PT1634041E - Dispositivo de mediação para a determinação não destrutiva do peso líquido de cápsulas - Google Patents

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PT1634041E
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Description

DESCRIÇÃO "DISPOSITIVO DE MEDIÇÃO PARA A DETERMINAÇÃO NÃO DESTRUTIVA DO PESO LÍQUIDO DE CÁPSULAS" A presente invenção refere-se a um processo para a determinação não destrutiva do peso liquido de cápsulas com o auxilio de microondas.
Base da invenção
Em muitos processos industriais de produção, o conhecimento do peso liquido de produtos embalados (p. ex. produtos a granel, géneros alimentícios, etc.) é de especial importância. Quando em comparação com o peso líquido a tara é tão reduzida que pode ser desprezada, é em regra geral suficiente uma determinação do peso bruto dos produtos embalados. Quando as embalagens são no entanto muito pequenas, como p. ex. no caso de formulações farmacêuticas contendo substâncias activas de medicamentos, como por exemplo cápsulas, a relação entre superfície e volume é fortemente alterada a favor da superfície e a tara excede facilmente o peso líquido por um múltiplo. Em tais casos, as oscilações da tara já não podem mais ser ignoradas. Por esta razão, o peso liquido tem que ser apurado ou através da determinação directa do peso líquido do conteúdo ou através da determinação do peso do objecto de medição antes e após a embalagem (determinação da tara e do peso bruto). 1
Uma determinação do peso líquido efectua-se naturalmente sempre na máquina de enchimento ou de embalagem, onde ocorre a dosagem propriamente dita. 0 mesmo é, no entanto, também válido para a determinação do peso bruto/tara, quando se trabalha com elevadas taxas de produção, pois de outro modo a atribuição correcta no que diz respeito aos valores medidos da tara e do peso bruto das peças individuais medidas, só poderia ser assegurada com dificuldade ou com um esforço elevado.
Para o aparelho de medição resultam exigências extremas no que diz respeito à precisão e à rapidez, quando simultaneamente são exigidos elevadas taxas de produção (p. ex. 100000 peças/hora e mais) e pesos líquidos reduzidos, na gama dos mg. No estado da técnica são, por exemplo, conhecidos sistemas on-line para determinação do peso bruto/tara em máquinas de enchimento de cápsulas, nos quais é utilizado um sistema capacitivo de medição. Aí o produto a medir é conduzido, antes e após o enchimento, através de um condensador, calculando-se a partir da sua alteração de capacidade a respectiva massa introduzida. Como a experiência ensina, tais processos, são no entanto, apenas específicos para pesos líquidos superiores a 50 mg. As células de carga gravimétricas modernas cumprem especificações de precisão nitidamente mais elevadas. Funcionam, no entanto, apenas com uma velocidade reduzida, de algumas poucas cápsulas por segundo. Embora no caso de uma montagem em paralelo de tais células de carga possam, em princípio, ser obtidas velocidades de passagem mais elevadas, as células de carga gravimétricas obedecem, no entanto, à restrição de reagirem de forma muito sensível a vibrações e de terem que ser operadas em modo descontínuo em vez de em modo contínuo. Devido a este facto, as células de carga gravimétricas podem apenas ser utilizadas de uma forma muito 2 limitada, em máquinas de enchimento de cápsulas que funcionam de modo continuo.
Resulta, portanto, a necessidade de um método de pesagem que - isolado da máquina de enchimento e desempenhando a função de uma solução "standalone" - tenha a capacidade de determinar o conteúdo de cápsulas cheias e fechadas.
Descrição da invenção 0 objectivo acima referido é solucionado através do processo de acordo com a invenção. A invenção refere-se a um processo para a determinação não destrutiva do peso liquido de cápsulas com o auxilio de microondas, no qual, num primeiro passo do processo, uma radiação electromagnética com frequência variável é produzida de modo controlado por um processador, num gerador de microondas e conduzida para um aplicador de amostras configurado como ressoador, no qual o sinal de microondas emitido pelo aplicador é conduzido para um diodo detector, a partir de cujos sinais são determinados pelo processador através de um conversor analógico-digital b(0) e f (0) como grandezas de medição primárias, sendo que b(0) é a largura a meia altura na frequência de ressonância f(0) do aplicador que se encontra em ligação activa com uma amostra a medir, caracterizado por uma amostra de material ser colocada em ligação com o ressoador, de tal modo que o campo eléctrico do ressoador se estende geralmente em paralelo em relação à superfície aquando da passagem no material da amostra, e por a partir das grandezas b(0) e f (0) de medição primárias serem obtidos os respectivos sinais de medição F = f(L) - f( 0) e B = Jb (0) - b(L) 3 sendo que F e B representam os sinais de medição das microondas da dessintonização e alargamento da ressonância, sendo f(L) e b(L) iguais a grandezas constantes de referência dependentes do material, e no qual, num segundo passo, é efectuada uma determinação gravimétrica do peso bruto para determinar o sinal de peso bruto C = mT + mN, no qual a grandeza mT representa a massa da embalagem vazia e a grandeza mN representa a massa liquida a determinar, e finalmente determina-se por cálculo a partir dos sinais F, B e C de medição obtidos, a massa liquida mN a determinar, de acordo com a relação seguinte mN = aF + βB + yC + δ sendo que os coeficientes a, β, γ e δ foram previamente determinados através de calibração do sistema de medição através de regressão linear a partir de uma série de medição com amostras de referência de peso liquido conhecido.
Para a determinação dos sinais F e B de medição podem ser utilizados dispositivos, como estão, por exemplo, publicados no documento DE 4004119. A figura 1 revela a estrutura esquemática de um tal dispositivo.
Este dispositivo é, como o representado na figura 1, caracterizado por um gerador (3) de microondas com frequência variável, digitalmente sintonizável por um processador (2) , o qual está ligado a uma sonda (5) de acoplamento que se encontra disposta num aplicador (4) para medir os sinais F e B de medição 4 de uma amostra (11), o qual apresenta uma outra sonda (6) de acoplamento que, através de um amplificador ou atenuador (7) de microondas, está ligada a um diodo detector (8) cuja sarda de sinais se encontra ligada ao processador (2). Como o representado na figura 1, o diodo detector (8) pode estar ligado ao processador (2) através de um conversor analógico-digital (9) . Como representado na figura 1, o atenuador (7) pode estar ligado ao processador (2) através de um conversor analógico-digital (10) . Entre o gerador (3) de microondas e a sonda (5) de acoplamento, assim como entre a sonda (6) de acoplamento e o amplificador ou atenuador (7) de microondas está disposto um circulador (28) para o respectivo desacoplamento.
Para a determinação do sinal C de peso bruto podem ser utilizadas células de carga gravimétricas que determinam o peso com um desvio padrão de +/- 0,1 mg. A figura 2 revela a estrutura esquemática do acoplamento do processo por microondas à determinação do peso bruto. Com o auxilio de uma unidade (2') de individualização, as cápsulas cheias e fechadas são conduzidas a partir de um funil (1') em série e/ou individualmente, através do ressoador (3') de microondas. Uma unidade (4') de distribuição ligada a jusante deste, como é utilizada nas máquinas de pesagem de cápsulas actuais, paraleliza o transporte e distribui as cápsulas por várias vias, nas quais se encontram as células (5' ) de carga gravimétricas. Uma unidade (7') de registo de dados, assistida por computador, que está ligada às unidades (3'), (4') e (5'), providencia a atribuição correcta dos valores medidos às cápsulas individuais e efectua a avaliação. As cápsulas com um peso liquido não conforme são separadas através de uma agulha (6'). 5
Por ressoador (3' ) de microondas entende-se neste caso um dispositivo de acordo com a figura 1.
Este processo é adequado para pesos líquidos até à gama dos mg: funciona a uma velocidade elevada e pode mesmo ser utilizado quando o peso da embalagem, ou seja da cápsula vazia, excede amplamente o peso liquido do conteúdo da cápsula. A particular utilidade do processo consiste no facto de se poder efectuar a medição necessária com velocidade e precisão elevadas, de modo que também pesos líquidos na gama dos mg podem ainda ser tratados. Oscilações na humidade do produto ou do meio de embalagem são igualmente compensadas pelo processo de acordo com a invenção. A avaliação dos registos obtidos através do processo de acordo com a invenção, efectua-se como a descrição que se segue.
As massas da embalagem (tara) e do produto a medir (líquido) são designadas por mT, mN. Ou a embalagem ou o conteúdo podem conter água. A massa de água contida ou na cápsula vazia ou no produto de enchimento é em seguida designada por mH2o·
Os dois sinais de medição para dessintonização e alargamento da ressonância, determinados através do método de medição por microondas, são em seguida designados por F = f (L) - f (0) e B = b (0) - b(L), respectivamente, e o resultado da determinação do peso bruto por C. A dessintonização F do ressoador de microondas, como também o alargamento B da ressonância são proporcionais em relação à massa da respectiva amostra introduzida no ressoador. Por 6 conseguinte, os dois sinais de medição das microondas podem ser representados na seguinte forma
(D (2) F - fTmi + fu20^H20 + B = bTmT + bH2omH2o + bNmN.
Neste caso, os coeficientes fT, fH2o, íw e bT, bH20r &n representam as constantes de proporcionalidade especificas para as respectivas substâncias.
Uma vez que a atenuação das microondas depende em primeiro lugar do teor de água do produto a medir, o sinal B de medição é determinado essencialmente através do termo bH2o^H2o na equação (2). Oscilações na humidade ou do produto ou do meio de embalagem são, portanto, compensadas considerando o valor medido B.
Para o sinal de peso bruto vale (3) C = mT + mN.
Após inversão do sistema linear de equações (1), (2), (3) e resolução para determinar o peso liquido procurado, obtém-se mN como combinação linear dos dados F, B e C de medição levantados na forma (4) /% — cxF + β B + yC + δ
Para a calibração, os coeficientes α, β, γ, δ na equação (4) são determinados através de regressão linear a partir de uma série de medição com amostras de referência de peso liquido conhecido. O coeficiente δ tem aqui em conta uma possível 7 alteração da calibração, devido a outros factores de influência (p. ex. temperatura).
Uma vez que a dessintonização F das microondas é sempre proporcional em relação à respectiva constante dieléctrica (CD) dos materiais introduzidos no ressoador, o principio de funcionamento do aparelho proposto é assegurado quando as CDs do meio de embalagem e do conteúdo são bastante diferentes.
Por cápsulas, entendem-se no âmbito da presente invenção cápsulas fechadas que são caracterizadas por um conteúdo em pó. 0 material, do qual estas cápsulas são constituídas, é seleccionado, de acordo com a invenção, a partir do grupo constituído por gelatina, derivados de celulose, amido, derivados de amido, quitosano e materiais sintéticos. Quando se utiliza gelatina como material de cápsulas, a mesma pode ser utilizada misturada com outros aditivos seleccionados a partir do grupo constituído por polietilenoglicol (PEG), de um modo preferido PEG 3350, glicerina, sorbitol, propilenoglicol, copolímeros de bloco de PEO-PPO e outros poliálcoois e poliéteres. De um modo especialmente preferido, utiliza-se no âmbito da presente invenção gelatina misturada com PEG, de um modo preferido PEG 3350. De um modo especialmente preferido, uma cápsula de gelatina, de acordo com a invenção, contém PEG numa percentagem de 1 - 10% (% em peso), de um modo preferido 3 - 8%. As cápsulas de gelatina especialmente preferidas contém PEG numa percentagem de 4 - 6%, sendo que, de acordo com a invenção, uma percentagem de PEG de aproximadamente 5% é altamente preferida.
Quando são utilizados derivados de celulose como material de cápsulas, é preferida a utilização de hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, metilcelulose, hidroximetilcelulose e hidroxietilcelulose. Neste caso utiliza-se, de um modo especialmente preferido, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), de um modo especialmente preferido HPMC 2910, como material de cápsulas. Quando são utilizados materiais sintéticos como material de cápsulas, os mesmos são, de um modo preferido, seleccionados de acordo com a invenção a partir do grupo constituído por polietileno, policarbonato, poliéster, polipropileno e tereftalato de polietileno. Como materiais sintéticos para as cápsulas para inalação, de acordo com a invenção, são especialmente preferidos polietileno, policarbonato ou tereftalato de polietileno. Quando é utilizado polietileno como um dos materiais de cápsulas especialmente preferidos de acordo com a invenção, utiliza-se preferencialmente polietileno com uma densidade entre 900 e 1000 kg/m3, de um modo preferido de 940 - 980 kg/m3, de um modo especialmente preferido de 960 kg/m3 (polietileno de alta densidade). A produção das cápsulas vazias pode ser efectuada conforme os modos de procedimentos conhecidos no estado da técnica. A titulo de exemplo, são referidos como possíveis métodos de produção, os processos, conhecidos no estado da técnica, de imersão, de pressão de sopro, de moldagem por injecção, de extrusão e de dip-coating. O processo, de acordo com a invenção, para determinar o peso líquido de cápsulas refere-se à determinação do peso líquido exacto ou seja da massa mN do pó contido nas cápsulas. Aquando deste pó trata-se de um modo preferido, de um pó previsto para a 9 inalação, que contém, além de uma substância activa, um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Como excipientes farmaceuticamente aceitáveis são referidos, a titulo de exemplo, monossacarideos (p. ex. glucose ou arabinose), dissacarideos (p. ex. lactose, sacarose, maltose, trealose), oligossacarideos e polissacarideos (p. ex. dextranos), poliálcoois (p. ex. sorbitol, manitol, xilitol), sais (p. ex. cloreto de sódio, carbonato de cálcio) ou suas misturas. De um modo preferido, utilizam-se monossacarideos ou dissacarideos, sendo preferida a utilização de lactose ou glucose, especialmente, mas não exclusivamente, sob a forma dos seus hidratos. Como excipiente especialmente preferido nos termos da invenção, utiliza-se lactose e, de um modo altamente preferido, mono-hidrato de lactose.
Por substâncias activas entendem-se, no âmbito da presente invenção, compostos que são seleccionados, de um modo preferido, a partir do grupo dos anticolinérgicos, betamiméticos, agonistas da dopamina, anti-alérgicos, antagonistas dos leucotrienos e corticosteróides, assim como eventualmente combinações de substâncias activas destes.
Como anti-alérgicos são considerados, de um modo preferido, compostos seleccionados a partir do grupo dos sais de tiotrópio, sais de ipratrópio, sais de oxitrópio, sais dos compostos conhecidos do documento WO 02/32899 éster de tropenol do ácido N-metil-2,2-difenilpropiónico, éster de escopina do ácido N-metil-2,2-difenilpropiónico, éster de escopina do ácido N-metil-2-fluoro-2,2-difenilacético e éster de tropenol do ácido N-metil-2-fluoro-2,2-difenilacético, assim como sais dos compostos conhecidos do documento WO 02/32899 10 éster de tropenol do ácido N-metil-3,3',4,4'-tetrafluorobenzílico, éster de escopina do ácido N-metil-3,3',4,4'-tetrafluorobenzílico, éster de escopina do ácido N-metil-4,4'-diclorobenzílico, éster de escopina do ácido N-metil-4,4'-difluorobenzílico, éster de tropenol do ácido N-metil-3,3'-difluorobenzílico, éster de escopina do ácido N-metil-3,3'-difluorobenzílico e éster de tropenol do ácido N-etil-4,4'-difluorobenzílico, eventualmente sob a forma dos seus hidratos e solvatos.
Por sais, devem, neste caso, ser entendidos aqueles compostos que contêm, além dos catiões acima referidos, um anião com carga negativa simples como contra-ião, seleccionado a partir do grupo cloreto, brometo e metanossulfonato.
Como substâncias activas no âmbito da presente invenção são considerados, de um modo especialmente preferido, os brometos ou metanossulfonatos com as estruturas acima referidas.
No âmbito da presente invenção são de interesse muito particular por exemplo os anti-alérgicos, brometo de tiotrópio, brometo de ipratrópio, brometo de oxtrópio, metobrometo do éster de tropenol do ácido 2,2-difenilpropiónico, metobrometo do éster de escopina do ácido 2,2-difenilpropiónico, metobrometo do éster de escopina do ácido 2-fluoro-2,2-difenilacético, metobrometo do éster de tropenol do ácido 2-fluoro-2,2-difenilacético, metobrometo do éster de tropenol do ácido 3,3', 4,4'-tetrafluorobenzílico, metobrometo do éster de escopina do ácido 3,3',4,4'-tetrafluorobenzílico, metobrometo do éster de escopina do ácido 4,4'-diclorobenzílico, metobrometo do éster de escopina do ácido 4,4'-difluorobenzílico, metobrometo do éster de 11 tropenol do ácido 3,3'-difluorobenzílico, metobrometo do éster de escopina do ácido 3,3'-difluorobenzílico e etil brometo do éster de tropenol do ácido 4,4'-difluorobenzílico, sendo de especial importância o brometo de tiotrópio, o brometo de ipratrópio, o metobrometo do éster de tropenol do ácido 2,2-difenilpropiónico, o metobrometo do éster de escopina do ácido 2,2-difenilpropiónico, o metobrometo do éster de escopina do ácido 2-fluoro-2,2-difenilacético, assim como o metobrometo do éster de tropenol do ácido 2-fluoro-2,2-difenilacético.
De importância muito particular é aqui o brometo de tiotrópio, de um modo especialmente preferido, sob a forma do seu mono-hidrato cristalino conhecido a partir do documento WO 02/30928.
De acordo com a invenção, são considerados como betamiméticos, de um modo preferido, aqueles compostos que são seleccionados a partir do grupo constituído por bambuterol, bitolterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalina, ibuterol, pirbuterol, procaterol, reproterol, salbutamol, salmeterol, sulfonterol, terbutalina, tolubuterol, 4-hidroxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletoxi)propil]sulfoniljetil]-aminojetil]-2(3H)-benzotiazolona, 1- (2-fluoro-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1- [3 - (4- metoxibenzil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4- benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8- il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4- benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2- 12 metil-2-butilaminojetanol, 5-hidroxi-8-(l-hidroxi-2-isopropil- aminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona, 1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-terc-butilamino)etanol e 1-(4-etoxi-carbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(terc-butilamino)etanol, eventualmente sob a forma dos seus racematos, seus enantiómeros, seus diastereómeros, assim como eventualmente dos seus sais de adição de ácido e hidratos farmacologicamente aceitáveis. De um modo especialmente preferidos, são utilizadas como betamiméticos, aquelas substâncias activas que são seleccionadas a partir do grupo constituído por fenoterol, formoterol, salmeterol, salbutamol, 1-[3-(4-metoxibenzil-amino)-4-hidroxifenil]-2-[4- (1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l, 4- benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino] etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3- oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol, eventualmente sob a forma dos seus racematos, seus enantiómeros, seus diastereómeros, assim como eventualmente dos seus sais de adição de ácido e hidratos farmacologicamente aceitáveis. Dos betamiméticos acima referidos são neste caso de especial importância os compostos formoterol e salmeterol, eventualmente sob a forma dos seus racematos, seus enantiómeros, seus diastereómeros, assim como eventualmente dos seus sais de adição de ácido e hidratos farmacologicamente aceitáveis.
Os sais de adição de ácido dos betamiméticos são, por exemplo, seleccionados a partir do grupo constituído por cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato, fumarato, metanossulfonato e xinafoato. 13
No caso do formoterol, os sais são seleccionados, de um modo especialmente preferido, a partir de cloridrato, sulfato e fumarato, dos quais o cloridrato e o fumarato são especialmente preferidos. De acordo com a invenção, o fumarato de formoterol é de importância muito particular. No caso do salmeterol, os sais são seleccionados, de um modo especialmente preferido, a partir de cloridrato, sulfato e xinafoato, dos quais o xinafoato é especialmente preferido.
No âmbito da presente invenção, entendem-se por corticoesteróides que podem ser utilizados, de acordo com a invenção, os compostos que são seleccionados a partir do grupo constituído por flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida, rofleponida, GW 215864, KSR 592, ST-126 e dexametasona. No âmbito da presente invenção, os corticosteróides são seleccionados, de um modo preferido, a partir do grupo constituído por flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida e dexametasona, sendo aqui de especial importância a budesonida, fluticasona, mometasona e ciclesonida, em particular a budesonida e a fluticasona. Em vez do termo corticosteróides utiliza-se, no âmbito do presente pedido de patente, eventualmente apenas o termo esteróides. Uma referência aos esteróides abrange no âmbito da presente invenção, uma referência a sais ou derivados que podem ser formados a partir dos esteróides. Como sais ou derivados possíveis são por exemplo mencionados: sais de sódio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, di-hidrogenofosfatos, palmitatos, pivalatos e furoatos. Os esteróides podem eventualmente também se apresentar sob a forma dos seus hidratos. 14
No âmbito da presente invenção, entendem-se por agonistas da dopamina, compostos seleccionados a partir do grupo constituído por bromocriptina, cabergolina, alfa-di-hidroergocriptina, lisurida, pergolida, pramipexole, roxindole, ropinirole, talipexole, tergurida e viozan. No âmbito da presente invenção, são utilizados, de um modo preferido, agonistas da dopamina que são seleccionados a partir do grupo constituído por pramipexole, talipexole e viozan, sendo de especial importância o pramipexole. Uma referência aos agonistas da dopamina acima indicados abrange, no âmbito da presente invenção, uma referência aos seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, eventualmente existentes e eventualmente aos seus hidratos. Pelos sais de adição de ácido f isiologicamente aceitáveis que podem ser formados pelos agonistas da dopamina acima indicados, são, por exemplo, entendidos sais farmaceuticamente aceitáveis que são seleccionados a partir dos sais do ácido clorídrico, ácido bromídrico, acido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfónico, ácido acético, ácido fumárico, acido succínico, acido láctico, acido cítrico, acido tartárico e ácido maleico.
Como exemplo para anti-alérgicos que podem ser utilizados, de acordo com a invenção, são mencionados epinastina, cetirizina, azelastina, fexofenadina, levocabastina, loratadina, mizolastina, cetotifeno, emedastina, dimetindeno, clemastina, bamipina, dexclorofeniramina, feniramina, doxilamina, clorofenoxamina, dimenidrinato, difenidramina, prometazina, ebastina, desloratidina e meclozina. Os anti-alérgicos preferidos que podem ser utilizados no âmbito da presente invenção, são seleccionados a partir do grupo constituído por epinastina, cetirizina, azelastina, fexofenadina, levocabastina, loratadina, ebastina, desloratidina e mizolastina, sendo especialmente preferidas epinastina e desloratidina. Uma referência aos anti-alérgicos 15 acima indicados abrange no âmbito da presente invenção, uma referência aos seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, eventualmente existentes.
Os seguintes exemplos de realização servem à explicação mais pormenorizada da invenção. Os seguintes resultados de medição foram obtidos num conjunto de 25 cápsulas cheias com um pó para inalação contendo brometo de tiotrópio.
Os valores medidos F e B das microondas foram determinados com o auxilio de uma instalação de medição de humidade por microondas MW3010, construída e fornecida pela empresa TEWS Elektronik (Sperberhorst 10, D-22459 Hamburgo), com o auxílio da electrónica de avaliação de microondas MW3010 e do ressoador E83/8. As determinações do peso bruto para apurar o valor medido C foram efectuadas com o auxílio de uma balança analítica AX105 da empresa Mettler Toledo GmbH (Im Langacher, CH-8606 Greifensee, Suíça) com a precisão de leitura reduzida de 0,1 mg.
Para calibrar o aparelho e para avaliar a precisão que o processo pode alcançar, era necessário conhecer exactamente os verdadeiros pesos líquidos mN das 25 cápsulas. Para tal, as cápsulas foram enchidas manualmente com o auxílio de uma pipeta manual para pós. Através da respectiva pesagem das cápsulas individuais antes e após o enchimento, foi determinado o peso líquido de enchimento na balança analítica da Mettler, acima referida, com uma precisão de leitura de 0,01 mg. A tabela 1 reúne todos os valores medidos e de peso líquido. As primeiras 15 amostras foram utilizadas para a calibração do aparelho. Para esta finalidade, os coeficientes α, β, γ, δ foram calculados a partir da equação (4) através de regressão linear 16 dos valores medidos F, B, C com os valores mN de peso líquido conhecidos.
Daqui obteve-se como relação entre o sinal de medição e o peso líquido mN = -0,18105-^- *A+0,0438-^- *B+1,470*C. (5) MHz MHz
Como desvio padrão entre os 15 dados de calibração e as estimativas calculadas após a calibração (calibração cruzada) obtem-Se Orados de calibração — 0,33 mq.
Após a calibração assim efectuada, as restantes 10 cápsulas foram utilizadas para testar a precisão do método de pesagem proposto. A comparação entre os verdadeiros valores dos pesos líquidos e as estimativas baseadas na calibração (5) , fornece aqui um desvio padrão de oamostras de teste = 0,68 mg. A figura 3 reúne todos os dados de calibração e de teste no diagrama de validação cruzada. 17
Tabela 1: Valores medidos das 25 amostras de calibração e de teste
Amos tra Liquido [mg] balança analítica Bruto [mg] balança analítica Tara [mg] balança analítica Micro-onda F [MHz] Micro-onda B [MHz] Bruto [mg] C [mg] Estimativa mN [mg] conforme eguaç.(5) Amostras de calibração 1 2,44 50,23 47,79 418,8594 103,9680936 50 2,24 2 2, 85 51,06 48,21 424,9063 104,6123785 51, 1 2,79 3 3, 14 50,31 47, 17 413,8125 100,6091802 50, 3 3,45 4 3, 97 52, 04 48, 07 425,9063 104,3166723 52, 1 4, 07 5 4,46 52,29 47, 83 424,8594 102,5303456 52, 1 4, 18 6 5,19 52,46 47,27 416,9063 98,36373737 52, 2 5,58 7 5,31 53,51 48,2 429,9063 103,8392956 53, 8 5, 82 8 6, 08 54,36 48,28 430,875 102,979476 54, 3 6,34 9 6,94 53,2 4 6,26 421,9375 101,2003059 53, 2 6,27 10 7,56 54, 7 47, 14 427,9375 101,101946 54, 7 7,38 11 8,23 5 6,18 47, 95 434,9531 101,3368326 56,2 8,33 12 7,21 55,41 48,2 435,9453 102,809727 55,3 6,89 13 8,37 56, 63 48,26 434,9375 101,9294894 56,4 8, 65 14 8, 67 5 6,97 48,3 440 101,7243854 5 6,9 8,46 15 10,08 58,3 48,22 440,9297 101,7071026 58, 1 10,06 16 7,16 56,27 49, 11 451,0703 111,1018252 56,3 5, 98 Amostras cie teste 17 7,16 56,27 49, 11 451,1563 111,1708615 56,4 6, 12 18 5,56 53,51 47, 95 432,0078 107,2317522 53, 4 5, 00 19 5,56 53,51 47, 95 434,0625 107,6035326 53, 7 5,09 20 6,38 54,16 47, 78 433,0313 106,4290683 54, 3 6, 10 21 6,38 54,16 47, 78 435,0625 106,8360262 54, 1 5,46 22 5,42 52, 74 47,32 424,0703 103,103133 52, 7 5,23 23 5,42 52, 74 47,32 426,125 103,9186604 53, 3 5, 77 24 3, 65 51,65 48 426,0156 105,6539372 51, 6 3,37 25 3, 65 51,65 48 424,0938 105,4024385 51, 5 3,56
Lisboa, 15 de Setembro de 2006 18

Claims (8)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a determinação não destrutiva do peso liquido de cápsulas com o auxilio de microondas, no qual, num primeiro passo do processo, uma radiação electromagnética com frequência variável é produzida de modo controlado por um processador, num gerador de microondas, e conduzida para um aplicador de amostras configurado como ressoador, no qual o sinal de microondas emitido pelo aplicador é conduzido para um díodo detector, a partir de cujos sinais são determinados pelo processador através de um conversor analógico-digital b(0) e f(0) como grandezas de medição primárias, sendo que b(0) é a largura a meia altura na frequência de ressonância f(0) do aplicador que se encontra em ligação activa com uma amostra a medir, caracterizado por uma amostra de material ser colocada em ligação com o ressoador, de tal modo que o campo eléctrico do ressoador se estende geralmente em paralelo em relação à superfície aquando da passagem no material da amostra e por a partir das grandezas b(0) e f(0) de medição primárias serem obtidos os respectivos sinais de medição F = f (L) - f( 0) e B = b( 0) - b(L) sendo que F e B representam os sinais de medição das microondas da dessintonização e alargamento da ressonância, sendo f(L) e b(L) iguais a grandezas constantes de referência dependentes do material, e no qual, num segundo passo, é efectuada uma determinação gravimétrica do peso bruto para determinar o sinal de peso bruto 1 C = mT + mN, no qual a grandeza mT representa a massa da embalagem vazia e a grandeza mN representa a massa líquida a determinar, e finalmente determina-se por cálculo a partir dos sinais F, B e C de medição obtidos, a massa líquida mN a determinar, de acordo com a seguinte equação mN = aF + βB + γΟ + δ sendo que os coeficientes α, β, γ e δ foram previamente determinados através de calibração do sistema de medição por regressão linear a partir de uma série de medição com amostras de referência de peso líquido conhecido.
  2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por serem pesadas cápsulas cheias, cujo material é seleccionado a partir do grupo consistindo de gelatina, derivados de celulose, amido, derivados de amido, quitosano e plásticos sintéticos.
  3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por as cápsulas conterem um pó que tem uma substância activa e eventualmente um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  4. 4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a substância activa ser seleccionada a partir do grupo compreendendo anticolinérgicos, betamiméticos, agonistas da dopamina, anti-alérgicos, antagonistas dos leucotrienos e corticosteróides, assim como eventualmente combinações de substâncias activas destes. 2
  5. 5. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por os valores F e B dos sinais de medição serem determinados por meio de um dispositivo que é caracterizado por um gerador (3) de microondas com frequência variável, que pode ser digitalmente sintonizável por um processador (2), o qual está ligado a uma sonda (5) de acoplamento que se encontra disposta num aplicador (4) para medir os sinais F e B de medição de uma amostra (11), o qual apresenta uma outra sonda (6) de acoplamento que, através de um amplificador ou atenuador (7) de microondas, está ligada a um diodo detector (8) cuja saída de sinais se encontra ligada ao processador (2).
  6. 6. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por ser utilizada para a determinação do sinal C de peso bruto, uma célula de carga gravimétrica que determina o peso com um desvio padrão de +_ 0,1 mg.
  7. 7. Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por ser executado por meio de um dispositivo que compreende um funil (1'), a partir do qual as cápsulas cheias e fechadas são conduzidas por meio de uma unidade (2') de individualização, em série e/ou individualmente, através do ressoador (3') de microondas, compreendendo, para além disso, uma unidade (4') de distribuição ligada a jusante deste, através da qual o transporte das cápsulas é paralelizado e através da qual as cápsulas são distribuídas por várias vias, nas quais se encontram as células (5' ) de carga gravimétricas, compreendendo, para além disso, uma unidade (7') de registo de dados, assistida por computador, que está ligada às unidades (3'), (4') e (5') e que providencia a atribuição correcta dos valores medidos às 3 cápsulas individuais e efectua a avaliação, e que, por fim, tem uma agulha (6')/ através da qual as cápsulas com um peso liquido não conforme são separadas.
  8. 8. Dispositivo para a execução do processo de acordo com a reivindicação 1, que compreende um funil (1') a partir do qual as cápsulas cheias e fechadas são conduzidas por meio de uma unidade (2') de individualização, em série e/ou individualmente, através do ressoador (3' ) de microondas, compreendendo, para além disso, uma unidade (4' ) de distribuição ligada a jusante deste, através da qual o transporte das cápsulas é paralelizado e através da qual as cápsulas são distribuídas por várias vias, nas quais se encontram as células (5' ) de carga gravimétricas, compreendendo, para além disso, uma unidade {!’) de registo de dados, assistida por computador, que está ligada às unidades (3'), (4') e (5') e que providencia a atribuição correcta dos valores medidos às cápsulas individuais e efectua a avaliação, e que tem, por fim, uma agulha (6'), através da qual as cápsulas com um peso líquido não conforme são separadas. Lisboa, 15 de Setembro de 2006 4
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