PT1773708E

PT1773708E - Aparelho e processo para a produção de produtos farmacêuticos

Info

Publication number: PT1773708E
Application number: PT57602369T
Authority: PT
Inventors: Allan J Clarke; David George Doughty; Frederick H Fiesser; David R Rudd; David A Tainsh; David S Wagner
Original assignee: Glaxosmithkline Llc
Priority date: 2004-06-09
Filing date: 2005-06-09
Publication date: 2013-09-13
Also published as: JP5690662B2; IL217917A; US8252234B2; HRP20150252T1; KR101253940B1; SI2638891T1; RU2449771C2; CA2569976C; AR049080A1; KR101244090B1; WO2005124297A2; JP2011229928A; PH12014502629A1; IL217916A0; US20060000470A1; DK2638891T3; NZ588256A; WO2005123569A2; US20060017916A1; JP5346466B2

Description

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DESCRIÇÃO "APARELHO E PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS"

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Campo da Invenção A presente invenção refere-se à fabricação de produtos farmacêuticos e do tipo farmacêutico. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a um aparelho e a um processo para a fabricação de produtos farmacêuticos e do tipo farmacêutico, e o produto resultante.

Descrição da Técnica Relacionada

Os contemporâneos processos de fabricação de comprimidos usam métodos de granulação húmida ou compressão directa para adicionar o ingrediente activo aos ingredientes do comprimido. Depois da mistura para conseguir homogeneidade, os comprimidos são produzidos, em que cada um deles destina-se a ter a dose requerida do ingrediente activo. Estes tipos contemporâneos de técnicas de fabricação em lote sofrem de inconvenientes devido à sua ineficiência e imprecisão. 2 ΡΕ1773708 A contemporânea produção em lote tenta misturar homogeneamente e distribuir igualmente o ingrediente activo em cada um dos comprimidos do lote. Quando o ingrediente activo no lote não é igualmente distribuído, tal como, por exemplo, uma concentração inaceitável, a não homogeneidade do ingrediente activo será distribuída ao longo de todo o lote tornando todos os comprimidos inaceitáveis. Além disso, a mistura inadequada de outros ingredientes será distribuída ao longo de todo o lote em vez de apenas em comprimidos individuais.

As máquinas contemporâneas que fabricam produtos farmacêuticos sofrem a desvantagem de ocuparem uma grande área. Estas máquinas podem ser divididas num número de diferentes unidades que tratam das diferentes fases do processo. A utilização de unidades distintas adiciona mão de obra e tempo ao processo, tal como, por exemplo, obrigar o produto a ser movido entre as diferentes máquinas.

Além disso, o produto farmacêutico é geralmente armazenado durante dias à espera da disponibilidade de máquina para a fase seguinte do processo. Este atraso aumenta o tempo de produção e aumenta os custos de fabricação.

As máquinas e técnicas contemporâneas também exigem mais tempo e adicionam mão de obra às mudanças para produtos diferentes, se é que a máquina é capaz de fazê-lo de todo. Para produzir um produto farmacêutico diferente 3 ΡΕ1773708 estas máquinas contemporâneas necessitam de uma limpeza completa dos componentes a fim de evitar a contaminação do próximo lote a partir dos ingredientes da produção anterior.

Os contemporâneoas métodos de controle de qualidade para produtos farmacêuticos e produtos do tipo farmacêutico envolvem a utilização de técnicas de amostragem de lote. As técnicas de amostragem de lote testam amostras a partir de lotes do produto, tais como através da utilização de química húmida, depois do produto ter sido feito. As técnicas de amostragem de lote contemporâneas usam a amostragem do lote frequente e às vezes aleatória para várias características do produto final, tais como, por exemplo, a qualidade, a concentração e a consistência. No entanto, estas técnicas de amostragem de lote sofrem inconvenientes por causa de sua ineficácia e imprecisão. A amostragem de lote assume que todos os atributos de um produto, num lote particular, estão normalmente distribuídos e têm as mesmas ou muito semelhantes características dos produtos da amostra do lote. Quando as amostras escolhidas não satisfazem as tolerâncias requeridas, um lote inteiro pode ser rejeitado ou reprocessado para amostragem e testes adicionais. Se as amostras inaceitáveis escolhidas não têm as mesmas características das de outro produto aceitável no lote, então o produto aceitável pode ser rejeitado juntamente com 4 ΡΕ1773708 as amostras rejeitadas ou, pelo menos, necessita ser submetido a testes mais dispendiosos. A amostragem de lote pode ser particularmente imprecisa, onde o erro ou falha no processo é aleatório, não repetido ou de natureza não linear. Tais falhas ou erros no processo de fabricação podem prever que apenas uma fracção do produto do lote é inaceitável mas resulta na rejeição do lote inteiro ou em que o mesmo seja testado de novo, como resultado do uso da amostragem de lote.

Outra desvantagem significativa das técnicas de amostragem de lote é quando as amostras escolhidas satisfazem as tolerâncias requeridas, mas em que uma fracção do lote é de facto inaceitável e não está representada na amostra testada. Em tal situação, produto inaceitável pode ser fornecido ao consumidor por causa da falha inerente ao método de controle de qualidade.

Uma desvantagem adicional das técnicas de amostragem de lote é que o teste é realizado no fim do processo e fornece pouca, ou nenhuma, informação para serem tomadas acções correctivas no que diz respeito ao processo de fabrico e às suas várias fases. A técnica de amostagem de lote pode fornecer informações gerais sobre o produto amostrado, mas não indica em que ponto ou em que fase particular do processo está a ocorrer uma falha, tal como, por exemplo, dosagem inadequada ou aquecimento prejudicial.

Uma outra desvantagem da técnica de amostragem de 5 ΡΕ1773708 lote é que ela é feita fora da linha do processo de fabrico, o que aumenta o tempo do processo de fabrico global, e também pode ser de mão de obra intensiva. O custo em tempo e mão de obra é maior onde normas mais rigorosas são aplicadas a um produto em particular, de modo que a técnica de amostragem de lote utiliza uma porção maior de amostras para teste.

Consequentemente, existe uma necessidade de um aparelho e de um processo para a fabricação de produtos farmacêuticos e de produtos do tipo farmacêutico, que reduzam ou eliminem estas desvantagens da fabricação e do controle de qualidade dos dispositivos e técnicas contemporâneas. 0 documento EP-A-1306219 divulga um aparelho para a fabricação de produtos farmacêuticos por deposição de um fluido proactivo num substrato ingerivel em forma de placa que é movido intermitentemente em relação a um ejector de fluido.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO É um objecto da presente invenção proporcionar um processo e/ou aparelho mais eficiente para a fabricação de produtos farmacêuticos e de produtos do tipo farmacêutico.

Constitui um outro objecto da presente invenção proporcionar um tal processo e/ou aparelho que proporcione processos de monitorização em tempo real. 6 ΡΕ1773708

Constitui ainda um outro objecto da presente invenção proporcionar um tal processo e/ou aparelho que proporcione feedback em tempo real e controle da qualidade do processo e do produto.

Constitui ainda um outro objecto da presente invenção proporcionar um tal processo e/ou aparelho que proporcione monitorização de cada produto que é fabricado.

Constitui ainda um outro objecto da presente invenção proporcionar um tal processo e/ou aparelho que minimize ou elimine a inspecção de controle de qualidade fora da linha e facilite a libertação em tempo real do produto. É ainda um outro objecto da presente invenção proporcionar um tal processo e/ou aparelho que elimine o produto com dosagem incorrecta.

Constitui ainda um outro objecto adicional da presente invenção proporcionar um tal processo e/ou aparelho que facilite a mudança para a produção de um produto diferente.

Constitui ainda um outro objecto da presente invenção proporcionar um tal processo e/ou aparelho que aumente a estabilidade, reduzindo a interacção excipiente com o ingrediente farmacêutico activo (API, acrónimo to termo inglês Active Pharmaceutical Ingredient). 7 ΡΕ1773708

Constitui ainda um outro objecto adicional da presente invenção proporcionar um processo e/ou aparelho que empregue Tecnologia Analítica de Processos para melhorar a fabricação do produto farmacêutico.

Estes e outros objectos e vantagens da presente invenção são proporcionados por um aparelho tal como reivindicado para a produção de produtos farmacêuticos em que cada um tem um substrato portador e uma dose de API. 0 aparelho possui um módulo de distribuição que distrubui a dose de API em cada um dos substratos portadores. É proporcionado um aparelho ou máquina para a produção de produtos farmacêuticos em que o produto de cada um tem um substrato portador e uma dosagem. 0 aparelho tem um módulo de distribuição, um elemento de suporte, e um elemento transportador. 0 elemento de suporte suporta cada um dos substratos portadores. 0 transportador move o elemento de suporte ao longo do aparelho. 0 módulo de distribuição distribui a dose em cada um dos substratos portadores. 0 elemento de suporte move-se continuamente ao longo do aparelho à medida que o módulo de distribuição distribui a dose em cada um dos substratos portadores.

Num outro aspecto, é proporcionado um aparelho para a produção de um lote de produto farmacêutico em que cada um tem um substrato portador e uma dosagem de agente activo. 0 aparelho tem um módulo de distribuição que distribui a dosagem em cada um dos substratos portadores ΡΕ1773708 com uma uniformidade de conteúdo para o lote inferior a 5% de desvio padrão relativo (DPR, em inglês o acrónimo é RSD para Relative Standard Deviation) , e de preferência inferior a 2% DPR, para uma dosagem de menos de 5 mg. Além disso, o módulo de distribuição distribui a dosagem em cada um dos substratos portadores com uma uniformidade de conteúdo para o lote menor do que 2% DPR para uma dosagem de menos de 10 mg.

Num outro aspecto, é proporcionado um processo para a produção de produtos farmacêuticos. 0 processo inclui, mas não está limitado a, proporcionar uma pluralidade de substratos portadores, proporcionar uma dosagem de agente activo a cada um da pluralidade dos substratos portadores, e de distribuir a dosagem em cada um da pluralidade dos substratos portadores.

Num outro aspecto, é proporcionado um processo para a produção de produtos farmacêuticos que inclui, mas não está limitado a, proporcionar uma pluralidade de substratos portadores; proporcionar uma dosagem de agente activo a cada um da pluralidade dos substratos portadores; mover a pluralidade dos substratos portadores numa direcção; e distribuir a dosagem a cada um da pluralidade dos substratos portadores, enquanto a pluralidade de substratos portadores continua a mover-se na direcção desejada.

[Num outro aspecto, é proporcionado um processo 9 ΡΕ1773708 para a produção de um lote de produto farmacêutico que inclui, mas não está limitado a, proporcionar uma pluralidade de substratos portadores; proporcionar uma dosagem de agente activo a cada um da pluralidade dos substratos portadores; e distribuir a dosagem a cada um da pluralidade dos substratos portadores com uma uniformidade de conteúdo para o lote inferior a 5% de desvio padrão relactivo (DPR), e de preferência inferior a 2% DPR, para uma dose de menos de 5 mg; e/ou com uma uniformidade de conteúdo para o lote inferior a 2% DPR para uma dosagem de menos de 10 mg.

Num outro aspecto, é proporcionado um processo para a produção de um produto farmacêutico que inclui, mas não está limitado a, proporcionar uma pluralidade de substratos portadores; proporcionar uma dosagem de agente activo a cada um da pluralidade dos substratos portadores; produzir o produto farmacêutico a partir da pluralidade de substratos portadores e da dosagem do agente activo usando um processo continuo; e proporcionando controle de qualidade para o produto farmacêutico durante o processo continuo.

Num outro aspecto, é proporcionado um produto farmacêutico que compreende um agente activo e um substrato portador para suportar o agente activo. Não há substancialmente nenhuma absorção do agente activo pelo substrato portador. 10 ΡΕ1773708

Num outro aspecto, é proporcionado um produto farmacêutico que compreende um agente activo e um substrato portador para suportar o agente activo. 0 substrato portador tem uma primeira superfície com uma primeira cavidade formada na mesma. 0 agente activo está substancialmente na primeira cavidade. 0 módulo de distribuição pode distribuir a dosagem sob pressão. 0 aparelho também tem um elemento de suporte que suporta cada um dos substratos portadores, e o módulo de distribuição move-se em relação ao elemento de suporte. 0 aparelho também dispõe de um transportador que move o elemento de suporte ao longo do aparelho. O elemento de suporte move-se continuamente ao longo do aparelho à medida que o módulo de distribuição distribui a dose em cada um dos substratos portadores. 0 módulo de distribuição pode mover ao longo de um trajecto do tipo em X. 0 aparelho também pode ter um sistema de secagem que seca ou evapora o solvente da dosagem em cada um dos substratos portadores. 0 elemento de suporte pode mover-se continuamente ao longo do aparelho quando o sistema de secagem seca a dosagem de cada um dos substratos portadores. 0 sistema de secagem pode ter um forno que fornece calor e fluxo de ar a cada um dos substratos portadores para secar a dosagem. 0 sistema de secagem pode secar a dosagem através da utilização de ar aquecido, de 11 ΡΕ1773708 infravermelhos ou aquecimento por micro-ondas. O aparelho também pode ter um sistema de revestimento que aplica um revestimento sobre a dosagem em cada um dos substratos portadores. O sistema de revestimento podem ter um primeiro dispositivo de impressão de almofada ou um pulverizador que aplica o revestimento a cada um dos substratos portadores. 0 elemento de suporte pode mover-se continuamente ao longo do aparelho quando o sistema de revestimento aplica o revestimento a cada um dos substratos portadores. 0 aparelho também pode ter um secador de revestimento que seca o revestimento em cada um dos substratos portadores. 0 elemento de suporte pode mover-se continuamente ao longo do aparelho quando o secador de revestimento seca o revestimento em cada um dos substratos portadores. 0 aparelho também pode usar pulverizadores atomizadores intermitentes de baixo volume para aplicar localmente o revestimento sobre a superfície do comprimido em que a dosagem tenha sido aplicada. 0 pulverizador pode utilizar bombas volumétricas para intermitentemente fornecer materiais de revestimento. Um pulverizador atomizador de dois fluido ar-liquido pode também ser usado para gerar uma pulverização fina. Alternativamente, um dispositivo de pulverização ultra-sónica ou um dispositivo de jacto de tinta pode ser usado para gerar uma pulverização fina. 12 ΡΕ1773708 O aparelho pode também ter um segundo dispositivo de impressão de almofada que aplica uma marca de identificação a cada um dos substratos portadores. 0 elemento de suporte pode mover-se continuamente ao longo do aparelho quando o segundo dispositivo de impressão de almofada aplica a marca de identificação a cada um dos substratos portadores. 0 aparelho pode também ter um secador de tinta que seca a marca de identificação em cada um dos substratos portadores. 0 elemento de suporte pode mover-se continuamente ao longo do aparelho quando o secador de tinta seca a marca de identificação em cada um dos substratos portadores. A marca de identificação pode também ser feita por marcador de laser, por jacto de tinta ou por rotogravura.

Outros e mais objectos, vantagens e características da presente invenção serão compreendidos por referência ao seguinte:

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A FIG. 1 é uma vista em perspectiva de um modelo de realização preferido de uma máquina de fabricação de produtos farmacêuticos da presente invenção; a FIG. 2 é uma representação esquemática dos componentes de automação da máquina de fabricação de produtos farmacêuticos da FIG. 1; 13 ΡΕ1773708 a FIG. 2a é uma representação de um trajecto de movimento contínuo do módulo de distribuição da máquina de fabricação de produtos farmacêuticos da FIG. 1; a FIG. 2b é uma representação de um outro trajecto de movimento contínuo do módulo de distribuição da máquina de fabricação de produtos farmacêuticos da FIG. 1; a FIG. 2c é uma vista em perspectiva de um conjunto de distribuição da máquina de fabricação de produtos farmacêuticos da FIG. 1; a FIG. 2d é uma vista em corte transversal em perspectiva do conjunto de distribuição da FIG. 2c; a FIG. 2e é uma vista em perspectiva do módulo da bomba do conjunto de distribuição da FIG. 2c; a FIG. 2f uma vista em perspectiva do módulo do motor do conjunto de distribuição da FIG. 2c; a FIG. 2g é uma vista em corte transversal em perspectiva de um outro modelo de realização de um bico da máquina de fabricação de produtos farmacêuticos da FIG. 1; a FIG. 2h é uma representação esquemática de um outro modelo de realização de um conjunto de distribuição da máquina de fabricação de produtos farmacêuticos da FIG. 1; 14 ΡΕ1773708 a FIG. 2i mostra a gama de gotículas que podem ser distribuídas pelo conjunto da FIG. 2h; a FIG. 2j mostra o conjutno de distribuição da fig. 2h com múltiplos bicos ou aberturas; a FIG. 3 é uma vista em planta de um produto farmacêutico fabricado pela máquina da FIG. 1; a FIG. 4 é uma imagem de vídeo de alta velocidade de uma gotícula da dose distribuída pela máquina de fabricação de produtos farmacêuticos da FIG. 1; a FIG. 5 é um diagrama de fluxo de processo para o processo realizado pela máquina de fabricação de produtos farmacêuticos da FIG. 1; a FIG. 6 é um gráfico das medições da gotícula da dose por processamento de imagens de vídeo para uma série de 300 comprimidos; a FIG. 6a é um gráfico comparando as medições da gotícula da dose feitas pelas imagens de vídeo, de cromatografia líquida de alto rendimento e peso; a FIG. 6b é um gráfico das determinações volumétricas por processamento da imagem de vídeo em comparação com teor de fármaco medido por cromatografia líquida de alto rendimento; 15 ΡΕ1773708 a FIG. 6c é um gráfico da quantidade de agente como prevista pela imagem de video em comparaçao com a que é medida por cromatografia liquida de alto rendimento para uma dosagem de 1 mg; a FIG. 6d é um gráfico da quantidade de agente g^Q-^lvo como prevista pela imagem de vídeo em comparaçao com a que é medida por cromatografia liquida de alto rendimento para uma dosagem de 2 mg; a FIG. 6e é um gráfico da quantidade de agente activo como prevista pela imagem de video em comparação com a que é medida por cromatografia líquida de alto rendimento para uma dosagem de 4 mg; a FIG. 7 é uma imagem química de radiação infravermelha curta de um portador de comprimido com a gotícula da dose como processada pela máquina de fabricação de produtos farmacêuticos da FIG. 1; a FIG. 7-A é uma imagem química de radiação infravermelha curta alternativa de um portador de comprimido com a goticula da dose como processada pela máquina de fabricação de produtos farmacêuticos da FIG. 1; a FIG. 7b é uma imagem química de fluorescência UV induzida de um portador de comprimido com a gotícula da dose como processada pela máquina de fabricação de produtos farmacêuticos da FIG. 1; 16 ΡΕ1773708 a FIG. 7c é uma imagem de luminescência de um portador de comprimido apenas com HPC presente e sem processamento da imagem; a FIG. 7d é uma imagem de luminescência de um portador de comprimido com um agente activo e HPC presente com processamento da imagem; a FIG. 8 é uma vista em perspectiva de um modelo de realização alternativo de uma máquina de fabricação de produtos farmacêuticos da presente invenção; a FIG. 8a é uma vista em perspectiva de um outro modelo de realização alternativo de uma máquina de fabricação de produtos farmacêuticos da presente invenção; a FIG. 8b é uma ilustração esquemática de um modelo de realização alternativo de um sistema de detecção espectroscópica; a FIG. 8c é uma ilustração esquemática de um dos dispositivos de controle para o sistema de detecção espectroscópica da FIG. 8b; a FIG. 8d é uma vista em perspectiva do conjunto do sistema de transporte para o sistema de detecção espectroscópica da FIG. 8b; a FIG. 8e é uma vista de cima do porta-amostras 17 ΡΕ1773708 ("sample table") para o sistema de detecção espectroscópica da FIG. 8b; a FIG. 8F é uma vista lateral seccionada do porta-amostras da FIG. 8e; a FIG. 8G é uma vista lateral em corte parcial do porta-amostras da FIG. 8e, ilustrando a colocação de um amostra farmacêutica num dos receptáculos do porta-amostras ; a FIG. 8h é uma vista de fundo do porta-amostras da FIG. 8e; a FIG. 8i é uma vista lateral parcial do porta-amostras da FIG. 8e; a FIG. 8j é uma vista lateral da mesa de posicionamento para o sistema de detecção espectroscópica da FIG. 8b; a FIG. 8k é uma vista de frente parcial da mesa de posicionamento da FIG. 8j; a FIG. 81 é uma vista de cima parcial da base do sistema de transporte para o sistema de detecção espectroscópica de FIG. 8b; a FIG. 8m é uma vista lateral parcial da base da 18 ΡΕ1773708 FIG. 81; a FIG. 8n é uma vista lateral parcialmente seccionada do conjunto do sistema de transporte da FIG. 8d; a FIG. 8o é uma ilustração esquemática do sistema de detecção espectroscópica da fig. 8b com os dispositivos ou meios de visualização associados; a FIG. 9 é uma representação esquemática dos componentes da máquina de fabricação de produtos farmacêuticos da FIG. 8; a FIG. 10 é uma representação esquemática da comunicação entre os componentes da máquina de fabricação de produtos farmacêuticos da FIG. 8; a FIG. 11 é uma vista em planta de um modelo de realização preferido de um portador de comprimido da presente invenção; a FIG. 12 é uma vista em corte transversal do portador de comprimido da FIG. 11 feito ao longo da linha 12-12 da FIG. 11 com uma gotícula da dose; a FIG. 13 é uma vista em planta de um modelo de realização alternativo de um portador de comprimido da presente invenção, e 19 ΡΕ1773708 a FIG. 14 é uma vista em corte transversal do portador de comprimido da FIG. 13 feito ao longo da linha 14-14 da FIG. 13 com uma goticula da dose.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Fazendo referência aos desenhos, e em especial às FIGS. 1 a 3, um modelo de realização preferido do aparelho ou máquina para a fabricação de produtos farmacêuticos da presente invenção é mostrado e geralmente referido pelo número de referência 10. A máquina 10 tem uma pluralidade de componentes que estão operacionalmente ligados para fabricar uma pluralidade de produtos farmacêuticos 3000 e de preferência um lote de produtos farmacêuticos, como será descrito mais tarde em maior detalhe. Um lote do produto farmacêutico 3000 é uma quantidade de produto, a qual foi produzida durante um ciclo de fabrico definido, tal como, por exemplo, um número fixo ou uma ou mais séries durante um período de tempo fixo. A máquina 10 tem vários componentes dispostos ao longo de uma linha recta ou substancialmente recta. No entanto, a presente invenção contempla outras disposições e posicionamentos dos vários componentes, tal como, por exemplo, em trajectos circulares ou rectangulares. A disposição e o posicionamento dos componentes da máquina 10 proporcionam uma menor área ocupada para economizar espaço, bem como proporcionam uma máquina mais eficiente e ergonómica que facilita a operação. A máquina 20 ΡΕ1773708 10 pode ter componentes empilhados uns sobre os outros ou em alturas diferentes para aproveitar o espaço vertical, bem como para facilitar a operação, tal como, por exemplo, permitindo o uso da gravidade no processo realizado pela máquina. A máquina 10 tem um sistema de carregamento 100, um sistema de suporte 200, um sistema transportador 300, um sistema de distribuição do fármaco 400, um sistema de revestimento 600, um sistema de impressão 700, um sistema de aceitação-rejeição do produto 800, e um sistema de controle 900. Cada um destes sistemas, de 100 até 900, estão operativamente ligados uns aos outros para proporcionar, eficiente e ergonomicamente, o produto farmacêutico 3000 que está pronto para ser embalado, e que foi submetido a monitorização em tempo real, e de preferência a feedback em tempo real e a ajustamento ou controle. A máquina 10 entrega o produto farmacêutico 3000, que é uma combinação de um portador de comprimido 1000 e de uma dose de liquido 2000, tal como mostrado na FIG. 3. Como será descrito mais tarde em maior detalhe, a dose de liquido 2000 é distribuída por um sistema de distribuição do fármaco 400 sob a forma de uma gotícula de dose 2100 (como mostrado na FIG. 4.) que é distribuída sobre o portador do comprimido 1000. Deve ser entendido que a dose de líquido 2000 pode ter uma variedade de propriedades, tais como, por exemplo, baixa viscosidade, alta 21 ΡΕ1773708 viscosidade, solução ou suspensão, de tal modo que o termo liquido não se destina a ser limitativo. A dose de líquido 2000 tem um activo, agente activo ou agente terapêutico activo, e é capaz de ser distribuída pela máquina 10 sobre o portador do comprimido 1000. Os termos activo, agente activo ou agente terapêutico activo incluem, mas não estão limitados a, fármacos, proteínas, peptídeos, ácidos nucleicos, agentes nutricionais, como aqui descritos. Estes termos incluem agentes farmacêuticos aceitáveis, agentes bioactivos, agentes activos, agentes terapêuticos, proteínas terapêuticas, agentes de diagnóstico, fármaco(s), tal como aqui definido, e seguem as orientações do Guia da União Europeia para Boas Práticas de Fabricação. Estas substâncias destinam-se a fornecer actividade farmacológica ou outro efeito directo no diagnóstico, cura, mitigação, tratamento ou prevenção de doenças ou para afectar a estrutura e funções do organismo. A substância pode também incluir um agente de diagnóstico, tal como um agente de imagem e/ou um composto marcado radioactivamente. A sua utilização pode ser num mamífero, ou pode ser num ser humano. A actividade farmacológica pode ser profilática ou para tratamento de um estado de doença. Os agentes aqui referidos incluem tanto pequenas moléculas terapêuticas, bem como péptideos e proteínas. As composições farmacêuticas aqui descritas podem, opcionalmente, compreender um ou mais agentes activos farmaceuticamente aceitáveis, agentes bioactivos, agentes activos, agentes 22 ΡΕ1773708 terapêuticos, proteínas terapêuticas, agentes de diagnóstico, ou fármacos ou ingredientes distribuídos dentro dos mesmos.

Além disso, deve ser entendido que a presente invenção não se destina a ser limitada ao uso de quaisquer agentes activos particulares, de formulações farmacêuticas ou de produtos farmacêuticos ou do tipo farmacêutico resultantes. A dose de líquido 2000 pode ser uma solução ou uma suspensão; e o resultante produto farmacêutico ou do tipo farmacêutico pode ser de libertação imediata, de libertação lenta ou de libertação controlada. A dose de líquido 2000 pode ser aquosa, não aquosa ou uma mistura das mesmas. As soluções não aquosas ou suspensões incluem, mas não estão limitadas a, solventes orgânicos, propulsores, gases liquefeitos e silicones voláteis. Os termos produto farmacêutico ou do tipo farmacêutico também não são destinados a ser limitativos. A presente invenção contempla a utilização de quaisquer agentes activos e/ou combinações de agentes activos que são adequados para serem distribuídos pela máquina 10. A gotícula da dose 2100 forma, de preferência, uma película 2200 sobre a superfície exterior 1100 ou substancialmente ao longo da superfície exterior do portador do comprimido 1000 (mostrado na FIG. 12) . Como será descrito mais tarde, a dose de líquido 2000 é, de preferência, aquecida de modo que quantidades excessivas do líquido são evaporadas e o agente activo é capturado pela 23 ΡΕ1773708 película 2200. O portador do comprimido 1000, a dose de líquido 2000 e o resultante produto farmacêutico 3000 estão sujeitos a monitorização em tempo real, feedback e ajustamento, que melhoram o controle de qualidade.

No modelo de realização preferido, mostrado na FIG. 1, o sistema de carregamento 100 tem um recipiente de carga ou tremonha 110, em comunicação com uma rampa de carregamento 120. A tremonha 110 é de preferência, móvel de modo que os portadores de comprimidos 1000 podem ser carregados para dentro da tremonha e. , em seguida, a tremonha pode ser movida para ficar em comunicação com a rampa de carregamento 120. A rampa de carregamento 120 está em comunicação com o sistema de suporte 200 e com o sistema transportador 300 de modo que os portadores de comprimidos 1000 podem ser movidos a partir da tremonha 110 para o sistema de suporte 200 para movimentação ao longo e através da máquina 10 por meio do sistema transportador 300. A tremonha 110 e a rampa de carregamento 12 0 podem usar vários dispositivos e processos, tais como, por exemplo, rodas motorizadas ou cunhas, correias transmissoras, ou a gravidade, para mover cada um dos portadores de comprimidos 1000 para as suas posições designadas no sistema de suporte 200. Na máquina 10, uma porção do sistema de carregamento 100 está de preferência disposta acima de uma porção do sistema transportador 300 para tirar vantagem da gravidade, em combinação com um dispositivo mecânico de carregamento. 24 ΡΕ1773708

No modelo de realização preferido, o sistema de suporte 200 tem uma pluralidade de elementos de suporte ou tabuleiros 210 com posições para os comprimidos 220 que têm um tamanho e forma que permitem suportar cada um dos portadores de comprimidos 1000. Preferencialmente, cada um dos tabuleiros de suporte 210 é rectangular, e as posições para os comprimidos 220 estão dispostas numa matriz de linhas e colunas equidistantemente espaçadas. Como será explicado mais tarde, esta matriz facilita a operação do sistema de distribuição 400 em adicionar as goticulas de dose 2100 aos portadores de comprimidos 1000. No entanto, a presente invenção contempla a utilização de outras estruturas e processos para segurar cada dos portadores de comprimidos 1000 e o resultante produto farmacêutico 3000 quando se deslocam ao longo da máquina 10.

De preferência, cada um dos tabuleiros de suporte 210 possui duas linhas de trinta posições para os comprimidos 220. Contudo, tamanhos, capacidades e formas alternativas dos tabuleiros de suporte 210 e das posições para os comprimidos 220 podem ser usadas para acomodar diferentes formas e/ou tamanhos de portadores de comprimidos 1000 e para aumentar a eficiência. O sistema de suporte 200 rastreia cada portador de comprimidos 1000 pela sua designação em cada um das posições para os comprimidos 220. Isto permite que a máquina 10 efectue várias actividades de monitorização em tempo real, de feedback e de ajustamento em cada um dos 25 ΡΕ1773708 portadores de comprimidos 1000, das goticulas de dose 2100 e do produto farmacêutico 3000, e também fazer determinações se cada um dos comprimidos, goticulas ou produto resultante satisfaz as normas de controle de qualidade que são designadas para um produto farmacêutico particular. O rastreamento de cada um dos portadores de comprimidos 1000, goticulas de dose 2100 e/ou produto farmacêutico 3000 durante todo o processo realizado pela máquina 10, permite a aceitação ou rejeição durante o processo. A presente invenção também contempla o rastreamento de comprimidos inaceitáveis para remoção pelo sistema de aceitação-rejeição 800 com base na monitorização em tempo real. Vários processos de rastreamento ou identificação podem ser usados pelo sistema de suporte de 200 para cada um dos portadores de comprimidos 1000. No modelo de realização preferido da máquina 10, os tabuleiros de suporte 210 têm um código de barras 230, que pode ser lido ópticamente para fornecer identificação e informação ao sistema de controle 900, e que também pode ser usado para rastrear e monitorizar cada portador de comprimidos 1000, goticula de dose 2100 e/ou produto farmacêutico 3000 ao longo do processo. Como será discutido mais tarde em maior detalhe, os dados compilados durante o processo são armazenados pelo sistema de controle 900. Os dados baseiam-se em cada portador de comprimidos 1000, goticula de dose 2100 e/ou produto farmacêutico 3000, em oposição ao métodos de controle de qualidade contemporâneos que utilizam 26 ΡΕ1773708 amostragens de lote.

No modelo de realização da máquina 10, o sistema de suporte 200 posiciona cada um dos portadores de comprimidos 1000 de modo a que o sistema de distribuição 400 pode adicionar a goticula da dose 2100 à superfície exterior 1100 (mostrado na FIG. 11), que está virada para fora no tabuleiro de suporte 210. A presente invenção contempla que o sistema de distribuição 400 também adiciona a goticula da dose 2100 à superfície exterior oposta 1200 do portador do comprimido 1000 (mostrado na FIG. 12). Isto permitirá que uma maior capacidade da dose líquida 2000 seja transportada pelo portador do comprimido 1000 (em ambas as suas superfícies exteriores 1100 e 1200), bem como proporcionar um produto farmacêutico mais uniforme e simétrico 3000. A dosagem de ambos os lados do portador do comprimido 1000 proporciona também a capacidade para doses de líquidos diferentes 2000, por exemplo, diferentes agentes activos, serem distribuídas a um único comprimido, tal como, por exemplo, quando as doses de líquidos diferentes são incompatíveis e não podem ser misturadas entre si na forma líquida ou quando as doses de líquidos diferentes não podem ser colocadas em camadas uma em cima da outra. A presente invenção contempla que o sistema de distribuição 400 adicione uma ou mais doses de líquidos diferentes 2000 aos portadores de comprimidos 1000 através de camadas, por meio da deposição em superfícies exteriores 27 ΡΕ1773708 opostas 1100 e 1200, e/ou em ambas. A máquina 10 também pode ser usada para reprocessar os portadores de comprimidos 1000 várias vezes através do sistema de distribuição 400, a fim de adicionar cada uma das doses de líquidos diferentes 2000. A máquina 10 pode ter sistemas de distribuição 400 adicionais em série que irão adicionar cada uma das doses de líquidos diferentes 2000 aos portadores de comprimidos 1000. O sistema de suporte 200 pode, alternativamente, proporcionar a distribuição da dose de líquido 2000 (ou doses de líquidos diferentes) em ambos os lados dos portadores de comprimidos 1000 ao propocionar o sistema de distribuição 400 com acesso a ambos os lados do portador do compimido. Exemplos de tais processos alternativos de distribuição incluem, mas não estão limitados a, inverter o tabuleiro de suporte 210 de modo que cada um dos portadores de comprimidos 1000 é transferido para um segundo tabuleiro de suporte 210 de modo a que as superfícies exteriores opostas 1200 estão agora viradas para fora no segundo tabuleiro de suporte ou usar um tabuleiro de suporte que suporta cada um dos portadores de comprimidos em torno de seus perímetros ou circunferências exteriores de modo que ambas as superfícies exteriores 1100 e 1200 estão simultaneamente acessíveis. O virar ou inverter cada um dos portadores de comprimidos 1000 ou o seu tabuleiro de suporte 210 pode ser 28 ΡΕ1773708 feito perto do fim do processo, de modo que a superfície exterior oposta 1200 é reprocessada pelos mesmos componentes ou um segundo conjunto de componentes pode ser adicionado à máquina 10 para continuar o processo no que diz respeito à superfície exterior oposta. Além disso, a inversão de cada um dos portadores de comprimidos 1000 ou do seu tabuleiro de suporte 210, pode ser feita pelo sistema de suporte 200 para permitir que outras operações ou processos sejam efectuados na superfície exterior 1200, tal como, por exemplo, revestir ou imprimir ambos os lados do produto farmacêutico 3000. O sistema transportador 300 proporciona movimento aos tabuleiros de suporte 210 ao longo da máquina 10 e através das várias fases ou sistemas da máquina. No modelo de realização preferido da máquina 10, o sistema transportador 300 proporciona movimento aos tabuleiros de suporte 210 ao longo de um trajecto substancialmente horizontal. No entanto, a presente invenção contempla o movimento dos tabuleiros de suporte 210 noutras direcções, tais como, por exemplo, numa direcção vertical, quando razões de economia de espaço, o uso da gravidade ou outras razões sugerem ou ditam uma tal direcção do movimento. 0 sistema transportador 300 tem um transportador de accionamento 310. O transportador de accionamento 310 é controlado pelo sistema de controle 900, mostrado na FIG. 1 e é, de preferência, de velocidade variável. OS tabuleiros de suporte 210 estão, de preferência, amovivelmente ligados 29 ΡΕ1773708 ao transportador de accionamento 310. Os tabuleiros de suporte 210 estão firmemente ligados ao transportador de accionamento 310 de modo que cada uma das posições para os comprimidos 220 permanece constante no que diz respeito ao transportador de accionamento de modo a proporcionar precisão na distribuição e monitorização dos portadores de comprimidos 1000, das goticulas da dose 2100 e do produto farmacêutico 3000. No modelo de realização preferido da máquina 10, o transportador de accionamento 310 é uma correia transportadora circulante que atravessa o comprimento da máquina 10 e, mais preferivelmente, é uma unidade de accionamento com sistema de comunicações em tempo real em série. No entanto, a presente invenção contempla outros tipos e processos de movimentar os tabuleiros de suporte 210, tais como, por exemplo, correntes de transmissão paralelas, calhas, correias ou rodas às quais os tabuleiros de suporte pode ser amovivelmente ligados. A presente invenção também contempla a utilização de um número ou de uma série de tabuleiros de suporte 210 que são seguros articuladamente uns aos outros para formarem uma estrutura tipo correia ou correia de tabuleiros, que pode ser operativamente ligada ao transportador de accionamento 310. A máquina 10 pode ter uma pluralidade de correias de tabuleiros com diferentes tamanhos e/ou formas das posições para os comprimidos 220 para acomodar diferentes tamanhos e/ou formas de portadores de comprimidos 1000. A correia de tabuleiros é uma extensão 30 ΡΕ1773708 ou linha de tabuleiros de suporte 210 que pode ser ligada em extremidades opostas de modo a formar um anel. Quando os tabuleiros de suporte 210 têm de ser substituídos para um produto farmacêutico diferente 3000, a correia de tabuleiros é alimentada ao longo do transportador de accionamento 310 e depois fixada nas suas extremidades opostas de modo a formar a correia ao longo da máquina 10. Para acelerar a ligação da segunda correia de tabuleiros ao transportador de accionamento 310, a segunda correia de tabuleiros pode, de preferência, ser ligada à extremidade da primeira correia dos tabuleiros que está a ser removida, quando a primeira correia de tabuleiro é conduzida ao longo e para fora do transportador de accionamento. A presente invenção também contempla a utilização de qualquer número de transportadores de accionamento 310. Por exemplo, diferentes sistemas da máquina 10 podem ter transportadores de accionamento 310 independentes que permitem um controle independente da velocidade dos transportadores de accionamento, tal como, por exemplo, para remover mais rapidamente o produto farmacêutico 3000 a partir do final do processo. Num tal modelo de realização alternativo, o sistema de controle 900 controlaria, de preferência, os vários transportadores de accionamento 310 independentes, e seria capaz de coordenar os seus movimentos.

No modelo de realizaçao preferido, o sistema de distribuição 400 proporciona a adição da dose de líquido 31 ΡΕ1773708 2000 a cada um dos portadores de comprimidos 1000, e proporciona monitorização em tempo real, feedback e ajustamento. Para distribuir a dose de liquido 2000, o sistema de distribuição 400 possui um pórtico 410 que se estende lateralmente por cima e através do transportador de accionamento 310, e é móvel longitudinalmente em relação ao transportador de accionamento. 0 movimento do pórtico 410, incluindo velocidade e posição, é controlado pelo sistema de controle 900. O pórtico 410 tem um módulo de distribuição 420 amovivelmente ligado ao mesmo. O módulo de distribuição 420 é móvel ao longo do eixo longitudinal do pórtico 410, que atravessa lateralmente todo o transportador de accionamento 310. O movimento do módulo de distribuição 420, incluindo velocidade e posição, também é controlado pelo sistema de controle 900.

Com base no movimento do pórtico 410, e no seu próprio movimento em relação ao pórtico, o módulo de distribuição 420 é capaz de se movimentar ao lonqo dos eixos X e Y em relação ao transportador de accionamento 310 e aos tabuleiros de suporte 210. Adicionalmente, a presente invenção contempla o movimento do pórtico 410, do módulo de distribuição 420, e/ou de ambos, ao longo de um eixo Z em relação ao transportador de accionamento 310 e aos tabuleiros de suporte 210. O movimento do módulo de distribuição 420 permite-lhe distribuir com precisão a goticula da dose 2100 em cada um dos portadores de 32 ΡΕ1773708 comprimidos 1000 que se encontram na matriz das posições para os comprimidos 220 no tabuleiro de suporte 210. O sistema de controle 900 pode também ajustar o movimento do módulo de distribuição 420 e do pórtico 410 para acomodar diferentes tamanhos e formas dos tabuleiros de suporte 210, assim como diferentes matrizes das posições para os comprimidos 220 nos tabuleiros de suporte. A utilização do pórtico 410 para mover o módulo de distribuição 420 ao longo dos eixos X e Y (e do eixo Z, se desejado) , proporciona um movimento suave e um alinhamento preciso do módulo de distribuição, com cada um dos portadores de comprimidos 1000. Isto é especialmente significativo no modelo de realização preferido da máquina 10 onde o transportador de accionamento 310 continua a mover o tabuleiro de suporte 210 através do sistema de distribuição 400 quando as gotículas da dose 2100 estão a ser distribuídas. O movimento contínuo de cada um dos portadores de comprimidos 1000 ao longo da máquina 10 quando a fase de distribuição ocorre acelera o processo de fabricação. Além disso, o movimento contínuo suave do tabuleiro de suporte 210 e dos portadores de comprimidos 1000 do mesmo, em oposição à distribuição sobre os portadores de comprimidos, através de indexação ou movimento descontínuo, proporciona menos desgaste da máquina 10 e dos seus componentes, particularmente do transportador de accionamento 310. O módulo de distribuição 420 move-se, de preferência, num trajecto tipo em X para distribuir com precisão em cada um dos portadores de 33 ΡΕ1773708 comprimidos 1000. O tamanho e forma do percurso tipo em X depende da velocidade de distribuição e do espaçamento das posições para os comprimidos 220, como mostrado nas FIGS. 2a e 2b. Deve ser ainda compreendido por um perito na técnica, que o módulo de distribuição 420 pode ser movido ao longo de percursos alternativos que permitem preferencialmente um movimento continuo dos portadores de comprimidos 1000 durante a distribuição. A precisão do alinhamento do módulo de distribuição 420 com cada um dos portadores de comprimidos 1000, e a eficiência do movimento do módulo, é facilitada pela utilização da matriz rectangular das posições para os comprimidos 220 ao longo do tabuleiro de suporte 210 e do controle do movimento do módulo e do pórtico 410 num sistema de coordenadas rectangulares. No entanto, a presente invenção contempla a utilização de outras estruturas e processos que também podem ser utilizados para mover o módulo de distribuição 420 em relação a cada um dos portadores de comprimidos 1000, quando o transportador de accionamento 310 continua a mover-se através do sistema de distribuição 400, tal como, por exemplo, um braço robótico de eixo múltiplo e/ou ao longo de diferentes sistemas de coordenadas.

No modelo de realização preferido da máquina 10, o sistema de distribuição 400 tem um par de módulos de distribuição 420 ligado ao pórtico 410. A utilização de mais do que um módulo de distribuição 420 proporciona uma 34 ΡΕ1773708 maior velocidade e eficiência na distribuição da dose de liquido 2000. Adicionalmente, a utilização de mais de um módulo de distribuição 420 permite que o sistema de distribuição 400 adicione diferentes doses de liquido 2000 a um portador de compimidos 1000 sem limpeza ou substituição do módulo, tal como, por exemplo, por camadas ou em superfícies exteriores opostas 1100 e 1200 através do reprocessamento do portador de comprimidos através do sistema de distribuição. O módulo de distribuição 420 distribui uma quantidade desejada de agente activo sobre o portador do comprimido 1000. No modelo de realização preferido da máquina 10, o módulo de distribuição 420 tem uma bomba 425, uma célula de fluxo 430, e uma cabeça de distribuição 435. A presente invenção contempla um único módulo de distribuição 420, que tem componentes duplicados tal como, por exemplo, uma bomba 425 e uma célula de fluxo 430 que estão em comunicação fluida com um par de cabeças de distribuição 435, e/ou outras combinações ou número de componentes para qualquer número de módulos de distribuição. A bomba 425 está ligada a uma fonte de dose de líquido 440. No modelo de realização preferido da máquina 10, a fonte de dose de líquido 440 é um recipiente móvel 445 que está ligado à bomba 425 através da tubagem conectável amovível 447, de modo que a dose de líquido 2000 pode ser substituída de maneira rápida e eficiente. 35 ΡΕ1773708 A presente invenção contempla a utilização de uma fonte de dose de liquido 440 com cartuchos substituíveis, recipientes ou caixas (não representadas) que podem ser facilmente inseridos na fonte da dose de líquido ou liqados à mesma. Para doses mais pequenas onde apenas pequenas quantidades da dose de líquido 2000 são distribuídas, a fonte da dose de líquido 440 com cartuchos substituíveis, recipientes ou latas é especialmente útil para facilitar a operação da máquina 10. A bomba 425 é de preferência uma bomba de deslocamento positivo calibrada (mostrada nas FIGS. 2c a 2f), que faz com que a cabeça de distribuição 435 distribua uma única gotícula de dose 2100. A bomba de deslocamento positivo calibrada 425 é controlada pelo sistema de controle 900, e facilita a precisão e controle da distribuição de uma única gotícula de dose 2100 com o tamanho desejado de modo a que a dose adequada do agente activo é adicionada ao portador do comprimido 1000. No entanto, a presente invenção contempla a utilização de outros tipos de bombas, tais como, por exemplo, uma bomba de tempo de pressão ou bomba de pistão alternativo ligada a um módulo de distribuição, que pode proporcionar o mesmo grau de precisão e velocidade na dosagem do portador do comprimido 1000. A bomba 425 tem um módulo motor 4250 e um módulo de pistão 4280, como mostrado nas FIGS. 2e e 2f. O módulo motor 4250 tem um motor 4255, uma porta de conexão 4260 36 ΡΕ1773708 e um mecanismo de ajustamento 4265. 0 módulo de pistão 4280 tem um conjunto de pistão 4285 e um cilindro 4290. Quando o módulo de pistão 4280 está operativamente ligado ao módulo motor 4250 através da porta de conexão 4260, o pistão no conjunto do pistão 4285 é accionado o que confere quer o movimento alternativo quer o rotativo ao pistão. A magnitude do curso do pistão é manualmente ajustável pelo mecanismo de ajustamento 4265. A presente invenção contempla o ajustamento automático por meio do uso da monitorização em tempo read, do feedback do controle conforme aqui descrito. A bomba 425, controlada pelo sistema de controle 900, pode ignorar seleccionar posições para os comprimidos 220, quando os portadores de comprimidos 1000, nelas contidos, foram designados como rejeitados. A máquina 10 proporciona a inspecção dos portadores de comprimidos 1000 antes de serem submetidos ao processo de distribuição acima descrito. No modelo de realização preferido, a inspecção do comprimido é realizada por uma câmara de video 426 e conjunto do pórtico (não mostrado), que proporciona imagens de cada um dos portadores de comprimidos 1000 para inspecção pelo sistema de controle 900.

Dispositivos e processos de inspecção alternativos podem ser utilizados para determinar a condição do portador do comprimido, bem como para garantir que ele está posicionado correctamente na posição para o comprimido 220. A distribuição selectiva pela bomba 425 37 ΡΕ1773708 melhora a eficiência ao não desperdiçar nenhuma dose de liquido 2000 em qualquer portador de comprimidos 1000 que já tenha sido considerado não satisfazer as tolerâncias exigidas pelo produto farmacêutico 3000 ou não estar devidamente posicionado para receber a goticula da dose 2100. A bomba 425 está ligada à célula de fluxo 430. A célula de fluxo 430 determina a concentração do agente activo no liquido contido no recipiente 445 que vai ser distribuído através da cabeça de distribuição 435, que irá ser utilizado na monitorização em tempo real das gotículas da dose 2100. Esta informação da concentração é fornecida ao sistema de controle 900. A cabeça de distribuição 435 tem um bico de distribuição 450 (mostrado na FIG. 2d) através do qual a quantidade, calibrada e pressurizada, da dose de líquido 2000 é distribuída, e forma a goticula da dose 2100. A goticula da dose 2100 é distribuída sobre a superfície exterior 1100 do portador do comprimido 1000. O bico 450 proporciona as quantidades exactas da dose de líquido 2000 a ser distribuída. A dose de líquido 2000 é, de preferência, distribuída por uma muito precisa bomba de pistão de deslocamento positivo 425 que bombeia o líquido através da tubagem para o bico 450. A selecção adequada da composição do líquido, a viscosidade, os materiais de construção e p tamanho do orifício do bico 450 38 ΡΕ1773708 sao parâmetros significativos e/ou críticos para a reprodutibilidade das gotículas formadas. 0 bico 450 pode também ser feito a partir de um material hidrofóbico e/ou ter um revestimento hidrofóbico para facilitar a formação e distribuição da gotícula da dose 2100 compensando a composição/formulação do veículo e a tensão superficial.

Num modelo de realização alternativo mostrado na FIG. 2g, o bico 450 tem um pistão interno 4510 que é recolhido para permitir que a quantidade exacta da dose de líquido 2000 entre na câmara de distribuição 4520 sob pressão da bomba 425. De preferência, o pistão 4510 é carregado por mola por uma mola 4530 ou outro dispositivo de desequilíbrio, e pode ser recolhido por pressão de ar, tal como, por exemplo, por uma fonte de pressão accionada por solenoide. A dose de líquido 2000 é distribuída como resultado da retracção do pistão 4510. Sob controle automático, o tempo em que o pistão 4510 está na posição aberta, a pressão mantida no reservatório da dose de líquido e a composição do veículo são parâmetros significactivos e/ou críticos para a reprodutibilidade das gotículas formadas.

A câmara 4520 é, de preferência, selada select ivamente de modo que a câmara e a dose de líquido 2000 aí contida permanecerão sob pressão. Um aquecedor 4540 pode ser utilizado para facilitar o processo de ejecção. O 39 ΡΕ1773708 bico 450 pode ter um micro-ajustador 4550 ou outro mecanismo de ajuste, manual ou automático (tal como sendo controlado pelo sistema de controle 900 com monitorização em tempo real, feedback e controle), que proporciona o ajuste da quantidade da dose de liquido 2000 que é permitida sair da câmara de distribuição 4520. O bico 4560 pode ser de exaustão de ar coaxial 4560 o que facilita ainda mais a distribuição da dose de liquido 2000. O sistema de distribuição 400 utiliza um conjunto de bomba e bico para formar e distribuir a qotícula da dose 2100. Isto é vantajoso devido à precisão dos componentes, como descrito acima, e à capacidade para realizar a monitorização em tempo real das suas actividades. Além disso, o sistema de distribuição 400, através do uso do bico 450, proporciona uma goticula de dose esférica ou substancialmente esférica 2100, o que reduz ou impede os salp icos e a sobrepulverização.

Para facilitar a formação de uma goticula esférica com uma forma bem definida, a dose de liquido 2000 pode ter aditivos incluídos, tal como, por exemplo, um polímero, tal como, por exemplo, hidroxipropilcelulose. A presente invenção também contempla a utilização de outros aditivos para serem combinados com o agente activo, tal como, por exemplo, um agente formador de película para facilitar a formação da película 2200 ou um ingrediente marcador a ser usado com as técnicas de imagem aqui descritas, tal como, por exemplo, um substituto para a 40 ΡΕ1773708 imagem química. O aditivo ou aditivos, tal como, por exemplo, o polímero, aumenta ou facilita a capacidade da dose de líquido 2000 para se fixar no comprimido. O polímero ou um outro aditivo também pode proporcionar a dose de líquido 2000 com a tensão superficial desejada e/ou viscosidade de modo que uma única gotícula é distribuída pelo sistema de distribuição 400, o que facilita o controle da quantidade da dose de líquido e a medição da gotícula, como será descrito posteriormente em maior detalhe. Exemplos desses aditivos incluem, mas não estão limitados a, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, carragenina (kappa, iota ou lambda), gelatina, glicol polietilénico, óxido de polietileno, pululano, e/ou copolímero acrílico (por exemplo, EUDRAGIT® graus RL, RS, E, L, S, FS30D) , ou quaisquer combinações destes. O sistema de distribuição 400, e a utilização de uma dose de líquido 2000 e gotículas de dose 2100 que são distribuídas sobre o portador do comprimido 1000 é mais vantajoso do que os sistemas e processos contemporâneos em que as instalações ou locais de produção onde a máquina 10 está localizada pode processar centralmente, por exemplo, liquefazer, a dose de líquido. Isto reduz as fases da produção, tais como a eliminação da produção fora do local e entrega, o que diminui o tempo de produção reduz os 41 ΡΕ1773708 custos. Quando os compostos OHC4 estão a ser utilizados, isto é especialmente vantajoso para reduzir o manuseamento dos compostos pelos trabalhadores. O sistema de distribuição 400 pode, alternativamente, ter um conjunto de placa de bico 4600 (uma porção da qual é esquematicamente representada nas FIGS. 2h a 2j), para formar e distribuir a qoticula da dose 2100. 0 conjunto 4600 tem uma placa 4610 com uma abertura ou abertura do bico 4620 através da mesma. A placa 4610 é capaz de mover-se em relação ao fornecimento da dose de liquido de 2000, conforme indicado pelas setas 4630. Tal movimento inclui, mas não está limitado a, a vibração da placa 4610 de modo a accionar a distribuição. A dose de liquido 2000 é distribuída através da abertura do bico 4620 quando a placa 4610 é selectivamente movida para fornecer a dose de líquido.

Como mostrado na FIG. 2i, o tamanho da abertura do bico 4620 pode ser ajustado ou alterado para proporcionar uma gama de diferentes tamanhos ou volumes da gotícula da dose 2100. A capacidade de dimensionar com precisão aberturas muito pequenas na placa 4610 e a dinâmica de distribuição do conjunto 4600 permitem a distribuição de quantidades muito pequenas da dose de líquido 2000 de preferência, tão pequenas quanto um picolitro. Como mostrado na FIG. 2j, uma série de aberturas do bico 4620 pode também ser utilizada na placa 4610 de modo que uma matriz de distribuição pode ser feita. 42 ΡΕ1773708 O conjunto placa de bico 4600 é vantajoso devido à minimização dos componentes de modo que existem menos materiais em contacto com a dose de liquido 2000. A operação de distribuição do conjunto 4600 é fiável já que não há canais estreitos e o desenho é insensível ao aprisionamento de ar. A distribuição através do movimento da placa 4610 faz com que o conjunto 4600 seja fácil de carregar e fácil de limpar. 0 volume morto para a distribuição da dose de líquido 2000 é minimizado ou eliminado devido à forma plana ou substancialmente plana da placa 4610. A presente invenção contempla ainda a utilização de outras estruturas e processos de distribuição da dose de líquido 2000 sobre o portador do comprimido 1000, tal como, por exemplo, por um dispositivo de impressão de almofada, onde o fármaco é carregado no cartucho de tinta. 0 sistema de distribuição 400 tem um sistema de inspecção da dose 460 que proporciona monitorização em tempo real de cada gotícula da dose 2100 que está a ser adicionada aos portadores do comprimido 1000. No modelo de realização preferido da máquina 10, o sistema de inspecção da dose 460 usa imagem de alta velocidade da gotícula da dose 2100 para determinar o volume da gotícula. O sistema de inspecção da dose 460 tem uma câmara digital de alta velocidade 465 que está ligada ao pórtico 410 e que é capaz de obter uma imagem de alta velocidade 470 (mostrada na FIG. 4) de cada gotícula da dose 2100. No modelo de 43 ΡΕ1773708 realização preferido da máquina 10, são usadas duas câmaras digitais de alta velocidade 465, as quais correspondem a cada um dos dois módulos de distribuição 420.

Referindo-nos às FIGS. 1 a 4, a imagem 470 da goticula da dose 2100 é, de preferência, tomada durante o vôo após a goticula da dose ter deixado o bico 450, mas antes de ela entrar em contacto com o portador do comprimido 1000. A máquina 10 utiliza um detector laser para disparar a câmara 465 para obter a imagem 470, devido à alta velocidade da goticula da dose 2100 (mostrado genericamente na FIG. 2d) . No entanto, a presente invenção contempla a utilização de outros dispositivos de disparo e processos para fazer disparar a câmara 465 e obter a imagem 470 . A imagem 470 é utilizada pelo sistema de controle 900 para calcular o volume de cada uma das goticulas da dose 2100. O volume calculado da goticula da dose 2100, juntamente com a concentração obtida a partir da célula de fluxo 430, é usado para determinar a dosagem do agente activo que vai ser distribuída sobre o portador do comprimido 1000. Qualquer dosagem que não satisfaça as tolerâncias será marcada com um código de erro pelo sistema de controle 900 de modo que o portador do comprimido 1000 que tem aquela particular goticula de dose 2100 pode ser rejeitado.

Onde são necessárias doses mais elevadas do 44 ΡΕ1773708 agente activo num produto farmacêutico 3000, o módulo de distribuição 420 pode distribuir um certo número de goticulas da dose 2100 ou um fluxo da dose de liquido 2000. O sistema de inspecção da dose 460 ainda tem a capacidade para captar a imagem 470 do fluxo da dose de liquido 2000, e os cálculos de volume e de dose da dosagem podem ser feitos a partir dai. 0 sistema de distribuição 400 tem um sistema de secagem 475 que realiza a secagem da goticula da dose 2100 no portador do comprimido 1000. No modelo de realização preferido da máquina 10, o sistema de secagem 475 tem um forno 480 e monitores de secagem ou sensores do forno 482 (não mostrados em detalhe). O forno 480 proporciona calor e fluxo de ar às goticula da dose 2100 e ao portador do comprimido 1000 de modo que a pelicula 2200 é formada sobre a superfície exterior 1100 ou substancialmente ao longo da superfície exterior do portador do comprimido. Os sensores do forno 482 monitorizam as condições de secagem de cada uma das goticulas da dose 2100 e dos portadores de comprimidos 1000 para garantir que o produto farmacêutico 3000 satisfaz as tolerâncias exigidas. O aquecimento ou a secagem da dose de líquido 2000 pode evaporar quantidades excessivas de líquido, fazendo com que o agente activo seja capturado pela película 2200. O processo de secagem do sistema de secagem 475, em oposição a permitir que a dose de líquido 2000 "seque ao ar" no portador do comprimido 1000, pode ser particularmente útil quando é desejada a redução ou a eliminação de certos excipientes do produto 45 ΡΕ1773708 farmacêutico (através da evaporaçao), tal como, por exemplo, um solvente como o metanol.

Para maiores dosagens do produto farmacêutico, tal como, por exemplo, acima de 5 ou 10 mg, o sistema de secagem 475 pode secar camadas da dose de liquido 2000 quando são distribuídas umas em cima das outras e/ou secar a dose de líquido em lados opostos do portador do comprimido 1000. Isto permite que um maior volume da dose de líquido 2000 seja transportado pelo portador do comprimido 1000.

As condições de secagem, tais como, por exemplo, a temperatura, o fluxo de ar e a humidade são monitorizadas pelos sensores do forno 482, e um número de tais sensores são usados para contabilizar qualquer variação das condições ao longo do forno 480. Os dados recolhidos pelos sensores são fornecidos ao sistema de controle 900 para avaliação da qualidade dos portadores dos comprimidos 1000 e das gotículas da dose 2100 em cada um dos tabuleiros de suporte 220.

No modelo de realização preferido, as condições de secagem são monitorizadas em todo o tabuleiro de suporte 220, e códigos de erro podem ser atribuídos aos portadoress individuais de comprimidos 1000 e às gotículas da dose 2100 contidas nos mesmos, baseados em que um tabuleiro de suporte é afectado por uma condição do forno que não satisfaz as tolerâncias exigidas. Alternativamente, 46 ΡΕ1773708 porções dos tabuleiros podem ser monitorizadas para as condições de secagem, colocando mais sensores 482 no forno 480 em posições estratégicas. Adicionalmente, a presente invenção contempla a monitorização de outras condições ou critérios relacionados com o processo de secagem, tais como, por exemplo, as condições que podem ser mais significativas para determinado produto farmacêutico 3000. A presente invenção também contempla que o forno 480 possa ser um forno de infravermelhos (IV) e/ou ser uma combinação de aquecimento por IV, por convecção, por condução e/ou por micro-ondas. O sistema de secagem 475 pode incluir sensores de secagem para detectar condições, tais como, por exemplo, a temperatura da superfície dos portadores de comprimidos 1000, ou a radiação IV. O sistema de secagem 475 pode incluir também um sensor para ligar o forno, tal como, por exemplo, uma foto-célula que dispara quando os tabuleiros de suporte 210 entram no forno 480. O sistema de distribuição 400 tem um sistema de confirmação da dose 500 que proporciona monitorização em tempo real, feedback e ajuste para a dose de líquido 2000 que tenha sido adicionada ao portador do comprimido 1000 e seca no mesmo. Em particular, o sistema de confirmação da dose 500 monitoriza o posicionamento da dose de líquido 2000 no portador do comprimido 1000 e a quantidade da dose de líquido nele contida. Preferencialmente, o sistema de confirmação da dose 500 também pode monitorizar o tipo de agente activo e a distribuição do líquido da dose 2000 no 47 ΡΕ1773708 portador do comprimido 1000. Além disso, o sistema de confirmação da dose 500 pode monitorizar outras substâncias, tais como, por exemplo, identificar contaminantes presentes no portador do comprimido 1000, bem como a quantidade de quaisquer outras substâncias.

Os dados obtidos pelo sistema de confirmação da dose 500 são fornecidos ao sistema de controle 900. O sistema de controle 900 irá atribuir códigos de erro aos portadores individuais de comprimidos 1000 e às suas doses de liquido 2000 que não satisfazem as tolerâncias exigidas pelo produto farmacêutico 3000.

No modelo de realização preferido da máquina 10, o sistema de confirmação da dose 500 tem um pórtico 510 (similar ao pórtico 410 descrito acima) com um par de câmaras 529 com dispositivo de carga acoplado (CCD que é o acrónimo do termo inglês Charge Coupled Device) que obtem imagens 525 de cada um dos portadores de comprimidos 1000. As imagens 525 são fornecidas ao sistema de controle 900 para uma determinação da posição da dose de liquido 2000 em relação ao portador do comprimido 1000. 0 sistema de confirmação da dose 500 também tem uma sonda 530 (mostrada na FIG. 2) que é usada para determinar a quantidade, o tipo e/ou a distribuição da dose de liquido 2000 no portador do comprimido 1000. No modelo de realização preferido da máquina 10, a sonda 530 usa imagens quimicas por radiação infravermelha curta (NIR, 48 ΡΕ1773708 acrónimo do termo inglês Near-infrared) ou imagens químicas por fluorescência induzida por UV para determinar a quantidade da dose de líquido 2000 presente no portador do comprimido 1000. A sonda 530 tem componentes que realizam imagens químicas por NIR de cada um dos portadores de comprimidos 1000 no tabuleiro de suporte 210, tais como, por exemplo, fibras ópticas, detectores de matriz de plano focal (FPA, acrónimo do termo inglês Focal Plane Array) e/ou detectores do dispositivo de carga acoplado (CCD). Além disso, filtros ajustáveis de cristal líquido podem ser utilizados como selectores de comprimento de onda para as imagens químicas NIR. A utilização de tais componentes, em conjunto uns com os outros ou alternativamente, é facilitada pelo posicionamento do agente activo ao longo ou próximo da superfície do portador do comprimido 1000.

As imagens químicas NIR proporcionam boa penetração na dose de líquido 2000 e na superfície superior 1100 do portador do comprimido 1000 para uma medição precisa da quantidade da dose de líquido. Esta técnica é especialmente útil para a fase de dosagem preferida em que a película 2200 é posicionada sobre a superfície superior 1100 ou substancialmente sobre a superfície superior do portador do comprimido 1000.

No modelo de realização preferido da máquina 10, a sonda 530 usa um detector de matriz de plano focal para 49 ΡΕ1773708 obter um sinal a partir de qualquer ponto na área da amostra. A área da amostra inclui, de preferência, todo o tabuleiro de suporte 210 de modo que todos os portadores de comprimidos 1000 estão a ser simultaneamente medidos, o que melhora ainda mais a eficiência do processo. 0 detector do plano focal é capaz de obter informação espectral simultânea em todas as frequências para a área da amostra. A sonda 530 pode medir, de forma rápida e não destrutiva, a dose de liquido 2000 no que se refere à quantidade, à formulação e/ou à distribuição do agente activo, bem como monitorizar ou detectar outras substâncias contidas dentro ou sobre o portador do comprimido 1000. A presente invenção contempla a utilização de outros processos e dispositivos para a determinação da presença, do tipo, da distribuição e/ou da quantidade de uma dose particular de liquido ou doses 2000 sobre o portador do comprimido 1000, tais como, por exemplo, imagens por espectroscopia e/ou químicas utilizando reflectância Raman e de UV, e vários outros tipos de imagens, imagens químicas e/ou por espectroscopia, tais como, por exemplo, abosrção UV/visível, fluorescência, fluorescência induzida por laser, luminescência, fotoluminescência, terahertz, e radiação IV média. A presente invenção contempla o uso de vários dispositivos ou componentes que facilitam a utilização da imagem por espectroscopia e/ou imagem química para a análise do produto farmacêutico 3000, tal como, por exemplo, lasers (por exemplo, os lasers de impulsos), separadores de feixe, 50 ΡΕ1773708 ambientes livres de vapor de água (por exemplo, coberturas de nitrogénio), atrasos ópticos (por exemplo, os atrasos ópticos variáveis), antenas e/ou semi-condutores. A presente invenção contempla a utilização de detectores de estado sólido à temperatura ambiente e/ou técnicas e componentes pulsados dependentes do tempo. A presente invenção contempla a utilização de técnicas para a análise do produto farmacêutico 3000, que são não-ionizantes, não-invasivas, não-destrutivas e/ou exigem baixo consumo de energia. A presente invenção contempla a utilização de quaisquer regiões do espectro electromagnético que permitem a análise do portador do comprimido 1000 e da dose de liquido 2000, bem como de várias técnicas e fontes de excitação utilizando o tipo particular de espectroscopia. A presente invenção também contempla a utilização de outras técnicas e componentes para a imagem digital para permitir a utilização da imagem química do comprimido 1000 e da dose do líquido 2000. Deve ser ainda entendido que o sistema de confirmação da dose 500 também contempla a utilização de substitutos de detecção em qualquer uma das gamas espectrais. O sistema de revestimento 600 de máquina 10 proporciona um revestimento 2300 (mostrado na FIG. 12) sobre a dose de líquido 2000, a fim de evitar possível abrasão e a resultante perda de qualquer agente activo. O revestimento 2300 pode ser um selante. O revestimento 2300 51 ΡΕ1773708 proporciona uma aparência uniforme ao produto farmacêutico 3000 ao ocultar a dose de liquido 2000. O revestimento pode ser escolhido para assemelhar-se aproximadamente à cor do portador do comprimido 1000 ou ser de uma outra cor, tal como, por exemplo, uma cor contrastante para proporcionar diferentes imagens comerciais. Qualquer pequena diferença na cor entre o revestimento 2300 e o portador do comprimido 1000 é explicada por o perímetro do revestimento ter alinhado com o bordo do portador do comprimido. O sistema de revestimento 600 tem, de preferência, um dispositivo de impressão de almofada 610, uma fonte do revestimento 620 e um secador do revestimento 630. 0 dispositivo de impressão de almofada transfere o revestimento para a superfície superior 1100 do portador do comprimido 1000. O dispositivo de impressão de almofada 610 é vantajoso devido à sua eficiente transferência do revestimento para o portador do comprimido sem nenhum desperdício, por exemplo, sem sobrepulverização.

No modelo de realização preferido da máquina 10, o dispositivo de impressão de almofada 610 está ligado ou posicionado adjacente à máquina 10 para imprimir uma matriz de comprimidos em cada curso alternativo. 0 dispositivo de impressão de almofada 610 pode ser ligado de maneira amovível a um pórtico 615 ou outro dispositivo semelhante para facilitar o movimento do dispositivo de impressão de almofada em relação ao tabuleiro de suporte 220. O tabuleiro de suporte 220 continua a mover-se quando o 52 ΡΕ1773708 revestimento 2300 está a ser aplicado pelo dispositivo de impressão de almofada 610. No entanto, a presente invenção contempla a utilização de outros dispositivos e processos de posicionar o dispositivo de impressão de almofada 610 em relação a cada uma das posições para o comprimido 220 de modo que o revestimento 2300 é aplicado com precisão. O dispositivo de impressão de almofada 610 está ligado de forma amovível à fonte do revestimento 620. No modelo de realização preferido da máquina 10, a fonte do revestimento 620 é um recipiente móvel 625 que está ligado ao dispositivo de impressão de almofada 610 através da tubagem de ligação amovível 627, de modo que o revestimento pode ser substituído de maneira rápida e eficiente.

Em alternativa, um dispositivo de pulverização ou um dispositivo de jacto de tinta (Não mostrados) pode ser utilizado para pulverizar o revestimento sobre o portador do comprimido 1000. O dispositivo de pulverização também pode ser ligado de forma amovível ao pórtico 615 para passar sobre cada uma das posições para os comprimidos 220. A presente invenção contempla a utilização de outros dispositivos e processos para aplicar um revestimento 2300 ao portador do comprimido 1000, que cobre a dose de líquido 2000, tal como, por exemplo, um atomizador ultra-sónico. O sistema de revestimento 600 pode usar pulverizadores atomizadores intermitentes de baixo volume para aplicar localmente o revestimento 2300 sobre a superfície do 53 ΡΕ1773708 comprimido 10 00 em que a dose tenha sido aplicada. 0 pulverizador pode utilizar bombas volumétricas para intermitentemente fornecer materiais de revestimento. Um pulverizador atomizador de dois fluidos ar-líquido pode também ser utilizado para gerar uma pulverização fina.

Tal como descrito acima em relação à dosagem do portador do comprimido 1000 em camadas ou em lados opostos, o sistema de revestimento pode proporcionar o revestimento necessário, dependendo em como a dose ou doses de líquido 2000 foram adicionadas ao portador do comprimido, tal como, por exemplo, em ambos os lados ou entre camadas. Isto pode facilitar a utilização de dosagens de maiores volumes no produto farmacêutico 3000, tal como, por exemplo, acima de 5 ou 10 mg. O secador do revestimento 630 realiza a secagem do revestimento 2300 que foi aplicado ao portador do comprimido 1000 e sobre a dose de líquido 2000. O secador do revestimento 630 tem, de preferência, um forno 640 a sensores do forno 650 (não mostrados em detalhe) . O forno 640 proporciona calor e fluxo de ar ao revestimento 2300. Os sensores do forno 650, de forma semelhante aos sensores do forno 482 discutidos acima, monitorizam as condições de secagem dos revestimentos 2300 para garantir que o produto farmacêutico 3000 satisfaz as tolerâncias exigidas. O sistema de impressão 700 da máquina 10 proporciona um marcador de identificação sobre o 54 ΡΕ1773708 revestimento 2300. O sistema de impressão tem, de preferência, um dispositivo de impressão de almofada 710 que transfere o marcador para o revestimento 2300 do portador do comprimido 1000 e um par de câmaras de vídeo 720 que obtem uma imagem 730 de cada um dos marcadores de identificação para verificar a qualidade da imagem. Os comprimidos inaceitáveis serão identificados pelo sistema de controle 900 para a subsequente rejeição pelo sistema 800 .

No modelo de realização preferido da máquina 10, o dispositivo de impressão de almofada 710 e as câmaras 720 estão ligados de forma amovível a um pórtico 735 (semelhante aos pórticos 410, 510 e 615) para facilitar o movimento do dispositivo de impressão de almofada em relação ao tabuleiro de suporte 210 que continua a mover-se quando o marcador de identificação está a ser aplicado. No entanto, a presente invenção contempla a utilização de outros aparelhos e/ou processos para o posicionamento do dispositivo de impressão de almofada 710 ou do dispositivo alternativo em relação a cada uma das posições para o comprimido 220 para a aplicação precisa dos marcadores de identificação, tais como, por exemplo, marcação a laser, jacto de tinta ou rotogravura. Cada uma das imagens do marcador 730 é fornecida ao sistema de controle 900 para inspecção e para determinar se o marcador de identificação impresso satisfaz as tolerâncias exigidas do produto farmacêutico 3000. Além disso, a presente invenção contempla que a máquina 10 tem um secador de tinta (não 55 ΡΕ1773708 mostrado), tal como, por exemplo, um forno, que aplica calor e/ou fluxo de ar ao marcador de identificação para secá-lo. Excepto quando especificamente indicado, câmara significa um dispositivo de vídeo/gravação digital. 0 sistema de aceitação-rejeição 800 proporciona um produto farmacêutico 3000 que tenha sido submetido a monitorização em tempo real e ajustamento de controle de qualidade para assegurar que cada produto satisfaz as tolerâncias exigidas. Com base em que a monitorização em tempo real foi continuamente realizada em várias fases do processo pela máquina 10, o sistema de controle 900 designa cada produto farmacêutico 3000 como aceitável ou rejeitado. O produto farmacêutico aceitável 3000 passa para a área de entrega (não mostrada em detalhe) , de preferência, sob pressão, que é selectivamente controlada pelo sistema de controle 900, enquanto o produto rejeitado cai numa área de refugo, de preferência sob a força da gravidade. No entanto, a presente invenção contempla a utilização de outras estruturas e processos de separar o produto farmacêutico 3000 que é designado como aceitável pelo sistema de controle 900 do produto que foi designado como rejeitado pelo sistema de controle. O sistema de controle 900 coordena e sincroniza as várias fases e sistemas da máquina 10. No modelo de realização preferido, o sistema de controle 900 é um sistema de controle de processo distribuído que possui um 56 ΡΕ1773708 número de microprocessadores 910 que controlam os diferentes sistemas da máquina 10. Os microprocessadores são, de preferência, coordenados através de um posto de trabalho 920. No entanto, a presente invenção contempla outros tipos de sistemas de controle incluindo o controle central e regional, tal como, por exemplo, um único microprocessador 910 que controla todos os sistemas ou sistemas similares que são controlados por um de vários microprocessadores 910.

Os microprocessadores 910 e o posto de trabalho 920 estão em comunicação uns com os outros, de preferência, através de uma rede 930 que usa um comutador Ethernet 935, o que permite a monitorização em tempo real, o feedback e o ajustamento do processo realizado pela máquina 10. A presente invenção contempla a utilização de outras estruturas e processos de comunicação, tal como, por exemplo, ligação por cabo ("hardwiring"). O sistema de controle 900 também tem um microprocessador de arquivo ou historiador 940, que é usado para armazenar centralmente a grande quantidade de dados que é compilada para cada produto farmacêutico 3000 que é processado pela máquina 10. No entanto, a presente invenção contempla outros processos de armazenamento dos dados do processo, tais como, por exemplo, os microprocessadores 910 armazenarem individualmente os dados que eles compilaram. O sistema de controle 900 tem, de preferência, um número de monitores 950 que proporcionam a visualização dos 57 ΡΕ1773708 dados, de partes dos dados, de resumos dos dados, e/ou de cálculos e de conclusões baseadas nos dados, de modo que os trabalhadores podem monitorizar e/ou ajustar o processo quando ele está a ocorrer. Mais preferencialmente, os monitores 950, através da utilização dos vários microprocessadores 910 e/ou do posto de trabalho 920, podem selectivamente exibir os dados, partes do dados, resumos dos dados, cálculos baseados nos dados e conclusões baseadas nos dados. De preferência, o sistema de controle 900 regista dados para cada produto 3000, o que inclui o tempo, o estado inicial do comprimido, o volume da gotícula da dose, a concentração das goticulas da dose, a temperatura do forno, a humidade do forno, o fluxo de ar do forno, a localização da dosagem no comprimido, a quantidade da dosagem e a aceitabilidade. A operação da máquina 10 é mostrada no fluxograma da FIG. 5. O processo 5000 é continuo entre cada fase, e proporciona um produto farmacêutico 3000 que está pronto para ser embalado. Além da vantagem do custo e da economia de tempo, o processo 5000 minimiza o contacto do trabalhador com os diversos agentes, activos e inactivos, do produto farmacêutico 3000, o que reduz a potencial contaminação, bem como proporciona segurança para os trabalhadores lidarem com agentes activos potencialmente prejudiciais, ou outras substâncias, tais como, por exemplo, compostos da categoria de risco ocupacional 4 (0HC4, acrónimo do termo inglês Occupational Hazard Category 4). 58 ΡΕ1773708 A capacidade da máquina 10 minimizar ou eliminar o contacto do trabalhador com o produto 3000 (incluindo a adição de uma fase de embalagem, conforme será descrito mais tarde), proporciona uma grande vantagem sobre os processos e máquinas contemporâneas. Tais processos contemporâneos requerem caracteristicas de segurança especiais, tais como, por exemplo, dispositivos de contenção da poeira e manuseio especial por parte dos trabalhadores, quando fármacos OHC4 estão a ser produzidos. As caracteristicas especiais de segurança e o manuseio especial por parte dos trabalhadores em máquinas e processos contemporâneos, aumenta o custo de produção, bem como o tempo para produzir o produto. A máquina 10 evita esses custos e reduz o tempo de produção, por meio do seu controle automatizado em tempo real, feedback e/ou ajustamento. A presente invenção também contempla a utilização da máquina 10 num ambiente de azoto enriquecido a fim de reduzir ou eliminar qualquer degradação oxidativa, o que é facilitado pela falta de necessidade da intervenção do trabalhador no processo 5000. A FIG. 5 mostra o processo 5000 em combinação com os processos 6000 e 7000 para o fabrico do portador do comprimido 1000 e da dose de liquido 2000, respectivamente. O processo 5000 requer o uso de portadores de comprimidos 1000 e de doses de líquido 2000. No entanto, os portadores dos comprimidos 1000 e as doses de liquido 2000 podem ser fabricados noutras instalações e entregues à máquina 10. Também podem ser usados outros processos para fabricar os 59 ΡΕ1773708 portadores de comprimidos 1000 e a dose de liquido 2000 que são diferentes daqueles mostrados na FIG. 5. A fase de alimentação 5100 proporciona uma matriz dos portadores de comprimidos 1000 que permanecerá firmemente posicionada quando eles avançam através da máquina 10, para qarantir a distribuição precisa da dose de líquido 2000, do revestimento 2300 e do marcador de identificação. A fase de alimentação 5100 é realizada pelos sistemas de carregamento, de suporte e de transporte 100 até 300 como descrito acima, e está sujeita a monitorização em tempo real, feedback e ajustamento pelo sistema de controle 900. A fase de alimentação 5100 inclui a ajustamento da velocidade do transportador de accionamento 310 com base num número de factores, tais como, por exemplo, o tempo de secagem requerido para a dose de líquido 2000 ou a quantidade de tempo requerida para distribuir as gotículas da dose 2100. No modelo de realização preferido, a velocidade do transportador de accionamento 310 determina a velocidade e posicionamento de todos os outros movimentos na máquina 10, tal como, por exemplo, a sincronização dos pórticos 410, 510 e 615 com base na velocidade do transportador de accionamento. No entanto, a presente invenção contempla a sincronização dos sistemas que estão baseados fora de outros movimentos de componentes ou de outros factores, o que proporciona precisão nas várias fases de distribuição do processo 5000. 60 ΡΕ1773708 A presente invenção também contempla a velocidade do sistema transportador 300 ser ajustável com base na monitorização em tempo real da posição da dose de liquido 2000 que foi distribuída no portador do comprimido 1000 . Como descrito acima, o sistema de confirmação da dose 500 obtém imagens 525 de cada uma das posições da dose de líquido 2000 sobre os portadores do comprimido 1000. O sistema de controle 900 pode ajustar a velocidade do transportador de accionamento 310, em relação aos subsequentes tabuleiros de suporte 220, com base nestes dados, tais como, por exemplo, quando o posicionamento da dose de líquido 2000 está consistentemente fora do centro na mesma direcção. Além disso, a fase de alimentação 5100 inclui a monitorização em tempo real da qualidade do portador do comprimido 1000, tal como, por exemplo, um comprimido lascado ou partido, de modo que o portador do comprimido pode ser designado como rejeitado, o que impede a distribuição da gotícula da dose 2100 nesse particular portador do comprimido. A fase de dosagem 5200 é efectuada pelo sistema de distribuição 400, e, em particular, pelo par de módulos de distribuição 420. O sistema de controle 900 proporciona um impulso sincronizado para a bomba calibrada 425 accionar a distribuição pressurizada da gotícula da dose 2100. No entanto, a presente invenção contempla a utilização de outros sinais e técnicas para accionar o módulo de distribuição 420 de forma a realizar a dosagem. 61 ΡΕ1773708 A calibração da fase de dosagem 5200 é proporcionada por uma célula de pesagem 455 (não mostrada em detalhe), que monitoriza a precisão dos módulos de distribuição 420. Em funcionamento, o pórtico 410 é posicionado sobre a célula de pesagem 455, e um número predefinido de goticulas da dose 2100 é distribuído na célula de pesagem para medições do peso. Estes dados são comparados com os dados recolhidos a partir de cada uma das imagens 470 das goticulas da dose distribuídas 2100. O sistema de controle 900 pode então calibrar o sistema de distribuição 400 com base em comparações de volume em relação ao peso do número predefinido de goticulas da dose 2100 . A fase de inspecção da dose 5250 é realizada pelo sistema de distribuição 400 e, em particular, pelo sistema de inspecção da dose 460. O sistema de inspecção da dose 460 proporciona uma medida quantitativa da gotícula da dose 2100 antes de ser adicionada ao portador do comprimido 1000, e permite a rejeição daqueles comprimidos que recebem goticulas que não contém a quantidade requerida de agente activo.

Para calibrar a fase de inspecção da dose 5250, são proporcionados um retículo de visão (não mostrado) e um volume calibrado (não mostrado). O retículo de visão permite a determinação de uma posição em que a câmara de video 465 pode ser disparada para captar a imagem 470 da gotícula da dose 2100. O volume calibrado permite a 62 ΡΕ1773708 calibração do sistema de inspecção da dose 460. Em funcionamento, o pórtico 410 é posicionado sobre o reticulo de visão. O volume calibrado é libertado e detectado pelo sistema de inspecção da dose 460, e o sistema de controle 900 compara o volume calculado (a partir da imagem 470) com o volume calibrado conhecido para a calibração do sistema de inspecção da dose. A sequência de calibração pode ser definida periodicamente durante uma série de produção, tal como, por exemplo, a cada 15 minutos, ou pelo número de comprimidos que foram processados, e/ou pode ser definida por qualquer outro padrão, que seja periódico ou não. A presente invenção contempla o ajustamento em tempo real das fases de dosagem e de inspecção da dose 5200 e 5250 com base nas técnicas de calibração acima descritas. Estas fases de calibração podem ser interpostas entre tabuleiros de suporte 220, e o sistema de controle 900 pode ajustar o sistema de distribuição 400, tal como, por exemplo, ajustando o cálculo do volume da imagem, com base em discrepâncias entre os valores calibrados e os valores medidos. Adicionalmente, a presente invenção contempla o ajustamento em tempo real da fase de dosagem 5200 com base na monitorização em tempo real dos dados obtidos na fase de inspecção da dose 5250, tal como, por exemplo, ajustando o curso do pistão da bomba 425 para contabilizar as gotículas da dose 2100 que têm um volume ou muito grande ou muito pequeno. O processo de imagem de vídeo de alta velocidade 63 ΡΕ1773708 descrito acima para a determinação do volume das goticulas da dose 2100 foi comparado com um processo de Cromatografia Liquida de Alto Rendimento utilizando uma análise de peso como um comparador. Como mostrado nas FIGS. 6 a 6e, a amostra dos resultados utilizando as imagens 470 e os algoritmos efectuados nas imagens para determinar o volume, proporcionou uma determinação precisa do volume da goticula da dose 2100 quando está a ser distribuída.

Em alternativa, o sistema de inspecção da dose 460 pode utilizar perfilometria óptica para a monitorização em tempo real e o controle do feedback. Os componentes utilizados pelo sistema de inspecção da dose 460 para realizar a perfilometria óptica são conhecidos dos perito na técnica, tal como, por exemplo, um laser e câmara. A técnica de perfilometria óptica é especialmente útil para grandes volumes da dose de líquido 2000, tal como, por exemplo, maior do que 10 microlitros, quando o sistema de distribuição 400 está a distribuir um fluxo, em oposição a goticulas de dose 2100.

Para a técnica de perfilometria óptica, o sistema de inspecção da dose 460 realiza uma primeira leitura óptica do portador do comprimido 1000 antes da distribuição da dose de líquido 2000, a fim de obter um primeiro perfil do portador do comprimido. Uma segunda leitura óptica é então efectuada pelo sistema de inspecção da dose 460 para obter um segundo perfil do portador do comprimido 1000 com a dose de líquido 2000 no mesmo. A diferença do primeiro e — 64 — ΡΕ1773708 segundo perfis proporciona a medição do volume da dose de liquido 2000 que foi distribuída sobre o portador do comprimido 1000. A presente invenção também contempla a utilização da perfilometria óptica do portador do comprimido 1000 após a dose de liquido 2000 ter sido seca sobre o portador do comprimido. Além disso, o primeiro perfil pode ser baseado num valor predeterminado para o mesmo portador do comprimido 1000 para acelerar o processo e eliminar a necessidade de duas leituras ópticas. A fase de secagem 5300 e a fase de preparação do ar de secagem 5325 são efectuadas pelo sistema de secagem 475 e proporcionam a secagem da goticula da dose 2100 no portador do comprimido 1000 quando os tabuleiros de suporte 220 se movem através do forno 480. Várias condições de secagem são monitorizadas por aceitação ou rejeição dos tabuleiros de suporte 220. A presente invenção contempla a monitorização em tempo real das condições de secagem a serem usadas para o ajustamento em tempo real do sistema de secagem 475, tais como, por exemplo, a temperatura, a taxa do fluxo de ar e/ou a humidade que são ajustadas pelo sistema de controle 900 com base na detecção de anormalidades nestas condições. A fase de confirmação da dose 5350 é efectuada pelo sistema de confirmação da dose 500 e proporciona monitorização em tempo real da posição, do tipo, da distribuição e da quantidade de dose de liquido 2000 que está no portador do comprimido 1000 através da utilização 65 ΡΕ1773708 de imagens de vídeo 525 e de imagens químicas por radiação infravermelha curta. Uma amostra dos resultados do processo das imagens químicas NIR é mostrada nas FIGS. 7 e 7a.

Um espectro único é recolhido para cada pixel no detector da matriz de plano focal, o que resulta em dados do portador de comprimido individual constituídos quer por espectros resolvidos espacialmente e quer por imagens dependentes do comprimento de onda. 0 resultado pode ser visto como uma série de espectros resolvidos espacialmente (um para cada ponto da imagem) , ou como uma série de imagens de comprimento de onda resolvido, como mostrado, em alternativa, nas FIGS. 7 e 7a. A quantidade da dose de líquido 2000 presente em cada portador de comprimido 1000 pode ser determinada pelo sistema de controle 900 com base no tamanho relativo da imagem induzida da dose de líquido e da intensidade dos pixels individuais.

No entanto, como descrito acima, outros processos podem ser intercambiados com a imagem química NIR para a análise da quantidade de agente activo. Por exemplo, a FIG. 7b mostra uma imagem derivada de fluorescência em que as emissões foram induzidas sujeitando todo o tabuleiro de suporte 210 a luz de excitação UV. Um espectro visível da câmara CCD foi utilizado para a imagem dos portadores de comprimidos 1000 e de cada uma das suas doses de líquido 2000 . Com base na área das doses de líquido 2000 e na sua intensidade na escala de cinza em pixels individuais, a quantidade de cada dose de líquido pode ser determinada 66 ΡΕ1773708 pelo sistema de controle 900. A FIG. 7c mostra uma imagem por luminescência de um portador de comprimido apenas com HPC presente e sem nenhum processamento de imagem, em contraste com a FIG. 7d que mostra uma imagem por luminescência de um portador de comprimido com presença de um agente activo e de HPC e com processamento de imagem. A presente invenção também contempla a utilização da monitorização em tempo real para proprocionar feedback e ajustamento em tempo real aos sistemas de transporte e de distribuição 300 e 400, tal como, por exemplo, ajustando a velocidade para um melhor posicionamento da goticula da dose 2100 no portador do comprimido 1000 ou ajustando a bomba 425 e/ou o bico 450 para aumentar ou diminuir o volume da goticula da dose, o que aumenta ou diminui a quantidade de agente activo que é, finalmente, seco no portador do comprimido. A utilização de monitorização em tempo real da goticula da dose 2100 quer antes e quer após o contacto com o portador do comprimido 1000, também permite uma contabilidade mais eficiente de quaisquer perdas que ocorram durante o processo. Por exemplo, mas não limitado a, se a fase de confirmação da dose 5350 indica que a dose presente é muito menor do que a que foi indicada pela fase de inspecção da dose 5250, as fases de dosagem e secagem 5200 e 5300 podem ser analisadas e ajustadas para ter em conta essas perdas. 67 ΡΕ1773708 A fase de revestimento 5400 é efectuada pelo sistema de revestimento 600 e proporciona um revestimento 2300 sobre a dose de líquido 2000 através da utilização do dispositivo de impressão de almofada 610 ou outro dispositivo de distribuição. A FIG. 5 mostra o processo 5000 em combinação com o processo 8000 para o fabrico do revestimento. O processo 5000 usa um sobrerevestimento ("over coat") para o revestimento 2300, mas o revestimento pode ser fabricado noutras instalações e entregues a máquina 10. Também podem ser usados outros processos para fabricar o revestimento, que são diferentes das fases mostradas no processo de 8000. A fase de secagem do revestimento 5500 e a fase de preparação do ar de secagem 5525 são efectuadas pelo secador do revestimento 630 e proporcionam a secagem do revestimento 2300 que foi aplicado por cima da dose de líquido 2000. De forma semelhante à monitorização em tempo real, feedback e ajustamento descritos acima em relação ao sistema de secagem 475 do sistema de distribuição 400, a fase de secagem do revestimento 5500 pode proporcionar um controle em tempo real da secagem do revestimento 2300. A fase de inspecção do revestimento 5550 é efectuada com base nas imagens 730 obtidas pelas câmaras 720 do sistema de impressão 700. Alternativamente, uma fase separada de inspecção da imagem, semelhante aos componentes e controles utilizados pelo sistema de impressão 700, pode ser incluída ao longo da máquina 10 depois dos tabuleiros 68 ΡΕ1773708 de suporte 210 passarem pelo secador do revestimento 630. A fase de inspecção do revestimento 5550 utiliza monitorização em tempo real do revestimento 2300 aplicado sobre a dose de líquido 2000 para a aceitação ou rejeição de cada produto farmacêutico 3000. A presente invenção também contempla a utilização de feedback e ajustamento em tempo real do sistema de revestimento 600 e, em particular, do dispositivo de impressão de almofada 610 ou de outro dispositivo de distribuição, tal como, por exemplo, o ajustamento da velocidade, do posicionamento, da quantidade e/ou da pressão. A fase de impressão 5600 e a fase de distribuição da tinta 5625 são efectuadas pelo sistema de impressão 700 e proporcionam o marcador de identificação sobre o revestimento 2300 através da utilização de um outro dispositivo de impressão de almofada ou de outro dispositivo de distribuição. A fase de inspecção da impressão 5650 é também efectuada com base nas imagens 730 obtidas pelas câmaras 720 do sistema de impressão 700 e determina o posicionamento preciso e a nitidez do marcador de identificação. A fase de inspecção da impressão 5650 utiliza monitorização em tempo real do marcador de identificação aplicado sobre o revestimento 2300 para a aceitação ou rejeição de cada produto farmacêutico 3000. A presente invenção também contempla a utilização de feedback e de ajustamento em tempo real do sistema de impressão 700 69 ΡΕ1773708 e, em particular, do dispositivo de impressão de almofada 710 ou de outro dispositivo de distribuição, tal como, por exemplo, o ajustamento da velocidade, do posicionamento, da quantidade e/ou da pressão. A fase de entrega 5700 é efectuada pelo sistema de aceitação-rejeição 800 e proporciona um produto farmacêutico 3000 que está pronto para ser embalado, e que foi submetido a monitorização em tempo real, feedback e ajustamento para garantir que cada produto satisfaz as tolerâncias requeridas. Cada um dos produtos farmacêuticos 3000 foi designado como aceitável ou como rejeitado, e o sistema de controle 900 aceita o produto farmacêutico seleccionado/aceite em conformidade. A fase de rejeição 5800 é também efectuada pelo sistema de aceitação-rejeição 800 e rejeita o produto farmacêutico 3000 que não satisfaz as tolerâncias requeridas com base nos dados obtidos durante o processo pela monitorização em tempo real, feedback e ajustamento da máquina 10 .

Referindo-nos às FIGS. 8 a 10, um outro modelo de realização de um aparelho ou máquina de fabrico de produtos farmacêuticos da presente invenção é mostrado e geralmente designado pelo número de referência 20. A máquina 20 tem componentes que são semelhantes aos componentes descritos acima em relação ao modelo de realização preferido da FIG. 1 e são numerados de modo semelhante, tal como, sistema 70 ΡΕ1773708 transportador 300, sistema de distribuição do fármaco 400 e sistema de controle 900 . A máquina 20 é uma versão em escala reduzida do modelo de realização preferido, mas ainda fornece monitorização em tempo real do processo. Cada um destes sistemas 300, 400 e 900 são operativamente ligados uns aos outros para propocionar, eficiente e ergonomicamente, o produto farmacêutico 3000 que foi submetido a monitorização em tempo real, e, de preferência, a feedback e ajustamento em tempo real.

Os tabuleiros de suporte 210 são colocados manualmente no transportador de accionamento 310 onde os portadores de comprimidos 1000 começam a sua descida através da máquina 20. Cada tabuleiro de suporte 210 é identificado por meio do uso do código de barras 230 no tabuleiro e de um leitor óptico 235. Os tabuleiros de suporte 210 continuam a mover-se ao longo da máquina 20 e passam para o sistema de distribuição 400 onde um módulo de distribuição 420, o qual está montado no pórtico 410, distribui goticulas da dose 2100 em cada um dos portadores de comprimidos 1000. A câmara de vídeo 465 toma uma imagem de cada gotícula de dose a ser distribuída e, em conjunto com os dados de concentração obtidos a partir da célula de fluxo 430, a monitorização em tempo real da quantidade de agente activo a ser distribuído ocorre.

Após a passagem através do forno 480, onde a dose de líquido 2000 é seca numa película 2200 sobre a superfície exterior 1100 ou substancialmente ao longo da 71 ΡΕ1773708 superfície exterior do portador do comprimido 1000, cada um dos portadores dos comprimidos é submetido a monitorização em tempo real quanto à posição e à quantidade da dose de líquido. A câmara de vídeo 520 (mostrado na FIG. 9), que está montada no pórtico 510, obtém uma imagem 525 de cada um dos portadores dos comprimidos 1000 e das doses de liquido 2000 nos mesmos. As imagens 525 são processadas pelo sistema de controle 900 quanto à localização e à quantidade da dose.

Sob fluorescência induzida NIR ou UV, a câmara 520 capta a imagem 525 do ponto de deposição deixado após a dosagem e secagem. Software de análise de imagem usa a escala de cinza para tabular o número de pixels e a intensidade relativa do pixel para desenvolver uma imagem do ponto seco deixado para trás. Doses elevadas darão ou uma maior área de cobertura ou uma maior intensidade da escala de cinza. Baseada nesta informação é determinada a dose no comprimido. O tabuleiro de suporte 210 é então removido manualmente do transportador de accionamento 310. Os dados foram compilados para cada produto farmacêutico 3000 em relação à goticula da dose, à posição da dose, à quantidade da dose, e às condições de secagem. Estes dados são usados pelo sistema de controle 900 para proporcionar uma designação para cada um dos produtos farmacêuticos, ou como aceitável ou como rejeitado. A máquina 20 usa leitores ópticos 235 separados em diferentes fases da máquina para 72 ΡΕ1773708 identificação dos portadores de comprimidos individuais 1000 .

Um segundo modelo de realização alternativo do aparelho de fabrico do produto farmacêutico da presente invenção é mostrado na FIG. 8a e é geralmente representado pelo número de referência 20'. De forma similar ao modelo de realização acima descrito em relação às FIGS. 8 a 10, a máquina 20' é uma versão em escala reduzida do modelo de realização preferido da máquina 10 mostrada na FIG. 1. A máquina 20' tem muitas caracteristicas semelhantes às máquinas 10 e 20, e tais caracteristicas são numeradas de modo semelhante, tal como, sistema transportador 300, sistema de distribuição do fármaco 400. A máquina 20' exemplifica a modularidade da presente invenção uma vez que inclui as caracteristicas da máquina 20 e, adicionalmente tem o pórtico 510, que está facilmente disponível para a ligação ao sistema de confirmação da dose 500.

[0200] Referindo-nos agora às FIGS. 8b a 8o, é mostrada uma ilustração esquemática de um modelo de realização alternativo exemplficativo de um sistema ou dispositivo de detecção espectroscópica, o qual é representado geralmente pelo número de referência 8020. 0 sistema de detecção espectroscópica 20 geralmente compreende, pelo menos, um sistema de transmissão de radiação 8022 e um primeiro sistema de controle 8024. O sistema de transmissão de radiação 8022 está adaptado para 73 ΡΕ1773708 proporcionar ou transmitir radiação incidente (por exemplo, impulsos de radiação incidente) a pelo menos uma amostra farmacêutica 8010 e detectar a emissão de radiação emitida pela amostra 8010. Como ilustrado na FIG. 8b, o primeiro sistema de controle 24 inclui, de preferência, uma fonte de luz 8026 para proporcionar o desejado comprimento de onda da luz ou radiação incidente ao sistema de transmissão da radiação (ou sonda de luz) 8022 através da linha de excitação 8023a, um analisador 8028 para análisar a emissão de radiação detectada pelo sistema de transmissão de radiação 8022, que é comunicada ao analisador 8028 através da linha de recolha 23b, e o sistema de armazenamento ou de memória 8027 para armazenar as caracteristicas de emissão dos agentes activos seleccionados (ou desejados) para posterior comparação com a radiação de emissão detectada a partir da(s) amostra(s) 8010. De preferência, as linhas de excitação e de recolha 8023a, 8023b estão contidoa dentro de uma única linha óptica (por exemplo, cabo de fibra óptica).

De acordo com este modelo de realização alternativo, a fonte de luz 8026 está adaptada para gerar e proporcionar, pelo menos, um impulso de radiação incidente. Mais preferencialmente, a fonte de luz 8026 está adaptada para gerar e proporcionar uma pluralidade de impulsos de radiação incidente. Como discutido em detalhe abaixo, o sistema de detecção espectroscópica 8020 inclui ainda um segundo sistema de controle (ou de sincronização) 8029, de preferência, em comunicação com o primeiro sistema de 74 ΡΕ1773708 controle 8024 (e, portanto, com a fonte de luz 8026, com o analisador 8028 e com o sistema de memória 8027) e um sistema de transporte através da linha 8023d para (i) posicionar uma respectiva amostra 8010 próxima da sonda de luz 8022 e (ii) sincronizar o movimento das amostras 8010 no sistema de transporte 8030 com, pelo menos, o sistema de produção da radiação incidente, mais preferencialmente, a transmissão da radiação incidente e a detecção da emissão de radiação das amostras 8010 (ver FIG. 8c).

Tal como ilustrado na FIG. 8b, o segundo sistema de controle 8029 é preferencialmente um sub-sistema ou componente do primeiro sistema de controle 8024. Alternativamente, o segundo sistema de controle 8029 é um componente separado. O sistema de transmissão de radiação 8022 pode ser de vários tipos que são utilizados para efectuar a transmissão da luz à(s) amostra(s) farmacêutica (s) 8010 e a recepção da radiação de emissões das mesmas, tal como, por exemplo, uma sonda de luz convencional (por exemplo, uma sonda de luz de fibra n-em torno-1("n-around-1")). De preferência, a radiação incidente proporcionada pela sonda de luz 8022 compreende luz (ou impulsos da mesma) na faixa espectral ultraviolete visível. A luz tem, portanto, de preferência um comprimento de onda na gama de cerca de 200-800 nm. Num modelo de realização alternativo, a luz tem um comprimento de onda na gama de cerca de 225-600 nm. Num outro modelo de realização alternativo, a luz tem um comprimento de onda na gama de cerca de 300-450 nm. O comprimento de onda da luz é de preferência activo 75 ΡΕ1773708 específico, isto é, com base nas caracterí st icas espectrais ou de reflectância do agente activo seleccionado.

Apesar de o sistema de detecção espectroscópica 8020, ilustrado na FIG. 8b, mostrar uma sonda de luz 8022 e as linhas de excitação e recolha associadas 8023a, 8023b, deve ser entendido que uma pluralidade de sondas de luz e linhas associadas podem prontamente ser utilizadas dentro do âmbito deste modelo de realização alternativo. Como discutido acima, a emissão de radiação emitida por uma amostra farmacêutica (ou por cada uma de uma pluralidade de amostras farmacêuticas) é detectada pelo sistema de transmissão de radiação ou sonda de luz 8022 e, pelo menos, um primeiro sinal indicativo das características de emissão da respectiva amostra farmacêutica é comunicado ao analisador 8028. A emissão de radiação é então comparada com as características da emissão armazenadas dos agentes activos seleccionados para determinar, pelo menos, a presença e identidade de um agente activo contido dentro ou sobre uma respectiva amostra ou a ausência de um agente activo dentro ou sobre uma respectiva amostra. A concentração de um agente activo detectado pode também ser determinada por meio de formulações conhecidas, tais como a formulação divulgada em Massart, et al., Chemomertrics: a Textbook, Data Handling in Science and Technology, Vol. 2 (1988), que é aqui incorporada como referência. é mostrado um

Referindo-nos agora à FIG. 8d 76 ΡΕ1773708 modelo de realização alternativo de um sistema de transporte geralmente designado pelo número de referência 8030, que é utilizável com o sistema de detecção espectroscópica 8020. Como ilustrado na FIG. 8d, o sistema de transporte inclui um porta-amostras 8030, uma mesa de posicionamento 8040 e uma base 8050.

Referindo-nos agora às FIGS. 8e a 8g, o porta-amostras 8032 inclui, pelo menos um, e mais preferencialmente uma pluralidade de, receptáculos rebaixados para as amostras (ou portadores) 8034 na superfície superior sendo cada receptáculo 8034 adaptado para receber uma respectiva amostra farmacêutica 8010. Referindo-nos às FIGS. 8h e 8i, o porta-amostras 8032 inclui ainda, pelo menos, duas ranhuras em "T" 8036 substancialmente paralelas na superfície inferior, que são adaptadas para receber de modo deslizante as calhas da mesa de posicionamento 8042 (ver FIG. 8d).

De acordo com este modelo de realização alternativo, o porta-amostras 8032 pode compreender vários tamanhos para acomodar o número desejado de receptáculos 8034. A título de exemplo, num modelo de realização alternativo, o porta-amostras 8032 tem um comprimento de aproximadamente 16 mm, uma largura de aproximadamente 9 mm e inclui 200 receptáculos 8034. O porta-amostras 8032 é de preferência construído de um material inerte, tal como o Teflon™, aço inoxidável e alumínio revestido, para reduzir substancialmente a possibilidade de interferência com a 77 ΡΕ1773708 transmissão de luz e a emissão de luz a partir das amostras 8010 contidas nos receptáculos 8034. Num modelo de realização alternativo, o porta-amostras 8032 compreende um elemento de duas peças, com um porção de base de peso leve (por exemplo, alumínio) e de uma porção superior do receptáculo (tendo os receptáculos 8034 formados sobre a superfície superior) construída num material inerte que é fixada na porção de base.

Referindo-nos agora às FIGS. 8d e 8j, é mostrada a mesa de posicionamento 8040 do sistema de transporte 8030. Como ilustrado na FIG. 8j, a mesa de posicionamento 8040 inclui, pelo menos, duas calhas em "T" 8042 que se estendem, de preferência, ao longo da superfície superior da mesa de posicionamento 8040. De acordo com este modelo de realização alternativo, as calhas da mesa de posicionamento 8042 são configuradas e posicionadas para entrarem de modo deslizante nas ranhuras 8036 do porta-amostras .

Referindo-nos agora à FIG. 8k, a mesa de posicionamento 8040 inclui igualmente duas ranhuras em forma de "T" substancialmente paralelas na superfície inferior que são adaptadas para receber de modo deslizente as calhas 8052 da base (ver FIGS. 8d, 81 e 8m) . A mesa de posicionamento 8040 e a base 8050 podem ser construídas de vários materiais leves, tais como alumínio e ABS. De preferência, a mesa de posicionamento 8040 e a base 8050 são construídas em alumínio. 78 ΡΕ1773708

Referindo-nos agora às FIGS. 8d e 8n, de acordo com a invenção, o engate deslizante das calhas 8042 da mesa de posicionamento nas ranhuras 8036 do porta-amostras 8036 efectua o movimento substancialmente linear do porta-amostras 8032 nas direcções indicadas pelas setas X e X'(ou seja, o trajecto da amostra "SPi")· O engate deslizante das calhas 8052 da base nas ranhuras 8044 da mesa de posicionamento efectua o movimento substancialmente linear da mesa de posicionamento 8040 nas direcções indicado pelas setas Y e Y' (isto é, o trajecto da amostra "SP2") . Como será apreciado pelos peritos na técnica, vários sistemas convencionais podem ser utilizados no âmbito da invenção para proporcionar o movimento observado do sistema de transporte 8030 e, por conseguinte, das amostras 8010. Num modelo de realização preferido alternativo são proporcionados um par de veios ou parafusos motorizados 8 0 6 0A, 8060b.

Como ilustrado na FIG. 8d, o primeiro veio 8060A está, de preferência, em comunicação com o porta-amostras 8032 e proporciona forças motrizes nas direcções X' e X. O segundo veio 8060d está, de preferência, em comunicação com a mesa de posicionamento 8040 e proporciona forças motrizes nas direcções Y' e Y. Como será ainda apreciado por um perito na técnica, vários sistemas de transporte alternativos podem ser utilizados no âmbito da invenção. Tais sistemas incluem um transportador convencional, o que proporcionaria uma trajecto único da amostra. Como indicado acima, o sistema de detecção espectroscópica 8020 está 79 ΡΕ1773708 ainda adaptado para estar em sincronia com o sistema de transporte 8030 da invenção. Num modelo de realização alternativo preferido, o sistema de detecção 8020 inclui um segundo sistema de controle 8029 que está em comunicação com o primeiro sistema de controle 8024 e com o sistema de transporte 8030. O segundo sistema de controle 8029 é desenhado e adaptado para, pelo menos, realizar as seguintes funções: (i) controlar o posicionamento de uma amostra ou amostras 8010 pelo sistema de transporte 8030, (ii) posicionar a respectiva amostra 8010 próxima da sonda de luz 8022 (ou seja, a posição de iluminação), e (iii) sincronizar o movimento da amostra ou amostras 8010 pelo sistema de transporte 8030 com pelo menos o sistema de produção da radiação incidente (isto é, a fonte de luz 8026) da invenção, mais preferencialmente, a iluminação e a detecção de emissão de radiação de cada amostra 8010 quando ela percorre um respectivo trajecto da amostra (isto é, SPi, SP2) . O observado transporte sincronizado das amostras, iluminação, detecção e análise é, de preferência, realizado a uma taxa mínima (ou velocidade) na gama de 1-5 amostras/seg., mais preferencialmente, aproximadamente de 1 amostra/seg. Assim, o processo e o sistema da invenção proporcionam, no local, análises precisas e rápidas das formulações farmacêuticas e, em particular, de amostras de candidatos a fármacos que são incomparáveis na técnica.

Referindo-nos agora à FIG. 8o, o sistema espectroscópico 8020 inclui de preferência um sistema de visualização para exibir visualmente a identificação 80 ΡΕ1773708 ("I.D.") da amostra, os parâmetros do sistema e do teste e, mais importante, os resultados alcançados em virtude do sistema e processo espectroscópico acima descritos, por exemplo, a presença, a identidade e a concentração do agente activo presente numa amostra. Tal como ilustrado na FIG. 8o, num modelo de realização alternativo, o sistema de visualização compreende pelo, pelo menos, um monitor 8065 que está em comunicação com o segundo sistema de controle 8029 e, por conseguinte, com o primeiro sistema de controle 8024 através da linha 8023c. Num outro modelo de realização alternativo, o sistema de visualização inclui, pelo menos, um sistema de computador ou PC 8070, que inclui um monitor associado 8072. Como será apreciado por um perito na técnica, o sistema de computador 8070 pode ainda ser adaptado e programado para proporcionar o controle directo ao operador do primeiro e/ou segundo sistema de controle 8024, 8029. Ainda num outro modelo de realização alternativo, o sistema de visualização inclui, pelo menos, um monitor 8065 e, pelo menos, um sistema de computador 8070 . O processo para a determinação, no local, da presença de um agente activo numa amostra farmacêutica de acordo com um modelo de realização alternativo da invenção compreende assim proporcionar, pelo menos, uma amostra farmacêutica, mover a amostra farmacêutica ao longo de pelo menos um trajecto de amostra, gerando, pelo menos, um impulso de radiação incidente com um comprimento de onda na gama de cerca de 200-800 nm, iluminar a amostra 81 ΡΕ1773708 farmacêutica com o impulso de radiação quando a amostra é movida para perto da sonda 8022 (ou seja, a posição de iluminação), detectar a emissão de radiação emitida a partir da amostra farmacêutica, e comparar a emissão de radiação detectada com as caracteristicas armazenadas de emissão de agentes activos seleccionados para determinar, pelo menos, a presença ou a ausência de um agente activo.

Num outro modelo de realização alternativo, o processo para a determinação, no local, da presença de um agente activo em amostras farmacêuticas compreende proporcionar uma pluralidade de amostras farmacêuticas, mover as amostras farmacêuticas ao longo de pelo menos um trajecto das amostras, gerar uma pluralidade de impulsos de radiação incidente, cada um dos impulsos de radiação tem um comprimento de onda na gama de 200 - 800 nm, iluminar cada uma das amostras farmacêuticas quando movidas para uma posição de iluminação com pelo menos um dos respectivos impulsos da radiação incidente, detectar a emissão de radiação emitida a partir de cada uma das amostras farmacêuticas, e comparar a emissão de radiação emitida a partir de cada uma das amostras farmacêuticas com as características armazenadas de emissão de radiação de agentes activos predeterminados para determinar a presença ou a ausência do agente activo. Num modelo de realização alternativo adicional, o processo observado inclui a fase de sincronizar, pelo menos, a fase de mover as amostras farmacêuticas com a fase de gerar os impulsos da radiação incidente. 82 ΡΕ1773708

Referindo-nos às FIGS. 11 e 12, um primeiro modelo de realização do portador do comprimido 1000 e do resultante produto farmacêutico 3000, depois de ser processado pela máquina 10, são mostrados. 0 portador do comprimido 1000 tem, de preferência, um rebaixo ou reservatório 1150 disposto centralmente ao longo da superfície exterior 1100. O reservatório 1150 proporciona uma bacia para a gotícula da dose 2100 pousar depois de ter sido distribuída para evitar derramamento. 0 reservatório 1150 tem um volume que é suficiente para conter a dose de líquido 2000. Dependendo da viscosidade da dose de líquido 2000, o volume do reservatório 1150 pode ser menor do que o volume da dose de líquido (quando a viscosidade permite que a dose de líquido faça uma curva acima da extremidade aberta do reservatório) , ou pode ser igual ou ligeiramente maior do que o volume da dose. O reservatório 1150 é, de preferência, suavemente côncavo para minimizar ou evitar os salpicos. No entanto, a presente invenção contempla a utilização de outras formas, tamanhos e posições do reservatório 1150 para facilitar que a gotícula da dose seja adicionada ao portador do comprimido 1000. A presente invenção também contempla que a superfície exterior 1100 possa não ter qualquer reservatório quando a dose de líquido 2000 tem uma viscosidade alta, ou existe uma forte tensão superficial que impede a dose de deslizar para fora do portador do comprimido 1000. 83 ΡΕ1773708

Os portadores dos comprimidos 1000 têm, de preferência, reservatórios 1150 formados tanto na superfície exterior 1100 como na superfície exterior oposta 1200. Isto evita ter de proporcionar a orientação adequada ao portador do comprimido 1000 durante a fase de carregamento. Os portadores dos comprimidos 1000 também podem ser pré-revest idos para evitar a absorção, de modo que a película 2200 é mantida sobre a superfície exterior 1100 ou substancialmente ao longo da superfície exterior 1100. No entanto, para certas doses de líquido 2000 e portadores de comprimidos 1000, isto possa ser desnecessário quando não há absorção pelo portador do comprimido. O modelo de realização preferido do produto farmacêutico 3000 proporciona a dose de líquido na superfície exterior 1100 ou substancialmente ao longo da superfície exterior. Isto impede o agente activo de danificar a estrutura do portador do comprimido 1000. Isto também facilita vários processos de monitorização em tempo real, tal como, por exemplo, a imagem química NIR que tem a capacidade de analisar através de alguma profundidade, mas não através de todo o portador do comprimido. No entanto, a presente invenção contempla a distribuição da dose de líquido 2000 na matriz do portador do comprimido 1000, quando o comprimido absorve a dose, mas não é desestabilizado, tal como um comprimido de desintegração oral que é frequentemente não revestido e tem uma dureza menor do que a de uma modelo convencional de comprimido 84 ΡΕ1773708 compactado. Para agentes activos que não danificam a estrutura do portador do comprimido 1000, tal como, por exemplo, a dissolução de porções do comprimido, este tipo de distribuição é suficiente. A presente invenção também contempla uma combinação de absorção do agente activo na matriz do portador do comprimido 1000, enquanto forma também uma pelicula sobre a superfície exterior do portador do comprimido.

Referindo-nos às FIGS. 13 e 14, um segundo modelo de realização de um portador de comprimido 9000 e o resultante produto farmacêutico 3010, depois de ser processado pela máquina 10, são mostrados. O portador do comprimido 9000 tem, de preferência, um rebaixo ou reservatório 9150 disposto centralmente ao longo da superfície exterior 9100. O reservatório 9150 proporciona uma bacia para a goticula da dose 2100 pousar depois de ter sido distribuída para evitar derramamento. Além disso, um segundo reservatório (não mostrado) pode ser utilizado para rodear o reservatório 9150, o que proporciona uma bacia para o revestimento pousar depois de ser distribuído para evitar o derramamento e para proporcionar uma aparência mais uniforme.

Deve ser entendido que também podem ser usados tamanhos e formas alternativas para os portadores de comprimidos 1000 e 9000. Por exemplo, mas não limitado a, as máquinas 10, 20 e 20' podem distribuir a dose de líquido 2000 em invólucros de cápsulas de gelatina, de Hidroxi 85 ΡΕ1773708

Propil Metil Celulose (HPMC) ou de polímero moldado por injecção, onde o invólucro é usado para manter a dose.

Além disso, deve ser entendido que alguns dos componentes e/ou dos sistemas descritos em relação às máquinas 10, 20 e 20' podem não ser necessários ser utilizados para determinado produto farmacêutico. Por exemplo, mas não a limitado a, os produto farmacêuticos que são vitaminas ou cosméticos podem não exigir o mesmo controle de qualidade rigoroso para todos os critérios, em comparação com agentes activos mais potentes. Em tais casos, o sistema de controle 900 não aplicará qualquer actividade de monitorização em tempo real desnecessária. Além disso, o sistema de controle 900 irá sincronizar os outros sistemas com base na falta de utilização de determinados sistemas, o que irá maximizar ainda mais a eficiência do processo, tal como, por exemplo, quando a secagem do portador do comprimido 1000 e da dose de líquido 2000 é mínima ou não exigida, as outras actividades podem ser muito aceleradas. A presente invenção contempla que as máquinas 10, 20 e 20', e os vários componentes e sistemas das mesmas, possam ser modulares. Isto irá permitir que as máquinas 10, 20 e 20' realizem apenas as actividades necessárias para um determinado produto farmacêutico 3000, removendo os seleccionados componentes desnecessários, e vai proporcionar economia de tempo, tal como, por exemplo, evitando a passagem dos tabuleiros de suporte 220 através 86 ΡΕ1773708 do forno do secador de revestimento 630 quando nenhum revestimento é aplicado. A presente invenção contempla a permutabilidade de diferentes componentes para efectuar as várias actividades das máquinas 10, 20 e 20', tais como, por exemplo, a sonda 530 que efectua a imaqem quimica NIR é permutável com outras sondas que efectuam outros tipos de análise, tais como, por exemplo, espectroscopia e imaqem quimica, tal como, por exemplo, utilizando radiação Raman, reflectância UV, fluorescência, e/ou terahertz. As máquinas de 10, 20 e 20' podem utilizar o tipo de análises e, portanto, os componentes que efectuam tais análises, que são mais eficientes e precisas para um determinado produto farmacêutico 3000. A presente invenção também contempla que o sistema de controle 900 indique quais os tipos de análises e quais os seus correspondentes componentes a serem utilizados para um determinado produto farmacêutico 3000 . A presente invenção contempla ainda que o processo 5000 possa incluir uma fase de embalagem, de modo que o resultado final é um produto 3000 que está pronto para ser transportado, especialmente quando a libertação em tempo real do produto farmacêutico 3000 é utilizada. O desenho e a modularidade das máquinas 10, 20 e 20' facilita a adição de uma fase de embalagem ao processo 5000.

As máquinas 10, 20 e 20' também proporcionam a capacidade de mudar a produção, para um produto 87 ΡΕ1773708 farmacêutico diferente 3000, numa fracção do tempo que um ajuste semelhante leva a fazer numa máquina contemporânea. A limpeza das máquinas 10, 20 e 20' para uma mudança de produção para um produto farmacêutico diferente 3000 exige apenas a limpeza do módulo de distribuição 420, que pode ser rapidamente desmontado. Os módulos de distribuição 420 são relativamente baratos o que permite a sua substituição em vez de uma reparação demorada.

As máquinas 10, 20 e 20' e o processo 5000 melhoram a eficiência na fabricação do produto farmacêutico 3000 com base nas fases de fabricação bem como nas fases de controle de qualidade. A continuidade do processo 5000 proporciona rápida e eficientemente o produto 3000 que está pronto para ser embalado directamente, sem a necessidade de qualquer teste de controle de qualidade, por exemplo, quimica húmida, ser efectuado no mesmo. Além disso, as máquinas 10, 20 e 20' proporcionam o processo 5000 que pode ser efectuado de forma continua, sem a necessidade de paragens como acontece nos dispositivos e técnicas contemporâneas. A monitorização em tempo real, o feedback e o ajustamento da presente invenção evitam fases de fabricação desnecessárias (por exemplo, distribuição em comprimidos rejeitados) e proporcionam o controle de qualidade com base nas propriedades individuais de cada um dos comprimidos farmacêuticos 3000. A presente invenção é rentável porque só rejeita o produto defeituoso 3000 identificado pelo ΡΕ1773708 sistema de controle 900, em vez de rejeitar todo o produto de um lote que tem um número significativo de comprimidos defeituosos, como nos processos contemporâneos de amostragem do produto. O processo 5000 é particularmente eficiente na produção de fármacos de baixa dosagem, por exemplo, menos do que 5 mg do agente activo. O processo 5000 proporcioma a deposição de quantidades precisas do agente activo e é assim particularmente útil nas dosagens mais baixas, por exemplo, de 1 yg a 1000 yg. Embora, as máquinas 10, 20 e 20' e o processo 5000 possam produzir fármacos com maiores quantidades de dosagem, por exemplo, maiores do que 5 mg, bem como produtos do tipo farmacêutico, tais como, por exemplo, vitaminas. A distribuição efectuada pelo processo 5000 resulta numa dose do agente activo para o produto com uma uniformidade de conteúdo para o lote que é, de preferência, menos que 5% do desvio padrão relativo (DPR), mais preferencialmente menos que 3% DPR, e mais preferencialmente menos que 2% DPR. A precisão na distribuição do agente activo pelo processo 5000 é ao longo de qualquer intervalo de dosagem. A vantagem do processo 5000, e a resultante precisão da distribuição, é especialmente evidente nas dosagens mais baixas em comparação com os processos de fabricação contemporâneos. A presente invenção contempla a utilização de 89 ΡΕ1773708 revestimentos e/ou aditivos em combinação com a dose de liquido 2000 com a finalidade de controlar a taxa de libertação do produto farmacêutico ao longo do tracto gastrointestinal (GI, acrónimo do termo inglês Gastro Intestinal). Como acima descrito, quando uma pluralidade de agentes activos é distribuída sobre o portador do comprimido 1000, tal como, por exemplo, por camadas ou em lados opostos do portador do comprimido 1000, a libertação dos diferentes agentes pode ser controlada para ocorrer em áreas desejadas ao longo do tracto gastrointestinal (GI) através da utilização dos revestimentos e/ou aditivos. A presente invenção contempla a utilização de sistemas individuais ou combinações de sistemas das máquinas 10, 2 0 e 20' em combinação com outros dispositivos, para proporcionar uma ou mais das fases descritas no processo 5000. Por exemplo, mas não limitado a, o módulo de distribuição 420 (incluindo a bomba 425, a célula de fluxo de 430 e a cabeça de distribuição 435) e o sistema de inspecção da dose 460 podem ser operacionalmente ligados a uma máquina de embalagem Blister (não mostrada). A combinação do módulo de distribuição 420 e do sistema de inspecção da dose 460 com a máquina de embalagem Blister permitirá aos comprimidos, que são mantidos nas bolsas termoformadas da embalagem Blister, receber a dose de líquido 2000 a partir do módulo de distribuição. Semelhante à monitorização em tempo real, feedback e controle acima descritos em relação às máquinas 10, 20 e 90 ΡΕ1773708 20', o posicionamento do módulo de distribuição 420 em relação à embalagem Blister, e, em particular, a cada um dos comprimidos, será ajustado para proporcionar uma distribuição precisa. A combinação do módulo de distribuição 420, do sistema de inspeção da dose 460 e da máquina de enchimento de embalagem Blister irá ainda proporcionar a avaliação do controle de qualidade de cada comprimido. Se um ou mais dos comprimidos de uma embalagem Blister foram considerados como não satisfazendo as tolerâncias requeridas, então toda a embalagem Blister será rejeitada. Com base na precisão do módulo de distribuição 420, que proporcionará uma taxa de rejeição dos comprimidos muito baixa, este ainda seria um processo comercialmente viável. Alternativamente, qualquer comprimido que foi rejeitável seria removido da embalagem Blister e substituído por um outro comprimido que foi retirado de um reservatório de comprimidos aceitáveis.

Deve ser ainda entendido por qualquer perito na técnica que o grau de monitorização em tempo real e/ou de fedback pode variar dependendo do produto particular que está a ser fabricado e/ou com base em outros factores. Por exemplo, mas não limitado a, a máquina 10, 20 e 20' só pode utilizar a imagem de alta velocidade para detecção se a gotícula da dose 2100 foi distribuída com precisão sobre o substrato portador 1000. De preferência, o cálculo do volume do sistema de inspecção da dose 460 é também utilizado para calcular a quantidade da dose de líquido 91 ΡΕ1773708 2000 na gotícula da dose 2100. No entanto, o uso de técnicas de controle de qualidade contemporâneas está também contemplado, tal como a amostragem de lote. Além disso, a presente invenção contempla a utilização de técnicas de controle de qualidade contemporâneas, tais como, por exemplo, a amostragem de lote, em paralelo com a monitorização em tempo real e/ou feedback aqui descritos para as máquinas 10, 20 e 20'.

Deve ser ainda entendido por qualquer perito na técnica que os vários dispositivos, técnicas e/ou sistemas aqui descritos para as máquinas 10, 20 e 20' podem ser utilizados por si sós ou em combinação com um ou mais dos outros sistemas das máquinas 10, 20 e 20', ou em combinação com dispositivos contemporâneos para a fabricação de produtos farmacêuticos e produtos do tipo farmacêutico. Por exemplo, mas não limitado a, a imagem de alta velocidade e o cálculo de volume do sistema de inspecção da dose 460 podem ser seguidos de uma técnica contemporânea de amostragem de lote para o controle da qualidade do produto farmacêutico resultante 3000. A imagem de vídeo e o cálculo de volume do sistema de inspecção da dose 460 oferecem monitorização em tempo real versátil e controle do feedback para o produto farmacêutico 3000. Este tipo de controle de qualidade não está dependente da formulação particular do agente activo na dose de líquido 2000, ao contrário de algumas formas de imagem química que têm essa dependência. 92 ΡΕ1773708 A presente invenção contempla a utilização de outras técnicas para a monitorização em tempo real e/ou controle do feedback para as máquinas 10, 20 e 20', incluindo tanto processos com contacto como processo sem contacto. Técnicas de monitorização alternativas sem contacto incluem a medição de alteração na capacitância, antes e depois da distribuição, a medição do campo elétrico produzido pela dose de liquido 2000 devido ao maqnetismo, e sistemas microelectromecânicos, tal como, por exemplo, utilizando sensores de pressão piezoresistivos. Uma técnica de monitorização alternativa com contacto inclui a medição da condutância da dose de liquido 2000. A presente invenção contempla a utilização destas técnicas alternativas com contacto e sem contacto em vez da utilização de um ou ambos dos sistemas de inspecção da dose 460 e de confirmação da dose 600, bem como em combinação com um ou ambos os sistemas, quando tais técnicas alternativas são capazes de monitorizar apropriadamente o produto farmacêutico a ser processado, como desejado.

Deve igualmente notar-se que os termos "primeiro", "segundo", "terceiro", "quarto", "superior", "inferior", e semelhantes, são aqui usados para modificar vários elementos. Estes modificadores não implicam uma ordem espacial, sequencial ou hierárquica dos elementos modificados, a menos que especificamente indicado.

Pretende-se que a presente invenção não seja limitada ao(s) modelo(s) de realização particular(es) 93 ΡΕ1773708 que a caiam divulgado(s) como o modelo mais adequado, mas invenção inclui todos os modelos de realização que dentro do âmbito das reivindicações anexas.

Lisboa, 9 de Setembro de 2013

Claims

ΡΕ1773708 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um aparelho (10) para produzir uma pluralidade de produtos farmacêuticos (3000), cada um tendo um portador de comprimido (1000) e uma dosagem de agente farmacêutico activo (2000), o aparelho (10) compreende: um módulo de distribuição (420), que distribui a dose de um agente farmacêutico activo (2000) em cada portador do comprimido (1000), em que a dosagem de um agente farmacêutico activo (2000) é uma goticula de liquido (2100); um elemento de suporte (200) que suporta o portador dos comprimidos (1000) e; um transportador (300) para mover o dito elemento de suporte (200) ao longo do aparelho (10), caracterizado por o dito módulo de distribuição (420) se mover em relação a cada um dos portadores de comprimidos (1000) e ao dito elemento de suporte (200) numa direcção transversal ao transportador (300), quando distribui a dosagem (2000), e por o dito elemento de suporte (200) ser movido continuamente pelo transportador (300) quando o dito módulo de distribuição (420) distribui a dosagem (2000) . 2 . O aparelho (10) da reivindicação 1, 2 ΡΕ1773708 caracterizado por o dito transportador (300) se mover com o dito elemento de suporte (200) quando o dito módulo de distribuição (420) distribui a dosagem (2000) .
3. O aparelho (10) de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o dito módulo de distribuição (420) se mover ao longo de um trajecto tipo em X.
4. O aparelho (10) da reivindicação 1, caracterizado por o dito módulo de distribuição (420) ter uma bomba de deslocamento positivo (425).
5. O aparelho (10) da reivindicação 1, caracterizado por ainda compreender um sistema de secagem (475) que seca a dosagem (2000) em cada um dos portadores de comprimidos (1000).
6. O aparelho (10) da reivindicação 5, caracterizado por o dito elemento de suporte (200) continuar a mover-se ao longo do aparelho (10) quando o dito sistema de secagem (475) seca a dosagem (2000) em cada um dos portadores de comprimidos (1000) .
7. O aparelho (10) da reivindicação 6, caracterizado por o dito sistema de secagem (475) ter um forno (480) que proporciona calor e um fluxo de ar a cada um dos portdores de comprimidos (1000) para secar a dosagem (2000), ou em que o dito sistema de secagem (475) seca a dosagem (2000) através de radiação infravermelha. 3 ΡΕ1773708
8. O aparelho (10) da reivindicação 1, caracterizado por compreender um sistema de revestimento (600) que aplica um revestimento (2300) sobre a dosagem (2000) em cada um dos portadores de comprimidos (1000).
9. O aparelho (10) da reivindicação 8, caracterizado por o dito sistema de revestimento (600) ter um primeiro dispositivo de impressão de almofada (610) que aplica o dito revestimento (2300) a cada dos portadores de comprimidos (1000).
10. O aparelho (10) da reivindicação 8, caracterizado por o dito sistema de revestimento (600) ter um dispositivo de pulverização que pulveriza o dito revestimento (2300) em cada um dos portadores de comprimidos (1000).
11. O aparelho (10) da reivindicação 9, caracterizado por o dito elemento de suporte (200) continuar a mover-se ao longo do aparelho (10) quando o dito sistema de revestimento (600) aplica o dito revestimento (2300) a cada um dos portadores de comprimidos (1000) .
12. O aparelho (10) da reivindicação 9, caracterizado por compreender um secador de revestimento (630) que seca o dito revestimento (2300) em cada um dos portadores de comprimidos (1000). 4 ΡΕ1773708
13. O aparelho (10) da reivindicação 12, caracterizado por o dito elemento de suporte (200) continuar a mover-se ao longo do aparelho (10) quando o dito secador de revestimento (630) seca o dito revestimento (2300) em cada um dos portadores de comprimidos (1000).
14. O aparelho (10) da reivindicação 1, caracterizado por compreender um dispositivo de marcação que aplica uma marca de identificação a cada um dos portadores de comprimidos (1000), em que o dito dispositivo de marcação é escolhido de entre o grupo constituído por um segundo dispositivo de impressão de almofada, um marcador a laser, um dispositivo de jacto de tinta ou um dispositivo de rotogravura.
15. O aparelho (10) da reivindicação 14, caracterizado por o dito elemento de suporte (200) continuar a mover-se ao longo do aparelho (10) quando o dito dispositivo de marcação aplica a dita marca de identificação a cada um dos portadores de comprimidos (1000) .
16. O aparelho (10) da reivindicação 14, caracterizado por compreender um secador de tinta que seca a dita marca de identificação em cada um dos portadores de comprimidos (1000).
17. O aparelho (10) da reivindicação 16, caracterizado por o dito elemento de suporte (200) 5 ΡΕ1773708 continuar a mover-se ao longo do aparelho (10) quando o dito secador de tinta seca a dita marca de identificação em cada um dos portadores de comprimidos (1000) .
18. O aparelho (10) da reivindicação 1, caracterizado por o elemento de suporte (200) ser um tabuleiro que tem posições (220) para suportar cada um dos portadores de comprimidos (1000).
19. O aparelho (10) da reivindicação 1, caracterizado por o dito módulo de distribuição (400) distribuir a dosagem (2000) sob pressão.
20. O aparelho (10) da reivindicação 1, caracterizado por um sistema de controle (900) em comunicação com o dito transportador (300) e o dito módulo de distribuição (400), em que o dito sistema de controle (900) controla o dito transportador (300) para mover o dito elemento de suporte (200) quando o dito módulo de distribuição (420) distribui a dosagem (2000) e controla o dito módulo de distribuição (420) para atravessar o dito transportador (300) quando o dito módulo de distribuição (420) distribui a dosagem 6 ΡΕ1773708 (2000) sobre os portadores de comprimidos (1000) de cada um da pluralidade de produtos farmacêuticos (3000). Lisboa, 9 de Setembro de 2013 ΡΕ1773708 1/47

PE1773708 2/47 BarCode/RFID Triggers

3/47 ΡΕ1773708 LEGENDA FIGURA 2 Bar Code/RFID system = Sistema Código de Barras/RFID Product delivery system = Sistema de entrega do produto Diagnostics = Diagnóstico Drying parameters = Parâmetros de secagem Tablet feed system = Sistema de alimentação do comprimido Eject comformation = Conformação da ejecção Dispense system = Sistema de distribuição Coating delivery and application system = Sistema da entrega e aplicação do revestimento Sample Extraction = Extracção da amostra SERCOS Ring A = Anel SERCOS A Timing Criticai Motion = Tempo do movimento critico 1. Main Drive = Unidade principal 2. 2nd Main drive encoder =2° codificador da unidade principal 3. X for dispensing/imaging = X para a distribuição/imagem 4. Y for dispensing/imaging = Y para a distribuição/imagem 5. Dispenser A = Distribuidor A 6. Dispenser B = Distribuidor B SERCIS Ring B = Anel SERCOS B Standard Motion = Movimento padrão 1. X for dose conformation = X para a conformação da dose 2. Y for dose conformation = Y para a conformação da dose 3. X for coating system a = X para o sistema de revestimento a 4. Y for coating system a = Y para o sistema de revestimento a 5. Z or dispense for coating system a = Z ou distribuição para o sistema de revestimento a 6. X for coating system b = X para o sistema de revestimento b 7. Y for coating system b = Y para o sistema de revestimento b 4/47 ΡΕ1773708 8. Z or dispense for coating system b = Z ou distribuição para o sistema de revestimento b 9. X for printing system a = X para o sistema de impressão a 10. Y for printing system a = Y para o sistema de impressão o 11. Z for printing systen a = Z para 0 sistema de impressão CL 12. V") X for printing system b X para 0 sistema de impressão kj 13. Y for printing system ; = Y para 0 sistema de impressão kj 14. z for printing system b = Z para o sistema de impressão b 15. X for printing inspection a = X para a inspecção da impressão a 16. Y for printing inspection b = Y para a inspecção da impressão b Triggers = Disparadores
426 - Tablet Image A = Imagem do comprimido A 465 - Dose Image A = Imagem da dose A 430 - Spectrometer A = Espectrómetro A 530 - Probe A = Sonda A
910 - Tablet Quality A = Qualidade do comprimido A
910 - Dose Volume A = Volume da dose A
910 - Concnetration A = Concentração A
910 - Dose conformation A = Conformação da dose A PLC for print A = PLC para a impressão A Device Net and Discrete I/O = DeviceNet e Entrada/Saída(E/S) discreta
950 - Machine Control Monitor = Monitor de controle da máquina
455 - Calibration Scale = Escala de calibração Allen Bradley Control Logix 1758-63 935 - 1000T Ethernet Switch = Comutador Ethernet 1000T
920 - Development Workstation = Posto de trabalho de desenvolvimento
910 - Tablet Quality B = Qualidade do comprimido B
910 - Dose Volume B = Volume da dose B
910 - Concentration B = Concentração B
910 - Dose Conformation B = Conformação da dose B PLC for print B = PLC para a impressão B 5/47 ΡΕ1773708
426 - Tablet Image B = Imagem do comprimido B 465 - Dose Image B = Iamgem da dose B 439 - Spectrometer B = Espectrómetro B 530 - Probe B = Sonda B
950 - Tablet Quality Monitor = Monitor para a qualidade do comprimido
950 - Dose Volume Monitor = Monitor para o volume da dose 950 - Concentration Monitor = Monitor para a concentração 950 - Dose Conformation Monitor = Monitor para a conformação da dose Safety PLC = PLC de segurança
720 - Print Verification A = Verificação da impressão A 720 - Print Verification B = Verificação da impressão B Externai Time Reference = Referência de tempo externa
950 - Monitor = Monitor Process Analisis and Feedback = Análise do processo e feedback
940 - Archive = Arquivo ΡΕ1773708 6/47

Fig. 2b ΡΕ1773708 7/47 ΡΕ1773708 7/47

Fig. 2c ΡΕ1773708 8/47

ΡΕ1773708 9/47

4250

450 ΡΕ1773708 10/47 450 ΡΕ1773708 10/47

Fig.2g ΡΕ1773708 11/47

Fig. 2h range ofdrop sizes

Fig. 2i 4610

Fig. 2j Range of drop sizes gama dos tamanhos da gotícula ΡΕ1773708 12/47 3000

Pin 7 ι ly. u 470

2100 Γ/rv A ny. ΡΕ1773708 13/47 Liquid Dispensing Technology Flow Diagram

14/47 ΡΕ1773708 LEGENDA FIG. 5 Liquid Dispensing Technology - Flow Diagram = Diagrama de Fluxo da Tecnologia de Distribuição de Liquido 6000 Tablet Core = Núcleo do comprimido Dispensing = Distribuição Weight =Peso Blending or Granulating = Mistura ou granulação Time = Tempo Speed = Velocidade Confirming Quality = Confirmação da qualidade Compressing = Compactação Confirming Quality = Confirmação da qualidade Production Rate = Taxa de produção Compression Force = Força de compressão Hardness = Dureza Weight = Peso 7000 Liquid Manufacturing = Fabicação do liquido Dispensing Excipients = Distribuição dos Excipientes Weight = Peso Dispensing Active = Distribuição do agente activo Weight = peso Dispensing Solvent = Distribuição do solvente Weight = peso 15/47 ΡΕ1773708 Dissolving/suspending = Dissolução/Suspensão Agitation Speed = Velocidade de agitação Temperature = Temperatura Time = Tempo Pressure = Pressão 5100 - Feeding = Alimentação Speed = Velocidade Levei = Nível Confirming Physical Quality Heating = Confirmação física da qualidade do aquecimento Temperature = Temperatura Pressure Control = Controle da pressão Pressure = Pressão Active Concentration = Concentração do agente activo Flow = Fluxo No Tablet No Dose = Sem comprimido Sem dose Speed = Velocidade 5200 - Dosing = Dosagem Speed = velocidade Confirming Dose Made = Confirmação do fabrico da dose 5250 - Quantitative Measurement of dose = Medição quantitativa da dose Mark for Rejection Low Active = marcar para rejeição se agente activo baixo Acceptable Active = Agente activo aceitável 16/47 ΡΕ1773708 5325 - Drying Air Preparation = Preparação do ar de secagem Flow = fluxo Temperature = Temperatura Water Content = Teor de água Energy Input = Entrada de energia 5300 - Drying = Secagem Air out = Saída de ar 5350 - Concentration Measurement of Dose = Medição da concentração da dose Mark for Rejection Low Active = Marcar para rejeição se agente activo baixo Acceptable Active = Agente activo aceitável 8000 Coating Manufacturing = Fabricação do Revestimento Dispensing Excipient = Distribuição do Excipiente Weight = peso Dispensing Solvent = Distribuição do Solvente Weight = Peso Dissolving/Suspending = Dissolução/Suspensão Agitation speed = Velocidade de agitação Temperatura = Temperatura Time = Tempo Flow = Fluxo Pressure = Pressão 5400 - Coating = Revestimento 17/47 ΡΕ1773708 5525 - Drying air preparation = Preparação do ar de secagem Flow = Fluxo 5500 - Drying = Secagem Air out = Saída de ar Flow = Fluxo Temperature = Temperatura Energy Input = Entrada de energia 5550 - Coating satisfactory? = Revestimento satisfatório? Yes = Sim No = Não Mark for rejection = Marcar para rejeição 5625 - Dispense Ink = Distribuição da tinta 5600 - Printing = Impressão 5650 - Printing satisfactory? = Impressão satisfatória? Yes = Sim No = Não Mark for rejecion = marcar para rejeição 5700 - Acceptable Tablets to Packaging = Comprimidos aceitávies para embalagem 5800 - Discard Individual Tablets = Rejeição de comprimidos individuais PE1773708 18/47 Voxel Count for Run of300 tabletsDroplet Size Data for-—5uL Droplets

cd O cd cd cd cd cd CD CD CD ‘-O CD cd § CD cd cd CD cd cd cd CD co CD o cd cs cd CD <N CD o CD CD CD CD <N § co )unoQ X9j0/1 Cõ.Cft ΡΕ1773708 19/47 LEGENDA DO FIG. 6 Voxel Count for Run of 300 tablets para uma série de 300 comprimidos Droplet Size Data for ~5pL Droplets = goticula para goticulas ~5pL Voxel Count = Contagem dos Voxel %RSD (Relative Standard Deviation) = Relativo) = Contagem dos Voxel Dados do tamanho da %DPR (Desvio Padrao ΡΕ1773708 20/47 —»—HPLC -—-Vision ——Weight

TabletNo. Fig. 6a Tablet No. = N° do comprimido Vision = Visão Weight = Peso HPLC HPLC ΡΕ1773708 21/47

-ο co LU (6n) judjuoQ õruQ θλ yoy <s> -Q -S Ç^> -ÍS ~§ O £ to § o 0 1 CM -3í c: o 0 1 1 "e> £ O 3

Tested TabletNumber lunoo 19X0/1 22/47 ΡΕ1773708 Legenda Fig. 6b Voxel Count vs HPLC data (20 tabs) = Contagem os Voxel vs dados HPLC Voxel Count vs Active Drug Content = Contagem dos Voxel vs Teor do fármaco activo Voxel count = contagem dos Voxel Average = média %RSD = %DPR Tested Tablet Number = Número de comprimidos testados Active Drug Content = Teor do fármaco activo Drug (yg) = Fármaco (yg) Voxel Count = Contagem dos Voxel ΡΕ1773708 23/47 Actual Dose Error

1 mg predicted 1 mg measured Fig. 6c

Fig. 6d Actual Dose Error = Erro real da dose pg of active = pg de agente activo Predicted = previsto measured = medido 24/47 ΡΕ1773708 Actual Dose Error = Erro real da dose pg of active = pg de agente activo Predicted = previsto measured = medido Actual Dose Error

Fig. 6e ΡΕ1773708 25/47 NIR Chemical Imaging

0.6 0.4 0.2 0

NIR Chemical Imaging = Imagem química NIR (NIR = Near Infrared = Radiação infravermelha curta) Millimeters = milímetros ΡΕ1773708 26/47 GD GD GD GD GD GD GD GD GD GD GD GD GD GD © GD GD GD GD GD GD GD GD GD GD GD © GD GD © GD 00 GD GD GD GD GD GD GD GD GD GD (80 GD GD GD GD GD GD GD (80 GD GD GD GD GD GD GD GD (B GD GD GD GD GD GD GD 00 GD GD GD GD GD GD GD GD GD GD (2) Fig. 7b

Wavelength (rm) 27/47 ΡΕ1773708 Legenda Fig. 7a Blue (Excipient Substrate) = Azul (Substrato do excipiente) Red (API spot) = Vermelho (ponto do API) Wavelength (nm) = Comprimento de onda (nm) 28/47 ΡΕ1773708

Luminescence Imaging Results = Resultados das imagens por luminescência ΡΕ1773708 29/47

οο

ΡΕ1773708 30/47 A-

<5 VAO,o> LU

0

C^> ΡΕ1773708 31/47

οο ΡΕ1773708 32/47

Fig. 8c ΡΕ1773708 33/47 8030

Fig.8d ΡΕ1773708 34/47

ΡΕ1773708 35/47

8050 ΡΕ1773708 36/47

ΡΕ1773708 37/47

<§ ΡΕ1773708 38/47

c^>

LU 39/47 ΡΕ1773708 LEGENDA FIG. 9 LDT Process - Mechanical and Functional OverView = Processo LDT - Visão global Mecância e Funcional Tablets manually inserted into pockets on fixture = Comprimidos inseridos manualmente em bolsas no acessório Fixture manually placed into main conveyor = Acessório colocado manualmente no transportador principal 210 - fixture = acessório Fixture Insertion = Introdução do acessório - ID reader = leitor da identificação Tracking into Main Conveyor = rastreamento no transportador principal - Assumed all tablet good = Assume-se que todos os comprimidos são bons Fixture Identification = Identificação do acessório 235 - ID Reader = Leitor da identificação Fisture = acessório
460 - Dose Inspection = Inspecção da dose 235 - ID Reader = Leitor da identificação 450 - Dispense Nozzle = Bico de distribuição 400 - Flow Cell = Célula de fluxo 425 - Solution Pump = Bomba da solução 465 - Video = Câmara de video 40/47 ΡΕ1773708 - Dosing pump and nozzle = Bomba doseadora e bico - Inspect dose for volume and concentration = Inspecção da dose em relação ao volume e concentração - X-Y tracking for nozzle/video movement = rastreamento do movimento do bico/video em X-Y - Scale = Balnça - Flow cell = célula de fluxo - Reticle Standard = Retículo padrão
480 - OVEN = Forno Main Conveyor = Transportador principal Oven Controls = Controles do forno - Temperature Monitor = Monitor da temperatura - Humidity Monitor = Monitor da humidade - Air flow Monitor = Monitor do fluxo de ar Fixture = Acessório
500 - Dose confirmation = Confirmação da dose 235 - ID reader = leitor da identificação 520 - Video = Câmara de video Inspect tablet for location and quantity of dose = inspecção da localização do comprimido e quantidade da dose X-Y tracking for video movement = rastreamento do movimento X-Y por video Fixture Removal = Remoção do acessório Fixture manually removed from main conveyor = Acessório 41/47 ΡΕ1773708 removido manualmente do transportador principal Fixture = Acessório ΡΕ1773708 42/47

Fig. 10 43/47 ΡΕ1773708 LEGENDA da FIG. 10 All Sercos drive Controls = Todos os controles da drve Sercos 1- Main drive = Unidade principal 2- Dispensing & Dose Inspection X/Y = Inspecção da distribuição e da dose X/Y 4- Dispensing Pumpp = Bomba de distribuição 5- Dose Confirmation X/Y = Confirmação da dose X/Y Bar code sanning and tracking - Leituta e rastreamento do código de barras - Tray insertion = inserção do tabuleiro - Tablet Satus = Estado do comprimido Fixture removal & data do Historian = Remoção do acessório e dados para o historiador Oven Temps and status = Temperaturas e condições do forno
235 - Bar code reader = leitor do código de barras PLC Drive indexing and tracking = "drive" de indexação e rastreamento
920 - Desktop Development Station = Posto de trabalho de desenvolvimento
950 - Monitor = Monitor
430 - Flow cell = célula de fluxo
455 - Scale = Balança
910 - Dose and concentration inspection = inspecção da dose e da concentração
235 - Bar Code Reader = Leitor do código de barras 44/47 ΡΕ1773708 Capture Vídeo for setup = Fazer vídeo para a configuração Capture video for inspection = fazer vídeo de inspecção Optical Video Trigger = Disparador óptico da câmara de video Scale input = Input da balança Calculate Dose Volume = Cálculo do volume da dose Flow cell concentration input = Input dos dados da concentração e fluxo Bar code scanning = Leitura óptica do código de barras Ligthing controller = Controlador da iluminação Data to Historian = Dados para o historiador
950 - Monitor = Monitor iFix SCADA = iFix SCADA Setup for Dose Inspection = Configurar inspecção da dose Setup for Dose Concentration = Configurar concentração da dose Setup for drives and tracking = Configurar accionamentos e rastreio Misc. mechanical = Diversos mecânicos Tablet Array status = Estado da matriz dos comprimidos Oven Monitor = Monitor do Forno OPC Server = Servidor OPC
910 - Tablet/Drug Quality Inspection = Inspecção de qualidade do comprimido/fármaco 950 - Monitor = monitor
235 - Bar code reader = leitor do código de barras 45/47 ΡΕ1773708 Capture vídeo for setup= fazer vídeo para a configuração Capture video for confirmation = fazer video para confirmação PLC video trigger = Disparador PLC da câmara de video Calculate Drug Position = Cálculo da posição do fármaco Calculate Quantity = Cálculo da quantidade Bar Code Scanning = Leitura óptica do código de barras Lighting contoller = Controlador da iluminação Data to Historian = Dados para o historiador
950 - Report Client = Relatório Cliente Reports = Relatórios
950 - Monitor = monitor
940 - Historian = historiador Inspection Data = Dados da inspecção Concentration Data = Dados da Concentração Oven Data = Dados do forno Alarms and erros = Alarmes e erros Events acontecimentos ΡΕ1773708 46/47

Fig. 11 3000

ΡΕ1773708 47/47 9000 A

Fig. 13 3010/V

1 ΡΕ1773708 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A lista de referências citadas pelo requerente é apresentada somente para conveniência do leitor. Ela não faz parte do documento da patente Europeia. Embora tendo havido um grande cuidado na compilacção das referências, os erros e omissões não estarão completamente excluídos, e o European Patent Office - EPO descarta qualquer responsabilidade a esse respeito. Documentos de Patente citados na descrição • EP 1306219 A Literatura sem ser de patentes citada na descrição • Data Handling in Science and Technology. MASSART et al. Chemomertics: a Textbook. 1988, vol. 2