PT1781292E

PT1781292E - Formulação de libertação prolongada de 3-amino-8-{1-piperazinil)- 2h-1-benzopirano-2-ona

Info

Publication number: PT1781292E
Application number: PT05761109T
Authority: PT
Inventors: Henderik W Frijlink; Nico Bruins; Michiel H De Vries
Original assignee: Abbott Healthcare Products Bv
Priority date: 2004-07-15
Filing date: 2005-07-13
Publication date: 2010-12-23
Also published as: EP1781292B1; WO2006005760A1; DE602005023742D1; EP1781292A1; PL1781292T3; ATE481971T1; JP2008506668A; CA2570096A1

Description

DESCRIÇÃO

FORMULAÇÃO DE LIBERTAÇÃO PROLONGADA DE 3-AMINO-8-{1-PIPERAZINIL)-2H-1-BENZOPIRANO-2-ONA O presente invento refere-se a formulações de libertação prolongada do composto 3-amino-8-(1-piperazinil)-2H-1-benzopirano-2-ona ou a formas farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. 0 invento refere-se adicionalmente à preparação destas formulações de libertação prolongada e ao seu uso na prevenção ou tratamento de doenças, tais como perturbações do SNC e dor. A 3-amino-8-(1-piperazinil)-2H-l-benzopirano-2-ona encontra-se divulgada em EP 0650964 (Exemplo 8) e é um agonista 5HTiA e antagonista 5HTid selectivo que pode ser utilizada no tratamento de perturbações do SNC tais como ansiedade e depressão. O composto tem a seguinte estrutura:

Durante o desenvolvimento adicional do dito composto nas indicações mencionadas, tornou-se visivel que o composto quando administrado como uma formulação de libertação imediata apresenta a desvantagem séria de alta incidência de náusea e vómitos na gama de dosagem clinica pretendida. 1 É objecto do presente invento facultar uma solução para este problema, pois a incidência constatada para náusea e vómitos era proibitiva para o desenvolvimento adicional de uma formulação oral do composto.

Este objecto pode ser alcançado, de acordo com o presente invento, através de uma formulação de libertação prolongada de 3-amino-8-(1-piperazinil)-2H-l-benzopirano-2-ona ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Dentro do quadro do presente invento e em linha com a Farmacopeia europeia uma formulação de libertação prolongada (alternativamente designada como uma formulação de libertação controlada) é definida como uma forma de dosagem de libertação modificada da qual a libertação da substância activa e a sua absorção subsequente são prolongadas por comparação com uma forma de dosagem convencional não modificada (libertação imediata) administrada pela mesma via. Uma formulação de libertação modificada é definida como uma formulação na qual a taxa e/ou local de libertação da substância activa é diferente da de uma formulação de libertação imediata administrada pela mesma via. Numa formulação de libertação imediata mais de 75% da substância activa é libertada em 45 minutos. Numa formulação oral de libertação prolongada de acordo com o presente invento no máximo 40% da substância activa é libertada em 45 minutos. Vários agonistas 5ΗΤχΑ, i.e. buspirona e gepirona, têm baixa eficácia clinica e efeitos colaterais relacionados com rápido metabolismo, conduzindo à formação de 1-2(2-pirimidinil)piperazina (1-PP). Este problema pode ser resolvido de acordo com WO 98/42344 pelo uso de uma forma de dosagem de dispersão rápida que dá origem a absorção pré- 2 gástrica. Outras soluções são a administração simultânea de um antagonista do receptor de 5HTiA autossómico tal como o pindolol (EUA 6,312,717) ou o uso de uma formulação de libertação prolongada (EUA 5,478,572).

Devido ao facto que a 3-amino-8-(1-piperazinil)-2H-1-benzopirano-2-ona origina de uma classe de estrutura totalmente diferente, os efeitos colaterais deste composto não estão relacionados a uma rápida metabolização e/ou à formação de uma grande quantidade de um metabolito principal. WO 96/09815 descreve o uso de um excipiente de amido especial geralmente indicado como "amilose de cadeia comprida" para a preparação de formulações de libertação controlada de drogas e indica que as formulações de libertação controlada podem ser usadas para reduzir efeitos colaterais e para realizar de um modo geral uma baixa dosagem de drogas. Contudo, não existe indicação que uma formulação de libertação controlada possa ser utilizada para a redução de náusea e vómito e para aumentar a dosagem.

Sabe-se que a 3-amino-8-(1-piperazinil)-2H-l-benzopirano-2-ona é útil para tratar e/ou prevenir ansiedade, depressão, dor e perturbações do movimento e pode ser administrada em diferentes formas de sal. É eficaz numa ampla gama de dosagem. O termo " quantidade terapeuticamente eficaz" no quadro do presente invento refere-se a uma quantidade capaz de diminuir os sintomas adversos de uma doença particular. A dosagem preferida encontra-se na gama de cerca de 0,01 a cerca de 20 mg por dia. No tratamento de humanos adultos é preferida uma gama de cerca de 0,1 a cerca de 2,5 mg em doses únicas ou divididas. A dose particular de composto administrado de acordo com o presente invento será, contudo, 3 determinada pelas circunstâncias particulares que envolvem o caso, incluindo o peso, a idade, a gravidade dos sintomas e a resposta individual do paciente e dependerá também da via de administração. Assim, não se pretende que a supracitada gama de dosagem limite o âmbito do presente invento sob qualquer aspecto. A 3-amino-8-(1-piperazinil)-2H-l-benzopirano-2-ona pode ser administrada de modos diferentes. 0 presente invento está relacionado com uma formulação oral de libertação prolongada. Tal como ilustrado no Exemplo 8 o uso de uma formulação oral de libertação prolongada reduz a incidência de náusea e vómitos por comparação com uma formulação de libertação imediata. As formulações orais de libertação prolongada podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para o fabrico de composições farmacêuticas prolongadas.

Num modo de execução as formulações podem ser comprimidos que podem conter o ingrediente activo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como agentes gelificantes como descrito em baixo, aglutinantes (e.g. amido, goma arábica, gelatina), agentes lubrificantes (e.g. ácido esteárico, estearato de magnésio, estearil fumarato de sódio (Pruv®), behenato de glicerol (Compritol®), talco), fluidificantes (e.g. dióxido de silício coloidal (Aerosil®)) e diluentes inertes (e.g. fosfato de cálcio, fosfato de sódio, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, manitol, lactose e etilcelulose), corantes, anti-oxidantes, aromatizantes, edulcorantes e conservantes. Em modos de execução adicionais as formulações de libertação prolongada também podem ser cápsulas de gelatina macia ou gelatina dura em que o ingrediente activo é misturado com materiais 4 auxiliares que causam um perfil de libertação prolongada ou são pulverizados num núcleo seguido por revestimento com um material que causa libertação prolongada. Materiais auxiliares adicionais podem ser um meio oleoso tal como parafina liquida, óleo de amendoim, ou azeite, ou matéria gorda sólida ou ceras (e.g. óleo de ricino hidrogenado ou triglicéridos) e um diluente sólido inerte tais como caulino, carbonato de cálcio ou fosfato de cálcio.

Os éteres de celulose são bem conhecidos na técnica e encontram-se disponíveis como polímeros hidrofílicos e hidrofóbicos em graus farmacêuticos e com diferentes massas moleculares médias conduzindo a diferentes viscosidades das soluções destes éteres de celulose. Para a finalidade deste pedido de patente, os polímeros hidrofílicos podem ser caracterizados pelas suas viscosidades numa solução aquosa a 2% w/w como de baixa viscosidade, (inferior a cerca de 1000 mPas), viscosidade média (cerca de 1000 mPas a cerca de 10,000 mPas) e viscosidade alta (superior a cerca de 10,000 mPas) .

Os polímeros de metilcelulose de hidroxipropilo hidrofílicos (HPMCs) que podem ser utilizados no presente invento encontram-se disponíveis em diferentes graus de viscosidade na Dow Chemical Co. com a marca comercial Methocel® e na Shin Etsu com a marca comercial Metolose®.

Exemplos de polímeros de baixa viscosidade são o Methocel E5®, Methocel E-15LV®, Methocel E50LV®, Methocel K100LV® e o Methocel F50LV®, cujas soluções aquosas a 2% a 25°C têm viscosidades de 5 mPas, 15 mPas, 50 mPas, 100 mPas e 50 mPas, respectivamente. 5

Exemplos de HPMCs de viscosidade média são o Methocel E4M® e o Methocel K4M, cujas soluções aquosas a 2% a 25°C tem viscosidades de 4000 mPas.

Exemplos de HPMCs de viscosidade alta são o Methocel K15M® e o Methocel K100M® cujas soluções aquosas a 2% a 25°C têm viscosidades de 15,000 mPas e 100,000 mPas.

Num modo de execução preferido da formulação de acordo com o presente invento é usada uma combinação de um HPMC de baixa viscosidade e um HPMC de viscosidade média para preparar comprimidos de libertação prolongada. Mais preferencialmente é utilizada a combinação de um HPMC com uma viscosidade de 5 mPas e um HPMC com uma viscosidade de 4000 mPas. A seguir ao HPMC, podem ser acrescentados materiais aglutinantes à formulação de comprimido para melhorar as propriedades do comprimido tais como a força e a friabilidade. De preferência materiais aglutinantes são escolhidos de modo que não tenham ou tenham apenas efeito limitado na libertação da droga. Exemplos de tais materiais são a etilcelulose (EC) ou o fosfato de cálcio.

Num primeiro modo de execução ainda mais preferido do presente invento é utilizada uma combinação de um HPMC de baixa viscosidade e um HPMC de viscosidade média. A razão entre o HPMC de viscosidade média e o HPMC de baixa viscosidade encontra-se entre 100 : 1 e 10 : 1, de preferência entre 20 : 1 e 15 : 1 e mais preferencialmente à volta de 17 : 1.

Num segundo modo de execução preferido do presente invento é utilizado um excipiente de amido especial geralmente indicado como "amilose de cadeia comprida". Este tipo de material 6 encontra-se descrito na patente WO 96/09815 e é caracterizado por um teor de amilose de cadeia comprida (com um grau de polimerização (GP) de pelo menos 100) entre 20 e 80% em massa com base na substância seca, uma solubilidade em água fria no máximo de 25% em massa e uma área especifica de pelo menos 1 m2/g. Um material mais preferido tem um teor (w/w) em amilose de cadeia comprida de entre 50 e 70% (w/w) com base na substância seca. A amilose de cadeia comprida mais preferida a utilizar no presente invento é caracterizada por ter uma área de superfície especifica de pelo menos 6 m2/g e um teor em amilose de cadeia comprida de pelo menos 60% em massa com base na substância seca. Água fria no quadro do presente invento significa uma temperatura de entre cerca de 15 e cerca de 25 °C.

Também no segundo modo de execução preferido são utilizados outros materiais auxiliares tais como aglutinantes (e.g. amido, goma arábica, gelatina), agentes lubrificantes (e.g. ácido esteárico, estearato de magnésio, estearil fumarato de sódio (Pruv®), behenato de glicerol (Compritol®), talco), fluidificantes (e.g. dióxido de silício coloidal (Aerosil®)) e diluente inertes (e.g. manitol e lactose), corantes, antioxidantes, aromatizantes, edulcorantes e conservantes.

Pretende-se que os exemplos seguintes apenas ilustrem adicionalmente o invento, em mais detalhe, e consequentemente estes exemplos não são para limitar o âmbito do invento sob qualquer aspecto.

Exemplo 1. Síntese de 3-amino-8-(1-piperazinil)-2H-l-benzo-pirano-2-ona e do seu ácido monoclorídrico monohidrato

Passo 1: Nitração 7 ο

Br

NO,, m Ο 8r

I HNOs Η -—<

AcOH passo 1 (1*) recrist. (passo la)

Formou-se uma solução de 1,0 mol de 5-bromo-2-hidroxibenzaldeído (1*) em 3,75 litros de ácido acético (98%) por aquecimento da mistura a cerca de 60°C. Adicionou-se lentamente 1,5 mol de ácido nítrico concentrado (137 g = 97 ml) em aproximadamente 1 hora. Após conclusão da adição continuou-se agitação a 65°C durante 10 minutos adicionais. Arrefeceu-se em seguida a solução a 45°C, e precipitou-se o produto pela adição de 4 litros de água. Após agitação durante pelo menos 3 horas recolheu-se o produto num filtro e lavou-se com água até o pH da solução mãe ser de aproximadamente 6. Secou-se o material tanto quanto possível através de centrifugação. Dissolveu-se o produto bruto em 800 ml de acetona sob refluxo e agitação. Removeram-se 400 ml de acetona através de destilação. Após arrefecimento a 20°C, agitou-se a mistura durante 3 horas. Recolheu-se o precipitado num filtro e lavou-se com éter de petróleo 40 a -65°C. Secou-se o sólido durante a noite numa corrente de ar a 40°C. Finalmente, procedeu-se à recristalização de (2*) bruto de acetona para render um produto final com uma pureza de 98% como mostrado por análise de RMN.

Identificou-se 5-bromo-2-hidroxibenzaldeído (1*) pelo seu desvio químico característico δ 9,84 ppm; o 5-bromo-2- hidroxi-3-nitrobenzaldeído (2*) apresentou um desvio químico característico de δ 10,4 ppm. O rendimento global deste passo foi de aproximadamente 60% (bruto em bruto).

Passo 2: Condensação em Erlenmeyer

Adicionaram-se a uma mistura de 1,0 mol de 5-bromo-2-hidroxi-3-nitrobenzaldeído (2*), 1,0 mol de N-acetilglicina e 1,0 mol de acetato de sódio anidro, 800 ml de N- metil-2-pirrolidona. Agitou-se a mistura e aqueceu-se a 50°C. Em seguida correram-se 2,2 mol de anidrido acético no vaso reaccional em aproximadamente 30 minutos. Aqueceu-se a mistura reaccional a 100°0C. Durante o aquecimento a mistura reaccional ficou homogénea durante algum tempo; pouco depois formou-se um sólido, tornando problemática a agitação. Após aquecimento a 100°C durante 4 horas, arrefeceu-se a mistura a 80°C e adicionaram-se 1,100 ml de ácido acético (98%). Daí em diante a agitação da mistura foi fácil. Em seguida, arrefeceu-se a mistura à temperatura ambiente, e agitou-se durante 60 minutos. Recolheu-se o precipitado num filtro e lavou-se duas vezes com 625 ml de ácido acético (80%), cinco vezes com 900 ml de água, e uma vez com 300 ml de acetona. Secou-se o produto numa corrente de ar a 40°C durante 24 horas, e apresentou uma pureza de 98% tal como mostrado por análise por RMN. 9 0 5-bromo-2-hidroxi-3-nitrobenzaldeído (2*) apresentou um desvio característico de δ 10,4 ppm; o desvio químico característico da N- (6-bromo-8-nitro-2-oxo-2H-l-benzopirano-3-il) acetamida (3*) era de δ 8,72 ppm. O rendimento global deste passo foi de aproximadamente 80% (bruto em bruto).

Passo 3: Redução

H

passo 3 (3*)

Aqueceu-se a 60°C uma mistura de 1,0 mol de N-(6-bromo-8-nitro-2-oxo-2H-l-benzopirano-3-il)acetamida (3*), 50 g de paládio a 10% numa pasta de carbono (contendo 61% de água), 1,0 mol de carbonato de potássio e 15 litros de etanol. A esta temperatura o material de partida foi reduzido com hidrogénio a uma sobrepressão de 4 bar a 1400 rpm. Após conclusão da reacção (1 hora), removeu-se o catalisador por filtração usando filtro auxiliar, e lavou-se com 4,5 litros de metiletilcetona (MEK). Concentrou-se o filtrado a 2 litros, e adicionaram-se 2,3 litros de MEK para mudar o solvente de etanol para MEK, destilaram-se 2 litros da mistura solvente à pressão normal e adicionaram-se 2 litros de MEK. Tal repetiu-se 4 vezes. Então adicionaram-se 5 litros de MEK e 2,6 litros de água e agitou-se a mistura. Separaram-se as camadas. Concentrou-se a camada superior à pressão normal a aproximadamente 3,5 litros. Arrefeceu-se o resíduo a 10 25°C. Durante este arrefecimento o produto cristalizou. Em seguida arrefeceu-se a mistura a -10°0C e agitou-se durante duas horas. Filtrou-se o sólido e lavou-se três vezes com 800 ml de hexano. Secou-se o produto (50°C, 20 cm Hg, N2) até obter massa constante. N A-(6-bromo-8-nitro-2-oxo-2H-l-benzopirano-3-il) acetamida (3*) apresentou um desvio químico característico de δ 8,72 ppm; o da N-(8-amino-2-oxo-2H-l-benzo-pirano-3-il)-acetamida (4) foi de δ 8,55 ppm. O rendimento global deste passo foi de aproximadamente 70% (bruto em bruto).

Passo 4: Formação do anel piperazina H CH3 ck ra H Çt H ^γΝγΟΗ3 Ό'Χ) 0 n o o MCB passo 4 recrist. ô N H (4*) (5*) (passo 4a)

Aqueceu-se até ao refluxo sob azoto uma mistura de 2,5 litros de monoclorobenzeno, 1,0 mol de N-(8-amino-2-oxo-2H-l-benzopirano-3-il)-acetamida (4*) e 1,2 de mol de cloridrato de biscloroetilamina. Destilou-se parte do monoclorobenzeno (0,5 litros). Submeteu-se esta mistura a refluxo durante 10 dias. Seguiu-se a reacção por HPLC. Após a reacção, arrefeceu-se a mistura a 20°0C e agitou-se durante a noite. Recolheu-se o produto sólido num filtro e lavou-se uma vez com 360 ml de monoclorobenzeno e 3 vezes com 360 ml de etanol. Secou-se o produto em vácuo a 50°C. 11

Dissolveu-se metade do produto bruto em 3 litros de água. Após adição de 18 g de Celite e 50 g de carvão, agitou-se a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente. Após filtração concentrou-se a solução por destilação de água. Entretanto tratou-se a segunda metade do produto bruto como acima descrito. Quando o volume total das soluções aquosas combinadas foi de aproximadamente 1,5 litros, parou-se a destilação e arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente. Então adicionaram-se em porções 125 g de bicarbonato de sódio. Após agitação durante 1,5 horas a 15°C recolheu-se o precipitado formado num filtro. Após lavagem com 360 ml de água e 2 vezes com 270 ml de etanol, secou-se o produto em vácuo a 50°C. A N-(8-amino-2-oxo-2H-l-benzo-pirano-3-ilo)-acetamida (4*) apresentou um desvio químico característico de δ 8,55 ppm; o da N-(8-(1-piperazinil)-2-oxo-2H-l-benzopirano-3-il-)acetamida (5*) foi de δ 8,57 ppm. 0 rendimento global deste passo foi de aproximadamente 50% (bruto em bruto).

Passo 5: Hidrólise da amida

Adicionaram-se 2,9 litros de ácido clorídrico concentrado à temperatura ambiente a uma suspensão de 1,0 mol de N-(8-(1-piperazinil)-2-oxo-2H-l-benzopirano-3-il) acetamida (5*) e 12 1,4 litros de etanol absoluto em cerca de 10 minutos. Durante esta adição a temperatura subiu aos 40°C. Após a adição agitou-se a mistura a uma temperatura de 50°C durante 1,5 horas. Arrefeceu-se a mistura a 20°C e, após ter iniciado a cristalização, adicionaram-se 1,4 litros de etanol absoluto. Em seguida agitou-se a mistura durante 1 hora a 20°C e durante 2 horas a 0°C. Isolaram-se os cristais através de filtração e lavaram-se duas vezes com 0,6 litros de acetona. Secou-se o produto isolado em vácuo (40°C, 200 mm Hg, N2, 24 horas). A N-(8-(1-piperazinil)-2-oxo-2H-l-benzopirano-3-il-)acetamida (5*) apresentou um desvio químico característico de δ 8,57 ppm; o sal do ácido 3-amino-8-(1-piperazinil)-2H-1-benzopirano-2-ona triclorídrico (6*) apresentou um desvio químico característico de δ 6,77 ppm. O rendimento global deste passo foi de aproximadamente 85% (bruto em bruto).

Passo 6: Neutralização parcial ^γΝΗζ ^γΝΗ2 0 NaHC03 il O^O nd N .3HCI - ô .HCI.HjjO H passo 6 N H recrist. ' ' (passo 6a) (7*)

Adicionaram-se, em cerca de 30 minutos, a uma suspensão de 1,0 mol do sal do ácido triclorídrico (6*) em 3,5 litros de etanol uma solução de 2,2 mol de bicarbonato de sódio em 2,8 litros água. A temperatura estava entre 20°C e 25°C. Agitou-se 13 em seguida a suspensão durante 3 horas. Filtrou-se a mistura reaccional e lavou-se subsequentemente com 1,1 litros de água, 1,1 litros de etanol e 1,1 litros de hexano. Secou-se o produto bruto isolado em vácuo (40°C, 200 mm Hg, N2, 24 horas).

Dissolveu-se o produto seco (1 mol) em 9 litros de metanol por aquecimento à temperatura de refluxo. A solução não ficou completamente clara. Após arrefecimento a 20°C filtrou-se a mistura. Adicionaram-se ao filtrado 300 ml de água e 150 ml de metanol, depois do que destilaram-se cerca de 3 litros da mistura solvente à pressão normal. Repetiu-se todo o procedimento com outra mol do produto seco. Concentraram-se em seguida as fracções combinadas a um volume de cerca de 12 litros através de destilação. Após adição de 6 litros de etanol, removeram-se 6 litros da mistura solvente através de destilação à pressão normal. Arrefeceu-se em seguida a mistura a 0°C e agitou-se durante 2 horas. Recolheu-se o precipitado num filtro e lavou-se duas vezes com 750 ml de acetona. Secou-se o produto sob vácuo (40°C, 200 mm Hg, N2, 24 horas), e em seguida homogeneizou-se por moagem e, quando necessário, através de micronização. O sal do ácido 3-amino-8-(1-piperazinil)-2H-l-benzopirano-2- ona tricloridrico (6*) apresentou um desvio químico característico de δ 6,77 ppm; o do produto final, monohidrato do ácido 3-amino-8-(1-piperazinil)-2H-l-benzopirano-2-ona monoclorídrico, foi de δ 6,7 ppm. O rendimento global deste

passo foi de aproximadamente 85% (bruto em bruto). O monohidrato do ácido 3-amino-8-(1-piperazinil)-2H-1- benzopirano-2-ona monoclorídrico tinha a fórmula molecular C13H18CIN3O3 e uma massa molecular de 299,5. 0 produto puro (99,8%, RMN) era um pó branco amarelado. 0 seu teor em 14 cloreto era de 11,7% (massa em massa), como determinado por titulação. 0 seu teor em água, determinado pelo método de titulação de água de Karl Fisher, foi de 6,5% (massa em massa).

Exemplo 2. Preparação de uma formulação de libertação prolongada de 3-amino-8-(1-piperazinil)-2H-l-benzopirano-2-ona (baseado em HPMC).

Prepararam-se comprimidos com forças de 0,50 e 0,75 mg de acordo com os procedimentos seguintes (as quantidades necessárias são facultadas na Tabela 1).

Peneirou-se hidroxipropilmetilcelulose (I) e, se necessário, humedeceu-se com água e granulou-se. Secou-se e quebrou-se este material granular. Peneiraram-se as quantidades necessárias de 3-amino-8-(1-piperazinil)-2H-l-benzopirano-2-ona (como monohidrato do sal cloridrato), hidroxipropilmetilcelulose (II) e etilcelulose, se necessário, e misturam-se com os grânulos crivados. Peneirou-se a silica anidra coloidal e o behenato de glicerilo, se necessário, e misturou-se com a mistura granular. Comprimiu-se este material granular final em comprimidos de cerca de 120 mg. Empacotaram-se e testaram-se os produtos tendo a composição indicado na tabela 2. Com vista a obter o material para o estudo duplo cego descrito no Exemplo 3, colocaram-se os comprimidos em cápsulas: um comprimido de 0,50 mg numa cápsula ou uma combinação de um comprimido de 0,50 mg e um de 0,75 mg numa cápsula. 15

Tabela 1. Quantidade necessária de ingrediente activo e materiais auxiliares para um ciclo de 100 000 comprimidos de libertação prolongada de comprimidos de 0,50 mg ou 0,75 mg de 3-amino-8-(1-piperazinil)-2H-l-benzopirano-2-ona

Força do comprimido em mg11 0,50 0, 75 Componentes Por ciclo de 100 000 comprimidos (em g) Ingrediente activo como taxa de 61,11 91, 7 monohidrato de sal de HC1 Hidroxipropilmetilcelulose (I)2> 524 522 Hidroxipropilmetilcelulose (II)3) 8867 8838 Etilcelulose 4) 2339 2339 Silica anidra coloidal 60 60 Behenato de glicerilo 150 150 Água purificada 340 340 Cerca de 16

Tabela 2. Fórmula teórica por comprimido

Força do comprimido em mg2) 0, 50 0, 75 Componentes Quantidades em mg Ingrediente activo como monohidrato de sal de HC1 0,611 0, 917 Hidroxipropilmetilcelulose (I)2) 5, 24 5,22 Hidroxipropilmetilcelulose (II)3) 88, 67 co co co 0O Etilcelulose 4) 23,39 23,39 Silica anidra coloidal 0,6 0, 6 Behenato de glicerilo 1,5 1,5 Água purificada - - ' como base 2) viscosidade marcada: 5 mPa s (solução a 2% mN em água) 3) viscosidade marcada: 4000 mPa s (solução a 2% m/V em água) 2) viscosidade marcada: 5,5 mPa s (solução a 5% m/V em tolueno/etanol)

Exemplo 3. Preparação de uma formulação de libertação prolongada de 3-amino-8-(1-piperazinil)-2H-l-benzopirano-2-ona (à base de amilose de cadeia comprida)

Misturou-se a seco 3-amino-8-(1-piperazinil)-2H-l-benzo- pirano-2-ona (como monohidrato do sal cloridrato) com um 17 amilose de cadeia comprida especial como divulgado em WO 96/09815, cujo material é caracterizado por um teor de amilose de cadeia comprida de pelo menos 60% em massa com base na substância seca, uma solubilidade em água fria de no máximo 10% em massa e uma área de superfície específica de pelo menos 6 m2/g e tribehenato de glicerilo de acordo com a composição facultada na tabela 3. A misturar foi efectuada num misturador turbula contendo todos os componentes durante 30 minutos. Esta mistura foi seca e granulada e comprimida num compressor de comprimidos diaf TM20 em comprimidos de 120 mg, com um diâmetro de 6,5 mm e uma força de esmagamento superior a 150 N. Os comprimidos continham 800 micrograma de 3-amino-8-(1-piperazinil)-2H-l-benzopirano-2-ona (calculado como base). Noutra experiência a composição quantitativa dos comprimidos foi alterada de acordo com a tabela 3. Esta composição foi comprimida em comprimidos de 70 mg, com um diâmetro de 5,0 mm e uma força de esmagamento superior a 150 N. Uma vez mais os comprimidos continham 800 micrograma de 3-amino-8-(1-piperazinil)-2H-l-benzopirano-2-ona (calculado como base) .

Tabela 3: Composição de comprimidos de libertação lenta à base de amilose de cadeia comprida

Massa do comprimido em mg 120 70 Diâmetro do comprimido em mm 6,5 5, 0 Componentes: Quantidade relativa: Quantidade relativa: 3-amino-8-(1-piperazinil)-2H-l-benzopirano-2-ona HC1.2H20 0, 81% 1,39% Amilose (cadeia comprida) (como acima descrito) 96,69% 96,11% Tribehenato de glicerilo 2,5% 2,5% 18

Exemplo 4. Preparação de uma formulação de libertação imediata de 3-amino-8-(1-piperazinil)-2H-l-benzopirano-2-ona.

Prepararam-se cápsulas com forças de 0,10, 0,20 e 0,50 mg de acordo com os procedimentos seguintes (as quantidades necessárias são facultadas na tabela 4).

Agitaram-se cerca de 95% do manitol num misturador. Misturou-se a quantidade necessária de 3-amino-8-(1-piperazinil)-2H-1-benzopirano-2-ona (como monohidrato do sal cloridrato) com o restante do manitol e em seguida misturou-se com o manitol no misturador. Adicionou-se à mistura o behenato de glicerilo e glicolato de amido de sódio e misturou-se. Encheram-se cápsulas com esta mistura de pó final, tamanho no.2, numa máquina de encapsulação. A massa de recheio de uma cápsula é de aproximadamente 240 mg, mas pode ser ajustada dependendo do teor de 3-amino-8-(1-piperazinil)-2H-l-benzopirano-2-ona na mistura em pó. O produto, tendo a composição indicado na tabela 5, foi empacotado e testado.

Tabela 4. Quantidade necessária de ingrediente activo e materiais auxiliares para um ciclo de 4000 cápsulas de cápsulas de libertação de 0,10 mg, 0,20 ou 0,50 mg de 3-amino-8-(1-piperazinil)-2H-1- benzopirano-2-ona. 19

Força da cápsula em mg (como base) 0,1 0,2 0,5 Componentes Por cic. Lo de 4000 cápsulas (em g) Ingrediente activo como 0,488 0,976 2, 444 Monohidrato de sal de HC1 Glicolato de amido de sódio 38, 4 38,4 38,4 Behenato de glicerilo 19,2 19,2 19,2 Manitol 902 901,6 900 Cápsula de gelatina dura, 4000 4000 4000 azul opaco, tamanho n°. 2

Tabela 5. Fórmula teórica por cápsula

Força da cápsula em mg (como base) 0,1 0,2 LO O Componentes Quantidades em mg Ingrediente activo como monohidrato de sal de HC1 0,122 0, 244 0, 611 Glicolato de amido de sódio 9,6 9,6 9,6 Behenato de glicerilo 4,8 4,8 4,8 Manitol 225, 5 225,4 225, 0

Exemplo 5. Dissolução in vitro de comprimidos de libertação prolongada de 3-amino-8-(1-piperazinil)-2H-l-benzopirano-2-ona como preparado no Exemplo 2.

Levou-se a cabo o estudo da dissolução in vitro de 6 comprimidos com o aparelho USP II, usando uma solução tampão aquosa de pH 4,7 como meio de libertação e uma velocidade de rotação da pá de 75 rpm. A Tabela 6 faculta os resultados deste teste (também ilustrados na Figura 1). 20

Tabela 6. Resultados da dissolução in vitro de comprimidos de libertação prolongada preparados de acordo com o Exemplo 2

Força do comprimido em 0,50 0, 75 1) mg ; Tempo em horas Libertação da substância activa em % do total 0 0 0 1 20 22 6 63 67 16 102 101 11 Como base

Exemplo 6. Dissolução in vitro de comprimidos de libertação prolongada de 3-amino-8-(l-piperazinil)-2H-l-benzopirano-2-ona como preparado no Exemplo 3.

Levou-se a cabo o estudo da dissolução in vitro de 6 comprimidos com o aparelho USP II, usando uma solução tampão aquosa de pH 4,7 como meio de libertação e uma velocidade de rotação da pá de 75 rpm. A Tabela 7 faculta os resultados deste teste (também ilustrados na Figura 2). 21

Tabela 7. Resultados da dissolução in vitro de comprimidos de libertação prolongada preparados de acordo com o Exemplo 3

Força do comprimido em mg 11 0, 8 0,8 120 70 Massa do comprimido em mg 6,5 5,0 Diâmetro do comprimido em mm Tempo em horas Libertação da substância activa em % do total 0 0 0 1 10 13 6 50 62 16 86 90 1] Como base

Exemplo 7. Dissolução in vitro de comprimidos de libertação imediata de 3-amino-8-(l-piperazinil)-2H-l-benzopirano-2-ona como preparado no Exemplo 4.

Levou-se a cabo o estudo da dissolução in vitro de 6 comprimidos com o aparelho USP II, usando uma solução tampão aquosa de pH 4,7 como meio de libertação e uma velocidade de rotação da pá de 75 rpm. A Tabela 8 faculta os resultados deste teste. 22

Tabela 8. Resultados da dissolução in vitro de cápsulas de libertação imediata preparadas de acordo com o Exemplo 4

Força da cápsula em mg 11 0,1 CM O 0,5 Tempo em minutos Libertação da substância activa em % do total 15 99 96 97 30 100 97 97 45 100 97 98 υ Como base

Exemplo 8. Incidência de náusea e vómitos após aplicação de uma formulação de libertação prolongada por comparação com aplicação de uma formulação de libertação imediata.

Administrou-se 3-amino-8-(1-piperazinil)-2H-l-benzopirano-2- ona como formulações de libertação imediata (IR) preparadas de acordo com o Exemplo 4 ou como comprimidos de libertação prolongada (ER) preparados de acordo com o Exemplo 2 em estudos de doses únicas e múltiplas a machos voluntários saudáveis com idades entre os 18 e 43 anos. De um total de 156 indivíduos 104 receberam uma ou mais doses únicas e 52 indivíduos receberam doses múltiplas de 3-amino-8-(1-piperazinil)-2H-l-benzopirano-2-ona. Nos estudos de dose múltipla administrou-se 3-amino-8-(1-piperazinil)-2H-1-benzopirano-2-ona durante um periodo de 7 dias. Obteve-se informação relativa a eventos adversos a intervalos regulares após doses únicas e múltiplas usando perguntas não sugestionáveis. 23 A ocorrência de náusea após doses únicas, que foi um dos eventos adversos mais frequentemente reportados com uma formulação de libertação imediata, foi reportada de doses únicas de 0,4 mg ou mais de 3-amino-8-(1-piperazinil)-2H-1-benzopirano-2-ona. Os vómitos ocorreram em cerca de metade dos indivíduos que reportaram náusea. A gama de dose clinica esperada encontra-se entre 0,5 e 2,5 mg por dia. Como consequência, problemas de tolerância poderiam impedir que os pacientes pudessem ser administrados com doses elevadas de uma formulação de libertação imediata para obter alguma eficácia.

As tabelas 9 e 10 mostram claramente que o uso da formulação de libertação prolongada conduz a muitos menos relatos de náusea e vómitos. Além disso, podem ser administrados maiores niveis de dosagem antes destes sintomas ocorrerem. A percentagem de indivíduos que reportaram náusea após doses únicas de 0,4, 0,6 e 0,8 mg de 3-amino-8-(1-piperazinil)-2H-l-benzopirano-2-ona administrado como formulação de IR foi de 8%, 16% e 50% respectivamente, enquanto que para vómito estes cenários foram de 6%, 4% e 17% respectivamente. Contudo, após doses únicas de 0,5 e 1,25 mg como formulação ER estes cenários foram de 0% e 11% respectivamente para náusea e 0% para vómito após ambos os niveis de dose.

Um quadro semelhante é observado após doses múltiplas. A percentagem de indivíduos que reportaram náusea após doses múltiplas de 0,4, 0,8 e 1,2 mg de 3-amino-8-(1-piperazinil)-2H-l-benzopirano-2-ona uma vez ao dia como formulação IR foi de 17%, 75% e 50% respectivamente, enquanto que não foi reportada náusea após dosagem com 1,25 mg de formulação ER e 33% após comprimidos ER de 2,5 mg. Não foi observado vómito 24 nestes regimes de dose excepto no maior nível de dosagem administrado (1,25 mg ER).

Tabela 9. Número de indivíduos (% entre parênteses) que reportaram náusea e vómito após diferentes níveis de dose única de 3-amino-8-(1-piperazinil)-2H-l-benzopirano-2-ona administrada como formulação de libertação imediata (IR) e prolongada (ER).

Dose (mg) Pia 0,4 IR 0,6 IR 0,8 IR 0,5 ER 1,25 ER Número de 61 36 67 12 4 18 indivíduos Náusea 3 3 11 6 0 2 (5%) (8%) (16%) (50%) (0%) (11%) Vómitos 0 2 3 2 0 0 (0%) (6%) (4%) (17%) (0%) (0%)

Tabela 10. Número de indivíduos (% entre parênteses) que reportaram náusea e vómito após diferentes níveis de dose múltipla de 3-amino-8-(1-piperazinil)-2H-l-benzopirano-2-ona administrada uma vez ao dia como formulação de libertação imediata (IR) e prolongada (ER).

Dose (mg) Placebo 0,4 IR 0,8 IR 1,2 IR 1,25 ER 2,5 ER Número de 11 6 4 4 8 10 indivíduos Náusea 0 1 3 2 0 3 (0%) (17%) (75%) (50%) (0%) (33%) Vómitos 0 0 0 0 0 1 (0%) (0%) (0%) (0%) (0%) (10%) 25

Em conclusão pode ser estabelecido que a formulação de libertação prolongada de 3-amino-8-(1-piperazinil)-2H-1-benzopirano-2-ona está associada com muito menos náusea e vómitos que a formulação de libertação imediata. Como consequência podem ser administrados maiores níveis de dose de 3-amino-8-(1-piperazinil)-2H-l-benzopirano-2-ona com a formulação de libertação prolongada. 16-12-2010 26

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Formulação de libertação prolongada compreendendo: a) uma quantidade na gama de cerca de 0,1 até no máximo de cerca de 2,5 mg de 3-amino-8-(1-piperazinil)-2H-1-benzopirano-2-ona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um hidrato do dito seu sal farmaceuticamente aceitável, b1)uma hidroxipropilmetilcelulose, ou, b2)uma mistura de duas ou mais hidroxipropil-metilceluloses, ou, b1)um excipiente de amido compreendendo entre 20 e 80% -em massa com base na substância seca de amilose de cadeia comprida, tendo um grau de polimerização de pelo menos 100, uma solubilidade em água fria da no máximo de 25% em massa, e uma área específica de pelo menos 1 m2/g, libertando a dita formulação de libertação prolongada no máximo 40% da substância activa num período de 45 minutos.
2. Formulação de libertação prolongada de acordo com a reivindicação 1, em que a dita mistura de duas ou mais hidroxipropilmetilceluloses compreendem uma hidroxipropilmetilcelulose de baixa viscosidade, e uma hidroxipropilmetilcelulose de viscosidade média. 1 1 Formulação de libertação prolongada de acordo com a reivindicação 1, em que o dito excipiente de amido compreende pelo menos 60% - em massa com base na substância seca de amilose de cadeia comprida, tem uma área específica de pelo menos 6 m2/g.
4. Formulação de libertação prolongada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, em que o dito sal farmaceuticamente aceitável é um sal do tipo monocloridrato.
5. Formulação de libertação prolongada de acordo com a reivindicação 4, em que o dito hidrato é um monohidrato.
6. Uso da formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5 para a preparação de um medicamento para o tratamento de perturbações do SNC ou dor.
7. Uso de acordo com a reivindicação 6, em que a perturbação do SNC é escolhida de depressão, ansiedade e perturbações do movimento. 16-12-2010 2