BRPI0608928A2 - composição farmacêutica - Google Patents
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Abstract
COMPOSIçãO FARMACêUTICA. Pretende-se apresentar urna composição farmacêutica de desintegração rápida na cavidade oral que tem uma excelente propriedade de desintegração na cavidade oral e alta dureza e é aplicável especialmente a um ingrediente ativo instável em água. A composição farmacêutica contendo lactose e celulose em pó mostra dureza elevada sem prolongar o tempo de desintegração na cavidade oral. Além disso, a dureza pode ser aumentada sem prolongar o tempo para a desintegração na cavidade oral incorporando-se um agente desintegrador. A composição farmacêutica contendo ainda alumínio metasilicato de magnésio e, além disso contendo um ou mais tipos escolhidos de ácido silícico e silicatos diferentes de alumínio metasilicato de magnésio, mostra uma dureza maior sem prolongar o tempo para a desintegração na cavidade oral. A composição farmacêutica da invenção pode ser produzida e fornecida através de um processo de produção industrial padrão sem a necessidade de uma técnica de formulação especial.
Description
"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA" Campo técnico
A invenção atual refere-se a uma composição farmacêutica ; e mais especialmente, a uma composição farmacêutica que, quando colocada na cavidade oral, é rapidamente desintegrada por saliva ou uma pequena quantidade de água (daqui por diante tal composição farmacêutica poderá ser referida como uma "composição farmacêutica de desintegração rápida integral oral") especialmente, a uma composição farmacêutica de desintegração rápida intra-oral que é útil e tem uma resistência suficiente contra a desintegração durante a produção, transporte, ou uso usuais da mesma.
Antecedentes da arte
Em anos recentes, de acordo com a transição para uma sociedade que está envelhecendo e alterações nos ambientes de vida, apareceu uma demanda para o desenvolvimento de uma preparação farmacêutica que possa ser rapidamente manipulada e ingerida por idosos, crianças, ou pacientes, cujo consumo de água é limitado. Uma preparação que possa ser tomada sem água (isto é, uma preparação que pode ser tomada em qualquer lugar) é útil para o caso de, por exemplo, inicio agudo de um sintoma. Assim sendo, têm sido feitas tentativas para se desenvolver uma preparação para intra-oral de desintegração rápida que, quando colocada na cavidade oral, é rapidamente desintegrada e dissolvida meramente por saliva ou uma pequena quantidade de água.
Por exemplo, foi desenvolvido o "tablete de dissolução rápida Zydis" (preparação de dissolução intra-oral)que é disponível comercialmente da R. P. Scherer; e foi a-presentado o trabalho "Intraorally Disintegrating Preparati-on and Production Method therefor" (ver o documento 1 da patente) . Este documento da patente descreve uma preparação de desintegração rápida intra-oral produzida através do seguinte procedimento: uma solução contendo um ingrediente farma-ceuticamente ativo dissolvido ou colocado em suspensão é colocado em bolsos de uma folha PTP (embalagem feita sob pressão) que foi moldada antecipadamente, e a folha é submetida a secagem por congelamento ou secagem por pressão reduzida.
"Rapidly Disintegrating Tablet Containing Polyvin-yl Alcohol" (ver documento 2 da patente) apresenta uma preparação intra-oral de desintegração rápida produzida através do seguinte procedimento: um ingrediente farmaceuticamente ativo é misturado com um açúcar, a mistura resultante é triturada com um solvente orgânico ou água, na qual foi dissolvido álcool polivinílico, e a mistura resultante é colocada em um molde e então é submetida a uma moldagem por compressão em baixa pressão através de filme, seguido por secagem.
"Intraorally Soluble Compressed Molding and Pro-cess for Producing the Same" (ver documento 3 da patente) apresenta um produto prensado dissolvido intra-oralmente produzido pela granulação de um açúcar de baixa moldabilida-de com um açúcar de alta moldabilidade, e secagem dos grânu-los resultantes, seguido pela tabletagem dos grânulos.
• "Tablets Quickly Disintegraing in the Oral Cavity and Process for Producing the Same" (ver documento 4 da patente) apresenta um tablete intra-oral de desintegração rá-pida produzido através do seguinte procedimento: um ingrediente farmaceuticamente ativo, um açúcar, e um açúcar que se torna amorfo são misturados em conjunto; a mistura resultante é formada em grânulos; e os grânulos são submetidos a moldagem por compressão, seguido por uma umidificação e secagem.
"Rapidly Disintegrating Solid Preparation" (ver documento 5 da patente) apresenta uma preparação sólida de desintegração rápida contendo um ingrediente ativo, açúcar ou partículas de álcool de açúcar tendo um tamanho médio de partícula de 30 micrometros a 300 micrometros, um desinte-grador, e uma celulose.
"Medicinal Compositions Quickly Disintegrating in the Oral Cavity and Process for Producing the Same" (ver documento 6 da patente) apresenta uma composição intra-oral de desintegração rápida produzida através do seguinte procedimento: um açúcar e/ou álcool de a.çúcar tendo um alto ponto de fusão é misturado com um açúcar e/ou um álcool de açúcar tendo um baixo ponto de fusão, a mistura resultante é submetida a um tratamento de compressão, e o produto resultante é aquecido até uma temperatura ao redor do ponto de fusão do açúcar e/ou do álcool de açúcar com ponto de fusão baixo.
[Documento 1 da patente] JP-B-2807346
[Documento 2 da patente] panfleto da publicação internacional WO 01/064190
[Documento 3 da patente] panfleto da publicação internacional WO 95/20380
[Documento 4 da patente] panfleto da publicação[Documento 5 da patente] JP-A-2001-58944 [Documentos 6 da patente] panfleto da publicação
internacional WO 2002/032403
[Apresentação da invenção]
[Problemas a serem resolvidos pela invenção] O tablete de dissolução rápida Zydis mencionado anteriormente (preparação de dissolução intra-oral) apresenta uma excelente propriedade de desintegração. No entanto, este tablete de dissolução rápida tem desvantagens, pelo fato do tablete não ter uma dureza suficientemente elevada e tender a sofrer rachaduras ou lascas, e a produção do tablete requer a secagem por congelamento ou a secagem em pressão reduzida, levando a um aumento no custo de produção.
A técnica descrita na JP-B-2807346 (documento 1 da patente) "Intraorally Disintegrating Preparation and Produc-tion Method therefor" ou no panfleto da publicação internacional WO 01/064190 (documento 2 da patente) "Rapidly Disintegrating Tablet Containing Polyvinyl Alcohol" tem a desvantagem, por exemplo, do método de produção, que utiliza uma suspensão ou emulsão contendo um ingrediente farmaceutica-mente ativo, ter dificuldade na aplicação em uma composição farmacêutica contendo um ingrediente farmaceuticamente ativo que é instável em água.
A "preparação sólida de desintegração rápida" descrita na JP-A-2001-58944 (documento 5 da patente) tem uma dureza e uma propriedade de desintegração intra-oral que não alcança os niveis descritos abaixo pelos inventores atuais;isto é, a dureza e a propriedade de desintegração intra-oral da preparação sólida não são satisfatoriamente elevadas.
0 método de produção descrito no panfleto da publicação internacional WO 95/20380 (documento 3 da patente) "Soluble Compressed Molding and Process for Producing the Same," no panfleto da publicação internacional WO 99/47124 (documento 4 da patente) "Tablets Quickly Disintegrating in the Oral Cavity and Process for Producing the Same," ou no panfleto da publicação internacional WO 2002/032403 (documento 6 da patente) "Medicinal Compositions Quickly Disinte-
i
grating in the Oral Cavity and Process for Producing the Same" tem desvantagens pelo fato do método de produção requerer processos intrincados e ser inadequado para uso industrial, apesar do produto produzido através do método apresentar uma excelente propriedade de desintegração intra-oral e dureza elevada.
Em vista do mencionado anteriormente, os inventores atuais estudaram um método para a produção de uma composição farmacêutica intra-oral de desintegração rápida por intermédio de um processo de produção industrial utilizado geralmente sem utilizar uma técnica de preparação especial, cuja composição apresenta uma propriedade excelente de desintegração intra-oral e alta dureza, e o qual pode ser a-plicado, especialmente, a um ingrediente farmaceuticamente ativo que é instável em água.
Meios para resolver os problemas
Os inventores atuais conduziram extensos estudos e como resultado descobriram que uma composição farmacêuticacontendo lactose e celulose em pó apresenta excelente propriedade de desintegração intra-oral e resistência suficientemente elevada contra a desintegração durante o transporte ou utilização usual do mesmo.
Os inventores atuais descobriram também que a adição de um desintegrador permite a produção de uma composição farmacêutica de desintegração rápida intra-oral apresentando uma propriedades de desintegração intra-oral excelente e dureza elevada.
Os inventores atuais descobriram também que, surpreendentemente, quando o alumínio metasilicato de magnésio (que é conhecido como um deslizante ou um agente anti-ácido) é incorporado sozinho, ou em combinação com uma ou mais espécies escolhidas entre ácido silicico e sais de ácido sili-cico diferentes de aluminio metasilicato de magnésio, a composição farmacêutica resultante apresenta uma dureza aumentada sem prolongar o tempo de desintegração do mesmo.
A invenção atual foi feita com base nestas descobertas .
Assim sendo, a invenção atual apresenta o seguinte :
1. Composição farmacêutica composta de lactose e celulose em pó;
2. Composição farmacêutica de acordo com 1, que é ainda composta de um desintegrador;
3. Composição farmacêutica de acordo com 2, onde o desintegrador é uma ou mais espécies escolhidas dentre hi-droxipropil celulose de baixa substituição, crospovidona,carboximetil amido de sódio, carmelose, e croscarmelose de sódio;
4. Composição farmacêutica de acordo com 2 ou 3, onde o desintegrador é crospovidona e/ou carmelose;
5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das 1 até 4, que é ainda composta de alumino metasilica-to de magnésio;
6. Composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos 1 até 5, que é ainda composta de uma ou mais espécies escolhidas dentre ácido silicico e sais de ácido silicico diferentes de alumínio metasilicato de magnésio;
7. Composição farmacêutica de acordo com 6, onde uma ou mais espécies escolhidas entre ácido silicico e sais de ácido silicico diferentes de alumínio metasilicato de magnésio são silicato de cálcio e/ou ácido silicico anidro leve;
8. Composição farmacêutica de acordo com qualquer dos 1 até 7, que é ainda composta de um ingrediente farmacêutica- mente ativo.
9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dos 1 até 8, onde a quantidade total de lactose e de celulose em pó é 5 a 99,5%, peso/peso, com base na quantidade inteira da composição farmacêutica;
10. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das 1 até 9, onde a quantidade de celulose em pó é 1 a 100 partes por peso com base em 100 partes por peso de lactose;
11. Composição farmacêutica de acordo com qualqueruma das 2 até 10, onde a quantidade de desintegrador é 0,1 a 15%, peso/peso, com base na quantidade total da composição farmacêutica;
12. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das 5 a 11, onde a quantidade de aluminio metasilicato de magnésio é 0,05 a 5%, peso/peso, com base na quantidade total da composição farmacêutica;
13. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das 6 a 11, onde a quantidade de uma ou mais espécies escolhidas entre ácido silicico e sais de ácido silicico diferentes de aluminio metasilicato de magnésio é 0,05 a 5%, peso/peso, com base na quantidade total da composição farmacêutica ;
14. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das 6 a 13, onde a quantidade total de uma ou mais espécies escolhidas entre ácido silicico e sais de ácido silicico diferentes de aluminio metasilicato de magnésio é 001 a 20 partes por peso, com base em 1 parte por peso do aluminio metasilicato de magnésio;
15. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das 7 a 13, onde a quantidade de silicato de cálcio e/ou do ácido silicico anidro leve é 0,01 a 20 partes por peso, com base em 1 parte por peso do aluminio metasilicato de magnésio;
16. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das 8 a 15, onde a quantidade do ingrediente farmacêutica- mente ativo é 0,01 a 80%, peso/peso, com base na quantidade total da composição farmacêutica;
17. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das 1 a 16, que apresenta uma propriedade de desintegração rápida;
18. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das 1 a 16, que apresenta uma propriedade intra-oral de
desintegração rápida;
19. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das 1 a 18, que tem a forma de tablete;
20. Composição farmacêutica composta de aluminio metasilicato de magnésio, e uma ou mais espécies escolhidas
entre ácido silicico e sais de ácido silicico diferentes de aluminio metasilicato de magnésio;
21. Composição farmacêutica de acordo com 20, onde uma ou mais espécies escolhidas entre ácido silicico e sais
de ácido silicico diferentes de aluminio metasilicato de magnésio são silicato de cálcio e/ou ácido silicico anidro leve ;
22. Método para aumentar a dureza de um tablete, composto da adição de um aluminio metasilicato de magnésio em um tablete;
23. Método de acordo com 22, que é ainda composto da adição ao tablete, de uma ou mais espécies escolhidas entre ácido silicico e sais de ácido silicico diferentes de aluminio metasilicato de magnésio; e
24. Método para aumentar a dureza de um tablete,
composto da adição a um tablete, de um aluminio metasilicato de magnésio, e um silicato de cálcio e/ou um ácido silicico anidro leve.
25. Uso da composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das 1 a 16, para a produção de uma preparação de desintegração rápida intra-oral.
26. Uso de acordo com 25, onde a preparação intra-oral de desintegração rápida é um tablete de desintegração rápida intra-oral.
Efeitos da invenção
Conforme é claro com base nos exemplos descritos abaixo, a composição farmacêutica da invenção atual é rapidamente desintegrada na cavidade oral, e tem uma dureza suficiente para uso prático. Assim sendo, a composição farmacêutica da invenção atual pode ser fornecida na forma de um tablete de desintegração rápida intra-oral que pode ser ingerido rapidamente por crianças, idosos, ou pacientes que têm dificuldade em engolir fármacos, ou na forma de um produto utilizado para prevenir ou tratar doenças de pacientes cujo consumo de água é limitado, ou pacientes em uma situação de emergência na qual a água ou semelhante não é disponível rapidamente. A composição farmacêutica da invenção a-tual pode ser produzida por intermédio de um processo de produção industrial utilizado genericamente.
[Melhor forma para se executar a invenção A composição farmacêutica da invenção atual é composta de lactose e celulose em pó como componentes essenciais .
Um produto de compressão obtido através de molda-gem por compressão da composição que contém estes componentes essenciais e apresenta excelente propriedade de desinte-gração intra-oral e dureza suficientemente elevada contra a desintegração durante o transporte ou utilização usual do mesmo.
Quando a composição farmacêutica da invenção atual é colocada na cavidade oral de um adulto do sexo masculino saudável sem a utilização de água, o tempo requerido para que a composição se desintegre ou se dissolva completamente na cavidade oral (daqui por diante o tempo poderá ser referido como "tempo de desintegração intra- oral") geralmente é de 90 segundos ou menos, de preferência, 60 segundos ou menos, mais de preferência, 30 segundos ou menos, muito mais de preferência, 15 segundos ou menos. Quando a composição farmacêutica é ingerida por um individuo de forma geral, como a composição é lambida com a lingua do individuo ou é prensada pela lingua contra a mandibula superior, a composição é desintegrada dentro de um período curto de tempo. A composição farmacêutica da invenção atual tem uma dureza suficiente para uso prático; isto é, geralmente dois kp ou mais, de preferência, 3 kp ou mais, mais de preferência, 4 kp ou mais.
Na composição farmacêutica da invenção atual, a quantidade total de lactose e de celulose em pó, de preferência, é de 5 a 99,5%, peso/peso, mais de preferência, 10 a 90%, peso/peso, com base na quantidade total da composição farmacêutica. Na composição farmacêutica da invenção atual, a quantidade de celulose em pó, de preferência, é de 1 a 100 partes por peso, mais de preferência, 5 a 50 partes por peso, com base em 100 partes por peso de lactose.A composição farmacêutica da invenção atual, de preferência, é composta de um desintegrador. Exemplos de de-sintegrador incluem, mas não são limitados a, uma espécie ou combinações de duas ou mais espécies escolhidas entre, por 5 exemplo, hidroxipropil celulose de baixa substituição, cros-povidona, amido de carboximetila de sódio, carmelose, e croscarmelose de sódio. Na invenção atual, a crospovidona e/ou carmelose são preferidos, com a crospovidona sendo mais preferida. A quantidade do desintegrador poderá ser determi-
nada de forma apropriada de acordo com a dureza ou a propriedade de desintegração intra-oral vizadas da composição farmacêutica, mas a quantidade do desintegrador, de preferência, é de 0,1 a 15% em peso, mais de preferência, 0,5 a 12% em peso, ainda mais de preferência, 1 a 10% em peso, com ba-
se na quantidade total da composição farmacêutica da invenção atual.
Quando o alumínio metasilicato de magnésio, e uma ou mais espécies escolhidas entre ácido silicico e sais de ácido silicico diferentes de aluminio metasilicato de magné-
sio (daqui por diante poderá ser referido como "o outro ácido silicico/sais de ácido silicico") são adicionados na composição farmacêutica da invenção atual, um produto formado por compressão em uma pressão de compressão geral apresenta dureza suficiente e propriedade de desintegração satisfató-
ria (isto é, o prolongamento do tempo de desintegração do produto comprimido é eliminado). Conforme é geralmente conhecido, quando a pressão de compressão é aumentada, a dureza pode ser aumentada, mas a propriedade de desintegração éprejudicada, enquanto que quando a pressão de compressão é reduzida, a propriedade de desintegração pode ser melhorada, mas a dureza é reduzida. Para se obter uma dureza e propriedade de desintegração satisfatórias, o alumínio metasilicato de magnésio, de preferência, é utilizado em combinação com o os outros ácido silicico/sais de ácido silicico, apesar do alumínio metasilicato de magnésio poder ser utilizado sozinho. Exemplos de outros ácido silicico/sais de ácido silicico incluem, mas não são limitados a, silicato de cálcio, si-licato de magnésio, silicato de alumínio, aluminosilicato de magnésio, metasilicato de alumínio, ácido silicico anidro leve, e hidrato de ácido silicico. Estes poderão ser utilizados sozinhos, ou em combinação de duas ou mais espécies. Na invenção atual, mais de preferência, é utilizado alumínio metasilicato de magnésio em combinação com silicato de cálcio e/ou ácido silicico anidro leve.
A invenção atual também apresenta uma composição farmacêutica que, quando formada em um produto comprimido, apresenta a propriedade de desintegração desejada e uma dureza suficiente; e especificamente, uma composição farmacêutica contendo alumínio metasilicato de magnésio, e uma ou mais espécies escolhidas entre os outros ácido silicico/sais de ácido silicico.
Na invenção atual, a quantidade de alumínio metasilicato de magnésio poderá ser determinada de forma apropriada, de acordo com a dureza ou a propriedade de desintegração da composição farmacêutica visadas, mas a quantidade de alumínio metasilicato de magnésio, de preferência, é de0,05 a 5%, peso/peso, mais de preferência, 0,1 a 4%, peso/peso, com base na quantidade total da composição farmacêutica. A quantidade de uma ou mais espécies escolhidas entre o ácido silicico/sais de ácido silicico poderá ser de- terminada de forma apropriada de acordo com a dureza ou a propriedade de desintegração visadas da composição farmacêutica , mas a quantidade de uma ou mais das espécies escolhidas, de preferência, é 0,05 a 5%, peso/peso, mais de preferência, 0,1 a 4%, peso/peso, com base na quantidade total da
composição farmacêutica. Quando o alumínio metasilicato de magnésio é utilizado em combinação com os outros ácido silicico/sais de ácido silicico, a quantidade dos outros ácido silicico/sais de ácido silicico, de preferência é de 0,01 a 20 partes por peso, mais de preferência, 1 a 10 partes por
peso, com base em 1 parte por peso do alumínio metasilicato de magnésio.
Não é imposta nenhuma limitação especifica sobre o ingrediente farmaceuticamente ativo a ser incorporado na composição farmacêutica da invenção: atual, desde que o in-
grediente ativo possa ser administrado oralmente. O ingrediente farmaceuticamente ativo a ser utilizado é, por exemplo, uma ou mais espécies escolhidas entre uma vitamina, um agente de anti-inflamatório analgésico anti-pirético, um anti-histaminico, um anti-tússico, um agente de restauração da
mucosa gástrica, um agente de anti-espástico anti-pirético, um fármaco psicotrópico, um agente anti- emético, um antide-pressivo, um bloqueador de receptor de H2, um inibidor de bomba de prótons, um agente quimioterapêutico, um agente an-ti-bacteriano, um agente hipotensivo, um agente de tratamento de arritmia, um fármaco anti-trombótico um fármaco anti-reumático, um fármaco contra ansiedade, um fármaco contra-demência, um inibidor de ACE, e um antagonista receptor II de angiotensina. Exemplos específicos de tais ingredientes farmaceuticamente ativos incluem, mas não são limitados a, cloridrato de tiamina , nicotinamida, ácido ascórbico, pan-tetina, etenzamida, aspirina, acetaminofen, cloridrato de cetraxato, indometacina, meloxicam, cloridrato de difenidra-mina, cloridrato de procaterol, cloridrato de meclofenoxato, lorazepan, fenobarbital, timiperone, p-amino salicilato de cálcio, ampicilina, carmofur, levofloxacin, ofloxacin, nife-dipina, carvedilol, cloridrato de procainamida cloridrato de ticlopidina, hidrato de cloridrato de cevimelina, tartarato de alimemazina, cloridrato de lofepramina, isoniazida, ba-clofen, cloridrato de cetirizina, cloridrato de isoxsuprina, metilsulfato de N-metilscopolamina, cloridrato de triexife-nidil, oxipertina, cloridrato de memantina, captopril, e pe-rindopril erbumina. A composição farmacêutica da invenção atual pode ser produzida sem a utilização de água. Assim sendo, um ingrediente farmaceuticamente ativo que é instável em água é especialmente adequado'' para uso na composição farmacêutica da invenção atual. Conforme usado aqui, a expressão "Ingrediente far-macêuticamente ativo que é instável em água" refere-se a um ingrediente farmaceuticamente ativo que, quando estocado a 25 0 C em 75% de RH durante três meses, é reduzido em 5% oumais do seu teor inicial.
Exemplos de tal ingrediente farmaceuticamente ativo que é instável em água incluem, mas não são limitados a, cloridrato de tiamina, nicotinamida, aspirina, acetaminofen, indometacina, cloridrato de difenidramina, cloridrato de procaterol, cloridrato de meclofenoxato, lorazepan, fenobar-bital, p-aminosalicilato de cálcio, ampicilina, carmofur, captopril, nifedipina, cloridrato de procainamida, e perin-dopril erbumina.
Na invenção atual, a quantidade de ingrediente farmaceuticamente ativo, geralmente é de 0,01 a 80%, peso/peso, de preferência, 0,1 a 60%, peso/peso. A quantidade de ingrediente farmaceuticamente ativo poderá ser variada dentro de uma faixa tal que os efeitos da invenção atual não são obstados.
A composição farmacêutica da invenção atual poderá conter, além dos componentes essenciais mencionados anteriormente, de um aditivo conhecido e utilizado para a preparação de fármacos, como um recipiente, um aglutinante, um de-sintegrador, um lubrificante, um agente de cor, ou um agente de sabor. De preferência, a quantidade de tal aditivo é controlada até um nivel ou extensão tal que os efeitos da invenção atual não são impedidos
Na invenção atual, de preferência, o excipiente, de preferência, é uma espécie ou uma combinação de duas ou mais espécies escolhidas dentre um açúcar, um álcool de açúcar, e uma celulose. Exemplos do açúcar incluem, mas não são limitados a, glicose, frutose, sacarose, lactose anidra,treralose. Exemplos do álcool de açúcar incluem, mas não limitados a, manitol, eritritol, sorbitol, xilitol, e malti-tol. Exemplos de celulose incluem, mas não são limitados a, celulose microcristalina e hidroxipropil celulose de baixa substituição.
Exemplos de lubrificantes incluem, mas não são limitados a, estearato de magnésio, estearil fumarato de sódio, ésteres de sacarose de ácidos graxos, óleos hidrogena-dos, e talco.
A formulação preferida da composição farmacêutica
da invenção atual é um tablete. A composição farmacêutica da invenção atual pode ser utilizada para a produção de uma preparação de desintegração rápida, de preferência, um tablete de desintegração rápida, mais de preferência, uma pre- paração de desintegração rápida intra-oral, ainda mais de preferência, um tablete de desintegração rápida intra-oral.
A seguir será descrito um exemplo de um método para a produção da composição farmacêutica da invenção atual.
A composição farmacêutica da invenção atual pode ser produzida por meio de um método de produção de tabletes geralmente conhecido, pelo uso de um aparelho de produção de farmacos utilizado genericamente.
Todos ou uma porção dos componentes da composição farmacêutica da invenção atual; isto é, um ingrediente far- maceuticamente ativo, lactose, celulose em pó, e outros aditivos para a preparação de farmacos que são utilizados se desejado (por exemplo, alumínio metasilicato de magnésio, os outros ácido silicico/sais de ácido silicico, e um desinte-grador), são submetidos a moagem, se necessário, e o produto assim moido é submetido a mistura. A moagem dos componentes pode ser executada pelo uso, por exemplo, de um moinho de martelo, um moinho de corte, um moinho rotativo, um moinho de energia fluida, um moinho de peneiragem, ou um moinho de rolos. A mistura do produto assim moido pode ser executada pelo uso de um misturador do tipo em V, um misturador de cone duplo, um misturador de alta velocidade, ou um misturador Nauta.
Se desejado, poderá ser adicionado um aditivo para a preparação do fármaco durante o curso da mistura, o qual poderá ser seguido por granulação pelo uso de, por exemplo, um granulador de leito fluidizado, um granulador de cisalhamento úmido, um granulador de tambor, ou um granulador de extrusão. Técnicas de granulação utilizadas genericamente incluem a granulação úmida, a granulação seca, e a granulação em fusão, qualquer delas podendo ser utilizada na invenção atual.■Quando um ingrediente farmacêuticamente ativo que é instável; em água é aplicado na invenção atual, de preferência, é executada a granulação a seco. Exemplos da técnica de granulação úmida incluem a granulação de leito fluidizado, a granulação de mistura por cisalhamento úmida, a granulação por extrusão e a granulação em tambor. A técnica de granulação a seco é uma técnica para granular diretamente todos ou uma porção dos componentes da composição farmacêutica da invenção atual; isto é, um ingrediente farmacêuticamente ativo, lactose, celulose em pó, e outros aditivos para a preparação do fármaco que são utilizados se desejado (porexemplo, alumínio metasilicato de magnésio, os outros ácido silicico/sais de ácido silicico, e um agente desintegrador). A técnica de granulação em fusão é uma técnica para a granulação dos componentes através de fusão dos mesmos sob aque- cimento. Na invenção atual, qualquer destas técnicas de granulação poderá ser executada.
A mistura e/ou grânulo assim preparados podem ser submetidos ao tratamento de compressão através do uso de uma máquina de produção de tabletes utilizada genericamente, co- mo uma máquina de tabletagem de um só impulso, uma máquina de tabletagem rotativa, ou uma máquina de tabletagem de lu-brificação externa.
A pressão de compressão durante o tratamento de compressão poderá ser determinada de acordo com a dureza vi- sada de um produto comprimido, ou a propriedade de desintegração ou a solubilidade do mesmo quando colocado na cavidade oral.
A pressão de compressão geralmente é de 100 a 2000 kgf,:de preferência, 200 a 1800 kgf, mais de preferência, em torno de 300 a cerca de 1500 kgf. Exemplos
A invenção atual será descrita a seguir em detalhes, por intermédio de exemplos que não devem ser considerados como limitando a invenção da mesma. Métodos de teste
Para descrever os efeitos da invenção atual em maiores detalhes, os tabletes produzidos nos exemplos de testes e nos exemplos foram submetidos a testes para a ava-liação das seguintes características.
Teste de dureza
A resistência a fratura de um tablete na sua direção radial foi medida pelo uso de um medidor de dureza de tabletes (produto da Elbaker)
Teste de desintegração intra-oral
Foi colocado um tablete na cavidade oral de um a-dulto do sexo masculino saudável sem água, e foi medido o tempo requerido para que o tablete se desintegrasse e se dissolvesse na cavidade oral (i.e, o tempo de desintegração intra-oral).
Exemplo 1
Celulose em pó (ARBOCEL M-80, RETTENMAIER & SOHNE) (109,1 g) , silicato de cálcio (Florite-RE, Tokuyama) ( 27,3 g), alumínio metasilicato de magnésio (Neusilin UFL2, Toyama Chemical Co., Ltd.) (9,1 g) , e crospovidona (Polyplasdone-XL, ISP. JAPAN) (27,3 g) foram colocados em um misturador de alta velocidade (FS-5J, Fukae Powtec Co., Ltd.), e foram ; misturados em conjunto a 480 rpm durante três minutos, para. dessa forma ser preparada uma mistura em pó A (172,8 g) . Em separado, foram misturados celulose em pó (9,0 g) e oxido férrico vermelho (Kishi Kasei Co., Ltd.) (0,9 g) utilizando-se um moinho de tabletes (modelo: KC-HUK, Konishi Seisakusho Co., Ltd.) durante um minuto, para dessa forma preparar umamistura de pó B. A mistura de pó B assim preparada (9,9 g) , perindopril erbumina (Servier) (18,2 g) , Orange Micron (Ta-kasago International Corporation) ( 0,9 g) , e a mistura de pó A (172,8 g) foram misturadas em conjunto pelo uso de ummisturador de alta velocidade a 600 rpm durante três minutos, para dessa forma preparar uma mistura em pó C (201,8 g) . Posteriormente, a mistura em pó C (201,8 g) e lactose (Lactose Monohidrato, Pharmatose 100M, DMV) (797,3 g) foram colocados em um misturador do tipo em V (UM-V-5, Kawagoe Ki-kai) e foram misturados em conjunto durante 20 minutos, para dessa forma preparar uma mistura em pó D. A mistura em pó D assim preparada foi submetida a tabletagem pelo uso de uma máquina de tabletagem de lubrificação externa (VIRG 0512SS2, AZ tableting machine, Kikusui Seisakusho Ltd.) (pressão de tabletagem: 800 kgf, tamanho da punção: 7,0 mm de diâmetro) para dessa forma produzir tabletes, cada um deles tendo um tamanho de 110 mg (composição farmacêutica de desintegração intra-oral). Neste caso, o estearato de magnésio (Nitto Chemical Industry Co., Ltd.) foi utilizado como um lubrificante.
Exemplo 2
Celulose em pó (108,0 g), silicato de cálcio (26,7 g) , alumínio metasilicato de magnésio (10,0 g), e crospovi-dona (26,7 g) foram colocados em um misturador de alta velocidade, e foram misturados em conjunto a 480 rpm durante três minutos, para dessa forma preparar uma mistura em pó E (171,4 g). Em separado, foram misturados celulose em pó (10,0 g), oxido férrico amarelo (Kishi Kasei Co., Ltd) (0,5 g) , e oxido férrico vermelho (0,5 g) em conjunto, pelo uso de um moinho de tabletes, para dessa forma preparar uma mistura em pó F. A mistura em pó F assim preparada (11,0 g) , perindopril erbumina (26,7 g) , Orange Micron (1,0 g) , e amistura em pó E (171,4 g) foram misturados em conjunto pelo uso de um misturador de alta velocidade a 600 rpm durante três minutos, para dessa forma preparar uma mistura em pó G (210,1 g) . Posteriormente, a mistura em pó G (210,1 g) e lactose (789,0 g) foram colocados em um misturador do tipo em V, e foram misturados em conjunto durante 20 minutos, para dessa forma preparar uma mistura em pó H. A mistura em pó H assim preparada foi submetida a tabletagem pelo uso de uma máquina de tabletagem de lubrificação externa (pressão de tabletagem: 800 kgf, tamanho da punção: 7,5 mm de diâmetro), para dessa forma produzir tabletes, cada um deles tendo um tamanho de 150 mg (composição farmacêutica de desintegração intra-oral). Neste caso, o estearato de magnésio foi utilizado como um lubrificante.
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Cada uma das composições farmacêuticas dos exemplos 1 e 2 (isto é, a composição farmacêutica da invenção atual) foi submetida a medição em termos de tempo de desintegração intra-oral e dureza. Os resultados são mostrados na tabela 1. Descobriu-se que cada uma das composições farmacêuticas de desintegração rápida intra-oral dos exemplos 1 e2 apresentavam as características desejadas (isto é, um tempo de desintegração intra-oral de 15 segundos ou menos, e uma dureza de 4,0 kp ou mais).
Exemplo de teste 1 5 Exemplo- de teste 1.1
Celulose microcristalina (220 g), hidroxipropil celulose de baixa substituição (LH-11, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (55 g) , hidroxipropil celulose (HPC-L, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (33 g), e ácido silicico anidro leve (2 10- g) foram misturados em conjunto pelo uso de um misturador de alta velocidade durante 5 minutos. Posteriormente, a .lactose anidra (DCL-21, DMV) (784,5 g) e estearato de magnésio (5,5 g) foram adicionados na mistura resultante, e foram misturados em conjunto pelo uso de um misturador do tipo em V du-15 rante trinta minutos. A mistura em pó assim preparada foi submetida a tabietagem continua pelo uso de uma máquina de tabletagem rotativa (máquina de tabletagem VIRG 0512SS2, Az , Kikusui Seisakusho Ltd.) (pressão de tabletagem: 900 kgf, tamanho da punção de 7,0 mm), para dessa forma produzir ta-20 bletes, cada um deles tendo um peso de 110 mg.
exemplo de teste 1.2
O procedimento do exemplo de teste 1.1 foi repetido, exceto que a lactose anidra foi substituída por lactose, para dessa forma produzir tabletes. 25 Exemplo de teste 1.3
O procedimento do exemplo de teste 1.1 foi repetido, exceto que a lactose anidra foi substituída por manitol (PEARLITOL 200SD,- ROQUETTE), para dessa forma produzir ta-bletes .
Exemplo de teste 1.4
Foi repetido o procedimento do exemplo de teste 1.1, exceto que a lactose anidra foi substituída por sacaro-se (SUCRE COMPRESSUC MS, Beghin Say), para dessa forma produzir tabletes.
Exemplo de teste 1.5
Foi repetido o procedimento do exemplo de teste 1.1, exceto que a lactose anidra foi substituída por eritri- tol ( grau de pó fino, Nikken Chemicals Co., Ltd.), para dessa forma produzir tabletes.
Exemplo de teste 1.6
Foi repetido o procedimento do exemplo de teste 1.1, exceto que a lactose anidra foi substituída por trera- lose (Hayashibara) , para dessa forma produzir tabletes. Exemplo de teste 1.7
Foi repetido o procedimento do exemplo de teste 1.1, exceto que a lactose anidra foi substituída por sorbi-tol (Sorbit DP-10M, Towa Chemical Industry Co., Ltd.), para dessa forma produzir tabletes.
A tabela 2 mostra os resultados dos exemplos de teste descritos acima, que utilizam excipientes primários diferentes.
Tabela 2<table>table see original document page 25</column></row><table><table>table see original document page 26</column></row><table>Os resultados dos exemplos de teste acima mostrados na tabela 2, que utilizam vários açúcares e álcoois de açúcar, indicaram que um tablete contendo lactose apresenta um tempo de desintegração intra-oral curto e alta dureza. 5 Exemplo de teste 2
Exemplo de teste 2.1
Silicato de cálcio (20,0 g) , alumínio metasilicato de magnésio (10,0 g), e hidroxipropil celulose (33 g) foram misturados em conjunto pelo uso de um misturador de alta ve-10 locidade durante cinco minutos. Posteriormente, celulose mi-crocristalina (190 g) e hidroxipropil celulose de baixa substituição (55 g) foram adicionadas na mistura resultante,e foram misturados em conjunto pelo uso de um misturador do tipo em V durante 5 minutos. Posteriormente, foram adicionados lactose (786,5 g) e estearato de magnésio (5,5 g) na mistura resultante, e foram misturados em conjunto pelo uso de um misturador do tipo em V durante 30 minutos, para.dessa forma preparar uma mistura em pó. A mistura em pó assim preparada foi submetida a tabletagem continua pelo uso de uma máquina rotativa de tabletagem (pressão de tabletagem: 900 kgf, tamanho da punção de 7,0 mm), para dessa forma produzir
tabletes, cada um deles tendo um peso de 110 mg.
Exemplo de teste 2.2)
Foi repetido o procedimento do exemplo de teste 2.1, exceto que hidroxipropil celulose de baixa substituição foi substituído por crospovidona, para,dessa forma produzir tabletes.
Exemplo de teste 2.3
Foi repetido o procedimento do exemplo de teste 2.1, exceto que a hidroxipropil celulose de baixa substituição fõi substituída por amido de carboximetil sódio (Primo-jel, Matsutani Chemical Industry Co., Ltd.), para dessa for-
ma produzir tabletes.
Exemplo de teste 2.4
Foi repetido o procedimento do exemplo de teste 2.1, exceto que a hidroxipropil celulose de baixa substituição foi substituída por carmelose (NS- 300, Gotoku Chemical Company Ltd.), para dessa forma produzir tabletes.
Exemplo de teste 2.5
Foi repetido o procedimento do exemplo de teste feito 2.1, exceto que a hidroxipropil celulose de baixasubstituição foi substituída por croscarmelose de sódio (Ac-Di-Sol, Asahi Kasei Corporation), para dessa forma produzir tabletes.
A tabela 3 mostra os resultados dos exemplos de teste descritos acima, que utilizam agentes de desintegração diferentes.
Tabela 3
<table>table see original document page 28</column></row><table>Os resultados dos exemplos de teste acima mostrados na tabela 4, que utilizam vários agentes desintegrado-res, indicam que um tablete contendo crospovidona ou carme-lose apresenta um tempo de desintegração intra-oral curto e alta dureza.Exemplo de teste 3 Exemplo de teste 3.1
Silicato de cálcio (20,0 g) , aluminio metasilicato de magnésio (10,0 g) , e hidroxipropil celulose (33 g) foram misturados em conjunto através do uso de um misturador de alta velocidade durante cinco minutos. Posteriormente, celulose microcristalina (190 g) e hidroxipropil celulose de baixa substituição (55 g) foram adicionados na mistura resultante, e foram mexidos em conjunto pelo uso de um misturador do tipo em V durante 5 minutos. Posteriormente, foram adicionados lactose (786, 5 g) e estearaito de magnésio (5,5 g) na mistura resultante, e foram misturados em conjunto pelo uso do misturador do tipo em V durante trinta minutos, para dessa forma preparar uma mistura de pó. A mistura de pó assim preparada foi submetida a tabletagem continua pelo uso de uma máquina rotativa de tabletagem (pressão de tabletagem: 900 kgf, tamanho da punção de 7,0 mm) para dessa forma produzir tabletes, cada um deles tendo um peso de 110 mg. Exemplo de teste 3.2
Foi repetido o procedimento do exemplo de teste 3.1, exceto que a celulose microcristalina foi substituída por celulose em pó, para dessa forma produzir tabletes.
Exemplo de teste 3.3
Foi repetido o procedimento do exemplo de teste 3.1, exceto que a celulose microcristalina foi substituída por amido parcialmente pré-gelatinizado (PCS, Asahi Kasei Corporation), para dessa forma produzir tabletes.
Exemplo de teste 3.4Foi repetido o procedimento do exemplo de teste 3.1, exceto que a celulose microcristalina foi substituída por amido parcialmente pré- gelatinizado (Starch 4500, Co-lorcon Japão), para dessa forma produzir tabletes. Exemplo de teste 3.5
Foi repetido o procedimento do exemplo de teste 3. 1, exceto que a celulose microcristalina foi substituída por fosfato de cálcio dibásico (Nitto Kagaku), para dessa forma produzir tabletes.A tabela 4 mostra os resultados dos exemplos de
teste descritos acima, que utilizam excipientes secundários diferentes.
Tabela 4
<table>table see original document page 30</column></row><table>Os resultados dos exemplos de teste acima, que u-tilizam vários excipientes, mostram que um tablete contendo lactose em combinação com celulose em pó apresenta um tempo de desintegração intra-oral curto e alta dureza. 5 Exemplo de teste 4.1
Celulose em pó (115,9 g), silicato de cálcio (27,3 g) , aluminio metasilicato de magnésio (9,1 g), e crospovido-na (27,3 g) foram colocados em um misturador de alta velocidade, e foram misturados em conjunto a 480 rpm durante três
minutos, para dessa forma preparar uma mistura em pó I (179,6 g) . Em separado, foram misturados em conjunto, celulose em pó (2,3 g) e oxido férrico vermelho (0,2 g) pelo uso de um moinho de tabletagem, para dessa forma preparar uma mistura de pós J. A mistura de pós J assim preparada (2,5
g) , Orange Microm (0,9 g) , e a mistura de pós I (179,6 g) foram misturadas em conjunto pelo uso de um misturador de alta velocidade a 600 rpm durante três minutos, para dessa forma preparar uma mistura de pó K. Posteriormente., a mistura de pó K (183,0 g) e lactose (816,1 :g) foram colocadas em
um misturador do tipo em V, e foram misturadas em conjunto durante 20 minutos, para dessa forma preparar uma mistura de pó L. A mistura de pó L assim preparada foi submetida a tabletagem pelo uso de uma máquina de tabletagem de lubrifica-ção externa (pressão de tabletagem: 600 kgf, tamanho da pun-
ção: diâmetro de 7,0 mm), para dessa forma produzir tabletes, cada um deles tendo um peso de 110 mg (composição farmacêutica desintegradora intra-oral). Neste caso, foi utilizado estearato de magnésio como lubrificante.Exemplo de teste 4.2
Foi repetido o procedimento do exemplo de teste 4.1, exceto que a pressão de tabletagem foi alterada para 700 kgf, para dessa forma produzir tabletes (composição farmacêutica de desintegração intra-oral).
Exemplo de teste 4.3
Foi repetido o procedimento do exemplo de teste 4.1, exceto que a pressão de tabletagem foi alterada para 800 kgf, para dessa forma produzir tabletes (composição farmacêutica de desintegração intra-oral).
Exemplo de teste 4.4
Foi repetido o procedimento do exemplo de teste 4.1, exceto que a pressão de tabletagem foi alterada para 900 kgf, para dessa forma produzir tabletes (composição farmacêutica de desintegração intra-oral).
Exemplo de teste 4.5
Foi repetido o procedimento do exemplo de teste 4.1, exceto que a pressão de tabletagem foi alterada para 1000 kgf, para dessa forma produzir tabletes (composição farmacêutica de desintegração intra-oral).
Exemplo de teste 4.6
Foi repetido o procedimento do exemplo de teste 4.1, exceto que a pressão de tabletagem foi alterada para 1000 kgf, para dessa forma produzir tabletes (composição farmacêutica de desintegração intra-oral).
Exemplo de teste 4.7
Celulose em pó (115,9 g) e crospovidona (27,3 g) foram colocados em um misturador de alta velocidade, e forammisturados em conjunto a 480 rpm durante três minutos, para dessa forma preparar uma mistura de pós M (143,2 g). Em separado, foram misturados em conjunto celulose em pó (2,3 g) e oxido férrico vermelho (0,2 g) pelo uso de um moinho de 5tabletagem, para dessa forma preparar uma mistura de pós N. A mistura de pós B assim preparada (2,5 g) , Orange Micron (0,9 g) , e a mistura de pó M (143,2 g) foram misturados em conjunto pelo uso de um misturador de alta velocidade a 600 rpm durante três minutos, para dessa forma preparar uma mis-tura de pós O. Posteriormente, a mistura de pós O (146,6 g) e lactose (852,5 g) foram colocados em um misturador do tipo em V, e foram misturados em conjunto durante 20 minutos, para dessa forma preparar uma mistura de pós P. A mistura de pós P assim preparada foi submetida a tabletagem pelo uso de uma máquina de tabletagem de lubrificação externa (pressão de tabletagem: 600 kgf, tamanho da punção: diâmetro de 7,0 mm) , para dessa forma produzir tabletes, cada um deles tendo um peso de 110 mg (composição farmacêutica de desintegração intra-oral). Neste caso, :foi utilizado como lubrificante o estearato de magnésio.
Exemplo de teste 4.8
Foi repetido o procedimento do exemplo de teste 4.7, exceto que a pressão de tabletagem foi alterada para 700 kgf, para dessa forma produzir tabletes (composição far- macêutica de desintegração intra-oral). Exemplo de teste- 4 . 9
Foi repetido o procedimento do exemplo de testes 4.7, exceto que a pressão de tabletagem foi alterada para800.kgf, para dessa forma produzir tabletes (composição farmacêutica de desintegração intra-oral). Exemplo de teste 4.10
Foi repetido o procedimento do exemplo de teste 4.7, exceto que a pressão de tabletagem foi alterada para 900 kgf, para dessa forma produzir tabletes (composição farmacêutica de desintegração intra-oral).
Exemplo de testes 4.11
Foi repetido o procedimento do exemplo de teste 4.7, exceto que a pressão de tabletagem foi alterada para 1000 kgf, para dessa forma produzir tabletes (composição farmacêutica de desintegração intra-oral).
Exemplo de teste 4.12
Foi repetido o procedimento do exemplo de teste 4.7, exceto que a pressão de tabletagem foi alterada para 1100 kgf, para dessa forma produzir tabletes (composição farmacêutica de desintegração intra-oral).
Exemplo de teste 4.13
Celulose em pó (115,9 g), alumínio metasilicato de magnésio (9,1 g), e .crospovidona (27,3 g) foram colocados em um misturador de alta velocidade, e foram misturados em conjunto a 480 rpm durante três minutos, para dessa forma preparada uma mistura de pós Q (152,3 g). Em separado, celulose em pó (2,3 g) e oxido férrico vermelho (0,2 g) foram misturados em conjunto pelo uso de um moinho de tabletes, para dessa forma preparar uma mistura de pós R. A mistura de pós R assim preparada (2,5 g), Orange Micron (0,9 g) , e a mistura de pós Q (152,3 g) foram misturadas em conjunto pelo usode um misturador de alta velocidade a 600 rpm durante três minutos, para dessa forma preparar uma mistura de pós S. Posteriormente, a mistura de pós S (155,7 g) e lactose (843, 4 g) foram colocados em um misturador do tipo em V, e foram misturadas em conjunto durante 20 minutos, para dessa forma preparar uma mistura de pós T. A mistura de pós T assim preparada foi submetida a tabletagem pelo uso de uma máquina de tabletagem de lubrificação externa (pressão de tabletagem: 600 kgf, tamanho da punção: diâmetro de 7,0 mm), para dessa forma produzir tabletes, cada um deles tendo um peso de 110 mg (composição farmacêutica de desintegração in-tra-oral). Neste caso, o estearato de magnésio foi utilizado como lubrificante.
Exemplo de teste 4.14
Foi repetido o procedimento do exemplo de teste 4.13, exceto que a pressão de tabletagem foi alterada para 700 kgf, para dessa forma produzir tabletes (composição farmacêutica de desintegração intra-oral).
Exemplo de teste 4.15
Foi .repetido o procedimento do exemplo de teste 4.13, exceto que a pressão de tabletagem foi alterada para 800 kgf, para dessa forma produzir tabletes (composição farmacêutica de desintegração intra-oral).
Exemplo de teste 4.16
Foi repetido o procedimento do exemplo de teste 4.13, exceto que a pressão de tabletagem foi alterada para 900 kgf, para dessa forma produzir tabletes (composição farmacêutica de desintegração intra-oral).Exemplo de teste 4.17
Foi repetido o procedimento do exemplo de teste 4.13, exceto que a pressão de tabletagem foi alterada para 1000 kgf, para dessa forma produzir tabletes (composição farmacêutica de desintegração intra-oral).
Exemplo de teste 4.18
Foi repetido o procedimento do exemplo de teste 4.13, exceto que a pressão de tabletagem foi alterada para 1100 kgf para dessa forma produzir tabletes (composição farmacêutica de desintegração intra-oral).
Exemplo de teste 4.19
Celulose em pó (115,9 g), silicato de cálcio (27,3 g) , e crospovidona (27,3 g) foram colocados em um misturador de alta velocidade, e foram misturados em conjunto a 480 rpm durante 3 minutos, para dessa forma preparar uma mistura de pós U (170,5 g) . Em separado, foram misturados em conjunto celulose em pó (2,3 g) e oxido férrico vermelho (0,2 g) pelo uso de um triturador de tabletes, para dessa forma preparar uma mistura em pó V. A mistura em pó V assim preparada (2,5 g) , Orange Micron (0,9 g) , e a mistura de pós U (170,5 g) foram misturadas em conjunto pelo uso de um misturador de alta velocidade a 600 rpm durante três minutos, para dessa forma preparar uma mistura de pós W. Posteriormente, a mistura de pós W (173,9 g) e lactose (825,2 g) foram colocados em um misturador do tipo em V, e foram misturados em conjunto durante 20 minutos, para dessa forma preparar uma mistura de pós X. A mistura de pós X que é assim preparada, foi submetida a tabletagem pelo uso de uma máquina de tabletagem delubrificação externa (pressão de tabletagem: 600 kgf, tamanho da punção: diâmetro de 7,0 mm), para dessa forma produzir tabletes, cada um deles tendo um peso de 110 mg (composição farmacêutica de desintegração intra-oral). Neste caso, 5 o estearato de magnésio foi utilizado como lubrificante. Exemplo de teste 4.20
Foi repetido o procedimento do exemplo de teste 4.19, exceto que a pressão de tabletagem foi alterada para 700 kgf, para dessa forma produzir tabletes (composição far-10 macêutica de desintegração intra-oral).
Exemplo de teste 4.21
Foi repetido o procedimento do exemplo de teste 4.19, exceto que a pressão de tabletagem foi alterada para 800 kgf, para dessa forma produzir tabletes (composição far-15 macêutica de desintegração intra-oral).
Exemplo de teste 4.22
Foi repetido o procedimento do exemplo de teste 4.19, exceto que a pressão de tabletagem foi alterada para 900 kgf, para dessa forma produzir tabletes (composição far-20 macêutica de desintegração intra-oral).
Exemplo de teste 4.23
Foi repetido o procedimento do exemplo de teste 4.19, exceto que a pressão de tabletagem foi alterada para 1000 kgf, para dessa forma produzir tabletes (composição 25 farmacêutica de desintegração intra-oral). Exemplo de teste 4.24
Foi repetido o procedimento do exemplo de teste 4.19, exceto que a pressão de tabletagem foi alterada para1100 kgf, para dessa forma produzir tabletes (composição farmacêutica de desintegração intra-oral).
Nos exemplos de teste 4.1 a 4.24, o efeito da adição de silicato de cálcio ou alumínio metasilicato de magné-sio no tempo de desintegração intra-oral e na dureza dos tabletes resultantes foi avaliado em pressões diferentes de tabletagem. Os resultados são mostrados na tabela 5. Foi preparado um gráfico mostrando a relação entre a dureza e o tempo de desintegração intra-oral de tabletes de cada um dos seguintes grupos: um grupo no qual não foi adicionado silicato de cálcio nem alumínio metasilicato de magnésio (daqui por diante o grupo será referido como "grupo de não adição"); um grupo no qual foi adicionado meramente o silicato de cálcio (daqui por diante o grupo será referido como o grupo de silicato de cálcio"). Um grupo no qual foi adicionado somente alumínio metasilicato de magnésio (daqui por diante o grupo será referido como "grupo de alumínio metasilicato de magnésio"); e um grupo no qual o silicato de cálcio e o alumínio metasilicato de magnésio foram adicionados em combinação (daqui por diante o grupo será referido como "o grupo de combinação"). A comparação entre os quatro grupos mencionados anteriormente revelou que, no caso de tabletes do grupo de combinação, o prolongamento do tempo de desintegração intra-oral associado com um aumento da dureza que ocorre como resultado de um aumento na pressão de tabletagem - é quase que eliminado; i.é., os tabletes dos grupos de combinação apresentam excelentes características.<table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table>Como fica claro da tabela 5, no caso onde o sili-cato de cálcio e o aluminio metasilicato de magnésio são a-dicionados em combinação, quando a pressão de tabletagem éaumentada, a dureza do tablete resultante é aumentada semprolongar o tempo de desintegração intra-oral do mesmo. Osresultados mostram que um tablete contendo lactose, celuloseem pó, aluminio metasilicato de magnésio e uma espécie esco-lhida entre os outros ácido silicico/sais de ácido silicico(isto é, uma composição farmacêutica de acordo com a inven-ção atual) apresenta dureza elevada e excelente propriedadede desintegração intra-oral.
Foi preparado um tablete contendo 10% de ofloxaci-na que serve como um ingrediente farmaceuticamente ativo, efoi avaliado o efeito da pressão de tabletagem na dureza eno tempo de desintegração intra-oral do tablete.Exemplo 3
Celulose em pó (115,9 g) , silicato de cálcio (27,3g) , aluminio metasilicato de magnésio (9,1 g) e crospovidona(27,3 g) foram colocados em um misturador de alta velocida-de, e foram misturados em conjunto a 480 rpm durante trêsminutos, para dessa forma prepararem uma mistura de pós Y(179,6 g). Em separado, foram misturados em conjunto celulo-se em pó (2,3 g) e oxido férrico vermelho (0,2 g) pelo usode um moinho de tabletes, para dessa forma preparar uma mis- tura de pós Z. A mistura de pós Z assim preparada (2,5 g) ,Orange Micron (0,9 g) , ofloxacina (100,0 g) e a mistura depós perfil Y (179,6 g) foram misturadas em conjunto pelo usode um misturador de alta velocidade a 600 rpm durante trêsminutos, para dessa forma a preparar uma mistura de pó AA
(283,0 g). Posteriormente, a mistura de pós AA (283,0 g) elactose (716,1 g) foi colocada em um misturador do tipo em Ve foram misturadas em conjunto durante 20 minutos, para des-sa forma preparar uma mistura de pós BB. A mistura de pós BBassim preparada foi submetida a tabletagem pelo uso de uma
máquina de tabletagem de lubrificação externa (pressão detabletagem: 600 kgf, tamanho da punçâo: diâmetro de 7,0 mm),para dessa forma produzir tabletes, cada um deles tendo umpeso de 110 mg (composição farmacêutica de desintegração in-tra- oral) . Neste caso, o estearato de magnésio foi utiliza-
do como lubrificante.
Exemplo 4
Foi repetido o procedimento do exemplo 3, excetoque a pressão de tabletagem foi alterada para 700 kgf, paradessa forma produzir tabletes (composição farmacêutica de desintegração intra-oral).
Exemplo 5
Foi repetido o procedimento do exemplo 3, excetoque a pressão de tabletagem foi alterada para 800 kgf, paradessa forma produzir tabletes (composição farmacêutica dedesintegração intra-oral).Exemplo 6
Foi repetido o procedimento do exemplo 3, exceto que a pressão de tabletagem foi alterada para 900 kgf, paradessa forma produzir tabletes (composição farmacêutica dedesintegração intra-oral).Exemplo 7
Foi repetido o procedimento do exemplo 3, exceto que a pressão de tabletagem foi alterada para 1000 kgf, paradessa forma produzir tabletes (composição farmacêutica dedesintegração intra-oral).
Foram medidas a dureza e o tempo de desintegraçãointra-oral das composições farmacêuticas da invenção atual contendo 10% de ofloxacina que servem como um ingredientefarmacêuticamente ativo. Os resultados são mostrados na ta-bela 6.
Tabela 6
<table>table see original document page 42</column></row><table>Os resultados acima apresentados na tabela 6 indi-cam que a composição farmacêutica da invenção atual contendo10% de ofloxacina apresenta dureza elevada e excelente pro-priedade de desintegração intra-oral, independentemente da pressão de tabletagem.
Aplicabilidade industrial
Conforme fica claro nos exemplos descritos acima,a composição farmacêutica da invenção atual apresenta altadureza e excelente propriedade de desintegração intra-oral. Assim sendo, a composição farmacêutica da invenção atual é adequada para uso como uma composição farmacêuticade desintegração intra-oral.
Claims (26)
1. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fa-to de ser composta de lactose e celulose em pó.
2. Composição farmacêutica, de acordo com a rei- vindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de ser ainda compostade um desintegrador.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 2, CARACTERIZADA pelo fato do desintegrador seruma ou mais espécies escolhidas entre hidroxipropil celulose de baixa substituição, crospovidona, amido de carboximetilade sódio, carmelose, e croscarmelose de sódio.
4. Composição farmacêutica, de acordo com as rei-vindicações 2 ou 3, CARACTERIZADA pelo fato do desintegradorser crospovidona e/ou carmelose.
5. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADA pelo fato de serainda composta de alumínio metasilicato de magnésio.
6. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de ser ainda composta de uma ou mais espécies escolhidas entre áci-do silícico e sais de ácido silícico diferentes de alumíniometasilicato de magnésio.
7. Composição farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 6, CARACTERIZADA pelo fato de uma ou mais espé- cies escolhidas de ácido silícico e de sais de ácido silíci-co diferentes de alumínio metasilicato de magnésio serem si-licato de cálcio e/ou ácido silícico anidro leve.
8. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADA pelo fato de serainda composta de um ingrediente farmaceuticamente ativo.
9. Composição farmacêutica, de acordo com qualqueruma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADA pelo fato da quantidade total de lactose e de celulose em pó ser de 5 a99,5%, peso/peso, com base na quantidade total da composiçãofarmacêutica.
10. Composição farmacêutica, de acordo com qual-quer uma das reivindicações la 9, CARACTERIZADA pelo fato da quantidade de celulose em pó ser de 1 a 100 partes porpeso com base em 100 partes por peso de lactose.
11. Composição farmacêutica, de acordo com qual-quer uma das reivindicações 2 a 10, CARACTERIZADA pelo fatoda quantidade de desintegrador ser de 0,1 a 15%, peso/peso, com base na quantidade inteira da composição farmacêutica.
12. Composição farmacêutica, de acordo com qual-quer uma das reivindicações 5 a 11, CARACTERIZADA pelo fatoda quantidade de aluminio metasilicato de magnésio ser de0,05 a 5%, peso/peso, com base na quantidade inteira da com- posição farmacêutica.
13. Composição farmacêutica, de acordo com qual-quer uma das reivindicações 6 a 11, CARACTERIZADA pelo fatoda quantidade de uma ou mais espécies escolhidas entre ácidosilicico e sais de ácido silicico diferentes de aluminio me- tasilicato de magnésio ser de 0,05 a 5%, peso/peso, com basena quantidade integral da composição farmacêutica.
14. Composição farmacêutica, de acordo com qual-quer uma das reivindicações 6 a 13, CARACTERIZADA pelo fatoda quantidade de uma ou mais espécies escolhidas entre áci-do silicico e sais de ácido silicico diferentes de aluminiometasilicato de magnésio, ser de 0,01 a 20 partes por pesocom base em 1 parte por peso do aluminio metasilicato de magnésio.
15. Composição farmacêutica, de acordo com qual-quer uma das reivindicações 7 a 13, CARACTERIZADA pelo fatoda quantidade de silicato de cálcio e/ou de ácido silicicoanidro ser de 0,01 a 20 partes por peso, com base em 1 parte por peso de aluminio metasilicato de magnésio.
16. Composição farmacêutica, de acordo com qual-quer uma das reivindicações 8 a 15, CARACTERIZADA pelo fatoda quantidade do ingrediente farmaceuticamente ativo ser de0,01 a 80%, peso/peso, com base na quantidade integral da composição farmacêutica.
17. Composição farmacêutica, de acordo com qual-quer uma das reivindicações 1 a 16, CARACTERIZADA pelo fatode apresentar uma propriedade de desintegração rápida.
18. Composição farmacêutica, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 16, CARACTERIZADA pelo fatode apresentar uma propriedade de desintegração rápida intra-oral.
19. Composição farmacêutica, de acordo com qual-quer uma das reivindicações 1 a 18, CARACTERIZADA pelo fato de ter a forma de tablete.
20. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de ser composta de aluminio metasilicato de magnésio, euma ou mais espécies escolhidas entre ácido silicico e saisde ácido silicico diferentes de aluminio metasilicato demagnésio.
21. Composição farmacêutica, de acordo com a rei-vindicação 20, CARACTERIZADA pelo fato de uma ou mais espé- cies escolhidas entre ácido silicico e sais de ácido silici-co diferentes de aluminio metasilicato de magnésio serem si-licato de cálcio e/ou ácido silicico anidro leve.
22. Método para elevar a dureza de um tablete,CARACTERIZADO pelo fato de ser composto da adição de um alu- minio metasilicato de magnésio a um tablete.
23. Método, de acordo com a reivindicação 22,CARACTERIZADO pelo fato de ser ainda composto da adição, aotablete, de uma ou mais espécies escolhidas dentre ácido si-licico e sais de ácido silicico diferentes de aluminio meta- silicato de magnésio.
24. Método para aumentar a dureza de um tablete,CARACTERIZADO pelo fato de ser composto da adição, a um ta-blete, de um aluminio metasilicato de magnésio, e um silica-to de cálcio e/ou um ácido silicico anidro leve.
25. Uso da composição farmacêutica, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 16, CARACTERIZADO pelofato de se destinar a produção de uma preparação de desinte-gração rápida intra-oral.
26. Uso, de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADO pelo fato da preparação de desintegração rápi-da intra-oral ser um tablete de desintegração rápida intra-oral.
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