independentemente CN, N02, CF3, alquiloCi-6, ou Re é, em cada ocorrência, de H, OH, F, Cl, Br, I, alcoxiloCi_6; R2 e R3 são, em cada ocorrência, seleccionados independentemente de H, alquiloCi-6, cicloalquiloC4-6 ou arilo, Rf é H, N02, F, Cl, Br, I, CF3, alquiloCi-6 ou alcoxiloCi-6; 6 R4 é H, CHR7R8, anel heterocíclico com 6 membros ou anel aromático com 6 membros, opcionalmente substituídos com 0, 1 ou 2 porções Rf, apresentando o referido anel heterocíclico 0, 1, 2 ou 3 átomos de azoto, oxigénio ou enxofre, mas não mais do que 2 átomos de oxigénio, 2 átomos de enxofre ou 1 átomo de oxigénio e 1 átomo de enxofre; R4 é H ou CHR7R8; R5 é alquilCi_3R9 ou CH(OH)R10; R7 e R8 são, em cada ocorrência, seleccionados independentemente de H, alquiloCi-4, OH, CONH2, CH2CONH2, C02H, CH2C02H, (CH2) 3NHCH (NH2) 2, alquilCi-4amina, indole, imidazole, fenilo ou hidroxifenilo ou R7 e R8, em combinação, formam um anel aromático ou heterocíclico com 6 membros, opcionalmente substituído com 0, 1 ou 2 porções Rf, apresentando o referido anel heterocíclico 0, 1 ou 2 átomos de azoto, oxigénio ou enxofre; R9 é fenilo substituído com 1 ou 2 Re; R10 é alquilo ou fenilo substituído com 1 ou 2 Re.
  4. 4. Composto da reivindicação 1 em que: X é CH2, O, NR1, S02 ou S; 7 Ar1 é um anel aromático ou heterocíclico com 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com 0, 1, 2 ou 3 porções Re, o referido anel apresentando 0, 1 ou 2 átomos de azoto, oxigénio ou enxofre, mas não mais que 1 átomo de oxigénio e 1 átomo de enxofre; R1 é H, alquilCi-3CÍcloalquiloC3-6/ alquiloCi-6, alceniloC3-6, alciniloC3-6cicloalquiloC3-6, alquilC2-4NRaRb, alquilCi-4C (=0) Rd; ou alquilCi-3f enilo substituído com 0 ou 1 Re; Ra e Rb são, em cada ocorrência, seleccionados independentemente de H, alquiloCi-4 ou cicloalquiloC3-6, ou Ra e Rb e o N ao qual estão ligados formam, em combinação um heterociclo ligado em N com 6 membros, apresentando 2 átomos de azoto, em que o azoto não ligado é substituído com Rc ou 1 azoto e 1 oxigénio, átomos de anel em que não existe azoto ligado; Rc é, em cada ocorrência, seleccionado independentemente de H, alquiloCi-3, fenilo; Rd é, em cada ocorrência, seleccionado independentemente de alquiloCi-3; Re é, em cada ocorrência, seleccionado independentemente de H, OH, F, Cl, Br, I, CN, N02, CF3, alquiloCi-6; R2 e R3 são, em cada ocorrência, seleccionados independentemente de H, alquiloCi-6, Rf é H, F, Cl, Br, I, CF3, alquiloCi-6; 8 R4 é H, CHR7R8, ou anel heterocíclico com 6 membros ou anel aromático com 6 membros, opcionalmente substituídos com 0, 1 ou 2 porções Rf, apresentando o referido anel heterocíclico 0, 1 ou 2 átomos de azoto, oxigénio ou enxofre; R5 é alquilCi_3R9 ou CH(OH)R10; R7 e R8 são, em cada ocorrência, seleccionados independentemente de H, alquiloCi_4, OH, CONH2, CH2CONH2, C02H, CH2C02H, (CH2) 3NHCH (NH2) 2, alquilCi-4amina, indole, imidazole, fenilo ou hidroxifenilo ou R7 e R8, em combinação, formam um anel aromático ou heterocíclico com 6 membros, opcionalmente substituído com 0, 1 ou 2 porções Rf, apresentando o referido anel heterocíclico 0, 1, ou 2 átomos de azoto ou oxigénio; R9 é fenilo substituído com 1 ou 2 Re; R10 é alquilo ou R9;
  5. 5. Composto da reivindicação 1, em que: X é CH2, O, S02 ou S; Ar1 é um anel aromático ou heterocíclico com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com 0, 1 ou 2 porções Re, apresentando o referido anel 0, 1 ou 2 átomos de azoto, oxigénio ou enxofre; 9 R1 é H, alquilCi-3cicloalquiloC3-6, alquiloCi-6, alceniloC3-6, alciniloC3-6cicloalquiloC3-6, alquilC2-4NRaRb, alquilCi-4C (=0) Rd; Ra e Rb são, em cada ocorrência, seleccionados independentemente de H, alquiloCi-4 ou cicloalquiloC5-6, ou Ra e Rb e o N ao qual estão ligados formam, em combinação um heterociclo ligado em N com 6 membros, apresentando 2 átomos de azoto, em que o azoto não ligado é substituído com Rc ou 1 azoto e 1 oxigénio, átomos de anel em que não existe azoto ligado; Rd é, em cada ocorrência, seleccionado independentemente de alquiloCi-3; Re é, em cada ocorrência, seleccionado independentemente de H, OH, F, Cl, Br, I, no2, CF3 ou alquiloCi-6; R2 e R3 são, em cada ocorrência, seleccionados independentemente de alquiloCi-6, Rf é H, F, Cl, Br, I, CF3; R4 é H, CHR7R8, anel heterociclico com 6 membros ou anel aromático com 6 membros opcionalmente substituídos com 0, 1 ou 2 porções Rf, apresentando o referido anel heterociclico 0, 1 ou 2 átomos de azoto, oxigénio ou enxofre; R5 é alquilCi_3R9 ou CH(OH)R10; 10 R7 e R8 são, em cada ocorrência, seleccionados independentemente de H, alquiloCi_4, OH, CONH2, CH2CONH2, C02H, alquilCi-4amina, fenilo ou hidroxifenilo ou R7 e R8, em combinação, formam um anel aromático ou heterociclico com 6 membros, opcionalmente substituído com 0, 1 ou 2 porções Rf, apresentando o referido anel heterociclico 0, 1, ou 2 átomos de azoto ou oxigénio; R9 é fenilo substituído com 1 ou 2 Re; R10 é alquilo ou R9;
  6. 6. Composto da reivindicação 1, em que X é CH2, O, S02 ou S.
  7. 7. Composto da reivindicação 1, em que: Ar1 é um anel aromático ou heterociclico com 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com 0 ou 1 Re.
  8. 8. Composto da reivindicação 1, em que: R1 é alquilCi-3cicloalquiloC3-6, alquiloCi-6, alceniloC3-6, alciniloC3-6.
  9. 9. Composto da reivindicação 1, em que: Ra e Rb são, em cada ocorrência, seleccionados independentemente de H, alquiloCi-4 ou cicloalquiloC5-6 ou Ra e Rb e o N ao qual estão ligados formam, em combinação, um heterociclo ligado em N de 6 membros com 1 azoto e 1 oxigénio, átomo de anel em que não existe azoto não ligado. 11
  10. 10. Composto da reivindicação 1, em que Re é, em cada ocorrência, seleccionado independentemente de F ou Cl.
  11. 11. Composto da reivindicação 1, em que Rf é F ou Cl.
  12. 12. Composto da reivindicação 1, em que R4 é H ou CHR7r8 ou um anel aromático com 6 membros substituído, opcionalmente, com 0, 1 ou 2 porções Rf, em que R7 e R8 são, em cada ocorrência, seleccionados independentemente de H ou OH.
  13. 13. Composto da reivindicação 1, em que R4 é um anel aromático com 6 membros substituído, opcionalmente, com 0, 1 ou 2 porções Rf, em que Rf é halo.
  14. 14. Composto da reivindicação 1, em que R5 é alquilCi-3R9 ou CH (OH) R10.
  15. 15. Composto da reivindicação 1, em que R7 e R8 são, em cada ocorrência, seleccionados independentemente de H ou OH.
  16. 16. Composto da reivindicação 1, em que R9 é fenilo substituído com 2 Re.
  17. 17. Composto da reivindicação 1, em que R10 é fenilo substituído com 2 Re.
  18. 18. Composto de fórmula (I) seleccionado de: N2-[(3,5-difluorofenil)acetil]-Ν' -[(6R,IR)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-L-alaninamida; 12 Ν2-[(3,5-difluorofenil)acetil]-N1-[(SR, IR)-7-(1-naftil)-5-oxo-1,4-tiazepan-6-il]-L-alaninamida; (25)-2-( [ (3,5-dif luorof enil) acetil] amino} -N- [ (6í?, IR) - 7- (1-naftil)-5-oxo-l,4-tiazepan-6-il]-2-fenilacetamida; (25)-2-hidroxi-4-metil-N-((15)-2-{[(6R,IR)-7-(1-naftil) -5-oxo-1,4-tiazepan-6-il]amino}-2-oxo-l-feniletil)pentanamida; N2-[(3,5-difluorofenil)acetil]-N1-[(6 5, TR)-4-metil-5-oxo-7-fenil-1,4-oxazepan-6-il]-L-alaninamida; N2-[(3,5-difluorofenil)acetil]-N1-[(25, 65, IR)-4-metil-5-oxo-2, 7-difenil-l, 4-oxazepan-6-il]-L-alaninamida; N2-[(3,5-difluorofenil)acetil]-N1-[(6RrIR)-4-metil-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-L-alaninamida; N2-[(3,5-difluorofenil)acetil]-N1-[(3R, 6S, IR)-4-metil-5-oxo-3, 7-difenil-l, 4-oxazepan-6-il]-L-alaninamida; (25)-2-hidroxi-4-metil-N-((15)-2-([(65,IR)-4-metil-5-oxo-7-fenil-l,4-oxazepan-6-il]amino}-2-oxo-l-feniletil)pentanamida; (25)-2-([(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-[(65,IR)-4-metil-5-oxo-7-fenil-1,4-oxazepan-6-il]-2-fenilacetamida; (25)-2-ciclo-hexil-2-{[(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-[(3R,65,7R)-4-metil-5-oxo-3,7-difenil-l,4-oxazepan-6-il]acetamida; 13 (25)-2-([(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-[(3R,65,IR)-4 metil-5-oxo-3,7-difenil-l,4-oxazepan-6-il]-2-fenilacetamida; N2-[(3,5-difluorofenil)acetil]-N1-[(65, IR)-4-(4-metoxibenzil)-5-oxo-7-fenil-1,4-oxazepan-6-il]-L-alaninamida; (25)-2-( [ (3,5-dif luorof enil) acetil ] amino} -N- [ (6 5, 7f?) -4 - ( 4 metoxibenzil)-5-oxo-7-fenil-1,4-oxazepan-6-il]-2-fenilacetamida; N2-[(3,5-difluorofenil)acetil]-N1-[(6R, IR)-5-oxo-7-fenil- 1.4- tiazepan-6-il]-L-fenilalaninamida; N2-[(25)-2-hidroxi-4-metilpentanoil]-N1-[(6R, IR)-5-oxo-l-fenil-1, 4-tiazepan-6-il]-L-fenilalaninamida; (25)-2-([(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-[(6R,lR)-5-οχο-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-2-fenilacetamida; (25)-2-hidroxi-4-metil-N-((15)-2-oxo-2-{[(6R,IR)-5-OXO-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]amino}-l-feniletil)pentanamida; N2-[(3,5-difluorofenil)acetil]-N1-[{6R,1R)-5-oxo-7-fenil- 1.4- tiazepan-6-il]-L-leucinamida; N2-[(25)-2-hidroxi-4-metilpentanoil]-N1-[(6R,TR)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-L-leucinamida; N2-[(3,5-difluorofenil)acetil]-N1-[(6R,TR)-5-oxo-7-fenil- 1.4- tiazepan-6-il]-L-valinamida; 14 Ν2-[(2S)-2-hidroxi-4-metilpentanoil]-N1-[(6R, IR)-5-oxo-l-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-L-valinamida; 3-ciclo-hexil-N2-[(3, 5-difluorofenil)acetil]-N1-[(6R, IR)-5-οχο-7-fenil-1, 4-tiazepan-6-il]-L-alaninamida; N2-[(2S)-2-hidroxi-4-metil-l-oxopentil]-N1-[(6R, IR) -5-oxo-7-fenil-l,4-tiazepan-6-il]-L-alaninamida; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  19. 19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, para utilização como um medicamento.
  20. 20. Utilização de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, na preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de distúrbios associados com a produção de β-amilóide, doença de Alzheimer ou Síndrome de Down.
  21. 21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, para utilização no tratamento de distúrbios neurológicos associados com a produção de β-amilóide.
  22. 22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, para utilização na inibição da actividade da γ secretase.
  23. 23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, para utilização no tratamento ou profilaxia de doença de Alzheimer ou Sindrome de Down. 15
  24. 24. Composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, juntamente com, pelo menos, um veiculo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 2 de Novembro de 2007 16
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