PT1643976E - Formulação farmacêutica que compreende levotiroxina sódica - Google Patents
Formulação farmacêutica que compreende levotiroxina sódica Download PDFInfo
- Publication number
- PT1643976E PT1643976E PT04740922T PT04740922T PT1643976E PT 1643976 E PT1643976 E PT 1643976E PT 04740922 T PT04740922 T PT 04740922T PT 04740922 T PT04740922 T PT 04740922T PT 1643976 E PT1643976 E PT 1643976E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- pharmaceutical formulation
- formulation according
- levothyroxine sodium
- microcrystalline cellulose
- sodium
- Prior art date
Links
- 229960003918 levothyroxine sodium Drugs 0.000 title claims description 45
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 37
- XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N L-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@H]([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N 0.000 title description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 32
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 28
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 28
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 28
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 28
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 22
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 13
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 11
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JMHCCAYJTTWMCX-QWPJCUCISA-M sodium;(2s)-2-amino-3-[4-(4-hydroxy-3,5-diiodophenoxy)-3,5-diiodophenyl]propanoate;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Na+].IC1=CC(C[C@H](N)C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 JMHCCAYJTTWMCX-QWPJCUCISA-M 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 6
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 claims description 6
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 claims description 6
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 4
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 claims description 2
- 150000004686 pentahydrates Chemical group 0.000 claims description 2
- YDTFRJLNMPSCFM-YDALLXLXSA-M levothyroxine sodium anhydrous Chemical compound [Na+].IC1=CC(C[C@H](N)C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 YDTFRJLNMPSCFM-YDALLXLXSA-M 0.000 description 69
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 9
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 8
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 3
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 3
- 229950008325 levothyroxine Drugs 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010028665 Myxoedema Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 208000003786 myxedema Diseases 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- -1 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005476 size effect Effects 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- OKODKVMXHLUQSW-JITBQSAISA-M sodium;(e)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoate;octadecanoic acid Chemical compound [Na+].OC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OKODKVMXHLUQSW-JITBQSAISA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
ΕΡ 1 643 976/PT
DESCRIÇÃO "Formulação farmacêutica que compreende levotiroxina sódica" A presente invenção refere-se a formulações estáveis de levotiroxina sódica, úteis no tratamento de distúrbios da hormona da tiróide em mamíferos, incluindo humanos. A invenção também se refere a um processo para preparar uma tal formulação. A levotiroxina sódica é amplamente utilizada no tratamento e/ou profilaxia de distúrbios da hormona da tiróide. A levotiroxina sódica está actualmente comercialmente disponível sob a marca comercial Eltroxin™ na forma de comprimidos de 50 pg e de 100 pg. Esses comprimidos contêm levotiroxina sódica, lactose, estearato de magnésio, pó de goma arábica, citrato de sódio e amido de milho. Embora a levotiroxina sódica seja relativamente estável em forma pura, as formulações farmacêuticas que contêm levotiroxina sódica apresentam uma vida em prateleira relativamente curta, particularmente sob condições de alta incidência de luminosidade, calor, ar e humidade (ver "Kinetics of Degradation of Levothyroxin Sodium in Aqueous Solution and in Solid State", Chong Min Won, Pharmaceutical Research, vol. 9, No. 1, (1992), 131137). A presente invenção está portanto, dirigida para a provisão de uma forma de dosagem em estado sólido de levotiroxina sódica. É também desejado que a forma de dosagem sólida se desintegre rapidamente, assegurando por esse meio, uma rápida libertação do ingrediente activo, e seja esteticamente aceitável e palatável para o paciente. A Patente US-A-5955105 divulga comprimidos que compreendem levotiroxina sódica, sódio microcristalino e croscarmelose sódica ou amido.
Os presentes inventores constataram que uma formulação farmacêutica compreendendo levotiroxina sódica, celulose microcristalina com um tamanho médio de partícula menor que 125 pm e amido pré-gelatinizado proporciona uma forma de dosagem sólida com aperfeiçoadas características de estabilidade e desintegração que é esteticamente aceitável e palatável para o paciente. Consequentemente, a presente 2
ΕΡ 1 643 976/PT invenção proporciona uma formulação farmacêutica que compreende (a) uma quantidade eficaz de levotiroxina sódica, (b) celulose microcristalina que possui um tamanho médio de partícula menor que 125 pm e está presente numa quantidade de 60 a 85% p/p com base no peso total da formulação e (c) amido pré-gelatinizado presente numa quantidade de 5 a 30% p/p com base no peso total da formulação. As formulações farmacêuticas da presente invenção possuem uma aperfeiçoada estabilidade de modo que são estáveis a um nível tal que a potência decresce em menos de 5%, preferivelmente menos de 4%, mais preferivelmente menos de 3% quando a formulação farmacêutica é armazenada a 25°C e a 60% de humidade relativa durante 12 meses. As formulações farmacêuticas da presente invenção possuem características melhoradas de desintegração, de modo que possuem um tempo de desintegração inferior a 6 minutos, preferivelmente menor que 5 minutos, mais preferivelmente menor que 4 minutos quando testadas em teste de desintegração como descrito na secção de Exemplos mais adiante. O nome químico da levotiroxina sódica é (S)-2-amino-3-[4-(4-hidroxi-3,5-diiodofenoxi)-3,5-diiodofenil]propionato de sódio. A levotiroxina sódica é o sal mono-sódico do isómero levo-rotatório da tiroxina. A levotiroxina sódica pode existir como uma ou mais formas polimórficas, por exemplo numa ou mais formas cristalinas, formas amorfas, fases, soluções sólidas e/ou suas misturas. Todas essas formas de levotiroxina sódica e/ou suas misturas estão abrangidas pela presente invenção. Preferivelmente, a levotiroxina sódica para uso nas formulações farmacêuticas da presente invenção está na forma hidratada. Mais preferivelmente, a levotiroxina sódica para uso nas formulações farmacêuticas da presente invenção está na forma penta-hidratada.
Preferivelmente, a levotiroxina sódica está presente numa quantidade menor que 1% p/p com base no peso total da formulação, mais preferivelmente de 0,01-0,30% p/p, ainda mais preferivelmente de 0,03-0,25% p/p, muito preferivelmente de 0,06-0,20% p/p. A quantidade mínima de levotiroxina sódica pode variar, desde que uma quantidade eficaz seja utilizada para provocar o desejado efeito farmacológico. 3
ΕΡ 1 643 976/PT
Preferivelmente, a celulose microcristalina pode ter um tamanho médio de partícula de ^100 pm, mais preferivelmente f75 pm, ainda mais preferivelmente f50 pm. Preferivelmente, a celulose microcristalina é seleccionada a partir de celulose microcristalina grau 101, 102, ou 103, mais preferivelmente grau 101 ou 102, muito preferivelmente grau 101. O termo 'Grau 101' como usado aqui significa material com tamanho médio nominal de partícula de 50 pm e teor de humidade f5,0% de acordo com a Farmacopeia Europeia (2002). O termo 'Grau 102' como usado aqui significa material com tamanho médio nominal de partícula de 100 pm e teor de humidade ^5,0% de acordo com a Farmacopeia Europeia (2002). O termo 'Grau 103' como usado aqui significa material com tamanho médio nominal de partícula de 50 pm e teor de humidade ^3,0% de acordo com a Farmacopeia Europeia (2002). O termo 'Grau 200' como usado aqui significa material com tamanho médio nominal de partícula de 180 pm e teor de humidade ^5,0% de acordo com a Farmacopeia Europeia (2002). Preferivelmente, a celulose microcristalina é fornecida por FMC Corporation, JRS Rettenmaier ou Sahne (Alemanha) ou Wei Ming (Taiwan), mais preferivelmente Wei Ming (Taiwan).
Preferivelmente, a celulose microcristalina está presente numa quantidade de 60 a 85% p/p com base no peso total da formulação, mais preferivelmente de 65 a 80% em peso p/p, muito preferivelmente de 70 a 80% p/p. O termo 'amido pré-gelatinizado' como usado aqui significa amido parcialmente pré-gelatinizado contendo tipicamente cerca de 5% de amilose livre, 15% de amilopectina livre e 80% de amido não modificado. É produzido submetendo amido humedecido a pressão mecânica a fim de romper alguns ou a totalidade dos grânulos de amido. O material resultante é triturado e o seu teor de humidade ajustado de modo a possuir boas características de fluidez e compressão. A solubilidade típica em água fria do amido parcialmente pré-gelatinizado, e.g. Starch 1500 (Colorcon) é de 10-20%. O amido pré-gelatinizado é também definido na Farmacopeia Europeia (2002). Preferivelmente, o amido pré-gelatinizado está presente numa quantidade de 5 a 30% p/p com base no peso total da formulação, mais preferivelmente de 10 a 30% p/p, muito preferivelmente de 15 a 25% p/p. 4
ΕΡ 1 643 976/PT
Preferivelmente, a relação de celulose microcristalina: amido pré-gelatinizado está na gama de 2:1 a 15:1, mais preferivelmente de 2,5:1 a 8:1, muito preferivelmente de 3:1 a 5:1.
Preferivelmente, a celulose microcristalina e amido pré-gelatinizado contêm água. Preferivelmente, a água compreende de 3-6% p/p com base no peso total da formulação, mais preferivelmente de cerca de 4,5% (e.g. 4,5-5,0%).
Preferivelmente, a formulação farmacêutica inclui um ou mais deslizantes/lubrificantes. Deslizantes/lubrificantes adequados para uso na presente invenção incluem dióxido de silício coloidal, talco, estearato de magnésio, estearato de zinco, estearato de cálcio, fumarato-estearato de sódio e laurilsulfato de sódio e magnésio. Preferivelmente, os deslizantes/lubrificantes são seleccionados a partir de um ou mais de dióxido de silício coloidal, talco e estearato de magnésio.
Preferivelmente, o deslizante/lubrificante está presente numa quantidade de 1-10% do peso total da formulação, mais preferivelmente de 2-9% do peso total da formulação, e muito preferivelmente de 3-8% do peso total da formulação.
Preferivelmente, o talco está presente numa quantidade de 1-5% do peso total da formulação, mais preferivelmente de 2-4% do peso total da formulação, e muito preferivelmente de 2,5-3,5% do peso total da formulação.
Preferivelmente, a sílica coloidal anidra está presente numa quantidade de 1-5% do peso total da formulação, mais preferivelmente de 1-3% do peso total da formulação, e muito preferivelmente de 1,5-2,5% do peso total da formulação.
Preferivelmente, o estearato de magnésio está presente numa quantidade de 0,1-5% do peso total da formulação, mais preferivelmente de 0,5-4% do peso total da formulação, e muito preferivelmente de 0,8-1,5% do peso total da formulação. 5
ΕΡ 1 643 976/PT
Preferivelmente, o pH da formulação farmacêutica está na gama de pH 6,8 a 8,2, preferivelmente pH 7,2 a 7,8 quando suspensa em água numa relação água:formulação farmacêutica de 10:1.
As formulações da invenção podem, se desejado, incluir adicionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitável. Todos esses excipientes necessitam ser "farmaceuticamente aceitáveis" no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não prejudiciais para o paciente. Excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem incluir corantes, aromatizantes e.g. mentol, adoçantes e.g. manitol, conservantes, estabilizantes, antioxidantes e quaisquer outros excipientes conhecidos dos peritos na especialidade.
Deve ser entendido que a presente invenção cobre todas as combinações de grupos preferidos e particulares descritos anteriormente. A presente invenção proporciona uma formulação farmacêutica para uso em terapia médica, e.g. no tratamento de distúrbios da hormona da tiróide num animal, e.g. um mamífero tal como um humano. A levotiroxina e outras hormonas da tiróide são conhecidas por servir como terapia de substituição hormonal quando a função tiróide está reduzida ou está completamente ausente para uma variedade de estados de doença, incluindo hipotiroidismo, mixedema, cretinismo e obesidade, preferivelmente hipotiroidismo.
Para cada uma das utilidades acima mencionadas a quantidade requerida de levotiroxina sódica irá depender de um número de factores que incluem a gravidade da condição a ser tratada e a identidade do receptor e em última análise irá estar no julgamento do médico ou do veterinário assistente. Tipicamente, um médico irá determinar a dosagem real que será mais adequada para cada indivíduo. O nível específico de dosagem e a frequência da dosagem para qualquer indivíduo em particular podem variar e dependerá de uma variedade de factores que inclui a actividade do composto específico empregado, da estabilidade metabólica e da extensão da acção desse composto, da idade, peso corporal, 6
ΕΡ 1 643 976/PT saúde geral, sexo, dieta, modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármacos, da gravidade da condição em particular, e do indivíduo que experimenta a terapia. Contudo, em geral para cada uma dessas utilidades e indicações, uma dose eficaz adequada estará na gama de 1,0 a 1,6 pg por kg de peso corporal do receptor por dia, preferivelmente na gama de 1,5 a 5,0 pg por kg de peso corporal por dia (a menos que de outro modo indicado, todos os pesos são calculados em relação ao ingrediente activo na base livre). A dose desejada é preferivelmente apresentada como uma, duas, três ou quatro sub-doses administradas em intervalos apropriados ao longo do dia. As sub-doses podem ser administradas em formas de dosagem unitária, por exemplo, contendo cerca de 10 a 300 pg, preferivelmente de 10-200 pg, mais preferivelmente de 25-150 pg do ingrediente activo por forma de dose unitária, muito preferivelmente de 50 pg ou 100 pg do ingrediente activo por forma de dose unitária.
Por exemplo, um comprimido de 50 pg pode compreender 0,0425-0,0575 mg de levotiroxina sódica, 50-60 mg de celulose microcristalina, 12-17 mg de amido pré-gelatinizado, 2-3 mg de talco, 1-2 mg de sílica coloidal anidra e 0,5-1 mg de estearato de magnésio. Um comprimido de 100 pg pode compreender 0,085-0,115 mg de levotiroxina sódica, 100-120 mg de celulose microcristalina, 24-34 mg de amido pré-gelatinizado, 4-6 mg de talco, 2-4 mg de sílica coloidal anidra e 1-2 mg de estearato de magnésio. A formulação farmacêutica é preferivelmente administrada oralmente e está preferivelmente na forma de um comprimido. Contudo, para além dos comprimidos, a composição de acordo com a presente invenção pode ser também administrada na forma de cápsulas, encapsulados, cápsulas de gel, pílulas e quaisquer outras formas de dosagem oral conhecidas na prática farmacêutica. 0 termo "tratamento" e derivados tais como "tratar" como usados aqui incluem ambos o tratamento e profilaxia. A profilaxia é pertinente em relação à proteína contra condições tais como hipotiroidismo. 7
ΕΡ 1 643 976/PT
Um aspecto adicional da invenção proporciona um processo para a preparação de uma formulação farmacêutica de acordo com a invenção. 0 comprimido pode ser preparado por meio de granulação húmida ou por meio de um processo de compressão directa. Preferivelmente é usado um processo de compressão directa, e.g. usando uma prensa rotativa convencional de alta velocidade.
Preferivelmente, a formulação farmacêutica é preparada produzindo uma preparação inicial de um triturado de levotiroxina sódica e depois incorporando o triturado na formulação do comprimido. Um triturado de levotiroxina sódica compreende levotiroxina sódica e um portador adequado, e.g. celulose microcristalina, onde a levotiroxina sódica está presente numa concentração maior no triturado do que na formulação do comprimido final. Preferivelmente, o triturado compreende 2-3% p/p de levotiroxina sódica do peso total do triturado. A preparação usando um triturado melhora a distribuição da baixa concentração do fármaco em toda a extensão da mistura e a uniformidade nos comprimidos, i.e. a incorporação homogénea.
Preferivelmente, o processo compreende as etapas de: (a) preparar um triturado de levotiroxina sódica e celulose microcristalina, (b) misturar o triturado com os componentes restantes da formulação farmacêutica, e (c) compressão. A levotiroxina sódica pode ser obtida a partir da glândula tiróide de animais domesticados, ou de modo alternativo a hormona pode ser preparada sinteticamente. Métodos para produzir o ingrediente activo são revelados em "Hagers Hardbuch der pharmazeutischen Praxis", -5., vollst. Neubeart., Bd.8.Stoffe: E-0 / F... Von Bruchhausen; (Hrgs). Bearb... von M. Albinus - 1993, Springer-Verlag Berlin Heidelberg 1993, pp. 733-734; S. Rolski; Chemiasrodków leczniczych, str. 654-655, PZWL, Warszawa 1968. A formulação pode ser introduzida num recipiente que é em seguida fechado. 0 recipiente pode ser vedado, e.g. por meio de fechos de encaixe à pressão de LDPE. Pode ser um 8
ΕΡ 1 643 976/PT recipiente de dose única ou de multidose. 0 recipiente pode ser garrafa, jarra, saco ou saqueta. As saquetas, em especial as saquetas em folha (blisters em folha-folha), são particularmente adequados para acondicionamento de dose única. As garrafas, em particular garrafas de polietileno de alta densidade (HDPE) ou garrafas de polipropileno (PP) são particularmente adequadas para acondicionamento multidose.
Os exemplos seguintes ilustram aspectos desta invenção.
Exemplos
Exemplo 1
Preparação de Comprimidos de Levotiroxina Sódica (a) Formulação [kg] 0,074 75, 0 20, 0 3.0 2.0 1,0
Levotiroxina sódica penta-hidratada Celulose microcristalina Amido pré-gelatinizado Talco
Dióxido de silicio coloidal Estearato de magnésio
Processo de fabrico
Fabricaram-se comprimidos de levotiroxina sódica por um processo de compressão directa, compreendendo as seguintes etapas: . Preparação de um triturado de levotiroxina sódica com uma parte da celulose microcristalina por mistura simples; . Mistura do restante da celulose microcristalina e amido pré-gelatinizado com o triturado de levotiroxina sódica para produzir um conteúdo uniforme da substância activa; . Adição do talco, dióxido de silicio coloidal e estearato de magnésio, seguido de mistura para preparar uma mistura em pó; . Compressão dos comprimidos de levotiroxina sódica a uma força de compressão não inferior a 30 N (3 Kp) e uma força resultante de 35-100 N (3,5-10 Kp) . 9 ΕΡ 1 643 976/ΡΤ (b) Formulação [kg] 0, 074 75, 0 20,0 3.0 2, 0 1.0
Levotiroxina sódica penta-hidratada Celulose microcristalina Amido pré-gelatinizado Talco
Dióxido de silício coloidal Estearato de magnésio
Processo de fabrico O processo de fabrico para o Exemplo 1 (b) diferiu do Exemplo l(a) no facto da pré-mistura do restante da celulose microcristalina e de dióxido de silício coloidal ter sido feita antes da mistura com o triturado de levotiroxina sódica e amido pré-gelatinizado.
Exemplo 2
Estabilidade dos Comprimidos de Levotiroxina Sódica
Estudos comparativos da estabilidade de comprimidos de levotiroxina sódica foram baseados na realização de testes de levotiroxina sódica e teor total de impurezas após armazenamento dos comprimidos a (i) 40°C/HR (humidade relativa) 75%, (ii) 30°C/HR 60%, e (iii) 25°C/HR 60%.
Aplicaram-se métodos adequados de HPLC. A estabilidade foi medida em termos do teor de levotiroxina sódica e do teor total de impurezas.
Os teores totais de impurezas foram determinados usando o método de ensaio para comprimidos de levotiroxina sódica da Farmacopeia Britânica 2002 com uma concentração de amostra de 50 pg/mL, solvente da amostra: metanol e NaOH 0,02M aquoso (1:1), volume de injecção de 100 pL e caudal de fase de 1,5 mL/minuto.
Os teores de levotiroxina sódica foram determinados usando o método de ensaio para comprimidos de levotiroxina sódica da Farmacopeia Britânica 2002 com uma concentração de amostra de 50 pg/mL, solvente da amostra: metanol e NaOH 0,02M aquoso (1:1) e caudal de fase de 1,5 mL/minuto. 10
ΕΡ 1 643 976/PT
Os resultados destes testes de estabilidade sao apresentados nas Tabelas (A) a (C).
Conclusões (A) Estabilidade de comprimidos de levotiroxina sódica: comparação de comprimidos de levotiroxina sódica preparados de acordo com o Exemplo 1(b) com comprimidos de Eltroxin™.
Os dados mostram que a um armazenamento de 3-9 meses, um teor maior de levotiroxina sódica é mantido nos comprimidos de acordo com o Exemplo 1(b) que na formulação comercializada de Eltroxin™ e as impurezas totais são mais baixas nos comprimidos de acordo com o Exemplo 1 (b) que na formulação comercializada de Eltroxin™. (B) Estabilidade de comprimidos de levotiroxina sódica: efeito do tamanho de partícula da celulose microcristalina.
Os dados mostram que um teor maior de levotiroxina sódica é mantido e as impurezas totais são mais baixas quando celulose microcristalina com um tamanho médio de partícula de 5 0 pm ou de 100 pm, comparado com 180 pm, é usada na formulação de levotiroxina sódica. (C) Estabilidade de comprimidos de levotiroxina sódica: efeito do teor de água.
Os dados mostram que um teor maior de levotiroxina sódica é mantido nos comprimidos após 3 meses de armazenamento quando o teor inicial de água dos comprimidos é de 4,1 ou de 4,7%, comparado com 2,4 ou 2,7%. 11 ΕΡ 1 643 976/PT (A) Estabilidade de Comprimidos de Levotiroxina sódica: Comparação de comprimidos de levotiroxina sódica preparados de acordo com o Exemplo 1(b) com comprimidos de Eltroxin™
Comprimidos de levotiroxina sódica Potência do comprimido [pg] Condições de armazenamento Teor de levotiroxina sódica [%] * Teor de impurezas totais [%] Tempo de armazenamento [meses] Tempo de armazenamento [meses] Valor inicial 3 6 9 12 Valor inicial 3 6 9 12 Exemplo 1(b) 100 101,0 1,2 40°C/75%HR 94,3 90,5 - - 3, 5 4, 8 - 30°C/60%HR 100,2 98,2 96,1 94,3 1, 7 2,8 3,3 3, 8 25°C/60%HR 101,6 100,6 100, 7 97, 7 1, 2 1, 8 2,6 2,6 Exemplo l(b) 50 101, 4 1,1 40°C/75%HR 92,0 84, 4 - - 3, 8 6,1 - - 30°C/60%HR 100,0 99,6 98,6 93, 8 2, 7 2,9 3, 4 3, 8 25°C/60%HR 99, 8 102, 4 101,4 98,2 2, 1 2, 5 2, 7 3,2 Eltroxin™ 100 98,0 1,2 40°C/75%HR 89,5 83, 4 - - 7, 5 8,9 - - 30°C/60%HR 93, 4 88,2 89, 5 - 4, 9 7, 0 6, 6 - 25°C/60%HR 95, 7 92, 7 92, 1 - 4,5 4,8 5,4 - * % para declaração não testado (B) Estabilidade de Comprimidos de Levotiroxina sódica: Efeito do tamanho de partícula da celulose microcristalina sobre os comprimidos de levotiroxina sódica preparados de acordo com Exemplo 1(b)
Grau de celulose microcristalina Tamanho médio de partícula [pm] Condições de armazenamento: 40°C/75% HR Teores de levotiroxina sódica [%]* Teores de impurezas totais [%] Tempo [semanas] Tempo [semanas] 2 8 12 2 8 12 101 50 99, 7 98, 1 98, 3 0, 0 2,6 2, 8 99, 6 95, 6 95, 4 0, 6 2,3 1,6 102 100 95, 8 90, 2 88,6 4,8 6,1 6, 6 96, 0 90, 5 86,8 2,3 5, 0 5,5 200 180 91, 6 87, 5 80, 9 2,1 7,7 - * % para valor inicial (valor inicial iguala 100%) 12 ΕΡ 1 643 976/PT (C) Estabilidade de Comprimidos de Levotiroxina sódica: Efeito do teor de água sobre os comprimidos de levotiroxina sódica preparados de acordo com o Exemplo 1(b)
Potência dos comprimidos [pg] Condições de armazenamento Perda de secagem [%] Teores de levotiroxina sódica [%]* Tempo de armazenamento [meses] Tempo de armazenamento [meses] Valor inicial 3 Valor inicial 3 100 4, 1 100, 6 40 °C/75%HR 5, 1 91,6 3 0 °C/6 0%HR 5, 1 97,3 2 5 °C/6 0%HR 4, 4 99,5 100 2, 7 99, 7 40 °C/75%HR 2, 8 83,0 3 0 °C/6 0%HR 2, 6 94,3 2 5 °C/6 0%HR 2, 7 94, 5 50 4, 7 101, 4 40 °C/75%HR 5, 7 92,0 3 0 °C/6 0%HR 5, 1 100, 0 2 5 °C/6 0%HR 4,9 99,8 50 2,4 100, 6 40 °C/T5%HR 1,6 82,0 30°C/60%HR 1,4 90,1 25°C/60%HR 1,2 91,6
Exemplo 3
Desintegração de Comprimidos de Levotiroxina sódica A desintegração de comprimidos de levotiroxina sódica preparados de acordo com o Exemplo 1(b) foi testada de acordo com a Farmacopeia Britânica (BP) 2002 (General Monograph for Tablets, Uncoated Tablets, Disintegration Test). 13
ΕΡ 1 643 976/PT
Os resultados são apresentados na Tabela (D): (D) Desintegração de Comprimidos de Levotiroxina Sódica
Potência dos comprimidos [pg] Condições de armazenamento Tempo de desintegração [min, seg] Tempo de armazenamento [meses] Valor inicial 3 6 9 12 100 0 min 38 seg 40 °C/75%HR 2 min 14 seg 2 min 00 seg - - 30°C/60%HR 0 min 3 7 seg 2 min 52 seg 1 min 26 seg 0 min 57 seg 25°C/60%HR 0 min 36 seg 1 min 00 seg 1 min 38 seg 0 min 53 seg 50 0 min 31 seg 40 °C/75%HR 1 min 40 seg 1 min 56 seg - - 30 °C/60%HR 0 min 33 seg 0 min 32 seg 0 min 59 seg 1 min 49 seg 25°C/60%HR 0 min 2 9 seg 0 min 46 seg 0 min 45 seg 0 min 53 seg não testado
Conclusão (D) Desintegração de Comprimidos de Levotiroxina sódica
Os dados mostram que a desintegração de comprimidos preparados de acordo com o Exemplo 1(b) é muito rápida (menos de 4 minutos). A farmacopeia para comprimidos não revestidos requer tempo de desintegração apenas menor que 15 minutos.
Ao longo do fascículo e reivindicações que se seguem, a menos que o contexto requeira o contrário, a palavra "compreende" e variações tais como "compreender" e "compreendendo", será entendida como implicando a inclusão de um inteiro referido ou etapa ou grupo de inteiros mas não para a exclusão de quaisquer outros inteiros ou etapa ou grupo de inteiros ou de etapas.
Lisboa, 2009-02-20
Claims (17)
- ΕΡ 1 643 976/PT 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Formulação farmacêutica que compreende: (a) uma quantidade eficaz de levotiroxina sódica, (b) celulose microcristalina que possui um tamanho médio de partícula inferior a 125 pm e está presente numa quantidade de 60 a 85% p/p com base no peso total da formulação, e (c) amido pré-gelatinizado presente numa quantidade de 5 a 30% p/p com base no peso total da formulação.
- 2. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, na qual a celulose microcristalina possui um tamanho médio de partícula inferior ou igual a 100 pm.
- 3. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, na qual a relação de celulose microcristalina:amido pré-gelatinizado está na gama de 2:1 a 15:1.
- 4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1-3, na qual a celulose microcristalina e o amido pré-gelatinizado compreendem água, a qual está presente numa quantidade de 3-6% p/p com base no peso total da formulação.
- 5. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1-4, na qual a levotiroxina sódica é hidratada.
- 6. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, na qual a levotiroxina sódica é a forma penta-hidratada.
- 7. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1-6, que adicionalmente compreende um ou mais deslizantes/lubrificantes.
- 8. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, na qual os deslizantes/lubrificantes são seleccionados a partir de: sílica coloidal anidra, talco e/ou estearato de magnésio.
- 9. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1-8, que é estável na medida em que a potência ΕΡ 1 643 976/PT 2/2 decresce menos de 5% quando a formulação farmacêutica é armazenada durante 12 meses a 25°C e 60% de humidade relativa.
- 10. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1-9, na forma de dose unitária.
- 11. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, em que a forma de dose unitária é um comprimido.
- 12. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1-11, para uso em terapia médica.
- 13. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1-11, para uso no tratamento de distúrbios da hormona da tiróide num mamífero, tal como o homem.
- 14. Uso de uma formulação farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1-11 no fabrico de um medicamento para o tratamento de distúrbios da hormona da tiróide num mamífero tal como o homem.
- 15. Processo para preparação de uma formulação farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1-11, que compreende (a) preparação de um triturado de levotiroxina sódica, (b) mistura do triturado com os restantes componentes da formulação farmacêutica, e (c) compressão.
- 16. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, em que a forma de dose unitária é um comprimido de 50 pg que compreende 0,0425-0,0575 mg de levotiroxina sódica, 50-60 mg de celulose microcristalina, 12-17 mg de amido pré-gelatinizado, 2-3 mg de talco, 1-2 mg de sílica anidra coloidal e 0,5-1 mg de estearato de magnésio.
- 17. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, em que a forma de dose unitária é um comprimido de 100 pg que compreende 0,085-0,115 mg de levotiroxina sódica, 100-120 mg de celulose microcristalina, 24-34 mg de amido pré-gelatinizado, 4-6 mg de talco, 2-4 mg de sílica anidra coloidal e 1-2 mg de estearato de magnésio. Lisboa, 2009-02-20
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0316206.2A GB0316206D0 (en) | 2003-07-10 | 2003-07-10 | Pharmaceutical formulation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT1643976E true PT1643976E (pt) | 2009-03-03 |
Family
ID=27741962
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT04740922T PT1643976E (pt) | 2003-07-10 | 2004-07-08 | Formulação farmacêutica que compreende levotiroxina sódica |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7955621B2 (pt) |
| EP (1) | EP1643976B1 (pt) |
| JP (2) | JP4880457B2 (pt) |
| KR (1) | KR101136655B1 (pt) |
| CN (1) | CN100430051C (pt) |
| AR (1) | AR045719A1 (pt) |
| AT (1) | ATE415949T1 (pt) |
| AU (1) | AU2004255466B2 (pt) |
| BR (1) | BRPI0412391B8 (pt) |
| CA (1) | CA2531853C (pt) |
| CO (1) | CO5700710A2 (pt) |
| DE (1) | DE602004018142D1 (pt) |
| DK (1) | DK1643976T3 (pt) |
| ES (1) | ES2319193T3 (pt) |
| GB (1) | GB0316206D0 (pt) |
| IL (1) | IL172619A (pt) |
| IS (1) | IS2616B (pt) |
| MA (1) | MA27898A1 (pt) |
| MX (1) | MXPA06000353A (pt) |
| MY (1) | MY140127A (pt) |
| NO (1) | NO338465B1 (pt) |
| NZ (1) | NZ544174A (pt) |
| PL (1) | PL1643976T3 (pt) |
| PT (1) | PT1643976E (pt) |
| RU (1) | RU2349345C2 (pt) |
| TW (1) | TWI329026B (pt) |
| WO (1) | WO2005004849A2 (pt) |
| ZA (1) | ZA200510224B (pt) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI20022394A1 (it) | 2002-11-13 | 2004-05-14 | Bracco Spa | Uso di triiodotironina 3-solfato come farmaco ad attivita' tireomimetica e relative formulazioni farmaceutiche. |
| ITMI20110713A1 (it) | 2011-04-29 | 2012-10-30 | Bracco Imaging Spa | Processo per la preparazione di un derivato solfatato di3,5-diiodo-o-[3-iodofenil]-l-tirosina |
| US8318712B2 (en) | 2006-01-06 | 2012-11-27 | Intervet International B.V. | Concentrated liquid thyroid hormone composition |
| IT1395454B1 (it) * | 2009-03-24 | 2012-09-21 | Altergon Sa | Composizioni e forme farmaceutiche per somministrazione orale di ormoni tiroidei in grado di contrastare l'azione di agenti sequestranti nel tratto gastrointestinale |
| ITMI20112066A1 (it) * | 2011-11-14 | 2013-05-15 | Altergon Sa | Preparazione farmaceutica orale monodose di ormoni tiroidei t3 e t4 |
| EP2941272A1 (en) * | 2012-12-21 | 2015-11-11 | Mylan Inc. | Levothyroxine formulation with acacia |
| US9271951B2 (en) | 2012-12-21 | 2016-03-01 | Mylan Inc. | Levothyroxine formulation with acacia |
| WO2014098886A1 (en) * | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Mylan Inc. | Levothyroxine formulation with carrageenan |
| EP2932963A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-21 | Uni-Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories S.A. | Stable pharmaceutical dosage forms comprising Levothyroxine sodium |
| JP6168673B2 (ja) | 2015-10-07 | 2017-07-26 | 協和発酵キリン株式会社 | アリールアルキルアミン化合物含有医薬組成物 |
| WO2017061621A1 (ja) | 2015-10-07 | 2017-04-13 | 協和発酵キリン株式会社 | アリールアルキルアミン化合物含有医薬組成物 |
| US20200046664A1 (en) | 2016-10-10 | 2020-02-13 | Ftf Pharma Private Limited | Method for preparation of liquid oral composition of l-thyroxin |
| GEP20217241B (en) * | 2017-02-03 | 2021-04-12 | Berlin Chemie Ag | Oral thyroid therapeutic agent |
| IT201800003615A1 (it) * | 2018-03-15 | 2019-09-15 | Altergon Sa | Formulazioni altamente stabili di ormone tiroideo in capsule molli |
| CN118894787A (zh) * | 2019-05-05 | 2024-11-05 | 上海葆隆生物科技有限公司 | 一种左甲状腺素钠杂质及其制备 |
| KR20220085086A (ko) | 2020-12-14 | 2022-06-22 | 메디케어제약 주식회사 | 갑상선 기능 저하증을 동반한 대사 증후군을 치료하는 약제학적 복합제제 |
| WO2025181833A1 (en) * | 2024-03-01 | 2025-09-04 | Srushti Pharmaceuticals Pvt Ltd | Levothyroxine sodium pellets composition and method of preparation |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5225204A (en) * | 1991-11-05 | 1993-07-06 | Chen Jivn Ren | Stable dosage of levothyroxine sodium and process of production |
| EP0661934A4 (en) * | 1992-09-22 | 1996-07-24 | Fmc Corp | PRODUCT AND METHOD FOR MICROCRYSTAL INCELLULOSE. |
| GB9401879D0 (en) * | 1994-02-01 | 1994-03-30 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| DE19541128C2 (de) * | 1995-10-27 | 1997-11-27 | Henning Berlin Gmbh & Co | Stabilisierte schilddrüsenhormonhaltige Arzneimittel |
| AU712217B2 (en) * | 1995-11-14 | 1999-11-04 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Stabilized thyroid hormone preparations and methods of making same |
| JPH11286456A (ja) * | 1998-03-31 | 1999-10-19 | Lion Corp | 複合粉体組成物及び錠剤 |
| DE19821625C1 (de) * | 1998-05-15 | 2000-01-05 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung |
| US6190696B1 (en) * | 1998-06-08 | 2001-02-20 | Pieter J. Groenewoud | Stabilized thyroxine medications |
| JP2001064177A (ja) * | 1999-08-16 | 2001-03-13 | Schering Ag | ベンズアミド誘導体を有効成分とする製剤 |
| JP3435664B2 (ja) * | 1999-12-08 | 2003-08-11 | ヤンセンファーマ株式会社 | 口腔内速崩壊型錠剤及びその製造方法 |
| US6399101B1 (en) | 2000-03-30 | 2002-06-04 | Mova Pharmaceutical Corp. | Stable thyroid hormone preparations and method of making same |
| US6555581B1 (en) * | 2001-02-15 | 2003-04-29 | Jones Pharma, Inc. | Levothyroxine compositions and methods |
| US20030032675A1 (en) * | 2001-02-15 | 2003-02-13 | Franz G. Andrew | Manufacture of thyroid hormone tablets having consistent active moiety amounts |
-
2003
- 2003-07-10 GB GBGB0316206.2A patent/GB0316206D0/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-07-08 JP JP2006518170A patent/JP4880457B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-08 AT AT04740922T patent/ATE415949T1/de active
- 2004-07-08 KR KR1020067000484A patent/KR101136655B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-08 MX MXPA06000353A patent/MXPA06000353A/es active IP Right Grant
- 2004-07-08 RU RU2006104009/15A patent/RU2349345C2/ru active
- 2004-07-08 CA CA2531853A patent/CA2531853C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-08 ES ES04740922T patent/ES2319193T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-08 AR ARP040102405A patent/AR045719A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-07-08 MY MYPI20042725A patent/MY140127A/en unknown
- 2004-07-08 PL PL04740922T patent/PL1643976T3/pl unknown
- 2004-07-08 EP EP04740922A patent/EP1643976B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-08 US US10/564,148 patent/US7955621B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-08 TW TW093120412A patent/TWI329026B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-07-08 DK DK04740922T patent/DK1643976T3/da active
- 2004-07-08 WO PCT/EP2004/007667 patent/WO2005004849A2/en not_active Ceased
- 2004-07-08 BR BRPI0412391A patent/BRPI0412391B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-07-08 DE DE602004018142T patent/DE602004018142D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-08 CN CNB2004800197743A patent/CN100430051C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-08 NZ NZ544174A patent/NZ544174A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-07-08 AU AU2004255466A patent/AU2004255466B2/en not_active Expired
- 2004-07-08 PT PT04740922T patent/PT1643976E/pt unknown
-
2005
- 2005-12-15 ZA ZA200510224A patent/ZA200510224B/en unknown
- 2005-12-15 IL IL172619A patent/IL172619A/en active IP Right Grant
- 2005-12-30 CO CO05131486A patent/CO5700710A2/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-01-06 MA MA28702A patent/MA27898A1/fr unknown
- 2006-01-13 NO NO20060208A patent/NO338465B1/no unknown
- 2006-02-07 IS IS8287A patent/IS2616B/is unknown
-
2011
- 2011-07-21 JP JP2011160067A patent/JP2011213736A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2011213736A (ja) | レボチロキシンナトリウムを含む医薬処方 | |
| JPH10194969A (ja) | 錠剤組成物 | |
| CN100551444C (zh) | 稳定固体药物制剂 | |
| HU228179B1 (en) | Pharmaceutical, oral compositions containing 5-ht4 agonists or antagonists as active agent | |
| US6752997B2 (en) | Process for preparing non-hygroscopic sodium valproate composition | |
| HU191738B (en) | Process for producing retard compositions containing acetylsalicylic acid | |
| JP2019019125A (ja) | 口腔内崩壊錠及びその製造方法 | |
| CN101175477A (zh) | 碘塞罗宁的控释药物组合物及其制备和使用方法 | |
| PT2919815T (pt) | Uma composição farmacêutica contendo um inibidor eca e um bloqueador de canais de cálcio | |
| HU222109B1 (hu) | Captopriltartalmú tabletták és eljárás ezek előállítására | |
| JP7646382B2 (ja) | ヨウ化イソプロパミド含有医薬 | |
| WO2006035414A2 (en) | Carbidopa and levodopa dispersible tablets | |
| HK1089094B (en) | Pharmaceutical formulation comprising levothyroxine sodium | |
| WO2007049626A1 (ja) | カベルゴリン含有経口固形製剤 | |
| JP2019019147A (ja) | 解熱鎮痛医薬品 | |
| AU2002241960A1 (en) | Process for preparing non-hygroscopic sodium valproate composition |