PT1575948E - Piridodiazinas como fingicidas para plantas - Google Patents

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PT1575948E
PT1575948E PT03780329T PT03780329T PT1575948E PT 1575948 E PT1575948 E PT 1575948E PT 03780329 T PT03780329 T PT 03780329T PT 03780329 T PT03780329 T PT 03780329T PT 1575948 E PT1575948 E PT 1575948E
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alkoxy
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halo
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PT03780329T
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Patrick J Crowley
Markus Dobler
Urs Mueller
John Williams
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Syngenta Participations Ag
Syngenta Ltd
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Description

ΡΕ1575948 1 DESCRIÇÃO "PIRIDODIAZINAS COMO FUNGICIDAS PARA PLANTAS"
Esta invenção relaciona-se com novos derivados de piridopirazinas e piridopiridazinas, com processos para a sua preparação, com certos intermediários químicos utilizados na sua produção, com composições que as contêm e com métodos para a sua utilização para combater funqos, especialmente infecções fúngicas de plantas. São conhecidos da literatura de patentes derivados do sistema anelar 5,6 contendo azoto s-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidina como denso úteis para controlo de fungos fitopatogénicos. Exemplos de publicações de patente recentes incluem EP-A-1249452, WO 02/051845, WO 02/083676, WO 02/083677, WO 02/088125, WO 02/088126 e WO 02/088127. São conhecidos da literatura química derivados de piridopirazinas, por exemplo de J. Med. Chem. (1968), 11(6), 1216-18, J. Med. Chem. (1970), 13(5), 853-7 e da US 3 984 412, mas não para fins agroquímicos. A presente invenção relaciona-se com a disponi-bilização de novas piridopirazinas e piridopiridazinas para combater doenças fitopatogénicas em plantas e colheitas de culturas de produtos alimentares. 2 ΡΕ1575948
Assim, de acordo com a presente proporcionado um composto de fórmula geral (1) a* X "V 11 m 2 H em que W e X, W e Z, XeYouYwZ são N e os outros dois são CR8; R8 é H, halogéneo, Ci_4alquilo, Ci_4alcoxi ou halogeno-(Ci_4) alquilo; R é halogéneo; R1 é halogéneo, Ci-8alquilo, C2-8alcenilo, C2-8alcinilo, C3-8cicloalquilo, C3-8Cicloalquil (Ci-6) alquilo, Ci-salcoxi, Ci_8alquiltio, arilo, ariloxi, ariltio, heteroarilo, hete-roariloxi, heteroariltio, aril (Ci_4) alquilo, aril (Ci_4) alco-xi, heteroaril (Ci-4) alquilo, heteroaril (Ci_4) alcoxi, aril-(C1-4) alquiltio, heteroaril (C4_4) alquiltio, morfolino, pipe-ridino ou pirrolidino; R2 é NR3R4; R3 e R4 são independentemente H, Ci_8alquilo, C2-8alcenilo, C2-8alcinilo, arilo, aril (Ci_s) alquilo, C3_8cicloalquilo, C3_ 3 ΡΕ1575948 ecicloalquil (Ci_ê) alquilo, heteroarilo, heteroaril (Ci_8) alquilo, NR5R6, desde que R3 e R4 não sejam ambos H ou NR5R6, ou R3 e R4 conjuntamente formam uma cadeia C3_7alcileno ou C3_ 7alcenileno opcionalmente substituída com um ou mais grupos Ci_4alquilo ou Ci_4alcoxi, ou conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, R3 e R4 formam um anel de morfolina, tiomorfolina, S-óxido de tiomorfolina ou S-dióxido de tiomorfolina ou anel de piperazina ou piperazina N-(Ci_4)alquilo especialmente N-metilo); e R5 e R6 são independentemente H, Ci_8alquilo, C2-8alcenilo, arilo, aril (Ci_8) alquilo, C3_8cicloalquilo, C3_8cicloalquil-(Ci-6) alquilo, heteroarilo ou heteroaril (Ci-8) alquilo; estando qualquer dos grupos ou unidades alquilo, alcenilo, alcinilo ou cicloalquilo anteriores (com excepção de R8) opcionalmente substituídos com halogéneo, ciano, Ci_6alcoxi, Ci_6alquilcarbonilo, Ci_6alcoxicarbonilo, Ci_6halogenoalcoxi, Ci-6alquiltio, tri (Ci 4) alquilsililo, Ci_6alquilamino ou C4-6dialquilamino, estando qualquer dos anéis de morfolina, tiomorfolina, piperidina, piperazina e pirrolidina anteriores opcionalmente substituídos com Ci_4alquilo (especialmente metilo), e 4 ΡΕ1575948 estando qualquer dos qrupos ou unidades arilo ou hetero-arilo anteriores opcionalmente substituídos com ou um mais substituintes seleccionados de halogéneo, hidroxilo, mer-capto, Ci_6alquilo, C2_6alcenilo, C2_6alcinilo, Ci_6alcoxi, C2_ 6alceniloxi, C2-6alciniloxi, halogeno(Ci 6)alquilo, haloge-no (Ci_6) alcoxi, Ci_6alquiltio, halogeno (Ci 6) alquiltio, hidro-xi (Ci_6) alquilo, Ci_4alcoxi (Ci_6) alquilo, C3_6cicloalquilo, C3-6Cicloalquil(Ci 4)alquilo, fenoxi, benziloxi, benzoiloxi, ciano, isociano, tiocianato, isotiocianato, nitro, -NR' "R" ", -NHCOR " -NHCONR'"R" ", -CONR"'R"", -S02R"', -0S02R,",-C0R'",-CR,"=NR"" OU -N=CR'"R"", em que R'" e R"" são independentemente hidrogénio, Ci_4alquilo, halogeno (Ci_4) alquilo, Ci_4alcoxi, halogeno (C4_4) alcoxi, Ci_4alquiltio, C3_6cicloalquilo, C3_6cicloalquil (C4_4) alquilo, fenilo ou benzilo, estando os grupos fenilo e benzilo opcionalmente substituídos com halogéneo, Ci_4alquilo ou Ci_4alcoxi. A invenção inclui um composto de fórmula geral (1) tal como definido imediatamente acima excepto que: Ci-salcoxi e Ci-ealquiltio são excluídos como significados de R e R2; C7alcileno e C3-7alcenileno estão excluídos como cadeias formadas por R3 e R4; a cadeia em C3_6 que R3 e R4 podem formar pode só estar opcionalmente substituída com um ou mais grupos metilo; tiomorfolina, S-óxido de tiomor-folina, S-dióxido de tiomorfolina e piperazina estão excluídos como anéis que R3 e R4 podem formar; tri(C4-4)al-quilsililo está excluído como substituinte de qualquer grupo ou unidade alquilo, alcenilo, alcinilo ou ciclo- 5 ΡΕ1575948 alquilo e qualquer anel de morfolina, piperidina ou pirrolidina está não substituído.
Os compostos da invenção podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem existir como enan-tiómeros (ou como pares de diastereoisómeros) ou como misturas suas. Também podem existir como diastereoisómeros devido à rotação restringida em torno de uma ligação. Contudo, as misturas de enantiómeros ou diastereoisómeros podem ser separadas em isómeros individuais ou pares de isómeros, e esta invenção abrange esses isómeros e as suas misturas em todas as proporções. É de esperar que para um dado composto, um isómero seja mais activo como fungicida do que outro.
Salvo indicação em contrário, os grupos alquilo e as unidades alquilo de alcoxi, alquiltio, etc., contêm desde 1 a 8, com vantagem desde 1 a 6 e tipicamente desde 1 a 4 átomos de carbono na forma de cadeias lineares ou ramificadas. Exemplos são metilo, etilo, n- e iso-propilo, n-, sec-, iso- e terc-butilo, n-pentilo e n-hexilo. Os grupos cicloalquilo contêm desde 3 a 8, tipicamente desde 3 a 6, átomos de carbono e incluem grupos bicicloalquilo tais como o grupo biciclo[2.2.1]heptilo. Os grupos ou unidades halogenoalquilo são tipicamente triclorometilo ou trifluo-rometilo ou contêm um grupo terminal triclorometilo ou trifluorometilo.
Salvo indicação em contrário, as unidades alce- 6 ΡΕ1575948 nilo e alcinilo também contêm desde 2 a 8, com vantagem desde 2 a 6 e tipicamente desde 2 a 4 átomos de carbono na forma de cadeias lineares ou ramificadas. Exemplos são alilo, 2-metilalilo e propargilo. Substituintes opcionais incluem halogéneo, tipicamente flúor. Um exemplo de alcenilo substituído por halogéneo é 3,4,4-trifluoro-n-butenilo.
Halogéneo inclui flúor, cloro, bromo e iodo. Mais vulgarmente é flúor, cloro ou bromo e normalmente flúor ou cloro.
Arilo é normalmente fenilo mas também inclui naftilo, antrilo e fenantrilo.
Heteroarilo é tipicamente um anel aromático com 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos 0, N ou S, que podem estar condensados com um ou mais outros anéis aromáticos ou heteroaromáticos, tais como um anel de benzeno. Exemplos são os grupos tienilo, furilo, pirrolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, imida-zolilo, triazolilo, isotiazolilo, tetrazolilo, tiadiazo-lilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, benzofurilo, benzotienilo, dibenzofurilo, ben-zotiazolilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, indolilo, qui-nolinilo e quinoxalinilo e, quando apropriado, os seus N-óxidos.
Os sistemas anelares 6,6 abrangidos pela fórmula 7 ΡΕ1575948 geral (1) são pirido [2,3-c] piridazinas (em que W e X são ambos CR8 e Y e z são ambos N), pirido [2,3—d] piridazinas (em que W e Z são ambos CR8 e X e Y são ambos N), pirido [3,2-c] piridazinas (em que Y e Z são ambos CR8 e W e X são ambos N) e pirido [2,3—b] pirazina (em que X e Y são ambos CR8 e W e Z são ambos N) . Têm interesse especial as pirido[2,3—b]pirazinas. R8, que pode ser o mesmo ou diferente para os dois significados de CR8 de W, X, Y e Z, é H, halogéneo (por exemplo bromo), Ci-4alquilo (por exemplo metilo), Ci_ 4alcoxi (por exemplo metoxi) ou halogeno (C1-4) alquilo (por exemplo trifluorometilo). Normalmente R8 será H. R é halogéneo, especialmente cloro ou flúor, e R2 é NR3R4. 0 outro é tipicamente halogéneo, especialmente cloro ou flúor. No caso de sistemas em anel pirido [2,3-b]pirazina, os compostos mais activos são aqueles em que R2 é NR3R4. R3 é tipicamente Ci_8alquilo (por exemplo etilo, n-propilo, n-butilo, sec-butilo (o isómero S ou R ou o racemato) e terc-butilo), halogeno(C1-8)alquilo (por exemplo 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-trifluoro-l-metiletilo (o isómero S ou R ou o racemato), 3,3,3-trifluoropropilo e 4,4,4-trifluorobutilo), hidroxi(C4-8)alquilo (por exemplo hidroxi-etilo), C4_4alcoxi (C4_8) alquilo (por exemplo metoximetilo e metoxi-iso-butilo), Ci_4alcoxi-halogeno (Ci_8) alquilo (por exemplo 2-metoxi-2-trifluorometiletilo), tri(C4_4)alquil- silil (Ci_6) alquilo (por exemplo trimetilsililmetilo), C4_ 4alquilcarbonil(C4_8)alquilo (por exemplo 1-acetiletilo e 1- ΡΕ1575948 terc-butilcarboniletilo), Ci-4alquilcarbonil-halogeno (Ci_ θ)alquilo (por exemplo l-acetil-2,2,2-trifluoroetilo), fenil (Ci_4) alquilo (por exemplo benzilo), C2_8alcenilo (por exemplo alilo e metilalilo), halogeno(C2-8)alcenilo (por exemplo 3-metil-4,4-difluorobut-3-enilo), C2-8alcinilo (por exemplo propargilo), C3_8CÍcloalquilo (por exemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo) opcionalmente substituído com cloro, flúor ou metilo, C3-scicloalquil (Ci_4) alquilo (por exemplo ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo e ciclo-hexilmetilo), fenilamino, piperidino ou morfolino, estando o anel fenilo de fenilalquilo ou fenilamino opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados de halogéneo (tipicamente flúor, cloro ou bromo), Ci_4alquilo (tipicamente metilo), halogeno(C1-4)alquilo (tipicamente trifluorometilo), Ci_4alcoxi (tipicamente metoxi) e halogeno(C1-4)alcoxi (tipicamente trifluorometoxi). R4 é tipicamente H, Ci_4alquilo (por exemplo etilo e n-propilo), halogeno(C1-4)alquilo (por exemplo 2,2,2-trifluoroetilo) ou amino. Alternativamente R3 e R4 conjuntamente formam uma cadeia C4-6alcileno opcionalmente substituída com metilo, por exemplo 3-metilpentileno, ou, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, R3 e R4 formam um anel de morfolina, tiomorfolina, S-óxido de tiomorfolina ou S-dióxido de tiomorfolina ou um anel de piperazina ou piperazino N-(Ci_4)alquilo (especialmente N-metilo), em que os anéis de morfolina ou piperazina estão opcionalmente substituídos com metilo. 9 ΡΕ1575948
Tipicamente R1 é fenilo opcionalmente substituído com desde um a cinco átomos de halogéneo, especialmente átomos de flúor e de cloro e especialmente átomos de flúor ou com desde um a três substituintes seleccionados de halogéneo (por exemplo flúor e cloro), Ci_4alquilo (por exemplo metilo), halogeno (Ci_4) alquilo (por exemplo trifluorometi-lo), Ci_4alcoxi (por exemplo metoxi) ou halogeno (Ci_4) alcoxi (por exemplo trifluorometoxi). Exemplos são 2,6-difluoro-fenilo, 2-fluoro-6-clorofenilo, 2,5,6-trifluorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2,6-difluoro-4-metoxifenilo, penta-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2,3,5,6-tetrafluorofenilo, 2-cloro-4,6-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2, 4-diclorofenilo, 2,4,6-triclorofenilo, 2,3,6-tri-cloro-fenilo, pentaclorofenilo, 2-fluoro-4,6-diclorofenilo, 4-fluoro-2,6-diclorofenilo, 2-bromofenilo, 2-fluoro-6-bromo-fenilo, 2-bromo-4,6-difluorofenilo, 2-fluoro-6-metilfenilo, 2-cloro-6-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 2-fluoro-6-metoxifenilo, 2-trifluorometil-fenilo, 2-fluoro-6-trifluorometilfenilo, 2,6-di-(trifluoro-metil)fenilo, 2-cloro-6-trifluorometilfenilo, 2,4-difluoro-6-trifluorome-tilfenilo, 2,4-difluoro-6-metoxifenilo e 2,4-difluoro-6-metilfenilo.
Também têm especial interesse os compostos em que R1 é piridilo opcionalmente substituído com desde um a quatro átomos de halogéneo ou com desde um a três substituintes seleccionados de halogéneo (por exemplo flúor e cloro), Ci_4alquilo (por exemplo metilo), halogeno (Ci_4) alquilo (por exemplo trifluorometilo), Ci_4alcoxi (por exemplo 10 ΡΕ1575948 metoxi) ou halogeno (C4-4) alcoxi (por exemplo trifluoro-metoxi). Exemplos são 2,4-difluoropirid-3-ilo, 3,5-difluo-ropirid-4-ilo, tetrafluoro-pirid-4-ilo, 3-fluoropirid-2-ilo, 4-fluoropirid-3-ilo, 3-fluoropirid-4-ilo, 2-fluoro-pirid-3-ilo, 2,4,6-trifluoropirid-3-ilo, 3,5-difluoropirid- 2- ilo, 2,6-difluoropirid-3-ilo, 2,4-difluoro-6-metoxipirid- 3- ilo, 2-fluoro-4-cloropirid-3-ilo, 3-fluoro-5-cloropirid- 4- ilo, 2- cloro-4-fluoropirid-3-ilo, 2,4-dicloropirid-3-ilo, 3-cloropirid-2-ilo, 4-cloropirid-3-ilo, 3-cloropirid-4-ilo, 2-cloropirid-3-ilo, 3-trifluorometilpirid-2-ilo, 4-trifluorometilpirid-3-ilo, 3,5-dicloropirid-2-ilo, 4,6-dicloropirid-3-ilo, 3-trifluorometilpirid-4-ilo, 2-tri-fluorometilpirid-3-ilo, 2-fluoro-4-trifluorometilpirid-3-ilo, 3-fluoro-5-trifluorometilpirid-4-ilo, 4-fluoro-2-trifluorometil-pirid-3-ilo, 2,6-dicloropirid-3-ilo, 3,5-dicloropirid-4-ilo, 3-cloro-6-trifluorometilpirid-2-ilo, 3-fluoro-6-trifluorometil-pirid-2-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo e pirid-4-ilo.
Também têm especial interesse os compostos em que R1 é 2- ou 3-tienilo opcionalmente substituído com desde um a três átomos de halogéneo ou com desde um a três substituintes seleccionados de halogéneo (por exemplo flúor e cloro), Ci-4alquilo (por exemplo metilo), halogeno (C1-4) alquilo (por exemplo trifluorometilo), Ci_4alcoxi (por exemplo metoxi) ou halogeno (C4_4) alcoxi (por exemplo trifluoro-metoxi). Exemplos são 3-fluorotien-2-ilo, 3-clorotien-2-ilo, 2, 4-difluorotien-3-ilo, 2, 4-diclorotien-3-ilo e 2,4,5-triclorotien-3-ilo. 11 ΡΕ1575948
Exemplos de outros significados de R1 de interesse especial são piperidino e morfolino não substituídos, 2-metilpiperidino, 2,6-dimetilpiperidino e 2,6-dimeti-morfolino.
Num aspecto a invenção proporciona um composto de fórmula geral (1) em que
WeX, WeZ, XeYouYeZ são N e os outros dois são CR8; R8 é H, halogéneo, Ci_4alquilo, Ci_4alcoxi ou halogeno(Ci_ 4)alquilo; R é halogéneo; R1 é halogéneo, Ci_8alquilo, C2-8âlcenilo, C2_8alcinilo, C3_ 8cicloalquilo, C3_8cicloalquil (Ci_6) alquilo, Ci_8alcoxi, Ci_ 8alquiltio, arilo, ariloxi, ariltio, heteroarilo, hete-roariloxi, heteroariltio, aril (Ci-4) alquilo, aril (Ci-4) al-coxi, heteroaril (Ci_4) alquilo, heteroaril (Ci_4) alcoxi, aril-(Ci 4) alquiltio, heteroaril (C4-4) alquiltio, morfolino, piperidino ou pirrolidino; R2 é NR3R4; R3 e R4 são independentemente H, Ci-salquilo, C2-salcenilo, C2-8alcinilo, arilo, aril (Ci_8) alquilo, C3_8cicloalquilo, C3_ 12 ΡΕ1575948 ecicloalquil (Ci-6) alquilo, heteroarilo, heteroaril (Ci-s) alquilo, NR5R6, desde que R3 e R4 não sejam ambos H ou NR5R6, ou R3 e R4 conjuntamente formam uma cadeia C3_7alcileno ou C3_ 7alcenileno opcionalmente substituída com um ou mais grupos Ci_4alquilo ou Ci_4alcoxi, ou, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, R3 e R4 formam um anel de morfolina, tiomorfolina, S-óxido de tiomorfolina ou S-dióxido de tiomorfolina ou um anel de piperazina ou piperazina N-(Ci_4) alquilo (especialmente N-metilo); e R5 e R6 são independentemente H, Ci_8alquilo, C2-8alcenilo, C2-8alcinilo, arilo, aril (Ci_8) alquilo, C3_8cicloalquilo, C3_ 8cicloalquil (Ci-6) alquilo, heteroarilo ou heteroaril (Ci_ s)alquilo; estando qualquer dos grupos ou unidades alquilo, alcenilo, alcinilo ou cicloalquilo anteriores (com excepção de R8) opcionalmente substituídos com halogéneo, ciano, Ci_6alcoxi, Ci_6alquilcarbonilo, Ci_6alcoxicarbonilo, Ci_6halogenoalcoxi, Ci_6alquiltio, tri (Ci_4) alquilsililo, Ci_6alquilamino ou Ci_ 6dialquilamino, estando qualquer dos anéis de morfolina, tiomorfolina, piperidina, piperazina e pirrolidina anteriores opcio- 13 ΡΕ1575948 nalmente substituídos com Ci-4alquilo (especialmente meti-lo), e estando qualquer dos grupos ou unidades arilo ou hetero-arilo anteriores opcionalmente substituídos com ou um mais substituintes seleccionados de halogéneo, hidroxilo, mer-capto, Ci_6alquilo, C2_6alcenilo, C2_6alcinilo, Ci-6alcoxi, C2-6alceniloxi, C2_6alciniloxi, halogeno (Ci_6) alquilo, halogeno (Ci-6) alcoxi, Ci-6alquiltio, halogeno (Ci 6) alquiltio, hidroxi (Ci_6) alquilo, Ci-4alcoxi (Ci_6) alquilo, C3-6cicloal- quilo, C3_6cicloalquil (Ci_4) alquilo, fenoxi, benziloxi, benzoiloxi, ciano, isociano, tiocianato, isotiocianato, nitro, -NR' "R"", -NHCOR'", -NHCONR"'R"", -CONR'"R"", -S02R,m, -0S02R"',-C0R,",-CR,"=NR"" ou -NCR^R"", em que R’" e R"" são independentemente hidrogénio, Ci_4al-quilo, halogeno (Ci_4) alquilo, Ci_4alcoxi, halogeno (Ci_4) alcoxi, Ci_4alquiltio, C3-6cicloalquilo, C3-6cicloalquil (Ci_4) alquilo, fenilo ou benzilo, estando os grupos fenilo e ben-zilo opcionalmente substituídos com halogéneo, Ci_4alquilo ou Ci_4alcoxi. Têm especial interesse os compostos em que W e Z são ambos N e X e Y são ambos CH. A invenção inclui um composto de fórmula geral (1) tal como definido imediatamente acima excepto que: Cvalcileno e C3_7alcenileno estão excluídos como cadeias formadas por R3 e R4; a cadeia em C3_6 que R3 e R4 podem formar só pode estar opcionalmente substituída com um ou 14 ΡΕ1575948 mais grupos metilo; tiomorfolina, S-óxido de tiomorfolina, S-dióxido de tiomorfolina e piperazina estão excluídos como anéis que R3 e R4 podem formar; tri (Ci_4) alquilsililo está excluído como substituinte de qualquer grupo ou unidade alquilo, alcenilo, alcinilo ou cicloalquilo e qualquer anel de morfolina, piperidina ou pirrolidina está não substituído .
Noutro aspecto a invenção proporciona um composto de fórmula geral (1) em que
WeX, WeZ, XeYouYeZ são N e os outros dois são CR8; R8 é H, halogéneo, Ci_4alquilo, Ci_4alcoxi ou halogeno-(Ci_4) alquilo; R é halogéneo; R1 é halogéneo, Ci-8alquilo, C2-salcenilo, C2-8alcinilo, C3-8cicloalquilo, C3_8cicloalquil (Ci_6) alquilo, Ci_8alcoxi, C4_ 8alquiltio, arilo, ariloxi, ariltio, heteroarilo, hetero-ariloxi, heteroariltio, aril (C4_4) alquilo, aril (C4_4) alcoxi, heteroaril (C4-4) alquilo, heteroaril (Ci_4) alcoxi, aril(Ci_4)-alquiltio, heteroaril(C4-4)alquiltio, morfolino, piperidino ou pirrolidino; 15 ΡΕ1575948 R2 é NR3R4; R3 é Ci-4alquilo, halogeno (Ci_4) alquilo, C2-4alcenilo, C3-6cicloalquilo, C3-6cicloalquil (Ci_4) alquilo ou fenilamino em que o anel fenilo está opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados de halogéneo, Ci_4alquilo, halogeno (Ci_4) alquilo, Ci_4alcoxi e halogeno-(C4-4) alcoxi; e R4 é H, Ci-4alquilo ou amino, ou R3 e R4 conjuntamente formam uma cadeia C4_6alcileno opcionalmente substituída com Ci_4alquilo ou Ci_4alcoxi, ou, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, R3 e R4 formam um anel de morfolina, tiomorfolina, S-óxido de tiomorfolina ou S-dióxido de tiomorfolina ou um anel de piperazina ou piperazina N-(Ci_4)alquilo (especialmente N-metilo); estando qualquer dos grupos ou unidades alquilo, alcenilo, alcinilo ou cicloalquilo anteriores (com excepção de R8) opcionalmente substituídos com halogéneo, ciano, Ci_6alcoxi, Ci-6âlquilcarbonilo, Ci_6alcoxicarbonilo, Ci-6halogenoalcoxi, Ci_6alquiltio, tri (Ci_4) alquilsililo, Ci_6alquilamino ou
Ci_6dialqui lamino, 16 ΡΕ1575948 estando qualquer dos anéis de morfolina, tiomorfolina, piperidina, piperazina e pirrolidina anteriores opcionalmente substituídos com C4_4alquilo (especialmente metilo), e estando qualquer dos grupos ou unidades arilo ou hetero-arilo anteriores opcionalmente substituídos com ou um mais substituintes seleccionados de halogéneo, hidroxilo, mer-capto, Ci_6alquilo, C2_6alcenilo, C2_6alcinilo, Ci_6alcoxi, C2-6alceniloxi, C2_6alciniloxi, halogeno (Ci_6) alquilo, halogeno (C4-6) alcoxi, Ci-6alquiltio, halogeno (C4-6) alquiltio, hi-droxi (Ci_6) alquilo, Ci_4alcoxi (Ci_6) alquilo, C3-6CÍcloalquilo, C3-6Cicloalquil (C4_4) alquilo, fenoxi, benziloxi, benzoiloxi, ciano, isociano, tiocianato, isotiocianato, nitro, -NR' "R" ", -NHCOR " -NHCONR"'R" ", -CONR'"R"", -S02R'", -0S02R,",-C0R,",-CR,"=NR"" ou -N=CR,"R"", em que R'" e R"" são independentemente hidrogénio, Ci_4alquilo, halogeno (Ci-4) alquilo, Ci-4alcoxi, halogeno (Ci_4) alcoxi, C4_4al-quiltio, C3_6CÍcloalquilo, C3_6CÍcloalquil (C4_4) alquilo, feni-lo ou benzilo, estando os grupos fenilo e benzilo opcionalmente substituídos com halogéneo, Ci_4alquilo ou Ci_4alcoxi. Têm especial interesse os compostos em que W e Z são ambos N e X e Y são ambos CH. A invenção inclui um composto de fórmula geral (1) tal como definido imediatamente acima excepto que: a cadeia em C4_6 que R3 e R4 podem formar só pode estar opcionalmente substituída com metilo; tiomorfolina, S-óxido 17 ΡΕ1575948 de tiomorfolina, S-dióxido de tiomorfolina e piperazina estão excluídos como anéis que R3 e R4 podem formar; tri(Ci_ 4)alquilsililo está excluído como substituinte de qualquer grupo ou unidade alquilo, alcenilo, alcinilo ou cicloalquilo e qualquer anel de morfolina, piperidina ou pirrolidina está não substituído.
Ainda noutro aspecto a invenção proporciona um composto de fórmula geral (1) em que
Wex, Wez, xeYouYez são n e os outros dois são CR8; R8 é H, halogéneo, Ci_4alquilo, Ci_4alcoxi ou halogeno-(Ci_4) alquilo; R é halogéneo; R1 é fenilo opcionalmente substituído; R2 é NR3R4; R3 e R4 são independentemente H, Ci_8alquilo, C2-8alcenilo, C2-8alcinilo, arilo, aril (Ci_8) alquilo, C3-8Cicloalquilo, C3-8cicloalquil (Ci_6) alquilo, heteroarilo, heteroaril (Ci_8) -alquilo, NR5R6, desde que ambos R3 e R4 não sejam H ou NR5R6, ou 18 ΡΕ1575948 R3 e R4 conjuntamente formam uma cadeia C3_7alcileno ou C3-7alcenileno opcionalmente substituída com um ou mais grupos Ci_4alquilo ou Ci-4alcoxi, ou, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, R3 e R4 formam um anel de morfolina, tiomorfolina, S-óxido de tiomorfolina ou S-dióxido de tiomorfolina ou um anel de piperazina ou piperazina N-(Ci_4)alquilo (especialmente N- metilo); R5 e R6 são independentemente H, Ci_8alquilo, C2-8alcenilo, C2_8alcinilo, arilo, aril (Ci_8) alquilo, C3-8Cicloalquilo, C3_8cicloalquil (Ci_6) alquilo, heteroarilo ou heteroaril (Ci_8) -alquilo; estando qualquer dos grupos ou unidades alquilo, alcenilo, alcinilo ou cicloalquilo anteriores (com excepção de R8) opcionalmente substituídos com halogéneo, ciano, Ci_6alcoxi, Ci_6alquilcarbonilo, Ci_6alcoxicarbonilo, Ci_6halogenoalcoxi, Ci_6alquiltio, tri (Ci_4) alquilsililo, Ci_6alquilamino ou Ci_6-dialquilamino, estando qualquer dos anéis de morfolina, tiomorfolina, piperidina, piperazina e pirrolidina anteriores opcionalmente substituídos com Ci_4alquilo (especialmente metilo), e estando qualquer dos grupos ou unidades arilo ou heteroarilo anteriores, incluindo o grupo fenilo de R1, opcionalmente substituídos com ou um mais substituintes seleccio- 19 ΡΕ1575948 nados de halogéneo, hidroxilo, mercapto, Ci_6alquilo, C2-6al-cenilo, C2-6alcinilo, Ci-6alcoxi, C2-6alceniloxi, C2-6alcini-loxi, halogeno (Ci_6) alquilo, halogeno (Ci_6) alcoxi, Ci-6alquil-tio, halogeno (Ci_6) alquiltio, hidroxi (Ci_6) alquilo, Ci_4alco-xi (Ci-6) alquilo, C3-6cicloalquilo, C3-6cicloalquil (Ci_4) alquilo, fenoxi, benziloxi, benzoiloxi, ciano, isociano, tio-cianato, isotiocianato, nitro, -NR' "R"", -NHCOR"', -NHCONR' "R" ", -CONR " 'R " ", -S02R"', -0S02R"',-COR'", -CR'"=NR"" ou -N=CR'"R"", em que R"' e R"" são independentemente hidrogénio, Ci_4alquilo, halogeno (C4_4) alquilo, Ci_4alcoxi, halogeno (Ci_4) alcoxi, Ci_4alquiltio, C3_6Cicloal-quilo, C3_6CÍcloalquil (Ci_4) alquilo, fenilo ou benzilo, estando os grupos fenilo e benzilo opcionalmente substituídos com halogéneo, Ci_4alquilo ou Ci_4alcoxi. Têm especial interesse os compostos em que W e Z são ambos N e X e Y são ambos CH. A invenção inclui um composto de fórmula geral (1) tal como definido imediatamente acima excepto que: C4_ ealcoci e Ci-ealquiltio estão excluídos como significados de R e R2; C7alcileno e C3_7alcenileno estão excluídos como cadeias formadas por R3 e R4; a cadeia em C3_6 que R3 e R4 podem formar só pode estar opcionalmente substituída com um ou mais grupos metilo; tiomorfolina, S-óxido de tiomor-folina, S-dióxido de tiomorfolina e piperazina estão excluídos como anéis que R3 e R4 podem formar; tri(Ci_4)al-quilsililo está excluído como substituinte de qualquer grupo ou unidade alquilo, alcenilo, alcinilo ou cicloal- 20 ΡΕ1575948 quilo e o anel de morfolina que R3 e R4 podem formar está não substituído.
Ainda noutro aspecto a invenção proporciona um composto de fórmula geral (1) em que WeX, WeZ, XeYou Y e Z são N e os outros dois são CR8; R8 é H, halogéneo (e.g. flúor, cloro ou bromo), Ci_4alquilo (e.g. metilo), Ci_4alcoxi (e.g. metoxi) ou halogeno (C1-4) -alquilo (e.g. trifluorometilo); R é halogéneo (e.g. flúor, cloro ou bromo); R1 é fenilo opcionalmente substituído com desde um a cinco átomos de halogéneo ou com desde um a três substituintes seleccionados de halogéneo, Ci_4alquilo, halogeno (Ci_4) alquilo, Ci_4alcoxi ou halogeno (C1-4) alcoxi, piridilo opcionalmente substituído com desde um a quatro átomos de halogéneo ou com desde um a três substituintes seleccionados de halogéneo, Ci_4alquilo, halogeno (Ci_4) alquilo, Ci_4alcoxi ou halogeno(C1-4)alcoxi, 2- ou 3-tienilo opcionalmente substituído com desde um a três átomos de halogéneo ou com desde um a três substituintes seleccionados de halogéneo, Ci_4al-quilo, halogeno (C1-4) alquilo, Ci_4alcoxi ou halogeno (C1-4) alcoxi, ou piperidino ou morfolino ambos opcionalmente substituídos com um ou dois grupos metilo; R2 é NR3R4; 21 ΡΕ1575948 R3 é Ci-ealquilo, halogeno (Ci-s) alquilo, hidroxi (Ci-s) alquilo, Ci^alcoxi (Ci-8) alquilo, Ci_4alcoxi-halogeno (Ci_s) alquilo, tri-(C1-4) alquilsilil (Ci_6) alquilo, Ci_4alquilcarbonil (Ci_8) alquilo, Ci_4alquilcarbonil-halogeno (Ci_8) alquilo, fenil(Ci_ 4) alquilo, C2-8alcenilo, halogeno (C2-8) alcenilo, C2-8alcinilo, C3_8Cicloalquilo opcionalmente substituído com cloro, flúor ou metilo, C3_8cicloalquil (C1-4) alquilo, fenilamino, piperidini ou morfolino, estando o anel fenilo de fenilalquilo ou fenilamino opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados de halogéneo, Ci_4alquilo, halogeno (Ci 4) alquilo, Ci_4alcoxi e halogeno (Ci_ 4)alcoxi; e R4 é H, Ci_4alquilo, halogeno (Ci_4) alquilo ou amino, ou R3 e R4 conjuntamente formam uma cadeia C3-7alcileno ou C3-7alcenileno opcionalmente substituída com metilo, ou, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, R3 e R4 formam um anel de morfolina, tiomorfolina, S-óxido de tiomorfolina ou S-dióxido de tiomorfolina ou um anel de piperazina ou piperazina N-(Ci_4)alquilo (especialmente N-metilo), em que os anéis de morfolina ou piperazina estão opcionalmente substituídos com metilo. Têm interesse especial os compostos em que W e Z são ambos N e X e Y são ambos CH. 22 ΡΕ1575948
Ainda noutro aspecto a invenção proporciona um composto de fórmula geral (1) em que W e X, W e Z, XeYouYeZ são N e os outros dois são CR8; R8 é H, halogéneo, Ci_4alquilo, Ci_4alcoxi ou halogeno (C4_4) -alquilo; R é halogéneo; R1 é fenilo opcionalmente substituído com desde um a cinco átomos de halogéneo ou com desde um a três substituintes seleccionados de halogéneo, Ci_4alquilo, halogeno (C4_4) alquilo, Ci-4alcoxi ou halogeno (Ci_4) alcoxi; R2 é NR3R4; R3 é Ci_4alquilo, halogeno (C4_4) alquilo, C2-4alcenilo, C3_6ci-cloalquilo, C3_6cicloalquil (Ci_4) alquilo ou fenilamino em que 0 anel fenilo está opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados de halogéneo, Ci_4alqui-lo, halogeno (C4-4) alquilo, Ci_4alcoxi e halogeno (C4_4) alcoxi; e R4 é H, Ci_4alquilo ou amino, ou R3 e R4 conjuntamente formam uma cadeia C4-6alcileno opcionalmente substituída com metilo, ou, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, R3 e R4 formam um anel de morfolina. 23 ΡΕ1575948 Têm interesse especial os compostos em que W e z são ambos N e X e Y são ambos CH.
Os compostos que fazem parte da invenção estão ilustrados nas Tabelas 1 a 127 adiante. Os dados de caracterização estão apresentados mais adiante nos Exemplos e na Tabela 133.
Na Tabela 1 os compostos têm a fórmula geral (IA), em que W e Z são N, X e Y são CH, R é Cl, R1 é 2,4,6-trifluorofenilo e R3 e R4 são como indicado na tabela.
Tabela 1
Comp. N° R3 R4 1 c2h5 H 2 n-C3H7 H 3 i-C3H7 H 4 n-C4H9 H 5 t-C4H9 H 6 ch2=chch2 H 7 CH2=C(CH3)CH2 H 8 cf3ch2 H
Comp. N° R3 R4 9 cf3ch2ch2 H 10 cf3ch2ch2ch2 H 11 cf3(ch3)ch H 12 (S)-CF3(CH3)CH H 13 (R)-CF3(CH3)CH H 14 ciclo-C3H5 H 15 ciclo-C4H7 H 16 CÍC10-C5H9 H 24 ΡΕ1575948
Comp . N° R3 R4 17 ciclo-C6Hn H 18 ciclo-C3H5CH2 H 19 ciclo-C4H7CH2 H 20 - ( ch2 ) 20 (CH2) 2- 21 ciclo-C6HnCH2 H 22 -(CH2)2CH(CH3) (CH2)2- 23 CH3CH2 (CH3) CH H 24 (S) -CH3CH2(CH3) CH H 25 (R) -CH3CH2(CH3)CH H 26 c2h5 c2h5 27 n-C3H7 n-C3H7 28 ch2=c(CH3)ch2 c2h5 29 cf3ch2 c2h5 30 C2Hs nh2 31 n-C3H7 nh2 32 i-C3H7 nh2 33 n-C4H9 nh2 34 ch2=chch2 nh2 35 CH2=C(CH3)CH2 nh2 36 cf2=cfch2ch2 nh2 37 cf3ch2 nh2 38 CF 3CH2CH2 nh2 39 CF 3CH2CH2CH2 nh2 40 4-t-C4H9-C6H4NH H 41 4-F-C6H4NH H 42 c6h5nh H 43 4-CH3-C6H4NH H 44 4-Br-C6H4NH H 45 2-F-C6H4NH H 46 3, 4-Cl2-C6H3NH H 47 3-CF3-C6H4NH H 48 3,5-Cl2-C6H3NH H 49 4-CF 30-C6H5NH H 50 2-CF3-C6H4NH H 51 4-CF3-C6H4NH H 52 2-Br-C6H4NH H
Comp . N° R3 R4 53 2-Cl-C6H4NH H 54 2-CH3-4-Cl-C6H3NH H 55 2-CH3-5-F-C6H3NH H 56 3-Cl-C6H4NH H 57 ch3 H 58 (CH3)2CHCH2 H 59 (CH3)3CCH2 H 60 (CH3) 3C (CH3)CH H 61 CH3CH2(CH3)2C H 62 ch3ch2(CF3)CH H 63 (S) -ch3ch2(CF3)CH H 64 (R) -CH3CH2(CF3)CH H 65 CH3CH2(CH3CH2)CH H 66 (CH3) 2CH (CH3CH2) CH H 67 (CH3)2CH(CH3)CH H 68 (CH3)2CH(CF3)CH H 69 S)-(CH3)2CH(CF3)CH H 70 R)-(CH3)2CH(CF3) CH H 71 HC=C(CH3)CH2 H 72 CH2=CH(CH3CH2)CH H 73 CH3CH2CH2(CH3)CH H 74 CH3CH2CH2(CF3)CH H 75 S)-CH3CH2CH2 (cf3)ch H 76 R)-CH3CH2CH2(CF3)CH H 77 CH3CH2CH2(CH3)2C H 78 ch3ch2(CH3)CHCH2 H 79 (CH3)2CHCH2CH2 H 80 (ch3)3cch2ch2 H 81 CH3CH2(CH3) CH(CH3) -CH H 82 CH3CH2 (CH3) CH(CF3)-CH H 83 S ) -CH3CH2 (CH3) CH- (CF3) CH H 84 (R)-CH3CH2(CH3) CH-(CF3)CH H 85 ch3(ch3) chch2(CH3) -CH H 86 ch3(CH3) chch2(CF3) -CH H 87 (S)-CH3(CH3)CHCH2-(CF3)CH H 25 ΡΕ1575948
Comp. N° R3 R4 88 (R) -CH3 (ch3 ) chch2- (CF3) ch H 89 (CH3) < 2 >CH(CH3)CH-(CH3)CH2 H 90 (CH3) <3>CCH2(CH3) CH H 91 E-CH3CH=CH(CH3)CH H 92 e-ch3ch=ch (CH3CH2) -CH H 93 ch3ch2ch2 (ch3ch2 ) -CH H 94 ch3ch2 (CH3CH2) -chch2 H 95 cf2=cfch2ch2 H 96 CF3CH2(CH3)CHCH2 H 97 cf3cf2ch2ch2 H 98 cf3cf2cf2ch2 H 99 cf2=c (CH3)CH2CH2 H 100 ch3ch2ch2ch2ch2 H 101 ch3ch2ch2ch2- (ch3) ch H 102 ch3ch2ch2(ch3)-chch2 H 103 ch3ch2(ch3) chch2-ch2 H 104 ch3ch2ch2 (ch3) ch- (ch3) ch H 105 ch3ch2(ch3)chch2-(ch3)ch H 106 hoch2ch2 H 107 ch3och2ch2 H 108 ch3och2(ch3)ch H 109 ch3och2(CF3)CH H 110 ch3och2(ch3)2c H 111 CH30(CH3)CHCH2 H 112 CH30(CH3)CH(CH3)CH H 113 hc=cch2 H 114 ch3c=cch2 H 115 HCsCCH2CH2 H 116 hoch2ch2ch2 H 117 ch3och2ch2ch2 H 118 (ch3)3sích2 H 119 c6h5ch2 H 120 c6h5(ch3)ch H 121 4-F-C6H<4>CH2 H 122 4-Cl-C6H4CH2 H
Comp. N° R3 R4 123 4-F-C6H5(CH3)CH H 124 4-Cl-C6H5(CH3)CH H 125 :6h5ch2ch2 H 126 4-F-C6H5CH2CH2 H 127 l-piperidino H 128 1-pirrolidino H 129 ciclo-C5H9CH2 H 130 Biciclo[2.2.1]hept-2-ilo H 131 l-CH3-ciclopropilo H 132 ;is-2-CH3-ciclopropilo H 133 trans-2-CH3-ciclopropilo H 134 ,2-(CH3) <2>-ciclopropilo H 135 -CH3-ciclobutilo H 136 :is-2-CH3-ciclobutilo H 137 trans-2-CH3-ciclobutilo H 138 ais-3-CH3-ciclobutilo H 139 trans-3-CH3-ciclobutilo H 140 ,2-(CH3) 2-ciclobutilo H 141 i,3-(CH3) 2-ciclobutilo H 142 l-CH3-ciclopentilo H 143 cis-2-CH3-ciclopentilo H 144 trans-2-CH3-ciclopentilo H 145 cis-3-CH3-ciclopentilo H 146 trans-3-CH3-ciclopentilo H 147 2,2-(CH3) 2-ciclopentilo H 148 3,3-(CH3) 2-ciclopentilo H 149 l-CH3-ciclo-hexilo H 150 cis-2-CH3-ciclo-hexilo H 151 Trans-2-CH3-ciclo-hexilo H 152 cis-3-CH3-ciclo-hexilo H 153 trans-3-CH3-ciclo-hexilo H 154 2,2-(CH3) 2-ciclo-hexilo H 155 3,3-(CH3) 2-ciclo-hexilo H 156 cis-4-CH3-ciclo-hexilo H 157 trans-4-CH3-ciclo-hexilo H 26 ΡΕ1575948
Comp. N° R3 R4 158 4,4-(CH3) 2-ciclo-hexilo H 159 4-(CH3) 3C-ciclo-hexilo H 160 -(ch2)3- 161 -(ch2 )4- 162 -(ch2 )5- 163 -(ch2 )6- 164 - (ch2)2(ch3)2C(CH2)2- 165 - (CH3)CH (CH2) 2- 166 - (CH3)CH (CH2) 3- 167 - (CH3)CH (CH2)4- 168 ~(CH3)CH (CH2)5- 169 -CH2CH=CH (ch2 ) 2- 170 - ( ch2 ) 2nh (ch2 ) 2- 171 -(CH2)2NCH3(CH2)2- 172 - (ch2 ) 2S (CH2) 2- 173 -(CH2)2SO(CH2)2- 174 -(CH2)2CS02( CH2) 2- 175 -CH2(CH3)CHO(CH3)CHCH2- 176 c2h5 ch3 177 n-C3H7 ch3 178 i-C3H7 ch3 179 n-C4H9 ch3 180 t-C4H9 ch3 181 ch2=chch2 ch3 182 CH2=C(CH3)CH2 ch3 183 cf3ch2 ch3 184 cf3ch2ch2 ch3 185 cf3ch2ch2ch2 ch3 186 CF3 (CH3) CH ch3 187 (S)-CF3(CH3) CH ch3 188 (R)-CF3(CH3) CH ch3 189 ciclo-C3H5 ch3 190 ciclo-C4H7 ch3 191 ciclo-C5H9 ch3 192 ciclo-C6H11 ch3 193 ciclo-C3H5CH2 ch3 194 ciclo-C3H5CH2 ch3
Comp . N° R3 R4 195 =iclo-C6HllCH2 ch3 196 :h3ch2(CH3)CH ch3 197 (S) -ch3ch2(CH3)CH ch3 198 (R)-CH3CH2(CH3)CH ch3 199 2Íc1o-C7H13 ch3 200 :h2=c(ch3)ch2 ch3 201 :f3ch2 ch3 202 4-t-C4H9-C6H4NH ch3 203 4-F-C6H4NH ch3 204 c6h5nh ch3 205 4-CH3-C6H4NH ch3 206 4-Br-C6H4NH ch3 207 2-F-C6H4NH ch3 208 4-ci2-c6h3nh ch3 209 -cf3-c6h4nh ch3 210 3,5-Cl2-C6H3NH ch3 211 4-CF30-C6H4NH ch3 212 2-CF3-C6H4NH ch3 213 4-CF3-C6H4NH ch3 214 l-Br-C6H4NH ch3 215 2-Cl-C6H4NH ch3 216 2-CH3-4-Cl-C6H3NH ch3 217 2-CH3-5-F-C6H3NH ch3 218 3-Cl-C6H4NH ch3 219 ch3 ch3 220 (CH3)2CHCH2 ch3 221 (CH3)3CCH2 ch3 222 (CH3) 3C (CH3) CH ch3 223 CH3CH2(CH3)2C ch3 224 ch3ch2(CF3)CH ch3 225 (S) -ch3ch2(CF3)CH ch3 226 (R) -CH3CH2(CF3)CH ch3 227 ch3ch2(ch3ch2)ch ch3 228 (CH3) 2CH (CH3CH2) CH ch3 229 (CH3)2CH(CH3)CH ch3 230 (CH3)2CH(CF3)CH ch3 231 (S) - (CH3) 2CH (CF3) CH ch3 27 ΡΕ1575948
Comp . N° R3 R4 232 (R)-(CH3)2CH(CF3)CH ch3 233 HC=C (CH3)CH2 ch3 234 CH2-CH(CH3CH2)CH ch3 235 ch3ch2ch2(ch3)ch ch3 236 CH3CH2CH2(CF3)CH ch3 237 (S) -CH3CH2CH2(CF3)ch ch3 238 (R) -CH3CH2CH2(CF3)ch ch3 239 CH3CH2CH2(CH3)2C ch3 240 ch3ch2(ch3) chch2 ch3 241 (CH3)2CHCH2CH2 ch3 242 (CH3)3CCH2CH2 ch3 243 ch3ch2(CH3) ch(CH3)-ch ch3 244 ch3ch2(CH3) CH(CF3)-ch ch3 245 (S)-CH3CH2(CH3) CH-(CF3)CH ch3 246 (R) -CH3CH2 (CH3) CH- (CF3) CH ch3 247 CH3(CH3)CHCH2-(CH3)CH ch3 248 CH3(CH3)CHCH2-(CF3)CH ch3 249 (S)-CH3(CH3) CHCH2-(CF3) CH ch3 250 (R)-CH3(CH3)HCH2-(CF3)CH ch3 251 (ch3)2ch(ch3)ch(ch3)-ch2 ch3 252 (CH3)3CCH2(CH3)CH ch3 253 e-ch3ch=ch (CH3) ch ch3 254 e-ch3ch=c (CH3CH2) -ch ch3 255 ch3ch2ch2(CH3CH2) -ch ch3 256 ch3ch2(ch3ch2) -chch2 ch3 257 cf2=cfch2ch2 ch3 258 cf3ch2(ch3) chch2 ch3 259 CF 3CF 2CH2CH2 ch3 260 cf3cf2cf2ch2 ch3 261 CF2=C(CH3)CH2CH2 ch3 262 ch3ch2ch2ch2ch2 ch3 263 ch3ch2ch2ch2(CH3)-CH ch3 264 :h3ch2ch2 (ch3) -chch2 ch3 265 :h3ch2(ch3) chch2-ch2 ch3
Comp . N° R3 R4 266 :h3ch2ch2 (ch3)ch- (ch3)ch ch3 267 :h3ch2 (ch3 ) chch2- (ch3 ) ch ch3 268 30CH2CH2 ch3 269 ;h3och3ch2 ch3 270 :h3och2(ch3) ch ch3 271 :h3och2(cf3) ch ch3 272 CH3OCH2(CH3)2C ch3 273 ch3o (CH3) chch2 ch3 274 :h3o(ch3)ch(ch3)ch ch3 275 ic=cch2ch3 ch3 276 :h3c^cch2 ch3 277 :c=ch2ch2 ch3 278 :och2ch2ch2 ch3 279 ch3och2ch2ch2 ch3 280 (CH3)3SiCH2 ch3 281 c6h5ch2 ch3 282 :6h5 (ch3)ch ch3 283 4-F-C6H4CH2 ch3 284 4-Cl-C6H4CH2 ch3 285 4-F-C6Hs(CH3)CH ch3 286 4-C1-C6Hs(CH3)CH ch3 287 c6h5ch2ch2 ch3 288 4-F-C6HsCH2CH2 ch3 289 1-piperidino ch3 290 1-pirrolidino ch3 291 ciclo-C5H9CH2 ch3 292 biciclo[2.2.1]hept-2-ilo ch3 293 l-CH3-ciclopropilo ch3 294 cis-2-CH3-ciclopropilo ch3 295 trans-2-CH3-ciclopropilo ch3 296 2,2-(CH3) 2-ciclopropilo ch3 297 l-CH3-ciclobutilo ch3 298 cis-2-CH3-ciclobutilo ch3 28 ΡΕ1575948
Comp . N° R3 R4 299 Trans-2-CH3-ciclobutilo ch3 300 cis-3-CH3-ciclobutilo ch3 301 trans-3-CH3-ciclobutilo ch3 302 2,2-(CH3) 2-ciclobutilo ch3 303 3,3-(CH3) 2-ciclobutilo ch3 304 l-CH3-ciclopentilo ch3 305 cis-2-CH3-ciclopentilo ch3 306 Trans-2-CH3-ciclopentilo ch3 307 cis-3-CH3-ciclopentilo ch3 308 trans-3-CH3-ciclopentilo ch3 309 2,2-(CH3) 2-ciclopentilo ch3 310 3,3-(CH3) 2-ciclopentilo ch3 311 l-CH3-ciclo-hexilo ch3 312 cis-2-CH3-ciclo-hexilo ch3 313 trans-2-CH3-ciclo-hexilo ch3 314 cis-3-CH3-ciclo-hexilo ch3 315 trans-3-CH3-ciclo-hexilo ch3 316 2,2-(CH3) 2-ciclo-hexilo ch3 317 3,3-(CH3) 2-ciclo-hexilo ch3 318 cis-4-CH3-ciclo-hexilo ch3 319 trans-4-CH3-ciclo-hexilo ch3 320 4,4-(CH3) 2-ciclo-hexilo ch3 321 4-(CH3) 3C-ciclo-hexilo ch3 322 n-C3H7 c2h5 323 H- 1 O c2h5 324 n-C4H9 c2h5 325 t-C4H9 C2Hs 326 ch2=chch2 C2Hs 327 cf3ch2ch2 c2h5 328 cf3ch2ch2ch2 C2H5 329 cf3 (CH3)CH c2h5 330 (S)-CF3(CH3) CH C2Hs 331 (R)-CF3(CH3)CH c2h5 332 ciclo-C2H5 c2h5 333 ciclo-C4H7 C2H5 334 ciclo-C5H9 C2Hs 335 ciclo-C6Hn C2H5
Comp . N° R3 R4 336 oiclo-C3H5CH2 c2H5 337 oiclo-C4H7CH2 C2H5 338 oiclo-C6HnCH2 c2h5 339 :h3ch2(CH3)ch c2h5 340 (s) -ch3ch2(ch3)ch c2h5 341 (R) -CH3CH2(CH3)CH c2h5 342 oiclo-C7H13 C2H5 343 4-t-C4H9-C6H4NH c2h5 344 4-F-C6H4NH c2h5 345 c6h5nh c2h5 346 4-CH3-C6H4NH c2h5 347 4-Br-C6H4NH C2Hs 348 2-F-C6H4NH C2Hs 349 , 4-Cl2-C6H3NH C2Hs 350 -cf3-c6h4nh c2h5 351 3,5-Cl2-C6H3NH C2H5 352 4-CF30-C6HsNH c2h5 353 2-CF3-C6H4NH C2Hs 354 4-CF3-C6H4NH c2h5 355 -Br-C6H4NH c2h5 356 !-ClC6H4NH C2H5 357 2-CH3-4-Cl-C6H3NH C2Hs 358 2-CH3-5-F-C6H3NH C2Hs 359 3-Cl-C6H4NH c2h5 360 (CH3)2CHCH2 c2h5 361 (CH3)3CCH2 c2h5 362 (CH3) 3C (CH3)CH C2Hs 363 CH3CH2(CH3)2C C2Hs 364 ch3ch2(CF3)CH c2h5 365 (S)-ch3ch2(CF3)ch C2H5 366 (R) -CH3CH2(CF3) CH c2h5 367 ch3ch2(ch3ch2) ch C2Hs 368 (CH3)2CH(CH3CH2)CH c2h5 369 (CH3)2CH(CH3)CH c2h5 370 (CH3) 2CH(CF3)CH C2H5 371 (S)-(CH3)2CH(CF3) ch C2Hs 372 (R)-(CH3)2CH(CF3)CH C2H5 29 ΡΕ1575948
Comp . N° R3 R4 373 HC=C(CH3)CH2 C2H5 374 CH2=CH(CH3CH2)CH c2h5 375 ch3ch2ch2 (CH3)CH C2H5 376 ch3ch2ch2 (cf3)ch c2h5 377 (S)-CH3CH2CH2(CF3)CH C2Hs 378 (R)-CH3CH2CH2(CF3)CH C2Hs 379 CH3CH2CH2(CH3)2C C2H5 380 CH3CH2(CH3)CHCH2 c2h5 381 (ch3)2chch2ch2 c2h5 382 (CH3)3CCH2CH2 C2Hs 383 CH3CH2 (CH3) CH (CH3) -CH C2Hs 384 CH3CH2 (CH3) CH (CF3) -CH C2H5 385 (S) -CH3CH2 (CH3) CH- (CF3) CH c2h5 386 (R) -CH3CH2 (CH3) CH- (CF3) CH c2h5 387 CH3(CH3)CHCH2(CH3)-CH C2Hs 388 ch3 (CH3)CHCH2(CF3) -CH c2h5 389 (S) -CH3 (CH3) CHCH2- (CF3) CH C2H5 390 (R) -CH3 (CH3) CHCH2- (CF3) CH c2h5 391 (CH3) 2CH (CH3) CH- (CH3) ch2 c2h5 392 (ch3)3cch2 (ch3)ch C2Hs 393 E-CH3CH=CH(CH3)CH C2Hs 394 e-ch3ch=ch- (CH3CH2) CH C2H5 395 CH3CH2CH2(CH3CH2)-CH c2h5 396 CH3CH2(CH3CH2)CH-CH2 c2h5 397 cf2=cfch2ch2 c2h5 398 CF3CH2(CH3)CHCH2 C2Hs 399 cf3cf2ch2ch2 C2Hs 400 cf3cf2cf2ch2 C2H5 401 cf2=c (ch3) ch2ch2 c2h5 402 ch3ch2ch2ch2ch2 c2h5 403 ch3ch2ch2ch2 (CH3) -CH C2Hs 404 CH3CH2CH2 (CH3) ch-ch2 c2h5 405 :h3ch2 (ch3)chch2-ch2 C2H5 406 :h3ch2ch2 ( ch3 ) ch- ( ch3 ) ch c2h5
Comp. N° R3 R4 407 :h3ch2 ( ch3 ) chch2- ( ch3 ) ch c2h5 408 30CH2CH2 c2h5 409 :h3och2ch2 c2h5 410 ;h3och2 (ch3)ch c2h5 411 :h3och2 (cf3)ch C2Hs 412 :h3och2 (ch3)2c C2Hs 413 CH30(CH3)CHCH2 C2H5 414 CH30(CH3)CH(CH3)CH c2h5 415 3C^CCH2 c2h5 416 :h3c=cch2 C2Hs 417 1C=CCH2CH2 C2Hs 418 :och2ch2ch2 C2H5 419 :h3och2ch2ch2 c2h5 420 (CH3)3SiCH2 c2h5 421 c6h5ch2 C2Hs 422 C6Hs(CH3)CH c2h5 423 4-F-C6H4CH2 C2H5 424 :-Cl-C6H4CH2 c2h5 425 [-F-C6H5(CH3)CH c2h5 426 4-C1-C6Hs(CH3)CH C2Hs 427 c6h5ch2ch2 C2Hs 428 4-F-C6H5CH2CH2 C2H5 429 1-piperidino c2h5 430 1-pirrolidino c2h5 431 ciclo-C5H9CH2 c2h5 432 Biciclo[2.2.1]hept-2-ilo C2Hs 433 l-CH3-ciclopropilo C2Hs 434 cis-2-CH3-ciclopropilo C2H5 435 trans-2-CH3-ciclopropilo c2h5 436 2,2-(CH3) 2-ciclopropilo c2h5 437 l-CH3-ciclobutilo C2Hs 438 cis-2-CH3-ciclobutilo c2h5 439 trans-2-CH3-ciclobutilo C2H5 440 cis-3-CH3-ciclobutilo c2h5 30 ΡΕ1575948
Comp. N° R3 R4 441 Trans-3-CH3-ciclobutilo c2h5 442 2,2- (CH3) 2-ciclobutilo c2h5 443 3,3- (CH3) 2-ciclobutilo c2h5 444 l-CH3-ciclopentilo c2h5 445 cis-2-CH3-ciclopentilo c2h5 446 trans-2-CH3-ciclopentilo c2h5 447 cis-3-CH3-ciclopentilo C2H5 448 cis-3-CH3-ciclopentilo C2Hs 449 2, 2-(CH3) 2-ciclopentilo c2h5 450 3, 3-(CH3) 2-ciclopentilo c2h5 451 l-CH3-ciclo-hexilo c2h5 452 cis-2-CH3-ciclo-hexilo C2Hs 453 trans-2-CH3-ciclo-hexilo C2Hs 454 cis-3-CH3-ciclo-hexilo C2Hs 455 trans-3-CH3-ciclo-hexilo c2h5 456 2,2-(CH3) 2-ciclo-hexilo C2H5 457 3,3-(CH3) 2-ciclo-hexilo c2h5 458 cis-4-CH3-ciclo-hexilo C2Hs 459 trans-4-CH3-ciclo-hexilo c2h5 460 4, 4-(CH3) 2-ciclo-hexilo c2h5 461 4-(CH3) 3C-ciclo-hexilo C2H5 462 n-C3H7 cf3ch2 463 i-C3H7 cf3ch2 464 n-C4H9 cf3ch2 465 t-C4H9 cf3ch2 466 ch2=chch2 cf3ch2 467 ch2=c (ch3 ) ch2 cf3ch2 468 cf3ch2 cf3ch2 469 cf3ch2ch2 cf3ch2 470 cf3ch2ch2ch2 cf3ch2 471 cf3 (CH3)CH cf3ch2 472 (S)-CF3(CH3)CH cf3ch2 473 (r)-cf3(ch3)ch cf3ch2 474 ciclo-C3H5 cf3ch2 475 ciclo-C4H7 cf3ch2 476 CÍC10-C5H9 cf3ch2 477 ciclo-C6Hn cf3ch2
Comp. N° R3 R4 478 :iclo-C3H5CH2 cf3ch2 479 =iclo-C4H7CH2 cf3ch2 480 =iclo-C6HnCH2 cf3ch2 481 :h3ch2(ch3)ch cf3ch2 482 (S)-CH3CH2(CH3)CH cf3ch2 483 (R)-CH3CH2(CH3)CH cf3ch2 484 'iclo-C7H13 cf3ch2 485 :h2=c(ch3)ch2 cf3ch2 486 cf3ch2 cf3ch2 487 4-t-C4H9-C6H4NH cf3ch2 488 4-F-C6H4NH cf3ch2 489 :6h5nh cf3ch2 490 4-CH3-C6H4NH cf3ch2 491 4-Br-C6H4NH cf3ch2 492 2-F-C6H4NH cf3ch2 493 3, 4-Cl2-C6H3NH cf3ch2 494 3-CF3-C6H4NH cf3ch2 495 3, 5-Cl2-C6H3NH cf3ch2 496 4-CF30-C6H5NH cf3ch2 497 -cf3-c6h4nh cf3ch2 498 i-cf3-c6h4nh cf3ch2 499 2-Br-C6H4NH cf3ch2 500 2-Cl-C6H4NH cf3ch2 501 2-CH3-4-Cl-C6H3NH cf3ch2 502 2-CH3-5-F-C6H3NH cf3ch2 503 3-Cl-C6H4NH cf3ch2 504 (CH3)2CHCH2 cf3ch2 505 (ch3)3cch2 cf3ch2 506 (CH3)3C(CH3)CH cf3ch2 507 CH3CH2(CH3)2C cf3ch2 508 ch3ch2 (CF3)CH cf3ch2 509 (S)-CH3CH2(CF3)CH cf3ch2 510 (R)-CH3CH2(CF3)CH cf3ch2 511 ch3ch2 (CH3CH2)CH cf3ch2 512 (CH3)2CH(CH3CH2)CH cf3ch2 513 (CH3)2CH(CH3)CH cf3ch2 514 (CH3)2CH(CF3)CH cf3ch2 31 ΡΕ1575948
Comp . N° R3 R4 515 (S) - ( ch3 ) 2ch ( cf3 ) ch cf3ch2 516 (R)-(CH3)2CH(CF3)CH cf3ch2 517 HC=C(CH3)CH2 cf3ch2 518 ch2=ch(ch3ch2)ch cf3ch2 519 CH3CH2CH2(CH3)CH cf3ch2 520 ch3ch2ch2 (CF3)CH cf3ch2 521 (S)-CH3CH2CH2(CF3)CH cf3ch2 522 (R)-CH3CH2CH2(CF3)CH cf3ch2 523 (R)-CH3CH2CH2(CF3)CH cf3ch2 524 CH3CH2CH2(CH3)2C cf3ch2 525 CH3CH2(CH3)CHCH2 cf3ch2 526 (CH3)2CHCH2CH2 cf3ch2 527 (CH3)3CCH2CH2 cf3ch2 528 CH3CH2 (CH3) CH (CH3) -CH cf3ch2 529 CH3CH2 (CH3) CH (CF3) -CH cf3ch2 530 (S) -CH3CH2 (CH3) CH- (CF3) CH cf3ch2 531 (R) -CH3CH2 (CH3) CH- (CF3) CH cf3ch2 532 CH3(CH3)CHCH2(CH3)-CH cf3ch2 533 CH3(CH3)CHCH2(CF3)-CH cf3ch2 534 (S) -CH3 (CH3) CHCH2- (CF3) CH cf3ch2 535 (R) -CH3 (CH3) CHCH2- (CF3) CH cf3ch2 536 (CH3) 2CH (CH3) CH- ( ch3 ) ch2 cf3ch2 537 (CH3)3CCH2 (CH3)CH cf3ch2 538 E-CH3CH=CH(CH3)CH cf3ch2 539 e-ch3ch=ch (CH3CH2) -CH cf3ch2 540 CH3CH2CH2 (CH3CH2) -CH cf3ch2 541 ch3ch2 (ch3ch2 ) ch-ch2 cf3ch2 542 cf2=cfch2ch2 cf3ch2 543 CF3CH2(CH3)CHCH2 cf3ch2 544 cf3cf2ch2ch2 cf3ch2 545 cf3cf2cf2ch2 cf3ch2 546 cf2=c ( ch3 ) ch2ch2 cf3ch2 547 ch3ch2ch2ch2ch2 cf3ch2 548 CH3CH2CH2CH2(CH3)-CH cf3ch2 549 ;h3ch2ch2(ch3)ch-ch2 cf3ch2
Comp. N° R3 R4 550 :h3ch2 (ch3)chch2-ch2 CF3CH2 551 :h3ch2ch2 ( ch3 ) ch- ( ch3 ) ch cf3ch2 552 :h3ch2 ( ch3 ) chch2- ( ch3 ) ch cf3ch2 553 ioch2ch2 cf3ch2 554 :h3och2ch2 cf3ch2 555 :h3och2 (ch3)ch cf3ch2 556 :h3och2 (cf3)ch cf3ch2 557 ch3och2(ch3)2c cf3ch2 558 ch3o(ch3)chch2 cf3ch2 559 :h3o(ch3)ch(ch3)ch cf3ch2 560 hc=cch2 cf3ch2 561 :h3c=cch2 cf3ch2 562 3C=CCH2CH2 cf3ch2 563 ioch2ch2ch2 cf3ch2 564 ch3och2ch2ch2 cf3ch2 565 (CH3)3SiCH2 cf3ch2 566 c6h5ch2 cf3ch2 567 :6H5(CH3)CH cf3ch2 568 4-F-C6H4CH2 cf3ch2 569 4-Cl-C6H4CH2 cf3ch2 570 4-F-C6Hs(CH3)CH cf3ch2 571 4-C1-C6Hs(CH3)CH cf3ch2 572 c6h5ch2ch2 cf3ch2 573 4-F-C6H5CH2CH2 cf3ch2 574 1-piperidino cf3ch2 575 1-pirrolidino cf3ch2 576 ciclo-C5H9CH2 cf3ch2 577 biciclo[2.2.1]hept-2-ilo cf3ch2 578 l-CH3-ciclopropilo cf3ch2 579 cis-2-CH3-ciclopropilo cf3ch2 580 trans-2-CH3-ciclopropilo cf3ch2 581 2,2-(CH3) 2-ciclopropilo cf3ch2 582 l-CH3-ciclobutilo cf3ch2 583 cis-2-CH3-ciclobutilo cf3ch2 32 ΡΕ1575948
Comp . N° R3 R4 584 trans-2-CH3-ciclobutilo cf3ch2 585 cis-3-CH3-ciclobutilo cf3ch2 586 trans-3-CH3-ciclobutilo cf3ch2 587 2, 2- (CH3) 2-ciclobutilo cf3ch2 588 3, 3- (CH3) 2-ciclobutilo cf3ch2 589 l-CH3-ciclopentilo cf3ch2 590 cis-2-CH3-ciclopentilo cf3ch2 591 trans-2-CH3-ciclopentilo cf3ch2 592 cis-3-CH3-ciclopentilo cf3ch2 593 trans-3-CH3-ciclopentilo cf3ch2 594 2, 2- (CH3) 2-ciclopentilo cf3ch2 595 3,3- (CH3) 2-ciclopentilo cf3ch2 596 l-CH3-ciclo-hexilo cf3ch2 597 cis-2-CH3-ciclo-hexilo cf3ch2 598 trans-2-CH3-ciclo-hexilo cf3ch2 599 cis-3-CH3-ciclo-hexilo cf3ch2 600 trans-3-CH3-ciclo-hexilo cf3ch2 601 2,2- (CH3) 2-ciclo-hexilo cf3ch2 602 3, 3- (CH3) 2-ciclo-hexilo cf3ch2 603 cis-4-CH3-ciclo-hexilo cf3ch2 604 trans-4-CH3-ciclo-hexilo cf3ch2 605 4, 4- (CH3) 2-ciclo-hexilo cf3ch2 606 4- (CH3) 3C-ciclo-hexilo cf3ch2 607 cis-l-CH3-2-fluoro-ciclopropilo H 608 trans-l-CH3-2-fluoro-ciclopropilo H 609 l-CH3-2, 2-difluoro-ciclopropilo H 610 cis-l-CH3-2-cloro-2-fluorociclopropilo H 611 trans-l-CH3-2-cloro-2-fluorociclopropilo H 612 CH3CO(CH3)CH H 613 CH3CH2CO(CH3)CH H 614 (CH3)2CHCO(CH3)CH H 615 (CH3)3CCO(CH3)CH H 616 CH3CH2CH2CO(CH3)CH H 617 CH3CO(CF3)CH H
Comp. N° R3 R4 618 CH3CH2CO(CF3)CH H 619 :h3co(ch3)2c H 620 :h3ch2co(ch3)2c H 621 :is-l-CH3-2-fluorociclopropilo ch3 622 trans-l-CH3-2-fluorociclopropilo ch3 623 l-CH3-2,2-difluorociclopropilo ch3 624 cis-l-CH3-2-cloro-2- Eluorociclopropilo ch3 625 trans-l-CH3-2-cloro-2- Eluorociclopropilo ch3 626 :h3co(ch3)ch ch3 627 CH3CH2CO(CH3)CH ch3 628 (CH3)2CHCO(CH3)CH ch3 629 (CH3)3CCO(CH3)CH ch3 630 :h3ch2ch2co(ch3)ch ch3 631 :h3co(cf3)ch ch3 632 :h3ch2co(cf3)ch ch3 633 :h3co(ch3)2c ch3 634 CH3CH2CO(CH3)2C ch3 635 cis-l-CH3-2-fluorociclopropilo c2h5 636 trans-l-CH3-2-fluorociclopropilo c2h5 637 l-CH3-2,2-difluorociclopropilo C2H5 638 cis-l-CH3-2-cloro-2- Eluorociclopropilo C2Hs 639 trans-l-CH3-2-cloro-2-Eluorociclopropilo c2h5 640 :h3co(ch3)ch c2h5 641 CH3CH2CO(CH3)CH c2h5 642 (CH3)2CHCO(CH3)CH C2Hs 643 (CH3)3CCO(CH3)CH c2h5 644 CH3CH2CH2CO(CH3)CH C2Hs 645 CH3CO(CF3)CH c2h5 646 CH3CH2CO(CF3)CH C2H5 647 CH3CO(CH3)2C C2H5 648 CH3CH2CO(CH3)2C C2H5 649 cis-l-CH3-2-fluorociclopropilo cf3ch2 650 trans-l-CH3-2-fluorociclopropilo cf3ch2 651 l-CH3-2, 2-dif luorociclopropilo cf3ch2 ΡΕ1575948 33
Comp. R3 R4 N° 652 cis-l-CH3-2-cloro-2- cf3ch2 fluorociclopropilo 653 trans-l-CH3-2-cloro- cf3ch2 2-fluorociclopropilo 654 CH3CO(CH3)CH cf3ch2 655 CH3CH2CO(CH3)CH cf3ch2 656 (CH3)2CHCO(CH3)CH cf3ch2 657 (CH3)3CCO(CH3)CH cf3ch2
Comp. N° R3 R4 658 :h3ch2ch2CO(ch3)ch cf3ch2 659 :h3co(cf3)ch cf3ch2 660 :h3ch2co(cf3)ch cf3ch2 661 :h3co(ch3)2c cf3ch2 662 (CH3)2CHCO(CH3)CH cf3ch2
Tabela 2 A Tabela 2 consiste em 662 compostos de fórmula geral (IA), em que W e Z são N, X e Y são CH, R é Cl, R1 é 2,5,6-trifluorofenilo, e os significados de R3 e R4 são como listados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 2 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 1 excepto que no composto 1 da Tabela 2, R1 é 2,5,6-trifluorofenilo. Analogamente, compostos 2 a 662 da Tabela 2 são os mesmos que os compostos 2 a 662 da Tabela 1 excepto que nos compostos da Tabela 2, R1 é 2,5, 6-trifluorofenilo.
Tabela 3 A Tabela 3 consiste em 662 compostos de fórmula geral (IA), em que W e Z são N, X e Y são CH, R é Cl, R1 é 2,3,4,5, β-pentafluorofenilo, e os significados de R3 e R4 são como listados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da
Tabela 3 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 1 excepto que no composto 1 da Tabela 3, R1 é 2,3,4,5,6-pentafluoro- 34 ΡΕ1575948 fenilo. Analogamente, os compostos 2 a 662 da Tabela 3 são os mesmos que os compostos 2 a 662 da Tabela 1 excepto nos compostos da Tabela 3, Rl é 2,3,4,5,6-pentafluorofenilo.
Tabela 4 A Tabela 4 consiste em 662 compostos de fórmula geral (IA), em que w e z são N, x e Y são CH, R é Cl, R1 é 2,6-difluoro-4-metoxifenilo, e os significados de R3 e R4 são como listados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da
Tabela 4 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 1 excepto que no composto 1 da Tabela 4, Rl é 2,6-difluoro-4-metoxi- fenilo. Analogamente, os compostos 2 a 662 da Tabela 4 são os mesmos que os compostos 2 a 662 da Tabela 1 excepto que nos compostos da Tabela 4, R1 é 2,6-difluoro-4-metoxi- fenilo.
Tabela 5 A Tabela 5 consiste em 662 compostos de fórmula geral (IA), em que W e Z são N, X e Y são CH, R é Cl, R1 é 2-fluoro-6-clorofenilo, e os significados de R3 e R4 são como listados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 5 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 1 excepto que no composto 1 da Tabela 5, R1 é 2-fluoro-6-clorofenilo. Analogamente, os compostos 2 a 662 da Tabela 5 são os mesmos que os compostos 2 a 662 da Tabela 1 excepto que nos compostos da Tabela 5, R1 é 2-fluoro-6-clorofenilo. 35 ΡΕ1575948
Tabela 11 A Tabela 11 consiste em 662 compostos de fórmula geral (IA), em que W e X são N e Y e Z são CH, R é Cl, R1 é 2,4,6-trifluorofenilo, e os significados de R3 e R4 são como listados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 11 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 1 excepto que no composto 1 da Tabela 11, o composto tem a fórmula geral (IA) em que W e X são N e Y e Z são CH. Analogamente, os compostos 2 a 662 da Tabela 11 são os mesmos que os compostos 2 a 662 da Tabela 1 excepto que nos compostos da Tabela 11, os compostos têm a fórmula geral (IA) em que W e X são N e Y e Z são CH.
Tabela 12 A Tabela 12 consiste em 662 compostos de fórmula geral (IA), em que W e X são N e Y e Z são CH, R é Cl, Rl é 2,5,6-trif luorofenilo, e os significados de R3 e R4 são como listados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 12 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 2 excepto que no composto 1 da Tabela 12, o composto tem a fórmula geral (IA) em que W e X são N e Y e Z são CH. Analogamente, os compostos 2 a 662 da Tabela 12 são os mesmos que os compostos 2 a 662 da Tabela 2 excepto que nos compostos da Tabela 12, os compostos têm a fórmula geral (IA) em que W e x são N e Y e z são CH. 36 ΡΕ1575948
Tabela 13 A Tabela 13 consiste em 662 compostos de fórmula geral (IA), em que W e X são N e Y e Z são CH, R é Cl, R1 é 2,3,4,5,6-pentafluorofenilo, e os significados de R3 e R4 são como listados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 13 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 3 excepto que no composto 1 da Tabela 13, o composto tem a fórmula geral (IA) em que W e X são N e Y e Z são CH. Analogamente, os compostos 2 a 662 da Tabela 13 são os mesmos que os compostos 2 a 662 da Tabela 3 excepto que nos compostos da Tabela 13, os compostos têm a fórmula geral (IA) em que W e X são N e Y e Z são CH.
Tabela 14 A Tabela 14 consiste em 662 compostos de fórmula geral (IA), em que W e X são N e Y e Z são CH, R é Cl, R1 é 2,6-difluoro-4-metoxifenilo e os significados de R3 e R4 são como listados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 14 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 4 excepto que no composto 1 da Tabela 14, o composto tem a fórmula geral (IA) em que W e X são N e Y e Z são CH. Analogamente, os compostos 2 a 662 da Tabela 14 são os mesmos que os compostos 2 a 662 da Tabela 4 excepto que nos compostos da Tabela 14, os compostos têm a fórmula geral (IA) em que W e X são N e Y e Z são CH. 37 ΡΕ1575948
Tabela 15 A Tabela 15 consiste em 662 compostos de fórmula geral (IA), em que W e X são N e Y e Z são CH, R é Cl, R1 2 3 é 2-f luoro-6-clorof enilo e os significados de R4 e R5 são como listados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 15 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 5 excepto que no com- posto 1 da Tabela 15, o composto tem a fórmula geral (IA) em que W e X são N e Y e Z são CH . Analogamente, os compostos 2 a 662 da Tabela 15 são os mesmos que os compostos 2 a 662 da Tabela 5 excepto que nos compostos da Tabela 15, os compostos têm a fórmula geral (IA) em que W e X são N e Y e Z são CH.
Tabela 21 1 A Tabela 21 consiste em 662 compostos de fórmula geral (IA), em que W e Z são CH e X e Y são N, R é Cl, R2 é 2,4,6-trifluorofenilo e os significados de R4 e R5 são como listados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 21 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 1 excepto que no composto 2 da Tabela 21, o composto tem a fórmula geral (IA) em que W e Z são CH e X e Y são N. Analogamente, os compostos 2 a 3 662 da Tabela 21 são os mesmos que os compostos 2 a 662 da Tabela 1 excepto que nos compostos da Tabela 21, os 4
compostos têm a fórmula geral (IA) em que W e Z são CH e X 5 e Y são N. 38 ΡΕ1575948
Tabela 22 A Tabela 22 consiste em 662 compostos de fórmula geral (IA), em que W e Z são CH e X e Y são N, R é Cl, R1 é 2,5,6-trifluorofenilo, e os significados de R3 e R4 são como listados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 22 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 2 excepto que no composto 1 da Tabela 22, o composto tem a fórmula geral (IA) em que W e Z são CH e X e Y são N. Analogamente, os compostos 2 a 662 da Tabela 22 são os mesmos que os compostos 2 a 662 da Tabela 2 excepto que nos compostos da Tabela 22, os compostos têm a fórmula geral (IA) em que W e z são CH e X e Y são N.
Tabela 23 A Tabela 23 consiste em 662 compostos de fórmula geral (IA), em que W e Z são CH e X e Y são N, R é Cl, R1 é 2,3,4,5,6-pentafluorofenilo e os significados de R3 e R4 são como listados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 23 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 3 excepto que no composto 1 da Tabela 23, o composto tem a fórmula geral (IA) em que W e Z são CH e X e Y são N. Analogamente, os compostos 2 a 662 da Tabela 23 são os mesmos que os compostos 2 a 662 da Tabela 3 excepto que nos compostos da Tabela 23, os compostos têm a fórmula geral (IA) em que W e Z são CH e X e Y são N. 39 ΡΕ1575948
Tabela 24 A Tabela 24 consiste em 662 compostos de fórmula geral (IA), em que W e Z são CH e X e Y são N, R é Cl, R1 é 2,6-difluoro-4-metoxifenilo e os significados de R3 e R4 são como listados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 24 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 4 excepto que no composto 1 da Tabela 24, o composto tem a fórmula geral (IA) em que W e Z são CH e X e Y são N. Analogamente, os compostos 2 a 662 da Tabela 24 são os mesmos que os compostos 2 a 662 da Tabela 4 excepto que nos compostos da Tabela 24, os compostos têm a fórmula geral (IA) em que W e Z são CH e X e Y são N.
Tabela 25 A Tabela 25 consiste em 662 compostos de fórmula geral (IA), em que W e Z são CH e X e Y são N, R é Cl, R1 é 2-f luoro-6-clorof enilo e os significados de R3 e R4 são como listados na Tablel. Assim, o composto 1 da Tabela 25 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 5 excepto que no composto 1 da Tabela 25, o composto tem a fórmula geral (IA) em que W e Z são CH e X e Y são N. Analogamente, os compostos 2 a 662 da Tabela 25 são os mesmos que os compostos 2 a 662 da Tabela 5 excepto que nos compostos da Tabela 25, os compostos têm a fórmula geral (IA) em que W e Z são CH e X e Y são N. 40 ΡΕ1575948
Tabela 26 A Tabela 26 consiste em 662 compostos de fórmula geral (IA), em que W e X são CH e Y e Z são N, R é Cl, R1 2 3 é 2,4,6-trifluorofenilo e os significados de R4 e R5 são como listados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 26 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 1 excepto que no composto 1 da Tabela 26, o composto tem a fórmula geral (IA) em que W e X são CH e Y e Z são N. Analogamente, os compostos 2 a 662 da Tabela 26 são os mesmos que os compostos 2 a 662 da Tabela 1 excepto que nos compostos da Tabela 26, os compostos têm a fórmula geral (IA) em que W e X são CH e Y e Z são N.
Tabela 27 1 A Tabela 27 consiste em 662 compostos de fórmula geral (IA), em que W e X são CH e Y e Z são N, R é Cl, R2 é 2,5,6-trifluorofenilo e os significados de R4 e R5 são como listados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 27 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 2 excepto que no composto 2 da Tabela 27, o composto tem a fórmula geral (IA) em que W e X são CH e Y e Z são N. Analogamente, os compostos 2 a 3 662 da Tabela 27 são os mesmos que os compostos 2 a 662 da Tabela 2 excepto que nos compostos da Tabela 27, os 4
compostos têm a fórmula geral (IA) em que W e X são CH e Y 5 e Z são N. 41 ΡΕ1575948
Tabela 28 A Tabela 28 consiste em 662 compostos de fórmula geral (IA), em que W e X são CH e Y e Z são N, R é Cl, R1 é 2,3,4,5,6-pentafluorofenilo e os significados de R3 e R4 são como listados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 28 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 3 excepto que no composto 1 da Tabela 28, o composto tem a fórmula geral (IA) em que W e X são CH e Y e Z são N. Analogamente, os compostos 2 a 662 da Tabela 28 são os mesmos que os compostos 2 a 662 da Tabela 3 excepto que nos compostos da Tabela 28, os compostos têm a fórmula geral (IA) em que W e X são CH e Y e Z são N.
Tabela 29 A Tabela 29 consiste em 662 compostos de fórmula geral (IA), em que W e X são CH e Y e Z são N, R é Cl, R1 é 2,6-difluoro-4-metoxifenilo e os significados de R3 e R4 são como listados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 29 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 4 excepto que no composto 1 da Tabela 29, o composto tem a fórmula geral (IA) em que W e X são CH e Y e Z são N. Analogamente, os compostos 2 a 662 da Tabela 29 são os mesmos que os compostos 2 a 662 da Tabela 4 excepto que nos compostos da Tabela 29, os compostos têm a fórmula geral (IA) em que W e X são CH e Y e Z são N. 42 ΡΕ1575948
Tabela 30 A Tabela 30 consiste em 662 compostos de fórmula geral (IA), em que W e X são CH e Y e Z são N, R é Cl, R1 é 2-f luoro-6-clorof enilo e os significados de R3 e R4 são como listados na Tabela 1. Assim, o composto 1 da Tabela 30 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 5 excepto que no composto 1 da Tabela 30, o composto tem a fórmula geral (IA) em que W e X são CH e Y e Z são N. Analogamente, os compostos 2 a 662 da Tabela 30 são os mesmos que os compostos 2 a 662 da Tabela 5 excepto que nos compostos da Tabela 30, os compostos têm a fórmula geral (IA) em que W e X são CH e Y e Z são N.
Tabela 31 A Tabela 31 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 31 R1 é 2,6-difluorofenilo em vez de 2-fluoro-6-clorofenilo. 43 ΡΕ1575948
Tabela 32 A Tabela 32 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 32 R1 é 2-fluorofenilo em vez de 2-fluoro-6-clorofenilo.
Tabela 33 A Tabela 33 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 33 R1 é 2,3,5,6-tetrafluorofenilo em vez de 2-fluoro-6-cloro-fenilo. 44 ΡΕ1575948
Tabela 34 A Tabela 34 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 34 R1 é 2-cloro-4,6-difluorofenilo em vez de 2-fluoro-6-cloro-fenilo.
Tabela 35 A Tabela 35 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 35 Rl é 2-clorofenilo em vez de 2-fluoro-6-clorofenilo. 45 ΡΕ1575948
Tabela 36 A Tabela 36 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 36 R1 é 2,6-diclorofenilo em vez de 2-fluoro-6-clorofenilo.
Tabela 37 A Tabela 37 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 37 R1 é 2,4-diclorofenilo em vez de 2-fluoro-6-clorofenilo.
Tabela 38 A Tabela 38 consiste em 2648 compostos. Os 46 ΡΕ1575948 compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 38 R1 é 2,4,6-triclorofenilo em vez de 2-fluoro-6-clorofenilo.
Tabela 39 A Tabela 39 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 39 R1 é 2,3,6-triclorofenilo em vez de 2-fluoro-6-clorofenilo.
Tabela 40 A Tabela 40 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da 47 ΡΕ1575948
Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 40 R1 é pentaclorofenilo em vez de 2-fluoro-6-clorofenilo.
Tabela 41 A Tabela 41 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 41 RI é 2-fluoro-4,6-diclorofenilo em vez de 2-fluoro-6-cloro-fenilo.
Tabela 42 A Tabela 42 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 48 ΡΕ1575948 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 42 R1 é 4-fluoro-2,6-diclorofenilo em vez de 2-fluoro-6-cloro-fenilo.
Tabela 43 A Tabela 43 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 43 R1 é 2-bromofenilo em vez de 2-fluoro-6-clorofenilo.
Tabela 44 A Tabela 44 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respecti- 49 ΡΕ1575948 vamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 44 R1 é 2-fluoro-6-bromofenilo em vez de 2-fluoro-6-clorofenilo.
Tabela 45 A Tabela 45 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 45 R1 é 2-bromo-4,6-difluorofenilo em vez de 2-fluoro-6-cloro-fenilo.
Tabela 46 A Tabela 46 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 46 R1 é 2-fluoro-6-metilfenilo em vez de 2-fluoro-6-clorofenilo. 50 ΡΕ1575948
Tabela 47 A Tabela 47 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 4 7 R1 é 2-cloro-6-metilfenilo em vez de 2-fluoro-6-clorofenilo.
Tabela 48 A Tabela 48 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 48 R1 é 2-metoxifenilo em vez de 2-fluoro-6-clorofenilo.
Tabela 49 A Tabela 49 consiste em 2648 compostos. Os com- 51 ΡΕ1575948 postos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 49 R1 é 2,6-dimetoxifenilo em vez de 2-fluoro-6-clorofenilo.
Tabela 50 A Tabela 50 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 50 R1 é 2-fluoro-6-metoxifenilo em vez de 2-fluoro-6-clorofenilo.
Tabela 51 A Tabela 51 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da 52 ΡΕ1575948
Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 51 R1 é 2-trifluorometilfenilo em vez de 2-fluoro-6-cloro-fenilo.
Tabela 52 A Tabela 52 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 52 R1 é 2-fluoro-6-trifluorometilfenilo em vez de 2-fluoro-6-clorofenilo.
Tabela 53 A Tabela 53 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são 53 ΡΕ1575948 exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 53 R1 é 2,6-di-(trifluorometil)fenilo em vez de 2-fluoro-6-cloro-fenilo.
Tabela 54 A Tabela 54 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 54 R1 é 2-cloro-6-trifluorometilfenilo em vez de 2-fluoro-6-clorofenilo.
Tabela 55 A Tabela 55 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 54 ΡΕ1575948 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 55 R1 é 2,4-difluoro-6-trifluorometilfenilo em vez de 2-fluoro-6-clorofenilo.
Tabela 56 A Tabela 56 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 56 R1 é 2,4-difluoro-6-metoxifenilo em vez de 2-fluoro-6-cloro-fenilo.
Tabela 57
Tabela 57 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente 55 ΡΕ1575948 os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respecti-vamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 57 R1 é 2,4-difluoro-6-metilfenilo em vez de 2-fluoro-6-cloro-fenilo.
Tabela 58
Tabela 58 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 58 R1 é 2,4-difluoropirid-3-ilo em vez de 2-fluoro-6-clorofenilo.
Tabela 59
Tabela 59 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respecti- 56 ΡΕ1575948 vamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 59 R1 é 3,5-difluoropirid-4-ilo em vez de 2-fluoro-6-clorofenilo.
Tabela 60
Tabela 60 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 60 R1 é tetrafluoropirid-4-ilo em vez de 2-fluoro-6-clorofenilo.
Tabela 61
Tabela 61 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 61 R1 é 3-fluoropirid-2-ilo em vez de 2-fluoro-6-clorofenilo. 57 ΡΕ1575948
Tabela 62
Tabela 62 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 62 R1 é 4-fluoropirid-3-ilo em vez de 2-fluoro-6-clorofenilo.
Tabela 63
Tabela 63 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 63 R1 é 3-fluoropirid-4-ilo em vez de 2-fluoro-6-clorofenilo.
Tabela 64
Tabela 64 consiste em 2648 compostos. Os com- 58 ΡΕ1575948 postos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 64 R1 é 2-fluoropirid-3-ilo em vez de 2-fluoro-6-clorofenilo.
Tabela 65
Tabela 65 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 65 R1 é 2,4,6-trifluoropirid-3-ilo em vez de 2-fluoro-6-cloro-enilo.
Tabela 66
Tabela 66 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 59 ΡΕ1575948 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 66 R1 é 3,5-difluoropirid-2-ilo em vez de 2-fluoro-6-clorofenilo.
Tabela 67
Tabela 67 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 6 7 R1 é 2,6-difluoropirid-3-ilo em vez de 2-fluoro-6-clorofenilo.
Tabela 68
Tabela 68 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 60 ΡΕ1575948 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 68 R1 é 2,4-difluoro-6-metoxipirid-3-ilo em vez de 2-fluoro-6-clorofenilo.
Tabela 69
Tabela 69 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 69 R1 é 2-fluoro-4-cloropirid-3-ilo em vez de 2-fluoro-6-clorof-enilo.
Tabela 70 A Tabela 70 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente 61 ΡΕ1575948 os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respecti-vamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 70 R1 é 3-fluoro-5-cloropirid-4-ilo em vez de 2-fluoro-6-cloro-fenilo.
Tabela 71 A Tabela 71 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 71 R1 é 2-cloro-4-fluoropirid-3-ilo em vez de 2-fluoro-6-cloro-fenilo.
Tabela 72 A Tabela 72 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respecti- 62 ΡΕ1575948 vamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 72 R1 é 2,4-dicloropirid-3-ilo em vez de 2-fluoro-6-clorofenilo.
Tabela 73 A Tabela 73 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 73 R1 é 3-cloropirid-2-ilo em vez de 2-fluoro-6-clorofenilo.
Tabela 74 A Tabela 74 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 74 R1 é 4-cloropirid-3-ilo em vez de 2-fluoro-6-clorofenilo. 63 ΡΕ1575948
Tabela 75 A Tabela 75 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 75 R1 é 3-cloropirid-4-ilo em vez de 2-fluoro-6-clorofenilo.
Tabela 76 A Tabela 76 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 76 R1 é 2-cloropirid-3-ilo em vez de 2-fluoro-6-clorofenilo.
Tabela 77 A Tabela 77 consiste em 2648 compostos. Os com -64- ΡΕ1575948 postos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 77 R1 é 3-trifluorometilpirid-2-ilo em vez de 2-fluoro-6-cloro-fenilo.
Tabela 78 A Tabela 78 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 78 R1 é 4-trifluorometilpirid-3-ilo em vez de 2-fluoro-6-cloro-fenilo.
Tabela 79 A Tabela 79 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 65 ΡΕ1575948 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 79 R1 é 3,5-dicloropirid-2-ilo em vez de 2-fluoro-6-clorofenilo.
Tabela 80 A Tabela 80 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 80 R1 é 4,6-dicloropirid-3-ilo em vez de 2-fluoro-6-clorofenilo.
Tabela 81 A Tabela 81 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são 66 ΡΕ1575948 exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 81 R1 é 3-trifluorometilpirid-4-ilo em vez de 2-fluoro-6-cloro-fenilo.
Tabela 82 A Tabela 82 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 82 R1 é 2-trifluorometilpirid-3-ilo em vez de 2-fluoro-6-cloro-fenilo.
Tabela 83 A Tabela 83 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 67 ΡΕ1575948 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 83 R1 é 2-fluoro-4-trifluorometilpirid-3-ilo em vez de2-fluoro-6-clorofenilo.
Tabela 84 A Tabela 84 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 84 R1 é 3-fluoro-5-trifluorometilpirid-4-ilo em vez de 2-fluoro-6-clorofenilo.
Tabela 85 A Tabela 85 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente 68 ΡΕ1575948 os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 85 R1 é 4-fluoro-2-trifluorometilpirid-3-ilo em vez de 2-fluoro-6-clorofenilo.
Tabela 86 A Tabela 86 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 86 R1 é 2,6-dicloropirid-3-ilo em vez de 2-fluoro-6-clorofenilo.
Tabela 87 A Tabela 87 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 87 R1 é 3,5-dicloropirid-4-ilo em vez de 2-fluoro-6-clorofenilo. 69 ΡΕ1575948
Tabela 88 A Tabela 88 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 88 R1 é 3-cloro-6-trifluorometilpirid-2-ilo em vez de 2-fluoro-6-clorofenilo.
Tabela 89 A Tabela 89 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 89 R1 é 3-fluoro-6-trifluorometilpirid-2-ilo em vez de 2-fluoro-6-clorofenilo. 70 ΡΕ1575948
Tabela 90 A Tabela 90 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 90 R1 é pirid-2-ilo em vez de 2-fluoro-6-clorofenilo.
Tabela 91 A Tabela 91 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 91 R1 é pirid-3-ilo em vez de 2-fluoro-6-clorofenilo.
Tabela 92 A Tabela 92 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 71 ΡΕ1575948 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 92 R1 é pirid-4-ilo em vez de 2-fluoro-6-clorofenilo.
Tabela 93 A Tabela 93 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 93 R1 é 3-fluorotien-2-ilo em vez de 2-fluoro-6-clorofenilo.
Tabela 94 A Tabela 94 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 72 ΡΕ1575948 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 94 R1 é 3-clorotien-2-ilo em vez de 2-fluoro-6-clorofenilo.
Tabela 95 A Tabela 95 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 95 R1 é 2,4-difluorotien-3-ilo em vez de 2-fluoro-6-clorofenilo.
Tabela 96 A Tabela 96 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 96 R1 é 2,4-diclorotien-3-ilo em vez de 2-fluoro-6-clorofenilo. 73 ΡΕ1575948
Tabela 97 A Tabela 97 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 97 R1 é 2,4,5-triclorotien-3-ilo em vez de 2-fluoro-6-cloro-fenilo.
Tabela 98 A Tabela 98 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 98 R1 é piperidino em vez de 2-fluoro-6-clorofenilo. 74 ΡΕ1575948
Tabela 99 A Tabela 99 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 99 R1 é 2-metilpiperidino em vez de 2-fluoro-6-clorofenilo.
Tabela 100 A Tabela 100 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 100 R1 é 2,6-dimetilpiperidino em vez de 2-fluoro-6-clorofenilo.
Tabela 101 A Tabela 101 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 75 ΡΕ1575948 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 101 R1 é morfolino em vez de 2-fluoro-6-clorofenilo.
Tabela 102 A Tabela 102 consiste em 2648 compostos. Os compostos 1 a 662 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 5 respectivamente, os compostos 1325 a 1986 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 15 respectivamente, os compostos 2649 a 3310 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 25 respectivamente, e os compostos 3311 a 3972 são exactamente os mesmos que os compostos 1 a 662 da Tabela 30 respectivamente, excepto que em todos os compostos da Tabela 102 R1 é 2,6-dimetilmorfolino em vez de 2-fluoro-6-clorofenilo.
Tabela 103 A Tabela 103 consiste em 201.248 compostos. Cada um destes compostos é exactamente o mesmo que o correspondente composto nas Tabelas 1 a 102 (assim, por exemplo, o composto 1 da Tabela 103 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 1, o composto 663 da Tabela 103 é o mesmo que o 76 ΡΕ1575948 composto 1 da Tabela 2, o composto 19.861 da Tabela 103 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 31, o composto 305.844 da Tabela 103 é o mesmo que o composto 3.972 da Tabela 102) excepto que em todos os compostos da Tabela 103 R é F em vez de Cl.
Tabela 104 A Tabela 104 consiste em 201.248 compostos. Cada um destes compostos é exactamente o mesmo que o correspondente composto nas Tabelas 1 a 102 (assim, por exemplo, o composto 1 da Tabela 104 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 1, o composto 663 da Tabela 104 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 2, o composto 19.861 da Tabela 104 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 31, o composto 305,844 da Tabela 104 é o mesmo que o composto 3.972 da Tabela 102) excepto que em todos os compostos da Tabela 104 R é Br em vez de Cl.
Tabela 109 A Tabela 109 consiste em 3310 compostos. Cada um destes compostos é exactamente o mesmo que o correspondente composto nas Tabelas 1 a 10 (assim, por exemplo, o composto 1 da Tabela 109 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 1, o composto 663 da Tabela 109 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 2, etc.) excepto que em todos os compostos da Tabela 109 X é CF em vez de CH. 77 ΡΕ1575948
Tabela 110 A Tabela 110 consiste em 3310 compostos. Cada um destes compostos é exactamente o mesmo que o correspondente composto nas Tabelas 1 a 10 (assim, por exemplo, o composto 1 da Tabela 110 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 1, o composto 663 da Tabela 110 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 2, etc.) excepto que em todos os compostos da Tabela 110 X é CC1 em vez de CH.
Tabela 111 A Tabela 111 consiste em 3310 compostos. Cada um destes compostos é exactamente o mesmo que o correspondente composto nas Tabelas 1 a 10 (assim, por exemplo, o composto 1 da Tabela 111 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 1, o composto 663 da Tabela 111 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 2, etc.) excepto que em todos os compostos da Tabela 111 X é CBr em vez de CH.
Tabela 112 A Tabela 112 consiste em 3310 compostos. Cada um destes compostos é exactamente o mesmo que o correspondente composto nas Tabelas 1 a 10 (assim, por exemplo, o composto 1 da Tabela 112 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 1, o composto 663 da Tabela 112 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 2, etc.) excepto que em todos os compostos da Tabela 112 X é CCH3 em vez de CH. 78 ΡΕ1575948
Tabela 113 A Tabela 113 consiste em 3310 compostos. Cada um destes compostos é exactamente o mesmo que o correspondente composto nas Tabelas 1 a 10 (assim, por exemplo, o composto 1 da Tabela 113 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 1, o composto 663 da Tabela 113 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 2, etc.) excepto que em todos os compostos da Tabela 113 Y é CF em vez de CH.
Tabela 114 A Tabela 114 consiste em 3310 compostos. Cada um destes compostos é exactamente o mesmo que o correspondente composto nas Tabelas 1 a 10 (assim, por exemplo, o composto 1 da Tabela 114 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 1, o composto 663 da Tabela 114 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 2, etc.) excepto que em todos os compostos da Tabela 114 Y é CC1 em vez de CH.
Tabela 115 A Tabela 115 consiste em 3310 compostos. Cada um destes compostos é exactamente o mesmo que o correspondente composto nas Tabelas 1 a 10 (assim, por exemplo, o composto 1 da Tabela 115 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 1, o composto 663 da Tabela 115 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 2, etc.) excepto que em todos os compostos da Tabela 115 Y é CBr em vez de CH. 79 ΡΕ1575948
Tabela 116 A Tabela 116 consiste em 3310 compostos. Cada um destes compostos é exactamente o mesmo que o correspondente composto nas Tabelas 1 tolO (assim, por exemplo, o composto 1 da Tabela 116 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 1, o composto 663 da Tabela 116 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 2, etc.) excepto que em todos os compostos da Tabela 116 Y é CCH3 em vez de CH.
Os compostos of formula (7) ou (8), que são examples de compostos de fórmula geral (1) em que um de R e R2 é NR3R4, podem ser preparados como ilustrado no Esquema 1, em que W, X, Y, Z, R1, R3 e R4 têm os significados indicados acima e R7 é Ci^alquilo.
Esquema 1
método· de acopía--reiento da amids 9.9.(1) SOCJ, P) ÉtgM, CHjCt, m
, E.g. N9H O „ solvente H 9.9. PW
QiH
ÍS) m Õ agente doraotePOCIj,
80 ΡΕ1575948
Os compostos de fórmula geral (4) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula geral (2), que estão disponíveis comercialmente ou são preparados por métodos conhecidos na literatura, por reacção com ácidos de fórmula geral (3), utilizando métodos de condensação correntes, por exemplo por conversão no cloreto de ácido utilizando um agente clorante tal como cloreto de tionilo, seguida por reacção do cloreto de ácido resultante opcionalmente na presença de uma base tal como trietilamina, num solvente adequado tal como diclorometaneo ou tolueno.
Os compostos de fórmula geral (5) podem ser preparados por tratamento de compostos de fórmula geral (4) com uma base tal como hidreto de sódio, opcionalmente na presença de um ácido de Lewis tal como óxido de magnésio, num solvente adequado tal como Ν,Ν-dimetilformamida (dmf) ou tolueno, entre a temperatura ambiente e 150°C, mas preferencialmente a 60-90°C. Os compostos de fórmula geral (6) podem ser preparados por reacção de compostos de fórmula geral (5) com um reagente de cloração tal como oxicloreto de fósforo, sem solvente ou num solvente adequado tal como tolueno, entre 50 e 150°C, mas preferencialmente entre 80 e 110°C, ou num reactor de microondas entre 150 e 300°C, mas preferencialmente entre 200 e 250°C. Um composto (6) é conhecido com o número de registo Beilstein 5383965 (Kramberger et al., Croat. Chem. Acta (1972), 44, 419).
Os compostos de fórmula (7) e (8) podem ser preparados por reacção de compostos de fórmula geral (6) 81 ΡΕ1575948 com uma amina R3R4NH, sem solvente ou num solvente adequado tal como DMF, entre a temperatura ambiente e 150°C, mas preferencialmente entre 50 e 80°C. Se os compostos (7) e (8) forem produzidos como uma mistura podem ser separados por meios adequados tais como cristalização ou cromato-grafia em condições de fase normal ou inversa.
Os compostos de fórmulas gerais (5), (6), (7) e (8) podem ser derivatizados, através dos substituintes cloro ou hidroxilo, utilizando técnicas químicas correntes para formar outros compostos de fórmula geral (1) . Alternativamente, outros compostos de fórmula geral (1) podem ser preparados utilizando uma metodologia semelhante à descrita para a preparação dos compostos (5) a (8) e utilizando técnicas preparativas conhecidas da literatura química.
Os compostos de fórmula (7) também podem ser preparados como ilustrado no esquema 2.
Esquema 2 JU. m
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82 ΡΕ1575948
Os compostos de fórmula geral (10) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula geral (9), que estão disponíveis comercialmente ou são preparados por métodos conhecidos na literatura, por reacção com ácidos de fórmula geral (3), utilizando métodos de condensação correntes, por exemplo por conversão no cloreto de ácido utilizando um agente clorante tal como cloreto de tionilo, seguida por reacção do cloreto de ácido resultante opcionalmente na presença de uma base tal como trietilamina, num solvente adequado tal como diclorometano ou tolueno.
Os compostos de fórmula geral (11) podem ser preparados por tratamento de compostos de fórmula geral (10) com a base tal como hidreto de sódio, opcionalmente na presença de um ácido de Lewis tal como óxido de magnésio, num solvente adequado tal como Ν,Ν-dimetilformamida (DMF) ou tolueno, entre a temperatura ambiente e 150°C, mas preferencialmente a 60-90°C. Os compostos de fórmula geral (12) podem ser preparados por reacção de compostos de fórmula geral (11) com um reagente clorante tal como oxicloreto de fósforo, sem solvenge ou num solvente adequado tal como tolueno, entre 50 e 150°C, mas preferencialmente entre 80 e 110°C, ou num reactor de microondas entre 150 e 300°C, mas preferencialmente entre 200 e 250°C.
Os compostos de fórmula (7) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (12) por aminação redutiva, por exemplo por reacção com uma cetona ou aldeído 83 ΡΕ1575948 num solvente adequado tal como etanol ou tolueno, entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo, opcionalmente na presença de um catalisador ácido tal como ácido para-toluenossulfónico ou um agente secante tal como crivos moleculares, seguida por tratamento com um agente redutor adequado tal como borohidreto de sódio, entre -20°C e 40°C, mas preferencialmente à temperatura ambiente. 0 aldeido ou cetona é escolhido de modo que os grupos R3 e R4 desejados são formados após redução do produto da reacção com a amina (12). Por exemplo se se fizer reagir compostos de fórmula (12) com um equivalente de propionaldeido e depois borohidreto de sódio, formam-se os compostos de fórmula (7) em que R3 é n-propilo e R4 é hidrogénio. Se necessário, a reacção pode ser repetida com um aldeido ou cetona diferente. Por exemplo, se se utilizar acetona para a segunda reacção, então são formados os compostos de fórmula (7) em que R3 é n-propilo e R4 é iso-propilo.
Alternativamente os compostos de fórmula (7) podem ser formados a partir de compostos de fórmula (12) por alquilação com um grupo R3LG, por tratamento com uma base adequada tal como hidreto de sódio num solvente tal como DMF, ou uma base tal como carbonato de potássio num solvente tal como acetona ou DMF, entre -78°C e 100°C, mas preferencialmente entre a temperatura ambiente e 60°C, seguida por tratamento com R4LG num segundo passo nas mesmas condições se necessário. 84 ΡΕ1575948
Esquema 3
Os compostos de fórmula (13) podem ser preparados como ilustrado no Esquema 3 a partir de compostos de fórmula (6) por reacção com uma fonte de ião fluoreto, tal como fluoreto de potássio, num solvente adequado tal como sulfolano, a uma temperatura entre 50°C e 200°C, mas preferencialmente a 80-150°C. Os compostos de fórmula (14) e/ou compostos de fórmula (15) podem ser preparados a partir de compostos difluorados de fórmula (13) por reacção com uma amina de fórmula R3R4NH num solvente adequado tal como DMF ou CH2C12, a uma temperatura de 0°C-100°C, mas preferencialmente à temperatura ambiente.
Esquema 4
ventecvmiom
85 ΡΕ1575948
Os compostos de fórmula geral (16), em que Hal1 é cloro ou flúor, podem ser convertidos em compostos de fórmula (17) como ilustrado no Esquema 4. Os compostos de fórmula geral (17) em que Hal2 é bromo ou iodo podem ser formados por reacção de compostos de fórmula geral (16) com um halogeneto de um metal, por exemplo brometo cuproso, num solvente adequado, por exemplo DMF, entre a temperatura ambiente e 155°C, mas preferencialmente entre 70°C e 155°C.
Ajuda adicional na preparação dos compostos de fórmula (1) pode ser derivada das publicações seguintes: Emilio, Toja et al., J. Heterocyclic Chem., 23, 1955 (1986), H. Scháfer et al., J.f.prakt. Chemie, 321(4), 695 (1970) e H. Bredereck et al., Chem. Ber., 96,1868-1872(1993).
Crê-se que os produtos químicos intermediários de fórmulas gerais (4), (5), (6) e (13):
em que W, X, Y, Z, R1 e R7 são como definidos acima, que não o composto de fórmula (6) em que X e Y são N, W e Z são C-Cl e R1 é Cl, são compostos novos e constituem mais uma parte desta invenção. 86 ΡΕ1575948
Deve notar-se que o intermediário de fórmula geral (5) pode existir em formas tautoméricas (a), (b) e (c) bem como na forma ilustrada na fórmula (5):
A invenção definida pela fórmula geral (5) abrange todos esses tautómeros. Têm interesse especial os intermediários listados nas Tabelas 128 a 132 adiante. Na Tabela 128 os compostos têm a fórmula geral (4) em que R7 é metilo e W, X, Y, z e R1 têm os significados indicados na tabela.
Tabela 128
Comp. N° R1 w X Y Z 1 2,4,6-trifluorofenilo N CH CH N 2 2,5,6-trifluorofenilo N CH CH N 3 2,3,4,5,6-pentafluorofenilo N CH CH N 4 2,3,5,6-tetrafluorofenilo N CH CH N 5 2,6-difluoro-4-metoxifenilo N CH CH N 6 2-fluoro-6-clorofenilo N CH CH N 7 2,6-difluorofenilo N CH CH N 87 ΡΕ1575948
8 2,3,5,6-tetrafluorofenilo N CH CH N 9 2-fluorofenilo N CH CH N 10 2-clorofenilo N CH CH N 11 2-bromofenilo N CH CH N 12 2,4-diclorofenilo N CH CH N 13 2,4,6-trifluorofenilo N N CH CH 14 2,5,6-trifluorofenilo N N CH CH 15 2,3,4,5,6-pentafluorofenilo N N CH CH 16 2,3,5,6-tetrafluorofenilo N N CH CH 17 2,6-difluoro-4-metoxifenilo N N CH CH 18 2-fluoro-6-olorofenilo N N CH CH 19 2,6-difluorofenilo N N CH CH 20 2,3,5,6-tetrafluorofenilo N N CH CH 21 2-fluorofenilo N N CH CH 22 2-clorofenilo N N CH CH 23 2-bromofenilo N N CH CH 24 2,4-diclorofenilo N N CH CH 25 2,4,6-trifluorofenilo CH N N CH 26 2,5,6-trifluorofenilo CH N N CH 27 2,3,4,5,6-pentafluorofenilo CH N N CH 28 2,3,5,6-tetrafluorofenilo CH N N CH 29 2,6-difluoro-4-metoxifenilo CH N N CH 30 2-fluoro-6-clorofenilo CH N N CH 31 2,6-difluorofenilo CH N N CH 32 2,3,5,6-tetrafluorofenilo CH N N CH 33 2-fluorofenilo CH N N CH 34 2-clorofenilo CH N N CH 88 ΡΕ1575948
35 2-bromofenilo CH N N CH 36 2,4-diclorofenilo CH N N CH 37 2,4,6-trifluorofenilo CH CH N N 38 2,5,6-trifluorofenilo CH CH N N 39 2,3,4,5,6-pentafluorofenilo CH CH N N 40 2,3,5,6-tetrafluorofenilo CH CH N N 41 2,6-difluoro-4-metoxifenilo CH CH N N 42 2-fluoro-6-clorofenilo CH CH N N 43 2,6-difluorofenilo CH CH N N 44 2,3,5,6-tetrafluorofenilo CH CH N N 45 2-fluorofenilo CH CH N N 46 2-clorofenilo CH CH N N 47 2-bromofenilo CH CH N N 48 2,4-diclorofenilo CH CH N N
Tabela 129 A Tabela 129 consiste em 48 compostos de fórmula geral (5), em que W, X, Y, Z e R1 têm os significados indicados na Tabela 128. Assim, o composto 1 da Tabela 129 tem os mesmos significados de W, X, Y, z e R1 que o composto 1 da Tabela 128, etc.
Tabela 130 A Tabela 130 consiste em 48 compostos de fórmula geral (6), em que W, X, Y, Z e R1 têm os significados 89 ΡΕ1575948 indicados na Tabela 128. Assim, o composto 1 da Tabela 130 tem os mesmos significados de W, X, Y, Z e R1 que o composto 1 da Tabela 128, etc.
Tabela 131 A Tabela 131 consiste em 48 compostos de fórmula geral (13), em que w, x, Y, Z e R1 têm os significados indicados na Tabela 128. Assim, o composto 1 da Tabela 131 tem os mesmos significados de W, X, Y, Z e R1 que o composto 1 da Tabela 128, etc.
Tabela 132 A Tabela 132 consiste em 48 compostos de fórmula geral (4), em que W, X, Y, Z e R1 têm os significados indicados na Tabela 128 e R7 é etilo. Assim, o composto 1 da Tabela 132 é o mesmo que o composto 1 da Tabela 128 excepto que no composto 1 da Tabela 132, R7 é etilo em vez de metilo. Analogamente, os compostos 2 a 48 da Tabela 132 são os mesmos que os compostos 2 a 48 da Tabela 128 excepto que nos compostos da Tabela 132, R7 é etilo.
Os compostos de fórmula (1) são fungicidas acti-vos e podem ser utilizados para controlar um ou mais dos seguintes agentes patogénicos: Pyricularia oryzae (Magna-porthe grisea) em arroz e trigo e outras Pyricularia spp. noutros hospedeiros; Puccinia triticina (ou recôndita), Puccinia striiformis e outras ferrugens em trigo, Puccinia 90 ΡΕ1575948 hordei, Puccinia striiformis e outras ferrugens em cevada, e ferrugens noutros hospedeiros (por exemplo grama, centeio, cafeeiro, pereiras, macieiras, amendoins, beterraba açucareira, vegetais e plantas ornamentais); Erysiphe cichoracearum em cucurbitáceas (por exemplo melão); Blumeria (ou Erysiphe) graminis (oídio) em cevada, trigo, centeio e grama e outros oídios em vários hospedeiros, tais como Sphaerotheca macular is no lúpulo, Sphaerotheca fusca (Sphaerotheca fuliginea) em curcubitáceas (por exemplo pepino), Leveillula taurica em tomateiros, beringela e pimento verde, Podosphaera leucotricha em macieiras e Uncinula necator em videiras; Cochliobolus spp., Helmin-thosporíum spp., Drechslera spp. (Pyrenophora spp.), Rhynchosporium spp., Mycosphaerella graminicola (Septoria tritici) e Phaeosphaeria nodorum {Stagonospora nodorum ou Septoria nodorum), Pseudocercosporella herpotrichoides e Gaeumannomyces graminis em cereais (por exemplo trigo, cevada, centeio), grama e outros hospedeiros; Cercospora arachidicola e Cercosporidium personatum em amendoins e outras Cercospora spp. noutros hospedeiros, por exemplo beterraba açucareira, bananas, feijões de soja e arroz; Botrytis cínerea (podridão cinzenta) em tomates, morangos, vegetais, vinha e outros hospedeiros e outras Botrytis spp. noutros hospedeiros; Alternaria spp. em vegetais (por exemplo cenouras), colza, macieiras, tomates, batatas, cereais (por exemplo trigo) e outros hospedeiros; Venturia spp. (incluindo Venturia inaequalis (pedrado)) em maçãs, peras, frutos com caroço, frutos de casca rija e outros hospedeiros; Cladosporium spp. numa gama de hospedeiros 91 ΡΕ1575948 incluindo cereais (por exemplo trigo) e tomates; Monilinia spp. em frutos com caroço, frutos de casca rija e outros hospedeiros; Didymella spp. em tomates, grama, trigo, cucurbitáceas e outros hospedeiros; Phoma spp. em colza, grama, arroz, batatas, trigo e outros hospedeiros; Aspergillus spp. e Aureobasidium spp. em trigo, madeira cortada e outros hospedeiros; Ascochyta spp. em ervilhas, trigo, cevada e outros hospedeiros; Stemphylium spp. (Pleospora spp.) em maçãs, peras, cebolas e outros hospedeiros; doenças do verão (por exemplo podridão amarga (Glomerella cingulata), podridão preta ou mancha-olho-de-rã (Botryosphaeria obtusa), mancha da fruta de Brooks (Mycos-phaerella pomi), ferrugem da maçã (Gymnosporangium juniperi-virginianae), fuligem (Gloeodes pomigena), sujeira de mosca (Schizothyrium pomi) e podridão branca (Botryosphaeria dothidea)) em maçãs e peras; Plasmopara vitícola em videiras; outros oídios, tais como Bremialactucae em alface, Peroraospora spp. em feijões de soja, tabaco, cebolas e outros hospedeiros, Pseudoperonospora humuli em lúpulo e Pseudoperonospora cubensis em cucurbitáceas; Pythium spp. (incluindo Pythium ultimum) em grama e outros hospedeiros; Phytophthora infestans em batatas e tomates e outras Phytophthora spp. em vegetais, morangos, abacate, pimento, plantas ornamentais, tabaco, cacau e outros hospedeiros; Thanatephorus cucumerís em arroz e grama e outras Rhizoctonia spp. em vários hospedeiros tais como trigo e cevada, amendoins, vegetais, algodão e grama; Sclerotínia spp. em grama, amendoins, batatas, colza e outros hospedeiros; Sclerotium spp. em grama, amendoins e 92 ΡΕ1575948 outros hospedeiros; Gibberella fujikuroi em arroz; Colletotrichum spp. numa gama de hospedeiros incluindo grama, café e vegetais; Laetisaria fuciformis em grama; Mycosphaerella spp. em bananas, amendoins, citrinos, nozes pecan, papaia e outros hospedeiros; Diaporthe spp. em citrinos, soja, melão, peras, tremoço e outros hospedeiros; Elsinoe spp. em citrinos, vinhas, azeitonas, nozes pecan, rosas e outros hospedeiros; Verticillium spp. numa gama de hospedeiros incluindo hops, batatas e tomates; Pyrenopeziza spp. em colza e outros hospedeiros; Oncobasidium theobromae em cacau causando murcha-vascular-estriada; Fusarium spp., Typhula spp., Microdochium nivale, Ustilago spp., Urocystis spp., Tilletia spp. e Claviceps purpurea numa variedade de hospedeiros mas especialmente trigo, cevada, grama e milho; Ramularia spp. em beterraba açucareira, cevada e outros hospedeiros; doenças pós-colheita especialmente de frutos (por exemplo Penicillium digitatum, Penicillium italicum e Trichoderma viride em laranjas, Colletotrichum musae e Gloeosporíum musarum em bananas e Botrytis cinerea em uvas); outros agentes patogénicos em videiras, nomeadamente Eutypa lata, Guignardia bidwellii, Phellinusigtziarus, Phomopsis vitícola, Pseudopeziza tracheífíla e Stereuma hirsutum; outros agentes patogénicos de árvores (por exemplo Lophodermium seditiosum) ou madeira cortada, nomeadamente Cephaloascus fragrans, Ceratocystis spp., Ophios-toma piceae, Penicillium spp., Trichoderma pseudokoningii, Trichoderma viride, Trichoderma harzianum, Aspergillus niger, Leptographium lindbergi e Aureobasidium pullulans; e vectores fúngicos de doenças virais (por exemplo Polymyxa 93 ΡΕ1575948 graminis em cereais como o vector do vírus do mosaico amarelo da cevada (BYMV) e Polymyxa betae em beterraba açucareira como o vector de rizomania).
Um composto de fórmula (1) pode mover-se na di-recção acropétala, basipétala ou localmente no tecido da planta para ser activo contra um ou mais fungos. Além disso, um composto de fórmula (1) pode ser suficientemente voláril para ser activo na fase de vapor contra um ou mais fungos na planta. A invenção proporciona portanto um método para combater ou controlar fungps fitopatogénicos que compreende a aplicação de uma quantidade eficaz como fungicida de um composto de fórmula (1), ou de uma composição contendo um composto de fórmula (1), numa planta, numa semente de uma planta, no local da planta ou semente ou no solo ou qualquer outro meio de crescimento da planta, e.g., solução nutritiva. 0 termo "planta" tal como aqui utilizado inclui plântulas, arbustos e árvores. Além disso, o método fungicida da invenção inclui tratamentos protectores, curativos, sistémicos, erradicante e anti-esporulantes.
Os compostos de fórmula (1) são preferencialmente utilizados para fins agricolas, de horticultura e de grama na forma de uma composição. 94 ΡΕ1575948
De forma a aplicar um composto de fórmula (1) numa planta, numa semente de uma planta, no local de uma planta ou semente ou num solo ou qualquer outro meio de crescimento, um composto de fórmula (1) é usualmente formulado numa composição que inclui, para além do composto de fórmula (1), um diluente ou veiculo inerte adequado e, opcionalmente, um agente tensoactivo (SFA, do inglês "surface active agent"). Os SFA são produtos químicos que são capazes de modificar as propriedades de uma interface (por exemplo, interfaces líquido/sólido, líquido/ar ou líquido/ líquido) por abaixamento da tensão interfacial e levando assim a alterações noutras propriedades (por exemplo dispersão, emulsionação e molhagem). É preferido que todas as composições (tanto composições sólidas como líquidas) compreendam, em peso, 0,0001 a 95%, mais preferencialmente 1 a 85%, por exemplo 5 a 60%, de um composto de fórmula (1) . A composição é geralmente utilizada para o controlo de fungos de tal forma que um composto de fórmula (1) é aplicado a uma taxa desde 0,1 g a 10 kg por hectare, preferencialmente desde 1 g a 6 kg por hectare, mais preferencialmente desde 1 g a 1 kg por hectare.
Quando utilizado num tratamento de sementes, um composto de fórmula (1) é utilizado a uma taxa de 0,0001 g a 10 g (por exemplo 0,001 g ou 0,05 g), preferencialmente 0, 005g a 10 g, mais preferencialmente 0, 005g a 4 g, por quilograma de sementes.
Noutro aspecto a presente invenção proporciona 95 ΡΕ1575948 uma composição fungicida compreendendo uma quantidade eficaz como fungicida de um composto de fórmula (1) e um veiculo ou diluente adequado.
Ainda noutro aspecto a invenção proporciona um método para combater e controlar fungos num local, que compreende o tratamento do fungo ou do local do fungo com uma quantidade eficaz como fungicida de uma composição compreendendo um composto de fórmula (1).
As composições podem ser escolhidas de diversos tipos de formulações, incluindo pós para polvilhar (DP), pós solúveis (SP), grânulos solúveis em água (SG), grânulos dispersiveis em água (WG), pós molháveis (WP), grânulos (GR) (de libertação lenta ou rápida), concentrados solúveis (SL), liquidos misciveis com óleos (OL), líquidos de volume ultra baixo (UL), concentrados emulsionáveis (EC), concentrados dispersiveis (DC), emulsões (tanto óleo em água (EW) como água em óleo (EO)), micro-emulsões (ME), concentrados para suspensão (SC), aerossoles, formulações para fumigação/fumo, suspensões de cápsulas (CS) e formulações para tratamento de sementes. 0 tipo de formulação escolhido em qualquer caso vai depender do fim específico pretendido e das propriedades físicas, químicas e biológicas do composto de fórmula (1).
Os pós polvilháveis (DP) podem ser preparados por mistura de um composto de fórmula (1) com um ou mais diluentes sólidos (por exemplo argilas naturais, caulino, 96 ΡΕ1575948 pirofilite, bentonite, alumina, montmorillonite, diatomito, gesso, terras de diatomáceas, fosfatos de cálcio, carbonatos de cálcio e de magnésio, enxofre, óxido de cálcio, farinhas, talco e outros veículos sólidos orgânicos e inorgânicos) e triturando mecanicamente a mistura até um pó fino.
Os pós solúveis (SP) podem ser preparados por mistura de um composto de fórmula (1) com um ou mais sais inorgânicos solúveis em água (tais como bicarbonato de sódio, carbonato de sódio ou sulfato de magnésio) ou um ou mais sólidos orgânicos solúveis em água (tais como um polissacárido) e, opcionalmente, um ou mais agentes molhan-tes, um ou mais agentes dispersantes ou uma mistura dos referidos agentes para melhorar a dispersibilidade/solu-bilidade em água. A mistura é então triturada até um pó fino. Composições semelhantes podem ser granuladas para formar grânulos solúveis em água (SG) .
Os pós molháveis (WP) podem ser preparados por mistura de um composto de fórmula (1) com um ou mais diluentes ou veículos sólidos, um ou mais agentes molhantes e, preferencialmente, um ou mais agentes dispersantes e, opcionalmente, um ou mais agentes de suspensão para facilitar a dispersão em líquidos. A mistura é então triturada até um pó fino. Composições semelhantes também podem ser granuladas para formar grânulos dispersíveis em água (WG). 97 ΡΕ1575948
Os grânulos (GR) podem ser formados por granulação de uma mistura de um composto de fórmula (1) e um ou mais diluentes ou veículos sólidos pulverizados, ou a partir de grânulos sem composto pré-formados por absorção de um composto de fórmula (1) (ou uma sua solução, num agente adequado) num material granulado poroso (tal como pedra-pomes, argilas de atapulgite, greda, diatomito, terras de diatomáceas ou carolos de milho triturados) ou por adsorção de um composto de fórmula (1) (ou uma sua solução, num agente adequado) num material de núcleo duro (tal como areias, silicatos, carbonatos, sulfatos ou fosfatos minerais) e secagem se necessário. Os agentes que são vulgarmente utilizados como auxiliar de absorção ou adsorção incluem incluem solventes (tais como solventes alifáticos e aromáticos derivados do petróleo, álcoois, éteres, cetonas e ésteres) e agentes de colagem (tais como poli(acetatos de vinilo), poli(álcoois vinílicos), dextrinas, açúcares e óleos vegetais). Também podem ser incluídos nos grânulos um ou mais outros aditivos (por exemplo um agente emulsionante, agente molhante ou agente dispersante).
Os concentrados dispersíveis (DC) podem ser preparados por dissolução de um composto de fórmula (1) em água ou num solvente orgânico, tal como uma cetona, álcool ou éter de glicol. Estas soluções podem conter um agente tensoactivo (por exemplo para melhorar a diluição em água ou impedir a cristalização no tanque de pulverização). 98 ΡΕ1575948
Os concentrados emulsionáveis (EC) ou emulsões óleo-em-água (EW) podem ser preparados por dissolução de um composto de fórmula (1) num solvente orgânico (opcionalmente contendo um ou mais agentes molhantes, um ou mais agentes emulsionantes ou uma mistura dos referidos agentes) . Os solventes orgânicos adequados para utilização em EC incluem hidrocarbonetos aromáticos (tais como alquil-benzenos ou alquilnaftalenos, exemplificados por SOLVESSO 100, SOLVESSO 150 e SOLVESSO 200; SOLVESSO é uma marca comercial registada), cetonas (tais como ciclo-hexanona ou metilciclo-hexanona), álcoois (tais como álcool benzilico, álcool furfurilico ou butanol), N-alquilpirrolidonas (tais como N-metilpirrolidona ou N-octilpirrolidona), dimetil amidas de ácidos gordos (tais como dimetilamida de ácidos gordos em Cs-Cio) e hidrocarbonetos clorados. Um produto EC pode emulsionar espontaneamente por adição de água, para produzir uma emulsão com estabilidade suficiente para permitir aplicação por pulverização através de equipamento apropriado. A preparação de uma EW envolve a obtenção de um composto de fórmula (1) ou como um liquido (se não for um liquido à temperatura ambiente, pode ser fundido a uma temperatura razoável, tipicamente abaixo de 70°C) ou em solução (por sua dissolução num solvente apropriado) e em seguida a emulsionação do liquido ou solução resultante em água contendo um ou mais SFA, com cisalhamento elevado, para produzir uma emulsão. Os solventes adequados para utilização em EW incluem óleos vegetais, hidrocarbonetos clorados (tais como clorobenzenos), solventes aromáticos (tais como alquilbenzenos ou alquilnaftalenos) e outros 99 ΡΕ1575948 solventes orgânicos apropriados que têm uma baixa solubilidade em água.
As microemulsões (ME) podem ser preparadas por mistura de água com uma combinação de um ou mais solventes com um ou mais SFA, para produzir espontaneamente uma formulação liquida isotrópica termodinamicamente estável. Um composto de fórmula (1) é presente inicialmente na água ou na combinação do solvente/SFA. Os solventes adequados para utilização em ME incluem os aqui descritos anterior-mente para utilização em EC ou em EW. Uma me pode ser um sistema óleo-em-água ou água-em-óleo (qual o sistema que está presente pode ser determinado por determinações de condutividade) e pode ser adequado para misturar pesticidas solúveis em água e solúveis em óleos na mesma formulação. Uma ME é adequada para diluição em água, permancendo como uma microemulsão ou formando uma emulsão óleo-em-água convencional.
Os concentrados para suspensão (SC) podem compreender suspensões aquosas ou não aquosas de partículas sólidas insolúveis finamente divididas de um composto de fórmula (1). Os SC podem ser preparados por moagemn num moinho de esferas ou num moinho de microesferas de vidro do composto de fórmula (1) sólido num meio aqdequado, opcionalmente com um ou mais agentes dispersantes, para produzir uma suspensão de partículas finas do composto. Podem ser incluídos na composição um ou mais agentes molhantes e pode ser incluído um agente de suspensão para reduzir a taxa à 100 ΡΕ1575948 qual as partículas sedimentam. Alternativamente, um composto de fórmula (1) pode ser moído a seco e adicionado a água, contendo agentes aqui descritos anteriormente, para produzir o produto final desejado.
As formulações em aerossol compreendem um composto de fórmula (1) e um propulsor adequado (por exemplo n-butano). Um composto de fórmula (1) também pode ser dissolvido ou dispersado num meio adequado (por exemplo água ou líquido miscível em água, tal como n-propanol) para dar composições para utilização em bombas de pulverização não pressurizadas, de actuação manual.
Um composto de fórmula (1) pode ser misturado no estado seco com uma mistura piroténica para formar uma composição adequada para podução, num espaço fechado, de um fumo contendo o composto.
As suspensões de cápsulas (CS) podem ser preparadas de um modo semelhante ao da preparação das formulações EW mas com um passo de polimerização adicional tal que se obtém uma dispersão aquosa de gotículas oleosas, em que cada goticula de óleo está encapsulada numa película polimérica e contém um composto de fórmula (1) e, opcionalmente, um veiculo ou diluente. A película polimérica pode ser produzida por uma reacção de policondensação interfacial ou por um procedimento de coacervação. As composições podem proporcionar a libertação controlada do composto de fórmula (1) e podem ser utilizadas para o tratamento de 101 ΡΕ1575948 sementes. Um composto de fórmula (1) também pode ser formulado numa matriz polimérica biodegradável para proporcionar uma libertação controlada, lenta, do composto.
Uma composição pode incluir um ou mais aditivos para melhorar o desempenho biológico da composição (por exemplo por melhoramento da molhagem, retenção ou distribuição em superfícies; resistência à chuva em superfícies tratadas; ou absorção ou mobilidade de um composto de fórmula (1)). Esses aditivos incluem agentes tensoactivos, aditivos de pulverização à base de óleos, por exemplo certos óleos minerais ou óleos de plantas naturais (tais como óleo de sjoa e de colza), e misturas destes com outros adjuvantes bio-melhoradores (componentes que podem ajudar ou modificar a acção de um composto de fórmula (1)).
Um composto de fórmula (1) também pode ser formulado para utilização como um tratamento de sementes, por exemplo como uma composição em pó, incluindo um pó para tratamento de sementes a seco (DS), um pó solúvel em água (SS) ou um pó dispersivel em água para tratamento com emulsão (WS), ou como uma composição líquida, incluindo um concentrado fluido (FS), uma solução (LS) ou uma suspensão de cápsulas (CS). As preparações de composições DS, SS, WS, FS e LS são muito semelhantes às de, respectivamente, composições DP, SP, WP, SC e DC descritas acima. As composições para tratamento de sementes podem incluir um agente para auxiliar na adesão da composição à semente (por exemplo um óleo mineral ou uma barreira filmogénea). 102 ΡΕ1575948
Os agentes molhantes, agentes dispersantes e agentes emulsionantes podem ser SFA de tipo catiónico, aniónico, anfótero ou não iónico.
Os SFA adequados do tipo catiónico incluem compostos de amónio quaternário (por exemplo brometo de cetiltrimetil-amónio), imidazolinas e sais de amina.
Os SFA aniónicos adequados incluem sais de metais alcalinos de ácidos gordos, sais de monoésteres alifáticos do ácido sulfúrico (por exemplo lauril sulfato de sódio), sais de compostos aromáticos sulfonados (por exemplo dodecilbenzenossulfonato de sódio, dodecilbenzenossulfonato de cálcio, butilnaftalenossulfonato e misturas de di-iso-propil- e tri-isopropil-nafatlenosulfonatos de sódio), éter sulfatos, álcool éter sulfatos (por exemplo laurete-3-sulfato de sódio), éter carboxilatos (por exemplo laurete-3-carboxilato de sódio), ésteres fosfato (produtos da reac-ção entre um ou mais álcoois gordos e ácido fosfórico (predominantemente mono-ésteres) ou pentóxido de fósforo (predominantemente di-ésteres), por exemplo a reacção entre álcool laurilico e ácido tetrafosfórico; adicionalmente estes produtos podem estar etoxilados), sulfossuccinamatos, parafino- ou olefino-sulfonatos, tauratos e lenhos-sulfonatos.
Os SFA adequados do tipo anfótero incluem be-taínas, propionatos e glicinatos. 103 ΡΕ1575948
Os SFA adequados do tipo não iónico incluem produtos de condensação de óxidos de alceileno, tais como óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno ou as suas misturas, com álcoois gordos (tais como álcool oleilico ou álcool cetilico) ou com alquilfenóis (tais como octilfenol, nonilfenol ou octilcresol); ésteres parciais derivados de ácidos gordos de cadeia longa ou anidridos de hexitol; produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno; copolimeros de blocos (compreendendo óxido de etileno e óxido de propileno); alcanol-amidas; ésteres simples (por exemplo ésteres de ácidos gordos e polietileno glicol); óxidos de aminas (por exemplo óxido de lauril dimetil amina); e lecitinas.
Os agentes de suspensão adequados incluem colói-des hidrófilos (tais como polissacáridos, polivinilpirro-lidona ou carboximetilcelulose de sódio) e argilas que incham (tais como bentonite ou atapulgite).
Um composto de fórmula (1) pode ser aplicado por qualquer dos meios conhecidos para aplicação de compostos fungicidas. Por exemplo, pode ser aplicado, formulado ou não formulado, em qualquer parte da planta, incluindo a folhagem, caules, ramos ou raízes, na semente antes de ser plantada ou noutros emios em que as plantas estão a crescer ou vão ser plantadas (tais como o solo que rodeia as raízes, o solo genericamente, água de irrigação ou sistemas de cultura hidropónica), directamente ou pode ser 104 ΡΕ1575948 pulverizado, polvilhado, aplicado por imersão, aplicado como uma formulação em creme ou em pasta, aplicado como um vapor ou aplicado através da distribuição ou incorporação de uma composição (tal como uma composição granulada ou uma composição embalada num saco solúvel em água) em solo ou num ambiente aquoso.
Um composto de fórmula (1) também pode ser injec-tado em plantas ou pulverizado em vegetação utilizando técnicas de pulverização electrodinâmica ou outros métodos de baixo volume, ou aplicado por sistemas de irrigação em terra ou aéreos.
As composições para utilização como preparações aquosas (soluções ou dispersões aquosas) são genericamente fornecidas na forma de um concentrado contendo uma proporção elevada da substância activa, sendo o concentrado adicionado a água antes da utilização. Frequentemente requer-se que estes concentrados, que podem incluir DC, SC, EC, EW, ME, SG, SP, WP, WG e CS, suportem armazenagem durante períodos prolongados e, depois dessa armazenagem, sejam capazes de adição de água para formar preparações aquosas que permanecem homogéneas durante um período de tempo suficiente para lhes permitir ser aplicadas por equipamento de pulverização convencional. Essas preparações aquosas podem conter quantidades variáveis de um composto de fórmula (1) (por exemplo 0,0001 a 10%, em peso) dependendo do fim para o qual se destinam a ser utilizados. 105 ΡΕ1575948
Um composto de fórmula (1) pode ser utilizado em misturas com fertilizantes (por exemplo fertilizantes contendo azoto, potássio ou fósforo). Os tipos de formulações adequadas incluem grânulos de fertilizante. As misturas com vantagem contêm até 25% em peso do composto de fórmula (1). A invenção portanto também proporciona uma composição fertilizante compreendendo um fertilizante e um composto de fórmula (1).
As composições desta invenção podem conter outros compostos com actividade biológica, por exemplo micronu-trientes ou compostos com actividade fungicida semelhante ou complementar ou que possuem actividade reguladora do crescimento de plantas, herbicida, insecticida, nematicida ou acaricida.
Por inclusão de outro fungicida, a composição resultante pode ter um espectro de actividade mais amplo ou um nível maior de actividade intrínseca do que o composto de fórmula (1) por si só. Além disso o outro fungicida pode ter um efeito sinérgico sobre a actividade fungicida do composto de fórmula (1). O composto de fórmula (1) pode ser a única substância activa da composição ou pode estar em mistura íntima com um ou mais substâncias activas adicionais tais como um pesticida, fungicida, agente sinérgico, herbicida ou regulador do crescimento de plantas consoante apro- 106 ΡΕ1575948 priado. Uma substância activa adicional pode: proporcionar uma composição com um espectro de actividade mais amplo ou persistência aumentada num local; sinergizar a actividade ou complementar a actividade (por exemplo por aumento da velocidade do efeito ou por ultrapassar a repelência); ou ajudar a ultrapassar ou a impedit o desenvolvimento de resistência a componentes individuais. A substância activa adicional especifica dependerá da utilização a que se destina a composição.
Exemplos de compostos fungicidas que podem ser incluidos na composição da invenção são AC 382042 (N-(1- ciano-1,2-dimetilpropil)-2-(2,4-diclorofenoxi)propionami-da), acibenzolar-S-metilo, alanicarb, aldimorf, anilazina, azaconazole, azafenidina, azoxistrobin, benalaxil, benomil, bentiavalicarb, biloxazol, bitertanol, blasticidina S, boscalid (novo nome de nicobifen), bromuconazole, bupi-rimato, captafol, captan, carbendazim, cloridrato de carbendazim, carboxin, carpropamid, carvona, CGA 41396, CGA 41397, quinometionato, clorbenztiazona, clorotalonil, clo-rozolinato, clozilacon, compostos contendo cobre tais como oxicloreto de cobre, oxiquinolato de cobre, sulfato de cobre, talato de cobre e calda de Bordeús, ciamida- zosulfamida, ciazofamida (IKF-916), ciflufenamid, cimoxa-nil, ciproconazole, ciprodinil, debacarb, 1,1'-dióxido de dissulfureto de di-2-piridilo, diclofluanid, diclocimet, diclomezine, dicloran, dietofencarb, difenoconazole, difenzoquat, diflumetorim, O,O-di-iso-propil-S-benzil tiofosfato, dimefluazole, dimetconazole, dimetirimol, 107 ΡΕ1575948 dimetomorf, dimoxistrobin, diniconazole, dinocap, ditianão, cloreto de dodecil dimetil amónio, dodemorf, dodine, doguadine, edifenfos, epoxiconazole, etaboxam, etirimol, (Z)-N-benzil-N ([metil(metil-tioetilidenoaminooxicarbonil)-amino]t3-alaninato de etilo, etridiazole, famoxadona, fenamidona, fenarimol, fenbuconazole, fenfurão, fenhexamid, fenoxanil (AC 382042), fenpiclonil, fenpropidin, fenpro-pimorf, acetato de fentin, hidróxido de fentin, ferbam, ferimzone, fluazinão, fludioxonil, flumetover, flumorf, fluoroimida, fluoxastrobin, fluquinconazole, flusilazole, flusulfamida, flutolanil, flutriafol, folpet, fosetil-alu-mínio, fuberidazole, furalaxilo, furametpir, guazatina, hexaconazole, hidroxiisoxazole, himexazole, imazalil, imi-benconazole, iminoctadina, triacetato de iminoctadina, ipconazole, iprobenfos, iprodiona, iprovalicarb, isopro-panil butil carbamato, isoprotiolano, casugamicina, cresoxim-metilo, LY186054, LY211795, LY 248908, mancozeb, maneb, mefenoxam, mepanipirim, mepronil, metalaxil, meta-laxil M, metconazole, metirão, metirão-zinco, metominos-trobin, metra-fenona, MON65500 (W-alil-4,5-dimetil-2-tri-metilsililtiofeno-3-carboxamida), mic-lobutanil, NTN0301, neoasozin, dimetilditiocarbamato de níquel, nitrotale-isopropil, nuarimol, ofurace, compostos de organomercúrio, orisastrobin, oxadixilo, oxassulfurão, ácido oxolínico, oxpoconazole, oxicarboxin, pefurazoato, penconazole, penci-curão, óxido de fenazin, ácidos fosforados, ftalida, picoxistrobin, polioxin D, poliram, probenazole, procloraz, procimidona, propamocarb, cloridrato de propamocarb, propiconazole, propineb, ácido propiónico, proquinazid, 108 ΡΕ1575948 protioconazole, piraclostrobin, pirazofos, pirifenox, pirimetanil, piroquilon, piroxifur, pirrolnitrin, compostos de amónio quaternário, quinometionato, quinoxifeno, quin-tozeno, siltiofam (MON 65500), S-imazalil, simeconazole, sipconazole, pentaclorofenato de sódio, espiroxamina, es-treptomicina, enxofre, tebuconazole, tecloftalam, tecna-zene, tetraconazole, tiabendazole, tifluzamide, 2-(tio-cianometiltio)-benzotiazole, tiofanato-metilo, tiram, tia-dinil, timibenconazole, tolclofos-metilo, tolilfluanid, triadimefon, triadimenol, triazbutil, triazóxido, tricicla-zole, tridemorf, trifloxistrobin, triflumizole, triforina, triticonazole, validamicina A, vapam, vinclozolin, XRD-563, zineb, ziram, zoxamidae os compostos de fórmulas:
Os compostos de fórmula (1) podem ser misturadas com terra, turfa ou outro substrato para enraizamento para a protecção de plantas contra doenças fúngicas associadas a sementes, solo ou folhas.
Algumas misturas podem compreender substâncias activas que têm propriedades físicas, químicas ou biológicas significativamente diferentes de tal modo que não se prestam facilmente ao mesmo tipo de formulação convencional. Nesses casos podem ser preparados outros tipos de 109 ΡΕ1575948 formulações. Por exemplo, quando uma substância activa é um sólido insolúvel em água e a outra um liquido insolúvel em água, mesmo assim pode ser possível dispersar cada substância activa na mesma fase aquosa contínua por dispersão da substância activa sólida como uma suspensão (utilizando uma preparação análoga à de um SC) mas
dispersando a substância activa líquida como uma emulsão (utilizando uma preparação análoga à de uma EW). A composição resultante é uma formulação em suspoemulsão (SE) . A invenção é ilustrada pelos Exemplos seguintes em que são utilizadas as seguintes abreviaturas: mL = mililitros g = gramas ppm = partes por milhão s = singuleto d = dupleto t = tripleto q = quarteto m = multipleto b = largo f = fine THF = tetra-hidrofurano DCM = diclorometano DMF = N,N-dimetilformamida DMSO = sulfóxido de dimetilo DMAP = 4-dimetilaminopiridina NMR = ressonância magnética nuclear HPLC = cromatografia líquida de alto desempenho EXEMPLO 1
Este Exemplo ilustra a preparação de [6-cloro-7-(2,4,6-trifluorofenil)-pirido[2, 3—b]pirazin-8-il] -isopropilamina (Composto N° 3, Tabela 1) ΡΕ1575948 110
Composto N° 3, Tabela 1
Passo 1
Dissolveu-se 2-amino-3-pirazina carboxilato de metilo (2,2 g) em DCM seco (20 mL) para dar uma solução amarela pálida turva, e adicionou-se piridina (2 mL) em DCM seco (12 mL) . A suspensão com agitação foi arrefecida num banho de gelo e adicionou-se gota a gota cloreto de 2,4,6-trifluorofenilacetilo (3,0 g) em DCM seco (13 mL) . The reacção gradualmente tornou-se cor de laranja escuro e depois ficou límpida. Foi agitada durante 6 hours e deixada em repouso de um dia para o outro. A mistura reaccional foi lavada com água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e depois ácido clorídrico diluído, e a camada de DCM foi seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado para dar um sólido cor de laranja que foi triturado com éter, para dar 2-[2, 4,6-trifluorofenil-acetilamino]-3-pirazina carboxilato de metilo como um sólido amarelo (1,5 g). ΧΗ NMR (CDC13) δ ppm: 4,03 (s, 5H), 6,74 (t, 2H) , 8,43 (d, 1H), 8,61 (d, 1H), 10,9 (s, 1H).
Passo 2 O produto do Passo 1 (3,25 g) foi dissolvido em DMF (10 mL) e adicionado gota a gota a uma suspensão com agitação de hidreto de sódio (0,60 g de uma dispersão a 80% 111 ΡΕ1575948 em óleo mineral) em DMF (80 mL). Houve uma reacção imediata e a mistura doi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e a 80°C durante 8 horas. A mistura reaccional foi arefecida e evaporada para dar um sólido amarelo (3 g), que foi então acidificado com ácido clorídrico diluído. A suspensão branca resultante foi filtrada e recolhida, lavada com éter e seca para dar 6,8-dihidroxi-7-(2,4, 6-trifluorofenil)pirido[2,3-b]pirazina (1,8 g) . XH NMR (d6-DMSO) δ ppm: 7,25 (t, 2H) , 8,6 (fd, 1H), 8,7 (fd, 1H) , 12, 6 (s, 1H) .
Passo 3 O produto do Passo 2 (0,90 g) foi adicionado em porções a oxicloreto de fósforo (10 mL) com agitação. A reacção foi exotérmica. A mistura tornou-se castanha com uma suspensão fina, e foi depois aquecida a refluxo durante 6 horas. O excesso de oxicloreto de fósforo foi evaporado, a mistura foi diluída com DCM e depois lavada com água para dar um óleo preto, que foi purificado por cromatografia em coluna "flash" em gel de sílica (40-60) eluindo com éter dietílico, para dar 6,8-dicloro-7-(2,4,6-trifluorofenil)-pirido[2,3 —b]pirazina como um óleo escuro (0,40 g). XH NMR (CDC13) δ ppm: 6,9 (t, 2H) , 9,1 (d, 1H) , 9,2 (d, 1H) .
Procedimento alternativo para o Passo 3
Adicinou-se oxicloreto de fósforo (20,90 g) ao longo de 15 minutos a uma suspensão do produto do Passo 2 112 ΡΕ1575948 (10,0 g) em 1,2-dicloroetano (80 mL) contendo DMF (5,0 g) mantida a uma temperatura entre 79-81°C. Continuou-se a agitação a esta temperatura durante 3 horas e a reacção foi então arrefecida. A mistura foi cuidadosamente vertida numa solução saturada de bicarbonato de sódio (500 mL) mantendo a temperatura abaixo de 30°C. Após agitação durante 20 minutos o produto foi extraído com acetato de etilo, lavado com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado para dar um óleo vermelho escuro, que foi purificado por cromatografia "flash" eluindo com ciclo-hexano:acetato de etilo 4:1 para dar 6,8-dicloro-7-(2,4,6-trifluorofenil)-pirido[2,3 —b]pirazina como um sólido castanho claro (7,5 g), p.f. 139-141°C.
Passo 4 O produto do Passo 3 (0,20 g), isopropilamina (1,0 mL) e N-etil-diisopropilamina (0,20 g) foram aquecidos a refluxo num tubo selado a 90°C durante 17 horas. A mistura reaccional de cor escura foi evaporada para dar um óleo, que foi purificado por cromatografia em coluna "flash" em gel de silica (40-60) em éter dietilico. Foi obtida uma fracção contendo uma mistura de isómeros (0,080 g), e uma porção desta mistura foi purificada por HPLC em fase inversa numa coluna Kromasil 100-5C18, eluindo com metanol:água (65:35) para dar [6-cloro-7-(2,4,6-trifluorofenil) -pirido[2,3 —b]pirazin-8-il]-isopropilamina como um sólido espumoso (0,013 g). 113 ΡΕ1575948 XH NMR (CDC13) δ ppm: 1,1 (d, 6H), 3,26 (m, 1H), 6,84 (m, 2H), 6,95 (bd, 1H), 8,67 (d, 1H), 9,0 (d, 1H). EXEMPLO 2
Este Exemplo ilustra a preparação de [6-fluoro-7-(2,4,6-trifluorofenil)-pirido[2,3-b]pirazin-8-il]-isopro-pilamina (Composto N° 3, Tabela 103)
Passo 1 6,8-Dicloro-7-(2,4,6-trifluorofenil)-pirido[2,3-bjpirazina (1,25 g) e fluoreto de potássio (0,66 g, seco por atomização) em sulfolano seco (5 mL) foram aquecidos a 130°C durante 16 horas. A mistura reaccional foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de sódio. Após evaporação do solvente, o óleo remanescente foi purificado por cromatografia "flash" em gel de sílica eluindo com ciclo-hexano:acetato de etilo, 3:1 para dar 6,8-difluoro-7-(2,4,6-trifluorofenil)-pirido [2,3-b]-pirazina como um sólido ligeiramente acastanhado (0,79 g), m.p. 120-121°C. 114 ΡΕ1575948
Passo 2 0 produto do Passo 1 (0,30 g) foi adicionado a uma suspensão de isopropilamina (0,090 g), carbonato de potássio (0,21 g) e uma quantidade catalítica de DMAP em DMF (3 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 19 horas. Após a adição de acetato de etilo, a mistura foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" eluindo com tolueno:acetato de etilo, 9:1 para dar [6 —fluoro-7-(2,4,6-trifluorofenil)-pirido[2,3-b]pirazin-8-il]-isopropilamina como um pó amarelo (0,20 g), p.f. 127-128 °C. EXEMPLO 3
Este Exemplo ilustra a preparação de [6-cloro-7-(2,4,6-trifluorofenil)-pirido[3,2-c]piridazin-8-il]-isopropilamina (Composto N° 3, Tabela 11).
Composto N° 3, Tabela 11
Passo 1
Uma solução de 4-aminopiridazina-3-carbonitrilo (0, 248 g, preparado como em J. Het. Chem. (1970), 3, 467- 115 ΡΕ1575948 473) em etanol absoluto (30 mL) foi saturada com cloreto de hidrogénio gasoso, sendo o balão arrefecido num banho de gelo. O banho de gelo foi então retirado e a solução resultante foi aquecida a refluxo durante 18 horas. Foi então arrefecida, o solvente evaporado e adicionou-se bicarbonato de sódio aquoso saturado frio. A fase aquosa foi então extraída com DCM, as fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas para dar éster etílico do ácido 4-amino-piridazina-3-carboxílico como um sólido branco (0,229 g). A fase aquosa foi evaporada, adicionou-se DCM, a fase orgânica foi isolada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada em vácuo para dar mais éster como um sólido branco (0,010 g), p.f. 149-150°C. XH NMR (CDC13) δ ppm: 1,48 (t, 3H), 4,52 (q, 2H) , 6,73 (d, 1H), 8,75 (d, 1H).
Passo 2 A mistura do produto do Passo 1 (0,239 g) e DMAP (0,175 g) em tolueno seco (1 mL) foi adicionada a cloreto de 2,4,6-trifluorofenilacetilo (produto em bruto da reacção de 0,275 g de ácido 2,4,6-trifluorofenilacético e cloreto de oxalilo) e algumas gotas de DMF em tolueno (1 mL) à temperatura ambiente, dando um precipitado amarelo espesso. A suspensão com agitação foi aquecida durante 3 horas a refluxo, tornando-se verde acastanhado com um precipitado verde. Foi deixada em repouso de um dia para o outro durante 18 horas. O sólido foi recolhido e lavado com éter 116 ΡΕ1575948 dietílico. 0 filtrado verde escuro foi evaporado para dar um liquido verde escuro que foi purificado por cromatografia em coluna "flash" em gel de sílica (40-60) eluindo com acetato de etilo para dar éster etílico do ácido 4-[2-(2,4,6-trifluorofenil)-acetilamino]-piridazina-3-carboxílico como um óleo amarelo esverdeado que solidificou em repouso (0,307 g). 1H NMR (CDC13) δ ppm: 1,50 (t, 3H), 3,87 (s, 2H), 4,55 (q, 2H), 6,77 (t, 2H), 8,78 (d, 1H), 9,15 (d, 1H), 11,20 (bs, 1H) .
Passo 3 O produto do Passo 2 (0,307 g) e carbonato de potássio (0,25 g) foram agitados em DMF seca (10 mL) a 110°C durante 2 horas e depois arrefecidos e deixados em repouso durante 18 horas. A DMF foi evaporada e 0 sólido castanho resultante foi triturado com éter dietílico e a fase orgânica foi decantada. O sólido foi dissolvido em água e depois acidificado com ácido clorídrico diluído até à neutralidade. A maior parte da fase aquosa foi então evaporada, levando à precipitação de um sólido preto que foi filtrado, e a fase aquosa castanha amarelada foi evaporada até à secura, dando um resíduo que foi dissolvido em metanol, os sais inorgânicos insolúveis foram filtrados e a fase orgânica foi evaporada até à secura para dar 7-(2,4,6-trifluorofenil)-5H-pirido[3, 2-c]piridazina-6,8- diona como um sólido bege acastanhado claro (0,258 g). NMR (CD3OD) δ ppm: 6,83 (2d, 2H), 7,44 (d, 1H), 9,00 (d, 1H) . 117 ΡΕ1575948
Passo 4
Adicionou-se oxicloreto de fósforo (0,048 mL) ao produto do Passo 3 (0,05 g) em 1,2-dicloroetano (2 mL) contendo uma quantidade catalítica de DMF. A suspensão foi agitada e aquecida a refluxo durante 1 hora e depois deixada em repouso durante 18 horas, e em seguida foi aquecida a refluxo durante ma is uma hora e depois foi deixada arrefecer. O excesso de oxicloreto de fósforo foi evaporado para dar um óleo castanho, que foi dissolvido em DCM e lavado com água fria. A camada orgânica foi separada e seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para dar um óleo castanho, que foi purificado por cromatografia em coluna "flash" em gel de sílica (40-60) eluindo com éter dietílico para dar 6,8-dicloro-7-(2,4,6-trifluorofenil)-pirido[3,2-c]piridazina como um óleo amarelo (0,015 g). XH NMR (CDC13) δ ppm: 6,92 (m, 2H), 8,11 (d, 1H), 9,71 (d, 1H) .
Passo 5
Adicionou-se isopropilamina (0,5 mL) ao produto do Passo 4 (0,015 g) dissolvido em DCM (1 mL) contendo dimetilacetamida (0,3 mL) num tubo selado. A solução amarela tornou-se amarela esverdeada. O recipiente foi então selado e agitado à temperatura ambiente. Os solventes foram evaporados e o resíduo em bruto foi purificado utilizando cromatografia em camada fina preparativa em placas de gel 118 ΡΕ1575948 de sílica eluindo com acetato de etilorhexano 1:1 para dar [6-cloro-7-(2,4,6-trifluorofenil)-pirido[3,2—c]piridazin-8-il]-isopropilamina (0,003 g). XHNMR (CDC13) δ ppm: 1,16 (d, 6H) , 3,41 (m, 1H) , 6,85 (dd, 2H), 7,79 (bs, 1H), 7,84 (d, 1H), 9,40 (d, 1H). EXEMPLO 4
Este Exemplo ilustra a preparação de [2-cloro-3-(2,4,6-trifluorofenil)-pirido[2,3-d]piridazin-4-il]-isopropilamina (Composto N°3, Tabela 21).
Composto N° 3, Tabela 21
Passo 1
Dissolveu-se éster etílico do ácido 5-amino-piridazina-4-carboxílico (1,26 g, preparado de acordo com J. Het. Chem., (1968), 5, 845) em tolueno seco (125 mL) a 90°C, e adicionou-se DMAP (0,92 g) . Adicionou-se gota a gota cloreto de 2,4,6-trifluorofenilacetilo (1,75 g de material com 95% de pureza) com agitação a 70°C e precipitou um sólido branco. A reacção foi agitada a refluxo durante 5 horas e depois foi filtrada a quente. 0 filtrado foi evaporado para dar éster etílico do ácido 5-[2-(2,4,6-trifluorofenil)-acetilamino]-piridazina-4-carboxílico como um sólido branco (2,6 g), p.f. 143-144°C. 119 ΡΕ1575948 1H NMR (CDC13) 2H), 6,75 (m, 1H) . δ ppm : 1,45 (t, 3H), 3,90 (s, 2H), 4,45 (q, 2H), 9,45 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 11,1 (bs,
Passo 2 O produto do Passo 1 (2,5 g) foi dissolvido em THF seco (50 mL) e o balão foi purgado com azoto. Adicionou-se bis-trimetilsililamida de sódio (22,1 mL de uma solução 1 M em THF) gota a gota com agitação a 0°C. Surgiu um precipitado amarelo e a reacção foi agitada durante 3 horas a 0°C. A reacção foi desactivada com ácido clorídrico concentrado (5 mL) a 0°C e depois vertida em água gelada, extraída com DCM e seca sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado para dar 3-(2,4,6-trifluorofenil)-lH-pirido[2,3—d]piridazina-2,4-diona como um sólido amarelo. Cristalizou mais produto da solução aquosa de um dia para o outro, para dar um rendimento total de 1,29 g, p.f. > 300°C. XH NMR (d6-DMSO) δ ppm: 7,25 (m, 2H), 9,17 (s, 1H), 9,47 (S, 1H) , 12,30 (bs, 1H) .
Passo 3 O produto do Passo 2(0,10 g) foi aquecido a 90°C com oxicloreto de fósforo (1,6 mL) com agitação. Após 1 hour obteve-se uma solução amarela límpida e o excesso de solvente foi evaporado e adicionou-se água gelada, dando um 120 ΡΕ1575948 sólido amarelo. Este foi extraido com DCM, e a solução foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para dar 2,4-dicloro-3-(2,4,6-trifluorofenil)-pirido[2,3-d]piridazina como um vidro espumoso amarelo (0,11 g) . XH NMR (CDC13) δ ppm: 6,90 (m, 2H), 9,80 (s, 1H), 10,0 (s, H) .
Passo 4
Adicionou-se isopropilamina (1,5 mL) ao produto do Passo 3 (0,020 g) em DCM e o tubo foi tapado e a reacção agitada de um dia para 0 outro à temperatura ambiente. O DCM foi evaporado e adicionou-se água ao resíduo, que foi então extraído com DCM. O extracto foi seco sobre sulfato de magnésio e evaporado para dar um óleo cor de laranja, que foi purificado por hplc eluindo com acetato de etilorhexano 4:1 para dar [2-cloro-3-(2,4,6-trifluoro-fenil)-pirido[2, 3 —d]piridazin-4-il]-isopropilamina (0, 007 g) · XH NMR (CDCI3) δ ppm: 1,27 (d, 6H), 4,05 (m, 1H), 4,90 (bs, 1H), 6,92 (m, 2H), 9,55 (s, 1H), 9,90 (s, 1H) . EXEMPLO 5
Este Exemplo ilustra a preparação de [7-cloro-6-(2,4,6-trifluorofenil)-pirido[2,3-c]piridazin-5-il]-isopropilamina (Composto N°3, Tabela 26) ΡΕ1575948 121
Composto N° 3, Tabela 26
Passo 1 Ácido 3-aminopiridazina-4-carboxílico (1,68 g, preparado como em JOC, (1985), 50, 346) foi aquecida a refluxo em etanol (170 mL) com ácido clorídrico concentrado (2 mL)e cloreto de p-tolueno-sulfonilo (0,1 g) durante 55 horas. O solvente foi evaporado e adicionou-se água gelada ao resíduo, que foi então neutralizado com bicarbonato de sódio sólido. A mistura foi extraída com clorofórmio, o material insolúvel foi filtrado, o extracto orgânico foi seco sobre sulfato de magnésio e evaporado para dar éster etílico do ácido 3-aminopiridazina-4-carboxílico (1,02 g) como um sólido branco. ΧΗ NMR (CDC13) δ ppm: 1,40 (t, 3H), 4,40 (q, 2H), 6,50 (bs, 2H) , 7, 74 (d, 1H), 8,72 (d, 1H) .
Passo 2 O produto do Passo 1 (0,36 g) foi dissolvido em tolueno seco (25 mL) e adicionou-se DMAP (0,262 g). Adicionou-se uma solução de cloreto de 2,4,6-trifluorofenil-acetilo (0,45 g) em tolueno seco (1 mL) gota a gota com agitação, e formou-se um precipitado branco. Após agitação à temperatura ambiente durante 10 minutos a reacção foi 122 ΡΕ1575948 agitada a refluxo durante 4,5 horas, e depois deixou-se em repouso de um dia para o outro à temperatura ambiente. 0 sólido branco foi filtrado e lavado com tolueno, e o filtrado foi evaporado para dar um óleo castanho, que foi purificado por HPLC eluindo com acetato de etilo:hexano 4:1 para dar éster etílico do ácido 3-[2-(2,4,6-trifluoro-fenil)- acetilamino]-piridazina-4-carboxílico como um sólido amarelo pálido (0,57 g), p.f. 135°C. NMR (CDC13) δppm: 1,40 (t, 3H), 4,22 (s, 2H), 4,41 (q, 2H), 6,70 (m, 2H), 7,94 (d, 1H), 9,15 (d, 1H), 10,30 (bs, 1H) .
Passo 3 O produto do Passo 2 (2,0 g) foi dissolvido em THF seco (50 mL), e adicionou-se bis-trimetilsililamida de sódio (17,7 mL de uma solução 1,0 M em THF) adicionado gota a gota com agitação sob azoto a 0°C. A reacção foi agitada durante 3 horas a 0°C e formou-se um precipitado amarelo. A reacção foi desactivada com ácido clorídrico concentrado e depois foi vertida em água gelada. O sólido foi filtrado, lavado com água e seco ao ar para dar 6-(2,4,6-trifluoro-fenil)-8H-pirido[2,3-c]piridazina-5,7-diona como um sólido amarelo (1,92 g), p.f. > 330°C, ainda contendo algum THF, que foi utilizada sem purificação adicional. XH NMR (Ds-DMSO) δ ppm: 7,30 (m, 2H) , 8,10 (d, 1H), 9,20 (d, 1H), 11,90 (bs, 1H), 12,60 (s, 1H). 123 ΡΕ1575948
Passo 4 0 produto do Passo 3 (0,060 g) foi aquecido a 90°C em oxicloreto de fósforo (1 mL) durante 1 hour para dar uma solução preta límpida. A mistura foi arrefecida e o excesso de oxicloreto de fósforo foi evaporado. O resíduo foi desactivado com gelo e bicarbonato de sódio aquoso, extraído com acetato de etilo, o extracto seco sobre sulfato de magnésio e evaporado para dar 5,7-dicloro-6-(2,4,6-trifluorofenil)-pirido[2,3-c]piridazina como um sólido preto (0,087 g). XH NMR (CDC13) δppm: 6,90 (m, 2H), 8,30 (d, 1H), 9,75 (d, 1H) .
Passo 4 O produto do Passo 3 (0,080 g) foi agitado com isopropilamina (2 mL) em DCM (5 mL) à temperatura ambiente de um dia para o outro e depois foi aquecida a 40°C num tubo selado durante 4 horas. Os voláteis foram evaporados, adicionou-se água e a mistura foi extraída com DCM. Os extractos foram secos sobre sulfato de magnésio e evaporados para dar um alcatrão castanho escuro, que foi purificado por TLC preparativa em placas de gel de sílica eluindo com acetato de etilo:hexano 3:2 para dar [7-cloro-6-(2,4,6-trifluorofenil)-pirido[2,3-c]piridazin-5-il]-isopropilamina (0,008 g). NMR (CDCI3) δ ppm: 1,20 (d, 6H) , 3,71 (m, 1H), 4,45 (bs, 1H), 6,87-6,92 (m, 2H), 7,97 (d, 1H) , 9,37 (d, 1H) . 124 ΡΕ1575948
Tabela 133
Ccnp. N° Tabela N° Estrutura do ccnposto Dados de NMR (ppm, em CDC13, salvo indicação em contrário) ou p.f. 3 1 Α.'γΎ' OOT 1,1 (d, 6H), 3,26 (m, 1H), 6,84 (m, 2H), 6,95 (bd, 1H), 8,67 (d, 1H), 9,0 (d, 1H) . 4 1 ipçr ff N -W 0,8 (t, 3H), 1,27 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 6,8, 6,85 (ABd, 2H); 8,66, 8,99 (ABd, 2H). 14 1 V.s: v/ Γ γΎ AA/v ΟζΧΓ 129-131°C 15 1 WF fwr 149-150 °C 16 1 n r .•^τΛν···\···'’ ΙΛΛ F tf ÍSf £S 175-177 °C 17 1 Π F MA F 153-155 °C 22 1 i; ( J) αΛ'-τ 1 i 1, F tt \vf "CS 0,92 (m)+l,22 (m)+l,55 (m) (total=8H), 2,9 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 8,78, 8,96 (ABd, 2H). 23 1 >V í^·- ΐ'-'Χ- V ^ VN íf Ç5: 151-153 °C 58 1 T t, K -TN.-F ‘fí^ Μ^'Ό f 102-104 °C 108 1 W'Y'F s x X X Ν' M' CS 1,12 (d, 3H), 3,27 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,5 (m, 1H), 6,8 (m, 2H), 8,67 (d)+8,97 (ABd) (total=2H) 125 ΡΕ1575948 161 1 138-140 °C 162 1 cS1" ff *Γ çs 140-141°C 219 1 .....^ Nifxj F 3,0 (s, 6H), 6,85 (m, 2H), 8,65, 8,87 (ABd, 2H) 3 5 í * * '··' '>·ί·Γ '|·;::' "Vi ίΥΫΊΓ S/St 'αα 157-159 °C 4 5 s V $'- Λ,. Í ;X àf N ff <3 0,82 (m, 3H), 1,22 m+1,5 m (total=4H), 2,82 (m, 2H), 7,1-7,47 (m, 3H), 8,67+9,05 (ABd, 2H) 17 5 Ox» * rwV SAA*” 159-160 °C 20 5 r*v Nr' V'^ $ X X l VV'o 166-168 °C 22 5 Ό w m YXj 163-165 °C 23 5 Hi ^yVV (ΛΑ è t< κ α 163-165 °C 28 5 T>W, 1 i i éi '*S S‘M:: \:t 71-73°C 108 5 'Xrh 1 X X « ff ff Cf 1,05 (d)+1,12 (d) (total = 3H), 3,1-3,5 (m, 3H), 3,25 (d)+3,32 (d) (total=3H), 7,1 (m)+7,4 (m) (total=4H), 8,67 (d, 1H), 9,06 (d, 1H) 126 ΡΕ1575948
161 5 Qvi sAA^ 0,82 (m, 4H), 3,65 (m, 4H), 7,12-7,35 (m, 3H), 8,66+8,87 (ABd, 2H). 162 5 ο f4 ΧΆ 1,52 (m, 6H), 3,3 (m, 4H), 7,25 (m)+7,4 (m) {total=3H), 8,78+8,95 (ABd, 2H). 171 5 s V VvS1 2,3 (s, 3H), 2,5 (m, 4H), 7,15 (m, 1H), 7,37 (m, 2H), 8,75 (d, 1H), 8,92 (d, 1H) . 3 11 1,16 (d, 6H), 3,41 (m, 1H), 6,85 (dd, 2H), 7,79 (bs, 1H), 7,84 (d, 1H), 9,40 (d, 1H) . 23 11 r . C&T 0,79 (t, 3H), 1,11 (d, 3H), 1,47 (m, 2H), 3,13 (m, 1H), 6,86 (dd, 2H), 7,79 (bs, 1H), 7,84 (d, 1H), 9,40 (d, 1H). 3 21 j .A. +..„Λ·ν. A ·· NH Y* y Ϊ L 1 «wy 1,27 (d, 6H), 4,05 (m, 1H), 4,90 (bs, 1H), 6,92 (m, 2H), 9,55 (s, 1H), 9,90 (s, 1H) . 3 26 A, A -+v A m y - , A "W'O * 1,20 (d, 6H), 3,71 (m, 1H), 4,45 (bs, 1H), 6,87-6,92 (m, 2H), 7,97 (d, 1H), 9,37 (d, 1H). 3 31 À*/-AX r í rVvV * 1,25 (d, 6H), 4,5 (bd, 1H), 4,6 (m, 1H), 7,15 (t, 2H), 7,6 (m, 1H), 8,625 (fd, 1H), 8,85 (fd, 1H). 3 32 λ ^ " ' £F 1,10 (d, 6H), 4,52 (m, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,47 (m, 1H), 8,52 (d, 1H) , 8,76 (d, 1H) 23 32 * li] (Xi7 0,78 (m, 3H), 1,07 (m, 3H), 1,45 (m, 2H), 4,48 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,50 (m, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,71 (d, 1H) 3 37 ••J-WN ίΑγ"α λΛΛ· 1, -:1.. .-J. ft! *ft A Y5 160-161°C 127 ΡΕ1575948
16 37 η Sí**v*N»01 181-183 °C 171 37 t n V sy* íVyY 2,3 (s, 3H), 2,5 (m, 3H), 3,2-3,5 (m, 4H), 7,27 (m)+7,4 (m) + 7,62 (m) (total=3H), 8,77 (d, 1H), 8,92 (d, 1H). 3 43 i | & >í H Ct 1,10 (d, 6H), 4,32 (d, 1H), 4,57 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,78 (m, H), 8,53 (d, 1H), 8,71 (d, 1H) 23 43 r f T'V 0,81 (m, 3H), 1,10 (m, 3H), 1,40 (m, 2H), 4,26 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,74 (d, 1H) 3 103 X. . -Fv .*v.,í; - MH V* | iVrV 127-128 °C 5 103 .!>k f\ F NH | rYVV fcT « Ύ 138-140 °C 12 103 *ve> T >*Wf ,f\Xy 'Μ 'Μ''' 'F ^ 106-108 °C 14 103 ^«pyyf Íl_ -js. y·:-·^ :F %N fí ' 120-121°C 15 103 n i^/yyF íYyy ^ 'M^F F 153-154 °C 23 103 r A«W ^vVv C, I. 7 ‘ W ftt í- 101-102 °C 128 ΡΕ1575948 58 103 Tw ..-Η;--'i SN‘' 'V"' > ^ 99-100°C 92 103 fVS'τ 1,07 (t, 3H), 1,57 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 3,72 (q, 2H), 4,85 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 8,8 (d, 1H), 9,0 (d, 1H). 161 103 r\ * V pyF ξ%Λ^γ 148-150 °C 171 103 Ow ftxr ÍT > 167-160 °C 2651 103 irSrVV NTVN Cf 100-101°C 2660 103 %Y) S. -íX.. -Á.. <3 N N F 1,3 (d, 3H), 1,4 (d, 3H), 3,9 (m, 1H), 6,95-7,6 (m, 4H), 8,75 (m, 1H), 9,05 (m, 1H) . 2671 103 r* ,-k XJ f Ύ ΊΓ Y 123-124 °C 2706 103 T yys ÔÒCY •N N í: 0,8 (m, 6H), 1,72 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 7, 02-7, 47 (m, 4H) , 8,6 (d, 1H), 8,92 (d, 1H) . 43704 103 Λ,» H' híH r γ N#'" 'F 61 133-135°C (diastereoisómero 1) 43704 103 C< H' WH í^' jj^ C ,A- -:iv à N B T 137-139°C (diastereoisómero 2) 129 ΡΕ1575948
43715 103 X -' Wí-f |·· | C -#-L ο 118-119 °C 43750 103 γ ly. *ΙΚ γ ψ ΙΪΧΪ N ψ 0,80 (d)+0,83 (d) (total=6H), 1,72 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 7,1-7,3 (m)+7,35, 7,6 (d) (total=3H), 8,6 (d, 1H), 8,92 (d, 1H) . 1 128 CX,W F 4,03 (s, 5H), 6,74 (t, 2H), 8,43 (d, 1H), 8,61 (d, 1H), 10,9 (s, 1H). 6 128 .N% ...COCfós | 1 F M fíH il' '''''' 'Y'' & 162-163 °C 12 128 ^.ÇOOM^ cXγ Cl 158-159 °C 13 128 ^I^CQOMe 1.JJ 0 - f F 1,48 (t, 3H), 4,52 (q, 2H), 6,73 (d, 1H), 8,75 (d, 1H). 25 128 ^com* ^^NHFVVf 0AJ^J F 1,45 (t, 3H), 3,90 (s, 2H), 4,45 (q, 2H), 6,75 (m, 2H), 9,45 (s, 1H) , 10,60 (S, 1H), 11,1 (bs, 1H). 37 128 ^OOOMB ^>Λ-ΝΗργγ·ρ F 1,40 (t, 3H), 4,22 (s, 2H), 4,41 (q, 2H), 6,70 (m, 2H), 7,94 (d, 1H), 9,15 (d, 1H), 10,30 (bs, 1H). 1 129 F oh fVSV li ..·+... .X F tf W ΏΗ (d6-DMSO) 7,25 (t, 2H), 8,6 (fd, 1H), 8,7 (fd, 1H), 12,6 (s, 1H). 6 129 Fiv >.£VWv OH -γ >t ..-1¾ ,.oA>, .··' ' Χχ χ< > 1, ίϊ-L, Ás ei Η Ν’ 'OH >220°C 130 ΡΕ1575948
9 129 ν η 1 <JL A F M 0« 250-252 °C 11 129 oh AA iXXI ΊΤ n OH 258°C 12 129 ψ flr ΛΛ/γ >200°C 13 129 ^yy Ι'ΥγΥ Η (CD30D) 6,83 (2d, 2H), 7,44 (d, 1H), 9, 00 (d, 1H) . 25 129 ô Fy^? A A. f X-- ^ ^0 H (D6-DMS0) 7,25 (m, 2H), 9,17 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 12,30 (bs, 1H). 37 129 Ej-.fi Λ ΓΎ Τ ι Ν.. A».. F Ν' Ν Ό Η (D6-DMSO) 7,30 (m, 2H), 8,10 (d, 1H), 9,20 (d, 1H), 11,90 (bs, 1H), 12,60 (s, 1H) . 1 130 f ? ΓΤ .vhSx .^¾¾. ^ | τ τ τ 139-141°C 6 130 ψ μ'γ^ ÇÇl ϊ- h κ α 154-155 °C 9 130 ο cày Ν' Ν' 0 7,21 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 8,95 (d, 1H), 9,08 (d, 1H). 11 130 I ] τ Τ <. 4$Κ *Κ 8ΒΓ W Η 0 7,18 (d, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,69 (dd, 1H), 9,00 (d, 1H), 9,09 (d, 1H) . 12 130 Ψ -ί>'ν . CS W Ν CJ 159-160 °C 131 ΡΕ1575948 13 130 Cl YY V. {-í··'·- í;*v. F ^ M Cí 6,92 (m, 2H), 8,11 (d, 1H), 9,71 (d, 1H) . 25 130 Fy. ..-F f* T í U-AJ 6,90 (m, 2H), 9,80 (s, 1H), 10,0 (s, H) . 37 130 η n q\ 6,90 (m, 2H), 8,30 (d, 1H), 9,75 (d, 1H) . 1 131 ftW 120-121°C 6 131 ryJy 7,27 (m)+7,55 (m) (total=3H), 9,07 (d, 1H), 9,2 (d, 1H). 12 131 ψ vAAα 7,45 (m)+7,67 (d) (total=3H), 9,07 (d, 1H), 9,2 (d, 1H). EXEMPLO 6
Este Exemplo ilustra as propriedades fungicidas dos compostos de fórmula geral (1).
Os compostos foram testados num ensaio de disco de folha, com métodos descritos adiante. Os compostos de teste foram dissolvidos em DMSO e diluídos em água a 200 PPm.
Plasmopara vitícola (míldio da videira): discos de folhas de videira foram colocados em agar numa placa com 132 ΡΕ1575948 24 poços e pulverizados com uma solução do composto de teste. Depois de se deixar secar completamente, durante entre 12 e 24 horas, os discos das folhas foram inoculados com uma suspensão de esporos do fungo. Depois da incubação apropriada a actividade de um composto foi avaliada sete dias após a inoculação como actividade fungicida preventiva .
Phytophthora infestans (requeima da batata em tomateiro): discos de folhas de tomateiro foram colocados em ágar com água numa placa com 24 poços e pulverizados com uma solução do composto de teste. Depois de se deixar secar completamente, durante entre 12 e 24 horas, os discos das folhas foram inoculados com uma suspensão de esporos do fungo. Depois da incubação apropriada a actividade de um composto foi avaliada guatro dias após a inoculação como actividade fungicida preventiva.
Erysiphe graminis f. sp. hordei (oidio da cevada) : segmentos de folhas de cevada foram colocados em agar numa placa com 24 poços e pulverizados com uma solução do composto de teste. Depois de se deixar secar completamente, durante entre 12 e 24 horas, os discos das folhas foram inoculados com uma suspensão de esporos do fungo. Depois da incubação apropriada a actividade de um composto foi avaliada quatro dias após a inoculação como actividade fungicida preventiva.
Erysiphe graminis f. sp. tritici (oidio do trigo) : segmentos de folhas de trigo foram colocados em agar 133 ΡΕ1575948 numa placa com 24 poços e pulverizados com uma solução do composto de teste. Depois de se deixar secar completamente, durante entre 12 e 24 horas, os discos das folhas foram inoculados com uma suspensão de esporos do fungo. Depois da incubação apropriada a actividade de um composto foi avaliada quatro dias após a inoculação como actividade fungicida preventiva.
Puccinia recôndita f. sp. tritici (ferrugem negra do trigo): segmentos de folhas de trigo foram colocados em agar numa placa com 24 poços e pulverizados com uma solução do composto de teste. Depois de se deixar secar completamente, durante entre 12 e 24 horas, os discos das folhas foram inoculados com uma suspensão de esporos do fungo. Depois da incubação apropriada a actividade de um composto foi avaliada nove dias após a inoculação como actividade fungicida preventiva.
Septori nodorum (mancha da gluma do trigo): segmentos de folhas de trigo foram colocados em agar numa placa com 24 poços e pulverizados com uma solução do composto de teste. Depois de se deixar secar completamente, durante entre 12 e 24 horas, os discos das folhas foram inoculados com uma suspensão de esporos do fungo. Depois da incubação apropriada a actividade de um composto foi avaliada quatro dias após a inoculação como actividade fungicida preventiva.
Pyrenophora teres (helmintosporiose da cevada): segmentos de folhas de cevada foram colocados em agar numa 134 ΡΕ1575948 placa com 24 poços e pulverizados com uma solução do composto de teste. Depois de se deixar secar completamente, durante entre 12 e 24 horas, os discos das folhas foram inoculados com uma suspensão de esporos do fungo. Depois da incubação apropriada a actividade de um composto foi avaliada quatro dias após a inoculação como actividade fungicida preventiva.
Pyricularia oryzae (piriculariose): segmentos de folhas de arroz foram colocados em agar numa placa com 24 poços e pulverizados com uma solução do composto de teste. Depois de se deixar secar completamente, durante entre 12 e 24 horas, os discos das folhas foram inoculados com uma suspensão de esporos do fungo. Depois da incubação apropriada a actividade de um composto foi avaliada quatro dias após a inoculação como actividade fungicida preventiva.
Botrytis cinerea (podridão cinzenta): discos de folhas de feijoeiro foram colocados em agar numa placa com 24 poços e pulverizados com uma solução do composto de teste. Depois de se deixar secar completamente, durante entre 12 e 24 horas, os discos das folhas foram inoculados com uma suspensão de esporos do fungo. Depois da incubação apropriada a actividade de um composto foi avaliada quatro dias após a inoculação como actividade fungicida preventiva .
Os compostos seguintes derama mais de 60% de controlo da doença: 135 ΡΕ1575948
Plasmopara vitícola, Compostos 4 (1), 20 (1), 23 (5);
Phytophthora infestans, Compostos 3 (1), 58 (5), 3 (103);
Erysiphee graminis f. sp. hordei, Compostos 3 (1), 14 (1), 15 (1), 16 (1), 17 (1), 22(1), 23 (1), 58(1), 108 (1), 161 (1), 162 (1), 3 (5), 4 (5), 17 (5), 20 (5), 22 (5), 23 (5), 28 (5), 58 (5), 108 (5), 162 (5), 171 (5), 665 (31), 23 (32), 3 (37), 16 (37), 171 (37), 665 (37), 678 (37), 3 (43), 23 (43), 685 (43), 3 (103), 12 (103), 23 (103), 58 (103), 92 (103), 2651 (103), 2660 (103), 2671 (103), 23844 (103) diastereoisómero 1, 23844 (103) diastereoisómero 2, 23855 (103), 23890 (103);
Erysiphe graminis f. sp. tritici, Compostos 3 (1), 4 (1), 15 (1), 16 (1), 22 91), 23 (1), 58 (1), 108 (1), 162 (1), 219 (1), 58 95), 161 (5), 3 (31), 16 (37), 665 (37), 3 (103), 12(103), 23 (103), 58 (103), 92 (103), 2651 (103), 2660 (103), 2671 (103), 23844 (103) diastereoisómero 1, 23844 (103) diastereoisómero 2, 23855 (103), 23890 (103);
Puccinia recôndita f. sp. tritici, Compostos 3 (1), 14 91), 15 (1), 16 (1), 17 (1), 23 (1), 58 (1), 108 (1), 161 (1), 162 (1), 4 (5), 17 (5), 23 (5), 28 (5), 58 (5), 108 (5), 3 (31), 16 (37), 665 (37), 678 (37), 3 (103), 12 (103), 23 (103), 58 (103), 92 (103), 2651 (103), 2660 (103), 2671 (103), 23844 (103) diastereoisómero 1, 23855 (103), 23890 (103) ; 136 ΡΕ1575948
Septoria nodorum, Compostos 3 91), 15 (1), 16 (1), 17 (1), 23 (1), 58 (1), 58 95), 161 (5), 22 (6), 665 (37), 685 (43), 12 (103), 23 (103), 58 (103), 2660 (103), 2671 (103), 23844 (103) diastereoisómero 1, 23855 (103), 23890 (103);
Pyrenophora teres, Compostos 3 (1), 14 (1), 15 (1), 16 (1), 17 (1), 23 (1), 58 (1), 161 (1), 3 (5), 20 (5), 16 (37), 665 (37), 3 (103), 12 (103), 23 (103), 58 (103), 2651 (103), 2660 (103), 2671 (103), 23844 (103) diastereoisómero 1, 23855 (103), 23890 (103);
Pyricularia oryzae, Compostos 3 (1), 4 (1), 14 (1), 15 (1), 16 (1), 17 (1), 20 (1) , 23 (1), 58 (1), 108 (1), 161 (D, 3 (5), 4 (5), 20 (5), 23 (5), 58 (5), 108 (5), 3 (6), 3 (32), 3 (37), 16 (37), 678 (37), 3 (43), 3 (103), 12 (103), 23 (103), 58 (103), 92 (103) , 171 (103), 2651 (103), 2669 (103), 2671 (103), 23844 (103) diastereoisómero 1, 23844 (103) diastereoisómero 2, 23855 (103), 23890 (103);
Botrytis cinerea, Compostos 4 (1), 14 (1), 15 (1), 16 (1), 17 (1), 22(1), 58 (1), 108 (1), 4 (5), 22(5), 28 (5), 58 (5), 108 (5), 162 (5), 16 (37), 678 (37), 23 (103), 92 (103), 2651 (103), 2660 (103), 23844 (103) diastereoisómero 2, 23855 (103), 23890 (103) .
Lisboa, 17 de Abril de 2007

Claims (14)

  1. ΡΕ1575948 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula geral (1):
    (1) em que WeX, WeZ, XeYouYeZ são N e os outros dois são CR8; R8 é H, halogéneo, Ci_4alquilo, Ci_4alcoxi ou halo- geno (C1-4) alquilo; R é halogéneo; R1 é halogéneo, Ci_8alquilo, C2_8alcenilo, C2_8alcinilo, C3-8cicloalquilo, C3-8cicloalquil (C1-6) alquilo, Ci-8al-coxi, Ci_8alquiltio, arilo, ariloxi, ariltio, hetero-arilo, heteroariloxi, heteroariltio, aril(C1-4)alquilo, aril (C1-4) alcoxi, heteroaril (C1-4) alquilo, hete-roaril (C1-4) alcoxi, aril (C1-4) alquiltio, heteroaril-(Ci_4)alquiltio, morfolino, piperidino ou pirrolidino; R2 é NR3R4 ; R3 e R4 são independentemente H, Ci_8alquilo, C2-8al- 2 ΡΕ1575948 cenilo, C2-8alcinilo, arilo, aril (Ci_s) alquilo, C3_8ci-cloalquilo, C3-8Cicloalquil(Ci 6)alquilo, heteroarilo, heteroaril (Ci_8) alquilo, NR5R6, desde que R3 e R4 não sejam ambos H ou nr5r6, ou R3 e R4 conjuntamente formam uma cadeia C3_7alcileno ou C3_7alcenileno opcionalmente substituída com um ou mais grupos C4-4alquilo ou C4-4alcoxi, ou conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, R3 e R4 formam um anel de morfolina, tio-morfolina, S-óxido de tiomorfolina ou S-dióxido de tiomorfolina ou anel de piperazina ou piperazina N-(C4-4) alquilo especialmente W-metilo) ; e R5 e R6 são independentemente H, Ci_8alquilo, C2-8al-cenilo, arilo, aril(C4 8)alquilo, C3_8cicloalquilo, C3_8cicloalquil (Ci_6) alquilo, heteroarilo ou hetero-aril(Ci 8)alquilo; estando qualquer dos grupos ou unidades alquilo, alcenilo, alcinilo ou cicloalquilo anteriores (com excepção de R8) opcionalmente substituídos com halo-géneo, ciano, Ci-6alcoxi, Ci-6alquilcarbonilo, Ci-6alco-xicarbonilo, Ci_6halogenoalcoxi, Ci_6alquiltio, tri-(Ci_4) alquilsililo, Ci^alquilamino ou Ci_6dialquil-amino; em que arilo é fenilo, naftilo, antrilo e fenantrilo; 3 ΡΕ1575948 heteroarilo é um anel aromático com 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos 0, N ou S, que pode estar condensado com um ou mais outros anéis aromáticos ou heteroaromáticos; e estando qualquer dos anéis de morfolina, tiomor-folina, piperidina, piperazina e pirrolidina anteriores opcionalmente substituídos com Ci_4alquilo (especialmente metilo), e estando qualquer dos grupos ou unidades arilo ou heteroarilo anteriores opcionalmente substituídos com ou um mais substituintes seleccionados de halogéneo, hidroxilo, mercapto, Ci_6alquilo, C2_6alcenilo, C2_6al-cinilo, Ci_6alcoxi, C2_6alceniloxi, C2_6alciniloxi, halogeno (Ci_6) alquilo, halogeno (Ci_6) alcoxi, Ci_6al-quiltio, halogeno (Ci_ê) alquiltio, hidroxi (Ci_e) alquilo, Ci_4alcoxi (Ci_6) alquilo, C3_6cicloalquilo, C3_6cicloal-quil (C1-4) alquilo, fenoxi, benziloxi, benzoiloxi, ciano, isociano, tiocianato, isotiocianato, nitro, NR'"R'" ', -NHCOR'", -NHCONR' "R" ", -CONR' "R S02R"', -0S02R'", -COR" ', -CR'' '=NR''' ' ou -N=CR' "R em que R'" e R"" são independentemente hidrogénio, Ci_4alquilo, halogeno (Ci 4) alquilo, Ci_4alcoxi, halogeno (Ci_4) alcoxi, Ci_4alquiltio, C3_6cicloalquilo, C3_6-cicloalquil (Ci_4) alquilo, fenilo ou benzilo, estando os grupos fenilo e benzilo opcionalmente substituídos com halogéneo, Ci_4alquilo ou Ci_4alcoxi. 4 ΡΕ1575948
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que W e Z são N e X e Y são CH.
  3. 3. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que R3 é Ci-galquilo, halogeno (Ci_s) alquilo, hidroxi (Ci-g) -alquilo, Ci_4alcoxi (Ci_s) alquilo, Ci-4alcoxi-halogeno-(Ci_g) alquilo, tri (Ci_4) alquilsilil (Ci-6) alquilo, Ci_4al-quilcarbonil (Ci_s) alquilo, Ci-4alquilcarbonil-haloge- no (Ci_8) alquilo, fenil (Ci_4) alquilo, C2-8alcenilo, halogeno (C2-8) alcenilo, C2-8alcinilo, C3-8cicloalquilo opcionalmente substituído com cloro, flúor ou metilo, C3_8CÍcloalquil (Ci_4) alquilo, fenilamino, piperidino ou morfolino, estando o anel fenilo de fenilalquilo ou fenilamino opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados de halogéneo, Ci_4al-quilo, halogeno (Ci 4) alquilo, Ci_4alcoxi e halogeno-(Ci_4) alcoxi; e R4 é H, Ci_4alquilo, halogeno (Ci 4) alquilo ou amino, ou R3 e R4 conjuntamente formam uma cadeia C3-7alcileno ou alcenileno opcionalmente substituída com metilo, ou, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, R3 e R4 formam um anel de morfolina, tio- 5 ΡΕ1575948 morfolina, S-óxido de tiomorfolina ou S-dióxido de tiomorfolina ou um anel de piperazina ou piperazina N-(C1-4) alquilo (especialmente N-metilo), em que os anéis de morfolina ou piperazina estão opcionalmente substituídos com metilo.
  4. 4. Composto de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em que R1 é fenilo opcionalmente substituído com desde um a cinco átomos de halogéneo ou com desde um a três substituintes seleccionados de halogéneo, Ci_4alquilo, halogeno (C1-4) alquilo, Ci_4alcoxi ou halogeno (C1-4) al-coxi, piridilo opcionalmente substituído com desde um a quatro átomos de halogéneo ou com desde um a três substituintes seleccionados de halogéneo, Ci_4alquilo, halogeno (C1-4) alquilo, Ci_4alcoxi ou halogeno (Ci_4) al-coxi, 2- ou 3-tienilo opcionalmente substituído com desde um a três átomos de halogéneo ou com desde um a três substituintes seleccionados de halogéneo, Ci_ 4alquilo, halogeno (C1-4) alquilo, Ci-4alcoxi ou halogeno (C1-4) alcoxi, ou piperidino ou morfolino ambos opcionalmente substituídos com um ou dois grupos metilo.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que R1 é 2,6-difluorofenilo, 2-fluoro-6-clorofenilo, 2,5,6-trifluorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2,6-difluoro-4-metoxifenil ou pentafluorofenilo. 6 ΡΕ1575948
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que W e X, W e Z, XeYouYeZ são N e os outros dois são CR8; R8 é H, halogéneo, Ci_4alquilo, Ci-4alcoxi ou halo-geno (C4_4) alquilo; R é halogéneo; R1 é halogéneo, Ci_8alquilo, C2_8alcenilo, C2_8alcinilo, C3_8cicloalquilo, C3^8cicloalquil (Ci_6) alquilo, Ci_8al-coxi, Ci_8alquiltio, arilo, ariloxi, ariltio, hete-roarilo, heteroariloxi, heteroariltio, aril(Ci_4) alquilo, aril (Ci_4) alcoxi, heteroaril (C4-4) alquilo, he-teroaril (Ci_4) alcoxi, aril (Ci_4) alquiltio, heteroaril-(Ci_4)alquiltio, morfolino, piperidino ou pirroli-dino; R2 é NR3R4 ; R3 e R4 são independentemente H, Ci_8alquilo, C2-8al-cenilo, C2-8alcinilo, arilo, aril (Ci_8) alquilo, C3-8C1-cloalquilo, C3_8cicloalquil (Ci_ê) alquilo, heteroarilo, heteroaril (Ci_8) alquilo, NRSR6, desde que R3 e R4 não sejam ambos H ou nr5r6, ou R3 e R4 conjuntamente formam uma cadeia C3_7alcileno 7 ΡΕ1575948 ou C3-7alcenileno opcionalmente substituída com um ou mais grupos Ci-4alquilo ou Ci-4alcoxi, ou, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, R3 e R4 formam um anel de morfolina, tio-morfolina, S-óxido de tiomorfolina ou S-dióxido de tiomorfolina ou um anel de piperazina ou piperazina N- (C1-4)alquilo (especialmente N-metilo); e R5 e R6 são independentemente H, Ci_8alquilo, C2-sal-cenilo, C2-8alcinilo, arilo, aril (Ci-s) alquilo, C3-8CÍ-cloalquilo, C3-8Cicloalquil(Ci 6)alquilo, heteroarilo ou heteroaril (Ci_8) alquilo; estando qualquer dos grupos ou unidades alquilo, alcenilo, alcinilo ou cicloalquilo anteriores (com excepção de R8) opcionalmente substituídos com halo-géneo, ciano, Ci_6alcoxi, Ci_6alquilcarbonilo, Ci_6al-coxicarbonilo, Ci_6halogenoalcoxi, Ci_6alquiltio, tri-(Ci_4) alquilsililo, Ci_6alquilamino ou Ci_6dialquil-amino, estando qualquer dos anéis de morfolina, tiomorfolina, piperidina, piperazina e pirrolidina anteriores opcionalmente substituídos com Ci_4alquilo (especialmente metilo), e estando qualquer dos grupos ou unidades arilo ou heteroarilo anteriores opcionalmente substituídos 8 ΡΕ1575948 com ou um mais substituintes seleccionados de halo-géneo, hidroxilo, mercapto, Ci_6alquilo, C2-6alcenilo, C2_6alcinilo, Ci_6alcoxi, C2_6alceniloxi, C2^6alci-niloxi, halogeno (C4_6) alquilo, halogeno (Ci_6) alcoxi, Ci-6alquiltio, halogeno (Ci-6) alquiltio, hidroxi(C4-ε) alquilo, Ci_4alcoxi (Ci_6) alquilo, C3_6CÍcloalquilo, C3_6cicloalquil (C4_4) alquilo, fenoxi, benziloxi, ben-zoiloxi, ciano, isociano, tiocianato, isotiocianato, nitro, -NR' "R" ", -NHCOR" -NHCONR" 'R'' ", -CONR' "R"", -S02R"', -0S02R"',-C0R,",-CR,"=NR"" ou -N=CR"'R"", em que R'" e R"" são independentemente hidrogénio, Ci_4alquilo, halogeno (C1-4) alquilo, Ci_ 4alcoxi, halogeno (C4_4) alcoxi, Ci_4alquiltio, C3^6ciclo-alquilo, C3_6Cicloalquil (Ci_4) alquilo, fenilo ou ben-zilo, estando os grupos fenilo e benzilo opcionalmente substituídos com halogéneo, Ci_4alquilo ou Ci_ 4alcoxi.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que WeX, WeZ, XeYouYeZ são N e os outros dois são CR8; R8 é H, halogéneo, Ci_4alquilo, Ci-4alcoxi ou halogeno (C1-4) alquilo; R é halogéneo; 9 ΡΕ1575948 R1 é halogéneo, Ci-salquilo, C2-8alcenilo, C2-8alcinilo, C3-8Cicloalquilo, C3-8Cicloalquil (Ci_6) alquilo, Ci-8alco-xi, Ci^8alquiltio, arilo, ariloxi, ariltio, hetero-arilo, heteroariloxi, heteroariltio, aril(Ci_4)alquilo, aril (C1-4) alcoxi, heteroaril (C4-4) alquilo, hetero-aril (C1-4) alcoxi, aril (Ci_4) -alquiltio, heteroaril-(Ci_4) alquiltio, morfolino, piperidino ou pirrolidino; R2 é NR3R4; R3 é Ci-4alquilo, halogeno (Ci_4) alquilo, C2-4alcenilo, C3_6CÍcloalquilo, C3_6CÍcloalquil (Ci_4) alquilo ou fenil-amino em que o anel fenilo está opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes selec-cionados de halogéneo, Ci_4alquilo, halogeno (Ci_4) alquilo, Ci_4alcoxi e halogeno (Ci_4) alcoxi; e R4 é H, Ci-4alquilo ou amino, ou R3 e R4 conjuntamente formam uma cadeia C4_6alcileno opcionalmente substituída com Ci-4alquilo ou Ci-4alcoxi, ou, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, R3 e R4 formam um anel de morfolina, tio-morfolina, S-óxido de tiomorfolina ou S-dióxido de tiomorfolina ou um anel de piperazina ou piperazina N- (C1-4) alquilo (especialmente N-metilo); 10 ΡΕ1575948 estando qualquer dos qrupos ou unidades alquilo, alcenilo, alcinilo ou cicloalquilo anteriores (com excepção de R8) opcionalmente substituídos com halo-qéneo, ciano, Ci_6alcoxi, Ci-6alquilcarbonilo, Ci_6alco-xicarbonilo, Ci-6halogenoalcoxi, Ci-6alquiltio, tri-(C1-4) alquilsililo, Ci_6alquilamino ou Ci_6dialquil-amino, estando qualquer dos anéis de morfolina, tiomor-folina, piperidina, piperazina e pirrolidina anteriores opcionalmente substituídos com Ci-4alquilo (especialmente metilo), e estando qualquer dos grupos ou unidades arilo ou heteroarilo anteriores opcionalmente substituídos com ou um mais substituintes seleccionados de halogéneo, hidroxilo, mercapto, Ci_6alquilo, C2-6alcenilo, C2-6âl-cinilo, Ci_6alcoxi, C2-6alceniloxi, C2-6alciniloxi, halogeno (Ci_6) alquilo, halogeno (Ci_6) alcoxi, Ci_6alquil-tio, halogeno (Ci_6) alquiltio, hidroxi (Ci_6) alquilo, Ci-4alcoxi (Ci 6) alquilo, C3-6Cicloalquilo, C3-6Cicloal-quil (C1-4) alquilo, fenoxi, benziloxi, benzoiloxi, ciano, isociano, tiocianato, isotiocianato, nitro, NR' "R"' ', -NHCOR'", -NHCONR' "R" ", -CONR'"R S02R'", -0S02R"',-COR" ', -CR,"=NR'" ' ou -N=CR'"R em que R'" e R"" são independentemente hidrogénio, Ci_4alquilo, halogeno (Ci-4) alquilo, Ci-4alcoxi, halogeno (Ci_4) alcoxi, Ci_4alquiltio, C3-6CÍcloalquilo, C3-6C1-cloalquil (Ci_4) alquilo, fenilo ou benzilo, estando os 11 ΡΕ1575948 grupos fenilo e benzilo opcionalmente substituídos com halogéneo, Ci-4alquilo ou Ci-4alcoxi.
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que W e X, W e Z, XeYouYeZ são N e os outros dois são CR8; R8 é H, halogéneo, Ci_4alquilo, Ci_4alcoxi ou halo-geno (Ci_4) alquilo; R é halogéneo; R1 é fenilo opcionalmente substituído; R2 é NR3R4; R3 e R4 são independentemente H, Ci_8alquilo, C2_8al-cenilo, C2_8alcinilo, arilo, aril (Ci_8) alquilo, C3_8ci-cloalquilo, C3-8Cicloalquil (Ci-e) alquilo, heteroarilo, heteroaril (Ci-s) alquilo, NR5R6, desde que ambos R3 e R4 não sejam H ou NR5R6, ou R3 e R4 conjuntamente formam uma cadeia C3_7alcileno ou C3_7alcenileno opcionalmente substituída com um ou mais grupos Ci-4alquilo ou Ci-4alcoxi, ou, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão 12 ΡΕ1575948 ligados, R3 e R4 formam um anel de morfolina, tio-morfolina, S-óxido de tiomorfolina ou S-dióxido de tiomorfolina ou um anel de piperazina ou piperazina N-(Ci 4)alquilo (especialmente N-metilo); R5 e R6 são independentemente H, Ci_8alquilo, C2_8al-cenilo, C2-8alcinilo, arilo, aril (Ci_8) alquilo, C3_8ci-cloalquilo, C3-8cicloalquil (Ci_6) alquilo, heteroarilo ou heteroaril (Ci_s) alquilo; estando qualquer dos grupos ou unidades alquilo, alcenilo, alcinilo ou cicloalquilo anteriores (com excepção de R8) opcionalmente substituídos com halo-géneo, ciano, Ci_6alcoxi, Ci_6alquilcarbonilo, Ci_6al-coxicarbonilo, Ci_6halogenoalcoxi, Ci_6alquiltio, tri-(Ci_4) alquilsililo, Ci_6alquilamino ou Ci_6dialquil-amino, estando qualquer dos anéis de morfolina, tiomorfolina, piperidina, piperazina e pirrolidina anteriores opcionalmente substituídos com Ci-4alquilo (especialmente metilo), e estando qualquer dos grupos ou unidades arilo ou heteroarilo anteriores, incluindo o grupo fenilo de R1, opcionalmente substituídos com ou um mais subs-tituintes seleccionados de halogéneo, hidroxilo, mer-capto, Ci_6alquilo, C2_6alcenilo, C2_6alcinilo, Ci_6al-coxi, C2-6alceniloxi, C2-6alciniloxi, halogeno (Ci_6) - 13 ΡΕ1575948 alquilo, halogeno (Ci-6) alcoxi, Ci_6alquiltio, haloge-no (Ci 6) alquiltio, hidroxi (Ci_6) alquilo, Ci-4alcoxi- (Ci_6) alquilo, C3_6cicloalquilo, C3_6CÍcloalquil (Ci 4) -alquilo, fenoxi, benziloxi, benzoiloxi, ciano, iso-ciano, tiocianato, isotiocianato, nitro, -NR' "R"", -NHCOR' ", -NHCONR' "R" ", -CONR'"R"", -S02R"', -0S02R"', -COR,,,,-CR,,,=NR"" ou -N=CR"'R"", em que r... e ggo independentemente hidrogénio, Ci-4al- quilo, halogeno (C1-4) alquilo, Ci_4alcoxi, halogeno-(C1-4) alcoxi, Ci-4alquiltio, C3_6cicloalquilo, C3_6ci-cloalquil (Ci-4) alquilo, fenilo ou benzilo, estando os grupos fenilo e benzilo opcionalmente substituídos com halogéneo, Ci_4alquilo ou Ci_4alcoxi.
  9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que WeX, WeZ, XeYouYeZ são N e os outros dois são CR8; R8 é H, halogéneo, Ci-4alquilo, Ci-4alcoxi ou halogeno (C1-4) alquilo; R é halogéneo; R1 é fenilo opcionalmente substituído com desde um a cinco átomos de halogéneo ou com desde um a três substituintes seleccionados de halogéneo, Ci_4alquilo, halogeno (Ci 4) alquilo, Ci_4alcoxi ou halogeno (Ci_4) al- 14 ΡΕ1575948 coxi, piridilo opcionalmente substituído com desde um a quatro átomos de halogéneo ou com desde um a três substituintes seleccionados de halogéneo, Ci_4alquilo, halogeno (C4_4) alquilo, C4_4alcoxi ou halogeno (Ci_4) al-coxi, 2- ou 3-tienilo opcionalmente substituído com desde um a três átomos de halogéneo ou com desde um a três substituintes seleccionados de halogéneo, Ci_4al-quilo, halogeno (C4-4) alquilo, Ci-4alcoxi ou halogeno-(Ci_4) alcoxi, ou piperidino ou morfolino ambos opcionalmente substituídos com um ou dois grupos metilo; R2 é NR3R4; R3 é C4_8alquilo, halogeno (Ci_8) alquilo, hidroxi (Ci_8) -alquilo, Ci_4alcoxi (Ci_s) alquilo, Ci_4alcoxi-halogeno-(C4-8) alquilo, tri (Ci_4) alquilsilil (Ci_6) alquilo, Ci_4al-quilcarbonil(C4 8)alquilo, Ci^4alquilcarbonil-haloge-no (Ci_8) alquilo, fenil (Ci_4) alquilo, C2_8alcenilo, halogeno (C2 8) alcenilo, C2-8alcinilo, C3-8cicloalquilo opcionalmente substituído com cloro, flúor ou metilo, C3_ 8Cicloalquil(Ci-4)alquilo, fenilamino, piperidino ou morfolino, estando o anel fenilo de fenilalquilo ou fenilamino opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados de halogéneo, Ci_4al-quilo, halogeno (Ci_4) alquilo, Ci_4alcoxi e halogeno-(Ci 4)alcoxi; e R4 é H, Ci_4alquilo, halogeno (Ci_4) alquilo ou amino, ou 15 ΡΕ1575948 R3 e R4 conjuntamente formam uma cadeia C3_7alcileno ou C3-7alcenileno opcionalmente substituída com metilo, ou, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, R3 e R4 formam um anel de morfolina, tio-morfolina, S-óxido de tiomorfolina ou S-dióxido de tiomorfolina ou um anel de piperazina ou piperazina N- (C1-4) alquilo (especialmente N-metilo), em que os anéis de morfolina ou piperazina estão opcionalmente substituídos com metilo.
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que WeX, WeZ, XeYouYeZ são N e os outros dois são CR8; R8 é H, halogéneo, Ci-4alquilo, Ci_4alcoxi ou halo-geno (C4_4) alquilo; R é halogéneo; R1 é fenilo opcionalmente substituído com desde um a cinco átomos de halogéneo ou com desde um a três substituintes seleccionados de halogéneo, C4_4alquilo, halogeno (C4-4) alquilo, Ci-4alcoxi ou halogeno (Ci_4) al-coxi; 16 ΡΕ1575948 R2 é NR3R4; R3 é Ci_4alquilo, halogeno (Ci_4) alquilo, C2-4alcenilo, C3_6Cicloalquilo, C3_6cicloalquil (Ci_4) alquilo ou fenil-amino em que o anel fenilo está opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes selec-cionados de halogéneo, Ci_4alquilo, halogeno (C1-4) alquilo, Ci_4alcoxi e halogeno (C1-4) alcoxi; e R4 é H, Ci_4alquilo ou amino, ou R3 e R4 conjuntamente formam uma cadeia C4_6alcileno opcionalmente substituída com metilo, ou, conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, R3 e R4 formam um anel de morfolina.
  11. 11. Processo para a preparação de um composto de fórmula geral (1) de acordo com a reivindicação 1, em que R é cloro ou flúor e R2 é NR3R4 e W, X, Y, z, R1, R3 e R4 são como definidos na reivindicação 1, que compreende fazer reagir uma amina de fórmula geral NR3R4 com um composto de fórmula geral (6) ou (13)
  12. 12. Produtos químicos intermediários de fórmulas gerais (4), (5), (6) e (13): 17 ΡΕ1575948
    em que W, X, Y, Z e R1 são como definidos na reivindicação 1 e R7 é Ci-4alquilo, que não o composto de fórmula (6), em que X e Y são N, W e Z são C-Cl e R1 é Cl.
  13. 13. Composição fungicida para plantas compreendendo uma quantidade eficaz como fungicida de um composto de acordo com a reivindicação 1 e um veiculo ou diluente.
  14. 14. Método para combater ou controlar fungos fitopatogénicos que compreende aplicar numa planta, semente de uma planta, local da planta ou da semente, ou no solo ou em qualquer outro meio de cresimento de plantas, uma quantidade eficaz como fungicida de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou de uma composição de acordo com a reivindicação 13. Lisboa, 17 de Abril de 2007
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