PT1784404E - Derivados de pirrolo[2,3-c]piridina e processos para a sua preparação - Google Patents

Derivados de pirrolo[2,3-c]piridina e processos para a sua preparação Download PDF

Info

Publication number
PT1784404E
PT1784404E PT05808813T PT05808813T PT1784404E PT 1784404 E PT1784404 E PT 1784404E PT 05808813 T PT05808813 T PT 05808813T PT 05808813 T PT05808813 T PT 05808813T PT 1784404 E PT1784404 E PT 1784404E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
pyrrolo
dimethyl
pyridin
pyridine
hydrochloride
Prior art date
Application number
PT05808813T
Other languages
English (en)
Inventor
Jae-Gyu Kim
Byung-Nak Ahn
Suk-Won Yoon
Young-Ae Yoon
Dong-Hoon Kim
Ryong Choi
Hyouk-Woo Lee
Chan-Sun Park
Seok-Hee Han
Myung-Hun Cha
Heui-Il Kang
Original Assignee
Yuhan Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yuhan Corp filed Critical Yuhan Corp
Publication of PT1784404E publication Critical patent/PT1784404E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

DESCRIÇÃO
"DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-C]PIRIDINA E PROCESSOS PARA A SUA PREPARAÇÃO"
Campo da Invenção A presente invenção refere-se a novos derivados de pirrolo[2,3-c]piridina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os quais têm uma actividade inibidora excelente contra a secreção de ácido gástrico, a processos para a sua preparação e a composições farmacêuticas compreendendo os mesmos.
Antecedentes da Invenção A doença ulcerosa péptica ocorre quando os factores ofensivos envolvendo a secreção de ácido gástrico são fortes ou os factores defensivos da mucosa gástrica são fracos. Para o tratamento da doença ulcerosa péptica têm sido utilizados vários fármacos, tais como antiácido, agente anticolinérgico, antagonista do receptor de H2 e inibidor da bomba de protões. 0 aparecimento do omeprazole como um inibidor da bomba de protões reacendeu as actividades de investigação neste campo.
No entanto, tem sido referido que a inibição da bomba de protões pelo omeprazole é irreversível, provocando, desse modo, a inibição da secreção de ácido gástrico a longo prazo, o que pode induzir efeitos secundários. Por conseguinte, estão ser 1 efectuadas várias tentativas para desenvolver um inibidor reversível da bomba de protões. Por exemplo, derivados de imidazopiridina são divulgados nos documentos WO 98/37080 (AstraZeneca AB), WO 00/17200 (Byk Gulden Lomberg Chem.) e Patente U.S. N° 4450164 (Schering Corporation) como um inibidor reversível da bomba de protões. Além disso, também são divulgados derivados de pirimidina na Patente Europeia N° 775120 (Yuhan Corp.).
Além do mais, os documentos EP1787991, JP06247967 e W02005/121140 divulgam várias pirrolo[2,3-c]piridinas. O documento W099/28322 divulga vários componentes heterocíclicos como inibidores da bomba de protões.
Divulgação da Invenção A presente invenção proporciona novos derivados de pirrolo[2,3-c]piridina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os quais têm excelentes efeitos de inibição da bomba de protões e possuem a capacidade para conseguir um efeito inibidor reversível da bomba de protões.
De acordo com um aspecto da presente invenção, é proporcionado um derivado de pirrolo[2,3-c]piridina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Além disso, de acordo com outro aspecto da presente invenção, é proporcionado um processo para a preparação do derivado de pirrolo[2,3-c]piridina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 2
Além disso, de acordo com outro aspecto da presente invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo o derivado de pirrolo[2,3-c]piridina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como um ingrediente activo e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
Melhor Modo invenção, é um seu sal
De acordo com um aspecto da presente proporcionado um composto da fórmula (I) ou farmaceuticamente aceitável:
em que:
Ri é hidrogénio; um grupo alquilo C1-C7 linear ou ramificado, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de hidroxilo, halogéneo, ciano, cicloalquilo C3-C7, alcoxilo C1-C5, alcoxicarbonilo C1-C5, um alquilcarboniloxilo C1-C5 linear ou ramificado, alcoxi C1-C3-alcoxilo C1-C3, alquilsulf anilo C1-C3, alceniloxilo C2-C5, formilo, piridilo, naftilo, tiazolilo (o anel tiazole está opcionalmente substituído com um ou mais alquilo C1-C3), tiofenilo (o anel tiofeno está opcionalmente substituído com um ou mais halogéneos), isoxazolilo (o anel isoxazole está opcionalmente substituído com um ou mais alquilo C1-C3), 3 1,3-dioxolanilo (o anel de 1,3-dioxolano está opcionalmente substituído com um ou mais alquilo C1-C3) , 1,3-dioxanilo, oxiranilo e tetra-hidropiranilo; um grupo alcenilo C2-C6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com fenilo; um grupo alcinilo C2-C6 linear ou ramificado; um grupo dienilo C3-C6; ou um grupo - (CH2) p-fenilo (p é 0, 1, 2 ou 3 e o anel fenilo está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, ciano, um alquilo C1-C5 linear ou ramificado, alcoxilo C1-C3, alcoxicarbonilo C1-C3, trifluoro-alquilo C1-C3, trifluoro-alcoxilo C1-C3 e alquilsulfonilo C1-C3) , R2 é um grupo alquilo C1-C6 linear ou ramificado, R3 é hidrogénio; um grupo alquilo Ci-Cô linear ou ramificado, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de hidroxilo, alcoxilo C1-C5, alquilcarboniloxilo C1-C3, ciano, morfolinilo, e mono-, di- ou tri-alquilamino C1-C3; um grupo halogéneo; um grupo ciano; um grupo formilo; um grupo alquilsulfanilo C1-C3; um grupo alquilsulfonilo C1-C3; ou um grupo alquilsulfinilo C1-C3, r4 é hidrogénio; um grupo alquilo Ci-Cô linear ou ramificado, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo, ciano, amino, alquilamino C1-C5, cicloalquilamino C3-C6, fenilamino (o anel fenilo está opcionalmente substituído com um ou mais halogéneos), benzilamino (o anel benzilo está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo e alquilo C1-C3) , morfolinilo e piperazinilo (o anel piperazinilo está opcionalmente substituído com alquilo C1-C3) ; um grupo 4 alcinilo C2-C6 linear ou ramificado; um grupo halogéneo; um grupo ciano; um grupo hidroxilo; um grupo amino; um grupo morfolinilo; um grupo mercapto; um grupo aminossulfonilo; um grupo tetrazolilo opcionalmente substituído com um ou mais alquilo C1-C3; um grupo da fórmula (A)
O
RV (A) em que, R4' é hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo C1-C5, um grupo alcoxilo C1-C3, um grupo cicloalquilo C3-C6, um grupo imidazolilo, um grupo morfolinilo, um grupo tiomorfolinilo, um grupo pirrolidilo, um grupo tetra-hidropiridilo, um grupo piperazinilo (o anel piperazinilo está opcionalmente substituído com alquilo C1-C3 ou fenilo) , ou um grupo piperidinilo (o anel piperidinilo está opcionalmente substituído com alquilo C1-C3, hidroxilo ou hidroxi-alquilo C1-C3) ; ou um grupo de fórmula (B)
O
em que, R4' ' é hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C3 e R4' ' ' é hidrogénio, um grupo alquilo C1-C5 linear ou ramificado, um grupo alcenilo C2-C5, um grupo cicloalquilo C3-C6, um grupo hidroxi-alquilo C1-C3, um grupo trifluoro-alquilo C1-C3, um grupo benzilo (o anel benzilo está opcionalmente substituído uma ou mais com alquilo C1-C3 ou halogéneo), ou um grupo piperonilo, e R5 é um grupo 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinilo, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo 5 consistindo de alquilo C1-C5, alcoxilo C1-C3, halogéneo e cicloalquilo C3-C6; um grupo naftilo; um grupo fenil-alcenilo C2-C5; um grupo oxo-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolinilo; um grupo fenoximetilo (o anel fenilo está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo e alquilo C1-C3) ; um grupo - (CH2) q-fenilo (q é 0, 1, 2 ou 3 e o anel fenilo está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, alquilo C1-C3, alcoxilo C1-C3, alcenilo C2-C5 e alquilsulfanilo C1-C5) ; ou um grupo de fórmula (C)
(C) em que, Y é hidrogénio ou um grupo halogéneo, R5' é hidrogénio, um grupo alquilo C1-C3, um grupo benzilo ou um grupo ciano, e R5'' é hidrogénio, ou grupo alquilo C1-C5.
Entre os compostos da fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável da presente invenção são preferidos aqueles em que:
Ri é hidrogénio; um grupo alquilo C1-C7 linear ou ramificado; um grupo alquilo C1-C3 substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de hidroxilo, halogéneo, ciano, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo-hexilo, metoxilo, etoxilo, metoxicarbonilo, metilcarboniloxilo, terc-butilcarboniloxilo, metoxietoxilo, metilsulfanilo, aliloxilo, formilo, piridilo, naftilo, metiltiazolilo, clorotiofenilo, dimetilisoxazolilo, 1,3-dioxolanilo, 6 1,3-dioxanilo, oxiranilo e tetra-hidropiranilo; um grupo clorobutilo; um grupo (metil-1,3-dioxolanil)propilo; um grupo alcenilo C2-C6 linear ou ramificado; um grupo fenilalilo; um grupo alcinilo C2-C6 linear ou ramificado; um grupo propa-1,2-dienilo; ou um grupo - (CH2) n-fenilo (n é 1, 2 ou 3 e o anel fenilo está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, ciano, alquilo C1-C5, alcoxilo C1-C3, alcoxicarbonilo C1-C3, trifluorometilo, trifluorometoxilo e metilsulfonilo), R2 é um grupo metilo, R3 é hidrogénio; um grupo alquilo C1-C6 linear ou ramificado; um grupo alquilo C1-C3 substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de hidroxilo, etoxilo, metilcarboniloxilo, ciano, morfolinilo, dimetilamino e trimetilamino; um grupo bromo; um grupo ciano; um grupo formilo; um grupo metilsulfanilo; um grupo metilsulfonilo; ou um grupo metilsulfinilo, R4 é hidrogénio; um grupo alquilo C1-C3 substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo, ciano, amino, alquilamino C1-C5, ciclopropilamino, ciclobutilamino, fluorofenilamino, clorobenzilamino, metilbenzilamino, morfolinilo e metilpiperazinilo; um grupo etinilo; um grupo halogéneo; um grupo ciano; um grupo hidroxilo; um grupo amino; um grupo morfolinilo; um grupo mercapto; um grupo aminossulfonilo; um grupo tetrazolilo; um grupo metiltetrazolilo; um grupo etiltetrazolilo; um grupo da fórmula (A) 7 ο
(A) em que, R4' é hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo q1_C5, um grupo alcoxilo C1-C3, um grupo ciclo-hexilo, um grupo imidazolilo, um grupo morfolinilo, um grupo tiomorfolinilo, um grupo pirrolidilo, um grupo di-hidropiridilo, um grupo piperazinilo, um grupo metilpiperazinilo, um grupo etilpiperazinilo, um grupo fenilpiperazinilo ou um grupo piperidinilo (o anel piperidinilo está opcionalmente substituído com alquilo C1-C3, hidroxilo ou hidroxi-alquilo C1-C3) ; ou um grupo de fórmula (B)
O
em que, R4' ' é hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C3 e R4' ' ' é hidrogénio, um grupo alquilo C1-C5, um grupo alcenilo C2-C5, um grupo cicloalquilo C3-C6, um grupo hidroxietilo, um grupo trifluoro-alquilo C1-C3, um grupo clorobenzilo, um grupo metilbenzilo ou um grupo piperonilo, e R5 é um grupo 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinilo, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquilo C1-C3, alcoxilo C1-C3, halogéneo e cicloalquilo C3-C6; um grupo naftilo; um grupo fenil-etenilo; um grupo 3, 4-di-hidro-2ff-isoquinolin-l-ona-2-ilo; um grupo fenoximetilo substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo e alquilo C1-C3; um grupo - (CH2) m-f enilo (m é 0, 1, 2, ou 3 e o anel fenilo está 8 opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, alquilo C1-C3, alcoxilo C1-C3, alcenilo C2-C5 e metilsulfanilo); ou um grupo de fórmula (C)
em que, Y é hidrogénio ou um grupo halogéneo, R5' é hidrogénio, um grupo alquilo C1-C3, um grupo benzilo ou um grupo ciano, e R5'' é hidrogénio ou grupo alquilo C1-C5.
Os compostos da presente invenção podem ser formas salinas não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis. Os sais não tóxicos podem incluir sais de adição de ácido convencionais utilizados no campo dos agentes antiulcerosos, e. g. , sais produzidos a partir de ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido fosfórico, ou ácido nítrico, e ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido propiónico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido esteárico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido malónico, ácido metanossulfónico, ácido tartárico, ácido málico, ácido fenilacético, ácido glutâmico, ácido benzóico, ácido salicílico, ácido 2-acetoxibenzóico, ácido fumárico, ácido toluenossulfónico, ácido oxálico ou ácido trifluoroacético. Além disso, os sais não tóxicos incluem formas salinas de metais convencionais, e. g. , sais produzidos a partir de metais, tais como litio, sódio, potássio, magnésio ou cálcio. Tais sais de adição de ácido ou sais de metal podem ser preparados de acordo com qualquer dos métodos convencionais. 9 A presente invenção inclui, no seu âmbito, um processo de preparação de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com o seguinte Esquema 1:
Esquema 1. R3 R2 ^==< (IV) MgBr
r5-q R*
í^L Νγ^Ν02
X (II)
R4 r3 íí^r r "N k H
RrX (la)
em que, Ri, R2, R3, R4 e R5 sao os mesmos como definidos acima; X é halogéneo; e Q é hidrogénio ou B(OH)2.
Especificamente, o composto de fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser preparado utilizando um processo que compreende: fazer reagir um composto de fórmula (II) com R5-Q para obter um composto de fórmula (III), fazer reagir o composto de fórmula (III) com um composto de fórmula (IV) para obter um composto de fórmula (Ia) e fazer reagir o composto de fórmula (Ia) com Ri-X para obter um composto de fórmula (I). 10
Nos processos do Esquema 1, os compostos de fórmula (II) e (IV) estão comercialmente disponíveis. A reacção do composto de fórmula (II) e R5-Q pode ser realizada na presença de uma base, tais como hidreto de sódio, terc-butóxido de potássio, carbonato de sódio ou hidróxido de potássio. Além disso, a reacção pode ser realizada num solvente orgânico, tais como tetra-hidrofurano e N,N-dimetilformamida anidros, e à temperatura ambiente ou sob aquecimento, e. g., a uma temperatura de 40 °C ~ 140 °C. No caso de Q ser B(OH)2, a reacção pode ser realizada na presença de carbonato de potássio como uma base e paládio acoplado a ligando como um catalisador metálico. Além disso, no caso de Q ser B(OH)2, a reacção pode ser realizada num solvente orgânico, e. g., 1,4-dioxano, sob aquecimento. O composto de fórmula (III) é feito reagir com um composto de fórmula (IV) para obter um composto de fórmula (Ia). A reacção do composto de fórmula (III) e do composto de fórmula (IV) pode ser realizada num solvente orgânico polar aprótico anidro, e. g., tetra-hidrofurano anidro. Além disso, a reacção pode ser realizada à temperatura ambiente ou a uma temperatura de -78 °C ~ 0 °C. O composto de fórmula (Ia) é feito reagir com Ri-X para obter um composto de fórmula (I) . A reacção do composto de fórmula (Ia) e Ri-X pode ser realizada na presença de uma base, tal como hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio. Além disso, a reacção pode ser realizada num solvente orgânico, tais como tetra-hidrofurano ou N, N-dimetilformamida, e à temperatura ambiente ou a uma temperatura de 40 °C ~ 100 °C. A fim de aumentar uma velocidade da reacção e/ou um rendimento da reacção pode ser utilizada uma quantidade catalítica de 18-coroa-6. 11
De acordo com outro aspecto da presente invenção, o composto de fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser preparado de acordo com o seguinte Esquema 2:
Esquema 2. R< Ny^NH2 x (V) (VI) (VIII) r3 J3 R4 Rs íí^ r5-Q v—Ro--- . <r*r y-Ro Ri-x (jW y Nyíl -N í ^2 -"N "N H T < X r5 Rs R1
N'Y#5^NHNH2 X rR3 J (VII) o^r2 (Ib) (la) (I) em que, Ri, R2, R3, R4, R5, X e Q são os mesmos como definidos acima.
Especificamente, o composto de fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser preparado utilizando um processo o qual compreende: (a) adicionar uma solução de nitrito de sódio a um composto de fórmula (V) , seguida de redução do produto resultante com cloreto de estanho, para obter um composto de fórmula (VI); (b) fazer reagir o composto de fórmula (VI) com um composto de fórmula (VII) para obter um composto de fórmula (VIII); (c) ciclizar o composto de fórmula (VIII) para obter um composto de fórmula (Ib); (d) fazer reagir o composto 12 de fórmula (Ib) com R5-Q para obter um composto de fórmula (Ia); e opcionalmente (e) fazer reagir o composto de fórmula (Ia) com
Rx-X para obter um composto de fórmula (I).
Nos processos do Esquema 2, os compostos de fórmula (V) e (VII) estão comercialmente disponíveis. 0 passo (a) pode ser realizado adicionando uma solução de nitrito de sódio a uma temperatura de -20 °C ~ 5 °C a uma solução do composto de fórmula (V) num ácido inorgânico, seguida de redução do produto resultante com cloreto de estanho.
Um composto de fórmula (VIII) pode ser preparado fazendo reagir o composto de fórmula (VI) com um composto de fórmula (VII) sob aquecimento, num solvente orgânico, e. g. , etanol. A ciclização do composto de fórmula (VIII) pode ser realizada aquecendo o composto de fórmula (VIII) num solvente orgânico, e. g. , éter difenílico possuindo um ponto de fusão elevado, a uma temperatura de 100 °C ~ 300 °C. A reacção do composto de fórmula (Ib) e R5-Q pode ser realizada na presença de uma base, tais como hidreto de sódio, terc-butóxido de potássio, carbonato de sódio ou hidróxido de potássio. Além disso, a reacção pode ser realizada num solvente orgânico, tais como tetra-hidrofurano anidro e N,N-dimetilformamida, e à temperatura ambiente ou a uma temperatura de 40 °C ~ 140 °C. 0 composto de fórmula (Ia) é feito reagir com Ri-X para obter um composto de fórmula (I) . A reacção do composto de fórmula (Ia) e Ri-X pode ser realizada na presença de uma base, tais como hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio. Além 13 disso, a reacção pode ser realizada num solvente orgânico, tais como tetra-hidrofurano ou N,N-dimetilformamida, e à temperatura ambiente ou a uma temperatura de 40 °C ~ 100 °C. A fim de aumentar uma velocidade da reacção e/ou um rendimento da reacção pode ser utilizada uma quantidade catalítica de 18-coroa-6.
De acordo com outro aspecto da presente invenção, o composto de formulas (If) ou (Ig); ou seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser preparado de acordo com o seguinte Esquema 3:
Esquema 3.
(Ic) dd)
(le) (If)
FVfV-IMH
(Ig) 14 V V f em que, Rlr R2, R3, R4' ' , R4'' ', Rs e X sao os mesmos como definidos acima, e Ra é um grupo alcoxilo C1-C3; um grupo imidazolilo; um grupo morfolinilo; um grupo tiomorfolinilo; um grupo pirrolidilo; um grupo tetra-hidropiridilo; um grupo piperazinilo opcionalmente substituído com alquilo C1-C3 ou fenilo; ou um grupo piperidinilo opcionalmente substituído com alquilo C1-C3, hidroxilo ou hidroxi-alquilo C1-C3.
Especificamente, o composto de fórmula (If) ou (Ig); ou seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser preparado utilizando um processo o qual compreende: fazer reagir um composto de fórmula (lc) com cianeto de cobre para obter um composto de fórmula (ld) , hidrolisar o composto de fórmula (Id) para obter um composto de fórmula (Ie) e fazer reagir o composto de fórmula (le) com Ra-H ou R4,,R4,,,-NH para obter um composto de fórmulas (lf) ou (Ig).
Nos processos do Esquema 3, um composto de fórmula (Id) pode ser preparado submetendo a refluxo uma mistura de um composto de fórmula (Ic) e cianeto de cobre, num solvente orgânico, e. g., N, N-dimetilformamida. 0 composto de fórmula (Id) é hidrolisado numa condição ácida ou básica para produzir um composto de fórmula (Ie) . A reacção de hidrólise pode ser realizada com ácido clorídrico como um ácido ou uma solução de hidróxido de potássio como uma base a uma temperatura de 50 °C ~ 100 °C. A reacção do composto de fórmula (Ie) e Ra-H ou R4' ' R4' ' ' -NH pode ser realizada na presença de um agente de acoplamento, e. g. , N- (3-dimetilaminopropil)-N '-etilcarbodiimida (EDC) ou l-hidroxi-7-azabenzotriazole (HOBT). A reacção de acoplamento 15 pode ser realizada num solvente orgânico, e. g., diclorometano ou N, N-dimetilformamida.
De acordo com outro aspecto da presente invenção, o composto de fórmula (Ij) ou seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser preparado de acordo com o seguinte Esquema 4:
Esquema 4.
em que, Ri, R2, R4, e R5 sao os mesmos como definidos acima.
Especif icamente, o composto de fórmula (Ij) ou seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser preparado utilizando um processo o qual compreende: hidrolisar um composto de fórmula (Ih) com um agente hidrolisante; ou realizar a formilação de um composto de fórmula (li), seguida de redução do produto resultante, para obter um composto de fórmula (Ij).
Nos processos do Esquema 4, a reacção de hidrólise de um composto de fórmula (Ih) pode ser realizada com um agente hidrolisante, e. g., hidróxido de litio, na presença de nitrato de amónio cério (IV) e ácido acético. A formilação de um composto de fórmula (II) pode ser realizada utilizando oxicloreto de fósforo e N, N-dimetilformamida e a redução do 16 grupo aldeído resultante pode ser realizada com um agente de redução, e. g., boro-hidreto de sódio.
De acordo com outro aspecto da presente invenção, o composto de fórmula (Ik) ou seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser preparado utilizando um processo o qual compreende: realizar uma reacção de Mannich de um composto de fórmula (li), seguida de fazer reagir o produto resultante com cianeto de sódio ou cianeto de potássio, para obter um composto de fórmula (Ik), como o seguinte Esquema 5:
Esquema 5.
em que, Ri, R2, R4 e R5 sao os mesmos como definidos acima. A presente invenção inclui ainda, no seu âmbito, uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos compostos de fórmula (I), como definidos acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável. 0 composto de fórmula (I) ou um seu sal f armaceuticamente aceitável pode ser utilizado para a prevenção e tratamento de doenças inflamatórias gastrointestinais e doenças relacionadas com ácido gástrico em mamíferos incluindo humanos, tais como gastrite, 17 úlcera gástrica, úlcera duodenal, esofagite de refluxo e sindrome de Zollinger-Ellison. Além disso, os compostos ou os seus sais da presente invenção podem ser utilizados para o tratamento de outros distúrbios gastrointestinais, em que é desejado um efeito anti-secretor gástrico, e. g. em doentes com gastrinomas, e em doentes com sangramento gastrointestinal superior agudo. Os compostos ou os seus sais da presente invenção também podem ser utilizados em doentes em situações de cuidados intensivos, e no pré- e pós-operatório para prevenir a aspiração de ácido e ulceração por stress. A composição da presente invenção pode incluir aditivos tais como lactose ou amido de milho, lubrificantes, tal como estearato de magnésio, emulsionantes, agentes de suspensão, estabilizantes e agentes isotónicos. Se necessário, podem ser adicionados edulcorantes e/ou aromatizantes. A composição da presente invenção pode ser administrada por via oral ou por via parentérica, incluindo as vias de administração intravenosa, intraperitoneal, subcutânea, rectal e tópica. Por conseguinte, a composição da presente invenção pode ser formulada em várias formas, tais como comprimidos, cápsulas, soluções ou suspensões aquosas. No caso de comprimidos para utilização oral são geralmente adicionados veiculos, tais como lactose, amido de milho e lubrificantes, e. g. estearato de magnésio. No caso de cápsulas para administração oral, pode ser utilizada lactose e/ou amido de milho seco como um diluente. Quando é necessária uma suspensão aquosa para utilização oral, o ingrediente activo pode ser combinado com emulsionantes e/ou agentes de suspensão. Se desejado podem ser adicionados determinados edulcorantes e/ou aromatizantes. Para utilização intramuscular, intraperitoneal, subcutânea e intravenosa, são 18 geralmente preparadas soluções estéreis do ingrediente activo e o pH das soluções deveria ser adequadamente ajustado e tamponado. Para utilização intravenosa, a concentração total de solutos deveria ser controlada para tornar a preparação isotónica. A composição da presente invenção pode estar na forma de uma solução aquosa contendo veículos farmaceuticamente aceitáveis, e. g., soro fisiológico, a um nível de pH de 7,4. As soluções podem ser introduzidas na corrente sanguínea intramuscular do doente por injecção local de bolus.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados numa quantidade eficaz que vai desde cerca de 0,1 mg/kg até cerca de 500 mg/kg por dia, a um indivíduo doente. Evidentemente, a dosagem pode ser alterada de acordo com a idade, peso, susceptibilidade ou sintomas do doente.
Os exemplos seguintes são proporcionados apenas para fins ilustrativos e não pretendem limitar o âmbito da invenção.
Preparação 1. 2-(4-fluorofenoximetil)-3-nitropiridina Passo 1: 2-metil-3-nitropiridina
Uma solução de 2-cloro-3-nitropiridina (20 g, 0,126 mol), ácido metilborónico (8,3 g, 0,139 mol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (14,58 g, 0,013 mol) e carbonato de potássio (52,3 g, 0,378 mol) em 1,4-dioxano anidro (100 mL) foi submetida a refluxo durante 2 dias. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato 19 de etilo/n-hexano=l/3, v/v) para dar 14 g do composto em epígrafe como óleo castanho. RMN de (400 MHz, CDC13) δ 8,74(d, 1H) , 8,27(d, 1H) , 7,3 4(t, 1H), 2,88(s, 3H)
Passo 2: 2-bromometil-3-nitropiridina 2,2'-Azobis(isobutironitrilo) (2,7 g, 16,4 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-metil-3-nitropiridina (12,97 g, 92,6 mmol) preparada no Passo 1 e N-bromossuccinimida (23,06 g, 130 mmol) em tetracloreto de carbono (100 mL) e, em seguida, a mistura reaccional foi submetida a refluxo durante 3 dias. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi diluído com acetato de etilo (100 mL) e, em seguida, lavado com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e uma solução saturada de tiossulfato de sódio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel (diclorometano/n-hexano=2/1, v/v) para dar 7,5 g do composto em epígrafe como óleo castanho. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8, 82 (d, 1H) , 8,39 (d, 1H) , 7,56(t, 1H), 5,07(s, 2H)
Passo 3: 2-(4-fluorofenoximetil)-3-nitropiridina 2-Bromometil-3-nitropiridina (100 mg, 0,456 mmol) preparada no Passo 2 foi adicionada à temperatura ambiente a uma solução 20 de 4-fluorofenol (56 mg, 0,502 mmol) e carbonato de potássio (189 mg, 1,37 mmol) em N, N-dimetilformamida (3 mL) e, em seguida, agitada durante 3 horas. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo (10 mL), lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (diclorometano/n-hexano=2/l, v/v) para dar 71 mg do composto em epígrafe como sólido amarelo. RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,85(d, 1H) , 8,34(d, 1H) , 7,52(t, 1H), 6,9 7(m, 4H), 5,53(s, 2H)
Preparação 2. éster terc-butílico do ácido (4-fluorofenil)-(3-nitropiridin-2-ilmetil)-carbâmico
Passo 1: (4-fluorofenil)-(3-nitropiridin-2-ilmetil)-amina
Uma solução de 2-bromometil-3-nitropiridina (2 g, 9,13 mmol) preparada no Passo 2 da Preparação 1 e 4-f luoroanilina (0,87 mL, 9,13 mmol) em etanol (15 mL) foi agitada durante 2 horas a 40 °C. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida para dar 2,6 g do composto em epígrafe como um sólido castanho. O produto foi utilizado no passo subsequente sem mais purificação. 21
Passo 2: éster terc-butílico do ácido (4-fluorofenil)-(3-nitropiridin-2-ilmetil)-carbâmico
Uma solução de (4-fluorofenil)-(3-nitropiridin-2-ilmetil)-amina (2,28 g, 9,13 mmol) preparada no Passo 1, dicarbonato de di-terc-butilo (9,2 g, 23,7 mmol) e bicarbonato de sódio (3,07 g, 36,6 mmol) em tolueno (50 mL) foi submetida a refluxo de um dia para o outro. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com éter etílico, filtrada e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/5, v/v) para dar 1,4 g do composto em epígrafe como óleo amarelo. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,87(m, 1H) , 8,37 (d, 1H) , 7,26(m, 3H), 6,96(m, 2H), 5,28(s, 3H) , l,35(s, 9H)
Preparação 3. l-alil-2,3-dimetil-lff-pirrolo [2,3-c] piridin-7-carbaldeído
Passo 1: 2-formil-3-nitropiridina
Uma solução de 2-metil-3-nitropiridina (10,155 g, 72,46 mmol) preparada no Passo 1 da Preparação 1 e dióxido de selénio (8,84 g, 79,71 mmol) em 1,4-dioxano (80 mL) foi submetida a refluxo durante 2 dias. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/2, v/v) para dar 12,8 g do composto em epígrafe como óleo vermelho. 22 RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 10,27(s, 1H) , 9,00(d, 1H) , 8,2 8 (t, 1H), 7, 76(d, 1H)
Passo 2: 2-dibutoximetil-3-nitropiridina
Uma solução de 2-formil-3-nitropiridina (12,8 g, 83 mmol) preparada no Passo 1, álcool 1-butílico (53,1 mL, 883 mmol) e ácido p-toluenossulfónico (0,32 g, 1,68 mmol) em tolueno (15 mL) foi submetida a refluxo durante 3 dias. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com acetato de etilo (20 mL) , lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) , seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n -hexano=l/10, v/v; ) para dar 11,53 g do composto em epígrafe como óleo castanho avermelhado. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8, ,82(d, 1H), 8,08(d, 1H), 7,45(t, 1H) , 5,98(s, 1H), 3,70(m, 2H) , 3,59(m, 2H) , 1,60(m, 4H) , 1,39(m, 4H) , 0,90(m, 6H)
Passo 3: 7-dibutoximetil-2,3-dimetil-lff-pirrolo [2,3- c]piridina
Foi lentamente adicionado brometo de 1-metil-l-propenilmagnésio (solução 0,5M em tetra-hidrofurano, 243 mL, 121 mmol) a -78 °C a uma solução de 2-dibutoximetil-3-nitropiridina (11,53 g, 40 mmol) preparada no Passo 2 em tetra-hidrofurano (100 mL) . A mistura reaccional foi agitada, de um dia para o outro, e foi ali adicionada uma solução saturada de cloreto de 23 amónio (50 mL) . A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo (100 mL) , lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida para dar 8 g do composto em epígrafe como óleo castanho. 0 produto foi utilizado no passo subsequente sem mais purificação.
Passo 4: l-alil-2,3-dimet il-l/í-pirrolo [ 2,3-c] piridin-7- carbaldeído
Foram adicionados hidreto de sódio (60%, 23 mg, 0,562 mmol) e brometo de alilo (36 pL, 0,413 mmol) a 0 °C a uma solução de 7-dibutoximetil-2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c] piridina (0,109 g, 0,375 mmol) preparada no Passo 3 em tetra-hidrofurano anidro (3 mL). A mistura reaccional foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e foi ali adicionada água (1 mL). A mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo (10 mL) , seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionado tetra-hidrofurano (10 mL) ao resíduo resultante. Foi adicionado ácido clorídrico 0,5 N (3 mL, 1,5 mmol) à mistura reaccional, a qual foi então submetida a refluxo de um dia para o outro. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida, basificada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, extraída com acetato de etilo (20 mL) , seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/5, v/v) para dar 50 mg do composto em epígrafe como óleo amarelo. 24 RMN de (400 MHz, CDC13) δ 10,17(s, 1H) , 8, 41(d, 1H) 7,62(d, 1H) , 5, 89 (m, 1H), 5,30(d, 2H), 4,98(d, 1H) , 4, 48(d, 1H) 2,38 (s, 3H) , 2, 25 (s, 3H)
Preparaçao 4. 2-[N- (4-fluorobenzil)-N-metil]amino-3- nitropiridina
Passo 1: 2-(4-fluorobenzil)amino-3-nitropiridina
Foi adicionada 4-fluorobenzilamina (5,88 mL, 51,4 mmol) a uma solução de 2-cloro-3-nitropiridina (8,16 g, 51,4 mmol) e carbonato de sódio (8,72 g, 82,3 mmol) em N, N-dimetilformamida anidra (100 mL) . A mistura reaccional foi agitada a 100 °C durante 1 hora. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com acetato de etilo e, em seguida, filtrada para rejeitar um sólido insolúvel. Foi adicionada água à mistura reaccional, a qual foi então extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada quatro vezes com uma solução saturada de cloreto de sódio (100 mL) , seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/10, v/v) para dar 11,5 g do composto em epígrafe como sólido amarelo. RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 8,48 (s 1, 1H) , 8,45 (m, 2H) , 7,35 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 6,70 (m, 1H), 4,83 (d, 2H) 25
Passo 2: 2-[N-{4-fluorobenzil)-N-metil]amino-3- nitropiridina
Foram adicionados 2-(4-fluorobenzil)amino-3-nitropiridina (10,4 g, 41,9 mmol) preparada no Passo 1, terc-butóxido de potássio (4,71 g, 41,9 mmol) e 18-coroa-6 (1,11 g, 4,19 mmol) a tetra-hidrofurano anidro (100 mL). Foi lentamente adicionado iodometano (3,92 mL, 62,9 mmol) à mistura reaccional, a qual foi então agitada, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. Foi adicionada água à mistura reaccional, a qual foi então extraída com acetato de etilo. A camada orgânica separada foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/10, v/v) para dar 8,26 g do composto em epígrafe como sólido amarelo. (Rendimento: 75%). RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,33 (m, 1H) , 8,13 (m, 1H) , 7,26 (m, 2H), 7,02 (t, 2H), 6,74 (m, 1H) , 4,89 (s, 2H) , 2,78 (s, 3H)
Preparaçao 5. 2-(iV-benzil-iV-terc-butoxicarbonil) amino-3- nitropiridina
Passo 1: 2-benzilamino-3-nitropiridina
De acordo com os mesmos processos como no Passo 1 da Preparação 4, excepto para a utilização de 2-cloro-3- nitropiridina e benzilamina, foi obtido o composto em epígrafe como sólido amarelo. (Rendimento: 91%) 26 RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8,52 (s 1, 1H) , 8,44 (m, 2H) , 7,31 (m, 5H), 6,68 (m, 1H), 4,87 (d, 2H),
Passo 2: 2-(iV-benzil-iV-terc-butoxicarbonil) amino-3- nitropiridina
Foi adicionado dicarbonato de di-terc-butilo (36,68 mL, 160 mmol) a uma solução de 2-benzilamino-3-nitropiridina (12,2 g, 53,2 mmol) preparada no Passo 1 e 4-dimetilaminopiridina (9,75 g, 79,8 mmol) em tetra-hidrofurano (100 mL) . A mistura reaccional foi agitada, de um dia para o outro, à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/10, v/v) para dar 17,5 g do composto em epígrafe como óleo amarelo. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,58 (m, 1H), 8,21 (m, 1H) (m, 2H) , 7,28 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 1,36 (s 9H)
Preparação 6. 2-(5-fluoro-3-nitropiridin-2-il)-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina
Passo 1: 5-fluoro-2-metoxipiridina
5-amino-2-metoxipiridina (81,5 g, 0,657 mol) foi dissolvida numa mistura de ácido clorídrico concentrado (120 mL) e água (530 mL). Foi adicionada uma solução de nitrato de sódio (56,5 g, 0,819 mol) em água (100 mL) a -5 °C à solução. A 27 mistura reaccional foi agitada durante 45 minutos à temperatura ambiente e foi ali adicionado mais nitrato de sódio (56,5 g, 0,819 mol). Foi adicionado ácido hexafluorofosfórico (132 mL) à mistura reaccional, a qual foi então agitada durante 20 minutos à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi filtrada para obter um sólido, o qual foi lavado com água e éter etilico e, em seguida, seco sob pressão reduzida. 0 composto resultante foi aquecido durante 15 minutos a 150 °C, dissolvido em diclorometano e, em seguida, lavado com solução de hidróxido de sódio 3 N. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, concentrada sob pressão reduzida e, em seguida, submetida a destilação fraccionada para dar 22,6 g do composto em epigrafe como óleo incolor. (Rendimento: 27%). 7,33 (m, 1H) , RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,99 (d, 1H) , 6,71 (dd, 1H), 3,91 (s, 3H)
Passo 2: 5-fluoro-2-hidroxipiridina
Uma solução de 5-fluoro-2-metoxipiridina (16,6 g, 131 mmol) preparada no Passo 1 em solução de ácido bromídrico a 48% (250 mL) foi agitada durante 3 horas a 150 °C. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente para obter um sólido amarelo. O sólido foi dissolvido em metanol (50 mL) , neutralizado com uma solução de carbonato de sódio e, em seguida, extraído com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida para dar 13,1 g do composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 88%) 28 RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 13,34 (s 1, 1H), 7,42 (m, 1H) , 7,30 (m, 1H), 6,59 (dd, 1H)
Passo 3: 5-fluoro-2-hidroxi-3-nitropiridina
Uma mistura de ácido nítrico (70%, 15 mL) e ácido sulfúrico (15 mL) foi lentamente adicionada a 5 °C ~ 10 °C a uma solução de 5-fluoro-2-hidroxipiridina (13,0 g, 115 mmol) preparada no Passo 2 em ácido sulfúrico (31 mL) . A mistura reaccional foi aquecida durante 2 horas a 85 °C e, em seguida, arrefecida até à temperatura ambiente. Foi adicionada água à mistura reaccional, a qual foi então filtrada. 0 sólido amarelo resultante foi seco para dar 11 g do composto em epígrafe como sólido amarelo. (Rendimento: 60%). RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,71 (s 1, 1H) , 8,37 (dd, 1H), 7,98 (m, 1H)
Passo 4: 2-cloro-5-fluoro-3-nitropiridina
Foi adicionada 5-fluoro-2-hidroxi-3-nitropiridina (11,0 g, 69,4 mmol) preparada no Passo 3 a uma solução misturada de oxicloreto de fósforo (38,8 mL, 416 mmol) e N, N-dimetilformamida (537 pL, 6,94 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante 5 horas a 110 °C. Foi adicionada água (250 mL) à mistura reaccional, a qual foi então extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada três vezes com uma solução de cloreto de sódio (250 mL) , seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel 29 (acetato de etilo) para dar 9,02 g do composto em epígrafe como sólido amarelo. (Rendimento: 74%). RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,56 (d, 1H) , 8,04 (dd, 1H)
Passo 5: 2-(5-fluoro-3-nitropiridin-2-il)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina
Foram adicionados 2-cloro-5-fluoro-3-nitropiridina (1,00 g, 5,66 mmol) preparada no Passo 4 e carbonato de sódio (1,25 g, 9,06 mmol) a N,N-dimetilformamida anidra (50 mL) . Foi adicionada 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (712 pL, 5,66 mmol) à mistura reaccional. A mistura reaccional foi agitada durante 1 hora a 100 °C e, em seguida, arrefecida até à temperatura ambiente. Foi adicionada água à mistura reaccional, a qual foi então extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada três vezes com uma solução de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/5, v/v) para dar 1,34 g do composto em epígrafe como sólido amarelo. (Rendimento: 86%) . RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,33 (d, 1H) \—1 0 OO (dd, 1H) 7,20 (m, 3H) , 7,12 (m, 1H), 4,45 (s, 2H) , 3,72 (t, 2H), 3,02 (t 2H)
Preparação 7. 2-(6-cloro-3-nitropiridin-2-il)-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina
Foram adicionados 2,6-dicloro-3-nitropiridina (10 g, 51,8 mmol) e carbonato de sódio (8,8 g, 82,9 mmol) a 30 N, N-dimetilformamida anidra (250 mL) . Foi adicionada 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (7,14 mL, 82,9 mmol) a 0 °C à mistura reaccional, a qual foi então agitada durante 2 horas a 0 °C. Foi adicionada água à mistura reaccional, a qual foi então extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/5, v/v) para dar 10 g do composto em epígrafe como sólido amarelo. (Rendimento: 81%). RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8 , 12(d, 1H) , 7,20(m, 7,12(m, 1H), 6,68(d, 1H), 4,47(s, 2H), 3,75(t, 2H) , 3, 02(t,
Preparação 8. (6-cloro-3-nitropiridin-2-il)-(4- fluorobenzil)-metilamina
Passo 1: (6-cloro-3-nitropiridin-2-il)-(4-fluorobenzil)- amina
De acordo com os mesmos processos como na Preparação 7, excepto para a utilização de 2,6-dicloro-3-nitropiridina e 4-fluorobenzilamina, foi obtido o composto em epígrafe como sólido amarelo. (Rendimento: 65%) RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,56(s 1, 1H) , 8,37 (d, 1H) , 7,36(m, 2H), 7,05(m, 2H), 6,67(d, 1H), 4,78(d, 2H)
Passo 2: (6-cloro-3-nitropiridin-2-il)-(4-fluorobenzil)- metilamina 31
Passo 2 da
De acordo com os mesmos processos como no
Preparação 4, excepto para a utilização de (6-cloro-3-nitropiridin-2-il)-(4-fluorobenzil)-amina preparada no Passo 1 e iodometano, foi obtido o composto em epígrafe como sólido amarelo. (Rendimento: 65%) 7,30(m, 2H), RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8, 07 (d, 1H) , 7,04(m, 2H), 6,70(d, 1H), 4,85(s, 2H) , 2,79(s, 3H)
Preparaçao 9. 3-nitro-2-(4-vinilfenil)piridina
Foram adicionados 2-cloro-3-nitropiridina (4,37 g, 27,6 mmol), ácido 4-vinilfenilborónico (4,5 g, 30,4 mmol) , tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (3,19 g, 2,8 mmol) e carbonato de potássio (11,4 g, 82,8 mmol) a 1,4-dioxano anidro (60 mL) . A mistura reaccional foi submetida a refluxo durante 24 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada com uma almofada de Celite e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel e, em seguida, cristalizado de éter etílico para dar 4,9 g do composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 79%) 0 produto foi utilizado no passo subsequente sem mais purificação.
Preparação 10. 3-nitro-2-(4-metiltiofenil)piridina
De acordo com os mesmos processos como na Preparação 9, excepto para a utilização de ácido (4-metiltiofenil)borónico, o composto em epígrafe foi obtido como um sólido branco. 32 (Rendimento: 77%) 0 produto foi utilizado no passo subsequente sem mais purificação.
Preparaçao 11. 3-nitro-2-(4-metilfenil)piridina
De acordo com os mesmos processos como na Preparação 9, excepto para a utilização de ácido 4-metilfenilborónico, o composto em epígrafe foi obtido como um sólido branco. (Rendimento: 75%) 0 produto foi utilizado no passo subsequente sem mais purificação.
Preparaçao 12. 3-nitro-2-(4-clorofenil)piridina
De acordo com os mesmos processos como na Preparação 9, excepto para a utilização de ácido 4-clorofenilborónico, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 80%) O produto foi utilizado no passo subsequente sem mais purificação.
Preparação 13. 3-nitro-2-(4-fluorofenil)piridina
De acordo com os mesmos processos como na Preparação 9, excepto para a utilização de ácido 4-fluorofenilborónico, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 74%) 0 produto foi utilizado no passo subsequente sem mais purificação.
Preparação 14. 3-nitro-2-(4-metoxifenil)piridina 33
De acordo com os mesmos processos como na Preparação 9, excepto para a utilização de ácido 4-metoxifenilborónico, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 77%) 0 produto foi utilizado no passo subsequente sem mais purificação.
Preparação 15. 3-nitro-2-fenilpiridina
De acordo com os mesmos processos como na Preparação 9, excepto para a utilização de ácido fenilborónico, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 71%) RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,86 (d, 1H) , 8, 13 (d, 1H) , 7,57(m, 2H), 7,46(m, 4H)
Preparação 16. 2-(naftalen-2-il)-3-nitropiridina
De acordo com os mesmos processos como na Preparação 9, excepto para a utilização de ácido naftaleno-2-borónico, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 72%) O produto foi utilizado no passo subsequente sem mais purificação.
Preparaçao 17. 3-nitro-2-estiril-piridina
De acordo com os mesmos processos como na Preparação 9, excepto para a utilização de ácido estirilborónico, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 65%) 34 8,24(d, 1H) RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8, 80 (d, 1H) 8,09(d, 1H), 7,78(d, 1H), 7,65(m, 2H), 7,37(m, 4H)
Preparaçao 18. 2-benzil-3-nitropiridina
De acordo com os mesmos processos como na Preparação 9, excepto para a utilização de ácido benzilborónico, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 51%) 22(d, 1H), RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8, 77 (d, 1H) , 7,35(m, 1H), 7,27(m, 4H), 7,21(m, 1H), 4,52(s, 2H)
Preparaçao 19. 3-fenetil-2-nitropiridina
De acordo com os mesmos processos como na Preparação 9, excepto para a utilização de ácido fenetilborónico, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 55%) RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,78(d, 1H) , 8,21(d, 1H) , 7,35(m, 1H), 7,29(m, 4H), 7,22(m, 1H), 3,42(m, 2H), 3,ll(m, 2H)
Preparação 20. 2-(3-nitropiridin-2-il)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina
Foram adicionados 2-cloro-3-nitropiridina (3,0 g, 18,92 mmo1), 1,2,3,4-tetra-hidroi soquinolina (2,37 mL, 18,92 mmo1) e carbonato de sódio (3,1 g, 28,62 mmo1) a N,N-dimetilformamida anidra (30 mL) . A mistura reaccional foi agitada durante 1 hora a 100 °C. A mistura reaccional foi 35 arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com acetato de etilo, lavada três vezes com água e, em seguida, lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida para dar 4,8 g óleo amarelo. (Rendimento: 98%). do composto em epígrafe como RMN de (400 MHz, CDC13) δ 8,35(d, 1H), 8, 17(d, 1H) , 7, 19(m, 3,01(t, 3H), 7,11(m, 1H), 6,73(m, 2H) 1H) , 4,48(s, 2H) , 3,76 (t, 2H) ,
Preparação 21. 7-metoxi-l-metil-2-(3-nitropiridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
Passo 1: N-[2-(4-metoxifenil)-etil]-acetamida
Foi adicionada 4-metoxifenetilamina (50 g, 330 mmol) a diclorometano (50 mL) e, em seguida, foi ali adicionada solução de hidróxido de sódio 2 N (25 mL) . Foi lentamente adicionado cloreto de acetilo (26 mL, 364 mmol) a 0 °C à mistura reaccional, a qual foi então agitada de um dia para o outro. A mistura reaccional foi diluída com diclorometano, lavada com água e uma solução saturada de cloreto de sódio e, em seguida, extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida para dar 68 g do composto em epígrafe como um sólido branco. 0 produto foi utilizado no passo subsequente sem mais purificação. 36
Passo 2: 7-metoxi-l-metil-3,4-di-hidroisoquinolina
Foi adicionado pentóxido de fósforo (22 g, 155,24 mmol) a uma mistura de N-[2-(4-metoxifenil)-etil]-acetamida (50 g, 258,73 mmol) preparada no Passo 1 e oxicloreto de fósforo (48 mL, 517,46 mmol). A mistura reaccional foi submetida a refluxo durante 3 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, adicionada a água gelada, basificada com solução de hidróxido de potássio 2 N e, em seguida, extraida com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar 14,72 g do composto em epígrafe como óleo castanho. (Rendimento: 32%) 0 produto foi utilizado no passo subsequente sem mais purificação.
Passo 3: 7-metoxi-l-metil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
Foi lentamente adicionado boro-hidreto de sódio (3,81 g, 100,8 mmol) a 0 °C a uma solução de 7-metoxi-l-metil-3, 4-di-hidroisoquinolina (14,72 g, 84 mmol) preparada no Passo 2 em metanol anidro (100 mL). A mistura reaccional foi agitada, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. Foi adicionado ácido clorídrico 1 N à mistura reaccional, a qual foi concentrada sob pressão reduzida, basificada com hidróxido de potássio e, em seguida, extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida para dar 11,01 g do composto em epígrafe como 37 óleo castanho. (Rendimento: 74%) 0 produto foi utilizado no passo subsequente sem mais purificação.
Passo 4: 7-metoxi-l-metil-2-(3-nitropiridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
De acordo com os mesmos processos como na Preparação 20, excepto para a utilização de 7-metoxi-l-metil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina preparada no Passo 3, foi obtido o composto em epígrafe. (Rendimento: 94%) 0 produto foi utilizado no passo subsequente sem mais purificação.
Preparação 22. 7-cloro-l-metil-2-(3-nitropiridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
De acordo com os mesmos processos como nos Passos 1, 2 e 3 da Preparação 21, excepto para a utilização de 4-clorofenetilamina e cloreto de acetilo, foi obtida 7-cloro-l-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina. De acordo com os mesmos processos como na Preparação 20, foi obtido o composto em epígrafe como óleo amarelo pálido. (Rendimento: 67%) O produto foi utilizado no passo subsequente sem mais purificação.
Preparaçao 23. 7-fluoro-l-metil-2-(3-nitropiridin-2-il)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
De acordo com os mesmos processos como nos Passos 1, 2 e 3 da Preparação 21, excepto para a utilização de 4-fluorofenetilamina e cloreto de acetilo, foi obtida 7-fluoro- 38 1-metil-1,2,3, 4-tetra-hidroisoquinolina. De acordo com os mesmos processos como na Preparação 20, foi obtido o composto em epígrafe como óleo amarelo pálido. (Rendimento: 69%) O produto foi utilizado no passo subsequente sem mais purificação.
Preparação 24. l-metil-2-(3-nitropiridin-2-il)-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina
De acordo com os mesmos processos como nos Passos 1, 2 e 3 da Preparação 21, excepto para a utilização de fenetilamina e cloreto de acetilo, foi obtida 1-metil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina . De acordo com os mesmos processos como na Preparação 20, foi obtido o composto em epígrafe como óleo amarelo pálido. (Rendimento: 91%) O produto foi utilizado no passo subsequente sem mais purificação.
Preparação 25. 6-fluoro-l-metil-2-(3-nitropiridin-2-il)- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
De acordo com os mesmos processos como nos Passos 1, 2 e 3 da Preparação 21, excepto para a utilização de 3-fluorofenetilamina e cloreto de acetilo, foi obtida 6-fluoro-1-metil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina. De acordo com os mesmos processos como na Preparação 20, foi obtido o composto em epígrafe como óleo amarelo pálido. (Rendimento: 55%) 0 produto foi utilizado no passo subsequente sem mais purificação. 39
Preparação 26. l-ciclopropil-2-(3-nitropiridin-2-il) - 1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolina
De acordo com os mesmos processos como nos Passos 1, 2 e 3 da Preparação 21, excepto para a utilização de fenetilamina e cloreto de ciclopropanocarbonilo, foi obtida 1-ciclopropil- 1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolina. De acordo com os mesmos processos como na Preparação 20, foi obtido o composto em epígrafe como óleo amarelo pálido. (Rendimento: 82%) O produto foi utilizado no passo subsequente sem mais purificação.
Preparação 27. l-etil-2-(3-nitropiridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
De acordo com os mesmos processos como nos Passos 1, 2 e 3 da Preparação 21, excepto para a utilização de fenetilamina e cloreto de propionilo, foi obtida 1-etil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina . De acordo com os mesmos processos como na Preparação 20, foi obtido o composto em epígrafe como óleo amarelo pálido. (Rendimento: 78%) O produto foi utilizado no passo subsequente sem mais purificação.
Preparação 28. 7-cloro-2-etil-3-metil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridina
Passo 1: (2-cloropiridin-3-il)-hidrazina
Uma solução de 3-amino-2-cloropiridina (5 g, 38,9 mmol) em ácido clorídrico concentrado (50 mL) foi arrefecida até -5 °C e foi ali adicionada uma solução de nitrito de sódio (2,7 g, 40 38,9 mmol) em água (25 mL) . A mistura reaccional foi agitada durante 15 minutos a 0 °C e foi ali lentamente adicionada uma solução de cloreto de estanho(II) di-hidratado (17,6 g, 77,8 mmol) em ácido clorídrico concentrado (17,5 mL). A mistura reaccional foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente, basificada com solução de hidróxido de sódio 2 N e, em seguida, extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi cristalizado de éter etílico para dar 2 g do composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido. (Rendimento: 36%). RMN 7,17(m, de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 1H) , 5, 76(s 1, 1H) , 3,6 5 ( s 1, 7, 80(d, 2H) 1H) , 7, 47(d, 1H),
Passo 2: N- (2-cloropiridin-3-il)-Ν'-(1-etilpropilideno)- hidrazina
Foi adicionada 3-pentanona (1,1 mL, 10,4 mmol) a uma solução de (2-cloropiridin-3-il)-hidrazina (1 g, 6,96 mmol) preparada no Passo 1 em etanol (35 mL). A mistura reaccional foi submetida a refluxo de um dia para o outro. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e, em seguida, purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar 1,3 g do composto em epígrafe como óleo amarelo pálido. (Rendimento: 88%) . RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7, 83 (d, 1H) , 7,76(dd, 1H) , 7, 52(s, 1H), 7,16(m, 1H), 2,35(m, 2 + 2H), l,18(m, 3 + 3H) 41
Passo 3: 7-cloro-2-etil-3-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina
Uma solução de N- (2-cloropiridin-3-il)-N(1- etilpropilideno)-hidrazina (1,3 g, 6,1 mmol) preparada no Passo 2 em éter difenílico foi agitada durante 3 horas a 300 °C. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e, em seguida, purificada por cromatografia em coluna sobre silica gel para dar 850 mg do composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido. (Rendimento: 72%). RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,80(s 1, 1H) , 7, 98 (d, 1H) , 7,32(d, 1H), 2,82(q, 2H), 2,21(s, 3H), l,31(t, 3H)
Exemplo 1. 7-(4-fluorofenoximetil)-2,3-dimetil-lH- pirrolo[2,3-c]piridina
Foi adicionado brometo de 1-metil-l-propenilmagnésio (solução 0,5 M em tetra-hidrofurano, 1,7 mL, 0,851 mmol) a -78 °C a uma solução de 2-(4-fluorofenoximetil)-3-nitropiridina (71 mg, 0,284 mmol) preparada na Preparação 1 em tetra-hidrofurano anidro (5 mL). A mistura reaccional foi agitada, de um dia para o outro, e foi ali adicionada uma solução saturada de cloreto de amónio. A mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo (15 mL) . A camada orgânica foi lavada com água (5 mL), seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (diclorometano/n-hexano=2 /1, v/v) para dar 15 mg do composto em epígrafe como óleo castanho. 42 RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,46(s 1, 1H) , 8, 15 (d, 1H) , 7,33(d, 1H), 6,98(m, 4H), 5,48(s, 2H) , 2,41(s, 3H), 2,21(s, 3H)
Exemplo 2. cloridrato de l-alil-7-(4-fluorofenoximetil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina
Foi adicionado brometo de alilo (11,77 pL, 0,14 mmol) a uma solução de 7-( 4-f luorof enoximetil)-2,3-dimet il-lff-pirrolo [ 2,3-c]piridina (15 mg, 0,054 mmol) preparada no Exemplo 1, terc-butóxido de potássio (20,68 mg, 0,18 mmol) e 18-coroa-6 (487 mg, 0,02 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (2 mL). A mistura reaccional foi agitada, de um dia para o outro, à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/2, v/v) . O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, saturado com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrado. O sólido resultante foi seco sob pressão reduzida para dar 1,9 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. RMN de XH (400 MHz , CDC13) δ 8,18(m, 1H) , 7,74(d, 1H) 7, 12(m, 2H) , 6,98 (t, 2H) , 6,03(m, 1H) , 5,88(s, 2H), 5,30(d, 1H) 5, 13(s, 2H) , 4, 40(d, 1H) , 2,50(s, 3H) , 2,27(s, 3H)
Exemplos 3 a 13
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 3 a 13 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 2, utilizando 7-(4-fluorofenoximetil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3— c]piridina preparada no Exemplo 1; e brometo de benzilo, brometo 43 de 3-metoxibenzilo, brometo de 4-metilbenzilo, éter 2-bromoetil-metílico, (bromometil)ciclopropano, 1-iodopropano, cloreto de 2-fluorobenzilo, iodoetano, cloreto de 4-fluorobenzilo, 4-bromo-2-metil-2-buteno ou brometo de propargilo.
Exemplo 3. cloridrato de l-benzil-7-(4-fluorofenoximetil)-2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz , CDC13) δ 8,19(m, 1H) 7,80 (m, 1H) 7,28(m, 3H) , 6,97(m, 4H) , 6,77(m, 2H) , 5,73(s, 2H) , 5, 61 (s, 2H) 2,50(s, 3H) , 2,40(s, 3H) ; (Rendimento: 45%)
Exemplo 4. cloridrato de 7-(4-fluorofenoximetil)-1-(3- metoxibenzil) -2,3-dimetil-lH-pirrolo [2,3-c] piridina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8, 19(t, 1H) , 7, 78(d, 1H) , 7,20(d, 1H) , 6, 98 (m, 4H) , 6, 80(d, 1H) , 6,20(d, 1H) , 6,12(s, 1H) , 5,69(s, 2H) , 5, 61 (s, 2H) , 3,70(s, 3H) , 2,55(s, 3H) , 2,39(s, 3H) ; (Rendimento: 55%)
Exemplo 5. cloridrato de 7-(4-fluorofenoximetil)-2,3-dimetil-1- ( 4-metilbenzil) -lff-pirrolo [2,3-c] piridina RMN de XH (400 MHz , CDCI3) δ 8 ,18(m, 1H) , 7, 77(m, 1H) 7,08(m, 2H) , 6,96(m, 4H) , 6,50(m, 2H) , 5,69(s, 2H) , 5,61(s, 2H) 2,60(s, 3H) , 2,50(s, 3H) , 2,32(s, 3H) ; (Rendimento: 44%) 44 7-(4-fluorofenoximetil)-1-(2
Exemplo 6. cloridrato de metoxietil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,19(m, 1H) , 7,70(m, 1H) 7,13(m, 2H), 7,0 0(m, 2H) , 6,10-5,80(m, 2H) , 4, 73-4, 00(m, 2H) 3,59(m, 2H), 3,23(s, 3H), 2,52(s, 3H), 2,34(s, 3H); (Rendimento 74%)
Exemplo 7. cloridrato de 1-ciclopropilmetil-7-(4 f luorof enoximetil) -2,3-dimet i 1-1 H-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de (400 MHz, . CDC13) δ 8, 17(m, 1H) , 7, 71(m, 1H) 7,02(m, 2H) , 6, 98 (m, CM 6,01(s, 2H) , 4,53 ( s, CM 2,57(s, 3H) 2,33(s, 3H) , 1, 03 (m, 1H) , 0, 61(m, 2H) , 0,24(m, 2H) ; (Rendimento 70%)
Exemplo 8. cloridrato de 7-(4-fluorofenoximetil)-2,3 dimet il-l-propil-líí-pirrolo [2,3-c] piridina RMN de XH (400 MHz, , CDCI3) δ 8 , 16(m, 1H) , 7,71 (m, 1H) 7,15(m, 2H) , 7,01 (m, 2H) , 5,93(s, 2H) , 4,36(m, 2H) , 2,55(s, 3H) 2,33(s, 3H) , 1,76(m, 2H) , 0,93(t, 3H) ; (Rendimento: 60%)
Exemplo 9. cloridrato de 1-(2-fluorobenzil)-7-( 4 f luorof enoximetil) -2,3-dimetil-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridina RMN de ΧΗ (400 MHz , CDCI3) δ 8 , 22(m, 1H) , 7, 81(m, 1H) 7,30(m, 1H) , 7, 11(m, 1H) , 6,96(m, 5H) , 6, 12(m, 1H) , 5,79(s, 2H) 5,68(s, 2H) , 2, 48(s, 3H) , 2,39(s, 3H) ; (Rendimento: 68%) 45
Exemplo 10. cloridrato de l-etil-7-(4-fluorofenoximetil)-2,3-dimetil-lií-pirrolo [ 2,3-c] piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,16(m, 1H) , 7, 72(m, 1H) 7, 15 (m, 2H) , 7,00 (m, 2H) , 5, 96(s, 2H) , 4, 52(q, 2H) , 2,56(s, 3H) 2,33 (s, 3H) , 1,40(t, 3H) ; (Rendimento: : 88%)
Exemplo 11. cloridrato de 1-(4-fluorobenzil)-7-( 4-f luorof enoximetil) -2,3-dimetil-lff-pirrolo [2,3-c] piridina RMN de XH (400 MHz , CDCI3) δ 8,20(m, 1H), 7, 79(m, 1H) 7,01(m, 6H) , 6,63(m, 2H) , 5,72(s, 2H) , 5,65(s, 2H) , 2, 49(s, 3H) 2,39 (s, 3H) ; (Rendimento: 81%)
Exemplo 12. cloridrato de 7-(4-fluorofenoximetil)-2,3-dimet il-1- (3-met ilbut-2-enil) -lff-pirrolo [ 2,3-c] piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3 7,12(m, 2H) , 6,97(m, 2H), 5, 93 (s, 2,52(s, 3H) , 2,32(s, 3H), 1,71(s, 80%) δ 8,14 (m, 1H) , 7,70(m, 1H) , 2H) , 5,08 (m, 2H) , 4,96(m, 1H) , 3H) , 1,65(s, 3H) ; (Rendimento: 46
Exemplo 13. cloridrato de 7-(4-fluorofenoximetil)-2,3- dimetil-1- (prop-2-inil) -lff-pirrol [ 2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13 7, 14(m, 2H) , 7,00(m, 2H), 5,97(s, 2,33(s, 1+3H) ; (Rendimento : 70%) δ 8,22(m, 1H), 7, 74(m, 1H) 2H) , 5,44(d, 2H), 2,56(s, 3H)
Exemplo 14. 2,3-dimetil-7-(4-metilfenoximetil)-1H- pirrolo[2,3-c]piridina
Passo 1: 2-(4-metilfenoximetil)-3-nitropiridina
De acordo com os mesmos processos como no Passo 3 da Preparação 1, excepto para a utilização de 2-bromometil-3-nitropiridina preparada no Passo 2 da Preparação 1 e 4-metilfenol, foi obtido o composto em epigrafe como sólido amarelo. (Rendimento: 85%) RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,85(d. 1H) , 8,30(d, 7,49(m, 1H), 7, 06(d, 2H) , 6 , 85(d, 2H), 5,54(s, 2H) , 2,28(s,
Passo 2: 2,3-dimetil-7-(4-metilfenoximetil)-lH-pirrolo[2,3- c]piridina
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 1, excepto para a utilização de 2-(4-metilfenoximetil)-3- nitropiridina preparada no Passo 1, foi obtido o composto em epigrafe como óleo castanho. (Rendimento: 20%) 47 RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,60(s 1, NH) , 8, 15 (d, 1H) , 7,31(d, 1H), 7,0 7(m, 2H), 6,93(m, 2H), 5,48(s, 2H), 2,39(s, 3H), 2,2 4 ( s, 3H), 2,2 0(s, 3H)
Exemplos 15 a 31
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 15 a 31 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 2, utilizando 2,3-dimetil-7-(4-metilfenoximetil)-lH-pirrolo[2,3— c]piridina preparada no Exemplo 14; e brometo de benzilo, brometo de 3-metoxibenzilo, brometo de 4-metilbenzilo, (bromometil)ciclopropano, cloreto de 4-fluorobenzilo, cloreto de 4-clorobenzilo, cloreto de 3,4-diclorobenzilo, brometo de 3- metilbenzilo, 4-clorometil-2-metiltiazole, 4-bromo-2-metil-2- buteno, éter 2-bromoetil-metílico, 1-iodopropano, iodoetano, cloreto de 2-metilbenzilo, cloreto de 4-terc-butilbenzilo, cloreto de 2,5-dimetilbenzilo ou cloreto de 4- trifluorometilbenzilo.
Exemplo 15. cloridrato de l-benzil-2,3-dimetil-7-(p-toliloximetil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8, 19(t, 1H) , 7, 76(d, 1H) , 7,28(m, 3H) , 7, 07 (d, 2H) , 6,88(d, 2H) , 5,59 (m, 2H) , 5, 73(s, 2H) , 5,58(s, 2H) , 2, 50 (s, 3H) , 2,39(s, 3H) , 2,28(s, 3H) ; (Rendimento: 48 35%)
Exemplo 16. cloridrato de 1-(3-metoxibenzil)-2,3-dimetil-7-(p-toliloximetil)-lfí-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,19(t, 1H), 7, 76(d, 1H) 7,19(t, 1H) , 7, 09(d, 2H) , 6,90(d, 2H), 6,79(d, 1H), 6, 18(d, 1H) 6,ll(s, 1H) , 5,69(s, 2H) , 5,57(s, 2H), 3,6 9(s, 3H), 2,50(s, 3H) 2,39(s, 3H) , 2,28(s, 3H) ; (Rendimento: 45%)
Exemplo 17. cloridrato de 2,3-dimetil-l-(4-metilbenzil)-7-(p-toliloximetil) - lfí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz , CDCI3) δ 8,18(t, 1H) 7,77(d, 1H) , 7,07(m, 4H) , 6,89(d, 2H) , 6, 48(d, 2H) , • 5,6 8 ( s, 2H) , 5,57(s, 2H) , 2,49(s, 3H) , 2,39 (s, 3H) , 2,31(s, 3H) , , 2,2 8 ( s, 3H) ; (Rendimento: 41%)
Exemplo 18. cloridrato de l-ciclopropilmetil-2,3-dimetil-7-(p-toliloximetil) -lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8,19(t, 1H) , 7, 70(d, 1H) , 7,10(d, 2H) , 7, 00 (d, 2H) , 5,90(s, 2H) , 4, 44(d, 2H) , 2,55(s, 3H) , 2,33(s, 3H) , 2, 28 (s, 3H) , 1,07(m, 1H) , 0,58(m, 2H) , 0,21(m, 2H) ; (Rendimento: 71%)
Exemplo 19. cloridrato de l-(4-fluorobenzil)-2,3-dimetil-7-(p-toliloximetil) - lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8,20 (t, 1H), 7, 77(d, 1H) , 7,07(d, 2H), 6,97(t, 2H), 6,89(d, 2H), 6,6 0(m, 2H) , 5,78(s, 2H) , 49 5,61(s, 2H) , 2,48(s, 3H), 2,39(s, 3H), 2,28(s, 3H); (Rendimento: 45%)
Exemplo 20. cloridrato de l-(4-clorobenzil)-2,3-dimetil-7-(p-toliloximetil)-Ιϋ-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) 7,24 (d, 2H) , 7, 07 (d, 2H), 6 , 86(d. 5,61 (s, 2H) , 2, 47 (s, 3H) , 2,39(s, 55%) δ 8,21 (t, 1H), 7, 77(d, 1H) , 2H), 6,55(d, 2H), 5,70(s, 2H) , 3H), 2,28(s, 3H); (Rendimento:
Exemplo 21. cloridrato de 1-(3, 4-diclorobenzil)-2,3- dimetil-7- (p-toliloximetil) -lfí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,07(m, 1H) , 7,58(m, 2H) , 7,43(d, 1H), 7,33(d, 1H), 7,06-7,01(m, 4H), 6,98(s, 2H), 6,00(s, 2H) , 2,60(s, 3H), 2,29(s, 3H), 2,25(s, 3H); (Rendimento: 75%)
Exemplo 22. cloridrato de 2,3-dimetil-l-(3-metilbenzil)-7-(p-toliloximet il) -lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,19(t, 1H) , 7, 76(d, 1H), 7,16- 7,07(m, 4H), 6,88(d, 2H), 6,41(s, 1H), 6,35(d, 1H), 5,68(s, 2H), 5,56(s, 2H), 2,50(s, 3H), 2,39(s, 3H), 2,28(s, 3H), 2,23(s, 3H); (Rendimento: 79%) 50
Exemplo 23. cloridrato de 2,3-dimetil-1-(2-metiltiazol-4-ilmetil) -7 - (p-toliloximetil) -l/í-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,17(t, 1H) , 7,71(d, 1H), 7,13-7,00(m, 4H), 6,61 ( s, 1H), 6,02(s, 2H), 5,73(s, 2H), 2,60(s, 3H), 2,56(s, 3H), 2,33(s, 3H), 2,26(s, 3H); (Rendimento: 69%)
Exemplo 24. cloridrato de 2,3-dimetil-1-(3-metilbut-2- enil)-7-(p-toliloximetil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de (400 MHz, CDCI3) δ 8,15 (t, 1H), 7,68(d, 1H) , 7,11(d, 2H) , 7, 01 (d, 2H) , 5,89(s, 2H), 5,08(m, 2H), 4,94(m, 1H) , 2,50 ( s, 3H) , 2, 27 (s, 3H), 2,18(s, 3H), 1,7 0(s, 3H), 1,63(s, 3H) ; (Rendimento: 60%)
Exemplo 25. cloridrato de 1-(2-metoxietil)-2,3-dimetil-7-(p-toliloximetil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,17(t, 1H) , 7,68(d, 1H), 7,11- 7,01(m, 4H), 6,0 2 ( s, 2H), 4,69(m, 2H), 3,58(m, 2H), 3,20(s, 3H), 2,53(s, 3H), 2,32(s, 3H), 2,29(s, 3H); (Rendimento: 65%)
Exemplo 26. cloridrato de 2,3-dimetil-l-propil-7-(p- toliloximetil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) 7,10(d, 2H) , 7, 01 (d, 2H) , 5,90 (s, 2,32 (s, 3H) , 2, 28 (s, 3H) , 1, 72(m, δ 8,17 (t, 1H), 7, 7 0(d, 1H), 2H), 4,3 5(t, 2H), 2,54(s, 3H), 2H), 0,90(t, 3H); (Rendimento: 51 95%)
Exemplo 27. cloridrato de l-etil-2,3-dimetil-7-(p- toliloximetil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz , CDCI3) δ 8,17 (t, 1H), 7, 70(d, 1H) 7,11(d, 2H) , 7, 03(d, 2H) , 5,93(s, 2H), 4,5 0(q, 2H) , 2,55(s, 3H) 2,32(s, 3H) , 2,28(s, 3H) , 1,38(t, 3H); (Rendimento: 90%)
Exemplo 28. cloridrato de 2,3-dimetil-l-(2-metilbenzil)-7-(p-toliloximetil) -lff-pirrolo [2,3-c] piridina RMN de ΧΗ (400 MHz , CDCI3) δ 8,20(t, 1H), 7, 79(d, 1H) 7,26(m, 1H) , 7,20(d, 2H), 7,05(d, 2H), 6,82(d, 2H), 5, 71(d, 1H) 5,6 2 ( s, 2H) , 5,42(m, 2H), 2, 46(s, 3H), 2,41(s, 3H), 2,27(s, 3H) 2,17 ( s, 3H) ; (Rendimento: 70%)
Exemplo 29. cloridrato de 1-(4-terc-butilbenzil)-2,3- dimetil-7-(p-toliloximetil)-Ιϋ-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,19(t, 1H), 7, 75(d, 1H) , 7,26(d, 2H) , 7, 07 (d, 2H) , 6,89(d, 2H), 6,51(d, 2H), 5,69(s, 2H) , 5,59(s, 2H) , 2, 51 (s, 3H) , 2,39(s, 3H), 2,28(s, 3H), 1,28(s, 9H) ; (Rendimento: 75%)
Exemplo 30. cloridrato de 2,3-dimetil-1-(2,5- dimetilbenzil) -7 - (p-toliloximetil) -lfí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,21(t, 1H) , 7,79(d, 1H), 7,08-7,00(m, 4H), 6, 82(d, 2H) , 5, 53-5, 58(m, 3H), 5,44(s 1, 2H), 52 2,46(s, 3Η), 2,42 (s, 3H), 2,21(s, 3H), 2,06(s, 3H), 2,01(s, 3H); (Rendimento: 78%)
Exemplo 31. cloridrato de 2,3-dimetil-7-(p-toliloximetil)-1-(4-trifluorometilbenzil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de (400 MHz, CDCls) δ 8,22 (t, 1H) , 7, 79(d, 1H) , 7, 53(d, 2H) , 7, 07 (d, 2H) , 6, 84(d, 2H) , 6,74(d, 2H) , 5, 80(s, 2H) , 5, 62(s, 2H) , 2, 50 (s, 3H) , 2,40(s, 3H) , 2,2 7 ( s, 3H) ; (Rendimento: 72%)
Exemplo 32. 7-(2,4-difluorofenoximetil)-2,3-dimetil-lff- pirrolo[2,3-c]piridina
Passo 1: 2-(2,4-difluorofenoximetil)-3-nitropiridina
De acordo com os mesmos processos como no Passo 3 da Preparação 1, excepto para a utilização de 2-bromometil-3-nitropiridina preparada no Passo 2 da Preparação 1 e 2,4-difluorofenol, foi obtido o composto em epígrafe como sólido amarelo. (Rendimento: 98%) RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,87(d, 1H) , 8,38 (d, 1H) , 7,54(m, 1H), 7,00(m, 1H), 6,86(m, 1H), 6,78(m, 1H), 5,60(s, 2H) 53
Passo 2: 7-(2,4-difluorofenoximetil)-2,3-dimetil-lH- pirrolo[2,3-c]piridina
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 1, excepto para a utilização de 2-(2,4-difluorofenoximetil)-3-nitropiridina preparada no Passo 1, foi obtido o composto em epigrafe como óleo castanho. (Rendimento: 30%) RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,80(s 1, 1H) , 8, 13 (d, 1H) , 7,3 4(m, 1H), 7,08(m, 1H), 6,82(m, 2H), 5,56(s, 2H) , 2,43(s, 3H), 2,22 (s, 3H)
Exemplos 33 a 40
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 33 a 40 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 2, utilizando 7- (2, 4-dif luorof enoximetil) -2,3-dimetil-líf- pirrolo[2,3-c]piridina preparada no Exemplo 32; e 1-iodopropano, éter 2-bromoetil-metílico, (bromometil)ciclopropano, iodoetano, brometo de alilo, 4-bromo-2-metil-2-buteno, iodometano ou cloreto de 4-fluorobenzilo.
Exemplo 33. cloridrato de 7-(2,4-difluorofenoximetil)-2,3-dimetil-l-propil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,13(m, 1H), 7,73(m, 2H), 6,90- 6,77(m, 2H), 6,01(s, 2H), 4,53(m, 2H), 2,61(s, 3H), 2,33(s, 3H), l,78(m, 2H), l,01(m, 3H); (Rendimento: 60%) 54
Exemplo 34. cloridrato de 7-(2,4-difluorofenoximetil) -metoxietil) -2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,ll(m, 1H), 7,77-7,70(m, 6,89(m, 1H), 6,74(m, 1H) , 6,21(s, 2H), 4,85(s, 2H), 3,68(s, 3,23(s, 3H), 2,5 7 ( s, 3H), 2,10(s, 3H); (Rendimento: 63%)
Exemplo 35. cloridrato de l-ciclopropilmetil-7-dif luorof enoximetil) -2,3-dimet il-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,14(m, 1H), 7,71(m, 2H), 6,6 0(m, 2H), 6,10 (s, 2H), 4,59(m, 2H), 2,59(s, 3H), 2,35(s, l,10(m, 1H), 0,63(m, 2H), 0,29(m, 2H); (Rendimento: 53%)
Exemplo 36. cloridrato de l-etil-7- dif luorof enoximetil) - 2,3-dimet il-lfí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,13(m, 1H), 7,81-7,71(m, 6,9 0(m, 1H), 6,7 7 (t, 1H), 6,04(s, 2H), 4,66(m, 2H), 2,58(s, 2,33(s, 3H), l,42(t, 3H); (Rendimento: 59%)
Exemplo 37. cloridrato de l-alil-7- dif luorof enoximetil) - 2,3-dimet il-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,19(m, 1H), 7,69(m, 2H), 6,77(m, 2H), 6,08(m, 1H), 5,86(s, 2H), 5,23-5,16(m, 4H), 4, 1H) , 2,54(s, 3H), 2,27(s, 3H); (Rendimento: 59%) 1- (2- 2H) , 2H) , (2,4- 6,69-3H) , (2,4- 2H) , 3H) , (2,4- 6,89-42 (d, 55
Exemplo 38. cloridrato de 7-(2,4-difluorofenoximetil)-2,3-dimetil-1-(3-metilbut-2-enil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,10(m, 1H) , 7,78-7,66(m, 2H), 6,89-6,77(m, 2H), 5,94(s, 2H), 5,31(s, 2H) , 4,97(m, 1H), 2,53(s, 3H) , 2,32(s, 3H), l,76(s, 3H) , l,72(s, 3H); (Rendimento: 55%)
Exemplo 39. cloridrato de 7-(2,4-difluorofenoximetil)- 1,2,3-trimet il-l/í-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCls) δ 8,11 (t, 1H) , 7, 78(m, 1H 7,70(d, 1H) , 6,90 (t, 1H) , 6,78(t, 1H) , 6,14(s, 2H) , 4,23(s, 2H 2,56(s, 3H) , 2,33(s, 3H) ; (Rendimento : 85%)
Exemplo 40. cloridrato de 1-(4-fluorobenzil)-7-(2,4- dif luorof enoximet il) - 2,3-dimetil-lií-pirrolo [ 2,3-c] piridina RMN de (400 MHz, CDC13) δ 8, 14(m, 1H) , 7,80(d, 1H) , 7,78(m, 1H) , 7, 01 (m, 2H) , 6,72(m, 1H) , 6,73 (m, 1H) , 6,69(t, 2H) , 5,87(s, 2H) , 5, 70 (s, 2H) , 2,52(s, 3H) , 2, 40(s, 3H) ; (Rendimento: 85%)
Exemplo 41. 7-(4-clorofenoximetil)-2,3-dimetil-lH- pirrolo[2,3-c]piridina
Passo 1: 2-(4-clorofenoximetil)-3-nitropiridina
De acordo com os mesmos processos como no Passo 3 da Preparação 1, excepto para a utilização de 2-bromometil-3- 56 nitropiridina preparada no Passo 2 da Preparação 1 e 4-clorofenol, foi obtido o composto em epígrafe como sólido amarelo. (Rendimento: 90%) RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8, 86 (d, 1H) , 8,34 (d, 1H) , 7,52(m, 1H) , 7,24(m, 2H) , 6,89(m, 2H), 5,55(s, 2H)
Passo 2: 7-( 4-clorofenoximetil) -2,3-dimetil-lfí-pirrolo [ 2,3- c]piridina
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 1, excepto para a utilização de 2-(4-clorofenoximetil)-3- nitropiridina preparada no Passo 1, foi obtido o composto em epígrafe como óleo castanho. (Rendimento: 24%) RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,48(s 1, 1H) , 8, 16 (d, 1H) , 7,34(d, 1H), 7,23(m, 2H), 6,98(m, 2H), 5,30(s, 2H), 2,40(s, 3H), 2,20 ( s, 3H)
Exemplo 42. cloridrato de 7-(4-clorofenoximetil)-2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c] piridina
Uma solução de 7-( 4-clorof enoximetil)-2,3-dimetil-lfí-pirrolo [ 2, 3-c] piridina preparada no Exemplo 41 em acetato de etilo (10 mL) foi saturada com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrada. 0 sólido resultante foi seco sob pressão reduzida para dar o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 90%) 57 7,59(m, 1H) RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,04(m, 1H) 7,01(m, 4H), 5,98(s, 2H), 2,61(s, 3H), 2,29(s, 3H)
Exemplos 43 a 52
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 43 a 52 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 2, utilizando 7- ( 4-clorof enoximetil) - 2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3 — c]piridina preparada no Exemplo 41; e brometo de benzilo, (bromometil)ciclopropano, cloreto de 3-metoxibenzilo, 1- iodopropano, iodoetano, 4-bromo-2-metil-2-buteno, cloreto de 2- fluorobenzilo, iodometano, cloreto de 4-metilbenzilo ou cloreto de 4-fluorobenzilo
Exemplo 43. cloridrato de l-benzil-7-(4-clorofenoximetil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,19(t, 1H) , 7,78(d, 1H), 7,29- 7,22(m, 5H), 6,95(m, 2H), 6,61(m, 2H), 5,71(s, 2H), 5,63(s, 2H), 2,50(s, 3H), 2,40(s, 3H); (Rendimento: 65%)
Exemplo 44. cloridrato de 7-(4-clorofenoximetil)-1- ciclopropilmetil-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,17(m, 1H) , 7,73(m, 1H) , 7,26(m, 2H) 2,33(s, 3H) 49%) 7,11(m, 2H) , 6,04 (s 1, 05(m, 1H) , 0,63 (m 2H), 4,43(s, 2H), 2,56(s, 3H), 2H), 0,23(m, 2H); (Rendimento: 58
Exemplo 45. cloridrato de 7-(4-clorofenoximetil)-1-(3- metoxibenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz , CDC13) δ 8, 19(m, 1H), 7,79(m, 1H) 7,26(m, 3H) , 6,9 8(m, 2H) , 6, 82(m, 1H) , 6,12(m, 2H) , 5,63(m, 4H) 3,6 5 ( s, 3H) , 2,52(s, 3H) , 2,39(s, 3H); (Rendimento: 35%)
Exemplo 46. cloridrato de 7-( 4-clorofenoximetil)-2,3-dimetil-l-propil-li7-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz , CDCI3) δ 8 , 17(m, 1H), 7,72(m, 1H) 7,26(m, 2H) , 7, 13(m, 2H) , 5,96 (s, 2H) , 4,35(m, 2H) , 2,55(s, 3H) 2,33 (s, 3H) , l,74(m, 2H) , 0,93(m, 3H) ; (Rendimento: 89%)
Exemplo 47. cloridrato de 7-(4-clorofenoximetil)-1-etil-2,3-dimet i 1-1 íí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,16(m, 1H), 7, 71(m, 1H) 7,26(m, 2H), 7, 12(m, 2H) , 5,98(s, 2H), 4,50(m, 2H) , 2,56(s, 3H) 2,33(s, 3H), 1,39(t, 3H) ; (Rendimento: 65%)
Exemplo 48. cloridrato de 7-(4-clorofenoximetil)-2,3- dimetil-1-(3-metilbut-2-enil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,16 (t, 1H), 7, 71(d, 1H) 7,26(m, 2H), 7,10(d, 2H) , 5,95(s, 2H), 5,06(s, 2H) , 4,95(s, 1H) l,70(s, 3H), 1,6 5(s, 3H) ; (Rendimento: 60%) 59
Exemplo 49. cloridrato de 7-(4-clorofenoximetil)-1-(2- f luorobenzil) -2,3-dimetil-lff-pirrolo [ 2,3-c] piridina RMN de (400 MHz, CDC13) δ 8,22(m, 1H) , 7,80(m, 1H) , 7,32(m, 2H), 7,21(m, 2H), 7,13(t, 1H), 7,01-6,93(m, 3H), 6,12(t, 1H), 5,77(s, 2H), 5,70(s, 2H), 2,48(s, 3H), 2,39(s, 3H); (Rendimento: 60%) 7-(4-clorofenoximetil)-1,2,3- δ 8,14(m, 1H), 7, 71(m, 1H) , 2H), 4,18(s, 3H), 2,54(s, 3H) ,
Exemplo 50. cloridrato de trimetil-lH-pirrolo [2,3-c] piridina RMN de *Η (400 MHz, CDC13) 7,26(m, 2H), 7,12(m, 2H) , 6,02(s, 2,33(s, 3H); (Rendimento: 70%)
Exemplo 51. cloridrato de 7-(4-clorofenoximetil)-2,3-dimetil-1- ( 4-metilbenzil) -lH-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,19(m, 1H), 7,74(m, 1H), 7,26-6,96(m, 6H), 6,52(m, 2H), 5,67-5,59(m, 4H), 2,51(s, 3H) , 2,40(s, 3H), 2,33(s, 3H); (Rendimento: 75%)
Exemplo 52. cloridrato de 7-(4-clorofenoximetil)-1-(4- fluorobenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz , CDCI3) δ 8,2 0(m, 1H), 7, 78(m, 1H) 7,20(m, 2H) , 6,99(m, 4H), 6 , 6 4(m, 2H) , 5,67(m, 4H) , 2,49(3, 3H) 2,39(s, 3H) ; (Rendimento: 55%) 60
Exemplo 53. 7-(2-clorofenoximetil)-2,3-dimetil-lfí- pirrolo[2,3-c]piridina
Passo 1: 2-(2-clorofenoximetil)-3-nitropiridina
De acordo com os mesmos processos como no Passo 3 da Preparação 1, excepto para a utilização de 2-bromometil-3-nitropiridina preparada no Passo 2 da Preparação 1 e 2-clorofenol, foi obtido o composto em epígrafe como óleo amarelo. (Rendimento: 85%) 8, 85(d, 1H), 8,37(d, 1H), 6,9 7(m, 2H), 5,64(s, 2H) RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,50(m, 1H), 7,38(d, 1H), 7,10(m, 1H)
Passo 2: 7-(2-clorof enoximetil)-2,3-dimetil-lff-pirrolo [ 2,3- c]piridina
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 1, excepto para a utilização de 2-(2-clorofenoximetil)-3- nitropiridina preparada no Passo 1, foi obtido o composto em epígrafe como óleo castanho. (Rendimento: 30%) RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 9,50(s 1, 1H) , 8, 13 (d, 1H) , 7,33(m, 3H), 6,92(m, 2H), 5,41(s, 2H) , 2,43(s, 3H), 2,22(s, 3H) 61
Exemplos 54 a 64
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 54 a 64 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 2, utilizando 7- (2-clorofenoximetil) -2,3-dimet il-lff-pirrolo [2,3-cjpiridina preparada no Exemplo 53; e brometo de alilo, éter 2-bromoetil-metílico, (bromometil)ciclopropano, brometo de 4-metilbenzilo, brometo de 4-fluorobenzilo, brometo de benzilo, 4-bromo-2-metil-2-buteno, 1-iodopropano, iodometano, iodoetano ou cloreto de 3-metoxibenzilo.
Exemplo 54. cloridrato de l-alil-7-(2-clorofenoximetil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,16(m, 1H), 7,81-7,73(m, 2H), 7, 35-7,26(m, 2H) , 6,95(m, 1H) , 6,12-6,03(m, 3H) , 5,32(m, 2H) , 5,16(d, 1H), 4,31(d, 1H), 2,57(s, 3H), 2,37(s, 3H); (Rendimento: 65%)
Exemplo 55. cloridrato de 7-(2-clorofenoximetil)-1-(2- metoxietil) -2,3-dimetil-lH-pirrolo [2,3-c] piridina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8, 12(m, 1H) , 7, 80(m, 1H) , 7,70 (m, 1H) , 7, 26 (m, 2H) , 6,92 (t, 1H) , 6,28 (s, 2H) , 4,90(m, 2H) , 3,64(m, 2H) , 3, 21 (s, 3H) , 2,55(s, 3H) , 2,32(s, 3H) ; (Rendimento: 62 44%)
Exemplo 56. cloridrato de 7-(2-clorofenoximetil)-1- ciclopropilmetil-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13 7, 70 (m, 1H) , 7, 26 (m, 2H) , 6,92 (t, 2,57 (s, 3H) , 2, 33 (s, 3H) , 1, 07 (m, (Rendimento: 40%) δ 8,15(t, 1H) , 7,79 (m, 1H) , 1H) , 6,18(s, 2H) , 4,65 (m, 2H) , 1H) , 0,62(m, 2H) , 0,24(m, 2H) ;
Exemplo 57. cloridrato de 7-(2-clorofenoximetil)-2,3- dimetil-1- ( 4-metilbenzil) -li7-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,14(m, 1H), 7,76-7,62(m, 2H) , 7,33-6,92(m, 5H), 6,94(m, 1H), 6,56(m, 2H), 5,88(s, 2H), 5,71(s, 2H) , 2,57(s, 3H) , 2,35(s, 3H) , 2,31(s, 3H); (Rendimento: 48%)
Exemplo 58. cloridrato de 7-(2-clorofenoximetil)-1-(4- f luorobenzil) - 2,3-dimetil-lff-pirrolo [2,3-c] piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,18(m, 1H), 7,79-7,68(m, 2H), 7,26(m, 1H), 6,99(m, 4H), 6,68(m, 2H), 5,93(s, 2H), 5,75(s, 2H), 2,54(s, 3H) , 2,39(s, 3H); (Rendimento: 45%)
Exemplo 59. cloridrato de l-benzil-7-(2-clorofenoximetil)-2,3-dimeti1-1H-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de i—1 (400 MHz , CDC13 7,66(m, 1H) , 7, 26 (m, 5H) , 6,95 (m, 5,30(s, 2H) , 2, 54 (s, 3H) , 2,40(s, δ 8 , 16(m, 1H), 7, 78(m, 1H) 1H) , 6,69(m, 2H) , 5, 72(s, 2H) 3H) ; (Rendimento: 95%) 63
Exemplo 60. cloridrato de 7-( 2-clorofenoximetil)-2,3- dimetil-1- ( 3-met ilbut-2-enil) -l/í-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,12(m, 1H) , 7,77(m, 1H) , 7,6 9(m, 1H), 7,26(m, 2H), 6,93(t, 1H), 6,09(s, 2H), 5,30(m, 2H), 4,9 5 ( s, 1H), 2,53(s, 3H), 2,32(s, 3H) , l,72-l,70(d, 6H) ; (Rendimento: 92%)
Exemplo 61. cloridrato de 7-(2-clorofenoximetil)-2,3- dimetil-l-propil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz , CDCls) δ 8, 13(m, 1H), 7, 73(m, 2H) 7,26(m, 2H) , 6,9 5(m, 1H) , 6,09(s, 2H), 4,59(m, 2H), 2,55(s, 3H) 2,32(s, 3H) , 1, 75(m, 2H) , 0,95(t, 3H); (Rendimento: 82%)
Exemplo 62. cloridrato de 7-(2-clorofenoximetil)-l,2,3-trimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,11 (t, 1H), 7, 75(d, 1H) 7,70(d, 1H) , 7,35 (m, 2H) , 6,9 7(t, 1H), 6,16(s, 2H) , 4,19(s, 3H) 2,55 ( s, 3H) , 2,32(s, 3H) ; (Rendimento: 89%)
Exemplo 63. cloridrato de 7-(2-clorofenoximetil)-1-etil-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,13 (t, 1H), 7, 79(d, 1H) 7,70(d, 1H) , 7,35 (m, 2H), 6,9 7(t, 1H), 6,12 ( s, 2H), 4,71(m, 2H) 2,57(s, 3H) , 2,32(s, 3H), 1,40(t, 3H); (Rendimento: 69%) 64
Exemplo 64. cloridrato de 7-(2-clorofenoximetil)-1-(3-metoxibenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,17(m, 1H), 7, 78-7,63(m, 2H), 7,26(m, 3H), 6,97-6,79(m, 2H) , 6,24(m, 2H), 5,90(s, 2H), 5,72(s, 2H) , 3,70(s, 3H), 2,54(s, 3H) , 2,32(s, 3H); (Rendimento: 66%)
Exemplo 65. 2,3-dimetil-7-(2,4-dimetilfenoximetil)-1H- pirrolo[2,3-c]piridina
Passo 1: 2-(2,4-dimetilfenoximetil)-3-nitropiridina
De acordo com os mesmos processos como no Passo 3 da Preparação 1, excepto para a utilização de 2-bromometil-3-nitropiridina preparada no Passo 2 da Preparação 1 e 2,4-dimetilfenol, foi obtido o composto em epígrafe como sólido amarelo. (Rendimento: 78%) RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8, 82(d, 1H), 8,27(d, 1H) 7,49(m, 1H), 6,9 2(m, 2H), 6 , 74(d, 1H) , 5,52 ( s, 2H) , 2,24(s, 3H) 2,14(s, 3H)
Passo 2: 2,3-dimetil-7-( 2, 4-dimetilf enoximetil)-lff- pirrolo[2,3-c]piridina
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 1, excepto para a utilização de 2-(2,4-dimetilfenoximetil)-3- 65 nitropiridina preparada no Passo 1, foi obtido o composto em epígrafe como óleo castanho. (Rendimento: 35%) 1H) , 3H) , RMN de (400 MHz, CDC13) δ 8,74(s 1, 1H) , 8, 16 (d, 7,33(d, 1H), 6,95(m, 3H), 5,49(s, 2H), 2,35(s, 3H), 2,26(s, 2,24(s, 3H), 2,12(s, 3H)
Exemplos 66 a 77
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 66 a 77 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 2, utilizando 2,3-dimetil-7-(2,4-dimetilfenoximetil)-1H- pirrolo[2,3-c]piridina preparada no Exemplo 65; e brometo de alilo, brometo de benzilo, brometo de 3-metoxibenzilo, (bromometil)ciclopropano, 4-bromo-2-metil-2-buteno, éter 2-bromoetil-metílico, 1-iodopropano, cloreto de 2-fluorobenzilo, iodometano, iodoetano, cloreto de 4-metilbenzilo ou cloreto de 4-fluorobenzilo.
Exemplo 66. cloridrato de l-alil-2,3-dimetil-7-(2,4-dimetilf enoximetil) -lff-pirrolo [ 2,3-c] piridina RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 8,2 4(m, 1H), 7, 77 (m, 1H) , 7,26(m, 1H) , 7, 03(m, 1H) , 6,93 (m, 2H), 6,03- -5,82 (m, 4H) , 5, 24- 5,10(m, 2H) , 4,34 (m, 1H) , 2,54(s, 3H), 2,36(s , 3H), 2 ,18(s, 3H) , 2,10(s, 3H); (Rendimento: 25%) 66
Exemplo 67. cloridrato de l-benzil-2,3-dimetil-7-(2, 4- dimetilfenoximetil) -lfí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de i—1 (400 MHz, CDC13) δ 8,2 0(m, 1H), 7, 78(m, 1H) , 7,26(m, 2H) , 7, 15 (m, 1H) , 6,97(m, 3H), 6,6 0(m, 2H), 5,74(s, 2H) , 5,56(s, 2H) , 2, 53 (s, 3H), 2,4 0(s, 3H), 2,2 5(s, 3H), 2,12(s, 3H) ; (Rendimento: 35%)
Exemplo 68. cloridrato de 1-(3-metoxibenzil)-2,3-dimetil-7-( 2, 4-dimet ilf enoximet il) -li7-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de XH ( 400 MHz, CDC13) δ 8,21(m, 1H) 7,78(m, 1H) , 7, 26(m, 2H), 6,9 7(m, 2H), 6,80(m, 1H), 6,14-6,08(m, 2H), 5,71(s, 2H), 5,56(s, 2H) , 3,68(s, 3H), 2,56(s, 3H), 2,49(s, 3H), 2,25(s, 3H), 2,12(s, 3H); (Rendimento: 45%)
Exemplo 69. cloridrato de l-ciclopropilmetil-2,3-dimetil-7-(2,4-dimetilfenoximetil)-ΙΗ-pirrolo[2,3 — c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8 , 19(m, 1H), 7,70 (m, 1H) , 7,17(m, 1H) , 7, 02 (m, 1H) , 6,91(m, 1H) , 6,0 0 ( s, 2H), 4,47 (m, 2H) , 2,58 ( s, 3H) , 2, 36 (s, 3H) , 2,24(s, 3H) , 2,0 7(s, 3H), 1, 03(m, 1H) , 0,58(m, 2H) , 0, 21 (m, 2H) ; (Rendimento: 75%)
Exemplo 70. cloridrato de 2,3-dimetil-1-(3-metilbut-2-enil)-7-(2, 4-dimet ilf enoximet il) -lfí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8,17 (t, 1H), 7, 70(m, 1H) , 7,18(m, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,91(m, 1H), 5,9 0(s, 2H), 5, 11(m, 2H) , 67 4,85(m, 1H), 2,52(s, 3H), 2,34(s, 3H), 2,23(s, 3H), 2,12(s, 3H), l,69(s, 3H) , l,63(s, 3H); (Rendimento: 55%)
Exemplo 71. cloridrato de 1-(2-metoxietil)-2,3-dimetil-7-( 2, 4-dimet ilf enoximet il) -líí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz , CDC13) 7, 23(m, 1H) , 7,01 (m, 1H) , 6,90(m, 3,58(m, 2H) , 3,18 (s, 3H) , 2,58(s, 2,05(s, 3H) ; (Rendimento: 95%) δ 8, 14(m, 1H), 7,65(m, 1H) , 1H), 6,00(s, 2H), 4,73 (m, 2H) , 3H), 2,35(s, 3H), 2,28(s, 3H) ,
Exemplo 72. cloridrato de 2,3-dimetil-7-(2,4- dimetilf enoximet il) -1-propil-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridina RMN de ΧΗ (400 MHz , CDCI3) δ 8,17(t, 1H), 7,72 (m, 1H) 7,13(d, 1H) , 7, 02(m, 1H) , 6,92(s, 1H), 5,88(s, 2H), 4,36 (t, 2H) 2,54 ( s, 3H) , 2,33(s, 3H) , 2,24 (s, 3H), 2,0 8(s, 3H), 1, 73(m, 2H) 0,86(t, 3H) ; (Rendimento: 90%)
Exemplo 73. cloridrato de 1-(2-fluorobenzil)-2,3-dimetil-7-(2, 4-dimetilfenoximetil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,22(m, 1H), 7,78(m, 1H) , 7,13-6,91(m, 6H), 6,20(m, 1H), 5,85(s, 2H) , 5,64(s, 2H), 2,47(s, 3H), 2,39(s, 3H), 2,23(s, 3H), 2,12(s, 3H); (Rendimento: 90%) 68
Exemplo 74. cloridrato de 7-(2,4-dimetilfenoximetil)-1,2,3- trimetil-líí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDCI3 7,15(m, 1H) , 7, 04 (m, 1H), 6,9 4 (m, 2,53(s, 3H) , 2, 33 (s, 3H), 2,25(s 91%) δ 8, 16(m, 1H), 7, 70(m, 1H) , 1H), 5,9 4(s, 2H), 4,03(s, 3H) , 3H), 2,11(s, 3H) ; (Rendimento:
Exemplo 75. cloridrato de 1-etil-2,3-dimetil-7-(2,4-dimetilfenoximetil)-Ιϋ-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de (400 MHz, CDCI3) δ 8 , 17(m, 1H), 7, 70(m, 1H) , 7,16(m, 1H) , 7, 02 (m, 1H), 6,92(s, 1H), 5,91(s, 2H), 4,50(m, 2H) , 2,55 ( s, 3H) , 2, 33 (s, 3H), 2,2 4(s, 3H), 2,0 8(s, 3H), 1,35(t, 3H) ; (Rendimento: 71%)
Exemplo 76. cloridrato de 2,3-dimetil-l-(4-metilbenzil)-7-( 2,4-dimet ilf enoximet il) -líí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de XH (40 0 MHz 7,26(m, 2H), 7,07-6,93(m, 2H), 2,50(s, 3H) , 2,39(s, 3H); (Rendimento: 76%) CDC13) δ 8,19(m, 1H), 4H), 6,48(m, 1H), 5,68(s, 3H), 2,31(s, 3H), 2,25(s, 7,76(m, 1H) , 2H) , 5,56(s, 3H), 2,12(s, 69
Exemplo 77. cloridrato de 1-(4-fluorobenzil)-2,3-dimetil-7-(2, 4-dimetilfenoximetil) -lff-pirrolo [2,3-c] piridina RMN de 1E (400 MHz, CDC13) δ 8,21(m, 1H), 7,80(m, 1H), 6,97-6,93(m, 5H), 6,57(m, 2H), 5,70(s, 2H), 5,58(s, 2H), 2,49(s, 3H), 2,40(s, 3H), 2,17(s, 3H), 2,ll(s, 3H); (Rendimento: 86%)
Exemplo 78. cloridrato de 7-(3,4-diclorofenoximetil)-1-(2-metoxietil) -2,3-dimetil-lff-pirrolo [ 2,3-c] piridina
Passo 1: 2-(3,4-diclorofenoximetil)-3-nitropiridina
De acordo com os mesmos processos como no Passo 3 da Preparação 1, excepto para a utilização de 2-bromometil-3-nitropiridina preparada no Passo 2 da Preparação 1 e 3,4-diclorofenol, foi obtido o composto em epígrafe como sólido amarelo. (Rendimento: 72%) RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,86(d, 1H), 8,36 (d. 7,53(d, 1H), 7,34(d, 1H), 7,07(s, 1H), 6,82(d, 1H), 5, 56(s,
Passo 2: 7-(3,4-diclorof enoximetil)-2,3-dimet il-lfí- pirrolo[2,3-c]piridina
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 1, excepto para a utilização de 2-(3,4-diclorofenoximetil)-3-nitropiridina preparada no Passo 1, foi obtido o composto em epígrafe como óleo castanho. (Rendimento: 55%) 70 RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,48(s 1, 1H) , 8, 17 (d, 1H) , 7,32(m, 1H), 7,17(s, 1H), 6,91(m, 2H), 5,49(s, 2H), 2,47(s, 3H), 2,21 ( s, 3H)
Passo 3: cloridrato de 7-(3,4-diclorofenoximetil)-1-(2-metoxietil) -2,3-dimetil-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridina
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 2, excepto para a utilização de 7-(3,4-diclorofenoximetil)-2,3-dimetil-li7-pirrolo [ 2,3-c] piridina preparada no Passo 2 e éter 2-bromoetil-metílico, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 70%) RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,20(m, 1H), 7,69(m, 1H) , 7,3 4(m, 1H), 7, 19(m, 2H), 6,15 ( s, 2H), 4,68(s, 2H), 3,63(s, 2H) , 3,21 ( s, 3H) 2,55(s, 3H), 2,33(s, 3H)
Exemplos 79 a 87
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 79 a 87 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 2, utilizando 7-(3,4-diclorofenoximetil)-2,3-dimetil-lH- pirrolo[2,3-c]piridina preparada no Passo 2 do Exemplo 78; e iodoetano, brometo de alilo, brometo de 4-metilbenzilo, brometo de 4-fluorobenzilo, brometo de benzilo, 4-bromo-2-metil-2- buteno, (bromometil)ciclopropano, 1-iodopropano ou iodometano. 71
Exemplo 79. cloridrato de 7-(3,4-diclorofenoximetil)-1- etil-2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8, 18 (m, 1H) , 7, 73(m, 1H) 7,38(m, 2H), 7,2 0(m, 1H) , 6,09(m, 2H), 4,50(m, 2H), 2,57(s, 3H) 2,34(s, 3H), 1,33(m, 3H) ; (Rendimento: 90%)
Exemplo 80. cloridrato de l-alil-7-(3,4- diclorof enoximet il) - 2,3-dimet il-lfí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 8,20(m, 1H) , 7,77(m, 1H) , 7,36(m, 2H), 7,17(m, 1H), 6,09-5,92(m, 2H), 5,22(m, 2H), 5,08(m, 2H), 4,37(d, 1H), 2,51(s, 3H), 2,36(s, 3H); (Rendimento: 80%)
Exemplo 81. cloridrato de 7-(3,4-diclorofenoximetil)-2,3-dimet il-1- ( 4-met ilbenzil) -lff-pirrolo [ 2,3-c] piridina RMN de XH (400 MHz , CDC13) δ 8,19(m, 1H), 7,79(m, 1H) 7,40(m, 2H), 7,16(m, 3H) , 6,88(m, 2H), 6,53(m, 2H), 5,64(m, 2H) 2,59(s, 3H), 2,42(s, 3H) , 2,33(s, 3H); (Rendimento: 84%)
Exemplo 82. cloridrato de 7-(3,4-diclorofenoximetil)-1-(4-fluorobenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 8,22(m, 1H) , 7,80(m, 1H) , 7,03(m, 5H), 6,66(m, 2H), 5,70(m, 4H), 2,50(s, 3H), 2,40(s, 3H); (Rendimento: 88%) 72
Exemplo 83. cloridrato de 1-benzi1-7-(3,4- diclorofenoximetil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,19(m, 1H), 7, 81(m, 1H) 7,30(m, 4H) , 7,04 (m, 1H) , 6,91 ( s, 1H), 6,6 4(m, 2H) , 5,69(m, 4H) 2,51(s, 3H) , 2,40(s, 3H) ; (Rendimento: 68%)
Exemplo 84. cloridrato de 7-(3,4-diclorofenoximetil)-2,3-dimetil-1- ( 3-met ilbut-2-enil) -líí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de (400 MHz, CDCI3) δ 8,15(m, 1H) , 7, 73(m, 1H) , 7,41(m, 2H) , 7, 16 (s, 1H) , 6,01(s, 2H), 5, 0 7(s, 2H), 4,96(m, 1H) , 2,6 0 ( s, 3H) , 2, 37 (s, 3H) , l,77(s, 3H), 1,7 4 ( s, 3H) ; (Rendimento: 65%)
Exemplo 85. cloridrato de 1-ciclopropilmetil-7-(3,4- diclor o f enoximet il) -2,3-dimet i 1-1 íí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de (400 MHz, CDCI3) 7,26(m, 1H) , 7, 05 (m, 2H) , 6,05(s, 2,34(s, 3H) , 0, 83 (m, 1H) , 0, 64(m, 62%) δ 8,18(m, 1H) , 7,72(m, 1H) , 2H), 4,42(s, 2H), 2,57(s, 3H), 2H), 0,26(m, 2H); (Rendimento:
Exemplo 86. cloridrato de 7-(3,4-diclorofenoximetil)-2,3-dimetil-l-propil-líí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz , CDCI3) δ 8 , 17(m, 1H), 7, 72(m, 1H) 7,39(m, 1H), 7, 19(m, 2H) , 5,99 (s, 2H), 4,3 4(s, 2H), 2,56(s, 3H) 2,33(s, 3H), 1, 76(m, 2H) , 0,95(m, 3H); (Rendimento: 72%) 73
Exemplo 87. cloridrato de 7-(3,4-diclorofenoximetil)-1,2,3-trimetil-líí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8 , 14(m, 1H), 7, 70(m, 1H 7,36(m, 1H) , 7,22(m, 2H), 6,0 7(s, 2H) , 4,0 8 ( s, 3H), 2,55(s, 3H 2,33(s, 3H) ; (Rendimento: 75%)
Exemplo 88. cloridrato de N-(l-alil-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-4-fluorofenilamina
Passo 1. éster terc-butílico do ácido (2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-(4-fluorofenil)-carbâmico
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 1, excepto para a utilização de éster terc-butílico do ácido (4-fluorofenil)-(3-nitropiridin-2-ilmetil)-carbâmico preparado na Preparação 2, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 33%) RMN de ΧΗ (400 MHz, cdci3; 1 δ 9,99(s 1, NH) , 8,40(d, 1H), 7,27(d, 1H) , 6 , 8 5(m, 2H), 6,76(m, 2H), 5,09(s, 2H) , 2,50 ( s, 3H), 2,26(s, 3H) , l,37(s, 9H) Passo 2. cloridrato de N- (l-alil-2, 3-dimetil-lH- pirrolo[ 2,3- c ] pir idin -7-ilmetil) -4-fluorofenilamina Foi adicionado brometo de alilo (43 pL, 0,493 mmol) a uma solução de éster terc-butílico do ácido (2, 3-dimeti1-1H- pirrolo [ 2,3- c ] pir idin -7-ilmetil) -(4- fluorofenil )-carbâmico (150 mg, 0,: 32 8 mmol) preparada no Passo 1 e hidreto de sódio 74 (60%, 25 mg, 0,616 mmol) em N, N-dimetilf ormamida anidra (5 mL) . A mistura reaccional foi agitada, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo (15 mL) , lavada com água (20 mL) , seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/6, v/v). O óleo amarelo resultante foi dissolvido em acetato de etilo, saturado com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrado. O sólido resultante foi seco sob pressão reduzida para dar 7,7 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. RMN de ΧΗ (400 MHz , cdci3: ) δ 8,15(m, 3H) 7, 78(m, 1H) 7, 19(m, 2H) , 6, 10 (m, \—1 5,50(s, 2H) , 5, 29(d, 1H) , 4,96 (s, 2H) 4, 58(d, 1H) , 2,51(s, 3H) , 2,35 ( s, 3H)
Exemplos 89 a 107
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 89 a 107 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Passo 2 do Exemplo 88, utilizando éster terc-butílico do ácido (2, 3-dimetil-lff-pirrolo [2,3-c] piridin-7-ilmetil) - (4-fluorofenil)-carbâmico preparado no Passo 1 do Exemplo 88; e brometo de benzilo, (bromometil)ciclopropano, brometo de 3-fluorobenzilo, brometo de 3-metoxibenzilo, brometo de 4-clorobenzilo, éter 2-bromoetil-metílico, cloreto de 2-metilbenzilo, cloreto de 4-terc-butilbenzilo, cloreto de 2-clorobenzilo, cloreto de 3,4-diclorobenzilo, cloreto de 2,5-dimetilbenzilo, iodoetano, 1-iodopropano, cloreto de 3-metilbenzilo, brometo de propargilo, brometo de 75 2-bromoetilo éter etílico 4-trifluorometilbenzilo, iodometano ou cloreto de 4-metilbenzilo.
Exemplo 89. cloridrato de N- (l-benzil-2,3-dimetil-lfí- pirrolo[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-4-fluorofenilamina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8, 14(m, 1H), 7, 72(m, 1H) 7,36(m, 4H), 6 , 81(m, 5H), 5,82(s, 2H) , 4,81 ( s, 2H), 2,56(s, 3H) 2,39 (s, 3H) ; (Rendimento: 85%)
Exemplo 90. cloridrato de iV-(1-ciclopropilmetil-2,3-dimetil-lH-pirrolo[ 2,3-c]piridin-7-ilmetil)-4-fluorofenilamina RMN de ΧΗ (400 MHz, . CDCI3 7,36 (m, 2H) , 7, 00 (t, 2H) , 5, 21 (s, 2,32 (s, 3H) , 1, 20 (m, 1H) , 0,69 (m, 73%) δ 8, 12(m, 1H) , 7,68(d, 1H) , 2H) , 4, 55(m, 2H) , 2,54(s, 3H) , 2H) , 0,32(m, 2H) ; (Rendimento:
Exemplo 91. cloridrato de N-[l-(3-fluorobenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo [ 2,3-c] piridin-7-ilmetil ] -4-f luorof enilamina RMN de (400 MHz, CDCI3 7,35(q, 2H) , 7, 06 (t, 2H) , 6,76 (t, 5,74(s, 89%) 2H) , 4, 82 (s, 2H) , 2,51 (s, δ 8, 16(d, 1H) , 7, 70(d, 1H) , 2H) , 6,64(d, 1H) , 6,47 (m, 3H) , 3H) , 2,39(s, 3H) ; (Rendimento: 76
Exemplo 92. cloridrato de N-[1-(3-metoxibenzil)-2,3 dimet il-l/í-pirrolo [ 2,3-c] piridin-7-ilmet il ] -4-fluorofenilamina RMN de (400 MHz, CDC13) δ 8,12(d, 1H), 7,66(d, 1H) 7,31(m, 1H) , 6, 88 (d, 1H), 6,71(t, 2H), 6,47(m, 2H), 6,32(m, 2H) 5,69 (s, 2H) , 4, 84 (s, 2H), 3,76(s, 3H), 2,51(s, 3H), 2,37 (s, 3H) (Rendimento: 89%)
Exemplo 93. cloridrato de N- [ 1-(4-clorobenzil)-2,3-dimetil Ιϋ-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ilmetil]-4-fluorofenilamina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,14(d, 1H), 7,68(d, 1H) 7,33(d, 2H) , 6,74(m, 4H) , 6,42(m, 2H), 5,69(s, 2H), 4, 83(s, 2H) 2,49(s, 3H) , 2,3 8 ( s, 3H) ; (Rendimento: 65%)
Exemplo 94. cloridrato de N- [1-(2-metoxietil)-2,3-dimetil líí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-7-ilmet il ] -4-fluorofeni lamina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,12(m, 1H), 7, 72(m, 3H) 7,09(m, 2H) , 5, 40(m, 2H) , 4,88(m, 2H), 3,76(m, 2H), 3,24(s, 3H) 2,57(s, 3H) , 2,24(s, 3H) ; (Rendimento: 65%)
Exemplo 95. cloridrato de N-[2,3-dimetil-l-(2-metilbenzil) líí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-7-ilmet il ] -4-fluorofeni lamina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8, 15(m, 1H), 7, 70(m, 1H) 7,12(m, 1H) , 6, 72 (m, 2H) , 6 , 45(m, 2H), 6,05(m, 1H), 5,62(m, 2H) 4,73(m, 2H) , 2, 49 (s, 3H), 2,4 0 ( s, 3H), 2,3 2(s, 3H) ; (Rendimento 77 60%)
Exemplo 96. cloridrato de N- [1-(4-terc-butilbenzil)-2,3 dimet il-l/í-pirrolo [ 2,3-c] piridin-7-ilmet il ] -4-fluorofenilamina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,12(d, 1H), 7,67(d, 1H) 7,37(d, 2H) , 6, 73(m, 4H) , 6 , 46 (m, 2H), 5,6 8 ( s, 2H), 4,86(s, 2H) 2,53(s, 3H) , 2,3 8 ( s, 3H), 1,3 0(s, 9H); (Rendimento: 69%)
Exemplo 97. cloridrato de N-[1-(2-clorobenzil)-2,3-dimetil líí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-7-ilmet il ] -4-fluorofeni lamina RMN de (400 MHz, CDCI3) δ 8,15(d, 1H), 7, 75(d, 1H) 7,51(d, 1H) , 7, 35 (m, 1H), 7,2 0(m, 1H), 6,70 (t, 2H), 6,32(m, 2H) 6,10(d, 1H) , 5, 72 (s, 2H) , 4,75(s, 2H), 2,46(s, 3H), 2,41(s, 3H) (Rendimento: 69%)
Exemplo 98. cloridrato de N- [1-(3,4-diclorobenzil)-2,3 dimet il-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-7-ilmet il ] -4-fluorofeni lamina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) 7,43(d, 1H) , 7, 35 (m, 1H) , 7, 01(m, 5,92(s, 2H) , 4, 74(s, 2H) , 2,52(s, 73%) δ 8, 15(m, 1H), 7,79(m, 1H) 2H), 6,9 0 ( s, 1H), 6 , 72 (m, 1H) 3H), 2,40(s, 3H); (Rendimento
Exemplo 99. cloridrato de N- [ 1-(2,5-dimetilbenzil)-2,3 dimet i 1-1 íí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-7-ilmet il ] -4-fluorofeni lamina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,15(d, 1H) , 7,70(d, 1H) 7,15(d, 1H), 7,08(d, 1H), 6,73(t, 2H), 6,69(m, 2H), 5,86(s, 1H) 78 5,57(s, 2Η), 4,7 4 (s, 2H), 2,57(s, 3H), 2,41(s, 3H), 2,21(s, 3H), 2,ll(s, 3H); (Rendimento: 53%)
Exemplo 100. cloridrato de N- (1-etil-2,3-dimetil-lH- pirrolo[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-4-fluorofenilamina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,11(d, 1H), 7,82(m, 2H) 7,71 (d, 1H), 7, 10(t, 2H) , 5,ll(s, 2H), 4,6 7(q, 2H) , 2,56(s, 3H) 2,32(s, 3H), 1, 4 8(t, 3H) ; (Rendimento: 59%)
Exemplo 101. cloridrato de N-(2,3-dimetil-l-propil-ltf- pirrolo[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-4-fluorofenilamina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8,20(d, 1H), 7, 63(d, 1H) 7,20(m, 2H) , 6,94 (t, 2H), 5,09(s, 2H), 4,41(t, 2H), 2,55(s, 3H) 2,31(s, 3H) , 1,85(q, 2H), l,01(t, 3H); (Rendimento: 79%)
Exemplo 102. cloridrato de N-[2,3-dimetil-l-(3- metilbenzil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ilmetil]-4-fluorofenilamina RMN de (400 MHz, CDCI3) 7,16(d, 1H) , 6, 69 (t, 3H) , 6,54(d, 4,86(s, CM 2, 52 (s, 3H) , 2,39(s, δ 8, 12(d, 1H), 7,66(d, 1H) , 1H), 6,39(m, 2H), 5,67 (s, 2H) , 3H), 2,31(s, 3H); (Rendimento: 79 72%)
Exemplo 103. cloridrato de N- [2,3-dimetil-l-(propa-1,2-dienil) -líí-pirrolo [2,3-c] piridin-7-ilmetil] -4-f luorofenilamina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,20(m, 1H), 7,61(m, 1H) 7,20(m, 1H) , 6,83(m, 4H), 5,57(m, 2H) , 5,25(m, 2H) , 2,54(s, 3H) 2,31(s, 3H) ; (Rendimento: 82%)
Exemplo 104. cloridrato de iV-[ 2,3-dimetil-1-( 4- trif luorometilbenzil) -lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-7-ilmetil ] -4-fluorofenilamina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,20(d, 1H), 7, 77(d, 1H) 7,60(d, 2H), 6,93(d, 2H) , 6,85(m, 3H), 5,90(s, 2H) , 4,78(s, 2H) 2,51(s, 3H), 2,40(s, 3H) ; (Rendimento: 88%)
Exemplo 105. cloridrato de N- (1,2,3-trimetil-líí- pirrolo[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-4-fluorofenilamina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8,10(d, 1H), 7,68(d, 1H) 7, 46 (m, 2H) , 7,01 (t, 2H), 5,19(s, 2H) , 4,22(s, 3H), 2,55(s, 3H) 2,32 (s, 3H) ; (Rendimento: 80%)
Exemplo 106. cloridrato de N- [1-(2-etoxietil)-2,3-dimetil-1/í-pirrolo [ 2,3-c] piridin-7-ilmet il ] - 4-f luorofeni lamina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3 6,97 (t, 2H) , 5,27(s, 2H) , 4,57 (m, 2,55 ( s, 3H) , 2,32(s, 3H), 1,03(t, δ 8,11(d, 1H), 7,67(d, 1H) 2H) , 3,74(m, 2H) , 3,40(q, 2H) 3H) ; (Rendimento: 40%) 80
Exemplo 107. cloridrato de N-[2,3-dimetil-l-(4- metilbenzil) -lfí-pirrolo [2,3-c] piridin-7-ilmetil] -4-fluorofenilamina RMN de ΧΗ (400 MHz , CDC13 7,17 (d, 2H) , 6 , 6 9(m, 4H) , 6,2 8 (m, 2,52(s, 3H) , 2,3 8 ( s, 3H) , 2,36(s, δ 8 , 12(m, 1H) , 7,65(d, 1H) 2H) , 5,64 (s, 2H) , , 4, 8 8 ( s, 2H) 3H) ; (Rendimento: 45%)
Exemplo 108. cloridrato de N- (2,3-dimetil-l-propenil-lff-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-4-fluorofenilamina O composto preparado no Exemplo 88 foi tratado com uma solução saturada de bicarbonato de sódio para obter N-(l-alil-2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c] piridin-7-ilmetil) -4-f luorofenilamina . Uma solução de N- (l-alil-2,3-dimetil-lfí- pirrolo [2,3-c]piridin-7-ilmetil)-4-fluorofenilamina (40 mg, 0,13 mmol) e hidreto de sódio (60%, 7,8 mg, 0,19 mmol) em N,N-dimetilformamida anidra (5 mL) foi agitada, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo (115 mL) , lavada com água (20 mL) , seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/l, v/v) . O óleo amarelo resultante foi dissolvido em acetato de etilo, saturado com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrado. 0 sólido resultante foi seco sob pressão reduzida para dar 3,3 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. 81 RMN de (400 MHz , CDC13) δ 8,11(d, 1H) , 8,01 (m, 2H) 7, 75 (d, 1H) , 7,44(d, 1H) , 7,12(t, 2H) , 6,33(m, 1H) , 5,31(d, 1H) 5, 09 (d, 1H) , 2,46(s, 3H) , 2,33(s, 3H) , 1,59(d, 3H)
Exemplo 109. cloridrato de N- (2,3-dimetil-lff-pirrolo [2,3-c]piridin-7-ilmetil)-4-fluorofenilamina
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 42, excepto para a utilização de éster terc-butílico do ácido (2,3-dimet il-líf-pirrolo [2,3-c] piridin-7-ilmetil) - ( 4-fluorofeni 1) -carbâmico preparado no Passo 1 do Exemplo 88, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 79%) RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 7,93 (d, 1H) , 7, 58(d, 7,19(m, 2H), 6,87(t, 2H), 5,23(s, 2H), 2,60(s, 3H) , 2,27(s,
Exemplo 110. N- ( 2,3-dimetil-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-7- ilmetil) -iV-(4-fluorofenil) -metilamina
Passo 1: (4-fluorofenil)-metil-(3-nitropiridin-2-ilmetil)- amina
De acordo com os mesmos processos como no Passo 1 da Preparação 2, excepto para a utilização de 2-bromometil-3-nitropiridina preparada no Passo 2 da Preparação 1 e (4-fluorofenil)-metilamina, foi obtido o composto em epígrafe como sólido amarelo. (Rendimento: 80%) RMN de (400 MHz, CDCI3) δ 8,75(d, 1H) 8,12 (d 7,38(m, 1H), 6,89(m, 2H), 6,63(m, 2H), 4, 93(s, 2H) , 3, 02(s, 82
Passo 2 : N-(2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7- ilmetil)-N- (4-fluorofenil)-metilamina
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 1, excepto para a utilização de (4-fluorofenil)-metil-(3- nitropiridin-2-ilmetil)-amina preparada no Passo 1, foi obtido o composto em epígrafe como óleo castanho. (Rendimento: 27%) RMN de *Η (400 MHz, CDC13) δ 8,15(d, 1H) , 7,31 (d, 1H) , 7,00(m, 5H), 4, 77(s, 2H) , 2,91(s, 3H) , 2,32(s, 3H), 2,20(s, 3H)
Exemplos 111 a 134
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 111 a 134 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 2, utilizando N- ( 2,3-dimetil-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-7-ilmetil) -N-(4-fluorofenil)-metilamina preparada no Exemplo 110; e brometo de benzilo, (bromometil)ciclopropano, brometo de 4-clorobenzilo, brometo de 3-fluorobenzilo, brometo de 2-fluorobenzilo, brometo de 3-metoxibenzilo, brometo de 4-metilbenzilo, brometo de 4-fluorobenzilo, 4-bromo-2-metil-2-buteno, éter 2-bromoetil-metílico, brometo de 2-clorobenzilo, brometo de 3,4-diclorobenzilo, iodoetano, 1-iodopropano, cloreto de 4-metoxibenzilo, cloreto de 3-metilbenzilo, brometo de propargilo, brometo de alilo, brometo de 3,4-dimetilbenzilo, brometo de 2-metilbenzilo, brometo de 4-terc-butilbenzilo, brometo de 2,5-dimetilbenzilo, iodometano ou éter 2-bromoetil-etílico. 83
Exemplo 111. cloridrato de N-(l-benzil-2,3-dimetil-lH- pirrolo[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-N- (4-fluorofenil)-metilamina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,23(m, 1H) 7,74<d, 1H) , 7,20(m, 1H), 6,9 4(t, 2H), 6 , 86(m, 2H) , 6,42(d, 2H) , 5,74(s, 2H) , 4, 79(s, 2H), 2,8 0 ( s 3H), 2,44(s, 3H) , 2,39(s, 3H) ; (Rendimento: 75%)
Exemplo 112. cloridrato de iV-(1-ciclopropilmetil-2,3-dimet il-1 íf-pirrolo [2,3-c] piridin-7-ilmet il) -N- ( 4-fluorofenil) -metilamina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,21(t, 1H) 7,69(d, 1H) , 7,05(m, 4H) , 5, 17(s, 2H), 4,43(d, 2H), 2,84(s, 3H) , 2,52(s, 3H) , 2,32 (s, 3H) , 0,95(m, 1H), 0,58(q, 2H), 0, 12(q, 2H) ; (Rendimento: 72%)
Exemplo 113. cloridrato de N-[l-(4-clorobenzil)-2,3-dimetil-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-7-ilmetil ] -N- ( 4-fluorofenil) -metilamina RMN de (400 MHz, CDCI3) δ 8,23(m, 1H), 7,77(d, 1H) , 7, 19(d, 2H) , 6, 97 (t, 2H) , 6,35(m, 2H), 6,33(d, 2H), 5,69(s, 2H) , 4,79(s, 2H) , 2, 77(s, 3H) , 2,41(s, 3H), 2,38(s, 3H); (Rendimento: 84 77%)
Exemplo 114. cloridrato de N- [ 1-(3-fluorobenzil)-2,3 dimet il-l/í-pirrolo [ 2,3-c] piridin-7-ilmet il ] -N- (4-fluorofenil) -metilamina RMN de (400 MHz, CDCI3) δ 8,24(m, 1H) , 7, 76(d, 1H) 7,20(m, 1H) , 6, 96 (m, 3H) , 6,84(m, 2H), 6,22(d, 1H), 6, 08(d, 1H) 5,73(s, 2H) , 4, 80 (s, 2H), 2,79(s, 3H), 2,43 ( s, 3H), 2,39(s, 3H) (Rendimento: 55%)
Exemplo 115. cloridrato de N-[1-(2-fluorobenzil)-2,3 dimet il-l/í-pirrolo [ 2,3-c] piridin-7-ilmet il ] -N- (4-fluorofenil) -metilamina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,25(m, 1H), 7,75(d, 1H), 7,07 6,8 7(m, 7H), 6,01(t, 1H), 5,82(s, 2H), 4,83(s, 2H), 2,81(s, 3H) 2,42(s, 3H), 2,38(s, 3H); (Rendimento: 73%)
Exemplo 116. cloridrato de N-(4-fluorofenil)-N-[1-(3 metoxibenzil) - 2,3-dimet il-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-7-ilmet il ] -metilamina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8,23(m, 1H) 7, 73(d, 1H) 7, 15 (t, 1H) , 6,9 4(m, 2H), 6 , 81(m, 3H) , 5,96(m, 2H) , 5,69(s, 2H) 4,77(s, 2H) , 3,6 8 ( s, 3H), 2,78 ( s, 3H) , 2,43(s, 3H) , 2,38(s, 3H) (Rendimento: 45%) 85 de
Exemplo 117. cloridrato metilbenzil)-ΙΗ-pirrolo[ 2,3-c]piridin-7-ilmetil] -N-(4-fluorofenil)-metilamina RMN de (400 MHz, CDC13) δ 8,23(m, 1H), 7, 73(d, 1H) , 7,03(d, 2H) , 6, 96 (t, 2H) , 6,85(m, 2H), 6,29(d, 2H), 5,69(s, 2H) , 4,78(s, CM 2, 80 (s, 3H), 2 , 4 4(s, 3H), 2,38(s, 3H), 2,17(s, 3H) ; (Rendimento: 75%)
Exemplo 118. cloridrato de iV-[ 1-( 4-f luorobenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ilmetil]-N-(4-fluorofenil)-metilamina RMN de ΧΗ (400 MHz , CDCI3) δ 8,24(m, 1H), 7,77(d, 1H) 6,95(m, 4H) , 6 , 81 (m, 2H) , 6,38(t, 2H), 5,69(s, 2H), 4,79(s, 2H) 2,93(s, 3H), 2,42(s, 3H) , 2,38(s, 3H); (Rendimento: 70%)
Exemplo 119. cloridrato de N- [2,3-dimetil-l-(3-metilbut-2-enil) -líí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-7-ilmet il ] -N- ( 4-f luorof enil) -metilamina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,20(m, 1H) , 7, 66 (d, 1H) , 6,99(m, 4H), 5,06-5,03(m, 4H), 4,87(m, 1H), 2,98(s, 3H), 2,46(s, 3H) , 2,04(s, 3H), l,66(s, 3H), l,41(s, 3H); (Rendimento: 80%) 86
Exemplo 120. cloridrato de N-(4-fluorofenil)-N-[1—(2 — metoxietil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ilmetil]-metilamina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8 , 19(m, 1H), 7,66(m, 1H) 6,98(m, 4H), 5,23(s, 2H) , 4,66(m, 2H) , 3,53(m, 2H) , 3,21 (s, 3H) 2,81(s, 3H), 2,51(s, 3H), 2,32(s, 3H) ; (Rendimento: 85%) Exemplo 121 . cloridrato de N- [ 1-(2-clorobenzil) -2,3 dimetil-ltf-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ilmetil]-N-(4-fluorofenil)-metilamina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,25(m, 1H) , 7, 77 (d, 1H) , 7,37(d, 1H), 7,10(t, 1H), 6,91-6,80(m, 4H), 5,84(d, 1H), 5,78(s, 2H) , 4,76(s, 2H), 2,78(s, 3H), 2,39(s, 6H); (Rendimento: 75%)
Exemplo 122. cloridrato de iV-[l-(3,4-diclorobenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ilmetil]-N-(4-fluorofenil)-metilamina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8,2 4(m, 1H), 7, 77(d, 1H) , 7,30(m, 1H) , 7, 00 (t, 2H) , 6,85(m, 2H), 6,49 ( s, 1H), 6,20(d, 1H) , 5,6 8 ( s, 2H) , 4, 82 (s, 2H), 2, 78(s, 3H), 2,42(s, 3H), 2,39(s, 3H) ; (Rendimento: 70%) 87
Exemplo 123. cloridrato de N- (l-etil-2,3-dimetil-lH- pirrolo[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-N- (4-fluorofenil)-metilamina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,20(m, 1H), 7,65(d, 1H) 7, 03(m, 4H) , 5,10(s, 2H) , 4,44(q, 2H), 2,86(s, 3H), 2,53(s, 3H) 2,32(s, 3H) , 1,26(t, 3H) ; (Rendimento: 90%)
Exemplo 124. cloridrato de N- ( 2,3-dimetil-l-propil-lfí-pirrolo[2,3-c] piridin-7-ilmet il) -JV-(4-fluorofenil) -meti lamina RMN de XH (400 MHz , CDCI3) δ 8,21 (t, 1H), 7,69(d, 1H) 7,00(m, 4H) , 5,07(s, CM 4,31 (q, 2H), 2,85(s, 3H) , 2,50(s, 3H) 2,31(s, 3H) , 1,59(m, CM 0 , 7 7 (t, 3H); (Rendimento: 97%)
Exemplo 125. cloridrato de N-(4-fluorofenil)-N- [1-(4-metoxibenzil) - 2,3-dimetil-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-7-ilmetil ] -metilamina RMN de (400 MHz, CDCI3) δ 8,21(m, 1H), 7, 72(d, 1H) , 6,92(m, 3H) , 6, 77 (m, 3H) , 6,33(d, 2H), 5,63(s, 2H), 4,77(s, 2H) , 3,78(s, 3H) , 2, 84 (s, 3H) , 2,44(s, 3H), 2,38(s, 3H); (Rendimento: 97%)
Exemplo 126. cloridrato de N-[2,3-dimetil-l-(3- metilbenzil) -líf-pirrolo [ 2,3-c] piridin-7-ilmetil ] -N- ( 4- fluorofenil)-metilamina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8,23(d, 1H), 7, 76(d, 1H) , 7,07(q, 2H), 6,96 (t, 2H) , 6,84(m, 2H), 6,22(s, 1H), 6, 14(d, 1H) , 88 5, 69 (s, 2H), 4, 77 (s, 2H) , 2,79(s, 3H) , 2,48(s, 3H) , 2,44(s, 3H) 2,18(s, 3H); (Rendimento: 77%)
Exemplo 127. cloridrato de N- [2,3-dimetil-l-(propa-1,2 dienil) -líí-pirrolo [2,3-c] piridin-7-ilmetil] -N- ( 4-f luorofenil) -metilamina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,25 (d, 1H), 7,68(d, 1H) 7,35(t, 1H), 7,00(m, 4H) , 5,40(d, 2H), 5,13(s, 2H) , 2,90(s, 3H) 2,57(s, 3H), 2,32(s, 3H) ; (Rendimento: 37%)
Exemplo 128. cloridrato de N- (l-alil-2,3-dimetil-líí pirrolo[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-N- (4-fluorofenil)-metilamina RMN de 1E (400 MHz, CDC13) δ 8,21(m, 1H) , 7, 71 (d, 1H) 7,01(d, 4H), 5, 8 0(m, 1H) , 5,16(m, 3H) , 5,00(s, 2H), 4,25(d, 1H) 2,83(s, 3H), 2,45(s, 3H), 2,34(s, 3H); (Rendimento: 39%)
Exemplo 129. cloridrato de N- [ 2,3-dimetil-l-(3,4 dimetilbenzil) -lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-7-ilmetil ] -7/-(4-fluorofenil)-metilamina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,23(m, 1H), 7,73(d, 1H), 6,97 6,87(m, 5H), 6,19(s, 1H), 6,07(d, 1H), 5,65(s, 2H) , 4,78(s, 2H) 2,81 ( s, 3H), 2,4 4 ( s, 3H) , 2,39(s, 3H), 2,17(s, 3H), 2,10(s, 3H) (Rendimento: 69%) 89
Exemplo 130. cloridrato de N- [ 2,3-dimetil-1-(2- metilbenzil) -líí-pirrolo [2,3-c] piridin-7-ilmetil] -N- ( 4-fluorofenil)-metilamina RMN de (400 MHz, CDC13) δ 8,24(m, 1H) , 7,77(d, 1H) 7, 16 (m, 1H) , 7, 10 (m, 1H) , 6,91(m, 1H) , 6,87(m, 2H) , 6,67(m, 2H) 5, 71 (d, 1H) , 5, 54 (s, 2H) , 4,71(s, 2H) , 2, 75(s, 3H) , 2,40(s, 3H) 2, 37 (s, 3H) , 1, 80 (s, 3H) ; (Rendimento: 60%)
Exemplo 131. cloridrato de N-[l-(4-terc-butilbenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ilmetil]-N-(4-fluorofenil)-metilamina RMN de ΧΗ (400 MHz , CDCI3) δ 8, r 22(m, 1H), 7, 74(d, 1H) 7,22(m, 2H) , 6,9 8(m, 4H) , 6,33(d, 2H) , 5, 71(s, 2H) , 2, 85(s, 3H) 2,47(3, 3H) , 2,39(s, 3H) , 1,31 (s, 9H) ; (Rendimento: 66%)
Exemplo 132. cloridrato de N- [1-(2,5-dimetilbenzil)-2,3- dimetil-lH-p irrolo [ 2, 3-c]piridin- 7-ilmetil]-N-(4-fluorofenil) 1 - metilamina RMN de 1E (400 MHz , cdci3: ) δ 8,25(m, 1H), 7,80(d, 1H) 6,98(m, 6H), 5,6 0 (m, 2H) , 5, 48(s, 1H), 4,80 ( s, 2H), 2,90(s, 3H) 2,41(s, 6H), 2, 04(s, 3H) , 1, 85(s, 3H); (Rendimento: 86%) 90
Exemplo 133. cloridrato de N-(4-fluorofenil)-iV-(l,2,3-trimetil-lií-pirrolo [ 2,3-c] piridin-7-ilmetil) -metilamina RMN de ΧΗ (400 MHz , CDC13) δ 8, 17(m, 1H), 7,65(d, 1H) 7,05(m, 4H), 5,12 ( s, 2H), 4,00(s, 3H) , 2,84(s, 3H), 2,49(s, 3H) 2,31 (s, 3H) ; (Rendimento: 80%)
Exemplo 134. cloridrato de N-[ 1-(2-etoxietil)-2,3-dimetil-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-7-ilmet il ] -N- (4-fluorofenil) -meti lamina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,04(d, 1H), 7,60(d, 1H 6,97(m, 4H), 5,30(m, 4H), 3,48(m, 2H), 3,01(s, 3H), 2,53(s, 3H 2,28(s, 3H), 2,10(s, 2H), 1,2 8 (t, 3H); (Rendimento: 88%)
Exemplo 135. cloridrato de N- [ 1-(l-alil-2,3-dimetil-lff-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-etil]-4-fluorofenilamina
Passo 1: N- (l-alil-2,3-dimetil-lff-pirrolo [2,3-c] piridin-7-ilmetileno)-4-fluorofenilamina
Uma solução de l-alil-2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c] piridin-7-carbaldeído (1,214 g, 5,67 mmol) preparada na Preparação 3 e 4-fluoroanilina (0,54 mL, 5,67 mmol) em etanol (10 mL) foi submetida a refluxo durante 1 hora. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida para dar 2,3 g do composto em epigrafe como um sólido castanho. 0 produto foi utilizado no passo subsequente sem mais purificação. 91
Passo 2: cloridrato de N-[1-(l-alil-2,3-dimetil-lH- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-etil]-4-fluorofenilamina
Foi adicionado brometo de metilmagnésio (solução 3,0 M em éter etilico, 37 pL, 1,12 mmol) a 0 °C a uma solução de N- (l-alil-2,3-dimeti1-1 A-pirrolo [2,3-c] piridin-7-ilmetileno) -4-fluorofenilamina (30 mg, 0,112 mmol) preparada no Passo 1 em éter etilico anidro (5 mL) . A mistura reaccional foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente e, em seguida, foi ali adicionada uma solução saturada de cloreto de amónio (5 mL) . A mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo (15 mL) , seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/l, v/v) . 0 óleo amarelo resultante foi dissolvido em acetato de etilo, saturado com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrado. O sólido resultante foi seco sob pressão reduzida para dar 1,4 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. RMN de (400 MHz, CDC13) δ 8, 12 (d, , 1H) 7,57(d, 1H), 1 \—1 00 :m, 4H) , 6, ,23(m, 1H) , , 5,45 (d, 1H) , 5 , 36(m, 1H) , 5, 16(q, 2H), :m, 2H) , 4, 70(5, 1H) , 2,51(s, 3H) , 2, 32 (s, 3H), 1,91(d, 3H)
Exemplo 136. cloridrato de N- [ 1-(l-alil-2,3-dimetil-lA- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-2-feniletil]-4-fluorofenilamina
De acordo com os mesmos processos como no Passo 2 do Exemplo 135, excepto para a utilização de N- (l-alil-2,3-dimetil-lA-pirrolo [2,3-c] piridin-7-ilmet ileno) - 4-f luorof enilamina preparada no Passo 1 do Exemplo 135 e cloreto de benzilmagnésio, 92 foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 33%) RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,19(t, 1H) , 7,60(d, 1H), 7,24-7,17(m, 5H), 6,75(s 1, 1H) , 6,72-6,68 (m, 4H), 6,08(m, 1H), 5,41(m, 2H), 4,71(s, 2H), 4,61(d, 1H), 3,78(m, 1H), 3,41(m, 1H), 2,42(s, 3H), 2,31(s, 3H)
Exemplo 137. cloridrato de (l-alil-2,3-dimetil-l/í- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-(4-fluorofenilamino)-acetonitrilo
Foi adicionado ácido acético (0,5 mL) e cianeto de potássio (10,2 mg, 0,157 mmol) a 0 °C a uma solução de N-(l-alil-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3 — c]piridin-7-ilmetileno)-4- fluorofenilamina (35 mg, 0,131 mmol) preparada no Passo 1 do Exemplo 135 em metanol (10 mL) . A mistura reaccional foi agitada, de um dia para 0 outro, à temperatura ambiente, . A mistura reaccional foi basificada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e, em seguida, extraída com acetato de etilo (15 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/10, v/v) . O óleo amarelo resultante foi dissolvido em acetato de etilo e, em seguida, saturado com ácido clorídrico gasoso para dar 7,1 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. RMN de XH (400 MHz, CDCl3/DMSO-d6) δ 8,36 (d, 1H) 7, 80 (d, 1H) , 7, 80-7,35(m, 5H) , 5,89(m, 1H) , 5,04(m, 3H) , 4,43(d, 1H) , 2,49(s, 3H), 2,2 8(s, 3H) 93
Exemplo 138. 7-[N- (4-fluorobenzil)-N-metil]amino-2,3- dimetil-lff-pirrolo [2,3-c] piridina 2-[N-(4-fluorobenzil)-N-metil]amino-3-nitropiridina (8,26 g, 31,6 mmol) preparada na Preparação 4 foi dissolvida em tetra-hidrofurano anidro (100 mL) sob uma atmosfera de azoto. Foi lentamente adicionado brometo de 1-metil-l-propenilmagnésio (solução 0,5 M em tetra-hidrofurano, 190 mL, 94,8 mmol) a -78 °C à solução, a qual foi então agitada durante 2 horas a -20 °C. Foi adicionada solução de cloreto de amónio a 20% (60 mL) à mistura reaccional, a qual foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/l, v/v) para dar 3,94 g do composto em epígrafe como óleo amarelo. (Rendimento: 44%) RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 10,74 (s 1, 1H) , 7,61 (d, 1H) , 7,16 (m, 2H), 6,91 (m, 3H), 5,00 (s, 2H), 3,41 (s, 3H) , 2,47 (s, 3H), 2,15 (s, 3H)
Exemplo 139. cloridrato de 7-[N-(4-fluorobenzil)-N- metil] amino-2,3-dimetil-lff-pirrolo [2,3-c] piridina
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 42, excepto para a utilização de 7-[N-(4-fluorobenzil)-iV-metil ] amino-2,3-dimetil-lií-pirrolo [ 2,3-c] piridina preparada no Exemplo 138, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 87%) 94 RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 10,74 (s 1, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,91 (m, 3H), 5,00 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); (Rendimento: 95%)
Exemplo 140. cloridrato de l-alil-7-[N-(4-fluorobenzil)-N-metil]amino-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina
Foi adicionado terc-butóxido de potássio (29 mg, 0,260 mmol) a uma solução de 7-[N-(4-fluorobenzil)-N-metil ] amino-2,3-dimet il-li7-pirrolo [ 2,3-c] piridina (49 mg, 0,173 mmol) preparada no Exemplo 138 e 18-coroa-6 (4,6 mg, 0,0171 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (2 mL). A mistura reaccional foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e foi ali adicionado iodeto de alilo (23,9 pL, 0,260 mmol). A mistura reaccional foi agitada, de um dia para o outro, à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/5, v/v) . O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etilo e, em seguida, saturado com ácido clorídrico gasoso para dar 8,4 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 15%). RMN de 1 H (400 MHz, CDCI3 ) δ 8, 08 (d, 1H), 7,38 (m, 3H) , 6,97 (t, 2H) , 5,87 (m, 1H), 5, 17 (m, 3H) , 4, ,72 (s 1, 2H), 4,52 (d, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,41 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H)
Exemplos 141 a 174
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 141 a 174 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 95 140, utilizando 7- [N- ( 4-f luorobenzil) -iV-metil ] amino-2,3-dimetil-Ιϋ-pirrolo[2,3-c]piridina preparada no Exemplo 138; e brometo de benzilo, 4-bromo-2-metil-2-buteno, éter 2-bromoetil-metílico, (bromometil)ciclopropano, cloreto de 4-clorobenzilo, 1,3-diclorobutano, cloreto de 2-fluorobenzilo, iodoetano, 1- iodo-2-metilpropano, 1-iodopropano, cloreto de 3- metoxibenzilo, cloreto de 4-metilbenzilo, brometo de propargilo, éter 2-bromoetil-etilico, cloreto de 4- fluorobenzilo, cloreto de 4-metoxibenzilo, 4-bromo-l-buteno, 2- bromometil-1,3-dioxolano, cloreto de 3-fluorobenzilo, cloreto de 3-metilbenzilo, l-cloro-3-metilbutano, cloreto de 4-terc-butilbenzilo, bromoacetonitrilo, l-bromometoxi-2-metoxietano, cloreto de 4-trifluorometilbenzilo, iodometano, 2-bromoetil-1,3-dioxano, cloreto de 2-clorobenzilo, éter bromometil-metílico, 2-cloroetanol, 5-cloro-l-pentino, 2-(clorometil)tetra-hidro-2H-pirano, acetato de bromometilo ou 4-clorometil-2-metiltiazole.
Exemplo 141. cloridrato de l-benzil-7-[N-(4-fluorobenzil)-iV-metil] amino-2,3-dimetil-ltf-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDCls) δ 8,12 (d, 1H) , 7, 47 (d, 1H) 7,30 (m, 2H) , 7, 10 (m, 2H) i, 6,95 (m , 1H), r 6, 79 (t, 2H) , 6,62 (d 2H) , 5, 8 2 (s , 2H) , 4, 71 (s, 2H) r 2,91 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H) 2,29 (s, 3H) ; (Rendimento: 25%) 96
Exemplo 142. cloridrato de 7-[N-(4-fluorobenzil)-N-metil] amino-2,3-dimetil-l- ( 3-met ilbut-2-enil) -líí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,06 (t, 1H) , 7,38 (m, 3H) 6,96 (t, 2H), 5 , 16 (d, 2H) , 4,88 (t , 1H) , - 4, 79 (s, 2H) , 3,04 (s 3H) , 2,41 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H) r 1, 75 (s, 3H) , 1, 72 (s, 3H) (Rendimento: 34%)
Exemplo 143. cloridrato de 7-[N-(4-fluorobenzil)-N- met il ] amino-1- ( 2-metoxiet il) -2,3-dimet il-líí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,12 (s 1, 1H) , 7,39 (s 1, 3H) , 7, 00 (s 1, 2H), 4, 67 (s 1, 2H), 4,66 (s 1, 2H) , 3,48 (m, 2H) , 3,20 (s 1, 3H) , 3 ,02 (s 1, 3H) , 2,50 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H) ; (Rendimento: 41%)
Exemplo 144. cloridrato de 1-ciclopropilmetil-7-[N- (4- f luorobenzil) -iV-metil] amino-2,3-dimet il-lH-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8,13 (t, 1H) , 7,37 (m, 3H) , 7,02 (t, 2H), 4 , 75 (s, 2H) , 4,34 (d , 2H), - 3, 01 (s, 3H) , 2,51 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H) , 0,95 (m, 1H) r 0,53 (q, 2H) , 0,27 (q, 2H) ; (Rendimento: 48%) 97
Exemplo 145. cloridrato de 1-(4-clorobenzil)-7-[N-(4-f luorobenzil) -iV-metil] amino-2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,14 (t, 1H) , 7,48 (d, 1H) , 7,17 (t, 2H), 7,12 (m, 2H), 6,81 (t, 2H), 6,56 (d, 2H) , 5,80 (s, 2H) , 4,72 (s, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,29 (s, 6H); (Rendimento: 24%)
Exemplo 146. cloridrato de 1-(3-clorobutil)-7-[N-(4-f luorobenzil) -iV-metil] amino-2,3-dimetil-li7-pirrolo [2,3 — c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCl3/MeOH- d4) δ 8,01 (t, 1H) , 7, 44 (d 1H) , 7,33 (m, 2H) , 6,99 (t, 2H), 5, 09 (s 1, 2H), 4,67 (s, 2H) 3, 00 (s, 3H) , 2, 44 (s, 3H), 2,26 (m, 4H) , 1,78 (m, 1H) , 1,65 (d 3H) , 1,51 (m, 1H) ; (Rendimento: 19%)
Exemplo 147. cloridrato de 1-(2-fluorobenzil)-7-[N- (4- f luorobenzil) -N-metil] amino-2,3-dimetil-lií-pirrolo [2,3-c] -piridina 1H) 7,49 (d, 1H), 7,30 (t, 2H), 5,97 (t, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,30 (s, RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,14 (t, (m, 1H), 7,13 (m, 3H), 6,96 (t, 1H) , 6,81 5,86 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 2,90 (s, 3H), 3H); (Rendimento: 46%) 98
Exemplo 148. cloridrato de l-etil-7-[N- (4-fluorobenzil)-N-metil]amino-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,10 (t, 1H) , 7,41 (m, 3H) , 7,00 (m, 2H), 4,79 (s, 2H), 4,54 (q, 2H), 3,05 (s, 3H) , 2,48 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H), 1,24 (t, 3H); (Rendimento: 51%)
Exemplo 149. cloridrato de 7-[N-(4-fluorobenzil)-N-metil]amino-l-isobutil-2,3-dimeti1-1H-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,12 (t, 1H), 7,39 (d, 1H) 7,32 (m, 2H) , 7 , 03 (t, 2H) i, 4,73 (s , 2H) , 4, 18 (d, 2H), 3,02 (s 3H) , 2,47 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H) r 1,93 (m, 1H), 0,70 (d, 6H) (Rendimento: 50%)
Exemplo 150. cloridrato de 7-[N-(4-fluorobenzil)-N-metil] amino-2,3-dimetil-l-propil-líí-pirrolo [2,3-c] piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8,06 (d, 1H) , 7,43 (m, 1H), 7,34 (m, 2H) , 7,03 (m, 2H) , 4,70 (s, 2H) , 4,36 (t, 2H) , 3,03 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,59 (q, 2H) , 0,87 (t, 3H); (Rendimento: 39%)
Exemplo 151. cloridrato de 7-[N-(4-fluorobenzil)-N- metil] amino-1- (3-metoxibenzil) -2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3 — c]piridina RMN de (400 MHz, CDC13) δ 8,12 (t, 1H) , 7,47 (d, 1H) , 7,22 (t, 1H), 7,11 (m, 2H), 6,80 (m 3H), 6,19 (d, 1H), 6,15 (s, 99 1Η), 5,79 (s, 2H), 4,71 (s, 2H) , 3,73 (s, 3H) , 2,92 (s, 3H) , 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H); (Rendimento: 36%)
Exemplo 152. cloridrato de 7-[N-(4-fluorobenzil)-N-metil]amino-2,3-dimetil-l-(4-metilbenzil)-lH-pirrolo[2,3— c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8,12 (s 1 , 1H) , 7, 46 (d, 1H) 7, 10 (m, 4H) , 6 , 80 (t, 2H), 6,52 (d, 2H) , 5, 78 (s, 2H) , 4, 71 (s 2H) , 2,91 (s, 3H) , 2,33 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H) (Rendimento: 56%)
Exemplo 153. cloridrato de 7-[N-(4-fluorobenzil)-N-metil]amino-2,3-dimetil-l-(prop-2-inil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de (400 MHz, CDC13) δ 8,10 (d, 1H) , 7,45 (m, 3H) , 6,98 (m, 2H), 5,37 (s, 2H), 4,83 (s, 2H) , 3,10 (s, 3H) , 2,58 (s, 3H) , 2,43 (s, 1H), 2,27 (s, 3H); (Rendimento: 16%)
Exemplo 154. cloridrato de 1-(2-etoxietil)-7-[N-(4-fluorobenzil)-N-metil]amino-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c] -piridina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8,11 (s 1, 1H) , 7,41 (m, 3H) , 7,00 (t, 2H) , 4,77 (s, 2H), 4,66 (s 1, 2H) , 3 ,49 (s 1, 2H), 3,29 (q, 2H), 3, 01 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2, 26 (s, 3H) , 1,04 (t, 3H) ; (Rendimento: 43%) 100
Exemplo 155. cloridrato de 1-(4-fluorobenzil)-7-[N-(4-f luorobenzil) -iV-metil] amino-2,3-dimetil-lff-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 8,14 (d, 1H) , 7,48 (d, 1H) , 7,12 (m, 2H), 6,99 (t, 2H), 6,82 (t, 2H), 6,61 (m, 2H), 5,80 (s, 2H) , 4,71 (s, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,29 (s, 6H); (Rendimento: 25%)
Exemplo 156. cloridrato de 7-[N-(4-fluorobenzil)-N-metil] amino-1- ( 4-metoxibenzil) - 2,3-dimetil-li7-pirrolo [2,3 — c]piridina RMN de (400 MHz, CDC13) δ 8,12 (s 1, 1H) , 7, 47 (s 1, 1H) , 7, 15 (s 1, 2H) , , 6,81 (s 1, 4H) , 6,57 (s 1, 2H) , 5, 78 (s 1, 2H) , 4, 73 (s 1, 2H) , 3,78 (s , 3H) , 2,96 (s 1, 3H) , 2,30 (s 1, 6H) ; (Rendimento: 38%)
Exemplo 157. cloridrato de 1-(but-3-enil)-7-[N-(4-f luorobenzil) -iV-metil] amino-2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8,12 (m, 1H) , 7, 38 (m, 3H) 6,99 (t, 2H), 5 ,61 (m, 1H) , 5,04 (m , 2H), , 4, 78 (s, 2H) , 4, 51 (t 2H) , 3,04 (s, 3H) , 2,48 (s, 3H) f 2,29 (m, 2H) , 2,26 (s, 3H) (Rendimento: 33%) 101
Exemplo 158. cloridrato de 1-(1,3-dioxolan-2-ilmet.il)-7-[iV-( 4-f luorobenzil) -iV-metil ] amino-2,3-dimet il-lfí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) Ol OO 14 (s 1, 1H), 7,44 (m, 3H) , 6,70 (t, 2H), 4,94 (s 1, 1H), 4, 76 (s D=! CM 1—1 67 (s 1, 2H) , 3, 75 (s 1, 2H), 3,47 (s 1, 2H), 2,97 (s , 3H), 2,51 (s, 3H), 2,27 (s, 3H) ; (Rendimento : 39%)
Exemplo 159. cloridrato de 1-(3-fluorobenzil)-7-[N- (4- f luorobenzil) -iV-metil] amino-2,3-dimetil-lff-pirrolo [2,3- c]piridina RMN de 1h (400 MHz, CDCI3) δ 8, 15 (m, 1H) , 7, 49 (d, 1H) 7,28 (m, 1H), 7 ,11 (m, 2H) , 7,01 (m, 1H) , 6, 81 (m, 2H) , 6,40 (d 1H) , 6,32 (d, 1H), 5, 82 (s, 2H) , 4,72 (s, 2H) , 2,92 (s, 3H) 2,31 (s, 3H) , 2 ,30 (s, 3H) ; (Rendimento: 42%) 1
Exemplo 160. cloridrato de 7-[N-(4-fluorobenzil)-N-metil]amino-2,3-dimetil-l-(3-metilbenzil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,13 (s 1 , 1H) , 7, 47 (d, 1H) 7, 13 (m, 4H), 6 , 79 (t, 2H), 6,50 (s, 1H), 6, 34 (d, 1H) , 5, 79 (s 2H) , 4,70 (s, 2H) , 2,91 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H) , 2,29 (s, 3H) 2,28 (s, 3H); (Rendimento: 82%) 102
Exemplo 161. cloridrato de 7-[N-(4-fluorobenzil)-N-metil]amino-2,3-dimetil-l-(3-metilbutil)-lH-pirrolo[2,3— c]piridina RMN de 1H (400 MHz, CDCl3/MeOH- -d4) δ 8, 06 (d, 1H) , 7, 41 (d 1H) , 7,33 (m, 2H) , 7,00 (t, 2H) , 4, 69 (s, 2H) , 4, 42 (t, 2H) 3, 06 (s, 3H) , 2, 47 (s, 3H), 2,26 (s , 3H), 1, 61 (m, 1H) , 1,40 (q 2H) , 0,97 (s, 3H) , 0,95 (s, 3H); (Rendimento : 80%)
Exemplo 162. cloridrato de 1-(4-terc-butilbenzil)-7-[N-(4-f luorobenzil) -N-metil] amino-2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3 — c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,12 (t, 1H) , 7, 47 (d, 1H) 7,29 (m, 2H), 7 ,06 (m, 2H) , 6,77 (t , 2H), r 6, 53 (d, 2H) , 5, 77 (s 2H) , 4,69 (s, 2H), 2,92 (s, 3H) r 2,32 (s, 3H) , 2,29 (s, 3H) 1,29 (s, 9H); (Rendimento: 70%)
Exemplo 163. cloridrato de 1-cianometil-7-[N- (4- fluorobenzil)-N-metil]amino-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3— c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,19 (d, 1H) , 7,50 (d, 1H) , 7,41 (m, 2H), 6,99 (t, 2H), 5,60 (s, 2H) , 4,83 (s, 2H) , 3,12 (s, 3H) , 2,59 (s, 3H), 2,29 (s, 3H); (Rendimento: 40%) 103
Exemplo 164. cloridrato de 7-[N-(4-fluorobenzil)-N-met il ] amino-1- ( 2-metoxietoximet il) - 2,3-dimet il-líí-pirrolo [ 2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,12 (s 1, 1H) , 7,38 (s 1, 3H), 6,99 (s 1, 2H), 5,83 (s, 2H) , 4,80 (s, 2H) , 3,48 (m, 4H) , 3,32 (s, 3H) , 3,09 (s, 3H) , 2,53 (s, 3H), 2,26 (s, 3H) ; (Rendimento: 40%)
Exemplo 165. cloridrato de 7-[N-(4-fluorobenzil)-N- metil]amino-2,3-dimetil-l-(4-trifluorometilbenzil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,16(s 1, 1H) , 7,54(m, 3H) , 7,0 7(m, 2H), 6,77(m, 4H), 5,90(s, 2H), 4,71(s, 2H), 2,94(s, 3H), 2,31(s, 3H), 2,29(s, 3H); (Rendimento: 70%)
Exemplo 166. cloridrato de 7-[N-(4-fluorobenzil)-N- metil ] amino-1,2,3-trimet il-líí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de XH (40 0 MHz, CDCI3) δ 8, 02(s 1, 1H) , 7,35 (m, 3H) , 6,99(t, 2H), 4,8 2(s, 2H) , 4,0 4(s, 3H), 3,0 7(s, 3H) , 2, 46(s, 3H) , 2,25(s, 3H); (Rendimento: 70%) 104
Exemplo 167. cloridrato de 1-(2-[1,3]dioxan-2-iletil)-7-[N-( 4-f luorobenzil) -iV-metil ] amino-2,3-dimet il-lH-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,10(s 1, 1H) , 7,48(s 1, 3H) , 7, 00 (s 1, 2H) , , 4,79(s 1, 2H) , 4, 62 (s 1, 2H) , 4,46 (s \—1 1—1 4, 09 (s 1, 2H) , . 3,71(s 1, 2H) , 3, 08 (s 1, 3H) , 2,49 (s 1, 3H), 2, 28 (s 1, 3H) , 2,06 (s 1, 2H ), 1, 84 ( s 1, 2H) j ; (Rendimento: 45%)
Exemplo 168. cloridrato de 1-( 2-clorobenzil)-7-[N-(4-fluorobenzil)-N-metil]amino-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,14(s 1, 1H) , 7, 49 (t, 2H) , 7,29(m, 1H), 7,08(m, 3H), 6,80(t, 2H), 5,84-5,79(m, 3H), 4,69(s, 2H) , 2,85(s, 3H), 2,33(s, 6H); (Rendimento: 60%)
Exemplo 169. cloridrato de 7-[N-(4-fluorobenzil)-N-metil ] amino-l-metoximetil-2,3-dimetil-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8,12(m, 1H) , 7,38(m, 3H) 6, 99 (m, 2H) , 5, 70(s, 2H) , 4,80(s, 2H) , 3,24(s, 3H) , 3,07(s, 3H) 2, 52 (s, 3H) , 2,2 6 (s, 3H) ; (Rendimento: 52%) 105
Exemplo 170. cloridrato de 7-[N-(4-fluorobenzil)-N- metil] amino-1- (2-hidroxietil) -2,3-dimetil-lií-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 7,95(m, 1H) , 7,33(m, 3H) , 6,97(t, 2H), 4,61(s 1, 4H), 3,78(s 1, 2H), 3,01(s 1, 1H), 2,91(s, 3H) , 2,53(s, 3H) , 2,25(s, 3H); (Rendimento: 50%)
Exemplo 171. cloridrato de 7-[N-(4-fluorobenzil)-N- metil] amino-2,3-dimetil-l- (pent-4-inil) -ltf-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de (400 MHz, CDC13) δ 8,12(s 1, 1H) , 7,38(m, 3H) , 7,00(t, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,54(m, 2H), 3,08(s, 3H), 2,49(s, 3H), 2,26(s, 3H), 2,18(m, 2H), 2,05(s, 1H), l,75(m, 2H); (Rendimento: 62%)
Exemplo 172. cloridrato de 7-[N-(4-fluorobenzil)-N- metil]amino-2,3-dimetil-l-(tetra-hidropiran-2-ilmetil) -1H-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de (400 MHz, CDCI3) δ 8, 12(m, 1H), 7, 41(m, 3H) 7,00 (t, 2H) , 4, 74 (m, 2H) , 4, 42(m, 2H), 3,82(m, 1H), 3,35(m, 1H) 3,12(m, 1H) , 2, 9 9 ( s, 3H) , 2,48(s, 3H), 2,26 ( s, 3H), 1,50(m, 2H) 1,39(m, 2H) , 1, 25 (m, 1H) ; (Rendimento: 39%) 106
Exemplo 173. cloridrato de 7-[N-(4-fluorobenzil)-N-metil]amino-l-metoxicarbonilmetil-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8, 13 (s 1, 1H) , 7,46 (d, 1H) 7,35(m, 2H) , 6, 97(t, 2H) , 5,36(s, 2H) , 4,75(s, 2H) , 3,78(s, 3H) 2,99(s, 3H) , 2, 38 (s, 3H) , 2,28(s, 3H) ; (Rendimento: 43%)
Exemplo 174. cloridrato de 7-[N- (4-fluorobenzil)-N-metil]amino-2,3-dimetil-l-(2-metiltiazol-4-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina 1H), 7, 46 (s 1, 1H), 5, 87(s, 2H), 4, 75(s, 3H), 2,29(s, 3H); RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,13(s 1, 1,22 {s 1, 2H) , 6,87 (m, 2H) , 6,10(s, 1H) , 2H), 2,99(s, 3H), 2,71(s, 3H), 2,40(s, (Rendimento: 60%)
Exemplo 175. cloridrato de 7-benzilamino-2,3-dimetil-lfí-pirrolo[2,3-c]piridina
Passo 1: 7-(iV-benzil-iV-terc-butoxicarbonil)amino-2,3- dimetil-lH-pirrolo [2,3-c]piridina
Foi lentamente adicionado brometo de 1-metil-l-propenilmagnésio (solução 0,5 M em tetra-hidrofurano, 318 mL, 159 mmol) a -78 °C a uma solução de 2-(N-benzil-iV-terc- butoxicarbonil)amino-3-nitropiridina (17,5 g, 53,1 mmol) preparada na Preparação 5 em tetra-hidrofurano anidro (100 mL) . A mistura reaccional foi agitada durante 1 hora a -78 °C. Foi adicionada uma solução de cloreto de amónio à mistura 107 reaccional, a qual foi então extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/5, v/v) para dar 7,5 g do composto em epígrafe como sólido amarelo. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,30(m, 2H) , 7,13 (m, 2H) , 7,11(m, 1H), 7, 04(d, 1H), 6,78(d, 1H), 4,74(s, 2H) , 2, 44(s, 3H) , 2,15 ( s, 3H)
Passo 2: cloridrato de 7-benzilamino-2,3-dimetil-líí- pirrolo[2,3-c]piridina
Uma solução de 7-(N-benzil-iV-terc-butoxicarbonil) amino-2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c] piridina (37,0 mg) preparada no Passo 1 em acetato de etilo (5 mL) foi saturada com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrado para dar 29,0 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 96%) RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 7, 42(m, 2H) , 7,32(m 2H) , 7,24(m, 1H), 7, 14 (d, 1H), 6 , 84 (d, 1H), 4,74(s, 2H) , 2,44(s 3H) , 2,15(s, 3H) l-alil-7-benzilamino-2,3-
Exemplo 176. cloridrato de dimetil-lH-pirrolo [2,3-c] piridina
Foi adicionado terc-butóxido de potássio (27,1 mg, 0,242 mmol) a uma solução de 7-(N-benzil-N-terc-butoxicarbonil) amino-2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c] piridina 108 (57 mg, 0,161 mmol) preparada no Passo 1 do Exemplo 175 e 18-coroa-6 (4,3 mg, 0,016 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (2 mL). A mistura reaccional foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. Foi adicionado iodeto de alilo (22,1 pL, 0,242 mmol) à mesma temperatura à mistura reaccional, a qual foi então agitada, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida e, em seguida, purificada por cromatografia em coluna sobre silica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/7, v/v) . O produto resultante foi dissolvido em acetato de etilo, saturado com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrado para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido. (Rendimento: 42%) RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 7,78(t, 1H) , 7, 43-7, 33(m, 5H), 6,97(d, 1H) , 5,98(m, 1H) , 5,83(s 1, 1H) , 5, 26(d, 1H) 2H), 4, 84 (d, 2H), 4,73(d, 1H), 2,33(s, 3H) , 2,21(s, 3H)
Exemplos 177 a 197
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 177 a 197 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 176, utilizando 7-(]V-benzil-iV-terc-butoxicarbonil) amino-2,3-dimetil-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridina preparada no Passo 1 do
Exemplo 175; e 1-iodopropano, brometo de benzilo, 1-bromometil-2-metoxietano, cloreto de 4-metilbenzilo, 4-bromo-l-buteno, éter 2- bromoetil-metílico, 1,3-diclorobutano, l-iodo-2-metilpropano, (bromometil)ciclopropano, cloreto de 4-clorobenzilo, cloreto de 3- metoxibenzilo, cloreto de 4-metoxibenzilo, cloreto de 4-terc-butilbenzilo, iodoetano, 4-bromo-2-metil-2-buteno, 2-bromoetil-1,3-dioxano, iodometano, cloreto de 2-fluorobenzilo, cloreto de 109 3-metilbenzilo, cloreto de 4-fluorobenzilo ou l-bromo-3- metilbutano.
Exemplo 177. cloridrato de 7-benzilamino-2,3-dimetil-l- propil-lfí-pirrolo [2,3-c] piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,69(t, 1H) , 7,50(d, 1H), 7,37-7,28(m, 3H), 6,88(d, 1H) , 6,13(s 1, 1H), 5,ll(d, 2H) , 4,19(t, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,16(s, 3H), l,67(m, 2H), 0,80(t, 3H) ; (Rendimento: 46%)
Exemplo 178. cloridrato de l-benzil-7-benzilamino-2,3-dimetil-l/í-pirrolo [2,3-c] piridina RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 7,70(s 1, 1H) , 7,33-7,18(m, 6H) , 6,9 4 (m, 3H) , 6,76(m, 2H) , 5,86(s 1, 1H) , 5,56(s 1, 2H) , 4,82(s 1, 2H) , 2,40(s, 3H), 2,25(s, 3H); (Rendimento: 48%)
Exemplo 179. cloridrato de 7-benzilamino-l-(2- metoxietoximetil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina CDCI3) δ 7,82 (t, 3H), 6,91(d, 1H), 2H), 3,23 ( s, 3H), 1H), 7,70(s 1, 1H), 5,52(s, 2H) , 5, 08(d, 2,41(s, 3H), 2,18(s, RMN de XH (40 0 MHz, 7,49(m, 2H), 7,39-7,30(m, 2H), 3,63(m, 2H), 3,39(m, 3H); (Rendimento: 52%) 110
Exemplo 180. cloridrato de 7-benzilamino-2,3-dimetil-l-(4-metilbenzil) -líf-pirrolo [ 2,3-c] piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,73(t, 1H) , 7,30-7,20(m, 3H) , 7,02-6,94(m, 5H), 6,64(d, 2H) , 5,57(s 1, 1H), 5,42(s, 2H) , 4,80(d, 2H) , 3,40(s, 3H) , 2,33(s, 3H) , 2,25(s, 3H) ; (Rendimento: 47%)
Exemplo 181. cloridrato de 7-benzilamino-l-(but-3-enil)- 2,3-dimetil-li7-pirrolo [2,3-c] piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,72(m, 1H) , 7,47(m, 2H) , 7,35(m, 3H), 6,92(d, 1H) , 6,10(s 1, 1H), 5,55(m, 1H) , 5,09(d, 2H), 4,96(d, 1H), 4,84(d, 1H), 4,30(t, 2H), 2,36(m, 5H), 2,17(s, 3H); (Rendimento: 52%)
Exemplo 182. cloridrato de 7-benzilamino-l-(2-metoxietil)- 2,3-dimeti1-1H-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de (400 MHz, CDC13) δ 7,79(m, 2H), 7,46(m, 2H), 7,39-7,32(m, 3H), 6,93(d, 1H), 5,01(d, 2H), 4,36(m, 2H), 3,68(m, 2H), 3,05(s, 3H) , 2,34(s, 3H), 2,19(s, 3H); (Rendimento: 50%)
Exemplo 183. cloridrato de 7-benzilamino-l-(but-2-enil)- 2,3-dimetil-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,76(t, 1H), 7,43-7,34(m, 5H), 6,65(m, 1H), 5,99(s 1, 1H), 5,55(m, 1H) 5,15(m, 1H) , 5,03(m, 111 2Η), 4,75 (πι, 2Η) (Rendimento: 39%) 2,33(s, 3H), 2,19(s, 3H) 1,53(d, 3H) ;
Exemplo 184. cloridrato de 7-benzilamino-l-isobutil-2,3-dimet il-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridina RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 7,74(m, 1H) , 7,48(m, 2H) , 7,40-7,34(m, 3H), 6,92(d, 1H) , 5,80(s 1, 1H) , 5,09(d, 2H) , 4,12(d, 2H), 2,35(s, 3H), 2,18(s, 3H), l,93(m, 1H), 0,75(d, 6H); (Rendimento: 15%)
Exemplo 185. cloridrato de 7-benzilamino-l- ciclopropilmet il-2,3-dimetil-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,72(t, 1H) , 7,51(m, 2H), 7,38- 7,31(m, 3H), 6,91(d, 1H) , 6,29(s 1, 1H), 5,13(d, 2H) , 4,29(d, 2H), 2,3 4 (s, 3H) , 2,17(s, 3H) , 0,98(m, 1H) , 0,50(m, 2H) , 0,18 (m, 2H); (Rendimento: 75%)
Exemplo 186. cloridrato de 7-benzilamino-l-(4-clorobenzil)-2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c] piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,62(t, 1H), 7,21-7,14(m, 5H) 6, 89-6, 83(m, 3H), 6,72(d, 2H), 6,51(s 1, 1H), 5,69(s, 2H), 4,85(d, 2H), 2,38(s, 3H) , 2,22(s, 3H) ; (Rendimento: 75%) 112
Exemplo 187. cloridrato de 7-benzilamino-l-(3- metoxibenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7, 72(t, 1H) , 7,26-7,13(m, 4H) , 6,98-6,92(m, 3H) , 6,83(d, 1H) , 6,31 (m, 2H) , 5, 71(s 1, 1H) , 5,47(s, 2H), 4, 83(d, r 2H), 3, 67 (s, 3H), 2, 39 (s, 3H), 2,24(s, 3H) ; (Rendimento: 70%) Exemplo 188. cloridrato de 7- -benzilamino- 1 1 x—1 metoxibenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 7,74 (t, 1H) , 7,31-7,22 (m, 3H) , 7,01 (d, 2H) , 6,96 (d, 1H) , 6,72 (d, 2H) , 6,65 (d, 2H) , 5, 57 (s 1, 1H) , 5,38 (s, 2H), 4,81 (d, 2H) , 3,79 (s, 3H), 2,40 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H); (Rendimento: 55%)
Exemplo 189. cloridrato de 7-benzilamino-l-(4-terc-butilbenzil) - 2,3-dimeti 1-1 íí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de 1R (40 0 MHz, CDCI3) δ 7,78 (t, 1H) , 7,35-7,22 (m, 5H) , 7,02 (m, 3H), 6 ,64 (d, 2H) , 5,36 (s, 2H), 5,30 (s 1, 1H) , 4,77 (d, 2H) , 2,41 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H), 1,30 (s, 9H) ; (Rendimento: 73%)
Exemplo 190. cloridrato de 7-benzilamino-l-etil-2,3-dimetil-lH-pirrolo [ 2,3-c] piridina RMN de (400 MHz, CDC13) δ 7,66 (m, 1H) , 7,52 (m, 2H) , 7,36-7,29 (m, 3H) , 6,86 (d, 1H) , 6,47 (s 1, 1H) , 5,15 (d, 2H) , 113 4,37 (q, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,30 (t, 3H); (Rendimento: 65%)
Exemplo 191. cloridrato de 7-benzilamino-2,3-dimetil-l-(3-met ilbut-2-enil) -líí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7, 78 (m, 1H) , 7,38 -7,32 (m, 5H) , 6,95 (d, 1H), 5,89 (s 1, 1H), 5, 14 (m, 1H) , 4,98 (d, 2H), 4,74 (s 1, 2H) , 2,35 (s, 3H), 2,19 (s, 3H) , 1,59 (s, 3H), 1,15 (s, 3H); (Rendimento: 55%)
Exemplo 192. cloridrato de 3-[ 7-benzilamino-líí-pirrolo [ 2,3-c]piridin-l-il]-propionaldeído RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 7,62 (s 1, 1H) , 7,35 (m, 2H) , 7, 18 (m, 3H) , 6,84 (d, 1H), 5, 91 (d, 1H) , 5, 58 (s 1, 1H), 5,31 (d, 1H) , 4,51 (m, 1H) , 4,10 (m, 1H), 2, r 54 (m, 1H) , 2,39 (s, 3H) , 2,36 (m, 1H) , 2,18 (s, 3H); (Rendimento : 50 %)
Exemplo 193. cloridrato de 7-benzilamino-l, 2,3-trimet il-líí-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,57-7, 44 (m, 4H) , 7,29-7,20 (m, 3H), 6,70 (d, 1H), 5,12 (d, 2H), 4,12 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,12 (s, 3H); (Rendimento: 75%) 114
Exemplo 194. cloridrato de 7-benzilamino-1-(2- fluorobenzil)-2, 3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC1 3) δ 7, 80 (t, 1H) , 7,30- -7,21 (m, 7, 07 -7, 00 (m, 4H) , 6 ,94 (t, 1H) , 6,48 (t, 1H) , 5, 47 (s, 5,29 (s 1, 1H) , 4, 84 (d, 2H) , 2,39 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H) ; (Rendimento: 70%)
Exemplo 195. cloridrato de 7-benzilamino-2,3-dimetil-l-(3-metilbenzil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,77 (m, 1H) , 7,28-7,21 (m, 3H) , 7,12 (d, 2H) , 6,99 (m, 3H) , 6,53 (m, 2H) , 5,46 (s 1, 1H) , 5,40 (s, 2H), 4,80 (d, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,26 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H); (Rendimento: 77%)
Exemplo 196. cloridrato de 7-benzilamino-l-(4- f luorobenzil) - 2,3-dimetil-lff-pirrolo [2,3-c] piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,69 (t, 1H), 7,24-7,18 (m, 3H) 6,97-6,87 (m, 5H) , 6,74 (m, 2H) , 5,96 (s 1, 1H) , 5,55 (s, 2H) , 4,84 (d, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,24 (s, 3H); (Rendimento: 74%)
Exemplo 197. cloridrato de 7-benzilamino-2,3-dimetil-l-(3-metilbutil) -lff-pirrolo [2,3-c] piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,71 (m, 1H) , 7,49 (m, 2H) , 7,38-7,30 (m, 3H) , 6,89 (d, 1H) , 5,99 (s 1, 1H) , 5,09 (d, 2H) , 115 4,17 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,49 (m, 3H) , 0,78 (d 6H); (Rendimento: 58%)
Exemplo 198. cloridrato de l-isobutil-2,3-dimetil-7-(4-metilbenzilamino) -lff-pirrolo [2,3-c] piridina
Passo 1. 7-cloro-2,3-dimetil-l/í-pirrolo [2,3-c] piridina 2-Cloro-3-nitropiridina (8 g, 50,46 mmol) foi dissolvida em tetra-hidrofurano anidro (200 mL) sob atmosfera de azoto. Foi lentamente adicionado brometo de 1-metil-l-propenilmagnésio (solução 0,5 M em tetra-hidrofurano, 252 mL, 126,15 mmol) a -78 °C à solução. A mistura reaccional foi agitada durante 2 horas a -20 °C e foi ali adicionada solução de cloreto de amónio a 20%. A mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/3, v/v) para dar 2,73 g do composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido. (Rendimento: 30%) RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 8,45(s 1, 1H) , 7, 97 (d, 1H) , 7,30(d, 1H), 2,43(s, 3H), 2,21(s, 3H)
Passo 2. 7-cloro-l-isobutil-2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3-c]piridina
Foi adicionado hidreto de sódio (60%, 33 mg, 0,83 mmol) a uma solução de 7-cloro-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina (100 mg, 0,53 mmol) preparada no Passo 1 em tetra-hidrofurano 116 anidro (2,8 mL). A mistura reaccional foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. Foi adicionado l-iodo-2-metilpropano (64 pL, 0,67 mmol) à mistura reaccional, a qual foi então agitada, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. Foi adicionada água à mistura reaccional, a qual foi então extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/9, v/v) para dar 108 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 86%) RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,94 (d, 1H) , 7,29 (d, 1H) , 4,25 (s 1, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,22 (m, 4H), 0,89 (d, 6H)
Passo 3. cloridrato de l-isobutil-2,3-dimetil-7-(4- metilbenzilamino) -lfí-pirrolo [2,3-c] piridina
Foram adicionados carbonato de césio (97 mg, 0,317 mmol) e (S)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (20 mg, 0,0317 mmol) a uma solução de 7-cloro-l-isobutil-2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-cjpiridina (50 mg, 0,211 mmol) preparada no Passo 2, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (11 mg, 0,0106 mmol) e 4-metilbenzilamina (40 mL, 0,317 mmol) em tolueno anidro (1,1 mL) . A mistura reaccional foi submetida a refluxo durante 40 horas e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n-hexano=15/85, v/v). 0 produto resultante foi dissolvido em acetato de etilo, saturado com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrado para dar 15 117 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 21%) . RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,73(t, 1H) , 7,35 (d, 2H) , 7,17(d, 2H), 6,9 0(d, 1H) , 5,79(s 1, 1H), 5,03(d, 2H) , 3,97(d, 2H) , 2,3 4 ( s, 6H) , 2,17(s, 3H) , l,93(m, 1H) , 0,76(d, 6H)
Exemplo 199. cloridrato de 1-(2-metoxietil)-2,3-dimetil-7-( 4-metilbenzilamino) -lff-pirrolo [2,3-c] piridina
Passo 1. 7-cloro-l-(2-metoxietil)-2,3-dimetil-lH- pirrolo[2,3-c]piridina
De acordo com os mesmos processos como no Passo 2 do Exemplo 198, excepto para a utilização de 7-cloro-2,3-dimetil-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridina preparada no Passo 1 do Exemplo 198 e éter 2-bromoetil-metílico, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 80%) RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,94 (d, 1H) , 7,29 (d, 1H) , 4,64 (t, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,41 (s, 3H) , 2,21 (s, 3H)
Passo 2. cloridrato de 1-(2-metoxietil)-2,3-dimetil-7-(4-metilbenzilamino) -lií-pirrolo [2,3-c] piridina
De acordo com os mesmos processos como no Passo 3 do Exemplo 198, excepto para a utilização de 7-cloro-l-(2-metoxietil)-2,3-dimetil-lií-pirrolo [2,3-c] piridina preparada no 118
Passo 1 e 4-metilbenzilamina, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 47%) RMN de (400 MHz, CDC13) δ 7,78(t, 1H) , 7,77(s 1, 1H) , 7,34(d, 2H), 7,17(d, 2H), 6,93(d, 1H), 4,95(d, 2H), 4,35(t, 2H), 3,6 8 (t, 2H), 3,0 7(s, 3H), 2,35(s, 3H), 2,33(s, 3H), 2,16(s, 3H)
Exemplo 200. cloridrato de l-benzil-2,3-dimetil-7-(4-metilbenzilamino) -lfí-pirrolo [2,3-c]piridina
Passo 1. l-benzil-7-cloro-2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3- c]piridina
De acordo com os mesmos processos como no Passo 2 do Exemplo 198, excepto para a utilização de 7-cloro-2,3-dimetil-l£Z-pirrolo [ 2,3-c] piridina preparada no Passo 1 do Exemplo 198 e brometo de benzilo, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 42%) CDC13) δ 7,97 (d, 1H) , 7,34 (d, 1H) (d, 2H) LO LO (s, 2H) , 2,27 (s, 3H) RMN de ΧΗ (40 0 MHz, 7,27-7,21 (m, 3H) , 6,87 2,24 (s, 3H)
Passo 2. l-benzil-2,3-dimetil-7-( 4-metilbenzilamino)-lií-pirrolo[2,3-c]piridina cloridrato
De acordo com os mesmos processos como no Passo 3 do Exemplo 198, excepto para a utilização de l-benzil-7-cloro-2,3-dimetil-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridina preparada no Passo 1 e 119 4-metilbenzilamina, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 50%) RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,72(t, 1H) , 7,32-7,22(m, 3H) , 7, 00 (d, 2H), 6,9 4 (d, 1H) , 6,83(d, 2H) , 6,75(d, 2H) , 5,61(s 1, 1H), 5,49(s, 2H), 4,73(d, 2H) , 2,40(s, 3H), 2,33(s, 3H), 2,25(s, 3H)
Exemplo 201. cloridrato de 1-(4-fluorobenzil)-2,3-dimetil-7- ( 4-metilbenzilamino) -li7-pirrolo [2,3-c]piridina
Passo 1. 7-cloro-l-( 4-f luorobenzil) -2,3-dimet il-lff- pirrolo[2,3-c]piridina
De acordo com os mesmos processos como no Passo 2 do Exemplo 198, excepto para a utilização de 7-cloro-2,3-dimetil-lff-pirrolo [ 2,3-c] piridina preparada no Passo 1 do Exemplo 198 e cloreto de 4-fluorobenzilo, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido. (Rendimento: 86%) RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 7,97(d, 1H), 7,34(d, 1H) 6,94(dd, 2H) , 6,85(dd, 1H), 5,71 ( s, 2H), 2,2 7(s, 3H), 2, 24 (s 3H)
Passo 2. cloridrato de 1-(4-fluorobenzil)-2,3-dimetil-7-(4-metilbenzilamino)-ltf-pirrolo[2,3-c]piridina
De acordo com os mesmos processos como no Passo 3 do Exemplo 198, excepto para a utilização de 7-cloro-l-(4-f luorobenzil) - 2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c] piridina preparada no 120
Passo 1 e 4-metilbenzilamina, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 45%) RMN de 1R (400 MHz, CDC13) δ 7,64(t, 1H) , 6,97(d, 2H) , 7,00(d, 2H), 6,90-6,85(m, 3H), 6,81(d, 2H), 6,75(dd, 2H), 6,16(s 1, 1H), 5, 60 (s, 2H), 4,78(d, 2H) , 2,38(s, 3H) , 2,30(s, 3H) , 2,22(s, 3H)
Exemplo 202. cloridrato de 2,3-dimetil-l-(4-metilbenzil)-7-( 4-metilbenzilamino) -li7-pirrolo [2,3-c]piridina
Passo 1. 7-cloro-2,3-dimetil-l-(4-metilbenzil)-1H- pirrolo[2,3-c]piridina
De acordo com os mesmos processos como no Passo 2 do Exemplo 198, excepto para a utilização de 7-cloro-2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c] piridina preparada no Passo 1 do Exemplo 198 e cloreto de 4-metilbenzilo, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 75%) RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,93 (d, 1H) , 7, 29 (d, 1H) , 7,07(d, 2H), 6,79(d, 2H), 5,71(s, 2H), 2,30(s, 3H), 2,27(s, 3H), 2,24(s, 3H)
Passo 2. cloridrato de 2,3-dimetil-l-(4-metilbenzil)-7-(4-metilbenzilamino)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina
De acordo com os mesmos processos como no Passo 3 do Exemplo 198, excepto para a utilização de 7-cloro-2,3-dimetil-l-(4-metilbenzil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina preparada no Passo 1 e 121 4-metilbenzilamina, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 31%) RMN de (400 MHz, CDC13) δ 7 ,72(t, 1H), 7, 01(d, 6,93(d, 2H), 6, 85 (d, 2H), 6 , 6 4 (d, 2H) , 5,56(s 1, 1H) , 5 2H), 4,7 4(d, 2H) , 2,39 ( s, 3H), 2,34(s, 6H), 2,2 4(s, 3H)
Exemplo 203. cloridrato de 1-etil-2,3-dimetil-7-(4- metilbenzilamino) -lfí-pirrolo [2,3-c]piridina
Passo 1. 7-cloro-l-etil-2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3- c]piridina
De acordo com os mesmos processos como no Passo 2 do Exemplo 198, excepto para a utilização de 7-cloro-2,3-dimetil-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridina preparada no Passo 1 do Exemplo 198 e iodoetano, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 42%) RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,91(d, 1H) , 7,25(d, 1H) , 4,46(q, 2H), 2,34(s, 3H), 2,19(s, 3H), l,33(t, 3H)
Passo 2. cloridrato de l-etil-2,3-dimetil-7-(4-metilbenzilamino)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina
De acordo com os mesmos processos como no Passo 3 do Exemplo 198, excepto para a utilização de 7-cloro-l-etil-2,3-dimetil-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridina preparada no Passo 1 e 4-metilbenzilamina, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 39%) 122 RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,64(t, 1H) , 7,41(d, 2H) , 7,12(d, 2H), 6, 82(d, 1H) , 6,59(s 1, 1H) , 5,10(s, 2H) , 4,40(s 1, 2H) , 2,35 ( s, 3H) , 2,30(s, 3H), 2,14(s, 3H), l,31(s 1, 3H)
Exemplo 204. cloridrato de 1-ciclopropilmetil-2,3-dimetil-7- ( 4-metilbenzilamino) -lff-pirrolo [2,3-c]piridina
Passo 1. 7-cloro-l-ciclopropilmetil-2,3-dimetil-lff- pirrolo^,3-c] piridina
De acordo com os mesmos processos como no Passo 2 do Exemplo 198, excepto para a utilização de 7-cloro-2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3-c] piridina preparada no Passo 1 do Exemplo 198 e (bromometil)ciclopropano, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 92%) RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 7,93(d, 1H), 7, 29(d, 1H), 4, 43 (d, 2H) , 2,38 ( s, 3H), 2,22 ( s, 3H), 1,26-1,21(m, 1H), 0,53- 0, 48 (m, 2H) , 0,40-0,36(m, 2H)
Passo 2. cloridrato de l-ciclopropilmetil-2,3-dimetil-7-(4-metilbenzilamino)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina
De acordo com os mesmos processos como no Passo 3 do Exemplo 198, excepto para a utilização de 7-cloro-l- ciclopropilmetil-2,3-dimeti1-1ϋ-pirrolo[2,3-c]piridina preparada no Passo 1 e 4-metilbenzilamina, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 47%) 123 RMN de XH (400 MHz, CDC13) 7,16(d, 2H), 6,92(d, 1H) , 6,10(s 2H) , 2,3 4 ( s, 6H), 2,17 ( s, 3H), 0,18(dd, 2H) δ 7,74(t, 1H), 7, 37(d, 2H), 1, 1H), 5, 07 (d, 2H), 4, 26 (d, 0,99(m, 1H), 0,52(dd, 2H) ,
Exemplo 205. cloridrato de 2,3-dimetil-7-Η πιε ti lbenzi lamino) -l-propil-l/í-pirrolo [2,3-c]piridina
Passo 1. 7-cloro-2,3-dimetil-l-propil-lH-pirrolo[2,3- c]piridina
De acordo com os mesmos processos como no Passo 2 do Exemplo 198, excepto para a utilização de 7-cloro-2,3-dimetil-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridina preparada no Passo 1 do Exemplo 198 e 1-iodopropano, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 95%) RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 7,91(d, 1H), 7, 27(d, 1H) , 4,36(dd, 2H) , 2,36(s, 3H) , 2,20(s, 3H), 1,75(m, 2H), 0,96(t, 3H)
Passo 2. cloridrato de 2,3-dimetil-7-(4-metilbenzilamino)-1-propil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridina
De acordo com os mesmos processos como no Passo 3 do Exemplo 198, excepto para a utilização de 7-cloro-2,3-dimetil-l-propil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina preparada no Passo 1 e 4-metilbenzilamina, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 35%) 124 RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 7,67(t, 1H) , 7,38(d, 2H) , 7,14(d, 2H), 6,85(d, 1H) , 6,19(s 1, 1H), 5,06(d, 2H) , 4,21(t, 2H), 2,3 4(s, 3H) , 2,32(s, 3H), 2,15(s, 3H), l,67(m, 2H), 0,81(t, 3H)
Exemplo 206. cloridrato de l-alil-2,3-dimetil-7-(4-metilbenzilamino) -l/í-pirrolo [2,3-c]piridina
Passo 1. l-alil-7-cloro-2,3-dimet il-líí-pirrolo [ 2,3- c]piridina
De acordo com os mesmos processos como no Passo 2 do Exemplo 198, excepto para a utilização de 7-cloro-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina preparada no Passo 1 do Exemplo 198 e iodeto de alilo, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 75%) RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 2,21{s, 3H), 2,41 (s 4,52(m, 2H), 4, 72(t, 1H), 6,97(d, 2H), 7,38(d, 1H), 8, 08 (d,
Passo 2. cloridrato de l-alil-2,3-dimetil-7-(4- metilbenz ilamino)-Ιϋ-pirrolo[2,3-c]piridina
De acordo com os mesmos processos como no Passo 3 do Exemplo 198, excepto para a utilização de l-alil-7-cloro-2,3-dimetil-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridina preparada no Passo 1 e 4-metilbenzilamina, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 29%) 125 RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,78(t, 1H), 7, 45-7,30(m, 4H), 6,93(d, 1H) , 5,98(m, 1H) , 5, 83 (s 1, 1H), 5,31(d, 1H) , 5, 05(d, 2H), 4, 80 (d, 2H), 4, 66 (d, 1H) , 2,36(s, 3H), 2,33(s, 3H) , 2,21(s, 3H)
Exemplo 207. cloridrato de 1-(3-fluorobenzil)-7-(4-fluorobenzilamino) -2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c] piridina
Passo 1. 7-cloro-l-(3-f luorobenzil)-2,3-dimetil-lfí- pirrolo[2,3-c]piridina
De acordo com os mesmos processos como no Passo 2 do
Exemplo 198, excepto para a utilização de 7-cloro-2,3-dimetil-lfí-pirrolo [ 2 , 3-c] piridina preparada no Passo 1 do Exemplo 198 e cloreto de 3-fluorobenzilo, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 72%) RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 7,98(d, 1H), 7,35(d, 1H), 7,27- 7,21(m, 1H), 6,92(dd, 1H) , 6,69(d, 1H) , 6,54(d, 1H) , 5,76(s, 2H), 2,29(s, 3H), 2,26(s, 3H)
Passo 2. cloridrato de 1-(3-fluorobenzil)-7-(4-fluorobenzilamino) -2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridina
De acordo com os mesmos processos como no Passo 3 do
Exemplo 198, excepto para a utilização de 7-cloro-2,3-dimetil-1-(3-f luorobenzil)-lfí-pirrolo [2,3-c] piridina preparada no Passo 1 e 4-fluorobenzilamina, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 70%) 126 RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,60(t, 1H), 7,22(dd, 1H) 6,99(t, 1H) , 6,92-6, 77 (m, 5H) , 6, 65(d, 1H), 6,61 (s 1, -NH, 1H) 6, 43(d, 1H) , 5, 74(s, 2H), 4,84(d, 2H), 2,38(s, 3H), 2,22(s, 3H)
Exemplos 208 a 210
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 208 a 210 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Passo 3 do Exemplo 198, utilizando 7-cloro-l-isobutil-2,3-dimetil-lfí-pirrolo[2,3-c]piridina preparada no Passo 2 do Exemplo 198; e 4-fluorobenzilamina, 4-clorobenzilamina ou 2-metilbenzilamina.
Exemplo 208. cloridrato de 7-(4-fluorobenzilamino)-1- isobutil-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 7,60(t, 1H) , 7,52(dd, 2H) , 6,9 9 (t, 2H) , 6,82(d, 1H), 6,6 8 ( s 1, 1H), 5, 07(d, 2H), 4, 15 (d, 2H), 2, 33 (s, 3H) , 2,15 ( s, 3H), 1, 86(m, 1H) , 0, 75(d, 6H) ; (Rendimento: 97%)
Exemplo 209. cloridrato de 7-(4-clorobenzilamino)-1-isobutil-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,64(t, 1H) , 7,46 (d, 2H) , 7,29(d, 2H), 6,8 7(d, 1H) , 6,43(s 1, 1H), 5,09(d, 2H) , 4,ll(d, 2H), 2,35(s, 3H), 2,16(s, 3H), l,89(m, 1H), 0,77(d, 6H); (Rendimento: 21%) 127
Exemplo 210. cloridrato de 1-isobutil-2,3-dimetil-7-(2- metilbenz ilamino)-lH-pirrolo[ 2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,79(t, 1H) , 7,35(d, 1H), 7,29-7,19(m, 3H), 6,96(d, 1H) , 5,34(s 1, 1H), 5,07(d, 2H) , 3,88(d, 2H), 2,42(s, 3H), 2,37(s, 3H) , 2,19(s, 3H) , l,89(m, 1H), 0,71(d, 6H); (Rendimento: 21%)
Exemplos 211 a 213
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 211 a 213 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Passo 3 do Exemplo 198, utilizando 7-cloro-l-( 2-metoxiet il)-2,3-dimetil-lfí-pirrolo[2,3-c]piridina preparada no Passo 1 do Exemplo 199; e, 4-fluorobenzilamina, 4-clorobenzilamina ou 2-metilbenzilamina.
Exemplo 211. cloridrato de 7-(4-fluorobenzilamino)-1-(2-metoxietil) - 2,3-dimeti1-1H-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7, 79 (d, 1H), 7,46(dd, 2H) 7, 06(t, 2H) , 6,95(d, 1H), 5,01(d, 2H) , 4,36 ( s, 2H), 3,70(s, 2H) 3,10(s, 3H) , 2,34(s, 3H), 2,19(s, 3H) ; (Rendimento: 22%) f f
Exemplo 212. cloridrato de 7-(4-clorobenzilamino)-1-(2-metoxietil) - 2,3-dimeti1-1H-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,82(s 1, 1H) , 7,76(t, 1H) , 7,43(d, 2H), 7,34(d, 2H), 6,95(d, 1H), 5,01(d, 2H), 4,38(t, 2H), 128 3,71(t, 2H), 3,12(s, 3H), 2,35(s, 3H), 2,19(s, 3H); (Rendimento: 19%)
Exemplo 213. cloridrato de 1-(2-metoxietil)-2,3-dimetil-7-(2-metilbenzilamino)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina 1, 1H), 4,31 (s, 2,19(s, RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,82(t, 1H) , 7,69(s 7,34(d, 1H), 7,28-7,21(m, 3H) , 6,95(d, 1H) , 4,99(d, 2H), 2H), 3,6 5(s, 2H), 2,95(s, 3H) , 2,44(s, 3H) , 2,33(s, 3H), 3H); (Rendimento: 29%)
Exemplos 214 a 216
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 214 a 216 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Passo 3 do Exemplo 198, utilizando l-benzil-7-cloro-2,3-dimetil-lff-pirrolo[2,3-c]piridina preparada no Passo 1 do Exemplo 200; e, 4-fluorobenzilamina, 4-clorobenzilamina ou 2-metilbenzilamina.
Exemplo 214. cloridrato de l-benzil-7-(4- fluorobenzilamino) -2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3-c] piridina RMN de (400 MHz, CDC13) δ 13,85(s 1, 1H) , 7,63(d, 1H) , 7, 34-7,24(m, 4H), 6, 88-6, 79(m, 6H) , 6,25(s 1, 1H) , 5,66(s, 2H), 4,82(d, 2H), 2,40(s, 3H) , 2,23(s, 3H); (Rendimento: 90%) 129
Exemplo 215. cloridrato de l-benzil-7-(4-clorobenzilamino)-2,3-dimetil-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridina RMN de (400 MHz, CDC13) δ 7,60(t, 1H), 7,33-7,24(m, 3H), 7,07(d, 2H), 6,8 7(d, 1H) , 6,80(d, 4H) , 6,32(s 1, 1H), 5,67(s, 2H), 4,82(d, 2H), 2,40(s, 3H) , 2,23(s, 3H) ; (Rendimento: 30%)
Exemplo 216. cloridrato de l-benzil-2,3-dimetil-7-(2-met ilbenz i lamino) -lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,76(t, 1H) , 7,25(m, 2H), 7,15- 7,10(m, 4H), 6,9 9(s 1, 1H), 6,89(s 1, 1H), 6,65(s 1, 2H) , 5,40(s 1, 2H), 5,21 (s 1, 1H), 4,76(d, 2H) , 2,42(s, 3H) , 2,28(s, 3H) , 2,28(s, 3H); (Rendimento: 30%)
Exemplos 217 a 219
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 217 a 219 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Passo 3 do Exemplo 198, utilizando 7-cloro-l-(4-fluorobenzil)-2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c] piridina preparada no Passo 1 do Exemplo 201; e 4-fluorobenzilamina, 4-clorobenzilamina ou 2-metilbenzilamina.
Exemplo 217. cloridrato de 1-(4-fluorobenzil)-7-(4-fluorobenzilamino) -2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3-c] piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,58(d, 1H), 7,26(d, 1H), 6,94- 6,76(m, 8H), 6,60(s 1, 1H), 5,71(s, 2H) , 4,84(d, 2H) , 2,38(s, 3H), 2,22(s, 3H); (Rendimento: 66%) 130
Exemplo 218. cloridrato de 7-( 4-clorobenzilamino)-1-(4-f luorobenzil) -2,3-dimet il-lfí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,54(t, 1H) , 7,05(d, 2H) , 6,93 (t, 2H), 6, 83-6, 78(m, 6H) , 5,76(s, 2H), 4,84(d, 2H), 2,38(s, 3H) , 2,22(s, 3H); (Rendimento: 29%)
Exemplo 219. cloridrato de 1-(4-fluorobenzil)-2,3-dimetil-7- (2-metilbenzilamino) -líí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,72(t, 1H) , 7,21(t, 1H) , 7,09(d, 1H), 7,0 5(t, 1H), 6,94(d, 2H) , 6, 84-6,80 (m, 3H), 6,56(dd, 2H), 5,51(s 1, 1H), 5,45(s, 2H) , 4,78(d, 2H) , 2,40(s, 3H), 2,25(s, 3H), 2,04(s, 3H) ; (Rendimento: 86%)
Exemplos 220 a 222
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 220 a 222 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Passo 3 do Exemplo 198, utilizando 7-cloro-2,3-dimetil-l-(4-metilbenzil)-lfí-pirrolo [2,3-c] piridina preparada no Passo 1 do Exemplo 202; e 4-fluorobenzilamina, 4-clorobenzilamina ou 2-metilbenzilamina.
Exemplo 220. cloridrato de 7-(4-fluorobenzilamino)-2,3-dimetil-1-(4-metilbenzil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de 1E (400 MHz, CDC13) δ 7,68(t, 1H) , 7,04(d, 2H) , 6,94(d, 1H), 6,92(d, 2H) , 6,85(d, 2H) , 6,67(d, 2H) , 5,84(s 1, 131 1Η), 5,49(d, 2H) , 4,81(d, 2H), 2,40(s, 3H), 2,34(s, 3H), 2,24(s 3H); (Rendimento: 23%)
Exemplo 221. cloridrato de 7-(4-clorobenzilamino)-2,3-dimetil-1-(4-metilbenzil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,64(t, 1H) , 7,12(d, 2H) , 7,03(d, 2H), 6,92(d, 1H) , 6,87(d, 2H) , 6,6 8(d, 2H) , 5,87(s 1, 1H) , 5,51(s, 2H) , 4,79(d, 2H), 2,40(s, 3H), 2,35(s, 3H) , 2,24(s, 3H); (Rendimento: 15%)
Exemplo 222. cloridrato de 2,3-dimetil-1-(4-metilbenzil)-7-( 2-met ilbenzi lamino) -lfí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 7, 79 (t, 1H), 7, 26 (dd, 2H) , (dd, 2H) , 6,99 (d, 1H) , 6 ,91 (d, 2H), 6,53 (d, 2H) , 5,30 2H) , 5, 13 (s 1, 1H) , 4, 75 (d, 2H) , 2,40 (s, 3H) , 2,32 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H), 2,05 (s, 3H); (Rendimento: 22%)
Exemplos 223 a 225
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 223 a 225 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Passo 3 do Exemplo 198, utilizando 7-cloro-l-etil-2,3-dimetil-lfí- pirrolo[2,3-c]piridina preparada no Passo 1 do Exemplo 203; e 4-fluorobenzilamina, 4-clorobenzilamina ou 2-metilbenzilamina. 132
Exemplo 223. cloridrato de l-etil-7-(4-fluorobenzilamino)-2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3-c] piridina RMN de (400 MHz, CDC13) δ 7, 59-7, 54(m, 3H) , 7,25(s 1, 1H) , 6,94(t, 2H), 6,79(d, 1H), 5,16(d, 2H), 4,51(q, 2H), 2,35(s, 3H) , 2,13(s, 3H), l,28(t, 3H); (Rendimento: 52%)
Exemplo 224. cloridrato de 7-(4-clorobenzilamino)-1-etil-2,3-dimetil-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,55(t, 1H) , 7, 52 (d, 2H) , 7,3 4(s 1, 1H), 7,20(d, 2H) , 6,79(d, 1H) , 5,16(d, 2H) , 4,52(q, 2H), 2,35(s, 3H), 2,14(s, 3H), l,29(t, 3H); (Rendimento: 37%)
Exemplo 225. cloridrato de l-etil-2,3-dimetil-7-(2-metilbenzilamino) -lff-pirrolo [2,3-c] piridina RMN de 1ti (400 MHz, CDC13) δ 7,68(t, 1H) , 7,38(d, 1H), 7,23-7,17(m, 4H) , 6,88(d, 2H) , 6,ll(s 1, 1H), 5,12(d, 2H) , 4,32(q, 2H), 2,41(s, 3H), 2,37(s, 3H), 2,17(s, 3H), l,28(t, 3H); (Rendimento: 76%)
Exemplos 226 e 227
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 226 e 227 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Passo 3 do Exemplo 198, utilizando 7-cloro-l-ciclopropilmetil-2,3-dimetil-líí-pirrolo [ 2 , 3-c] piridina preparada no Passo 1 do Exemplo 204; e 4-fluorobenzilamina ou 4-clorobenzilamina. 133
Exemplo 226. cloridrato de 1-ciclopropilmetil-7-(4-fluorobenzilamino)-2, 3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,69(d, 1H) , 7,52 (t, 2H), 7,04 (t, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,41 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,32 (d, 2H) , 2,34 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 0,98 (m, 1H), 0,50 (d, 2H), 0,19 (d, 2H)
Exemplo 227. cloridrato de 7-( 4-clorobenzilamino)-Ισιο lopropilmeti 1-2, 3-dimetil-lil-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,6 5 (t, 1H), 7, 49(d, 2H), 7,27(d, 2H) , 6,88(d, 1H) , 6,69(s 1, 1H), 5,13(s, 2H), 4,36(s, 2H), 2,3 4(s, 3H), 2,16(s, 3H), 0,50(d, 2H), 0,20(d, 2H); (Rendimento: 25%)
Exemplos 228 a 236
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 228 a 236 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Passo 3 do Exemplo 198, utilizando 7-cloro-2,3-dimetil-l-propil-lff-pirrolo[2,3-c]piridina preparada no Passo 1 do Exemplo 205; e 4-fluorobenzilamina, 4-clorobenzilamina, 2-metilbenzilamina, 2-clorobenzilamina, 3-fluorobenzilamina, 4-trifluorometoxibenzilamina, 3-metilbenzilamina, piperonilamina ou 3-clorobenzilamina. 134
Exemplo 228. cloridrato de 7-(4-fluorobenzilamino)-2,3-dimetil-1-propil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,60-7,52(m, 3H), 6,97(t, 2H) , 6,81(d, 1H), 5,11(d, 2H), 4,35(t, 2H), 2,34(s, 3H), 2,14(s, 3H), l,66-l,60(m, 1H), 0,82 (t, 3H); (Rendimento: 29%)
Exemplo 229. cloridrato de 7-(4-clorobenzilamino)-2,3-dimetil-1-propil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz , CDCI3) δ 7,59(s 1, 1H), 7,48 (s 1, 2H) , 7,26 ( s 1, 2H), 6,8 4(s 1, 1H) , 6,67(s 1, 1H), 5,12 (s 1, 2H) , 4,31 ( s 1, 2H), 2,35(s, 3H) , 2, 15(s, 3H), 1,66(s 1, 2H) , 0,84 (s 1, 3H); (Rendimento: 15%)
Exemplo 230. cloridrato de 2,3-dimetil-7-(2- metilbenzilamino) -1-propil-líí-pirrolo [2,3-c] piridina RMN de (400 MHz, CDC13) δ 7,77(t, 1H) , 7,36(d, 1H), 7,29-7,19(m, 3H), 6,95(d, 1H) , 5,48(s 1, 1H) , 5,09(d, 2H) , 4,07(t, 2H), 2,42(s, 3H), 2,36(s, 3H), 2,19(s, 3H), l,65(m, 1H), 0,73(t, 3H); (Rendimento: 22%)
Exemplo 231. cloridrato de 7-(2-clorobenzilamino)-2,3-dimet il-1-propil-lff-pirrolo [ 2,3-c] piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,13(m, 1H) , 7,75(t, 1H) , 7,39(m, 1H), 7,31-7,27(m, 2H), 6,93(d, 1H), 6,13(s 1, 1H), 135 5,33(d, 2H), 4,17 (t, 2H), 2,36(s, 3H), 2,17(s, 3H), l,73(m, 2H) 0,88 (t, 3H); (Rendimento: 30%)
Exemplo 232. cloridrato de 7-(3-fluorobenzilamino)-2,3- dimetil-l-propil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,61(t, 1H) , 7,33(t, 1H) , 7,29(d, 1H), 7,2 0(d, 1H) , 6,96(t, 1H) , 6,85(d, 1H) , 6,73(s 1, 1H) , 5, 15(d, 2H) , 4,33(t, 2H) , 2,36(s, 3H) , 2,15(s, 3H) , l,67(m, 2H) , 0,85(t, 3H); (Rendimento: 22%)
Exemplo 233. cloridrato de 2,3-dimetil-l-propil-7-(4-trif luorometoxibenzilamino) -l/í-pirrolo [2,3-c] piridina RMN de i—1 (400 MHz, CDCI3) δ 7, 59(m, 3H) , 7, 13(d, 2H) 6,84(d, 2H) , 5, 19 (d, 2H) , 4,33(t, 2H) , 2,35(s, 3H) , 2, 14(s, 3H) 1,62(m, 2H) , 0, 82 (t, 3H) ; (Rendimento: : 13%)
Exemplo 234. cloridrato de 2,3-dimetil-7-(3- metilbenzilamino) -l-propil-lH-pirrolo [2,3-c] piridina RMN de 1R (400 MHz, CDC13) δ 7,70(d, 1H), 7, 28-7, 22(m, 3H), 7,13(d, 1H), 6,8 8(d, 1H) , 6,09(s 1, 1H), 5,07(d, 2H) , 4,19(t, 2H), 2,35(s, 3H), 2,33(s, 3H), 2,16(s, 3H), l,68(m, 2H), 0,82(t, 3H); (Rendimento: 53%) 136
Exemplo 235. cloridrato de 2,3-dimetil-l-propil-7-(1,3- benzodioxol-5-ilmetilamino)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,65(t, 1H) , 7,02(d, 1H) , 6,96 (s, 1H), 6,86(d, 1H) , 6,75(d, 1H) , 6,33(s 1, 1H) , 5,92(s, 2H), 5,02(d, 2H), 4,25(t, 2H), 2,35(s, 3H), 2,15(s, 3H), l,68(m, 2H) , 0,84(t, 3H) ; (Rendimento: 75%)
Exemplo 236. cloridrato de 7-(3-clorobenzilamino)-2,3-dimetil-l-propil-li7-pirrolo [2,3-c]piridina 7, 45(m, 2H), 2H), 4,33(t, 0,87(t, 3H); RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,61 (d, 1H) , 7,25 (m, 2H), 6,86(d, 1H) , 6,76(s 1, 1H) , 5,13(d, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,16(s, 3H), l,65(m, 2H), (Rendimento: 72%)
Exemplos 237 a 241
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 237 a 241 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Passo 3 do Exemplo 198, utilizando l-alil-7-cloro-2,3-dimet il-líí- pirrolo[2,3-c]piridina preparada no Passo 1 do Exemplo 206; e 4-fluorobenzilamina, 4-clorobenzilamina, 3-fluorobenzilamina, 4-trifluorometoxibenzilamina ou 3-metilbenzilamina. 137
Exemplo 237. cloridrato de l-alil-7-(4-fluorobenzilamino)- 2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,78(t, 1H), 7,54-7, 48(m, 4H), 7,02(d, 1H), 6,03(m, 1H) , 5,83(s 1, 1H), 5,26(d, 1H) , 5,05(d, 2H), 4,88(d, 2H), 4,73(d, 1H), 2,33(s, 3H), 2,30(s, 3H); (Rendimento: 80%)
Exemplo 238. cloridrato de l-alil-7-(4-clorobenzilamino)- 2,3-dimetil-li7-pirrolo [2,3-c] piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,80(t, 1H) , 7, 44-7, 40 (m, 4H) , 6,97(d, 1H), 5,98(m, 1H) , 5,90(s 1, 1H) , 5,33(d, 1H) , 5,05(d, 2H), 4,84(d, 2H), 4,73(d, 1H), 2,35(s, 3H), 2,33(s, 3H); (Rendimento: 35%)
Exemplo 239. cloridrato de l-alil-7-(3-fluorobenzilamino)- 2,3-dimeti1-1H-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,90(t, 1H), 7,66-7, 43(m, 4H), 6,97(d, 1H), 5,8 8(m, 1H) , 5,83(s 1, 1H), 5,21(d, 1H) , 5,05(d, 2H), 4,84(d, 2H), 4,73(d, 1H), 2,33(s, 3H), 2,25(s, 3H); (Rendimento: 28%)
Exemplo 240. cloridrato de l-alil-2,3-dimetil-7-(4-trif luorometoxibenzilamino) -líí-pirrolo [2,3-c] piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,01(t, 1H), 7,66-7, 43(m, 4H), 6,90(d, 1H), 5,8 8(m, 1H) , 5,73(s 1, 1H), 5,26(d, 1H) , 5,05(d, 138 2,33(s, 3H), 2,29(s, 3H); 2Η), 4,84(d, 2H), 4,73(d, 1H) (Rendimento: 83%)
Exemplo 241. cloridrato de l-alil-2,3-dimetil-7-(3- metilbenzilamino)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,89(t, 1H), 7,63-7, 43(m, 4H), 7,00(d, 1H), 5,98(m, 1H), 5,63 (s 1, 1H) , 5,33(d, 1H), 5,05(d, 2H), 4, 84 (d, 2H) , 4, 73 (d, 1H) , 2,35(s, 3H) , 2,33(s, 3H) , 2,19 (s, 3H); (Rendimento: 43%)
Exemplo 242. 2,3-dimetil-7-(4-vinilfenil)-Ιϋ-pirrolo[2,3- c]piridina
Uma solução de 3-nitro-2-(4-vinilfenil)piridina (4,9 g, 21,6 mmol) preparada na Preparação 9 em tetra-hidrofurano anidro (150 mL) foi arrefecida até -78 °C e foi ali lentamente adicionado brometo de 1-metil-l-propenilmagnésio (solução 0,5 M em tetra-hidrofurano anidro; 130 mL) . A mistura reaccional foi agitada durante 1 hora à mesma temperatura, lentamente aquecida até à temperatura ambiente e, em seguida, agitada de um dia para o outro. Foi adicionada solução de cloreto de amónio a 20% (p/v) à mistura reaccional, a qual foi então extraída com acetato de etilo. A mistura reaccional foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel e, em seguida, cristalizado de éter etílico para dar 612 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. 139 RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,33(d, 1H) , 8,23(s 1, 1H) , 7,86(d, 2H), 7,58(d, 2H) , 7,36(d, 1H) , 6,80(dd, 1H) , 5,86(d, 1H), 5,33(d, 1H), 2,42(s, 3H), 2,25(s, 3H)
Exemplo 243. cloridrato de 1-(3-fluorobenzil)-2,3-dimetil-7-(4-vinilfenil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-c]piridina
Foram adicionados 18-coroa-6 (2,5 mg, 0,0097 mmol) e terc-butóxido de potássio (33 mg, 0,291 mmol) a uma solução de 2,3-dimetil-7-( 4-vinilf enil)-lií-pirrolo [ 2,3-c] piridina (24 mg, 0,097 mmol) preparada no Exemplo 242 em tetra-hidrofurano anidro (0,5 mL) . A mistura reaccional foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente e foi ali adicionado cloreto de 3-fluorobenzilo (20 pL, 0,16 mmol). A mistura reaccional foi agitada, de um dia para o outro, e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel. 0 produto resultante foi dissolvido em acetato de etilo, saturado com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrado para dar 3,8 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. RMN de XH (400 MHz, , CDC13) δ 8,41(d, r 1H) , 7, 77 (d, 1H) , 7, 41 (d, 2H) , 7, 34(d, 2H) , 7,15 (m, 1H), 6, 95 (m, 1H) , 6, 75(dd, 1H) , 6, 15 (d, 1H) , 6,15(d, 1H), 5, 86 (d, 1H), 5, 40(d, r 1H) , 5 ,ll(s, 2H) , 2, 43 (s, 3H) , 2,41(s, 3H) Exemplos 24 4 a 261
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 244 a 261 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 140 243 utilizando 2,3-dimetil-7 - (4-vinilfenil) -l/í-pirrolo [2,3- cjpiridina preparada no Exemplo 242; e cloreto de 4-metilbenzilo, brometo de alilo, brometo de benzilo, éter 2-bromoetil-metílico, (bromometil)ciclopropano, brometo de propargilo, cloreto de 2,5-dimetilbenzilo, iodoetano, 1-iodopropano, cloreto de 3-metoxibenzilo, cloreto de 4-metoxibenzilo, cloreto de 3-metilbenzilo, l-cloro-3-metilbutano, 2-(bromometil)naftaleno, cloreto de 4-fluorobenzilo, cloreto de 2-fluorobenzilo, cloreto de 4-terc-butilbenzilo ou 4-bromo-2-metil-2-buteno.
Exemplo 244. cloridrato de 2,3-dimetil-l-(4-metilbenzil)-7-(4-vinilfenil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,41(d, 1H), 7, 7 4(d, 1H), 7,39(d, 2H) , 6,97(d, 2H) , 6, 73(dd, 1H), 6,25(d, 2H), 5, 85(d, 1H), 5,39(d, 1H), 5,06(s, 2H), 2,41(s, 3H), 2,39(s, 3H), 2,28(s, 3H); (Rendimento: 52%)
Exemplo 245. cloridrato de l-alil-2,3-dimetil-7-(4- vinilfenil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,37(d, 1H) , 7,72(d, 1H) , 7,58(s, 4H) , 6,7 8(dd, 1H) , 5,91(d, 1H) , 5,61(m, 1H) , 5,43(d, 1H), 5,05(d, 1H), 4,45(s, 2H), 4,37(d, 1H), 2,45(s, 3H), 2,25(s, 3H); (Rendimento: 68%) 141
Exemplo 246. cloridrato de l-benzil-2,3-dimetil-7-(4-vinilfenil) -lfí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8, 40(d, 1H), 7, 75(d, 1H) , 7,51(m, 4H) , 7,21(m, 3H), 6,75(dd, 1H), 6,36(d, 2H), 5, 84 (d, 1H), 5, 39 (d, 1H), 5,11 ( s , 2H), 2,42 ( s, 3H), 2,41(s, 3H) ; (Rendimento: 52%)
Exemplo 247. cloridrato de 1-(2-metoxietil)-2,3-dimetil-7-(4-vinilfenil) -líf-pirrolo [2,3-c]piridina 7, 6 7(d, 1H), 1H), 4, 08(t, 2,35(s, 3H) ; RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,31 (d, 1H) , 7,56(s, 4H) , 6,77(dd, 1H) , 5,89(d, 1H) , 5,42(d, 2H), 3,03 (t, 2H), 3,00 ( s, 3H), 2,51(s, 3H), (Rendimento: 43%)
Exemplo 248. cloridrato de l-ciclopropilmetil-2,3-dimetil-7-(4-vinilfenil) -lH-pirrolo [ 2,3-c] piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,41 (d, 1H) , 7,65(m, 1 + 4H) , 6,80(dd, 1H), 5,93(d, 1H) , 5,44(d, 1H) , 3,87(d, 2H) , 2,53(s, 3H), 2,3 7(s, 3H), 0,63(m 1H), 0,26(m, 2H), -0,17(m, 2H); (Rendimento: 54%) 142
Exemplo 249. cloridrato de 2,3-dimetil-1-(prop-2-inil)-7-( 4-vinilf enil) -Ιϋ-pirrolo [2,3-c]piridina 2H) , ,44(d, 49%) -(2,5- 1H) , , 77(d, ,40(s, -7-(4- 2H) , ,92(q, -7-(4- 1H) , ,78(t, 3H) ; RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8, 41 (d, 1H) , 7, 77 (d, 7,7 0(d, 2H), 7,64(d, 2H) , 6,79(dd, 1H) , 5,93(d, 1H) , 5 1H) , 4,53(s, 2H), 2,59(s, 3H), 2,36(d, 1 + 3H) ; (Rendimento:
Exemplo 250. cloridrato de 2,3-dimetil-1 dimetilbenzil )-7-( 4-vinilf enil) -líí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,35(d, 1H) , 7,77(d, 7,23(d, 2H), 7, 13(d, 2H) , 6,98(dd, 2H) , 6,70(dd, 1H) , 5 1H), 5,6 8(s, 1H) , 5,35(d, 1H), 4,87(s, 2H), 2,44(s, 3H), 2 3H) , 2,12(s, 3H), l,68(s, 3H); (Rendimento: 69%)
Exemplo 251. cloridrato de l-etil-2,3-dimetil vinilfenil) -líí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,43(d, 1H) , 7,69(d, 7,63 (s, 1 + 2H), 6, 85(dd, 1H) , 5,96(d, 1H) , 5,43(d, 1H) , 3 2H) , 2,49(s, 3H), 2,35(s, 3H), 0,91(t, 3H) ; (Rendimento: 63
Exemplo 252. cloridrato de 2,3-dimetil-l-propil vinilfenil) -líí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,37(d, 1H) , 7,69(d, 7,63 (s, 3 + 1H), 6,80(dd, 1H) , 5,92(d, 1H) , 5,43(d, 1H) , 3 2H) , 2,4 8 (s, 3H), 2,34(s, 3H) , l,26(m, 2H) , 0,45(t, (Rendimento: 68%) 143
Exemplo 253. cloridrato de 2,3-dimetil-l-(3-metoxibenzil)-7-(4-vinilfenil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,35(d, 1H) , 7,74(d, 1H) , 7,34(m, 4H) , 7,06(t, 1H) , 6,74(m, 1 + 1H), 5,90(m, 2H) , 5,82(d, 1H), 5,38(d, 1H) , 5,07(s, 2H) , 3,68(s, 3H) , 2,43(s, 3H) , 2,40(s, 3H); (Rendimento: 68%)
Exemplo 254. cloridrato de 2,3-dimetil-l-(4-metoxibenzil)-7- ( 4-vinilf enil) -lil-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de (400 MHz, CDC13) δ 8,3 4(s, 1H), 7, 74(d, 1H) , 7,39(m, 4H) , 6, 87 (m, 1H), 6,6 8(t, 3H), 6,27(d, 1H), 5, 84(d, 1H) , 5,38(d, 1H) , 5, 05 (s, 2H), 3,74(s, 3H), 2,42 ( s, 3H), 2,39(s, 3H) ; (Rendimento: 68%)
Exemplo 255. cloridrato de 2,3-dimetil-l-(3-metilbenzil)-7-( 4-vinilf enil) -líí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8, 40 (d, 1H) , 7, 75 (d, 1H) , 7,4 0(d, 2H), 7,34(d, 2H) , 7,02(m, 2H) , 6,76(dd, 1H) , 6,14(s, 1H), 6,09(d, 1H), 5,85(d, 1H), 5,39(d, 1H), 5,08(s, 2H), 2,43(s, 3H) , 2,41(s, 3H), 2,18(s, 3H) ; (Rendimento: 68%)
Exemplo 256. cloridrato de 2,3-dimetil-l-(3-metilbutil)-7-( 4-vinilf enil) -lfí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,26(d, 1H), 7,94(d, 1H) 7,69(m, 1H) , 7,5 8(dd, 2H) , 7,34(m, 1H), 6,73(dd, 1H), 5,85 (d 144 1Η), 5,40(d, 1H), 3,86(m, 2H), 2,47(s, 3H), 2,27(s, 3H), l,06(m 2H) , 0,58(s, 3H), 0,56(s, 3H); (Rendimento: 67%)
Exemplo 257. cloridrato de 2,3-dimetil-1-(naftalen-2-ilmetil) - 7-(4-vinilfenil) -1/í-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de XH ( 400 MHz, CDC13) δ 8,38(d, 1H), 7,78 (t, H) 7,66(d, 1H) , 7,56(d, 2H), 7,48(m, 2H) , 7,2 8 ( s, 3H), 6,71 ( s, 1H) 6,69(dd, 1H) , 6,54(d, 1H), 5, 79(d, 1H), 5,37(d, 1H), 5,25 ( s 2H) , 2,45(s, 3H), 2,43(s, 3H); (Rendimento: 55%)
Exemplo 258. cloridrato de 2,3-dimetil-l-(4-fluorobenzil)-7-(4-vinilfenil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8, 41 (d, 1H) , 7, 75 (d, 1H) , 7,42(d, 2H), 7,36(d, 2H) , 6,87(t, 2H) , 6,73(dd, 1H) , 6,33(m, 2H), 5,86(d, 1H), 5,40(d, 1H), 5,09(s, 2H), 2,42(s, 3H), 2,40(s, 3H); (Rendimento: 75%)
Exemplo 259. cloridrato de 2,3-dimetil-l-(2-fluorobenzil)-7-(4-vinilfenil) -lfí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de *H (400 MHz, CDC13) δ 8, 42 (d, 1H) , 7, 76 (d, 1H) , 7,38(d, 2H) , 7,32(d, 2H) , 7,15(m, 1H) , 6,94(m, 2H) , 6,77(dd, 1H) , 6,03 (t, 1H), 5,83(d, 1H), 5,39(d, 1H), 5,12(s, 2H), 2,42(s, 3H) , 2,41(s, 3H); (Rendimento: 70%) 145
Exemplo 260. cloridrato de 1-(4-terc-butilbenzil)-2,3- dimetil-7 - (4-vinilfenil) -lfí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,39(d, 1H), 7,74(d, 1H) 7,36(dd, 4H) , 7, 14(d, 2H) , 6 , 76(dd, 1H), 6,24(d, 1H), 5,74 (d 1H), 5,39(d, 1H) , 5,09 ( s, 2H), 2,44 ( s , 3H), 2,40(s, 3H), 1,25 ( s 9H); (Rendimento: 76%)
Exemplo 261. cloridrato de 2,3-dimetil-1-(3-metilbut-2- enil)-7-(4-vinilfenil) -li7-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,29(d, 1H) , 7,68(d, 1H) , 7,59(m, 4H) , 6,74(dd, 1H) , 5,87(d, 1H) , 5,40(d, 1H) , 4,65(s, 1H), 4,46(s, 2H), 2,46(s, 3H), 2,27(s, 3H), l,26(s, 3+3H); (Rendimento: 68%)
Exemplo 262. 2,3-dimetil-7-( 4-metilsulf anilfenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 242, excepto para a utilização de 3-nitro-2-(4-metiltiofenil)piridina preparada na Preparação 10, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 35%) RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,31(d, 1H) , 8,17(s 1, 1H) , 7,82(d, 2H), 7,41(d, 2H), 7,35(d, 1H), 2,54(s, 3H), 2,41(s, 3H), 2,24(s, 3H) 146
Exemplos 263 a 275
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 263 a 275 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 243, utilizando 2,3-dimetil-7-( 4-metilsulf anilf enil)-li7-pirrolo[2,3-c]piridina preparada no Exemplo 262; e brometo de alilo, éter 2-bromoetil-metílico, iodoetano, cloreto de 3- metoxibenzilo, cloreto de 4-metilbenzilo, brometo de benzilo, 4- bromo-2-metil-2-buteno, (bromometil)ciclopropano, cloreto de 4-clorobenzilo, cloreto de 3-fluorobenzilo, cloreto de 3-metilbenzilo, cloreto de 4-fluorobenzilo ou cloreto de 2-fluorobenzilo.
Exemplo 263. cloridrato de l-alil-2,3-dimetil-7-(4-metilsulfanilfenil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de (400 MHz, . CDC13) δ 8,35(d, 1H) , 7,66(d, 1H) , (d, 2H) , 7, 36 (d, 2H) , 5,54 (m, 1H) , 5, 07(d, 1H) , 4,46 (d, 2H) , (d, 1H) , 2, 54 (s, 3H) , 2, 42(s, 3H) , 2,35(s, 3H) ; (Rendimento: 57%)
Exemplo 264. cloridrato de 1-(2-metoxietil)-2,3-dimetil-7-( 4-metilsulf anilf enil) - lfí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz , CDCI3) δ 8 ,35(d, 1H) , 7,65(d, 1H 7,55(d, 2H) , 7, 40(d, 2H) , 4,11(t, 2H) , 3,05(t, 2H) , 3,01 ( s, 3H 2,55 ( s, 3H) , 2,47(s, 3H) , 2,34(s, 3H) ; (Rendimento: 53%) 147
Exemplo 265. cloridrato de l-etil-2,3-dimetil-7-(4- meti 1 sulf anilfenil) -lff-pirrolo [ 2,3-c] piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,35 (d, 1H), 7,65(d, 1H) 7, 58(d, 2H) , 7, 42(d, 2H) , 3,92(q, 2H), 2,56(s, 3H), 2, 48(s, 3H) 2,33(s, 3H) , -P \—1 o 3H) ; (Rendimento: 56%)
Exemplo 266. cloridrato de 1-(3-metoxibenzil)-2,3-dimetil-7- (4-metilsulf anilf enil) -lH-pirrolo [ 2,3-c] piridina RMN de XH (400 MHz , CDCI3) δ 8,37(d, 1H), 7, 70(d, 1H) 7, 28(d, 2H) , 7, 18 (d, 2H) , 7, 0 7 (t, 1H), 6,74(d, 1H), 5, 94(d, 1H) 5,92(s, 1H) , 5, 07(s, 2H) , 3,69(s, 3H), 2,49(s, 3H), 2,40(s, 3H) 2,38(s, 3H) ; (Rendimento: 48%)
Exemplo 267. cloridrato de 2,3-dimetil-l-(4-metilbenzil)-7-( 4-metilsulf anilf enil) -l/í-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de (400 MHz, CDCI3) 7,32(d, 2H) , 7, 20 (m, 2H) , 6,97(d, 2,50 ( s, 3H) , 2, 40 (s, 3H) , 2,3 8 ( s, 62%) δ 8,41(d, 1H), 7, 72(d, 1H) , 2H), 6,28(d, 2H), 5,07(s, 2H) , 3H), 2,2 8 ( s, 3H); (Rendimento:
Exemplo 268. cloridrato de l-benzil-2,3-dimetil-7-(4- metilsulfanilfenil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,35(d, 1H), 7,69(d, 1H) , 7,2 4(d, 2H), 7, 15(m, 5H), 6,38(d, 2H), 5,10(s, 2H), 2,49(s, 3H) , 2,39 (s, 3 + 3H); (Rendimento: 82%) 148
Exemplo 269. cloridrato de 2,3-dimetil-1-(3-metilbut-2 enil) -7 - ( 4-met ilsulf anilf enil) -líí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de (400 MHz, CDC13 7,55(d, 2H) , 7, 34 (d, 2H), 4,6 5(t, 2,45(s, 3H) , 2, 30 (s, 3H), 1,55 ( s 80%) δ 8,30(d, 1H), 7,65(d, 1H) 1H), 4,47(d, 2H), 2,50(s, 3H) 3H), l,29(s, 3H); (Rendimento
Exemplo 270. cloridrato de 1-ciclopropilmetil-2,3-dimetil 7- ( 4-met ilsulf anilf enil) -lil-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,34(d, 1H), 7,56(d, 2+1H) 7,40(d, 2H) , 3,83(d, 2H) , 2,55(s, 3H), 2,46(s, 3H), 2,32(s, 3H) 0,61(m, 1H) , 0,24(m, 2H) , -0,16(m, 2H); (Rendimento: 88%)
Exemplo 271. cloridrato de 1-( 4-clorobenzil)-2,3-dimetil-7 ( 4-met ilsulf anilf enil) -líí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,37(d, 1H) , 7,67(d, 2H) 7,28(d, 2H), 7,19(d, 2H), 7,12(d, 2H), 6,33(d, 2H), 5,07(s, 2H) 2,50(s, 3H), 2,38(s, 3+3H); (Rendimento: 68%)
Exemplo 272. cloridrato de 2,3-dimetil-l-(3-fluorobenzil) 7- ( 4-met ilsulf anilf enil) -líí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,36(d, 1H), 7, 70(d, 1H) 7,24(d, 3H) , 7, 14 (m, 2H), 6,9 0(t, 1H), 6,15(d, 1H), 6, 09(d, 1H) 5,09(s, 2H) , 2, 49 (s, 3H), 2,4 0(s, 3H), 2,39 ( s, 3H) ; (Rendimento 149 60%)
Exemplo 273. cloridrato de 2,3-dimetil-l-(3-metilbenzil)-7- (4-metilsulfanilfenil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de (400 MHz, CDC13 7,27(d, CM 7, 17 (d, 2H) , 7, 00 (m, 5,06(s, 2H) , 2, 49 (s, 3H) , 2,39 (s, (Rendimento: 90%) δ 8,34(d, 1H) , 7,66(d, 1H) , 2H) , 6,20(s, 1H) , 6,12(d, 1H) , 3H) , 2,3 8 ( s, 3H) , 2,20(s, 3H) ;
Exemplo 274. cloridrato de 2,3-dimetil-l-(4-fluorobenzil)-7- ( 4-met ilsulf anilf enil) -li7-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de *Η (400 MHz , CDCI3 7,25(d, 2H) , 7,18 (d, 2H) , 6,84 (t, 2,49(s, 3H) , 2,36(s, 3H) , 2,35(s, δ 8 ,33(d, 1H) , 7,61(d, 1H) 2H) , 6,36(m, 2H) , 5,05(s, 2H) 3H) ; (Rendimento: 95%)
Exemplo 275. cloridrato de 2,3-dimetil-l-(2-fluorobenzil) -7- ( 4-met ilsulf anilf enil) -lff-pirrolo [ 2,3-c] piridina RMN de XH (400 MHz , CDCI3) δ 8 ,36(d, 1H) , 7,65(d, 1H) 7, 22 (d, 3H) , 7,16(d, 2H) , 6,92(m, 2H) , 6,06(t, 1H) , 5, 09(s, 2H) 2,49 (s, 3H) , 2,37(s, 3H) , 2,36(s, 3H) ; (Rendimento: 95%)
Exemplo 276. 2,3-dimetil-7-(p-tolil)-lH-pirrolo[2,3- c]piridina
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 2 42, excepto para a utilização de 3-nitro-2-(4-metilfenil)piridina preparada na Preparação 11, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 42%) 150 RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,31(d, 1H) , 8,22(s 1, 1H) 7,78(d, 2H), 7,34(d, 2+1H), 2,43(s, 3H), 2,40(s, 3H) , 2,24(s 3H)
Exemplos 277 a 298
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 277 a 298 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 243, utilizando 2,3-dimetil-7-(p-tolil)-lH-pirrolo[2,3- cjpiridina preparada no Exemplo 276; e brometo de alilo, cloreto de 3-metoxibenzilo, cloreto de 4-metilbenzilo, brometo de propargilo, brometo de benzilo, éter 2-bromoetil-metílico, cloreto de 4-clorobenzilo, cloreto de 3-fluorobenzilo, l-iodo-2-metilpropano, 1-iodopropano, cloreto de 4-metoxibenzilo, cloreto de 4-fluorobenzilo, (bromometil)ciclobutano, cloreto de 2-fluorobenzilo, 4-bromo-2-metil-2-buteno, l-bromo-3- metilbutano, (bromometil)ciclopropano, brometo de 2,5-dimetilbenzilo, brometo de 2-clorobenzilo, brometo de 3,4-diclorobenzilo, iodoetano ou brometo de 3-metilbenzilo.
Exemplo 277. cloridrato de lff-pirrolo [ 2,3-c] piridina l-alil-2,3-dimetil-7-(p-tolil)- RMN de 1H (400 MHz, CDCI3 7,51(d, 2H) , 7,36(d, 2H) , 5,53 (m, 4,37(d, 1H) , 2,45(s, 3H), 2,44(s, 51%) δ 8,36(t, 1H) , 7, 70(d, 1H) , 1H) , 5, 07(d, 1H) , 4, 43(s, 2H) , 3H) , 2,36 (s, 3H) ; (Rendimento: 151
Exemplo 278. cloridrato de 1-(3-metoxibenzil)-2,3-dimetil-7- (p-tolil) -lff-pirrolo [ 2,3-c] piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,38(t, 1H) , 7, 73 (d, 1H) , 7,28(d, 2H), 7,18(d, 2H), 7,08(t, 1H), 6,72(d, 1H), 5,91(m, 2H), 5,06 ( s, 2H), 3,6 9 ( s, 3H) , 2,41(s, 3H) , 2,39(s, 3 + 3H); (Rendimento: 65%)
Exemplo 279. cloridrato de 2,3-dimetil-l-(4-metilbenzil)-7-(p-tolil) -ltf-pirrolo [2,3-c] piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,40(t, 1H), 7, 72(d, 1H) 7,31(d, 2H), 7, 19(d, 2H), 6,97(d, 2H), 6,27(d, 2H), 5, 05(s, 2H) 2,39(s, 3+3+3H) , 2,19(s, 3H); (Rendimento: 42%)
Exemplo 280. cloridrato de 2,3-dimetil-l-(prop-2-inil)-7-(p-tolil) -lH-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 8,40(s 1, 1H) , 7,69(s 1, 3H), 7,42(s 1, 2H) , 4,52(s, 2H) , 2,60(s, 3H) , 2,48(s, 3H) , 2,36(s, 3+1H); (Rendimento: 67%)
Exemplo 281. cloridrato de l-benzil-2,3-dimetil-7-(p-tolil) -lfí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,38(t, 1H) , 7,73(d, 1H) , 7,2 7(m, 2H), 7,18(m, 5H), 6,37(d, 2H), 5,10(s, 2H), 2,40(s, 3+3H), 2,39(s, 3H); (Rendimento: 62%) 152
Exemplo 282. cloridrato de 2,3-dimetil-1-(2-metoxietil)-7-(p-tolil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz , CDCI3) δ 8,3 4 (t, 1H), 7,67(d, 1H) 7,52(d, 2H) , 7,38 (d, 2H) , 4,0 8(t, 2H), 3,0 4(t, 2H) , 3,02(s, 3H) 2,48(s, 3H) , 2,45(s, 3H) , 2,34(s, 3H); (Rendimento: 72%)
Exemplo 283. cloridrato de 1-(4-clorobenzil)-2,3-dimetil-7-(p-tolil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,40(s, 1H) , 7,75(s, 1H) , 7,30(m, 1H), 7,15(m, 4H), 6,89(d, 1H), 6,32(d, 2H), 5,07(s, 2H), 2,40(s, 3+3+3H); (Rendimento: 79%)
Exemplo 284. cloridrato de 2,3-dimetil-l-(3-fluorobenzil)-7- (p-tolil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,40(t, 1H) , 7, 76 (d, 1H) , 7,2 5(d, 2H), 7,2 0(d, 2H) , 7,13(m, 1H) , 6,91(t, 1H) , 6,10(dd, 2H) , 5,10(s, 2H), 2,42(s, 3 + 3 + 3H); (Rendimento: 49%)
Exemplo 285. cloridrato de 1-isobutil-2,3-dimetil-7-(p-tolil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,36(s 1, 1H) , 7,67(d, 1H) , 7,53(s 1, 2H), 7,40(d, 2H) , 3,76(d, 2H) , 2,49(s, 3H) , 2,45(s, 3H), 2,3 5 (s, 3H), l,25(m, 1H), 0,39(s, 3H), 0,37(s, 3H) ; (Rendimento: 40%) 153
Exemplo 286. cloridrato de 2,3-dimetil-l-propil-7-(p tolil) -lfí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz , CDC13) δ 8,35(t, 1H), 7, 6 7(d, 1H) 7,53(d, 2H) , 7,39(d, 2H) , 3, 76(t, 2H), 2,48(s, 3H), 2,46(s, 3H) 2,34(3, 3H) , 1,27 (q, 2H) , 0,45(t, 3H); (Rendimento: 40%)
Exemplo 287. cloridrato de 2,3-dimetil-l-(4-metoxibenzil) 7-(p-tolil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 8,38(s 1, 1H) , 7,31(s 1, 2H) 7,19(s 1, 2H), 6,72(t, 2H) , 6,38(d, 1H) , 6,28(d, 1H) , 5,68(d 2H) , 3,68(s, 3H) , 2,40(s, 3+3+3H); (Rendimento: 80%)
Exemplo 288. cloridrato de 2,3-dimetil-l-(4-fluorobenzil) 7- (p-tolil) -lfí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,40(t, 1H), 7, 74(d, 2H) 7,27(d, 2H), 7,21(d, 2H), 6,8 8 (t, 2H), 6,33(m, 2H), 5, 0 8 ( s, 2H) 2,41(s, 3+3+3H); (Rendimento: 85%)
Exemplo 289. cloridrato de 1-ciclobutilmetil-2,3-dimetil-7 (p-tolil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3 7,56(d, 2H) , 7, 40 (d, 2H) , 3,96 (d, 2,31 (s, 3H) , 2, 09 (m, 1H) , 1,56 (m δ 8,35(t, 1H), 7,66(d, 1H) 2H), 2,45(s, 3H), 2,39(s, 3H) 4H), l,30(m, 2H); (Rendimento 154 75%)
Exemplo 290. cloridrato de 2,3-dimetil-l-(2-fluorobenzil) 7- (p-tolil) -líí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de XH (40 0 MHz, CDC13) δ 8,40(t, 1H), 7, 75(d, 1H) 7,23(d, 3H), 7,16(d, 2H), 6,95 (t, 2H), 6,0 4(t, 1H), 5,10(s, 2H) 2,41(s, 3+3+3H); (Rendimento: 77%)
Exemplo 291. cloridrato de 2,3-dimetil-l-(3-metilbut-2 enil) -7 - (p-tolil) -líí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de (400 MHz, CDCI3) 7,53(m, 2H) , 7, 35 (m, 2H), 4,6 6(t, 2,44(3, 3H) , 2, 34 (s, 3H), l,47(s, 74%) δ 8,32(t, 1H), 7,66(d, 1H) 1H), 4,46(d, 2H), 2,45(s, 3H) 3H), l,22(s, 3H); (Rendimento
Exemplo 292. cloridrato de 2,3-dimetil-l-(3-metilbutil)-7 (p-tolil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8,35 (t, 1H), 7,66(d, 1H) 7,56(d, 2H) , 7,40(d, 2H) , 3,86(m, 2H), 2,47 ( s, 3H) , 2,45(s, 3H) 2,33(s, 3H) , 1,0 8(m, 2 + 1H), 0,6 0 ( s, 3H), 0,59(s, 3H) (Rendimento: 74%)
Exemplo 293. cloridrato de 1-ciclopropilmetil-2,3-dimetil 7-(p-tolil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,39(t, 1H) , 7,68(d, 1H) 7,58(d, 2H), 7,41(d, 2H), 3,86(d, 2H), 2,53(s, 3H), 2,47(s, 3H) 155 2,36(s, 3H), 1,57(m, 1H), 0,28(d, 2H), -0,18(d, 2H); (Rendimento: 72%)
Exemplo 294. cloridrato de 1-(2,5-dimetilbenzil)-2,3- dimetil-7-(p-tolil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de (400 MHz, CDC13) 7,12(d, 2H) , 7, 06 (d, 2H), 6,9 6(s, 2,44(3, 3H) , 2, 39 (s, 3H), 2,36(s, (Rendimento: 68%) δ 8,39 (t, 1H) , 7, 76(d, 1H) , 2H) , 5,67(s, 1H) , 4, 87(s, 2H) , 3H) , 2, 12 ( s, 3H) , l,71(s, 3H) ;
Exemplo 295. cloridrato de 1-(2-clorobenzil)-2,3-dimetil-7-(p-tolil) -lfí-pirrolo [ 2,3 — c] piridina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8,39(t, 1H), 7, 77(d, 1H) 7,29(m, 2H) , 7, 23(t, 1H), 7,09(m, 4H) , 5,92(d, 1H), 5,04(s, 2H) 2,42(s, 3H) , 2,39(s, 3H), 2,38(s, 3H); (Rendimento: 71%)
Exemplo 296. cloridrato de 1-(3,4-diclorobenzil)-2,3-dimetil-7 - (p-tolil) -lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,40(t, 1H) , 7, 75 (d, 1H) , 7,26(m, 5H), 6,42(s, 1H), 6,10(d, 1H), 5,07(s, 2H), 2,44(s, 3+3H), 2,41(s, 3H) ; (Rendimento: 67%) 156
Exemplo 297. cloridrato de l-etil-2,3-dimetil-7-(p-tolil)-lfí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,40(t, 1H) , 7, 76 (d, 1H) , 7,25(d, 2H) , 7,20(d, 2H) , 7,13(m, 1H) , 6,91(t, 1H) , 6,10(dd, 2H) , 5,10(s, 2H) , 2,42(s, 3 + 3 + 3H), l,54(t, 3H); (Rendimento: 81%)
Exemplo 298. cloridrato de 2,3-dimetil-l-(3-metilbenzil)-7-(p-tolil)-Ιϋ-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de 1E (400 MHz, CDCI3) δ 8,39(s 1, 1H) , 7,30(s 1, 1H) , 7,28(s 1, 2H) , 7, 18(d, 2H) , 7,03(s 1, 2H) , 6,12(m, 2H) , 5,07(s, 2H), 2,40(s, 3 + 3 + 3H), 2,19(s, 3H) ; (Rendimento: 75%)
Exemplo 299. cloridrato de 7-( 4-clorof enil)-2,3-dimetil-lfí-pirrolo[2,3-c]piridina
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 242, utilizando 3-nitro-2-(4-clorofenil)piridina preparada na Preparação 12, foi obtida 7-( 4-clorof enil)-2,3-dimetil-lfí- pirrolo[2,3-c]piridina. O produto foi dissolvido em acetato de etilo, saturado com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrado para dar o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 36%) RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,09(s, 1H) , 7,47(t, 2H) , 7,05(m, 3H), 5,46(s, 2H) , 2,33(s, 3H), 2,13(s, 3H) 157
Exemplos 300 a 324
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 300 a 324 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 243, utilizando 7-( 4-clorofenil) -2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3- cjpiridina obtida tratando o composto preparado no Exemplo 299 com uma solução saturada de carbonato de sódio; e brometo de alilo, brometo de benzilo, éter 2-bromoetil-metílico, cloreto de 3-fluorobenzilo, l-iodo-2-metilpropano, cloreto de 4-metilbenzilo, cloreto de 3-metoxibenzilo, cloreto de 4-metoxibenzilo, brometo de propargilo, éter bromometil- metílico, 4-bromo-2-metil-2-buteno, l-bromo-3-metilbutano, (bromometil)ciclopropano, 2-(bromometil)naftaleno, brometo de 4-terc-butilbenzilo, cloreto de 4-clorobenzilo, epibromo-hidrina, brometo de 2,5-dimetilbenzilo, iodoetano, 1-bromopropano, brometo de 3-metilbenzilo, a-bromo-m-tolunitrilo, brometo de 4-fluorobenzilo, cloreto de 3-clorobenzilo ou (bromometil)ciclobutano.
Exemplo 300. cloridrato de l-alil-7-(4-clorofenil)-2,3- dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,34(s 1, 1H) , 7,56(s 1, 2H), 7,26(s 1, 3H), 5,6 0(s 1, 1H) , 5,30(s 1, 1H) , 4,41(s 1, 1 + 2H), 2,44(d, 3+3H); (Rendimento: 48%) 158
Exemplo 301. cloridrato de l-benzil-7-(4-clorofenil)-2,3 dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8,39(s, 1H), 7, 79(d, 1H) 7,29(m, 5H) , 7,20(m, 2H), 6,35(d, 2H), 5,09(s, 2H), 2,44(s, 3H) 2,42(s, 3H) ; (Rendimento: 62%)
Exemplo 302. cloridrato de 7-(4-clorofenil)-1-(2 metoxietil) -2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3-c] piridina RMN de 1h (400 MHz, CDC13) δ 8,31(s, 1H), 7,72(s, 1H) 7,58(s 1, 4H), 4,01(s, 2H) , 3,08(s, 2H) , 3,04(s, 3H) , 2,53(s 3H) , 2,36(s, 3H); (Rendimento: 43%)
Exemplo 303. cloridrato de 7-(4-clorofenil)-1-(3 fluorobenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de (400 MHz, CDCI3) 7,36(d, 2H) , 7, 28 (d, 2H) , 7,18(q, 6,06(d, 1H) , 5, 08 (s, 2H) , 2,44(3, 52%) δ 8,3 8(t, 1H), 7, 80(d, 1H) 1H), 6,9 4(t, 1H), 6,14(d, 1H) 3H), 2,42(s, 3H); (Rendimento
Exemplo 304. cloridrato de 7-(4-clorofenil)-1-isobutil-2,3 dimeti1-1H-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de 1—1 (400 MHz, CDCI3) δ 8,32 (d, 1H), 7, 71(d, 1H) 7,59(m, 4H) , 3, 73 (d, 2H) , 2,51(s, 3H), 2,36(s, 3H), 1,38(m, 1H) 0,43(s, 3H) , 0, 41 (s, 3H) ; (Rendimento: 59%) 159
Exemplo 305. cloridrato de 7-(4-clorofenil)-2,3-dimetil-1-(4-metilbenzil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,35(t, 1H), 7, 78(d, 1H) 7,34(m, 4H) , 6,99(d, 2H) , 6,24(d, 2H), 5,03(s, 2H) , 2,42(s, 3H) 2,41(s, 3H) , 2,31(s, 3H) ; (Rendimento: 56%)
Exemplo 306. cloridrato de 7-(4-clorofenil)-2,3-dimetil-1-( 3-metoxibenzil) -líí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz , CDCI3) δ 8,35 (t, 1H), 7, 78(d, 1H) 7,34(m, 4H) , 7,10 (t, 1H) , 6, 79(d, 1H), 5,91(d, 2H), 5,04(s, 2H) 3,70(s, 3H) , 2,44(3, 3H) , 2,41(s, 3H); (Rendimento: 76%)
Exemplo 307. cloridrato de 7-(4-clorofenil)-2,3-dimetil-1-( 4-metoxibenzil) -líí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,38(t, 1H) , 7,78 (d, 1H) , 7,3 7(m, 4H), 6,71(d, 1H), 6,27(d, 1H), 5,02(s, 2H), 3,75(s, 3H), 2,43(s, 3H), 2,40(s, 3H); (Rendimento: 76%)
Exemplo 308. cloridrato de 7-(4-clorofenil)-2,3-dimetil-1-(prop-2-inil) -1/í-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz , CDCI3) δ 8 , 41(d, 1H), 7, 73(d, 1H) 7,70(d, 2H) , 7,57(d, 2H), 6,39 (t, 1H) , 5,08(d, 2H) , 2,52(s, 3H) 2,37(s, 3H) ; (Rendimento: 36%) 160
Exemplo 309. cloridrato de 7-(4-clorofenil)-1-metoximetil-2,3-dimeti1-1H-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,32(s, 1H) , 7,70(m, 4H) , 7,26 (s, 1H), 4,9 7(s 1, 2H) , 3,42(s, 3H) , 2,51(s, 3H) , 2,37(s, 3H) ; (Rendimento: 39%)
Exemplo 310. cloridrato de 7-(4-clorofenil)-2,3-dimetil-l-(3-metilbut-2-enil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (40 0 MHz, CDC13) δ 8,33(s, 1H), 7, 71(d, 1H) , 7,60(d, 2H), 7,55(d, 2H), 4,66(s, 1H), 4,44(s, 2H), 2,47(s, 3H) , 2,35(s, 3H), l,60(s, 3+3H); (Rendimento: 45%)
Exemplo 311. cloridrato de 7-(4-clorofenil)-2,3-dimetil-l-(3-met ilbutil) -lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridina RMN de i—1 (400 MHz, CDCI3) δ 8,33(t, 1H) , 7, 71(d, 1H) , 7,60(m, 4H) , 3, 85 (m, 2H) , 2,49(s, 3H) , 2,35(s, 3H) , 1, 12(m, 3H) , 0,65(s, 3H) , 0, 63 (s, 3H) ; (Rendimento: 42%)
Exemplo 312. cloridrato de 7-(4-clorofenil)-1- ciclopropilmetil-2,3-dimetil-lff-pirrolo [2,3-c] piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,38(t, 1H) , 7,73 (d, 1H) , 7,65(m, 4H) , 3,82(d, 2H) , 2,54(s, 3H) , 2,37(s, 3H) , 0,60 (m, 1H) , 0,33(m, 2H) , -0,12(m, 2H) ; (Rendimento: 54%) 161
Exemplo 313. cloridrato de 7-(4-clorofenil)-2,3-dimetil-1- (naf t alen-2-ilmet il) -líí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz , CDC13) δ 8,39(s, 1H), 7,80(m, 2H) 7,70(d, 1H) , 7,59(m, 1H) , 7, 49(m, 4H) , 6,70 ( s, 1H), 6,54(d, 1H) 5,24(s, 2H) , 2,48(s, 3H) , 2,45(s, 3H); (Rendimento: 36%)
Exemplo 314. cloridrato de 1-(4-terc-butilbenzil)-7-(4- clorofenil) - 2,3-dimeti 1-1 íí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,35 ( s, 1H), 7,77(s, 1H) 7,32(m, 3H) , 7, 17(m, 3H) , 6,24(s, 2H), 5,12(s, 2H), 2,43 ( s 3+3H), l,26(s, 9H); (Rendimento: 47%)
Exemplo 315. cloridrato de 1-(4-clorobenzil)-7-(4- clorofenil) - 2,3-dimeti 1-1 íí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz , CDCI3) δ 8,3 8(s, 1H), 7, 79(d, 1H) 7,36(m, 4H) , 7,18(d, 2H), 6,31(d, 2H) , 5,05(s, 2H) , 2,42(s, 3H) 2,41(s, 3H) ; (Rendimento: 47%)
Exemplo 316. cloridrato de 7-(4-clorofenil)-2,3-dimetil-1-oxiranilmetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,14(d, 1H), 8, 04(d, 1H) , 7,69 (t, 1H) , 7, 39 (m, 3H) , 4, 13(d, 1H), 4,02(d, 1H), 3,67(s, 2H) , 3,29(m, 1H) , 3, 10 (m, 1H) , 2,61(s, 3H), 2,3 7(s, 3H) ; (Rendimento: 162 37%)
Exemplo 317. cloridrato de 7-(4-clorofenil)-1-(2,5- dimetilbenzil) -2,3-dimetil-lií-pirrolo [ 2,3-c] piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,35(t, 1H), 7,81(d, 1H) 7, 22(d, 2H) , 7, 15 (d, 2H), 7,00(s, 2H), 5, 66(s, 1H), 4, 86(s, 2H) 2,45(s, 3H) , 2, 43 (s, 3H), 2,12(s, 3H), 1,76(s, 3H); (Rendimento 36%
Exemplo 318. cloridrato de 7-(4-clorofenil)-l-etil-2,3- dimetil-li7-pirrolo [ 2,3-c] piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,34(t, 1H), 7, 80(d, 1H) 7, 72(d, 1H) , 7,6 4(m, 4H), 3,89(q, 2H), 2,50(s, 3H), 2,35(s, 3H) 0,93(t, 3H) ; (Rendimento: 52%)
Exemplo 319. cloridrato de 7-(4-clorofenil)-2,3-dimetil-l-propil-lH-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,3 4(t, 1H), 7, 72(d, 1H) , 7,61(m, 4H) , 3,76 (t, 2H), 2,49(s, 3H) , 2,35 (s, 3H) , 1,29(q, 2H) , 0,50(t, 3H) ; (Rendimento: 49%)
Exemplo 320. cloridrato de 7-(4-clorofenil)-2,3-dimetil-1-(3-metilbenzil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) 7,34(d, 2H) , 7, 28 (d, 2H), 7,04(s, 5,05(s, 2H) , 2, 45 (s, 3H), 2,42(s, δ 8,3 7(t, 1H), 7, 78(d, 1H) , 2H), 6,15(s, 1H), 6, 07(d, 2H) , 3H), 2,22(s, 3H); (Rendimento: 163 39%)
Exemplo 321. cloridrato de 3-[7-(4-clorofenil)-2,3- dimetilpirrolo[2,3-c]piridin-l-ilmetil]-benzonitrilo RMN de (400 MHz , CDC13) δ 8 , 38(d, 1H), 7, 74(d, 1H) 7, 54(d, 1H) , 7, 47 (d, 1H) , 7,33(t, 2H) , 7,32(m, 2H), 6,6 2(s, 1H) 6,58(d, 1H) , 5, 11 (s, 2H) , 2,42(s, 3 + 3H) ; (Rendimento: 47%)
Exemplo 322. cloridrato de 7-(4-clorofenil)-1-(4- fluorobenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,3 7(s, 1H), 7,79 (t, 1H) 7,34(m, 4H) , 6,9 1 (m 2H) , 6,32(m, 2H), 5,06(s, 2H), 2,42 (d 3+3H); (Rendimento: 57%)
Exemplo 323. cloridrato de 7-(4-clorofenil)-1-(3- clorobenzil) -2,3-dimeti 1-1 íí-pirrolo [2,3-c] piridina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8,38(t, 1H), 7, 81(d, 1H) 7,35(d, 2H) , 7,29(d, 2H), 7, 18 (q, 1H), 6,92(t, 1H), 6,15 (d 1H), 6, 07 (d, 1H), 5,0 7 ( s , 2H) , 2,45(s, 3H), 2,43(s, 3H) (Rendimento: 43%)
Exemplo 324. cloridrato de 7-(4-clorofenil)-1- ciclobutilmetil-2,3-dimeti1-1H-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,37(t, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7,6 6(m, 4H), 3,82(d, 2H), 2,53(s, 3H), 2,35(s, 3H), 2,09(m, 1H), l,57(m, 2+2H), l,30(t, 2H); (Rendimento: 57%) 164
Exemplo 325. cloridrato de 7-(4-fluorofenil)-2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridina
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 242, utilizando 3-nitro-2-(4-fluorofenil)piridina preparada na Preparação 13, foi obtida 7-(4-fluorofenil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina. 0 produto foi dissolvido em acetato de etilo, saturado com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrado para dar o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 39%) RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8, 09(m, 1H) , 7,9 5 (t, 2H) , 7,73(m, 1H) , 7,59(d, 1H), 6,9 0(m, 2H), 2,6 4(s, 3H) , 2,32(s, 3H)
Exemplos 326 a 348
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 326 a 348 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 243, utilizando 7-( 4-f luorof enil) -2,3-dimetil-lií-pirrolo [2,3-c]piridina obtida tratando o composto preparado no Exemplo 325 com uma solução saturada de carbonato de sódio; e brometo de alilo, éter 2-bromoetil-metílico, cloreto de 3-fluorobenzilo, cloreto de benzilo, éter bromometil-metílico, 4-bromo-2-metil-2-buteno, l-bromo-3-metilbutano, (bromometil)ciclopropano, 2-(bromometil)naftaleno, brometo de 4-terc-butilbenzilo, cloreto de 4-clorobenzilo, brometo de 2,5-dimetilbenzilo, epibromo-hidrina, iodoetano, l-iodo-2-metilpropano, 1-bromopropano, brometo de 3-metoxibenzilo, brometo de 4-metoxibenzilo, brometo de 3-metilbenzilo, brometo de 4-metilbenzilo, a-bromo-m-tolunitrilo, brometo de 4-fluorobenzilo ou brometo de propargilo. 165
Exemplo 326. cloridrato de l-alil-7-(4-fluorofenil)-2,3 dimetil-l/í-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,35(s, 1H) , 7,74(s, 1H) 7,64(s, 2H), 7,26(s, 2H), 5,55(m, 1H), 5,10(d, 1H), 2,42(s 2 + 1H), 2,45(s, 3H) , 2,37(s, 3H) ; (Rendimento: 52%)
Exemplo 327. cloridrato de 7-(4-fluorofenil)-1-( 2 metoxietil) - 2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,3 4(s, 1H), 7, 71(m, 3H) 7,30 (t, 2H) , 4,0 6(s, 2H), 3,06(s, 2H) , 3,0 4(s, 3H), 2,52(s, 3H) 2,35 ( s, 3H) ; (Rendimento: 57%)
Exemplo 328. cloridrato de 1-(3-fluorobenzil)-7-(4 fluorofenil) - 2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) 7,38(m, 2H) , 7, 16 (q, 1H) , 7,08(t, 6,13(d, 1H) , 5, 08 (s, 2H) , 2,44(s, 50%) δ 8,3 8(t, 1H), 7, 80(d, 1H) 2H), 6,9 4(t, 1H), 6,14(d, 1H) 3H), 2,42(s, 3H); (Rendimento
Exemplo 329. cloridrato de l-benzil-7-(4-fluorofenil)-2,3 dimeti 1-1 íí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,36(t, 1H) , 7,78 (d, 1H) 7,35(m, 2H) , 7,21(m, 3H) , 7,06 (t, 2H) , 6,35 (d, 2H) , 5,08(s 2H), 2,43 (s, 3H), 2,41(s, 3H); (Rendimento: 82%)
Exemplo 330. cloridrato de 7-(4-fluorofenil)-1-metoximetil-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8, 40 ( s, 1H) , 8,32 (t, 1H) , 7,69(m, 4H) (Rendimento : , 4,9 5(s, 2H), 3,40(s, 3H), 56%) 2,35 (s, 3+3H);
Exemplo 331. cloridrato de 7-( 4-fluorofenil)-2,3-dimetil-l-(3-metilbut-2-enil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,33(s, 1H), 7,69(s, 3H) , 7,26 ( s, 2H), 4,67(s, 1H), 4,44(s, 2H), 2,4 7(s, 3H), 2,35 ( s, 3H) , l,60(s,3H), l,58(s, 3H); (Rendimento: 51%)
Exemplo 332. cloridrato de 7-(4-fluorofenil)-2,3-dimetil-l-(3-metilbutil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,34(s, 1H) , 7,71(s, 3H) , 7,33 ( s, 2H), 3,8 7 ( s, 2H), 2,50(s, 3H), 2,36(s, 3H) , l,14(s, 1+2H), 0,65(s, 3+3H); (Rendimento: 51%)
Exemplo 333. cloridrato de 1-ciclopropilmetil-7-(4-fluorofenil) - 2,3-dimeti 1-1 fí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,3 7 (t, 1H), 7, 72(d, 3H) , 7,32(t, 2H) , 3, 83 (d, 2H) , 2,53(s, 3H), 2,3 7(s, 3H) , 0, 60(m, 1H) , 0,32(d, 2H) , 0, 13 (d, 2H) ; (Rendimento: 57%) 167
Exemplo 334. cloridrato de 7-(4-fluorofenil)-2,3-dimetil-l (naftalen-2-ilmetil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,38(t, 1H) , 7, 81 (d, 2H) 7,7 0 (t, 1H), 7,5 6 (t, 1H), 7,48(m, 2H), 7,35(m, 2H), 7,24(t, 2H) 6,71(d, 1H), 6,55 (t, 1H) , 5,23(s, 2H) , 2,45(s, 3+3H) (Rendimento: 53%)
Exemplo 335. cloridrato de 1-( 4-ter'c-butilbenzil)-7-( 4 fluorofenil) - 2,3-dimetil-lií-pirrolo [2,3-c] piridina RMN de XH (400 MHz, , CDC13) δ 8 ,36(t, 1H) , 7,77(t, 1H) 7,35(m, 2H) , 7, 16(t, 2H) , 7, 04(m, 2H) , 6,24(t, 2H) , 5, 06(s, 2H) 2,43(s, 3H) , 2,41(s, 3H) , 1,26(s, 9H) ; (Rendimento: 53%)
Exemplo 336. cloridrato de 1-(4-clorobenzil)-7-(4 fluorofenil) - 2,3-dimetil-lií-pirrolo [2,3-c] piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,38 (s, 1H), 7, 79(d, 1H) 7,39(m, 2H), 7,18(t, 2H), 7,09(t, 2H), 6,31(t, 2H), 5,05(s, 2H) 2,41(s, 3+3H); (Rendimento: 49%)
Exemplo 337. cloridrato de 1-(2,5-dimetilbenzil)-7-(4 fluorofenil) -2,3-dimetil-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridina XH (400 MHz, , CDCI3) δ 8,35(t, 1H) , 7,80(d, 1H) 6, 99 (s, 2H) , 6,94(t, 2H) , 5,67(s, 1H) , 4,87(s, 2H) 2, 42 (s, 3H) , 2,12(s, 3H) , 1,77(s, 3H) ; (Rendimento 7,21(q, 2H) 2,45(s, 3H) 56%) 168
Exemplo 338. cloridrato de 7-(4-fluorofenil)-2,3-dimetil-l- oxiranilmetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8, 17(d, 1H) , 8,06 (d 1H) , 7,82(d, 2H) , 7,61(t. 3H), 3,91(s, 2H), 3,52(m, 1H) , 3,09 (d 2H), 2,59(s, 3H) , 2,38(s, 3H); (Rendimento: 36%)
Exemplo 339. cloridrato de l-etil-7-(4-fluorofenil)-2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3-c] piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,34(q, 1H) , 7,68(m, 3H) , 7,33(m, 2H), 3,8 7(q, 2H), 2,50(s, 3H), 2,35(s, 3H), 0,91(t, 3H); (Rendimento: 57%)
Exemplo 340. cloridrato de 7-(4-fluorofenil)-1-isobutil-2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3-c] piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,35(q, 1H) , 7, 71 (m, 3H) , 7,33 (t, 2H), 3,74(d, 2H), 2,51(s, 3H), 2,36(s, 3H), l,39(m, 1H), 0,44(d, 3+3H); (Rendimento: 50%)
Exemplo 341. cloridrato de 7-(4-fluorofenil)-2,3-dimetil-l-propil-l/í-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,36 (t, 1H), 7,68(m, 3H) , 7,32 (t, 2H) , 3,76(t, 2H), 2,50(s, 3H), 2,35(s, 3H), 1,29(q, 2H) , 0,50(t, 3H) ; (Rendimento: 57%) 169
Exemplo 342. cloridrato de 7-(4-fluorofenil)-1-(3- metoxibenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,35(t, 1H) , 7,77 (d, 1H) , 7,37(t, 2H) , 7,09(m, 3H) , 6,76 (d, 1H) , 5,90 (s, 2H) , 3,69(s, 3H), 2,43(s, 3H), 2,41(s, 3H); (Rendimento: 55%)
Exemplo 343. cloridrato de 7-(4-fluorofenil)-1-( 4-metoxibenzil) - 2,3-dimet i 1-1 íí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de (400 MHz, CDC13) δ 8,33(s, 1H), 7, 77(d, 1H) , 7,37 (t, 1H) , 7, 28 (t, 1H) , 7,09(t, 2H), 6,72(d, 2H), 6,27(d, 2H) , 5,01 (s, 2H) , 3, 76 (s, 3H) , 2,43(s, 3H), 2,41 ( s, 3H) ; (Rendimento: 58%)
Exemplo 344. cloridrato de 7-(4-fluorofenil)-1-(3- metilbenzil) - 2,3-dimet i 1-1 íí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,36(t, 1H) , 7,77(d, 1H) , 7,36(t, 2H) , 7,05(m, 4H) , 6,16 (s, 1H) , 6,09(d, 1H) , 5,05(s, 2H) , 2,44(s, 3H), 2,42(s, 3H), 2,21(s, 3H) ; (Rendimento: 59%)
Exemplo 345. cloridrato de 7-(4-fluorofenil)-1-(4- metilbenzil) - 2,3-dimet i 1-1 íí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz , CDC13) δ 8,3 7 (t, 1H), 7, 77(d, 1H) 7,38(m, 2H) , 7,08 (t, 2H) , 6,99(d, 2H) , 6,25(d, 2H) , 5,03(s, 2H) 2,42(s, 3H) , 2,41(s, 3H) , 2,29(s, 3H); (Rendimento: 51%) 170
Exemplo 346. cloridrato de 3-[ 7-(4-fluorofenil)-2,3- dimetilpirrolo[2,3-c]piridin-l-ilmetil]-benzonitrilo RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCl3/MeOH-d4) δ 8,24(s, 1H) , 7, 85 (d, 1H), 7,57(m, 2H), 7,37(m, 2H), 6,67(s, 2H), 5,15(s, 2H), 2,46(s, 3H) , 2,44(s, 3H); (Rendimento: 51%)
Exemplo 347. cloridrato de 1-(4-fluorobenzil)-7-(4- fluorofenil) - 2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, MeOH-d4) δ 8, 17 (t, 1H) , 7,97 (d, 1H) 7, 48(m, 2H) , 7,26(d, 2H), 6,9 4 (t, 2H), 6,36 (t, 2H) , 5,12(s, 2H) 2,51(s, 3H), 2,47(s, 3H); (Rendimento: 50%)
Exemplo 348. cloridrato de 7-(4-fluorofenil)-2,3-dimetil-l-(prop-2-inil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,40(s, 1H) , 7, 73 (m, 3H) , 7,26(m, 2H), 6,39(s, 1H), 5,07(s, 2H), 2,60(s, 3H), 2,37(s, 3H); (Rendimento: 47%)
Exemplo 349. 7-( 4-metoxifenil)-2,3-dimetil-lff-pirrolo [2,3- c]piridina
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 242, excepto para a utilização de 3-nitro-2-(4-metoxifenil)piridina preparada na Preparação 14, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 45%) 171 RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,30(d, 1H) , 8,19(s 1, 1H) , 7,83(d, 2H), 7,32(d, 1H), 7,07(d, 2H), 3,88(s, 3H), 2,41(s, 3H), 2,24(s, 3H)
Exemplos 350 a 370
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 350 a 370 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 243, utilizando 7-( 4-metoxif enil)-2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3- c]piridina preparada no Exemplo 349; e brometo de benzilo, (bromometil)ciclopropano, cloreto de 3-fluorobenzilo, cloreto de 2-fluorobenzilo, brometo de propargilo, éter 2-bromoetil- metílico, 2-(bromometil)naftaleno, brometo de 4-clorobenzilo, l-iodo-2-metilpropano, (bromometil)ciclobutano, brometo de alilo, 4-bromo-2-metil-2-buteno, l-bromo-3-metilbutano, brometo de 4-terc-butilbenzilo, cloreto de 2,5-dimetilbenzilo, epibromo-hidrina, iodoetano, 1-bromopropano, brometo de 3-metoxibenzilo, brometo de 4-metoxibenzilo ou cloreto de 4-fluorobenzilo.
Exemplo 350. cloridrato de l-benzil-7-(4-metoxifenil)-2,3-dimetil-li7-pirrolo [2,3-c] piridina RMN de ΧΗ (400 MHz , CDCI3) δ 8 ,38(s, 1H) , 7, 72(d, 1H) 7,34(d, 2H) , 7,18 (m, 3H) , 6,88(d, 2H) , 6,40 (d, 2H) , 5, 13(s, 2H) 3,88(s, 3H) , 2,41(s, 3H) , 2,39(s, 3H) ; (Rendimento: 65%)
Exemplo 351. cloridrato de l-ciclopropilmetil-7-(4-metoxifenil) -2,3-dimetil-li7-pirrolo [2,3-c] piridina 172 RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8 ,54 (t, 1H), 7, 83(m, 3H) 7,28(d, 2H), 4,07(s, 3H), 4,05(d, 2H) , 2,69(s, 3H), 2,52(s, 3H) 0,77(m, 1H), 0,44(m, 2H), 0,0 0(m, 2H) ; (Rendimento: 63%) Exemplo 352 . cloridrato de 1- (3-f luorobenzil) -1-(4. metoxifenil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de 1E (400 MHz, CDC13) δ 8,37(s, 1H) , 7,75 (s, 1H), 7,33 (s, 2H), 7,15 (t, 1H), 6,91 (m, 3H) , 6,15(m, 2H) , 5,14(s, 2H) , 3,85(s, 3H) , 2,43(s, 3H), 2,41(s, 3H); (Rendimento: 52%)
Exemplo 353. cloridrato de 1-(2-fluorobenzil)-7-(4- metoxifenil)-2,3-dimeti1-1H-pirrolo[2,3—c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) 7,30(d, 2H) , 7, 22 (m, 1H) , 6,96(m, 5,14(s, 2H) , 3, 84(s, 3H), 2,41(s, 55%) δ 8,38(t, 1H), 7, 73(d, 1H), 2H), 6,87(d, 2H), 6,04(t, 1H), 3H), 2,40(s, 3H); (Rendimento:
Exemplo 354. cloridrato de 7-( 4-metoxifenil)-2,3-dimetil-l-(prop-2-inil) -lff-pirrolo [ 2,3-c] piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,39 (d, 1H), 7, 75(d, 2H) 7,67(d, 1H) , 7, 13(d, 2H) , 4,55(s, 2H), 3,91(s, 3H), 2,59(s, 3H) 2,36(s, 1H) , 2,35(s, 3H) ; (Rendimento: 57%) 173
Exemplo 355. cloridrato de 7-(4-metoxifenil)-2,3-dimetil-1- (2-metoxietil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz , CDC13) δ 8,33 (t, 1H), 7,65(d, 1H) 7,57(m, 2H) , 7, 09(m, 2H) , 4,11(s, 2H), 3,89(s, 3H), 3,04(s, 2H) 3,02(s, 3H) , 2,51(s, 3H) , 2,34(s, 3H); (Rendimento: 57%)
Exemplo 356. cloridrato de 7-(4-metoxifenil)-2,3-dimetil-1-(naftalen-2-ilmetil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz , CDCI3) δ 8,36(d, 1H), 7, 76(m, 1H) 7,72(d, 1H) , 7,67 (d, 1H) , 7,56(m, 1H), 7,47(m, 2H), 7,31(d, 2H) 6,78(d, 3H) , 6,58(d, 1H) , 5,27(s, 2H), 3,78 ( s, 3H), 2,44(3, 3H) 2,42(s, 3H) ; (Rendimento: 97%)
Exemplo 357. cloridrato de 1-(4-clorobenzil)-7-(4- metoxif enil) - 2,3-dimet i 1-1 íí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,35(s, 1H), 7,72(s, 1H) 7,33 (s, 2H) , 7, 16(d, 2H), 6,8 8 ( s, 2H), 6,32(d, 2H), 5,10(s, 2H) 3,84(s, 3H) , 2, 40(s, 3+3H); (Rendimento: 90%)
Exemplo 358. cloridrato de 1-isobutil-7-(4-metoxifenil)-2,3-dimet i 1-1 íí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,33(s, 1H), 7,66(m, 3H) 7,11(d 2H), 3,90(s, 3H), 3,79(d, 2H), 2,49 ( s, 3H), 2,35(s, 3H) 1,41(m, 1H), 0,41(s, 3H), 0,39 ( s, 3H); (Rendimento: 92%) 174
Exemplo 359. cloridrato de 1-ciclobutilmetil-7-(4- metoxifenil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina
Exemplo 360. cloridrato de dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina l-alil-7-(4-metoxifenil)-2,3- RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) 7,57(d, 2H) , 7, 07 (d, 2H), 5,55(m, 4,39(d, 1H) , 3, 90 (s, 3H), 2,45 ( s, 52%) δ 8,36 (t, 1H), 7,69(d, 1H) , 1H), 5,09(d, 1H), 4,47(s, 2H) , 3H), 2,36(s, 3H) ; (Rendimento: RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,34(d, 1H), 7,63(m, 3H) 7,11(d, 2H) , 3,99(d, 2H), 3,9 0(s, 3H), 2,49 ( s, 3H), 2,33(s, 3H) 2,0 8(m, 1H) , 1,58(m, 2 + 2H), 1,3 0 (t , 2H); (Rendimento: 62%)
Exemplo 361. cloridrato de 7-(4-metoxifenil)-2,3-dimetil-1-(3-metilbut-2-enil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,33(s, 1H) , 7,63(t, 3H) , 7,07(d, 2H), 4,6 8 (s, 1H), 4,49(s, 2H), 3,89(s, 3H), 2,45(s, 3H), 2,33(s, 3H), l,59(s, 3H), l,33(s, 3H); (Rendimento: 57%)
Exemplo 362. cloridrato de 7-(4-metoxifenil)-2,3-dimetil-1-( 3-metilbutil) -líí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,33(t, 1H) , 7,64(m, 3H) , 7,11(d, 2H), 3,89 ( s, 2 + 3H), 2,48(s, 3H) , 2,34(s, 3H) , l,09(m, 1+2H), 0,63(s, 3H), 0,61(s, 3H); (Rendimento: 57%) 175
Exemplo 363. cloridrato de 1-(4-terc-butilbenzil)-7-(4- metoxif enil) - 2,3-dimet il-l/í-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de 7,31(m, 2H), 3,85 ( s, 3H), 57%) ΧΗ (400 MHz 7,16(m, 2H), 2,43 ( s, 3H), CDC13) δ 8 6 , 86(m, 2H) , 2,39 ( s, 3H), f 34(d, 1H), 6,29(m, 2H) , 1,25(s, 9H) ; 7,70(m, 1H) , 5,11(s, 2H), (Rendimento:
Exemplo 364. cloridrato de 1-(2,5-dimetilbenzil)-7-(4-metoxifenil) - 2,3-dimeti 1-1 i7-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de (400 MHz, . CDCI3) 7,18( s, 2H) , 6, 97 (s, 2H) , 6, 76(s, 3,81( S, 3H) , 2, 44 (s, 3H) , 2, 40(s, (Rendimento: 53%) δ 8,37(s, 1H) , 7, 75(s, 1H) , 2H) , 5, 72(s, 1H) , 4,92(s, 2H) , 3H) , 2,13(s, 3H) , 1,78(s, 3H) ;
Exemplo 365. cloridrato de 7-(4-metoxifenil)-2,3-dimetil-1-oxiranilmetil-líí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de (400 MHz, CDCI3) δ 8,0 8(s, 1H), 7,59(m, 1H) , 7,43(m, 2H) , 6, 9 6 ( s, 2H) , 4,12(m, 2H), 3,8 7(s, 3H), 3,77(s, 1H) , 3,13(m, 1H) , 3, 05 (m, 1H), 2,56(s, 3H), 2,3 7 ( s, 3H) ; (Rendimento: 47%) 176
Exemplo 366. cloridrato de l-etil-7-(4-metoxifenil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,33(s, 1H) , 7,66(m, 3H) , 7,0 8 ( s, 2H), 3,9 0 ( s, 2 + 3H), 2,50(s, 3H) , 2,35(s, 3H) , 0,91(t, 3H); (Rendimento: 59%)
Exemplo 367. cloridrato de 7-(4-metoxifenil)-2,3-dimetil-l-propil-líí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,33 ( s, 1H), 7,65(d, 1H) , 7,59(s,2H), 7,10 (s, 2H), 3,9 0(s, 3H), 3,82 (t, 2H) , 2,49(s, 3H) , 2,3 4(s, 3H), 1,27(m, 2H), 0,50(t, 3H); (Rendimento: 58%)
Exemplo metoxifenil) 368. cloridrato de 1-(3-metoxibenzil)-7-(4--2,3-dimet il-líí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,32 ( s, 1H), 7, 71(d, 1H), 7,31 ( s, 2H), 7,08 (t, 1H), 6,8 4 ( s, 2H), 6,74(d, 1H), 5,94(d, 2H), 5,09 ( s, 2H), (Rendimento: 3,8 2 ( s, 51%) 3H), 3,6 8(s, 3H), 2,42(s, 3H), 2,39 (s, 3H) ;
Exemplo 369. cloridrato de 1-(4-metoxibenzil)-7-(4- metoxifenil) -2,3-dimetil-líí-pirrolo [2, 3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,33(s, 1H), 7,70(s, 1H), 7,36(s,2H), 6,89(s, 2H), 6,70(d, 2H) , 6,31(d, 2H) , 5,07 ( s, 2H) , 3,83 ( s, 3H), 3,75(s, 3H), 2,42(s, 3H) , 2,39 ( s, 3H); (Rendimento: 177 51%)
Exemplo 370. cloridrato de 1-(4-fluorobenzil)-7-(4- metoxifenil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,36(s, 1H), 7,72(d, 1H) 7,34(s, 2H) , 6 , 8 8(m, 4H) , 6,35(t, 2H) , 5,ll(s , 2H), 3,8 4 (s 3H) 2,42(s, 3H) , 2,39(s, 3H) ; (Rendimento: 50%)
Exemplo 371. cloridrato de 2,3-dimetil-7-fenil-l.fi-pirrolo[2,3-c]piridina
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 242, excepto para a utilização de 3-nitro-2-fenilpiridina preparada na Preparação 15, foi obtida 2,3-dimetil-7-fenil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridina. O produto foi dissolvido em acetato de etilo, saturado com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrado para dar o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 45%) RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,34(d, 1H) , 8,18(s 1, 1H) , 7,89(d, 2H), 7,5 4 (t, 2H), 7,45(t, 1H), 7,35(d, 1H), 2,41(s, 3H), 2,25 ( s, 3H)
Exemplos 372 a 394
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 372 a 394 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 243, utilizando cloridrato de 2,3-dimetil-7-fenil-lff- pirrolo[2,3-c]piridina preparada no Exemplo 371; e brometo de alilo, brometo de 4-metilbenzilo, iodoetano, cloreto de 3-fluorobenzilo, cloreto de benzilo, l-iodo-2-metilpropano, éter 178 2-bromoetil-metílico brometo de bromometil-metílico, éter 4-metoxibenzilo, brometo de 4-clorobenzilo, brometo de 2-clorobenzilo, 4-bromo-2-metil-2-buteno, (bromometil)ciclopropano, (bromometil)ciclo-hexano, 1-bromopentano, cloreto de 2,5-dimetilbenzilo, cloreto de 3,4-diclorobenzilo, 1-bromopropano, brometo de 3-metoxibenzilo, brometo de 3-metilbenzilo, brometo de 4-fluorobenzilo, (bromometil)ciclobutano ou brometo de 2-fluorobenzilo.
Exemplo 372. cloridrato de l-alil-2,3-dimetil-7-fenil-l#-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,39(s, 1H) , 7,64(m, 6H) , 5,52(m, 1H), 5,08(m, 1H) , 4,42(m, 1 + 2H), 2,47(s, 3H) , 2,40(s, 3H); (Rendimento: 62%)
Exemplo 373. cloridrato de 2,3-dimetil-l-(4-metilbenzil)-7-f enil-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,32(s, 1H) , 7,74(s, 1H) , 7,48(s, 1H), 7, 2 7(s 1, 4H) , 6,96(d, 2H) , 6,22(d, 2H) , 5,02(s, 2H), 2,42(s, 3+3H), 2,28(s, 3H); (Rendimento: 81%)
Exemplo 374. cloridrato de l-etil-2,3-dimetil-7-fenil-lfí-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,39(s, 1H) , 7,64(m, 6H) , 3,8 7(q, 2H), 2,50(s, 3H), 2,37(s 3H), 0,92(t, 3H); (Rendimento: 179 51%)
Exemplo 375. cloridrato de 2,3-dimetil-l-(3-fluorobenzil) 7-fenil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de 1—1 (400 MHz, CDCI3) δ 8,37(d, 1H), 7,61(m, 1H) 7,45(m, 1H) , 7, 30 (m, 4H), 7, 11(m, 1H), 6,8 7 (t, 1H), 6,13(d, 1H) 6,06(d, 1H) , 5, 01 (s, 2H), 2,3 7 ( s, 3H), 2,3 5 ( s, 3H) ; (Rendimento 59%)
Exemplo 376. cloridrato de l-benzil-2,3-dimetil-7-fenil-lií pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,44(m, 1H) , 7,84(m, 1H) 7,50(m, 1H), 7,42(m, 4H), 7,25(m, 3H), 6,39(d, 2H), 5,14(m, 2H) 2,50(s 3H), 2,42(s, 3H); (Rendimento: 58%)
Exemplo 377. cloridrato de l-isobutil-2,3-dimetil-7-fenil lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,40(s, 1H) , 7,70(m, 6H) 3,76(s 1, 2H), 2,52 ( s, 3H) , 2,38(s, 3H) , l,26(m, 1H) , 0,39(s 3+3H); (Rendimento: 57%)
Exemplo 378. cloridrato de 1-metoximetil-2,3-dimetil-7 fenil-líí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8,40(s, 1H), 8, 01(m, 1H) 7,70(m, 2H) , 7,6 0(m, 3H) , 4,95(s, 2H), 2,91 ( s, 3H), 2,54(s, 3H) 2,36(s, 3H) ; (Rendimento: 49%) 180
Exemplo 379. cloridrato de l-(2-metoxietil)-2,3-dimetil-7-f enil-lií-pirrolo [2,3-c] piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,26(m, 1H), 7, 57(m, 6H) , 4,05(m, 2H), 3,32(m, 2H), 3,03(s, 3H), 2,37 ( s, 3H), 2,33(s, 3H) ; (Rendimento: 46%)
Exemplo 380. cloridrato de 1-(4-metoxibenzil)-2,3-dimetil-7-fenil-lií-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,37(m, 1H) , 7, 78(m, 1H) 7,56(m, 2H) , 7, 42(m, 3H) , 6,75(s, 2H) , 6,31 ( s, 2H), 5,09(s, 2H) 3,76(s, 3H) , 2,45(s, 3+3H); (Rendimento: 47%)
Exemplo 381. cloridrato de 1-(4-clorobenzil)-2,3-dimetil-7-fenil-lií-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,39 (s, 1H), 7,77(s, 1H) 7,53(s, 1H) , 7,38(m, 4H), 7,12(s, 2H), 6,26(s, 2H), 5,05(s, 2H) 2,42(s, 3 + 3H) ; (Rendimento: 51%)
Exemplo 382. cloridrato de 1-(2-clorobenzil)-2,3-dimetil-7-f enil-lií-pirrolo [2,3-c] piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3 7,52 (s, 1H) , 7,29 (m, 3H) , 7,26 (m, 5, 03 (s, 2H) , 2, 45(s, 3H), 2,42(s, δ 8 ,44(s, 1H) , 7,81(s, 1H) 3H) , 7,10(s, 1H) , 5,94(s, 1H) 3H) ; (Rendimento: 51%) 181
Exemplo 383. cloridrato de 2,3-dimetil-1-(3-metilbut-2- enil)-7-feni1-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de (400 MHz, CDC13) δ 8,39(s 1, 1H) , 7, 69-7, 56(m, 6H), 4,66(t, 1H), 4,43(d, 3H), 2,45(s, 3H), 2,35(s, 3H), l,57(s, 3H) , l,21(s, 3H); (Rendimento: 48%) l-ciclopropilmetil-2,3-dimetil- 8,37(d, 1H) , 7,64- -7,56 (m, 6H) 3H), 0, 65 (m, 1H) , 0,25(m, 2H) l-ciclo-hexilmetil-2,3-dimetil-
Exemplo 384. cloridrato de 7-feni1-1H-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (40 0 MHz, CDC13) δ 3,79(d, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,35(s, -0,19(m, 2H); (Rendimento: 56%)
Exemplo 385. cloridrato de 7-fenil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 3, 7 4(d, 2H) , 2, .49(s, 3H) , . 2,32(s, 0, 81(m, 4H) , 0, 72 (m, 2H) , 0,55(m, 8,37(t, 1H) , 7, 70 -7,59(m, 6H) 3H), 1, 47 (m, 2H) , 1,05(m, 1H) 2H); (Rendimento: 52%)
Exemplo 386. cloridrato de 2,3-dimetil-l-pentil-7-fenil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8,37(d, 1H) , 7,65(m, 6H) , 3,77 (t, 2H) , 2, 48 (s, 3H) , 2,34(s, 3H) , 1,21 (m, 2H) , 1,03(m, 2H) , 0,85 (m, 2H) , 0, 73 (t, 3H) ; (Rendimento: 50%) 182
Exemplo 387. cloridrato de 1-(2,5-dimetilbenzil)-2,3- dimetil-7-fenil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,42(t, 1H), 7, 79(d, 1H) , 7,4 8 (t, 1H) , 7, 2 8 (m, 2H) , 7,22(m, 2H), 6,95(m, 2H), 5,67(s, 1H) , 4,85(s, 2H) , 2, 45 (s, 3H), 2,4 0(s, 3H), 2,12(s, 3H), 1,69(s, 3H) ; (Rendimento: 48%)
Exemplo 388. cloridrato de l-(3,4-diclorobenzil)-2,3-dimetil-7-fenil-li7-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz , CDCI3) δ 8,36(d, 1H), 7,59(m, 1H) 7,46(m, 2H) , 7,32(m, 3H) , 7, 19(d, 1H), 6,4 4 ( s, 1H), 6 , 15(d, 1H) 4,96(s, 2H) , 2,36 (s, 3H) , 2,34(s, 3H) ; (Rendimento: 48%)
Exemplo 389. cloridrato de 2,3-dimet il-7-f enil-l-propil-líí-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8,35(m, 1H), 8 , 01(m, 1H) 7,68(d, 1H) , 7,58(m, 4H) , 3,71 (t, 2H), 2,48(s, 3H) , 2,35 ( s, 3H) 0, 83(m, 2H) , 0,45(t, 3H) ; (Rendimento: 57%)
Exemplo 390. cloridrato de l-(3-metoxibenzil)-2,3-dimetil-7-fenil-líí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8,31(m, 1H), 7,91(d, 1H) 7,55(m, 1H) , 7,39(m, 1H), 7,2 8(m, H), 7,0 4 (t, 1H), 6, 70(d, 1H) 5,96(d, 1H) , 5,91(s, 1H), 4,96(s, 2H), 3,6 6 ( s, 3H), 2,35 ( s, 3H) 2,32(s, 3H) ; (Rendimento: 54%) 183
Exemplo 391. cloridrato de 1-(3-metilbenzil)-2,3-dimetil-7-f enil-lff-pirrolo [ 2,3-c] piridina RMN de (400 MHz, CDC13) δ 8,40(t, 1H) , 7, 76(d, 1H) , 7, 53 (m, 1H) , 7, 37 (m, 4H) , 7,02(m, 2H) , 6,12(s, 1H) , 6, 08(d, 1H) , 5, 03 (s, 2H) , 2, 43 (s, 3H) , 2,41(s, 3H) , 2,19(s, 3H) ; (Rendimento: 51%)
Exemplo 392. cloridrato de l-(4-fluorobenzil)-2,3-dimetil-7-f enil-lil-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8,35(d, 1H) , 7,57(d, 1H) 7,39 (m, 1H) , 7,30 (m, 4H) , 6,83(t, 2H) , 6,30 (m, 2H) , 4,98(s, 2H) 2,35 (s, 3H) , 2,33(s, 3H) ; (Rendimento : 49%)
Exemplo 393. cloridrato de l-ciclobutilmetil-2,3-dimetil-7-f enil-lfí-pirrolo [2,3-c] piridina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8,32(m, 1H) , 8,01(m, 1H) 7,63(m, 4H) , 7, 57(m, 1H) , 3,92(d, 2H) , 2,50(s, 3H) , 2,34 (s, 3H) 1,01(m, 1H) , 0,81(m, 6H) ; (Rendimento: 59%)
Exemplo 394. cloridrato de l-(2-fluorobenzil)-2,3-dimetil-7-fenil-líí-pirrolo [2,3-c] piridina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8, 43(d, 1H), 7, 77(d, 1H) , 7,53(t, 1H), 7,33(m, 4H) , 7,23(m, 1H) , 6,94(m, 2H) , 6 , 0 0 (t, 1H) , 5,07(s, 2H), 2,41(s, 3+3H); (Rendimento: 48%) 184
Exemplo 395. cloridrato de (l-benzil-2-metil-7-fenil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-metanol 0 composto preparado no Exemplo 376 foi tratado com uma solução saturada de carbonato de sódio para obter l-benzil-2,3-dimetil-7-fenil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina. A l-benzil-2,3-dimetil-7-fenil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina (130 mg, 0,42 mmol) foi dissolvida em ácido acético (4 mL) e foi ali adicionado nitrato de amónio cério (IV) (690 mg, 1,25 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada durante 3 horas a 55 °C e, em seguida, arrefecida até à temperatura ambiente. Foi adicionada água à mistura reaccional, a qual foi então extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol (5 mL) e, em seguida, foi ali adicionado hidróxido de lítio 2 N (3 mL) . A mistura reaccional foi agitada, de um dia para o outro, à temperatura ambiente, neutralizada com ácido clorídrico 1 N e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi extraído com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (n-hexano/acetato de etilo=l/5, v/v) . O produto resultante foi dissolvido em acetato de etilo e, em seguida, saturado com ácido clorídrico gasoso para dar 2,8 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,21(s 1, 1H) , 8,00(s 1, 1H) , 7,5 4(t, 1H), 7,37(m, 4H), 7,16(m, 3H), 6,35(d, 2H), 5,08(s, 2H), 4,99(s, 2H), 2,52(s, 3H) 185
Exemplo 396. éster metílico do ácido (l-benzil-2-metil-7-fenil-lH-pirrolo[ 2,3-c]piridin-3-il)-acético 0 composto preparado no Exemplo 376 foi tratado com uma solução saturada de carbonato de sódio para obter l-benzil-2,3-dimetil-7-fenil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina. A l-benzil-2,3- dimetil-7-f enil-li7-pirrolo [ 2,3-c] piridina (130 mg, 0,42 mmol) foi dissolvida em ácido acético (4 mL) e foi ali adicionado nitrato de amónio cério (IV) (690 mg, 1,25 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada durante 3 horas a 55 °C e, em seguida, arrefecida até à temperatura ambiente. Foi adicionada água à mistura reaccional, a qual foi então extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O residuo resultante foi dissolvido em metanol (5 mL) e, em seguida, foi ali adicionado hidróxido de lítio 2 N (3 mL) . A mistura reaccional foi agitada, de um dia para o outro, à temperatura ambiente, neutralizada com ácido clorídrico 1 N e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi extraído com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (n-hexano/acetato de etilo=l/4, v/v) para dar 1 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. RMN de (400 MHz, CDC13) OO IO 34(d, 1H ) , 7, 72 (s 1, 2H) 7,60(d, 1H) , 7, 54 (m, 2H) , 7,23(m, 2H) , 7, 13(m, 2H) , 6,39(d, 2H) 5,37 (s, CM 5, 01 (s, 3H) , 2,38(s, 3H) , 2,09(s, 3H) 186
Exemplo 397. 2,3-dimetil-7-(naftalen-l-il)-líf-pirrolo [2,3- c]piridina
Passo 1: 2-(naftalen-l-il)-3-nitropiridina
De acordo com os mesmos processos como na Preparação 9, excepto para a utilização de ácido 1-naftalenoborónico, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 56%)
Passo 2: 2,3-dimetil-7-(naftalen-l-il)-lH-pirrolo[2,Ι ο] piridina
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 242, excepto para a utilização de 2-(naftalen-l-il)-3-nitropiridina preparada no Passo 1, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 35%) RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8, 41(d, 1H), 7, 96(t, 2H) 7, 79(d, 1H) , 7,69(m, 2H) , 7,62(t, 1H) , 7,60(t, 1H), 7, 44(m, 2H) 2,31(s, 3H) , 2,28(s, 3H)
Exemplos 398 a 401
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 398 a 401 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 243, utilizando 2,3-dimetil-7-(naftalen-l-il)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina preparada no Exemplo 397; e brometo de benzilo, l-iodo-2-metilpropano, 1-bromopropano ou brometo de 3-metoxibenzilo. 187
Exemplo 398. cloridrato de l-benzil-2,3-dimetil-7- (naftalen-l-il)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 9,3 0 ( s 1, 1H), 8, 16 (s 1, 1H) 8, 15 ( s 1, 1H), 8,01(s 1, 1H) , 7,21(m, 2H) , 7, 01(m, 2H) , 6,77 (m 2H) , 6,01(s, 2H) , 5, 71(d, 1H) , 5,40(d, 1H), 4,59(d, 1H) , 4,39 (d 1H) , 2,45 ( s, 3H), 2,3 0(s, 3H) ; (Rendimento: 37%)
Exemplo 399. cloridrato de 1-isobutil-2, 3-dimetil-7-(naftalen-l-il)-ΙΗ-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de (400 MHz , CDCI3) δ 8,41(d, 1H), 7,96(t, 2H) 7,79(d, 1H) , 7,71(m, 2H) , 7,70 (m, 1H), 7,45(m, 1H), 7, 44(m, 1H) 3,66(s, 2H) , 2,55(s, 1H) , 2,31(s, 3H), 2,2 8(s, 3H), 0,79(d, 2H) 0,65(d, 3H) ; (Rendimento: 42%)
Exemplo 400. cloridrato de 2,3-dimetil-7-(naftalen-l-il)-l-propil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz , CDCI3) δ 9 , 02(d, 1H), 8,24(d, 1H) 8, 05 (m, 2H) , 7, 86(d, 1H) , 7,77(d, 1H) , 7, 66(d, 1H), 7, 56(m, 1H) 7, 11 (d, 1H) , 4,41(m, 1H) , 4,05 (m, 1H) , 3,12(m, 1H), 3,01(m, 1H) 2, 45 (s, 3H) , 2,38(s, 3H) , 0,75(t, 3H) ; (Rendimento: 41%) 188
Exemplo 401. cloridrato de 1-(3-metoxibenzil)-2,3-dimetil- 7- • (nafta len-i L-i 1)-1 H- pirrc dIo [2,3-c ] pi ridina RMN de (400 MHz f CDC13) δ 8,41(d, 1H) , 8,01(d, 1H) , 7, 88 (d, 1H) , 7, 56 (m, 2H) , 7, 40 (m, 2h; 1 , 7,21(m, 1H) , 7, 12(m, 1H) , 6, 98 (m, 1H) , 6, 72 (d, 1H) , 6, 32 (d, ih; 1 , 6,2 2 ( s, 1H) , 4,92(d, 2H) , 3, 6 5 ( s, 3H) , 2, 48 (s, 3H) , 2, 33 (s, 3H) ; (Rendimento: 36%)
Exemplo 402. cloridrato de 2,3-dimetil-7-(naftalen-2-il)-ΙΗ-pirrolo[2,3-c]piridina
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 242, utilizando 2-(naftalen-2-il)-3-nitropiridina preparada na Preparação 16, foi obtida 2,3-dimetil-7-(naftalen-2-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina. O produto foi dissolvido em acetato de etilo, saturado com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrado para dar o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 46%) RMN de (400 MHz , CDCI3) δ 8,37(d, 1H) , 8,33(s, 1H) , 8,20(d, 1H) , 8, 01 (s, 1H) , 7, 95(m, 1H) , 7,85(m, 1H) , 7,55(m, 2H) , 7,35(d, 1H) , 7, 10(d, 1H) , 2,44(3, 3H) , 2, 17 (s, 3H)
Exemplos 403 a 409
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 403 a 409 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 243, utilizando cloridrato de 2,3-dimetil-7-(naftalen-2-il)-1/í-pirrolo[2,3-c]piridina preparado no Exemplo 402; e (bromometil)ciclopropano, iodoetano, cloreto de 3-fluorobenzilo, 189 cloreto de 4-terc-butilbenzilo, 1-iodopropano, brometo de propargilo ou brometo de 2-fluorobenzilo.
Exemplo 403. cloridrato de 1-ciclopropilmetil-2,3-dimetil-7- (naftalen-2-il) -lfí-pirrolo [2,3-c] piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8 ,19(s, 2H), 7,91(m, 3H) 7,63(m, 2H) , 7,52(m, 2H) , 3, 80(d, 2H) , 2,54(s, 3H), 2,38(s, 3H) 0,56(m, 1H) , 0, 19(m, 2H) , -0,30(m, 2H) ; (Rendimento: 52%)
Exemplo 404. cloridrato de l-etil-2,3-dimetil-7-(naftalen-2-il) -lfí-pirrolo [2,3-c] piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,21(s, 1H) , 8,01(m, 2H) , 7,89(m, 2H) , 7,77(m, 2H) , 7,56 (m, 2H) , 3,82(q, 2H) , 2,50(s, 3H) , 2,36(s, 3H), l,25(t, 3H); (Rendimento: 59%)
Exemplo 405. cloridrato de 1-(3-fluorobenzil)-2,3-dimetil-7- (naf talen-2-il) - lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridina RMN de 1R (400 MHz, CDC13) δ 8,23(s, 1H) , 8,15(s, 1H) , 7,82(m, 2H) , 7, 76(d, 2H), 7,56(m, 3H), 7, 08 (m, 1H), 6,91(t, 1H), 5, 98(d, 1H) , 5,90(d, 1H), 5,01 (s, 2H) , 2,43(s, 3+3H); (Rendimento: 43%) 190 cloridrato de 1-(4-terc-butilbenzil)-2,3-
Exemplo 406. dimetil-7-(naftalen-2-il)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8 ,17(s, 1H), 7, 93(m, 3H) 7,67(m, 3H) , 7,56 (m, 2H), 7,04(d, 2H) , 6,09(d, 2H) , 5, 00(s, 2H) 2,45(s, 3H) , 2, 43(s, 3H), 1,25(s, 9H) ; (Rendimento: 73%)
Exemplo 407. cloridrato de 2,3-dimetil-7-(naftalen-2-il)-l-propil-l/í-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,21 ( s, 1H), 8,05 ( s, 1H 7,92(m, 2H) , 7,61(m, 2H) , 7,55(m, 3H), 3,70 (t, 2H), 2,49(s, 3H 2,36(s, 3H) , 0, 82(m, 2H), 0,2 4(t, 3H); (Rendimento: 70%)
Exemplo 408. cloridrato de 2,3-dimetil-7-(naftalen-2-il)-1-(prop-2-inil) -lff-pirrolo [ 2,3-c] piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,28(s, 1H) , 8,25(s, 1H) 8,01(m, 3H) , 7, 82(m, 2H) , 7, 52(m, 2H) , 5, 16(s, 2H) , 2,55(s, 1H) 2,41(s, 3H) , 2,ll(s, 3H) ; (Rendimento : 60%)
Exemplo 409. cloridrato de 1-(2-fluorobenzil)-2,3-dimetil-7-(naftalen-2-il)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de (400 MHz, CDC13) δ 8,20(s, 1H) , 8,07(s, 1H) , 7,98 (d, 1H), 7, 89 (d, 1H) , 7,65 (m, 2H) , 7,55(m, 3H) , 7,19(m, 1H) , 6,92(t, 1H), 6,71(t, 1H), 6,01(t, 1H), 5,02(s, 2H), 2,43(s, 3H) , 2,08(s, 3H); (Rendimento: 66%) 191
Exemplo 410. 2,3-dimetil-7-(naftalen-2-il)-lff-pirrolo [2,3- cjpiridina sódica 0 composto preparado no Exemplo 402 foi tratado com uma solução saturada de bicarbonato de sódio para obter 2,3-dimetil-7-(naftalen-2-il)-ΙΗ-pirrolo[2,3-c]piridina. Uma solução de 2,3-dimetil-7-(naftalen-2-il)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina (73,5 mg, 0,27 mmol) e hidreto de sódio (6,5 mg, 0,27 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (2 mL) foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi recristalizado de éter etílico para dar 73 mg do composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido. RMN de ΧΗ (400 MHz, MeOH-cU δ 8, 48(s 1, 1H) , 8,24 (m, 1H) 8,16(m, 2H), 8,06(m, 2H), 7,92(m, 1H ), 7,70(m, 2H) , 2,59 (s, 3H) 2,39(s, 3H)
Exemplo 411. cloridrato de 1-(3-fluorobenzil)-3- hidroximeti1-2-meti1-7-(naftalen-2-il)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina O composto preparado no Exemplo 405 foi tratado com uma solução saturada de bicarbonato de sódio para obter 1- (3-f luorobenzil) -2,3-dimetil-7- (naftalen-2-il) -1/í-pirrolo [2,3-c]piridina. A l-(3-fluorobenzil)-2,3-dimetil-7-(naftalen-2-il)-Ιϋ-pirrolo[2,3-c]piridina (225 mg, 0,59 mmol) foi dissolvida em ácido acético (5 mL) e foi ali adicionado nitrato de amónio cério (IV) (973 mg, 1,77 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada durante 3 horas a 55 °C e, em seguida, arrefecida até à temperatura ambiente. Foi adicionada água à 192 mistura reaccional, a qual foi então extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi dissolvido em metanol (10 mL) e, em seguida, foi ali adicionado hidróxido de lítio 2 N (2,5 mL) . A mistura reaccional foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente, neutralizada com solução de ácido clorídrico 1 N e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel. 0 produto resultante foi dissolvido em acetato de etilo, saturado com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrado para dar 45 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. RMN de i—1 (400 MHz, . CDC13) δ 8,17(s, 1H) , 8,04(s, 1H) 7,86(t, 2H) , 7, 74 (s, 1H) , 7,57(m, 3H) , 7, 41(m, 1H) , 7, 01(m, 1H) 6 , 8 6 (t, 1H) , 6, 01 (d, 1H) , 5,92(d, 1H) , 5,03(s, 2H) , 4,98(s, 2H) 2,51(s, 3H)
Exemplo 412. cloridrato de l-benzil-3-hidroximetil-2-metil-7- ( 4-met ilsulf anilf enil) -líí-pirrolo [2,3-c]piridina
Foram adicionados 18-coroa-6 (26 mg, 0,098 mmol) e terc-butóxido de potássio (253 mg, 2,25 mmol) a uma solução de 2,3-dimetil-7 - ( 4-met ilsulf anilf enil) -lfí-pirrolo [2,3-c]piridina (300 mg, 0,98 mmol) preparada no Exemplo 262 em tetra-hidrofurano anidro (9 mL) . A mistura reaccional foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente e foi ali 193 adicionado brometo de benzilo (175 pL, 1,47 mmol). A mistura reaccional foi agitada de um dia para o outro. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo e foi ali adicionada água. A camada orgânica separada foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel. 0 sólido amarelo pálido resultante (242 mg, 0,67 mmol) foi dissolvido em 6 mL de ácido acético. Foi adicionado à solução resultante nitrato de amónio cério (IV) (1,11 g, 2,01 mmol) à temperatura ambiente, a qual foi agitada durante 3 horas a 55 °C e, em seguida, arrefecida até à temperatura ambiente. Foi adicionada água à mistura reaccional, a qual foi então extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol (11 mL) e foi ali adicionado hidróxido de lítio 2 N (3 mL) . A mistura reaccional foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente, neutralizada com ácido clorídrico 1 N e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para obter l-benzil-3-hidroximetil-2-metil-7-(4-metilsulfanilfenil)- lH-pirrolo[2,3-c]piridina. 0 produto foi dissolvido em acetato de etilo, saturado com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrado para dar 48 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. 194 RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,23(s 1, 1H) , 8, 09 (d, 1H) , 7,75(m, 1H), 7,48(s 1, 3H), 7,20(m, 1H) , 7,15(m, 2H) , 6,31(d, 2H) , 5,09(s, 2H), 4,93(s, 2H) , 2,79(s, 3H) , 2,55(s, 3H)
Exemplo 413. cloridrato de l-benzil-3-etoximetil-2-metil-7-( 4-metilsulf anilf enil) -líí-pirrolo [ 2,3-c] piridina
Foram adicionados 18-coroa-6 (3 mg, 0,011 mmol) e terc-butóxido de potássio (37 mg, 0,291 mmol) a uma solução de cloridrato de l-benzil-3-hidroximetil-2-metil-7-(4- metilsulf anilf enil)-líí-pirrolo [2,3-c] piridina (48 mg, 0,11 mmol) preparado no Exemplo 412 em tetra-hidrofurano anidro (1 mL) . A mistura reaccional foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente e foi ali adicionado iodoetano (10 pL, 0,165 mmol). A mistura reaccional foi agitada, de um dia para o outro, e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel. O produto resultante foi dissolvido em acetato de etilo, saturado com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrado para dar 6,7 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. RMN de ΧΗ (400 MHz , CDC13) δ 8,35 ( s, 1H), 7,97 (d, 1H) 7,23 (m, 7H) , 6,36(d, 2H) , 5,10(s, 2H), 4, 76(s, 2H), 3,67(q, 2H) 2,79 (s, 3H) , 2,51(s, 3H) , 1,32(t, 3H)
Exemplo 414. cloridrato de 2,3-dimetil-7-estiril-líí-pirrolo[2,3-c]piridina
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 242, utilizando 3-nitro-2-estirilpiridina preparada na Preparação 17 195 como um material de partida, foi obtida 2,3-dimetil-7-estiril-lH-pirrolo [2,3-c] piridina. 0 produto foi dissolvido em acetato de etilo, saturado com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrado para dar o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 32%) RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 7,9 4 ( s, 1H) , 7, 79(t, 1H) , 7,47(m, 2H), 7,20 (m, 2H) , 7,07(m, 3H), 2,59(s, 3H) , 2, 06(s, 3H)
Exemplos 415 a 427
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 415 a 427 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 243, utilizando 2,3-dimetil-7-estiril-lfi-pirrolo [2,3-c] piridina cloridrato preparada no Exemplo 414; e iodoetano, brometo de alilo, cloreto de 4-metilbenzilo, brometo de benzilo, brometo de 3-fluorobenzilo, éter 2-bromoetil-metílico, l-bromo-2- metilpropano, cloreto de 3-metoxibenzilo, (bromometil)ciclopropano, iodometano, éter bromometil-metílico, brometo de 4-metoxibenzilo ou brometo de 4-clorobenzilo.
Exemplo 415. cloridrato de l-etil-2,3-dimetil-7-estiril-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ^ (400 MHz, CDC13) δ 8,50(m, 1H) , 8,26(s, 1H) , 7,72(s 1, 2H), 7,52(m, 2H) , 7,41(s, 3H) , 4,50(s, 2H) , 2,53(s, 3H) , 2,30(s, 3H); (Rendimento: 52%) 196
Exemplo 416. cloridrato de l-alil-2,3-dimetil-7-estiril-líf- pirrolo[2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8,07(d, 1H), 7, 89(d, 1H) , 7, 70(d, 3H), 7,50(m, 4H) , 6,23(m, 1H), 5,33(d, 1H), 5,16(s, 2H) , 4, 68(d, 1H), 2,54(s, 3H), 2,39(s, 3H) ; (Rendimento: 48%)
Exemplo 417. cloridrato de 2,3-dimetil-l-(4-metilbenzil)-7-estiril-lH-pirrolo [ 2,3-c] piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8, 05 (d, 1H) , 7, 92 (d, 1H) , 7,41(s 1, 7H) , 7,16(d, 2H) , 6,84(d, 2H) , 5,76(s, 2H) , 2,56(s, 3H) , 2,43(s, 3H), 2,29(s, 3H); (Rendimento: 39%)
Exemplo 418. cloridrato de l-benzil-2,3-dimetil-7-estiril-líZ-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz , CDCI3) δ 8,11(d, 1H), 7,92(m, 2H) , 7,72(m, 2H), 7,54(m, 1H) , 7, 45(m, 4H) , 7,33(m, 2H) , 6,95(d, 2H) , 5,82(s, 2H), 2,57(s, 3H) , 2,44(3, 3H) ; (Rendimento: 52%)
Exemplo 419. cloridrato de 1-(3-fluorobenzil)-2,3-dimetil-7-estiril-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 7,8 7 (t, 1H), 7, 75(d, 1H) 7,59 (t, 1H), 7,59(m, 2H) , 7,55(m, 3H), 7,44(m, 5H) , 5,83(s, 2H) 2,57(s, 3H), 2,4 4(s, 3H) ; (Rendimento: 44%) 197
Exemplo 420. cloridrato de 1-(2-metoxietil)-2,3-dimetil-7- estiril-lH-pirrolo [ 2,3-c] piridina 8,08(d, 1H), 4,72(t, 2H), (Rendimento: ,3-dimetil-7- 87 (s 1, 2H), 3H), 2,3 7(s, 2,3-dimetil- 2,3-dimetil- 7, 55(m, 7H) , 0,17(m, 2H), RMN de (400 MHz, CDC13) δ 8, 03 (d, 1H) , 7,86(m, 1H) , 7,75 (m, 2H) , 7,68(m, 1H) , 7,48 (m, 3H) , 3,81(t, 2H) , 3,29 (d, 3H) , 2,59(s, 3H) , 2,36(s, 3H) ; 74%)
Exemplo 421. cloridrato de l-isobutil-2 estiril-li7-pirrolo [2,3-c] piridina RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 8,05(s, 1H) , 7, 7,77 (m, 2H), 7,49 (m, 4H) , 4,38(s 1, 2H) , 2,60(s, 3H), 2,15(m, 1H), 0,87(s 1, 3+3H); (Rendimento: 44%)
Exemplo 422. cloridrato de 1-(3-metoxibenzil) 7-estiril-lH-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de i—1 (400 MHz, , CDCI3) δ 7,91(d, 1H) , 7,68(m, 1H) , 7, 59 (m, 1H) , 7,25(m, 5H) , 6 , 87(d, 2H) , 6,45(d, 1H) , 5, 77 (s, CM 3,67(s, 2H) , 2,58 (s, 3H) , 7, 73(m, 1H), 6,57 ( s, 1H) , 2,4 4(s, 3H) ; (Rendimento: 49%)
Exemplo 423. cloridrato de 1-ciclopropilmetil 7-estiril-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,28(d, 1H) 7,38- 3,72(d, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,29(s, 3H), 0,51(m, 1H), -0,20(m, 2H); (Rendimento: 51%) 198 1,2,3-trimetil-7-estíril-lH- δ 8,01(s, 2H), 7, 84(d, 1H) , 3H) , 2,58(s, 3H), 2,36(s, 3H) ;
Exemplo 424. cloridrato de pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) 7,79(d, 2H), 7,5 0(m, 4H), 4,13(s, (Rendimento: 51%)
Exemplo 425. cloridrato de l-metoximetil-2,3-dimetil-7-estiril-líí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz , CDC13) δ 8,14(d, 1H), 8,04(d, 1H) 7,90(d, 1H) , 7,74(d, 2H) , 7,65(d, 1H) , 7,46(m, 3H) , 5,73(s, 2H) 3,45(s, 3H) , 2,6 6 ( s, 3H) , 2,37(s, 3H); (Rendimento: 39%)
Exemplo 426. cloridrato de 1-(4-metoxibenzil)-2,3-dimetil-7-estiril-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,04(d, 1H) , 7,91(d, 1H) , 7,45(m, 7H), 6,87(s, 4H), 5,73(s, 2H), 3,72(s, 3H), 2,56(s, 3H), 2,42(s 3H); (Rendimento: 42%)
Exemplo 427. cloridrato de 1-(4-clorobenzil)-2,3-dimetil-7-estiril-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,15(d, 1H) , 7,95(m, 2H) , 7,77(m, 2H) , 7,42(s 1, 4H) , 7,32(m, 2H) , 6,92(d, 2H) , 5,80(s, 2H) , 2,56(s, 3H), 2,42(s, 3H) ; (Rendimento: 47%) 199
Exemplo 428. cloridrato de 7-benzil-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 242, utilizando 2-benzil-3-nitropiridina preparada na Preparação 18, foi obtida 7-benzil-2,3-dimetil-lfí-pirrolo[2,3-c]piridina. 0 produto foi dissolvido em acetato de etilo, saturado com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrado para dar o composto em epigrafe como um sólido branco. (Rendimento: 35%) RMN de ΧΗ (400 MHz, DMS0-d6) δ 8, 11 (d, 1H) , 7, 83 (d, 1H) , 7,44(d, 2H), 7,3 4(m, 2H), 7,25(m, 1H), 4,64(s, 2H), 2,56(s, 3H), 2,26(s, 3H)
Exemplos 429 a 439
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 429 a 439 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 243, utilizando cloridrato de 7-benzil-2,3-dimetil-lfí-pirrolo[2,3-c]piridina preparada no Exemplo 428; e brometo de benzilo, (bromometil)ciclopropano, cloreto de 4-clorobenzilo, brometo de 3-fluorobenzilo, iodoetano, brometo de 3- metilbenzilo, brometo de 4-metilbenzilo, cloreto de 4- fluorobenzilo, brometo de alilo, cloreto de 3-clorobenzilo ou brometo de 4-metoxibenzilo. 200
Exemplo 429. cloridrato de 1,7-dibenzil-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de (400 MHz, CDC13) δ 8,24(s, 1H) , 7,73(s, 1H) , 7,33 (s, 3H), 7,26(s, 3H), 6,99(s, 2H), 6,66(s, 2H), 5,30(s, 2H), 4,69(s, 2H), 2,37(s, 3+3H); (Rendimento: 38%)
Exemplo 430. cloridrato de 7-benzil-l-ciclopropilmetil-2,3-dimetil-lff-pirrolo [ 2,3-c] piridina RMN de (400 MHz, CDC13) δ 8,22(t, 1H), 7,65(d, 1H) , 7,22(m, 3H) , 7, 09 (d, 2H) , 5, 09(s, 2H), 4,13(d, 2H), 2, 45(s, 3H) , 2,30 (s, 3H) , 1, 01 (m, 1H) , 0,63(m, 2H), 0,24(m, 2H); (Rendimento: 39%)
Exemplo 431. cloridrato de 7-benzil-l-(4-clorobenzil)-2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,25(t, 1H), 7, 74(d, 1H) 7,23(m, 5H), 6,96(d, 2H) , 6,59(d, 2H), 5,2 8(s, 2H) , 4, 72(s, 2H) 2,36(s, 3H), 2,35(s, 3H) ; (Rendimento: 42%)
Exemplo 432. cloridrato de 7-benzil-l-(3-fluorobenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz , CDCI3) δ 8,25 (t, 1H), 7, 75(d, 1H) 7,24(m, 4H) , 7, 02(t, 2H) , 6,97(d, 2H), 6,46(d, 1H), 6,32(d, 1H) 5,29(s, 2H), 4,72(s, 2H) , 2,37 (s, 3+3H); (Rendimento: 42%) 201
Exemplo 433. cloridrato de 7-benzil-l-etil-2,3-dimetil-l/í-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,19 (t, 1H), 7,65(d, 1H) 7,27(m, 3H), 7,09(d, 2H) , 5, 0 2(s, 2H), 4,21(q, 2H) , 2,45(s, 3H) 2,30 (s, 3H), 1,21(t, 3H) ; (Rendimento: 46%)
Exemplo 434. cloridrato de 7-benzil-2,3-dimetil-l-(3-metilbenzil) -líí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,23 (t, 1H), 7, 73(d, 1H) , 7,23(m, 4H) , 7, 13(d, 1H), 6,99(d, 2H), 6,45(s, 1H) , 6,43 (d, 1H) , 5,26(s, 2H) , 4,7 0(s, 2H), 2 ,3 7(s, 3 + 3H), 2,29(s, 3H) ; (Rendimento: 39%)
Exemplo 435. cloridrato de 7-benzil-2,3-dimetil-l-(4-metilbenzil) -líí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de (400 MHz, CDCI3) 7,24(m, 3H) , 7, 13 (d, 2H) , 6,99(d, 4,6 9 ( s, 2H) , 2, 37 (s, 3H) , 2,36 (s, 39%) δ 8,2 2(t, 1H), 7, 72(d, 1H) , 2H), 6,56(d, 2H), 5,25(s, 2H) , 3H), 2,3 4 ( s, 3H) ; (Rendimento:
Exemplo 436. cloridrato de 7-benzil-l-(4-fluorobenzil)-2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,24 (t, 1H), 7, 74(d, 1H) 7,21(m, 3H) , 7,04(t, 2H), 6,97(d, 2H), 6,63(m, 2H), 5,2 8 ( s, 2H) 4,72(s, 2H) , 2,36(s, 3+3H); (Rendimento: 47%) 202
Exemplo 437. cloridrato de pirrolo[2,3-c]piridina l-alil-7-benzil-2,3-dimetil-lH- RMN de XH (400 MHz, CDC13 7,25(m, 3H) , 7, 05 (d, 2H) , 5, 94 (m, 4,70(s, 2H) , 4, 43 (d, 1H) , 2,32 (s, 45%) δ 8,23(t, 1H) , 7,69(d, 1H) , 1H) , 5, 21(d, 1H) , 4, 96(s, 2H) , 3H) , 2,28(s, 3H) ; (Rendimento: 7-benzil-l-(3-clorobenzil)-2,3- δ 8 ,26(t, 1H), 7, 75(d, 1H) 1H) , 6,52(d, 1H), 5, 28(s, 2H) 3H) ; (Rendimento: 41%)
Exemplo 438. cloridrato de dimet il-li7-pirrolo [ 2,3-c] piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) 7,23(m, 5H), 6,96(d, 2H) , 6,6 2 (s, 4,73(s, 2H), 2,37(s, 3H) , 2,35(s,
Exemplo 439. cloridrato de 7-benzil-l-(4-metoxibenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,21(t, 1H) , 7,71(d, 1H) , 7,21(m, 2H), 6,98(d, 2H) , 6,85(d, 2H) , 6,61(m, 2 + 1H), 5,23(s, 2H), 4,70(s, 2H), 3,81(s, 3H), 2,37(s, 3H) , 2,36(s, 3H); (Rendimento: 39%)
Exemplo 440. cloridrato de 2,3-dimetil-7-fenetil-lH- pirrolo[2,3-c]piridina
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 242, utilizando 3-fenetil-2-nitropiridina preparada na Preparação 19, foi obtida 2,3-dimetil-7-fenetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina. O 203 produto foi dissolvido em acetato de etilo, saturado com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrado para dar o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 43%) RMN de (400 MHz, CDC13) δ 7, 92(d, 1H), 7, 73(d, 1H) , 7,22 (m, 3H), 7,ll(d, 2H) , 3,54(t, 2H), 3,16 (t, 2H), 2,54(s, 3H) , 2,30(s, 3H)
Exemplo 441 a 462
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 441 a 462 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 243, utilizando cloridrato de 2,3-dimetil-7-fenetil-lH- pirrolo[2,3-c]piridina preparado no Exemplo 440; e iodoetano, brometo de benzilo, éter 2-bromoetil-metílico, cloreto de 4-metilbenzilo, cloreto de 4-metoxibenzilo, cloreto de 4-clorobenzilo, l-iodo-2-metilpropano, brometo de alilo, cloreto de 3-fluorobenzilo, cloreto de 2-fluorobenzilo, cloreto de 3,4-diclorobenzilo, 4-clorometil-2-metiltiazole, (bromometil)ciclopropano, cloreto de cinamilo, cloreto de 4-fluorobenzilo, 4-clorometil-3,5-dimetilisoxazole, 4-bromo-2-metil-2-buteno, brometo de propargilo, brometo de propargilo, iodometano, cloreto de 2-clorobenzilo ou epibromo-hidrina.
Exemplo 441. cloridrato de l-etil-2,3-dimetil-7-fenetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de (400 MHz, , CDCI3) δ 8,13(s, 1H), 7, 58(s, 1H) 7,31(m, 5H) , 4, 2 7 (q, 2H) , 3,82 (s 1, 2H) , 3,30 (s 1, 2H) , 2,50 (s 3H), 2, 30 (s, 3h: ), 1,3 7 (t, 3H); (Rendimento: 67%) 204
Exemplo 442. cloridrato de l-benzil-2,3-dimetil-7-fenetil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,16(s 1, 1H) , 7,64(s 1, 1H) , 7,31 (m, 3H), 7,23 (m, 3H) , 7,12(s 1, 2H) , 6,71(s 1, 2H) , 5,40(s 1, 2H), 3,5 7(s 1, 2H), 3,14(s 1, 2H), 2,42(s, 3H), 2,37(s, 3H); (Rendimento: 52%)
Exemplo 443. cloridrato de l-(2-metoxietil)-2,3-dimetil-7-f enetil-li7-pirrolo [ 2,3-c] piridina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8,13(s, 1H), 7, 56(s, 1H) 7,29(m, 4H), 7,23 (m, 1H), 4, 36 (s 1, 2H), 3, 85 (s 1, 2H), 3, 58 (s 3H), 3,24(s 1, 2H), 3,20(s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,29(s, 3H) (Rendimento: 49%)
Exemplo 444. cloridrato de 2,3-dimetil-l-(4-metilbenzil)-7-fenetil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,16(s, 1H) , 7,63(s, 1H) , 7,25(m, 3H) , 7, 03(m, 4H) , 6,59(s 1, 2H), 3,58(s 1, 2H), 3,14(s 1, 2H), 2,41(s, 3H), 2,35(s, 3H), 2,31(s,3H); (Rendimento: 56%)
Exemplo 445. cloridrato de l-(4-metoxibenzil)-2,3-dimetil-7-fenetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,13(m, 5H) , 6,95(m, 2H) , 6,73(m, 2H), 6,6 2 (s 1, 2H), 5,34(s 1, 2H), 3,76(s 1, 3H), 3,47(s 205 1, 2Η) , 3,15(s 1, 2H) , 2,42(s, 3H) , 2,36(s, 3H) ; (Rendimento: 62%)
Exemplo 446. cloridrato de 1-(4-clorobenzil)-2,3-dimetil-7-fenetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,19(s, 1H) , 7,71(s, 1H) , 7,26(m, 5H), 7,04(s 1, 2H), 6,64(s 1, 2H), 5,34(s 1, 2H), 3,48(s 1, 2H) , 3,17(s 1, 2H) , 2,40(s, 3H) , 2,37(s, 3H) ; (Rendimento: 52%)
Exemplo 447. cloridrato de l-isobutil-2,3-dimetil-7-fenetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de 1H (400 MHz , CDC13) δ 7,21 (m, 7H) , 3,99(s 1, 2H) 3,81(s 1, 2H) , 3,28 (s 1, 2H), 2,50(s 1, 3H) , 2,33(s 1, 3H) 2,10(s 1, 1H) , 0,88(s 1, 6H); (Rendimento: 39%)
Exemplo 448. cloridrato de l-alil-2,3-dimetil-7-fenetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 8,16(s 1, 1H) , 7,60(s 1, 1H) , 7,31(m, 3H), 7,22(m, 2H), 5,98(m, 1H), 5,25(d, 1H), 4,80(s, 2H), 4,48(d, 1H), 3,74(s 1, 2H) , 3,28(s 1, 2H) , 2,49(s, 3H) , 2,35(s, 3H); (Rendimento: 58%) 206
Exemplo 449. cloridrato de l-(3-fluorobenzil)-2,3-dimetil-7-fenetil-l/í-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,20(s 1, 1H) , 7,65(s 1, 1H), 7,25(m, 3H), 7,12(m, 2H), 7,01(m, 2H), 6,51(m, 1H), 6,38(m, 1H), 5,3 4 ( s, 2H), 3,49(s 1, 2H) , 3,16(s 1, 2H) , 2,42(s, 3H), 2,37(s, 3H); (Rendimento: 51%)
Exemplo 450. cloridrato de l-(2-fluorobenzil)-2,3-dimetil-7-fenetil-li7-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,20(s 1, 1H) , 7,67(s 1, 1H) , 7,25(m, 3H), 7,17(m, 3H), 7,00(m, 2H), 6,10(m, 1H), 5,45(s, 2H), 3,54 ( s 1, 2H), 3,17 ( s 1, 2H), 2,42(s, 3H), 2,37(s, 3H); (Rendimento: 63%)
Exemplo 451. cloridrato de l-(3,4-diclorobenzil)-2,3-dimet il-7-f enet il-líí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,20(s 1, 1H) , 7,66(s 1, 1H) , 7,38(s 1, 1H) , 7,15(m, 3H) , 7,09(m, 2H) , 6,83(s, 1H) , 6,53(m, 1H) , 5,2 7 (s, 2H), 3,55(s 1, 2H) , 3,17(s 1, 2H) , 2,40(s, 3H) , 2,37(s, 3H); (Rendimento: 59%) 207
Exemplo 452. cloridrato de 2,3-dimetil-l-(2-metiltiazol-4-ilmetil)-7-feneti1-1H-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,18(s 1, 1H), 7,62 (s 1, 1H) , 7,22 (m, 5H) , 6,33(s 1, 1H) , 5,45(s, 2H) , 3,73(s 1, 2H) , 3,21(s 1, 2H) , 2,67(s, 3H) , 2,48(s, 3H) , 2,34(s, 3H); (Rendimento: 51%)
Exemplo 453. cloridrato de l-ciclopropilmetil-2,3-dimetil-7-fenetil-lH-pirrolo [2,3-c] piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,15(s, 1H), 7,58(s, 1H) , 7,28(m, LO 4, 17 (d, 2H) , 3,90(t, 2H), 3,28(t, 2H), 2,47(s, 3H) , 2,30(s, 3H) , 1, 05 (m, 1H) , 0,62(m, 2H), 0,26 (m, 2H) ; (Rendimento: 57%)
Exemplo 454. cloridrato de 2,3-dimetil-7-fenetil-1-(3- fenilalil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,12(m, 1H) , 7,58(m, 2H) , 7,26(m, 5H), 7,13(m, 3H), 6,88(s 1, 1H) , 6,28(s 1, 1H) , 5,90(s, 1H) , 3,48(s 1, 2H), 3,23(s 1, 2H) , 2,49(s, 3H) , 2,20(s, 3H) ; (Rendimento: 52%)
Exemplo 455. cloridrato de l-(4-fluorobenzil)-2,3-dimetil-7-fenetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de 1E (400 MHz, CDC13) δ 8,18(s 1, 1H) , 7,61(s 1, 1H), 7,26(m, 3H), 7,13(m, 2H), 7,02(m, 2H), 6,68(m, 2H), 5,36(s, 2H), 208 2,3 7 ( s, 3H); 3,48(s 1, 2H), 3,18(s 1, 2H), 2,41(s, 3H) (Rendimento: 43%)
Exemplo 456. cloridrato de 1-(3,5-dimetilisoxazol-4- ilmetil) -2,3-dimetil-7-f enetil-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,43(m, 1H) , 8,22(m, 1H) , 7,66(m, 1H), 7,18(m, 3H), 6,72(m, 1H), 5,06(m, 2H), 3,35(m, 2H), 3,22(m, 2H), 2,45(s, 3H) , 2,35(s, 3H) , 2,07(s, 3+3H); (Rendimento: 61%)
Exemplo 457. cloridrato de 1-(3-metilbut-2-enil)-2,3-dimetil-7-fenetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,05(s, 1H) , 7,54(s, 1H) , 7,2 7 (m, 3H) , 6,86(s 1, 2H) , 4,93(s 1, 1H) , 4,85(s 1, 2H) , 3,76(s 1, 2H), 3,26 (s 1, 2H), 2,45(s 1, 3H) , 2,30(bs. 3H) , l,69(s 1, 3+3H); (Rendimento: 65%)
Exemplo 458. cloridrato de 2,3-dimetil-7-fenetil-1-(prop-2-inil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8, 15(s, 1H), 7, 58(s, 1H), 7,40 (m, 2H), 7, 15(m, 2H), 6,70(s 1, 1H), 5,48 (s 1, 2H) , 3,92(s 1, 2H), 3,25 (s 1, 2H), 2, 46(s, 1H), 2,31(s, 3H), 2,17(s, 3H); (Rendimento: 65%) 209
Exemplo 459. cloridrato de 2, 3-dimetil-7-fenetil-1-(prop-1- inil) -lfí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de (400 MHz, CDC13) δ 8,22(s, 1H) , 7,59(s, 1H) , 7,41(m, 2H), 7,27(m, 2H), 7,24(m, 1H), 4,08(s 1, 2H) , 3,28(s 1, 2H) , 2,55(s, 3H) , 2,30(s, 3H) , 2,09(s, 3H); (Rendimento: 24%)
Exemplo 460 . cloridrato de 1,2,3-trimetil-7-fenetil-lff- pirrolo[2,3-c]piridina RMN de (400 MHz, CDC13) δ 8,ll(s 1, 1H) , 7,57(s 1, 1H) , 7,23(m, 5H), 3,88(s 1, 3+2H), 3,31(s 1, 2H), 2,48(s, 3H), 2,31(s, 3H); (Rendimento: 86%)
Exemplo 461. cloridrato de 1-(2-clorobenzil)-2,3-dimetil-7-fenetil-1H-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,22(s 1, 1H), 7,68 (s 1, 1H), 7,47(m, 1H), 6,90(m, 8H), 5,32(s, 2H), 3,47(s 1, 2H) , 3,01(s 1, 2H), 2,46(s 1, 6H); (Rendimento: 78%) 2,3-dimetil-l-oxiranilmetil-7- δ 7,80(s, 1H), 7,37(s, 1H) ,
Exemplo 462. cloridrato de fenetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) 7,21(m, 3H), 7,10(m, 2H), 4,36(m, 3,57(m, 1H), 3,50(m, 2H), 2,99(m, (Rendimento: 77%) 1H), 4,23(m, 2H), 3,92(m, 1H), 2H), 2,51(s, 3H), 2,27(s, 3H); 210
Exemplo 463. 7-(4-clorofenil) - 2-metil-líf-pirrolo [2,3- c]piridina
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 242, excepto para a utilização de 3-nitro-2-(4-clorofenil)piridina preparada na Preparação 12 e brometo de isopropenilmagnésio, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 32%) RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,45(s 1, 1H) , 8,30 (d, 1H) , 7,83(d, 2H), 7,51(d, 2H), 7,45(d, 1H), 6,34(s, 1H), 2,52(s, 3H)
Exemplo 464. cloridrato de l-benzil-2-metil-7-fenil-lH-pirrolo[2,3 — c]piridina
Passo 1: 2-metil-7-f enil-lfí-pirrolo [2,3-c] piridina
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 242, excepto para a utilização de 3-nitro-2-fenilpiridina preparada na Preparação 15 e brometo de isopropenilmagnésio, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 37%)
Passo 2: cloridrato de l-benzil-2-metil-7-fenil-lH- pirrolo[2,3-c]piridina
Foram adicionados 18-coroa-6 (2 mg, 0,006 mmol) e terc-butóxido de potássio (7 mg, 0,066 mmol) a uma solução de 2-metil-7-fenil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina (20 mg, 0,066 mmol) preparada no Passo 1 em tetra-hidrofurano anidro (1 mL) . A mistura reaccional foi agitada durante 30 minutos à temperatura 211 ambiente e foi ali adicionado brometo de benzilo (11,8 pL, 0,099 mmol) . A mistura reaccional foi agitada, de um dia para o outro, e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/8, v/v). O produto resultante foi dissolvido em acetato de etilo, saturado com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrado para dar 10 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 10,39(s, 1H) , 8,67(dd, 2H) , 7,57(t, 1H), 7,39(m, 3H), 7,22(m, 4H), 6,36(d, 2H), 5,17(d, 2H), 2,81(s, 3H)
Exemplo 465. cloridrato de l-alil-7-(4-fluorofenil)-2-metil-lff-pirrolo [2,3-c]piridina
Passo 1: 7-(4-fluorofenil)-2-metil-lH-pirrolo[2,3- c]piridina
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 242, excepto para a utilização de 3-nitro-2-(4-fluorofenil)piridina preparada na Preparação 13 e brometo de isopropenilmagnésio, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 37%)
Passo 2: cloridrato de l-alil-7-(4-fluorofenil)-2-metil-l.fí-pirrolo[2,3-c]piridina
De acordo com os mesmos processos como no Passo 2 do Exemplo 464, excepto para a utilização de 7-(4-fluorofenil)-2- 212 metil-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridina preparada no Passo 1 e brometo de alilo, foi obtido 9 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. RMN de (400 MHz, CDCI3) δ 10,3 6 ( s, 1H) , 8,67(d, 1H) 8, 57 (d, 1H) , 7, 64 (s, 2H) , 7,28 (t, 2H), 5,58(m, 1H) , 5,22(d, 1H) 4, 51(s, 2H) , 4, 46 (d, 1H) , 2,83 ( s, 3H) 7-(4-clorofenil) -3-etoximeti 1-2-meti 1-1Í7-
Exemplo 466. pirrolo[2,3-c]piridina
Uma solução de 7-(4-clorofenil)-2-metil-lH-pirrolo[2,3- c]piridina (170 mg, 0,07 mmol) preparada no Exemplo 463, dimetilamina (solução 2,0 M em tetra-hidrofurano; 375 pL, 0,75 mmol), ácido acético (0,36 mL) e formaldeído (0,68 mL) em etanol (10 mL) foi submetida a refluxo durante 60 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi diluído com uma solução de hidróxido de sódio e, em seguida, extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/5, v/v) para dar 85 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 8,41(s 1, 1H) , 8,34 (d, 1H) , 7,79(d, 2H), 7,50(m, 2 + 1H), 4,65(s, 2H) , 3,58(q, 2H) , 2,50(s, 3H), 1,25(t, 3H) 213
Exemplo 467. cloridrato de l-benzil-7-(4-clorofenil)-3-etoximeti1-2-meti1-1A-pirrolo [2,3-c]piridina
Foram adicionados 18-coroa-6 (2 mg, 0,006 mmol) e terc-butóxido de potássio (7 mg, 0,066 mmol) a uma solução de 7-(4-clorofenil)-3-etoximetil-2-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina (20 mg, 0,066 mmol) preparada no Exemplo 466 em tetra-hidrofurano anidro (1 mL) . A mistura reaccional foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente e, em seguida, foi ali adicionado brometo de benzilo (11,8 pL, 0,099 mmol). A mistura reaccional foi agitada, de um dia para o outro, e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/5, v/v). 0 produto resultante foi dissolvido em acetato de etilo, saturado com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrado para dar 10 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,35 ( s, 1H) , 7,97 (d, 1H) 7,23(m, 7H) , 6,36(d, CM 5,10(s, 2H) , 4,76(s, 2H) , 3,67 (q nu CM 2,51(s, 3H), 1,32(t, 3H) Exemplo 468 . cloridrato de 7- (1 ,2,3,4- tetra hidroisoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-lff-pirrolo [ 2,3-c] piridina
Foi lentamente adicionado brometo de 1-metil-l-propenilmagnésio (solução 0,5M em tetra-hidrofurano; 112 mL) a -78 °C a uma solução de 2-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-3-nitropiridina (4,8 g, 18,8 mmol) preparada na Preparação 20 em tetra-hidrofurano anidro (150 mL) . A mistura reaccional foi agitada durante 4 horas a -20 °C. Foi adicionada solução de 214 cloreto de amónio a 20% à mistura reaccional, a qual foi então extraída com acetato de etilo. A camada orgânica separada foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/l, v/v) . O produto resultante foi dissolvido em acetato de etilo, saturado com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrado para dar 1,3 g do composto em epígrafe como sólido amarelo. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 13,05(s 1, 1H) , 11,59(s 1, 1H) , 7, 5 4 ( s 1, 1H), 7,0 8(s 1, 1H), 6,98(m, 1H), 6,91(s 1, 1H) , 6,78(s, 2H) , 5,0 4 ( s, 2H), 3,9 7(s, 2H) , 2,89(s, 2H), 2,63(s, 3H) , 2,14(s, 3H)
Exemplo 469. cloridrato de l-benzil-7-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina
Foram adicionados hidreto de sódio (60%; 40 mg, 0,999 mmol) e brometo de benzilo (0,475 mL, 0,399 mmol) a 0 °C a uma solução de cloridrato de 7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo [2,3-c] piridina (92,3 mg, 0,333 mmol) preparado no Exemplo 468 em tetra-hidrofurano anidro (10 mL) . A mistura reaccional foi agitada durante 12 horas à temperatura ambiente e foi ali adicionado gelo. A mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica separada foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/5, v/v). O produto resultante foi dissolvido em acetato de etilo, saturado com ácido clorídrico gasoso e, em 215 seguida, filtrado para dar 23,7 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. 7,51(d, 1H), 5,6 4 ( s, 2H), 3H), 2,33(s, RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,17(s 1, 1H) , 7,19(m, 4H), 7,10(m, 2H), 6,69(d, 1H), 6,55(d, 2H), 4,50(s 1, 2H), 3,89(s 1, 2H) , 2,86(s, 2H), 2,35(s, 3H)
Exemplos 470 a 484
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 470 a 484 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 469, utilizando cloridrato de 7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-l/í-pirrolo [ 2,3-c] piridina preparado no Exemplo 468; e iodometano, cloreto de 4-fluorobenzilo, cloreto de 2-clorobenzilo, 1-iodopropano, 4-clorometil-2-metiltiazole, 4-bromo-2-metil-2-buteno, l-iodo-2-metilpropano, cloreto de 4-metilbenzilo, cloreto de 4-clorobenzilo, cloreto de 4-(trifluorometoxi)benzilo, cloreto de 3-fluorobenzilo, iodoetano, cloreto de 4-metoxibenzilo, cloreto de 2-fluorobenzilo ou brometo de alilo.
Exemplo 470. cloridrato de 7-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-il)-1,2,3-trimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de 7, 23(m, 3H) , 3,19(t, 2H) , *Η (400 MHz, 7,12(d, 1H), 2,44(s, 3H), CDCI3) δ í 4,64(s, 2H) , 2,2 7 ( s, 3H) ; ,08(t, 1H), 3,99(t, 2H) (Rendimento: 7,38(d, 1H), 3,92 (s, 3H), 216 50%)
Exemplo 471. cloridrato de 1-(4-fluorobenzil)-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-lff-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,18(t, 1H) , 7, 51 (d, 1H) , 7,19(m, 1H), 7,12(m, 2H), 6,89(t, 2H), 6,74(d, 1H), 6,52(m, 2H), 5,61 ( s, 2H), 4,43(s 1, 2H) , 3,86(s 1, 2H) , 2,90(t, 2H), 2,35(s, 3H), 2,33(s, 3H); (Rendimento: 53%)
Exemplo 472. cloridrato de 1-(2-clorobenzil)-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 8,19(m, 1H) , 7,23(m, 1H) , 7,17(m, 3H), 7,10(t, 1H), 6,47(d, 2H), 5,10(d, 2H), 5,68(s, 2H), 4,3 0(s 1, 2H), 3,85(s 1, 2H), 2,87(s 1, 2H), 2,35(s, 3H), 2,33 (s, 3H) ; (Rendimento: 63%)
Exemplo 473. cloridrato de l-propil-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3 — c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,14(s 1, 1H) , 7,44(m, 1H) , 7,22(m, 2H), 7,08(m, 2H) , 4,60(s 1, 2H), 4,23(t, 2H) , 4,04(t, 2H), 3,18 (t, 2H), 2,46 ( s, 3H), 2,29(s, 3H), l,59(t, 2H), 0,59(t, 3H); (Rendimento: 68%) 217
Exemplo 474. cloridrato de l-(2-metiltiazol-4-ilmetil)-7-(l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,18(t, 1H) , 7, 48 (d, 1H) , 7,16 (m, 2H), 7,08(m, 1H) , 6,32(s, 1H) , 5,68(s, 2H) , 4,53(s 1, 2H) , 3,91(t, 2H) , 3,02 (t, 2H), 2,55(s, 3H), 2,45(s, 3H), 2,30(s, 3H); (Rendimento: 76%)
Exemplo 475. cloridrato de 1-(3-metilbut-2-enil)-7- (l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,ll(m, 1H) , 7, 40 (d, 1H) , 7,19(m, 3H), 7,00(d, 1H) , 5,00(d, 2H) , 4,94(d, 1H) , 4,58(s 1, 2H) , 3,97(t, 2H) , 3,13(t, 2H) , 2,42(s, 3H) , 2,27(s, 3H) , l,63(s, 3H) , l,32(s, 3H); (Rendimento: 56%)
Exemplo 476. cloridrato de l-isobutil-7-(1,2,3, 4-tetra-hidroisoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridina RMN de (400 MHz, CDC13) δ 8,13(t, 1H) , 7, 42 (d, 1H) , 7,18(m, 3H), 7, 06(d, 1H) , 4,52(s, 2H) , 4,02(s 1, 2 + 2H), 3,18(t, 2H) , 2,45(s, 3H) , 2,28(s, 3H) , l,90(m, 1H) , 0,56(s, 3H) , 0,52(s, 3H); (Rendimento: 45%) 218
Exemplo 477. cloridrato de 1-(4-metilbenzil)-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de (400 MHz, CDC13) δ 7,51(s 1, 1H) , 7, 11 (m, 7H) , 6,49(m, 2H), 5,76(s, 2H) , 4,65(s 1, 2H) , 4,ll(s 1, 2H) , 2,97(t, 2H) , 2,41(s, 3H) , 2,31(s, 3H) , l,48(s, 3H) ; (Rendimento: 65%)
Exemplo 478. cloridrato de 1-(4-clorobenzil)-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8,20(s 1, 1H) , 7,52(s 1, 1H) , 7,18(m, 5H), 6,78(m, 1H) , 6,51(m, 2H) , 5,64(s, 2H) , 4,48(s 1, 2H) , 3,91(s 1, 2H) , 2,92(s 1, 2H) , 2,38(s, 3+3H); (Rendimento: 56%)
Exemplo 479. cloridrato de 1-(4-trifluorometoxibenzil)-7-(l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2, 3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,18(d, 1H) , 7,53(d, 1H), 7,18(m, 5H) , 6,65(d, 1H), 6,56(d, 2H), 5,6 4(s, 2H), 4,41(s 1, 2H), 3,8 4 ( s 1, 2H), 2,89 (t, 2H) , 2,36 ( s, 3H) , 2,34(s, 3H); (Rendimento: 55%) 219
Exemplo 480. cloridrato de 1-(3-fluorobenzil)-7-(1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-2-il) -2,3-dimet il-l/í-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8,18 ( s 1, 1H), 7,53 ( s 1, 1H) 7,20(m, 4H) , 6,94(s 1, 1H), 6,73(s 1, 1H), 6,33 ( s 1, 1H) 6,24(d, 1H) , 5,65 ( s, 2H), 4,41(s 1, 2H), 3,89(s 1, 2H), 2,89 (t 2H) , 2,36 (s 1, 3 + 3H); (Rendimento: 63%)
Exemplo 481. cloridrato de l-etil-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il) - 2,3-dimet i 1-1 fí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,14(s 1, 1H) , 7,47(s 1, 1H) , 7,24(m, 4H) , 4,69(m, 2H) , 4,44(s, 2H) , 4,05(s 1, 2H), 3,21(t, 2H) , 2,51(s, 3H), 2,33(s, 3H), l,23(t, 3H) ; (Rendimento: 52%)
Exemplo 482. cloridrato de 1-(4-metoxibenzil)-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,23(s 1, 1H) , 7,52(s 1, 1H) , 7,20(m, 3H), 6,74(m, 3H), 6,53(s 1, 2H) , 5,63(s, 2H), 4,57(s 1, 2H) , 3,81(s, 3H) , 2,96(t, 2H) , 2,38(s 1, 3 + 3H) ; (Rendimento: 46%) 220
Exemplo 483. cloridrato de 1-(2-fluorobenzil)-7-(1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,51(s 1, 1H) , 7,72(s 1, 1H) , 7,13(m, 5H), 6,80(m, 2H), 6,31(s 1, 1H) , 5,72(s, 2H), 4,58(s 1, 2H) , 3,93(s 1, 2H) , 2,98(t, 2H) , 2,40(s, 3+3H); (Rendimento: 44%)
Exemplo 484. cloridrato de l-alil-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimeti1-1H-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de 1E (400 MHz, CDC13) δ 8,14(d, 1H) , 7, 46 (d, 1H) , 7,21(m, 3H), 7,03(d, 1H), 5,18(m, 1H), 5,14(d, 1H), 5,05(s, 2H), 4,55 (s 1, 2H), 4,50(d, 1H) , 3,91(t, 2H) , 3,12(t, 2H) , 2,42(s, 3H) , 2,30(s, 3H); (Rendimento: 63%)
Exemplo 485. citrato de l-alil-7-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-lff-pirrolo [ 2,3-c] piridina O composto preparado no Exemplo 484 foi tratado com uma solução saturada de carbonato de sódio para obter l-alil-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-lfí-pirrolo[2,3-c]piridina. Foi adicionada uma solução de ácido cítrico (11,2 pL, 0,09 mmol) em acetato de etilo (0,5 mL) a uma solução de l-alil-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lií-pirrolo [2,3-c] piridina (30 mg, 0,08 mmol) em acetato de etilo (3 mL) . A mistura reaccional foi agitada, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. O sólido resultante foi 221 filtrado e, em seguida, seco para dar 17,3 mg do composto em epígrafe como um sólido cor-de-rosa. RMN de (400 MHz, . CDC13) δ 8,11(d, 1H) , 7, 43(d, 1H 7, 20 (m, 3H) , 7, 06 (d, 1H) , 5, 81(m, 1H) , 5, 14 (d, 1H) , 5,03(s, 2H 4, 53 (d, 1H) , 4, 48 (s, 2H) , 3,70(m, 2H) , 3,08 (m, 2H) , 2, 83(m, 4H 2, 40 (s, 3H) , 2, 28 (s, 3H)
Exemplos 486 a 494
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 486 a 494 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 485, utilizando l-alil-7-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina obtida tratando o composto preparado no Exemplo 484 com uma solução saturada de carbonato de sódio; e ácido tartárico, ácido metanossulfónico, ácido sulfúrico, ácido p-toluenossulfónico, ácido nítrico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido benzenossulfónico ou ácido bromídrico.
Exemplo 486. tartrato de l-alil-7-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-il) - 2,3-dimet i 1-1 íí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,41(m, 1H) , 7, 43(m, 1H) , 7,22(m, 3H) , 7,05(m, 1H), 5,80 (m, 1H' ) , 5,28(d, 1H) , 5, 05(s, 2H) , 4,57(m, 1 + 2H) 1, 4,21(m, 2H) 1 , 3,61(m, 2H), 3,10 t (m, 2H), 2, 41 (s, 3H), 2,29(s, 3H); (Rendimento: 83%) 222
Exemplo 487. metanossulfonato de l-alil-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,30(t, 1H) , 7,44(d, 1H) , 7,22(m, 3H), 7,06(d, 1H), 5,78(m, 1H), 5,16(d, 1H), 5,01(s, 2H), 4,53(m, 1 + 2H), 3,81(m, 2H) , 3,14(m, 2H) , 2,89(s, 3H) , 2,41(s, 3H) , 2,29(s, 3H); (Rendimento: 86%)
Exemplo 488. sulfato de l-alil-7-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-13-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,24(t, 1H) , 7,44(d, 1H) , 7,18(m, 3H), 7,05(m, 1H), 5,78(m, 1H), 5,16(d, 1H), 4,97(d, 2H), 4,58(m, 1 + 2H), 3,83(t, 2H) , 3,13(m, 2H) , 2,40(s, 3H) , 2,26(s, 3H); (Rendimento: 96%)
Exemplo 489. p-toluenossulfonato de l-alil-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-lií-pirrolo [2,3 — c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,2 7 (t, 1H), 7, 86(d, 2H), 7,42(d, 1H) , 7, 19(m, 2 + 3H) , 6,99(d, 1H), 5,81 (m, 1H), 5,15 (d, 1H), 5, 00 (s, 2H) , 4 , 54(m, 1+2H), 4,54(d, 1 + 2H), 3,77(s, 2H), 3,07(m, 2H) , 2,41(s, 3H) , 2 ,34(s, 3H), 2,28 ( s, 3H); (Rendimento: 223 90%)
Exemplo 490. nitrato de l-alil-7-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-líí-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,14(m, 1H), 7, 47(d, 2H), 7,20(m, 3H), 7, 02(d, 1H), 5,79(m, 1H) , 5,16(d, 1H), 5,03(s, 2H), 4, 53(m, 1+2H), 3,78(m, 2H), 3,09(m, 2H), 2,42(s, 3H), 2,30(s, 3H); (Rendimento: 93%)
Exemplo 491. maleato de l-alil-7-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-il) -2,3-dimet il-líí-pirrolo [2,3-c] piridina RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 8,19 (d, 1H) , 7, 46 (d, 1H) , 7,3 4(m, 3H), 7,05(d, 1H), 6,33(s, 2H), 5,80(m, 1H), 5,16(d, 1H), 5,0 4 ( s, 2H), 4,54(d, 1 + 2H), 3,76(m, 2H) , 3,ll(m, 2H) , 2,42(s, 3H) , 2,24(s, 3H); (Rendimento: 82%)
Exemplo 492. fosfato de l-alil-7-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-il) - 2,3-dimet il-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridina RMN de 1E (400 MHz, MeOH-d4) δ 7, 93 (d, 1H) , 7,66 (d, 1H) , 7, 23(m, 3H), 7,ll(d, 1H) , 5,88(m, 1H) , 5,10(m, 1 + 2H), 3,71(m, 2H) , 3,14(m, 2H), 2,47(s, 3H) , 2,33(s, 3H); (Rendimento: 86%)
Exemplo 493. benzenossulfonato de l-alil-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il) -2,3-dimet il-líí-pirrolo [2,3-c] piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,26(t, 1H) , 7,98(m, 2H) , 7,43(d, 1H), 7,36(m, 3H), 7,34(t, 3H), 7,01(d, 1H), 5,78(m, 1H), 224 5,15(d, 1H), 5,00 (s, 2H) , 4,54(d, 1 + 2H), 3,73(t, 2H) , 3,09(m 2H) , 2,41(s, 3H) , 2,29(s, 3H); (Rendimento: 77%)
Exemplo 494. bromidrato de l-alil-7-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3-c] piridina RMN de (400 MHz, CDC13) δ 8,20(t, 1H), 7, 48(d, 1H), 7,22(m, 3H), 7, 05(d, 1H), 5,79(m, 1H) , 5,17(d, 1H), 5, 04(d, 2H), 4,55(m, 1+2H), 3,93(m, 2H), 3,12(m, 2H), 2,42(s, 3H), 2,30(s, 3H); (Rendimento: 75%)
Exemplos 495 a 525
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 495 a 525 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 469, utilizando cloridrato de 7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridina preparado no Exemplo 468; e cloreto de 3,4-diclorobenzilo, éter bromometil-metílico, (bromometil)ciclopropano, cianoiodeto de metilo, éter 2-bromoetil-metílico, cloreto de 4-trifluorometilbenzilo, bromoacetato de metilo, 2- (bromometil)naftaleno, éter 2-bromoetil-etílico, sulfureto de clorometilo e metilo, (bromometil)ciclobutano, brometo de propargilo, cloreto de 4-terc-butilbenzilo, 4-cloro-l-buteno, 1-bromopentano, cloreto de 3-metoxibenzilo, éter 2-cloroetil-vinílico, 2-bromoetil-4-metanossulfonilbenzeno, l-bromo-3- clorobutano, 2-cloro-5-clorometiltiofeno, cloreto de 3- metilbenzilo, cloreto de 3-picolilo, cloreto de 2-picolilo, cloreto de 4-picolilo, cloreto de 2,3-diclorobenzilo, l-bromo-3-metilbutano, α -cloroisodureno, cloreto de 2,5-dimetilbenzilo, 225 5-cloro-l-pentino, 4-(clorometil)-3,5-dimetilisoxazole ou 1-iodobutano.
Exemplo 495. cloridrato de 1-(3,4-diclorobenzil)-7- (1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-lfI-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,21(s 1, 1H) , 7,55(m, 2H) , 7,17(m, 3H), 6,67(m, 2H), 6,34(s 1, 1H), 5,60(s, 2H), 4,49(s 1, 2H) , 4,08(s 1, 2H), 3,02(t, 2H) , 2,38(s, 3+3H); (Rendimento: 45%)
Exemplo 496. cloridrato de l-metoximetil-7-(1,2,3, 4-tetra-hidroisoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-lií-pirrolo [2,3-c] piridina RMN de i—1 (400 MHz, . CDCI3) δ 8,17(s, 1H) , 7, 42(s, 1H) , 7,23(m, 3H) , 7, 1 0 (m, 1H) , 5,71(s, 2H) , 4,64(3, 2H) , 4,04(s, 2H) , 3,18(s, 2H) , 3, 05 (s, 3H) , 2,51(s, 3H) , 2,28(3, 3H) ; (Rendimento: 63%)
Exemplo 497. cloridrato de 1-ciclopropilmetil-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3— c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC1 3) δ 8, 15 (s 1, 1H), 7, 44(m, 1H) 7,19- -7, 30 (m, 3H) , 7, 05 (m, 1H) , 4, 53 (m, 2H) , 4,20(m, 2H), 4, 02 (m 2H) , 3, 18 (m, 2H) , 2, 52 (s, 3H) , 2, 30 (s, 3H) , 1,21(m, 1H), 0, 33 (m 2H) , 0, 03 (m, 2H) ; (Rendimento: 57 %) 226
Exemplo 498. cloridrato de 1-cianometil-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,25(s, 1H) , 7,54(d, 1H) , 7,2 4(m, 3H), 7,14(d, 1H), 5,42(s, 2H), 4,80(s 1, 2H), 4,01(s 1, 2H) , 3,24(s 1, 2H) , 2,59(s, 3H), 2,34(s, 3H) ; (Rendimento: 62%)
Exemplo 499. cloridrato de 1-(2-metoxietil)-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il) -2,3-dimet il-líí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,15(s, 1H) , 7,47(s, 1H) , 7,18(m, 3H), 7,05(d, 1H), 4,60(s 1, 2H), 4,50(s, 2H), 3,92(s 1, 2H) , 3,41(s, 2H), 3,12(s, 2H), 3,08(s, 3H), 2,49(s, 3H), 2,28(s, 3H); (Rendimento: 71%)
Exemplo 500. cloridrato de 7-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-il)-1-(4-trifluorometilbenzil)-2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8,21 (s 1, 1H), 7, 54 ( s 1, 1H) 7,45(d, 2H), 7,2 9 (m, 1H) , 7,22(d, 1H), 7, 18(d, 1H), 7,06(m, 1H) 6,6 5(m, 2H), 5,71 ( s, 2H), 4,39 (s 1, 2H), 3,49(s 1, 2H), 2,8 8(s 2H), 2,42(d, 3+3H); (Rendimento: 65%) 227
Exemplo 501. cloridrato de l-metoxicarbonilmetil-7-(l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,17(t, 1H) , 7, 52 (d, 1H) , 7,21 (m, 3H), 7,01(d, 1H) , 5,27(s 1, 2H) , 5,08(s 1, 2H) , 4,16(s, 2H), 3,49(s, 3H), 3,12(s, 2H), 2,41(s, 3H), 2,31(s, 3H); (Rendimento: 53%)
Exemplo 502. cloridrato de 1-(naftalen-2-ilmetil)-7-(1,2,3, 4-tetra-hidroisoquinolin-2-il) - 2,3-dimet il-lfí-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de (400 MHz , CDCI3) δ 8 ,35(s, 1H), 7, 80(d, 1H) 7,69(d, 1H) , 7, 54 (m, 4H) , 7,27(m, 1H) , 7,15(m, 2H) , 6,98(m, 2H) 6,73(d, 1H) , 6, 56 (d, 1H) , 5,81(s, 2H) , 4,46(s, 2H), 3,84(s, 2H) 2,83(s, 2H) , 2, 38 (s, 3H) , 2,36(s, 3H) ; (Rendimento: 39%)
Exemplo 503. cloridrato de 1-(2-etoxietil)-7-(1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,15(s 1, 1H) , 7, 46 (d, 1H) , 7,21(m, 3H), 7,05(d, 1H), 4,51(s 1, 2H), 3,97(s 1, 4H), 3,44(m, 2H), 3,17(m, 4H), 2,50(s, 3H), 2,29(s, 3H) l,95(t, 3H); (Rendimento: 75%) 228
Exemplo 504. cloridrato de 1-metilsulfanilmetil-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-l/í-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, , CDC13) δ 8,20(s, 1H) , 7, 46(s, 1H) , 7, 19 (m, 3H) , 7, 08 (d, 1H) , 5, 43(s, 2H) , 4, 59(s, 2H) , 4, 02(s, 2H) , 3,22 (s, 2H) , 2, 55 (s, 3H) , 2,20(s, 3H) , l,81(s, 3H) ; (Rendimento: 43%)
Exemplo 505. cloridrato de l-ciclobutilmetil-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-lií-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de (400 MHz, CDC13) δ 8,13(s, 1H) , 7, 40 (d, 1H) , 7,23(m, 3H), 7,09(d, 1H), 4,58(s, 2H), 4,29(s, 2H), 4,03(s, 2H), 3,21 ( s, 2H), 2,46 ( s, 3 + 1H), 2,27(s, 3H) , l,66(m, 4H) , l,42(m, 2H); (Rendimento: 53%)
Exemplo 506. cloridrato de 1-(prop-2-inil)-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de (400 MHz, CDCI3) δ 8,17(s, 1H) , 7, 43(s, 1H) , 7, 25 (m, 3H) , 7, 13 (d, 1H) , 5,22(s, 2H) , 4,73 (s, 2H) , 3,98(s, 2H) , 3,22 (s, 2H) , 2, 58 (s, 3H) , 2,42(s, 1H) , 2,18 (s, 3H) ; (Rendimento: 229 52%)
Exemplo 507. cloridrato de 1-(4-terc-butilbenzil)-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-lií-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8, 16(m, 1H), 7, 48(d, 1H) 7,16(m, 3H) , 7, 13(d, 1H) , 7, 0 4 (t, 1H) , 6 , 6 0(d, 1H), 6,47(d, 2H) 5,6 0 ( s, 2H) , 4,38 (s, 2H) , 3,87(s, 2H) , 2,91 (t, 2H), 2,36(s, 3H) 2,32(s, 3H) , 1,28(s, 9H) ; (Rendimento : 51%)
Exemplo 508. cloridrato de 1-(but-3-enil)-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8,15(s, 1H), 7, 45(d, 1H) 7,18(m, 3H) , 7, 05(d, 1H), 5,321(m, 1H), 4,80(d, 1H), 4, 69 (d 1H), 4, 65 (s 1, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,01 ( s, 2H), 3,17(s, 2H) 2,47(3, 3H) , 2,28(s, 3H), 2,21(d, 2H) ; (Rendimento: 62%)
Exemplo 509. cloridrato de l-pentil-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridina RMN de 7,22(m, 3H), 2H) , 3,17(s, 2H) , 0, 89(m, ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,13 (m, 1H) , 7, 44 (d, 1H) , 7, 06(d, 1H), 4,70(s 1, 1H) , 4,26(m, 2H) , 4,05(s 1, 2H), 2,45(s, 3H), 2,28(s, 3H) , l,46(m, 2H) , l,08(m, 2H), 0,69(m, 3H); (Rendimento: 57%) 230
Exemplo 510. cloridrato de 1-(3-metoxibenzil)-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,17(s, 1H) , 7,51(s, 1H) , 7,13(m, 4H), 6,78(d, 1H), 6,68(d, 1H), 6,09(s, 2H), 5,62(s, 2H), 4,4 4(s 1, 2H), 3,86 (s 1, 2H) , 3,64(s, 3H) , 2,90(s, 2H), 2,36(s, 3H) , 2,33(s, 3H); (Rendimento: 42%)
Exemplo 511. cloridrato de 1-(2-viniloxietil)-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il) -2,3-dimet il-líí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,09(s, 1H) , 7,45(s, 1H) , 7,2 8(m, 3H), 7,05(d, 1H) , 4,80(s 1, 2H) , 4,47(m, 2 + 1H) , 3,98(s 1, 1H), 3,72(m, 2 + 1H), 3,12(m, 2 + 1H), 2,53(s, 3H) , 2,29(s, 3H) ; (Rendimento: 48%)
Exemplo 512. cloridrato de 1-[2-(4-metilsulfonilfe- nil)etil]-7-(l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,12(s, 1H) , 7,25(m, 4H) , 7,19(m, 2H) , 7,ll(m, 2H) , 6,84(m, 1H) , 5,23((m, 2H) , 5,10(m, 2H), 4,7 0(s, 3H) , 3,97(t, 2H), 3,15(t, 2H), 2,48(s, 3H), 2,27(s, 3H), 2,15(m, 2H); (Rendimento: 47%) 231
Exemplo 513. cloridrato de 1-(3-clorobutil)-7-(1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-2-il) -2,3-dimet il-l/í-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz , CDCI3) 7,22(m, 3H) , 7,03(m, 1H) , 5,34(m, 4,46(d, 2H) , 3,95 (t, 2H) , 3,48(m, 2,29(s, 3H) ; (Rendimento: 39%) δ 8,14(s, 1H) , 7,44(s, 1H) 2H) , 4,95(m, 2H) , 4,60(s, 2H) 1H) , 3,14 (t, 2H) , 2, 43(s, 3H)
Exemplo 514. cloridrato de 1-(5-clorotiofeno-2-ilmetil)-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimeti1-1H-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,21(s, 1H) , 7,48(s, 1H) , 7,21(m, 3H), 6,98(d, 2H), 6,64(s, 1H), 6,33(s, 1H), 5,61(s, 2H), 4,52(s 1, 2H), 4,0 4(s 1, 2H) , 3,12(s, 2H) , 2,47(s, 3H), 2,29(s, 3H); (Rendimento: 52%)
Exemplo 515. cloridrato de 1-(3-metilbenzil)-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de 7,17(d, 1H), 5,6 0 ( s, 2H), 3H), 2,33(s, 7,51(d, 1H), 6,28(d, 1H), 2H), 2,36(s, XH (400 MHz, CDCI3) δ 8 , 17 ( s, 1H) , 7,0 9(m, 4H), 6,66(d, 1H), 6,40(s, 1H), 4,39 ( s 1, 2H), 3,85(s 1, 2H) , 2,88(t, 3H), 2,19(s, 3H) ; (Rendimento: 55%) 232
Exemplo 516. cloridrato de 1-(piridin-3-ilmetil)-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz , CDCI3) δ 8,51(s, 2H), 8, 19(d, 1H) 7,62(d, 1H) , 7,2 4 (t, 1H) , 7, 13(d, 2H), 6,8 8(s, 2H), 6,66(d, 1H) 5,87(s, 2H) , 4,52 (s 1, 2H), 3,85(s 1, 2H) , 2,86 ( s 1, 2H) 2,40(s, 3H) , 2,36(s, 3H) ; (Rendimento: 38%)
Exemplo 517. cloridrato de 1-(piridin-2-ilmetil)-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimeti1-1H-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) 7,50(m, 2H) , 7,09(m, 3H) , 7,03(m, 4,5 4(s 1, 2H), 3,85(s 1, 2H), 2,31(s, 3H); (Rendimento: 62%) δ 8,41(s, 1H), 8,16 (s, 1H) , 1H), 6,63(m, 2H), 5,75(s, 2H) , 2,91(s 1, 2H), 2,34(s, 3H) ,
Exemplo 518. cloridrato de 1-(piridin-4-ilmetil)-7-(l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimeti1-1H-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz , CDCI3) 7,62(d, 1H) , 7,22(m, 1H) , 7, 13(d, 5,85(s, 2H) , 4, 45(m, 2H) , 3,85(m, 2,36(s, 3H) ; (Rendimento: 60%) δ 8,51(s, 1H) , 8, 19(d, 1H) 2H) , 6,88(s, 1H) , 6, 6 6(d, 1H) 2H) , 2,86(s, 2H) , 2,40(s, 3H) 233
Exemplo 519. cloridrato de l-(2,3-diclorobenzil)-7-(l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,18(s 1, 1H) , 7,54(m, 1H) , 7,39(d, 1H), 7,18(m, 2H), 7,10(m, 2H), 7,02(m, 1H), 6,34(d, 1H), 6,04(s, 2H), 5,66(s 1, 2H) , 3,84(s 1, 2H) , 2,90(t, 2H), 2,36(s, 3H) , 2,34(s, 3H); (Rendimento: 63%)
Exemplo 520. cloridrato de 1-(3-metilbutil)-7-(1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3— c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,13(t, 1H) , 7, 43 (d, 1H) , 7,21(m, 3H), 7,06(d, 1H), 4,65(s, 2H), 4,27(t, 2H), 4,03(s, 2H), 3,18(s, 2H), 2,45(s, 3H) , 2,28(s, 3H) , l,30(m, 2 + 1H), 0,68(s, 3H) , 0,66(s, 3H); (Rendimento: 56%)
Exemplo 521. cloridrato de 1-(2,4,6-trimetilbenzil)-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8 ,14 (s, 1H), 7, 41(m, 1H) 7,18(m, 3H), 7,08(m, 1H), 6,75(s, 2H) , 5,89 (s 1, 2H), 4,85(s 1 2H) , 4,04(s, 2H) , 3,14(s, 2H), 2, 21 ( s, 3H), 2, 20(s, 3H), 1,97(s 3H) , 1,56(s, 6H) ; (Rendimento: 15s, ’s) 234
Exemplo 522 cloridrato de 1-(2,5-dimetilbenzil)-7-(1,2,3, 4-tetra-hidroisoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3-c] piridina RMN de *Η (40 0 MHz, CDCI3) δ 8,15(s, 1H), 7,53(s, 1H) , 7,16(m, 1H) , 7,08 (m, 1H) , 6,99(m, 2H), 6,9 0(m, 1H), 6,31(d, 1H) , 5,82(s, 1H), 5,4 8 ( s 1, 2H), 4, 30 ( s 1, 2H) , 3,8 4 ( s 1, 2H) , 2,81(s, 2H), 2,37(s, 3H) , 2,32 ( s, 3H), 2,15(s, 3H), 1,6 0(s, 3H) ; (Rendimento: 68%)
Exemplo 523. cloridrato de 1-(pent-4-inil)-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il) -2,3-dimet il-lfí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de (400 MHz, CDC13) δ 8,16(m, 1H) , 7, 46 (d, 1H) , 7,18(m, 3H), 7,07(d, 1H), 4,75(s 1, 1H), 4,42(t, 2H), 4,00(s 1, 2H), 3,19(s, 2H), 2,50(s, 3H), 2,29(s, 3H), l,88(m, 2H), l,75(m, 2+1H); (Rendimento: 72%)
Exemplo 524. cloridrato de 1-(3,5-dimetilisoxazol-4-ilmetil) -7-(1,2,3, 4-tetra-hidroisoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-lií-pirrolo [ 2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8,19 (s, 1H), 7, 51(d, 1H) 7,22(m, 3H), 6,84(d, 1H) , 5,44(s, 2H), 4,59(s 1, 2H), 4,04(s 1 2H), 3,04(t, 2H), 2,34(s, 3H), 2,31(s, 3H), 1, 73(s, 3H), 1,54(s 3H); (Rendimento: 51%) 235
Exemplo 525. cloridrato de l-butil-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3 — c]piridina RMN de i—1 (400 MHz, CDC13) δ 8, 13(m, 1H) , 7, 44(d, 1H) 7,18(m, 3H) , 7, 06 (d, 1H) , 4,52(s, 2H) , 4,26(t, 2H) , 4, 02(s, 2H) 3,17(s, 2H) , 2, 46 (s, 3H) , 2,28(s, 3H) , 1, 45(m, 2H) , 0,95(m, 2H) 0,70(t, 3H); (Rendimento: 52%)
Exemplo 526. cloridrato de 1-(propa-1,2-dienil)-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-lií-pirrolo [2,3-c]piridina
Foram adicionados hidreto de sódio (60%; 80 mg, 1,80 mmol) e brometo de propargilo (35,6 pL, 1,40 mmol) a 0 °C a uma solução de cloridrato de 7-(l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina (92,3 mg, 0,33 mol) preparada no Exemplo 468 em tetra-hidrofurano anidro (10 mL) . A mistura reaccional foi agitada durante 12 horas à temperatura ambiente. Foi adicionado gelo à mistura reaccional, a qual foi então extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (n-hexano/acetato de etilo=l/l, v/v) . 0 produto resultante foi dissolvido em acetato de etilo, saturado com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrado para dar 32,5 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8,11(t, 1H), 7, 29(d, 2H) 7,20(m, 4H) , 5,32(d, 2H) , 4, 83(s, 2H) , 3,97(t, 2H), 3,20(t, 2H) 2,48(s, 3H) , 2,29(s, 3H) 236
Exemplo 527. cloridrato de 2-(2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-7-metoxi-l-metil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 468, excepto para a utilização de 7-metoxi-l-metil-2-(3-nitropiridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina preparada na Preparação 21, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 35%) RMN de (400 MHz, . CDC13) δ 8,75(s, 1H) , 7,92(d, 1H) 7,03 (m, 2H) , 6, 73 (m, 2H) , 5,22(q, 1H) , 3,68(s, 3 H) , 3,61(m, 1H) 3,49 (m, 1H) , 3, 35 (m, 1H) , 2, 72(m, 1H) , 2,32(s, 3H) , 2,18(s, 3H) 1,31(d, 3H)
Exemplos 528 e 529
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 528 e 529 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 469, utilizando cloridrato de 2-(2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il)-7-metoxi-l-metil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina preparada no Exemplo 527; e brometo de alilo ou brometo de 3-fluorobenzilo.
Exemplo 528. cloridrato de 2-(l-alil-2,3-dimetil-lH- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-7-metoxi-l-metil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8, 08(s 1, 1H) , 7, 37 (m, 1H) 7, 10 (t, 1H) , 6, 80 (t, 1H) , 6,52(m, 1H) , , 5, 83(m, 1H) , 5, 72 (m, 1H) 5, 56(m, 1H) , 5, 30 (m, 1H) , 4, 85(m. 1H) , , 4, 11(m, 1H) , 3, 88 (m, 1H) 237 3,07(m, 1H), 2,98(m, 1H) , 2,51(s 1, 1H), 2,33(s, 3H) , 2,21{s, 3H) , 1,33(d, 3H); (Rendimento: 56%)
Exemplo 529. cloridrato de 2-[ 1-(3-fluorobenzil)-2,3- dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-7-metoxi-l-metil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de (400 MHz, CDC13) δ 8 ,13(s 1, 2H) , 7, 38 (m, 1H) 7,17(m, 2H) , 6, 82 (m, 2H) , 6,61 (m, 2H) , 5,73 (m, 2H) , 4, 88 (m, 2H) 3,97(m, 1H) , 3, 80 (s, 3H) , 3,07(m. 2H) , 2,52(s, 3H) , 2, 23 (s, 3H) 1,34(s 1, 3H); (Rendimento: 49%)
Exemplo 530. cloridrato de 7-cloro-2-(2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1-metil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 46 8, excepto para a utilização de 7-cloro-l-metil-2-(3-nitropiridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina preparada na Preparação 22, foi obtido 0 composto em epígrafe como um sólido branco (Rendimento: 37%) RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,77(s, 1H) , 7, 95(d, 1H) 7,00(m, 2H) , 6,73(m, 2H), 5,22(q, 1H), 3,61(m, 1H) , 3,49 (m, 1H) 3,37(m, 1H) , 2,75(m, 1H) , 2,32(s, 3H), 2,18(s, 3H) , 1,32(d, 3H) 238
Exemplos 531 a 540
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 531 a 540 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 469, utilizando cloridrato de 7-cloro-2-(2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1-meti1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina preparado no Exemplo 530; e brometo de alilo, iodoetano, iodometano, 4-bromo-2-metil-2-buteno, brometo de benzilo, cloreto de 4-metilbenzilo, éter bromometil-metílico, 4-clorometil-2-metiltiazole, cloreto de 3-fluorobenzilo ou cloreto de 4-fluorobenzilo.
Exemplo 531. cloridrato de 7-cloro-2-(l-alil-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1-meti1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,0 8 ( s 1, 1H), 7,36(s, 1H) 7,19(d, 1H) , 7, 13(d, 1H) , 6,9 8(s, 1H), 6,53 (d, 1H), 5,83 ( s, 1H) 5,57(t, 1H) , 4, 8 0(m, 1H) , 4,19 (m. 1H), 3, 89(m, 1H ), 3,01(s 1 2H), 2,5 4 (s, 2H), 2,34(s, 3H), 2,30(s, 3H), l,34(d, 3H) ; (Rendimento: 42%)
Exemplo 532. cloridrato de 7-cloro-2-(l-etil-2,3-dimetil-ΙΗ-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il) -1-meti 1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,12(s 1, 1H) , 7,45(s 1, 1H) , 7,21(m, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,08(m, 1H), 4,59(m, 1H), 4,49(m, 1H), 4,2 7(m, 2H), 3,83(m, 1H) , 3,10(s 1, 2H) , 2,48(s, 3H) , 2,29(s, 3H), l,34(d, 3H), l,09(s 1, 3H); (Rendimento: 56%) 239
Exemplo 533. cloridrato de 7-cloro-l-metil-2-(1,2,3-trimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,08(s 1, 1H) , 7,41(s 1, 1H), 7,21(d, 1H), 7,17(d, 1H) , 7,09(s 1, 1H) , 4,82(m, 1H) , 4,31(m, 1H) , 3,8 7(s 1, 3H), 3,10(s 1, 2H) , 2,45(s. 3H), 2,29(s, 3H) , 1,38(s 1, 3H); (Rendimento: 66%)
Exemplo 534. cloridrato de 7-cloro-2-[2,3-dimetil-1-(3-met ilbut-2-enil) -líí-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il] -1-meti 1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,09(s 1, 1H) , 7,40(s 1, 1H) , 7,19(d, 1H), 7,14(d, 1H) , 6,91(s 1, 1H) , 5,19(m, 1H) , 4,98(m, 1H), 4,50(m, 2H), 3,81(m, 1H), 3,07(s 1, 2H), 2,42(s, 3H), 2,2 8 ( s, 3H), 1, 6 8 ( s, 3H) , l,58(s, 3H) , l,35(s 1, 3H) ; (Rendimento: 75%)
Exemplo 535. cloridrato de 7-cloro-2-(l-benzil-2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il) -1-meti 1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,15(s 1, 2H) , 7,50(s 1, 2H) , 7,15(d, 2H) , 7,05(m, 2H) , 6,62(s 1, 2H) , 6,39(m, 1H) , 5,69(m, 1H), 5,30(m, 1H), 4,57(m, 1H), 3,69(m. 1H), 2,89(m, 2H), 2,35(s, 3+3H), l,21(s 1, 3H); (Rendimento: 57%) 240
Exemplo 536. cloridrato de 7-cloro-2-[2,3-dimetil-l-(4-metilbenzil) -lff-pirrolo [ 2,3-c] piridin-7-il ] -1-meti 1-1,2,3, 4-tetra-hidroisoquinolina RMN de (400 MHz, CDC13) δ 8,15(m, 2H) , 7,46(m, 2H) , 7,16(d, 2H), 6,47(d, 2H), 6,22(m, 1H), 5,72(m, 1H), 5,24(m, 2H), 4,54(m, 1H), 4,43(m, 1H), 3,74(m. 1H), 2,91(m, 2H), 2,34(s, 3+3 + 3H), l,27(s 1, 3H) ; (Rendimento: 63%)
Exemplo 537. cloridrato de 7-cloro-2-(1-metoximetil-2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il) -1-meti 1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCls) δ 8, 16(m, 1H), 7, 43(m, 1H) 7,21(m, 2H), 7, 12(m, 1H), 5,65(m, 1H) , 5,23(m, 1H) , 4,99(m, 1H) 4,25(m, 1H), 3,85(m, 1H) , 3,16 (s 1, 2H), 3,02(s, 3H), 2,51 (s 3H) , 2,30(s, 3H), 1,36(s 1, 3H); (Rendimento: 74%)
Exemplo 538. cloridrato de 7-cloro-2-[2,3-dimetil-l-(2- metiltiazol-4-ilmetil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 8,15(s 1, 1H) , 7,48(s 1, 1H) , 7,16(m, 3H), 6,43(m, 1H), 5,92(m, 1H), 5,20(m, 1H), 4,78(m, 1H), 4,38(m, 1H), 3,77(m, 1H) , 2,97(s 1, 2H) , 2,66(s, 3H) , 2,40(s, 3H) , 2,31(s, 3H) , l,29(s 1, 3H) ; (Rendimento: 64%) 241
Exemplo 539. cloridrato de 7-cloro-2-[1-(3-fluorobenzil)-2,3-dimetil-lff-pirrolo [ 2,3-c] piridin-7-il ] -1-metil-l, 2,3, 4-tetra-hidroisoquinolina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,18(m, 1H), 7,52 (m, 1H) 7,18(m, 2H) , 7, 08 (m, 1H) , 6,98(m, 1H) , 6,42(m, 1H), 6,27 (m, 2H) 5,70(m, 1H) , 5, 30 (m, 1H) , 4, 49(m. 2H) , 3,63(m, 1H), 2,91(m, 1H) 2,80(m, 1H) , 2, 35 (s, 3+3H) , 1,32(s 1, 3H); (Rendimento: 43%)
Exemplo 540. cloridrato de 7-cloro-2-[1-(4-fluorobenzil)-2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il] -1-metil-l, 2,3, 4-tetra-hidroisoquinolina RMN de (400 MHz, . CDCI3) δ 8,3 1 (m, 1H) , 7, 55 (m, 1H) 7, 16 (m, 2H) , 6, 95 (m, 1H) , 6,51(m, 2H) , 6 , 16(m, 1H) , 5, ,65(m, 1H) 5, 31 (m, 1H) , 5, 15 (m, 1H) , 4,55(m. 1H) , 4 , 21(m, 1H) , 3, ,69(m, 1H) 2, 91 (m, 2H) , 2, 35 (s, 3 + 3H) , 1,2 8 ( s 1, 3H) ; (Rendimento : 56%)
Exemplo 541. cloridrato de 7-f luoro-2-(2,3-dimetil-lfí-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1-metil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 468, excepto para a utilização de 7-fluoro-l-metil-2-(3-nitropiridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina preparada na Preparação 23, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 33%) 242 RMN de i—1 (400 MHz, CDCI3) δ 8, 45(s 1, 1H) , 7, 91(d, 1H) , 7,05(d, CM 6, 83 (m, 2H) , 5,17(q, 1H) , r 3,86(m, 1H) , 3,57(t, 1H) , 2,95(m, 1H) , 2, 83 (t, 1H) , 2,36(s, 3H) , 2,19(s, 3H) , 1,32(d, 3H)
Exemplos 542 a 551
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 542 a 551 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 469, utilizando cloridrato de 7-fluoro-2-(2,3-dimetil-lfí-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1-metil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina preparado no Exemplo 541; e cloreto de 3-fluorobenzilo, iodoetano, brometo de alilo, 4-bromometil-2-metil-2-buteno, éter 2-bromoetil-metílico, brometo de benzilo, brometo de 4-metilbenzilo, cloreto de 4-fluorobenzilo, éter bromometil-metílico ou 4-clorometil-2-metiltiazole.
Exemplo 542. cloridrato de 7-fluoro-2-[1-(3-fluorobenzil)-2,3-dimetil-lií-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il] -1-metil-l, 2,3, 4-tetra-hidroisoquinolina RMN de 7,19(d, 1H), 1H) , 5,30(m, 1H), 2,34(s, ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8, 18 (s 1, 1H) , 7,52(m, 1H) , 7, 10 ( s 1, 1H), 6,96(m, 2H), 6,21(m, 1 + 2H), 5,65(m, 1H), 4,51(m, 2H), 3,63(m. 1H), 2,89(m, 1H), 2,77(m, 3+3H), l,33(s 1, 3H); (Rendimento: 57%) 243
Exemplo 543. cloridrato de 2-(l-etil-2,3-dimetil-lH- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-7-fluoro-1-meti1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,23(s 1, 1H) , 7,46(s 1, 1H) , 7,18(s 1, 1H), 7,02(s, 1H) , 6,84(m, 1H) , 4,80(m, 1H) , 4,50(m, 1H), 4,3 0(m, 2H), 4,01(m, 1H), 3,09(s 1, 2H) , 2,48(s, 3H), 2,30(s, 3H) , l,36(s 1, 3H), l,ll(s 1, 3H); (Rendimento: 45%)
Exemplo 544. cloridrato de 2-(l-alil-2,3-dimetil-li7- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-7-fluoro-1-meti1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,16(s 1, 1H) , 7,48(s 1, 1H) , 7,17 ( s 1, 1H), 6,95 ( s 1, 1H) , 6,73(m, 1H), 5,75(m, 2H), 5,13(d, 2H), 4,75(m, 2H), 4,48(d, 1H), 3,80(m, 1H), 3,06(s 1, 2H), 2,43(s, 3H), 2,31(s, 3H), l,35(s 1, 3H); (Rendimento: 66%)
Exemplo 545. cloridrato de 2-[2,3-dimetil-l-(3-metilbut-2-enil) -lfí-pirrolo [2,3-c] piridin-7-il] - 7-f luoro-l-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,ll(s 1, 1H) , 7,41(s 1, 1H) , 7,16(s 1, 1H), 6,95(s 1, 1H) , 6,68(m, 1H) , 5,16(m, 2H) , 4,97(s 1, 1H), 4,73 (m, 2H) , 4,35(m, 1H) , 3,85(m, 1H) , 3,07(s 1, 2H) , 2,43(s, 3H), 2,29(s, 3H) , l,65(s, 3H) , l,57(s, 3H) , l,35(s 1, 3H); (Rendimento: 35%) 244
Exemplo 546. cloridrato de 7-fluoro-2-[1-(2-metoxietil)-2,3-dimet il-lfí-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il] -1-meti 1-1,2,3, 4-tetra-hidroisoquinolina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,15(s 1, 1H) , 7,46(s 1, 1H) , 7,16 (s 1, 1H), 6,95(s 1, 1H), 6,82(m, 1H) , 4,49(m, 1H) , 4,36(s 1, 2H), 4,21(m, 1H), 3,75(m, 1H), 3,32(m, 2H), 3,08(s 1, 2+3H), 2,49(s, 3H), 2,30(s, 3H), l,35(s 1, 3H); (Rendimento: 45%)
Exemplo 547. cloridrato de 2-(l-benzil-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-7-fluoro-1-meti1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,17(s 1, 1H) , 7,50(s 1, 1H) , 7,2 4 (s 1, 2H), 7,08 (s 1, 1H) , 6,89(s 1, 1H) , 6,53(s 1, 2H) , 6,14(m, 1H), 5,65(m, 1H), 5,37(m, 2H), 4,55(m, 1H), 4,38(m, 1H), 3,6 7(m, 1H), 2,89(m, 2H), 2,34(s, 3+3H), l,30(s 1, 3H); (Rendimento: 55%)
Exemplo 548. cloridrato de 2-[2,3-dimetil-l-(4- metilbenzil) -lff-pirrolo [ 2,3-c] piridin-7-il ] - 7-f luoro-l-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de 1h (400 MHz, CDC13) δ 8,16(s 1, 1H) , 7,49(s 1, 1H) , 7,02(m, 3H), 6,89(s 1, 1H), 6,44(s 1, 2H), 6,ll(s 1, 2H), 5,59(m, 1H), 5,30(m, 1H), 4,57(m, 1H), 4,38(m, 1H), 3,70(m, 1H), 2,85(m, 2H), 2,33(m, 3+3+3H), l,27(s 1, 3H); (Rendimento: 69%) 245
Exemplo 549. cloridrato de 7-fluoro-2-[1-(4-fluorobenzil)-2,3-dimetil-lff-pirrolo [2,3-c] piridin-7-il] -1-metil-l, 2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de (400 MHz, CDC13) δ 8,18(s 1, 1H) , 7,52(s 1, 1H) , 7,10(s 1, 1H), 6,93(s 1, 3H), 6,50(s 1, 2H), 6,27(m, 1H), 5,58(m, 1H), 5,36(m, 1H), 4,55(m, 1H), 4,41(m, 1H), 3,74(m, 1H), 2,79(m, 2H), 2,34(m, 3+3H), l,33(s 1, 3H); (Rendimento: 54%)
Exemplo 550. cloridrato de 7-fluoro-2-(l-metoximetil-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1-metil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,15(s 1, 1H) , 7,43(s 1, 1H) , 7,19 (t, 1H), 6,9 7 (t, 1H), 6,80(m, 1H), 5,79(m, 1H), 5,15(m, 1H), 4,99(m, 1H), 4,3 4(m, 1H), 3,87(m, 1H), 3,09(s 1, 2H) , 3,02(s 1, 3H), 2,50(s, 3H), 2,29(s, 3H), l,34(d, 3H); (Rendimento: 53%)
Exemplo 551. cloridrato de 2-[2,3-dimetil-l-(2-metiltiazol-4-ilmetil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-7-fluoro-l-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,66(s 1, 1H) , 7,ll(s 1, 1H) , 6,96(m, 2H), 6,79(d, 1H), 5,85(m, 1H), 5,25(m, 1H), 4,35(m, 1H), 4,11(m, 1H), 3,92(m, 1H), 3,72(m, 1H), 3,09(s 1, 2H) , 2,65(s 1, 3H) , 2,21(s, 3 + 3H), l,51(s 1, 3H); (Rendimento: 42%) 246
Exemplo 552. cloridrato de 2-(2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1-meti1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 468, excepto para a utilização de 1-metil-2-(3-nitropiridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina preparada na Preparação 24, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 40%) RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCls) δ 8,58(s 1, 1H) , 7,93 (m, 1H) 6,97(m, LO 5,20(q, 1H) , 3,91(m, 1H), 3,59(t, 1H) , 3, 02(m, 1H) 2,83(d, 1H) , 2,35(s, 3H) , 2,19(s, 3H), 1,27(d, 3H)
Exemplos 553 a 559
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 553 a 559 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no
Exemplo 469, utilizando cloridrato de 2-( 2,3-dimet il-líí-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1-meti1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina preparada no Exemplo 552; e brometo de alilo, iodoetano, éter 2-bromoetil-metílico, brometo de benzilo, cloreto de 3-fluorobenzilo, brometo de 4-metoxibenzilo ou 4-clorometil-2-metiltiazole.
Exemplo 553. cloridrato de 2-(l-alil-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1-metil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,07(s 1, 1H) , 7, 52 (d, 1H) , 7,19(m, 3H), 6,99(d, 1H), 6,52(d, 1H), 5,83(s, 1H), 5,51(m, 1H), 247 4,85(m, 1H), 4,19(m, 1H) , 3,89(m. 1H) , 3,13(m, 1H) , 3,05(s 1, 2H), 2,51(d, 1H), 2,33(s, 3H), 2,29(s, 3H), l,33(d, 3H); (Rendimento: 53%)
Exemplo 554. cloridrato de 2-(1-etil-2,3-dimetil-lH- pirrolo [2,3-c]piridin-7-il)-1-meti1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,13(s 1, 1H) , 7,42(s, 1H) , 7,22 (m, 3H), 7,09(m, 1H) , 4,65(m, 1H) , 4,44(m, 1H) , 4,29(s 1, 2H) , 3,8 4(s 1, 1H), 3,12(s 1, 2H) , 2,53(s. 3H), 2,29(s, 3H) , 1,33(d, 3H), l,08(s 1, 3H); (Rendimento: 65%)
Exemplo 555. cloridrato de 2-[1-(2-metoxietil)-2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il] -1-meti 1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de (400 MHz, CDCI3) δ 8,13(s, 1H), 7,59 (s, 1H) 7,45(s, 1H) , 7, 22 (s, 2H), 7,09(s, 1H), 4,78(m, 1H), 4, 41(m, 1H) 3,84(s, 2H) , 3, 28 (s, 3H), 2,96(m, 3H), 2,56 ( s, 1H), 2,40(s, 1H) 2,2 0 ( s, 3 + 3H) r 1,22 (s 1, 3H); (Rendimento: 66%)
Exemplo 556. cloridrato de 2-(l-benzil-2,3-dimetil-lií-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1-meti1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de (400 MHz, CDCI3) δ 8,23 ( s, 1H), 7,61(m, 1H) 7,44(m, 1H) , 7, 30 (s, 1H) , 7,21(m, 3H), 7,11(m, 1H), 6, 85(m, 1H) 6,48(m, 1H) , 5, 82 (m, 1H) , 5,39(m, 1H), 4,72(m, 1H), 4,35(m, 1H) 248 3,75(m, 1H), 2,98(m, 2H), 2,43(s, 1H), 2,33(s, 3+3H), l,20(s 1 3H); (Rendimento: 69%)
Exemplo 557. cloridrato de 2-[l-(3-fluorobenzil)-2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il] -1-meti 1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de (400 MHz , CDCls) δ 8,17 ( s, 1H), 7,48(m, 1H) , 7,01(m, 3H) , 6, 99 (t, 1H) , 6,65(d, 1H) , 6,53(d, 1H) , 6,51(m, 2H) , 5,79(s, 1H) , 5, 41 (m, 1H) , 4,55(m, 1H) , 4,35(m, 1H) , 3,65(m, 1H) , 2,85(m, 1H) f 2, 75(m, 1H) , 2 ,33 ( s, 3 + 3H), 1,26(s, 3H) ; (Rendimento: 57%)
Exemplo 558. cloridrato de 2-[l-(4-metoxibenzil)-2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il] -1-meti 1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de (400 MHz, CDC13) δ 8 ,15 ( s, 1H), 7,57(d, 1H) , 7,17(m, 1H) , 7, 12(m, 1H), 6,81(m, 4H) , 6,73(d, 1H), 6 , 43(m, 1H) , 5,73(s, 2H) , 5, 39(m, 1H), 4,65(m, 1H) , 4,41(m, 1H), 3,81 ( s, 3H) , 3,61(m, 1H) r 2,9 8(m, 1H), 2,31(s, 3 + 3H), 1,3 0(s 1, 3H) ; (Rendimento: 52%)
Exemplo 559. cloridrato de 2-[2,3-dimetil-1-(2-metiltiazol-4-ilmetil) -líí-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il] -1-meti 1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,ll(s, 1H) , 7, 72 (d, 1H) , 7,6 2 ( s, 1H), 7,12(m, 1H), 6,95(m, 1H), 6,64(s, 1H) , 5,80(s, 2H), 249 5, 76(m, 1H), 4,40(m, 1H), 3,96(m, 1H), 2,88(m, 1H), 2,62(s, 3+3H), 2,21{s, 3H) , 2,17(s, 3H) , l,61(s, 3H) ; (Rendimento: 51%)
Exemplo 560. 2-( 2,3-dimet il-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-7-il) - 1-metil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina sódica
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 410, excepto para a utilização de 2-( 2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1-metil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina obtida tratando o composto preparado no Exemplo 552 com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 91%) RMN de i—1 (400 MHz, CDCls) δ 7, 94 (d, 1H) , 7, 9 0 ( s 1, 1H) 7,20(s, 4H) , 7, 05 (d, 1H) , 5, 19(m, 1H) , 3,90(m, 1H) , 3,65(m, 1H) 3,10(m, 1H) , 2, 94(dd, 1H) , 2,38(s, . 3H) , 2,19(s, 3H) , 1,37(d, 3H)
Exemplo 561. cloridrato de 6-fluoro-2-(2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1-metil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 468, excepto para a utilização de 6-fluoro-l-metil-2-(3-nitropiridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina preparada na Preparação 25, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 32%) RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,59(s 1, 1H) , 7, 91 (d, 1H) , 7,05(d, 1H), 6,9 2(m, 1H), 6,84(m, 1H), 6,75(m, 1H), 5,14(q, 1H), 250 3,88(m, 1H), 3,56(t, 1H) , 2,99(m, 1H), 2,80(d, 1H), 2,36(s, 3H) 2,19(s, 3H), 1,25(d, 3H)
Exemplos 562 a 566
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 562 a 566 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 469, utilizando cloridrato de 6-fluoro-2-(2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1-meti1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina preparada no Exemplo 561; e iodoetano, brometo de alilo, éter 2-bromoetil-metílico, cloreto de 3-fluorobenzilo ou cloreto de 4-metoxibenzilo.
Exemplo 562. cloridrato de 2-(l-etil-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-6-fluoro-l-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de (400 MHz, CDC13) δ 8, 14 (s, 1H) , 7,44(s, 1H) , 7,06(m, 1H) , 6, 92 (m, 2H) , 4,28(m, 2H) , 3,82 (m, 2H) , 3,49(m, 1H) , 3,10(m, 2H) , 2, 47 (s, 3H) , 2,29(s, 3H) , 1,35 (m, 3H) , 1,09(m, 3H) ; (Rendimento: 62%)
Exemplo 563. cloridrato de 2-(l-alil-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-6-fluoro-l-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de (400 MHz, CDC13) δ 8,14(s, 1H) , 7,43(s, 1H) , 6,91(m, 3H), 5,70(m, 1H), 5,13(d, 2H), 4,72(m, 2H), 4,49(d, 2H), 251 3,78(m, 1H), 3,01(m, 2H) , 2,41(s, 3H) , 2,30(s, 3H) , l,27(s 1 3H); (Rendimento: 53%)
Exemplo 564. cloridrato de 6-fluoro-2-[1-(2-metoxietil)-2,3-dimet il-líí-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il] -1-meti 1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,14(s, 1H), 7, 45(m, 1H) 6,92(m, 3H) , 4,55 (m, 1H), 4,3 4(m, 1H) , 4,22(m, 1H), 3,8 7(m, 1H) 3,71(m, 1H) , 3,31(m, 2H), 3,11 ( s 1, 3+2H), 2,48(s, 3H), 2,29 ( s 3H) , l,35(s 1, 3H) ; (Rendimento: 71%)
Exemplo 565. cloridrato de 6-fluoro-2-[1-(3-fluorobenzil)-2,3-dimet il-líí-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il] -1-meti 1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de (400 MHz, CDCI3) δ 8,16 ( s, 1H), 7, 45(m, 1H) 7,25(m, 1H) , 6, 98 (t, 1H), 6,82(m, 2H), 6,51(m, 1H), 6,22(m, 2H) 5,55(m, 1H) , 5, 35 (m, 1H), 4,44(m, 2H), 3,59 (m, 1H) , 2, 75(m, 2H) 2,35(s, 3 + 3H) r 1,31 (s 1, 3H); (Rendimento: 52%)
Exemplo 566. cloridrato de 6-fluoro-2-[1-(4-metoxibenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-1-meti1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,14(s, 1H) , 7,45(m, 1H) , 6,85(m, 3H), 6,75(d, 1H), 6,44(m, 3H), 5,44(m, 1H), 5,35(m, 1H), 4,51(m, 1H), 4,41(m, 1H), 3,76(s, 3H), 3,59(m, 1H), 2,89(m, 2H), 2,33(s, 3H), 2,31(s, 3H), l,22(s 1, 3H); (Rendimento: 43%) 252
Exemplo 567. 6-f luoro-2-(2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3- c]piridin-7-il)-1-meti1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina sódica 0 composto preparado no Exemplo 561 foi tratado com uma solução saturada de bicarbonato de sódio para obter 6-fluoro-2-( 2,3-dimetil-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-7-il) -1-meti 1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina . Uma solução de 6-fluoro-2-(2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il)-1-metil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (73,5 mg, 0,25 mmol) e hidreto de sódio (6,0 mg, 0,25 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (2 mL) foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi recristalizado de éter etílico para dar 73 mg do composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido.
[0852] RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,58(s 1, 1H) , 7,91(d, 1H), 7,06(d, 1H), 6,92(m, 1H), 6,84(m, 1H), 6,74(m, 1H), 5,14(q, 1H), 3,8 7(m, 1H), 3,56(t, 1H), 2,99(m, 1H), 2,80(d, 1H), 2,36(s, 3H), 2,2 0 ( s, 3H), 1,26(d, 3H)
Exemplo 568. cloridrato de l-ciclopropil-2-(2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 468, excepto para a utilização de l-ciclopropil-2-(3-nitropiridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina preparada na Preparação 26, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 34%)
RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,31(s, 1H), 7,91(d, 1H 7, 19(m, 4H) , 7,04 (d, 1H), 4, 45(d, 1H) , 3,86(m, 1H), 3,77(m, 1H 253 3,08 (πι, 1Η), 2,91(m, 1H) , 2,31(s, 3H) , 2,18(s, 3H) , 0,98(m, 1H) 0,45(m, 1H), 0,30(m, 1H), 0,20(m, 1H)
Exemplos 569 a 573
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 569 a 573 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 469, utilizando cloridrato de l-ciclopropil-2-(2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c] piridin-7-il) -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina preparada no Exemplo 568; e iodoetano, brometo de alilo, éter 2-bromoetil-metílico, cloreto de 3-fluorobenzilo ou brometo de 4-metoxibenzilo.
Exemplo 569. cloridrato de l-ciclopropil-2-(l-etil-2,3-dimetil-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-7-il) -1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,17(m, 1H), 7,11 (m, 5H) 6,30 (m, 1H) , 5, 84(m, 1H) , 5,6 7(m, 1H), 5,26(m, 1H), 4,37(m, 2H) 3,82 (m, 1H) , 2, 83(m, 4H) , 2,29 (s , 3+3H), 1,75(m, 1H), 0, 64 (m 3H); (Rendimento: 56%)
Exemplo 570. cloridrato de 2-(l-alil-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1-ciclopropil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,10(m, 1H) , 7,07(m, 5H) , 6,01(m, 1H), 4,6 2(m, 1H), 4,01(m, 2H), 3,88(m, 2H), 3,22(m, 2H), 254 3,14 (πι, 2Η), 2,69(s, 3Η) , 2,44(s, 3Η) , l,55(m, 1Η) , 0,44(m, 2H) 0,22(m, 2H); (Rendimento: 43%)
Exemplo 571. cloridrato de l-ciclopropil-2-[1-(2- metoxietil) -2,3-dimetil-lff-pirrolo [2,3-c] piridin-7-il] -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de (400 MHz, CDC13) δ 8,10(s, 1H) , 7, 06 (m, 5H) , 6,09(m, 1H), 5,69(m, 2H), 4,62(m, 2H), 3,64(m, 2H), 3,49(m, 2H), 3,12(m, 3H), 2,39(s, 3H), 2,29(s, 3H), 0,88(m, 1H), 0,47(m, 2+2H); (Rendimento: 35%)
Exemplo 572. cloridrato de l-ciclopropil-2-[1-(3- f luorobenzil) - 2,3-dimetil-lff-pirrolo [2,3-c] piridin-7-il] -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8, 10(s, 1H), 7, 18(m, 9H) , 6,05(m, 1H), 4,65(m, 1H) , 4,28(m, 2H), 3,75(m, 2H), 3,25(m, 1H) , 2,45 ( s, 3H), 2,28(s, 3H) , 1,55(m, 1H), 0,55(m, 2H), 0,22(m, 2H) ; (Rendimento: 56%) Exemplo 573 . cloridrato de l-ciclopropil-2-[1 -(4- metoxibenzil) - 2,3-dimet i 1-1 il-pir rol o [ 2,3-c] piridin-7-il ] -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8,10(s, 1H) , 7,11 (m, 9H) 6,59(m, 2H), 6, 17 (m, 2H), 5,55(m, 1H), 5, 23 (m, 1H), 2, 32 (s 3+3+3H), 1,44(m, 1H) , 0,49(m, 2+2H); (Rendimento: 56 %) 255
Exemplo 574. cloridrato de 2-(2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1-etil-l,2, 3,4-tetra-hidroisoquinolina
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 468, excepto para a utilização de l-etil-2-(3-nitropiridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina preparada na Preparação 27, foi obtido o composto em epigrafe como um sólido branco. (Rendimento: 33%) RMN de ΧΗ (400 MHz , CDC13) δ 8,25(s, 1H) , 7, 86(d, 1H) 7,15(m, !H LO 5, 12(m, 1H) , 3,85(m, 1H) , 3,65(m, s—1 3,35(m, 1H) 2,8 4(m, 1H) , 2,35(s, 3H) , 2,12(s, 3H) , 1,23(t, 3H)
Exemplos 575 a 590
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 575 a 590 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 469, utilizando cloridrato de 2-(2,3-dimetil-líí-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1-etil-l,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina preparado no Exemplo 574; e iodometano, iodoetano, brometo de alilo, 4-bromo-2-metil-2-buteno, brometo de benzilo, brometo de 4-metilbenzilo, cloreto de 4-fluorobenzilo, cloreto de 3-fluorobenzilo, cloreto de 4-metoxibenzilo, éter bromometil-metílico, éter 2-bromoetil-metílico, 4-clorometil-2-metiltiazole, éter 2-clorometoxietil-metílico, 4-bromo-l-buteno, éter 2-cloroetil-vinílico ou cloreto de 2-fluorobenzilo. 256
Exemplo 575. cloridrato de l-etil-2-(l,2,3-trimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8,12(s, 1H), 7,12(m, LO 5,37(m, 1H), 4,36(m, 1H) , 3,12(m, 1H), 2, 8 8(m, 1H) , 2,75(m, 1H) , 2,30 (s, 3+3+3H), 2, 09 (m, 1H), 1,75(m, 1H), 0,64(s 1, 3H) ; (Rendimento: 45%)
Exemplo 576. cloridrato de 1-et il-2-(l-etil-2,3-dimetil-lff-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,17(s, 1H) , 7,20(m, 5H) , 5,79(s, 1H), 5,42(m, 1H), 5,22(m, 1H), 4,51(m, 1H), 4,22(m, 1H), 3,75(m, 1H), 3,05(m, 1H) , 2,33(s, 3+3H), l,97(m, 1H) , l,79(m, 1H), l,25(m, 3H), 0,66(m, 3H); (Rendimento: 63%)
Exemplo 577. cloridrato de 2-(l-alil-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-l-etil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8,18(3, 1H), 5,82(s, 1H) , 5,45(m, 1H), 5,25(m, 1H), 4,35(m, 1H) 3,05(m, 1H) , 2,95(m, 1H) , 2, 85 (m, r 1H), 2,32(s, 7,18(m, 5H) , , 3,75(m, 1H) , 3 + 3H), 1,95(m, 1H), l,75(m, 1H), 0,67(s, 3H) ; (Rendimento: 72%) 257
Exemplo 578. cloridrato de 2-[2,3-dimetil-l-(3-metilbut-2- enil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-1-etil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 7,68(s, 1H) , 7,12(m, 5H) , 5,74(s, 1H), 5,2 5(m, 1H), 4,25(m, 1H), 4,15(m, 1H), 3,85(m, 2H), 3,75(s, 3+3H), 3,15(m, 1H), 2,95(m, 1H), 2,33(s, 3+3H), 2,12(m, 1H), l,85(m, 1H), 0,63(m, 3H); (Rendimento: 65%)
Exemplo 579. cloridrato de 2-(l-benzil-2,3-dimetil-li7-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-l-etil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCls) δ 8, 06 ( s, 1H) , 7, 25(m, 5+5H) 5, 83 (s, 1H) , 5,5 8 ( s, 1H), 5,05(m, 1H), 4,95(m, 1H) , 4,33(m, 1H) 4, 05 (m, 1H) , 3,75(m, 1H), 2,60(s, 3H), 2,33(s, 3H) , 2, 12(m, 1H) 1, 89 (m, 1H) , 0, 70(m, 3H); (Rendimento: 32%)
Exemplo 580. cloridrato de 2-[2,3-dimetil-l-(4- metilbenzil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-1-etil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de 1H (400 MHz, CDC13) 6,02(m, 1H) , 5,45 (m, 1H) , 5,22 (m. 3,19(m, 1H) , 2,95 (m, 1H) , 2,6 7 (m, 1,43(m, 1H) , 1,22(m, 1H) , 0,43 (m, δ 8,06(s, 1H), 7,2 7 (m, 5 + 4H), 1H), 4,55(m, 1H), 3,76(s, 3H), 1H), 2,31(s, 3H), 2,30(s, 3H), 3H); (Rendimento: 42%) 258
Exemplo 581. cloridrato de l-etil-2-[1-(4-fluorobenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de i—1 (400 MHz, CDC13) δ 8,02(s, 2H), 7,29(m, 2H) , 7,23(m, 3H) , 7, 15 (m, 3H), 4,02(m, 2H), 3,74(m, 3H), 2,96(m, Hl CM 2,42(s, 3H) , 2, 30 (s, 3H), 2,05(m, 1H), 1,85(m, 1H), 0,71(m, 3H) ; (Rendimento: 36%)
Exemplo 582. cloridrato de l-etil-2-[1-(3-fluorobenzil)-2, 3-dimeti1-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de i—1 (400 MHz, CDCI3) δ 8,0 8(s, 2H), 7,33(m, 2H) , 7,22(m, 6H) , 4, 58 (m, 2H) , 4, 19(m, 2H), 3,9 8(m, 1H), 3, 13(m, 2H) , 2,45(s, 3H) , 2, 27 (s, 3H) , 2,00 (m, 1H), 1, 86 (m, 1H), 0,70 (m, 3H) ; (Rendimento: 55%)
Exemplo 583. cloridrato de l-etil-2-[1-(4-metoxibenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo [2,3-c] piridin-7-il] -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de (400 MHz, CDCI3) δ 8 ,10(s, 1H), 7, 56(m, 2H) 7,37(m, 2H) , 7, 11 (m, 5H) , 6,02(m, 2H) , 5,17(m, 2H), 4, 55(m, 2H) 3,15(m, 1H) , 2, 44 (s, 3H) , 2,35(s, 3H) , 3,33(s, 3H), 1,12(m, 1H) 0,82(m, 1H) , 0, 65 (m, 3H) ; (Rendimento: 46%) 259
Exemplo 584. cloridrato de l-etil-2-(l-metoximetil-2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3-c] piridin-7-il) -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de (400 MHz, CDC13) δ 8, 05(m, 1H), 7, 42(m, 1H) , 7,17(m, 4H) , 5, 11 (m, 1H), 4,82(m, 1H), 4,55(m, 2H), 4, 01(m, 2H) , 3,11(m, 3H) , 2, 89 (m, 1H), 2,45(s, 3H), 2,22 ( s, 3H), 0, 69(m, 3H) ; (Rendimento: 55%)
Exemplo 585. cloridrato de l-etil-2-[l-(2-metoxietil)-2,3-dimet il-lfí-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il]-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de i—1 (400 MHz, CDCI3) 5,80(m, 1H) , 5, 45 (m, 1H) , 5,25(m, 4,22(m, 1H) , 3, 95 (m, 1H) , 3, 75 (m, 2,33(s, 3 + 3H), 1,44(m, 1H) , (Rendimento: 57%) δ 8, 12(m, 1H), 7, 19(m, 5H) , 1H), 5,01(m, 1H) , 4,43 (m, 1H) , 1H), 3,11(m, 1H) , 2,45(s, 3H) , 1,33(m, 1H), 0,65(m, 3H) ;
Exemplo 586. cloridrato de l-etil-2-[2,3-dimetil-l-(2-metiltiazol-4-ilmetil) -lff-pirrolo [2,3-c] piridin-7-il] -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de (400 MHz, CDCI3) 7,22(m, 3H) , 7, 14 (m, 2H) , 5,05(m, 4,22(m, 1H) , 3, 95 (m, 1H) , 3,70 (m, 2,55(s, 3H) , 2, 05 (m, 1H) , 1, 86(m, δ 8,07(m, 1H), 7, 92(m, 1H) , 1H), 4,72(m, 1H), 4,33(m, 1H) , 3H), 3,22(m, 1H), 3, 12(m, 3H) , 1H), 0,82(m, 3H); (Rendimento: 260 65%)
Exemplo 587. cloridrato de l-etil-2-[1-(2- metoxietoximetil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de (400 MHz, CDC13) δ 8,05 ( s, 1H), 7, 19(m, 5H) , 5,85(m, 1H) , 5, 04 (m, 2H) , 4, 72(m, 1H), 4,58(m, 1H), 4, 44(m, 2H) , 4,22(m, 1H) , 4, 01 (m, 2H) , 3,12(m, 2H), 2,44(s, 3H), 2,26(s, 3H) , 1,99(m, 1H) , 1, 86 (m, 1H) , 0, 82(m, 3H), 0,6 9(m, 3H); (Rendimento: 35%)
Exemplo 588. cloridrato de 2-[1-(but-3-enil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-l-etil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8,00 (m, 1H) , 7,18(m, 5H) 6,47(m, 1H) , 6 , 0 8(m, 1H), 5,35(m, 1H) , 5,04(m , 1H), 4,72(m, 1H) 4,31(m, 1H) , 4, 17(m, 1H), 4,01(m, 1H) , 3,45(m , 2H), 3,22(m, 1H) 3,01(m, 1H) , 2,22(s, 3+3H), 1,55(m, 1H), 1, 33 (m, 1H), 0,83 (m 3H); (Rendimento: 35%)
Exemplo 589. cloridrato de 2-[ 1-(2-aliloxietil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo [2,3-c] piridin-7-il] -1-etil-l, 2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de XH (400 MHz , CDCI3) δ 8, 03(s, 1H) , 7,11(m, 5H) 6,45(m, 1H) , 6,22(m, 1H) , 5,66(m, 1H), 5,22(m, 1H) , 5,05(m, 1H) 4,55(m, 1H) , 4,15(m, 1H) , 3, 75(m, 1H), 3,33(m, 1H) , 2,95(m, 3H) 2,55(m, 3H) , 2,33(s, 3H) , 2,22(s, 3H), 1,88(m, 1H) , 1,66(m, 1H) 0,76(m, 3H) ; (Rendimento: 39%) 261
Exemplo 590. cloridrato de l-etil-2-[1-(2-fluorobenzil)-2,3-dimetil-lff-pirrolo [2,3-c] piridin-7-il] -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
RMN de i—1 (400 MHz, . CDC13) δ 8, 0 8 ( s, 1H) , 7,27(m, 9H 5,65(m, 1H) , 5, 22 (m, 1H) , 4,75(m, 1H) , 4,33(m, 1H) , 4, 00(m, 1H 3,66(m, 1H) , 3, 55 (m, 1H) , 2,49(s, 3H) , 2,26(s, 3H) , 1,94(m, 1H l,83(m, 1H) , 0,68(m, 3H); (Rendimento: 39%)
Exemplo 591. 2-etil-3-metil-7-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-il)-ΙΗ-pirrolo[2,3-c]piridina
Foi adicionada 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (1 mL) a 7-cloro-2-et il-3-met il-l/í-pirrolo [ 2,3-c] piridina (850 mg, 4,37 mmol) preparada na Preparação 28. A mistura reaccional foi agitada, de um dia para o outro, a 140 °C, arrefecida até à temperatura ambiente e, em seguida, purificada por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar 660 mg do composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,07(s 1, 1H) , 7, 98 (d, 1H) , 7,32(d, 1H), 2,82(q, 2H), 2,21(s, 3H), l,31(t, 3H)
Exemplo 592. cloridrato de l-benzil-2-etil-3-metil-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il) -lfí-pirrolo [2,3-c] piridina
Foi adicionada 18-coroa-6 (2,5 mg, 0,0097 mmol) e terc-butóxido de potássio (11 mg, 0,097 mmol) a uma solução de 2-eti1-3-meti1-7-(l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina (28,3 mg, 0,097 mmol) preparada no 262
Exemplo 591 em tetra-hidrofurano anidro (0,5 mL) . A mistura reaccional foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente e foi ali adicionado brometo de benzilo (17,4 pL, 0,146 mmol). A mistura reaccional foi agitada, de um dia para o outro, e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/5, v/v) . O produto resultante foi dissolvido em acetato de etilo, saturado com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrado para dar 7,8 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. RMN de ΧΗ (400 MHz , CDC13) δ 8,17(m, 1H) , 7, 52(d, 2H) , 7, 16 (m, 5H) , 6,72 (m, 1H) , 6,46(m, 2H) f 5,55(s, 2H) , 4, 43(m, 2H) , 3,72 (m, 2H) , 2,87(m, 2H) , 2, 75(m, 2H) , 2,41(s, 3H) , 1, 17 (t, 3H)
Exemplos 593 a 611
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 593 a 611 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 592, utilizando 2-etil-3-metil-7-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-il)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina preparada no
Exemplo 591; e cloreto de 3-fluorobenzilo, cloreto de 3- metoxibenzilo, brometo de alilo, 4-bromo-2-metilbuteno, éter 2-bromoetil-metílico, (bromometil)ciclopropano, cloreto de 4- clorobenzilo, cloreto de 3,4-diclorobenzilo, iodoetano, cloreto de 4-metoxibenzilo, cloreto de 3-metilbenzilo, cloreto de 4-metilbenzilo, brometo de propargilo, cloreto de 4-fluorobenzilo 2-fluorobenzilo 1-bromopropano. , cloreto de 4-trifluorometilbenzilo, cloreto de iodometano ou cloreto de 3-clorobenzilo 263
Exemplo 593. cloridrato de 2-etil-l-(3-fluorobenzil)-3-metil-7-(l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de i—1 (400 MHz , CDC13) δ 8 , 18(d, 1H), 7,54(d, 1H) 7,26(m, 1H) , 7, 13 (m, 3H) , 6,92 (t, 1H) , 6 , 74(d, 1H), 6,23(d, 1H) 6,16(d, 1H) , 5, 63 (s, 2H) , 4,32(m, 2H) , 3,65(m, 2H) , 2,83(m, 2H) 2,75(m, 2H) , 2, 40(s, 3H) , 1,21 (t, 3H) ; (Rendimento: 35%)
Exemplo 594. cloridrato de 2-etil-l-(3-metoxibenzil)-3- metil-7-(l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il) -lfí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8, 16(d, 1H), 7, 52(d, 1H) , 7,18(m, 1H) , 7,10 (m, 3H), 6,75(d, 1H), 6,69(d, 1H), 6, 02(s, 2H) , 5,6 2 (s, 2H) , 4,52(m, 2H), 3, 78(m, 2H), 3,61(s, 3H), 2, 86(m, 2H) , 2,75(m, 2H) , 2,34(s, 3H), 1,19(t, 3H); (Rendimento: 45%) Exemplo 595. cloridrato de l-alil-2-etil-3-metil-7- (1,2,3,4 -tetra-hidroisoquinolin-2- il) -lH-pirrolo [2,3 -c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8,15(d, 1H), 7, 48(d, 1H) , 7,39(m, 1H) , 7,20(m, 2H) , 7,04(d, 1H), 5,87(m, 1H), 5, 15(d, 1H) , 5,10(s, 2H) , 4,52(m, 2H) , 4, 45(d, 1H), 3,93(s, 2H), 3,15(s, 2H) , 2,87(m, 2H), 2,31(s, 3H), l,25(t, 3H); (Rendimento: 63%] 264
Exemplo 596. cloridrato de 2-etil-3-metil-1-(3-metilbut-2-enil)-7-(l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-lfí-pirrolo[2,3— c]piridina RMN de 1H (400 MHz , CDCI3) δ 8 ,09 ( s, 1H), 7, 42(d, 1H) 7,21(m, 3H) , 7, 01 (d, 1H) , 5,01(s, 1H) , 4,93(s, 1H), 4,79(s, 1H) 4,52(m, 2H) , 3, 95 (m, 2H) , 3,12(m, 2H) , 2,83(q, 2H), 2,28(s, 3H) 1,56(s, 3H) , 1, 35 (s, 3H) , 1,28(t, 3H) ; (Rendimento: 69%)
Exemplo 597. cloridrato de 2-etil-1-(2-metoxietil)-3-metil-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il) -lfí-pirrolo [2,3 — c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8, 16 (d, 1H) , 7,39 (d, 1H) , 7,21 (m, 3H), 6,91(d, 1H) , 4,50 (s, 2H) , 4,12(s, 1H) , 3,92(s, 2H), 3,55(m, 1H), 3,31(t, 2H), 3,15(t, 2H), 3,07(s, 3H), 2,92(q, 2H) , 2,25(s, 3H), l,28(t, 3H); (Rendimento: 89%)
Exemplo 598. cloridrato de l-ciclopropilmetil-2-etil-3-metil-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-lH-pirrolo[2,3— c]piridina RMN de XH (400 MHz , CDCI3) δ 8 ,15(s, 1H), 7, 44(d, 1H) 7, 24 (t, 3H) , 7, 07 (d, 1H) , 4, 51(m, 1H) , 4,21(d, 2H), 4, 01(m, 2H) 3,48(m, 1H) , 3, 17 (s, 2H) , 2,9 0 (q, 2H) , 2,29 (s, 3H), 1,29(t, 3H) 0,89(m, 1H) , 0, 33 (d, 2H) , 0,04(m, 2H) ; (Rendimento: 81%) 265
Exemplo 599. cloridrato de 1-(4-clorobenzil)-2-etil-3- metil-7 - (1,2,3, 4-tetra-hidroisoquinolin-2-il) -líí-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de (400 MHz, CDC13) δ 8,17(s, 1H) , 7, 54(d, 1H) 7,20(m, 2H) , 7, 12 (m, 3H) , 6,76(s, 1H) , 6,41(d, 2H) , 5, 61(s, 2H) 4, 72(m, 1H) , 4, 35 (m, 1H) , 3, 75(m, 2H) , 2,85(s, 2H) , 2, 74(q, 2H) 2,34(s, 3H), l,28(t, 3H); (Rendimento: 51%)
Exemplo 600. cloridrato de 1-(3,4-diclorobenzil)-2-etil-3-metil-7 - (1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il) -lff-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8 , 25(m, 1H), 7, 55(d, 1H) , 7,23(d, 2H) , 7, 13(m, 2H), 6,74(d, 1H) , 6,59 (s, 1H), 6,24(d, 1H) , 5,48(s, 2H) , 4,67 (m, 1H) , 3,75 (m, 1H) , 3,33(m, 1H), 3,05(m, 1H) , 2,8 5 ( s, 2H) , 2,79(q, 2H), 2,35(s, 3H) , l,22(t, 3H) ; (Rendimento: 51%) Exemplo 601. cloridrato de 1,2- dietil-3-metil-7-(1,2, 3,4- tetra-hidrois oquinolin-2-il) -lií-pirrolo [ 2,3-c] piridina RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8 , 15(m, 1H), 7, 45(d, 1H) , 7,23(m, 3H) , 7,08(d, 1H), 4,55(m, 2H) , 4,35(q, 2H), 3,97(m, 2H) , 3,17(s, 2H) , 2, 85 (q, 2H), 2,29(s, 3H) , 1,31(t, 3H), 1,21(t, 3H) ; (Rendimento: 61%) 266
Exemplo 602. cloridrato de 2-etil-l-(4-metoxibenzil)-3-metil-7 - (l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il) -lfí-pirrolo [2,3 — c]piridina RMN de i—1 (400 MHz, CDC13) δ 8,15(m, 1H), 7,50(d, 1H) , 7,18(m, 1H) , 7, 11 (m, 2H) , 6, 89(m, 1H), 6,70(d, 2H), 6,42(d, 2H) , 5,58(s, 2H) , 4, 56 (m, 1H) , 4,35(m, 1H), 3,85(m, 2H) , 3,74(s, 3H) , 2,86(s, 2H) , 2, 75 (q, 2H) , 2,33(s, 3H), l,19(t, 3H); (Rendimento: 63%)
Exemplo 603. cloridrato de 2-etil-3-metil-l-(3- metilbenzil)-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de (400 MHz, CDCI3) δ 8 , 16(m, 1H), 7, 52(d, 1H) 7,15(m, 1H) , 7, 11 (m, 4H) , 6,65(d, 1H) , 6,31(s, 1H), 6,21(d, 1H) 5,55 ( s, 2H) , 4, 33 (m, 2H) , 3, 75(m, 2H) , 2, 75(m, 2H), 2,65(q, 2H) 2,34 (s, 3H) , 2, 18 (s, 3H), 1,19(t, 3H) ; (Rendimento: 73%)
Exemplo 604. cloridrato de 2-etil-3-metil-l-(4- metilbenzil) -7 - (1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il) -1H-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de (400 MHz, CDCI3) δ 8 , 15(m, 1H), 7, 51(d, 1H) 7,18(m, 1H) , 7, 08 (m, 1H), 6,97(d, 3H) , 6,76(d, 1H) , 6,38(d, 2H) 5,6 0 ( s, 2H) , 4, 44 (m, 2H) , 3, 75 (m, 2H) , 2,84(t, 2H), 2,76(q, 2H) 2,33 (s, 3H) , 2, 22 (s, 3H), 1,15(t, 3H) ; (Rendimento: 73%) 267
Exemplo 605. cloridrato de 2-etil-3-metil-1-(prop-2-inil)- 7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il) -lfí-pirrolo [2,3 — c]piridina RMN de (400 MHz, CDC13) δ 8,14(m, 1H), 7, 46(d, 1H) 7,18(m, 2H) , 7, 11 (m, 2H), 5,22(s, 2H), 4,6 9(m, 1H), 4, 45(m, 1H) 3,95(m, 2H) , 3, 19 (m, 2H), 2,9 7(m, 2H), 2,42 ( s, 3H), 2,41(s, 1H) 1,33(t, 3H); (Rendimento: 77%)
Exemplo 606. cloridrato de 2-etil-l-(4-fluorobenzil)-3-metil-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8, 17(m, 1H), 7, 53(d, 1H) 7,15(m, 2H) , 6, 90 (m, 2H) , 6,75(d, 2H), 6,45(m, 1H) , 5, 61(s, 2H) 4,55(m, 1H) , 4, 23 (m, 1H) , 3,75(m, 2H), 2 , 81(t, 2H) , 2,76(q, 2H) 2,30(s, 3H) , 1, 18 (t, 3H) ; (Rendimento: 67%)
Exemplo 607. cloridrato de 2-etil-l-(4- trifluorometilbenzil)-3-meti1-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-ΙΗ-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de (400 MHz, CDCI3) δ 8,17 (s, 1H), 7,56(s, 1H) , 7,41 (d, 2H) , 7, 19 (m, 1H) , 7,09(m, 2H) , 6,66(d, 1H) , 6,55(d, 2H) , 5,71(s, 2H) , 4, 51 (m, 2H) , 3,99(m, 1H), 3,65(m, 1H), 3,21(m, 1H) , 2,77(3, 2H) , 2, 75 (q, 2H) , 2,36(s, 3H), l,20(t, 3H) ; (Rendimento: 268 69%)
Exemplo 608. cloridrato de 2-etil-l-(2-fluorobenzil)-3- metil-7 - (1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il) -lH-pirrolo [2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, , CDC13) δ 8 ,17(d, 1H) , 7, 54(d, 1H) 7, 16 (m, 2H) , 7, 09 (m, 1H) , 7,05(m, 2H) , 6,89(t, 1H) , 6,67(d, 1H) 6, 12 (t, 1H) , 5, 71 (s, 2H) , 4, 44(m, 2H) , 3,75(m, 2H) , 2,88(t, 2H) 2, 77 (q, 2H) , 2, 40(s, 3H) , 1,20(t, 3H) ; (Rendimento: 89%)
Exemplo 609. cloridrato de 2-etil-l,3-dimetil-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il) -lH-pirrolo [2,3-c] piridina RMN de i—1 (400 MHz, CDCI3) δ 8,08(d, 1H) , 7,39(d, 1H) , 7,22(m, 3H) , 7, 13 (d, 1H) , 4,65(s, 2H) , 3,97(s, 2H) , 3,96(s, 3H) , 3,19(t, 2H) , 2, 85 (q, 2H) , 2,28(s, 3H) , 1,25(t, 3H) ; (Rendimento: 80%)
Exemplo 610. cloridrato de 1-(3-clorobenzil)-2-etil-3-metil-7 - (1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il) -lff-pirrolo [2,3-c]piridina RMN í de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8 ,08(s, 1H) , 7,54 (m, 1H) 7, 14 (m, 2H) , 7, 09 (m, 3H) , 6,73(d, 2H) , 6,49(s, 1H) , 6,27(s, 1H) 5, 60 (s, 2H) , 4, 44 (m, 2H) , 3,75(m, 2H) , 2, 82(s, 2H) , 2, 75(m, 2H) 2, 35 (s, 3H) , 1, 20 (t, 3H) ; (Rendimento: 85%) 269
Exemplo 611. cloridrato de 2-(2-etil-3-metil-l-propil-lH- pi rr olo [ 2,3- c] F >ir idin 1 1-1 •H 1 Γ- 1 -1,2,3, 4-tetra- -hidrc )isoqu inolina RMN de [ (400 MHz, CDC13) δ 8, 12(m, 1H) , 7,55(m, 2H) , 7, 19 (m, 2H) , 7, 05 (d, 1H) , 4 , 56(m, 1H) , 4, 19 (m, 1H) , 4,09(m, 1H) , 3, 91 (m, 1H) , 3, 51 (m, 1H) , 3 , 25(m, 1H) , 3, 15 (m, 2H) , 2,85(q, 2H) , 2, 28 (s, 3H) , 1, 29 (t, 3H) , 0 , 79(m, 2H) , 0, 60 (t, 3H) ; (Rendimento: 89%)
Exemplo 612. cloridrato de 2-{2-[l-(3-fluorobenzil)-2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3-c] piridin-7-ilamino] -etil} -benzaldeído 0 composto preparado no Exemplo 480 foi tratado com uma solução saturada de bicarbonato de sódio para obter 1-(3-fluorobenzil)-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridina . Foi adicionado nitrato de amónio cério (IV) (973 mg, 1,77 mmol) a temperatura ambiente a uma solução de 1-(3-fluorobenzil)-7-(1,2,3, 4-tetra- hidroisoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridina (225 mg, 0,58 mmol) em ácido acético (5 mL) . A mistura reaccional foi agitada durante 3 horas a 55 °C e, em seguida, arrefecida até à temperatura ambiente. Foi adicionada água à mistura reaccional, a qual foi então extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de hidróxido de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol (10 mL) e, em seguida, foi ali adicionado hidróxido de lítio 2 N (2,5 mL) . A mistura reaccional foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente, neutralizada com ácido clorídrico 1 N e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi extraído com acetato de 270 etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (n-hexano/acetato de etilo=l/3, v/v). 0 produto resultante foi dissolvido em acetato de etilo, saturado com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrado para dar 35 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. RMN de i—1 (400 MHz, CDC13) δ 9,95(s, 1H), 8,10(s, 1H) , 7,74 (d, 1H) , 7, 58 (m, 2H), 7,48(m, 1H), 7,23(s, 1H), 6,99(d, 1H) , 6, 89(m, 2H) , 6, 48 (d, 1H), 5,97(s, 2H), 3,81(t, 2H), 3,30(t, 2H) , 2,38(s, 3H) , 2, 26 (s, 3H)
Exemplo 613. cloridrato de 2-[1-(3-fluorobenzil)-2-metil-lií-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il]-l,2,3, 4-tetra-hidroisoquinolina
Passo 1: cloridrato de (2-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il) -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 468, excepto para a utilização de 2-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-3-nitropiridina preparada na Preparação 20 e brometo de isopropenilmagnésio, foi obtido o composto em epígrafe. (Rendimento: 39%) O produto foi utilizado no passo subsequente sem mais purificação. 271
Passo 2: cloridrato de 2-[ 1-(3-f luorobenzil)-2-metil-lfí-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 469, excepto para a utilização de cloridrato de 2-metil-lfí- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina preparado no Passo 1 e cloreto de 3-fluorobenzilo, foi obtido o composto em epigrafe como um sólido branco. (Rendimento: 79%) RMN de ΧΗ (400 MHz, cdci3; 1 δ 8, 02(d, 1H), 7, 28 (d, \—I 7, 12 (m, 4H), 6,É H(m, 2H] i , 6,49(d, 1H) , 6,38(s, 1H), 6 ,36(d, 1H) , 5, 82 (s 1, 1H), 5,51 (s 1, 1H) , 4,33 (s \—1 l—1 07 (s 1, 1H) , 3, 45 (s 1, 1H), 3,28 (s 1, 1H) , 2,91 (s 1, 1H), 2, 76 (s 1, 1H) , 2, 30 (s, 3H) Exemplo 614 clori drato de 2-(1-benzi .1- 2-metil -1H- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1,2, 3,4-tetra-hidroisoquinolina
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 469, excepto para a utilização de cloridrato de (2-metil-lH- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina preparado no Passo 1 do Exemplo 613 e brometo de benzilo, foi obtido o composto em epigrafe como um sólido branco. (Rendimento: 75%) RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) 7,39 ( s, 1H), 7,2 5(m, 5H) , 7,12(s 1H), 5,6 4(s 1, 2H), 4,45(s 1, 2H), 2,43(s, 3H) δ 8,15(s, 1H), 7,5 4(s, 1H), 1, 2H), 6, 6 8 (m, 1H) , 6,53(s, 3,82 (s 1, 2H) , 2, 84 (s 1, 2H) , 272
Exemplo 615. cloridrato de 2-[3-bromo-l-(3-fluorobenzil)-2-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
Foram adicionados iV-bromossuccinimida (41 mg, 0,23 mmol) e sílica gel (100 mg) a uma solução de cloridrato de 2-[1-(3-fluorobenzil)-2-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (88 mg, 0,23 mmol) preparado no Exemplo 613 em diclorometano (2 mL). A mistura reaccional foi agitada durante 1 hora e, em seguida, filtrada. 0 filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/5, v/v) . O produto resultante foi dissolvido em acetato de etilo, saturado com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrado para dar 10 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. RMN de i—1 (400 MHz, CDC13) δ 8,10(d, 1H), 7,27(d, 1H) , 7,12(m, 4H) , 6, 91(m, 2H), 6,52(d, 1H) , 6,44(d, 1H) , 5,88 (m, 1H) , 5,72(m, 1H) , 4, 42(s 1, 1H) , 4, 14 (s 1, 1H), 3,48(s 1, 1H), 3, , 22 (s 1, 1H), 2,92(s 1, 1H), 2,79(s 1, 1H), 2,18(s, 3H)
Exemplo 616. cloridrato de 7-(3, 4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) -1- (3-f luorobenzil) -2-metil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridina-3-carbaldeido
Foi adicionado oxicloreto de fósforo (44 pL, 0,47 mmol) a uma solução de cloridrato de 2-[1-(3-f luorobenzil) -2-metil-lií-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (115 mg, 0,31 mmol) preparado no Exemplo 613 em N,N-dimetilformamida (2 mL). A mistura reaccional foi agitada, 273 de um dia para o outro, a 100 °C sob aquecimento. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, adicionada a água gelada, basificada com uma solução de bicarbonato de sódio e, em seguida, extraida com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/l, v/v) . O produto resultante foi dissolvido em acetato de etilo, saturado com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrado para dar 28 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 10,31(s, 1H) , 8,36 (s, 2H) , 7, 22 (m, 2H) , 7, 12(m, 2H), 7, 01(d, 1H), 6,71(s, 1H), 6,35(m, 2H) , 5, 74 (s 1, 2H), 4,45(s 1, 2H) , 3 ,88 ( s 1, 2H) , 2,9 0 (s 1, 2H) , 2, 75(s, 3H)
Exemplo 617. cloridrato de [7-(3,4-di-hidro-lff-isoquinolin-2-il) -1- (3-f luorobenzil) -2-metil-líí-pirrolo [2,3-c] piridin-3-il] -metanol
Foi adicionado boro-hidreto de sódio (4,7 mg, 0,124 mmol) a uma solução de cloridrato de 7-(3, 4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il) -1- (3-f luorobenzil) -2-metil-líí-pirrolo [2,3-c] piridina-3-carbaldeído (25 mg) preparado no Exemplo 616 em metanol (2 mL) . A mistura reaccional foi agitada durante 1 hora e foi ali adicionada água. A mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/l, v/v). O produto resultante foi dissolvido em acetato de etilo, saturado com 274 ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrado para dar 8 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,08 (d, 1H) , 7, 42 (d, 1H) , 7,15(m, 4H) , 6,87(m, 2H) , 6,51(d, 1H) , 6,40(d, 1H) , 5,85(s 1, 1H) , 5, 69 (s 1, 1H), 4, 85 (s, 2H) , 4,35(s 1, 1H) , 4,ll(s 1, 1H) , 3,47 (s 1, 1H), 3,29 (s 1, 1H) , 2,90(s 1, 1H) , 2,76(s 1, 1H) , 2,32(s, 3H)
Exemplo 618. cloridrato de 2-[1-(3-fluorobenzil)-2-metil-3-(morf olin-4-ilmetil) -lff-pirrolo [2,3-c] piridin-7-il] -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina 0 composto preparado no Exemplo 613 foi tratado com uma solução saturada de bicarbonato de sódio para obter 2-[1-(3-fluorobenzil)-2-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina. Foram adicionados morfolina (25 pL, 0,297 mmol), ácido acético (0,13 mL) e formaldeído (70 pL) a uma solução de 2-[ 1-(3-f luorobenzil)-2-metil-lfí-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (100 mg, 0,27 mmol) em etanol (1,5 mL). A mistura reaccional foi submetida a refluxo, de um dia para o outro, e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etilo e, em seguida, lavado com uma solução de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/diclorometano=l/l, v/v) para dar o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (Rendimento: 65%). 275 RMN de 1h (400 MHz, CDCI3) δ 8, ,07(d, 1H) , 7, 42(d, 1H) , 7, 1 3 (m, 4H), 6, 88 (m, 2H) , 6,47(d, 1H), 6,35(d, 1H) r 5, 84(d, 1H) , 5, 7 0 (d, 1H), 4, , 32 (s 1, 1H ), 4,ll(s 1, 1H) , 3 , 72 ( S, 2H), 3, r 71 ( S 1, 4H) , 3,46 (s 1, 1H ), 3, 29 (s 1, 1H), 2,91 (s 1, 1H ), 2,76( s 1, 1H) , 2, 54(s 1, 4H) , 2 , 28 (s , 3H)
Exemplo 619. cloridrato de [ 7-(3,4-di-hidro-l/í-isoquinolin-2-il)-1-(3-fluorobenzil)-2-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-3-ilmetil]-dimetilamina 0 composto preparado no Exemplo 613 foi tratado com uma solução saturada de bicarbonato de sódio para obter 2-[1-(3-fluorobenzil)-2-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]- 1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolina. Foram adicionados dimetilamina (solução 2,0 M em tetra-hidrofurano; 378 pL, 0,75 mmol), ácido acético (0,03 mL) e formaldeído (163 pL) a uma solução de 2-[1-(3-fluorobenzil)-2-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]- 1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolina (234 mg, 0,63 mmol) em etanol (3,5 mL). A mistura reaccional foi submetida a refluxo, de um dia para 0 outro, e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 0 residuo resultante foi dissolvido em acetato de etilo e, em seguida, lavado com uma solução de bicarbonato de
sódio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/diclorometano=l/1, v/v). O produto resultante foi dissolvido em acetato de etilo, saturado com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrado para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (Rendimento: 68%). 276 RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8 , 05(d, 1H) , 7,37(d, 1H) , 7, 13(m, 4H) , 6,86(m, 2H), 6,48(d, 1H), 6,37(d, 1H) , 5, 84(d, 1H) , 5, 71(d, 1H) , 4,33 (s 1, 1H), 4, 08 (s 1, 1H) , 3 ,62(s, 2H), 3, 47 (s 1, 1Η), 3,27(s 1, 1H), 2,30(s, 6H), 2,28(s, 3H)
Exemplo 620. iodeto de [7-(3,4-di-hidro-lif-isoquinolin-2-il) -1- (3-f luorobenzil) -2-metil-lif-pirrolo [2,3-c] piridin-3-ilmetil]-trimetilamónio 0 composto preparado no Exemplo 619 foi tratado com uma solução saturada de bicarbonato de sódio para obter [7-(3,4-di-hidro-lií-isoquinolin-2-il) -1- (3-f luorobenzil) -2-metil-lií-pirrolo [ 2, 3-c] piridin-3-ilmetil ]-dimetilamina. Foi adicionado iodometano (40 pL, 0,64 mmol) a uma solução de [7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) -1- (3-f luorobenzil) -2-metil-lií-pirrolo [2,3-c]piridin-3-ilmetil]-dimetilamina (136 mg, 0,32 mmol) em etanol (2 mL) . A mistura reaccional foi agitada, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. O precipitado resultante foi filtrado e, em seguida, seco para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (Rendimento 82%). RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8, 16(d, 1H), 7, 57 (d, 1H) , 7, 14 (m, 4H) , 6,92(d, 2H) , 6,47(d, 1H) , 6,33 (d , 1H), 5 ,90 (d, 1H) , 5, 78 (d, 1H) , 5,16(s 1 , 2H) , 4,34( s 1, 1H), 4, 10(s 1, 1H), 3, 48 (s 1, 1H) ( , 3,44(s, 9H), 3,30(s 1, 1H) , 2,95 (s 1, 1H), 2,81 (; s 1, 1H), 2, 60 (s, 3H) 277
Exemplo 621. cloridrato de [ 7-(3,4-di-hidro-l/í-isoquinolin-2-il) -1- (3-f luorobenzil) - 2-met il-lfí-pirrolo [2,3-c]piridin-3-il]-acetonitrilo
Foi adicionado cianeto de sódio (34 mg, 0,72 mmol) a uma solução de iodeto de [7-(3,4-di-hidro-lff-isoquinolin-2-il)-1-(3-f luorobenzil) -2-metil-líí-pirrolo [2,3-c] piridin-3-ilmetil] - trimetilamónio (100 mg, 0,27 mmol) preparado no Exemplo 620 em N,N-dimetilformamida (3 mL) . A mistura reaccional foi agitada durante 5 horas a 100 °C. Foi adicionada água à mistura reaccional, a qual foi então extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/l, v/v). 0 produto resultante foi dissolvido em éter etílico, saturado com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrado para dar 17 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,28 (s 1, 1H), 7,67 (s 1, 1H), 7,24(m, 3H) , r 7,19(m , 1H), 7, 13(m, 2H) , 6,68 (m, 2H), 5, 68(s 1, 2H), 4, 51 (s 1, 2H), 3,92(s 1, 2H), 3,89 (s 1, 2H), 2,88 (s 1, 2H), 2,45(s, 3H)
Exemplo 622. cloridrato de [l-benzil-7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il) - 2-metil-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-3-ilmetil ] -dimetilamina
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 619, excepto para a utilização de 2-(l-benzil-2-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina obtida tratando 278 o composto preparado no Exemplo 614 com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 72%) RMN de 1R (400 MHz, CDC13) δ 8,15(s, 1H) , 7,52(m, 1H) , 7, 17 (m, 4H) , 7,ll(m, 2H) , 6,85(d, 1H) , 6,65(m, 2H) , 5,78(s 1, 2H) , 4,37 (s, 2H) , 4,3 4 (s 1, 2H) , 3,50(s 1, 2H) , 2,86(s 1, 2H) , 2,82(s, 3+3H), 2,54(s, 3H)
Exemplo 623. iodeto de [l-benzil-7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-2-metil-l.ff-pirrolo[2,3-c]piridin-3-ilmetil]-trimetilamónio
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 620, excepto para a utilização de [l-benzil-7-(3, 4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-2-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-3-ilmetil]-dimetilamina obtido tratando o composto preparado no Exemplo 622 com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 83%) RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,14(d, 1H) LO LO r- Id, 1H) , 7, 16 (m, 4H), 7, 12 (m, 2H), 6 , 88(d, 1H), 6,67< (s 1, 2H) , 5 CM 05 (s 1, 1H) , 5, 75(s 1, 1H) , 5,14(s, 2H), 4,35(s 1, 1H) , 4,14 (s 1, 1H) , 3, 54 (s 1, 1H), 3,45( s, 3+3+3H), 3,26(s 1, 1H) , 2,93 (s 1, 1H) , 2, 77 (s 1, 1H), 2,56 (s , 3H) 279
Exemplo 624. cloridrato de [l-benzil-7-(3,4-di-hidro-lH- isoquinolin-2-il) -2-metil-líí-pirrolo [2,3-c] piridin-3-il] -acetonitrilo
Foi adicionado cianeto de sódio (34 mg, 0,72 mmol) a uma solução de iodeto de [l-benzil-7-(3, 4-di-hidro-lff-isoquinolin-2-il) -2-metil-lií-pirrolo [ 2,3-c] piridin-3-ilmetil ] -trimetilamónio (100 mg, 0,18 mmol) preparada no Exemplo 623 em N, N-dimetilformamida (3 mL) . A mistura reaccional foi agitada durante 5 horas a 100 °C. Foi adicionada água à mistura reaccional, a qual foi então extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/l, v/v) . 0 produto resultante foi dissolvido em éter etílico, saturado com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrado para dar 15 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,27 (s 1, 1H), 7, 63 (s 1, 1H) 7,25(m, 3H) , , 7,18 (m , 1H), 7, 13(m, 2H) , 6 , 6 8(m, ih: ) f 6, 57 (s 1 2H), 5, 68 (s 1, 2H), 4,50(s 1, 2H), 3,8 8 ( s 1, 2H), 3, 86 (s 1, 2H) 2,89 (s 1, 2H) , 2,45 (s, 3H) 280
Exemplo 625. cloridrato de 2-(2-metil-3-metilsulf anil-líí-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
Passo 1. 7-cloro-2-metil-3-metilsulf anil-llí-pirrolo [2,3-c]piridina
Uma solução de 3-amino-2-cloropiridina (1,13 g, 8,84 mmol) em diclorometano (22,7 mL) foi arrefecida até -78 °C. À solução foi adicionada uma solução de hipercloreto de terc-butilo (2 mL, 17,7 mmol) em diclorometano (6,8 mL) . A mistura reaccional foi agitada durante 15 minutos e foi ali lentamente adicionada uma solução de metiltioacetona (0,91 mL, 8,84 mmol) em diclorometano (6,8 mL) . A mistura reaccional foi agitada durante 90 minutos à mesma temperatura e foi ali adicionada uma solução de trietilamina (1,36 mL, 8,84 mmol) em diclorometano (6,8 mL) . A mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente e foi ali adicionada água. A camada orgânica separada foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatograf ia em coluna sobre sílica gel para dar 100 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 8,61(s 1, 1H) , 8,07(d, 1H) , 7,52(d, 1H), 2,61 ( s, 3H), 2,26(s, 3H)
Passo 2: 2-(2-metil-3-metilsulfanil-lH-pirrolo[2,3- c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina 7-Cloro-2-metil-3-metilsulf anil-lff-pirrolo [2,3-c] piridina (418 mg) preparada no Passo 1 foi adicionada a 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (3 mL) . A mistura reaccional foi agitada, de 281 um dia para o outro, a 140 °C, arrefecida até à temperatura ambiente e, em seguida, purificada por cromatografia em coluna sobre silica gel para dar 440 mg do composto em epígrafe como óleo amarelo pálido.
Passo 3: cloridrato de 2-( 2-met il-3-met ilsulf anil-lfí- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
Uma solução de 2-(2-metil-3-metilsulfanil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina preparada no Passo 2 em acetato de etilo foi saturada com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrada para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (Rendimento: 54%) RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 9,64(s 1, 1H) , 8,00(d, 1H) , 7,28(d, 1H) , 7,04 (m, 3H) , 6,87(d, 1H), 4,48(s, 2H), 3,62(t, 2H), 2,89(t, 2H) , 2,52(s, 3H) , 2,25(s, 3H)
Exemplos 626 a 631
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 626 a 631 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 592, utilizando 2-(2-metil-3-metilsulfanil-l.fi- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina preparada no Passo 2 do Exemplo 625; e brometo de benzilo, cloreto de 3-fluorobenzilo, (bromometil)ciclopropano, 1-bromopropano, éter 2-bromoetil-metílico ou brometo de alilo. 282
Exemplo 626. cloridrato de 2-(l-benzil-2-metil-3- metilsulfanil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,25 (d, 1H) , 7, 76 (d, 1H) , 7,21(m, 4H), 7,17(m, 2H), 6,68(d, 1H), 6,53(d, 2H), 5,67(s, 2H), 4,45(s 1, 2H), 3,85(s 1, 2H) , 2,87(m, 2H) , 2,54(s, 3H) , 2,29(s, 3H) ; (Rendimento: 51%)
Exemplo 627. cloridrato de 2-[l-(3-fluorobenzil)-2-metil-3-met ilsulf anil-líí-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il]-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,19(d, 1H) , 7,63(d, 1H) , 7,09(m, 4H), 6,93(t, 1H), 6,78(d, 1H), 6,40(d, 2H), 6,33(d, 2H), 5,73(s, 2H), 4,33(s 1, 2H) , 3,61(s 1, 2H) , 2,86(s, 2H) , 2,48(s, 3H) , 2,28(s, 3H); (Rendimento: 49%)
Exemplo 628. cloridrato de 2-(l-ciclopropilmetil-2-metil-3-metilsulf anil-lfí-pirrolo [2,3-c] piridin-7-il) -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,23 (d, 1H) , 7,69 (d, 1H) , 7,23(m, 3H), 7,07(d, 1H), 4,45(s 1, 2H) , 4,26(d, 2H), 4,02(s 1, 2H), 3,18(t, 2H), 2,71(s, 3H), 2,28(s, 3H), 0,95(m, 1H), 0,38(d, 2H) , 0,07(s 1, 2H); (Rendimento: 43%) 283
Exemplo 629. cloridrato de 2-(2-metil-3-metilsulfanil-l-propil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il)-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,22(d, 1H) , 7,71(d, 1H) , 7,22(m, 3H), 7,06(t, 1H) , 4,55(s 1, 2H), 4,26(t, 2H) , 4,05(t, 2H), 3,16(t, 2H), 2,6 6 (s, 3H), 2,26(s, 3H), l,57(m, 1H), 0,59(t, 3H); (Rendimento: 43%)
Exemplo 630. cloridrato de 2-[l-(2-metoxietil)-2-metil-3-metilsulfanil-líí-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il]-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8,25(t, 1H) , 7,74(d, 1H) , 7,22(m, 3H), 7,06(d, 1H) , 4,55(m, 2 + 2H), 4,01(m, 2H) , 3,44(t, 2H), 3,13(s 1, 2H), 3,08(s, 3H), 2,69(s, 3H), 2,26(s, 3H); (Rendimento: 42%)
Exemplo 631. cloridrato de 2-(l-alil-2-metil-3- metilsulfanil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,22(t, 1H), 7,73 (d, 1H) 7,20(m, 3H), 7, 03(d, 1H), 5,82(m, 1H), 5,20(d, 1H), 5,08(s, 2H) 4,57(m, 2+1H), 3,95(s 1, 2H), 3,11(s 1, 2H), 2,62(s, 3H) 2,27(s, 3H); (Rendimento: 51%) 284
Exemplo 632. cloridrato de 2-(l-alil-3-metilsulfinil-2- metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
Foi adicionado peróxido de hidrogénio (50% em peso, 100 pL) a uma solução de cloridrato de 2-(l-alil-2-metil-3-metilsulfanil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (45 mg, 0,12 mmol) preparado no Exemplo 631 em ácido acético (3 mL). A mistura reaccional foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente e foi ali adicionado tiossulfato de sódio. A mistura reaccional foi basifiçada com uma solução de carbonato de potássio e, em seguida, extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em éter etílico, saturado com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrado para dar 5,5 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 8,29 (d, 1H) , 8,12 (d, 1H) , 7,21(m, 3H), 7,04(d, 1H), 5,81(m, 1H), 5,25(d, 1H), 5,10(m, 2H), 4,64(m, 2 + 1H), 4,01(s 1, 2H) , 3,13(t, 2H), 3,03(s, 3H) , 2,64(s, 3H)
Exemplos 633 a 636
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 633 a 636 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 632, utilizando os compostos preparados no Exemplos 627 a 630. 285
Exemplo 633. cloridrato de 2-[l-(3-fluorobenzil)-3- metilsulfini1-2-meti1-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,28(d, 1H) , 8,15(d, 1H) , 7,21(m, 2H), 7,13(m, 2H), 7,09(t, 1H), 6,71(d, 1H), 6,33(t, 2H), 5,66(dd, 2H), 4,55(s 1, 2H), 3,83(s 1, 2H), 3,06(s, 3H), 2,89(s 1, 2H), 2,56(s, 3H); (Rendimento: 51%)
Exemplo 634. cloridrato de 2-(l-ciclopropilmetil-3- metilsulf ini 1-2-meti 1-1 ff-pirrolo [2,3-c] piridin-7-il) -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de (400 MHz, CDC13) δ 8,29 (d, 1H) , 8,08 (d, 1H) , 7,22(m, 3H), 7,07(d, 1H), 4,55(s 1, 2H) , 4,25(d, 2H), 4,04(s 1, 2H), 3,18(s 1, 2H), 3,0 4 (s, 3H), 2,74(s, 3H), 0,92(m, 1H), 0,40(m, 2H), 0,07(m, 2H); (Rendimento: 58%)
Exemplo 635. cloridrato de 2-(3-metilsulfinil-2-metil-l-propil-li7-pirrolo [ 2,3-c] piridin-7-il) -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 8,27(d, 1H), 8, 09(d, 1H) , 7,22(m, 3H), 7, 08 (d, 1H), 4,55 (s 1, 2H), 4,2 4(s 1, 2H), 4, 04 (s 1, 2H), 3,18 (s 1, 2H), 3, 03 (s, 3H) , 2,6 8 ( s, 3H), 1, 55(m, 2H) , 0,61(t, 3H); (Rendimento: 57%) 286
Exemplo 636. cloridrato de 2-[l-(2-metoxietil)-3- metilsulfini1-2-meti1-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,30(d, 1H) , 8,14(d, 1H) , 7,22(m, 3H), 7,07(d, 1H) , 4,53(m, 2 + 2H), 3,97(s 1, 2H) , 3,45(s 1, 2H), 3,14 (s 1, 2H), 3,10(s, 3H) , 3,02(s, 3H) , 2,69(s, 3H) ; (Rendimento: 51%)
Exemplo 637. cloridrato de 2-(l-alil-3-metilsulfonil-2-metil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il)-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
Foi adicionado peróxido de hidrogénio (50% em peso, 100 pL) a uma solução de cloridrato de 2-(l-alil-3-metilsulfinil-2-metil-l/í-pirrolo [2,3-c] piridin-7-il) -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (30 mg, 0,07 mmol) preparado no Exemplo 632 em ácido acético (3 mL) . A mistura reaccional foi agitada durante 1 hora a 60 °C, arrefecida até à temperatura ambiente, basificada com um solução de carbonato de potássio e, em seguida, extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel. O produto resultante foi dissolvido em éter etílico, saturado com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrado para dar 8 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,34(d, 1H) , 8,14(d, 1H), 7,23(m, 3H), 7,04(d, 1H ) , 5, 83(m, 1H), 5,28 (d , 1H) , 5,16(s, 2H) , 287 4,6 7 (s 1, 2H), 4,62(d, 1H) , 3,97(s 1, 2H) , 3,16(s, 3H) , 3,14(s 1, 2H), 2,81 ( s, 3H)
Exemplos 638 a 641
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 638 a 641 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 637, utilizando os compostos preparados no Exemplos 633 a 636.
Exemplo 638 cloridrato de 2-(l-ciclopropilmetil-3-metilsulfonil-2-metil-lfí-pirrolo [2,3-c] piridin-7-il) -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de (400 MHz, CDC13) δ 8, 41(m, 2H), 8,10(d, 1H) 7,62 (t, 1H) , 7, 45 (t, 1H) , 7,36(d, 1H) , 5,22(t, 1H), 4, 29(m, 1H) 4,07(m, CM 3, 47 (m, 2H) , 3,2 8 ( s, 3H) , 2,88(s, 3H), 1, 09(m, 1H) 0,63(m, 2H) , 0, 25 (m, 2H) ; (Rendimento : 51%)
Exemplo 639. cloridrato de 2-(3-metilsulfonil-2-metil-l-propil-l/í-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il)-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de (400 MHz, CDCI3) δ 8 ,40(s, 2H), 8,11(d, 1H) 7, 62 (t, 1H) , 7, 45 (t, 1H) , 7,34(d, 1H) , 5, 17 (t, 1H), 4,21 (t, 2H) 3, 94 (m, 1H) , 3, 50 (m, 1H) , 3,2 8(m, 1H) , 3,18(s, 3H), 2,87(s, 3H) 1, 75 (m, 2H) , 0, 811 (t, 3H) ; (Rendimento: 59%) 288
Exemplo 640. cloridrato de 2-[3-metilsulfonil-1-(2-metoxietil) -2-met il-l/í-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il]-l,2,3, 4-tetra-hidroisoquinolina RMN de (400 MHz, CDC13) δ 8, 40(m, 2H), 8,09(d, 1H) , 7,61 (t, 1H) , 7, 44 (t, 1H) , 7,34(d, 1H) , 5,22 (t, ih; l , 4,51(m, 1H) , 4,40(m, 1H) , 3, 98 (m, 1H) , 3,48(m, 2 + 2H) , 3,18(s, 3+3H), 2, 8 8 ( s, 3H); (Rendimento: 54%)
Exemplo 641. cloridrato de 2-[l-(3-fluorobenzil)-3-metilsulf oni 1-2-meti 1-1 fí-pirrolo [2,3-c] piridin-7-il] -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de (400 MHz, . CDCI3) δ 8,42(s, 2H) , 8, 09(d, 1H) 7,56(t, 1H) , 7, 44 (t, 1H) , 7, 21(m, 2H) , 7, 01(t, 1H) , 6,34(m, 2H) 5,60(d, 1H) , 5, 45 (d, 1H) , 4,72(t, 1H) , 3,22(s, 3H) , 3,11(m, 2H) 2,82(s, 3H), 2,33(t, 1H)
Exemplo 642. cloridrato de 2-(l-benzil-5-fluoro-2,3-dimetil-llí-pirrolo [2,3-c] piridin-7-il) -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
Passo 1: 2,6-difluoro-3-nitropiridina
Foi adicionado anidrido trifluorometanossulfónico (69,51 mL, 0,41 mol) a uma mistura de nitrato de tetrametilamónio (56,26 g, 0,41 mol) em diclorometano (167 mL) sob uma atmosfera de azoto. A mistura reaccional foi agitada durante 1,5 horas à temperatura ambiente e, em seguida, foram ali adicionados 2,6-difluoropiridina (25 mL, 0,28 mol) e 289 diclorometano (50 mL) . A mistura reaccional foi submetida a refluxo durante 8 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e, em seguida, trazida até pH 8 com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica separada foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi seco sob pressão reduzida para dar 34,55 g do composto em epígrafe como óleo amarelo. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,69(q, 1H), 7,04(d, 1H)
Passo 2: 2-(6-fluoro-3-nitropiridin-2-il)-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina
Foi adicionada 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (34,8 mL, 0,28 mol) a uma solução de 2,6-difluoro-3-nitropiridina (44,55 g, 0,28 mol) preparada no Passo 1 em tolueno (200 mL). A mistura reaccional foi agitada, de um dia para o outro, a 60 °C e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (diclorometano/n-hexano=l/4, v/v) para dar 5,38 g do composto em epígrafe como sólido amarelo. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,34(s 1, 2H) , 7,49(s 1, 1H) , 7,16-7,13(m, 1H) , 7,10-7,03(m, 3H) , 6,95-6, 87(m, 2H) , 6,40- 6,38(d, 2H), 5,6 7(s, 2H), 4,18(s 1, 2H), 4,17(s, 2H), 3,43(s 1, 2H), 2,76(s 1, 2H), 2,18(s, 3H), 2,14(s, 3H) 290
Passo 3: 2-(5-fluoro-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin- 7-il)-1,2, 3,4-tetra-hidroisoquinolina
Foi lentamente adicionado brometo de 1-metil-l-propenilmagnésio (solução 0,5 M em tetra-hidrofurano; 138 mL, 68,9 mmol) a -78 °C, a uma solução de 2-(6-fluoro-3-nitropiridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (5,38 g, 19,7 mmol) preparada no Passo 2 em tetra-hidrofurano anidro (150 mL) . A mistura reaccional foi agitada durante 1 hora à mesma temperatura, lentamente aquecida até à temperatura ambiente e, em seguida, agitada de um dia para o outro. Foi adicionada solução de cloreto de amónio a 20% (p/v) à mistura reaccional, a qual foi então extraída com acetato de etilo. A camada orgânica resultante foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, filtrada. 0 filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel. O produto resultante foi cristalizado de éter etílico para dar o composto em epígrafe como óleo vermelho. (Rendimento: 32%) RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,71(s 1, 1H) , 7,26-7,17(m, 4H), 6,47(s 1, 1H), 4,56(s, 2H), 3,83(m, 2H), 3,01(m, 2H), 2,36(s, 3H) , 2,17(s, 3H)
Passo 4: cloridrato de 2-(l-benzil-5-f luoro-2,3-dimetil-l.ff-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
Uma solução de 2-(5-f luoro-2,3-dimetil-lfJ-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (117,4 mg, 0,40 mmol) preparada no Passo 3, hidreto de sódio (60%, 23,85 mg, 0,60 mmol) e brometo de benzilo (56,73 pL, 0,48 mmol) 291 em N,N- dimetilformamida anidra (1 mL) foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. Foi adicionada água à mistura reaccional, a qual foi então extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etilo, saturado com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrado para dar 8,9 mg do composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,37-7,23(m, 6H), 7,08(d, 1H), 6,93(d, 2H), 5,51(s, 2H) , 4,79(s 1, 2H) , 3,87(s 1, 2H) , 2,35(s, 3H), 2,29(s, 3H)
Exemplos 643 a 646
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 643 a 646 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Passo 4 do Exemplo 642, utilizando 2-( 5-f luoro-2,3-dimetil-li7-pirrolo [ 2,3-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina preparada no
Passo 3 do Exemplo 642; e (bromometil)ciclopropano, brometo de 3-clorobenzilo, cloreto de 3-fluorobenzilo ou brometo de alilo.
Exemplo 643. cloridrato de 2-(1-ciclopropilmetil-5-fluoro-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,42(s, 1H), 7,26-7,23(m, 3H), 7,08(d, 1H), 4,79(s 1, 2H) , 4,17(d, 2H) , 3,87(s 1, 2H) , 2,43(s, 3H), 2,27(s, 3H); (Rendimento: 65%) 292
Exemplo 644. cloridrato de 2-[1(3-clorobenzil)-5-fluoro-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de XH (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,63(s, 1H) , 7,35-7,25(m, 6H) , 6,93-6, 89(m, 2H) , 5,60(s, 2H) , 4,89(s, 2H) , 4,05(t, 2H) , 3,37(t, 2H), 2,41(s, 3H) , 2,34(s, 3H) ; (Rendimento: 69%)
Exemplo 645. cloridrato de 2-[5-fluoro-1-(3-fluorobenzil)-2,3-dimeti 1-1 i7-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il] -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,49(s, 1H), 7,32-7,24(m, 4H), 7,08(d, 1H), 6,9 8(m, 1H), 6,72(d, 1H), 6,60(d, 1H), 5,49(s, 2H), 4,79(s 1, 2H), 3,49 ( s 1, 2H), 2,35(s, 3H) , 2,30(s, 3H) ; (Rendimento: 85%)
Exemplo 646. cloridrato de 2-(l-alil-5-fluoro-2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il) -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8,43(s, 1H), 7,26-7,24(m, 3H) , 7,08(d, 1H), 5, 9 4 (m, 1H) , 5, 16(d, 1H), 4,8 8(s, 2H), 4,78(s, 2H) , 4,74(s, 2H) , 3,68 (s 1, 2H), 2,3 8 ( s, 3H), 2,2 7(s, 3H) ; (Rendimento: 86%) 293
Exemplo 647. 4-fluoro-2,3-dimetil-7-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-il)-lií-pirrolo[2,3-c]piridina
De acordo com os mesmos processos como no Passo 3 do Exemplo 642, excepto para a utilização de 2-(5-fluoro-3-nitropiridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina preparada na Preparação 6, foi obtido o composto em epígrafe como óleo amarelo. (Rendimento: 43%) de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,ll(s 1, 1H) , 7, 72(d, 1H) 4H) , 4,47(s, 2H) , 3,59 (t, 2H), 3,10(t, 2H) , 2,38(s, 3H) 2,33(s, 3H)
Exemplo 648. cloridrato de l-alil-4-fluoro-2,3-dimetil-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il) -lií-pirrolo [2,3-c]piridina
Uma solução de 4-fluoro-2,3-dimetil-7-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-il)-lií-pirrolo [2,3-c] piridina (38,5 mg, 0,13 mmol) preparada no Exemplo 647, hidreto de sódio (60%, 10,4 mg, 0,261 mmol) e brometo de alilo (12,1 pL, 0,143 mmol) em N,N- dimetilformamida anidra (1 mL) foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. Foi adicionada água à mistura reaccional, a qual foi então extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etilo, saturado com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrado para dar 2,6 mg do composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido. (Rendimento: 6%) 294 RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,03(d, 1H) , 7,22(m, 3H) , 7,01(d, 1H), 5, 81(m, 1H), 5,18-3,51(m, 8H) , 3,09(m, 2H), 2,44(s, 3H), 2,41(s, 3H)
Exemplos 649 a 651
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 649 a 651 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 648, utilizando 4-fluoro-2,3-dimetil-7-(l,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-il)-Ιϋ-pirrolo[2,3-c]piridina preparada no Exemplo 647; e 1-bromopropano, éter 2-bromoetil-metílico ou brometo de benzilo.
Exemplo 649. cloridrato de 2,3-dimetil-4-fluoro-l-propil-7-(l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-ΙΗ-pirrolo[2,3-c]piridina 8,02(d, 1H), 7,20(m, 3H) , 4H) , 3,51(s 1, 1H) , 3,14(s 1,55(m, 2H), 0,60(t, 3H) ; RMN de ΧΗ (40 0 MHz, CDC13) δ 7,04(d, 1H), 4,79(s 1, 1H), 4,18(m, 1, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,42(s, 3H), (Rendimento: 56%)
Exemplo 650. cloridrato de 2,3-dimetil-4-fluoro-1-(2- metoxietil)-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,00 (d, 1H) , 7,21(m, 3H) , 7,01(d, 1H), 5, 0 4-3,9 5(m, 6H), 3,42(m, 2H), 3,ll(m, 5H), 2,48(s, 3H), 2,42(s, 3H); (Rendimento: 53%) 295
Exemplo 651. cloridrato de l-benzil-2,3-dimetil-4-fluoro-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-ΙΗ-pirrolo[2,3-c]piridina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCls) δ 8, 05 (s 1, 1H), 7, 16(m, 6H) 6,54(d, 1H) , 6,54(m, 2H) , 5,69(s 1, 2H), 4, 71-2,82 (m, 4H) 2,74(s 1, 2H) , 2,46(s, 3H) , 2,34(s, 3H); (Rendimento: 61%)
Exemplo 652. cloridrato de 2-[2-( 4-f luoro-2,3-dimetil-lfí-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ilamino)-etil]-benzaIdeido
Passo 1: 2-[ 2-( 4-f luoro-2,3-dimet il-l/í-pirrolo [ 2,3- c]piridin-7-ilamino)-etil]-benzaIdeido
De acordo com os mesmos processos como no Passo 3 do Exemplo 642, excepto para a utilização de 5-fluoro-3-nitro-2-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)piridina preparada na
Preparação 6, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 20%)
Passo 2: cloridrato de 2-[2-(4-fluoro-2,3-dimetil-lH- pirrolo[2,3-c]piridin-7-ilamino)-etil]-benzaldeído
Uma solução do composto (5 mg) preparada no Passo 1 em acetato de etilo foi saturada com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrada para dar 2,3 mg do composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,03(s 1, 1H) , 7,88(s 1, 1H) , 7,50 (s 1, 1H) , 7,31 (s 1, 1H) , 7,24(s 1, 1H) , 4,48(s 1, 2H) , 3,26(s 1, 2H), 2,44(s, 3H), 2,40(s, 3H) 296
Exemplos 653 a 655
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 653 a 655 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 648, utilizando 2-[2-( 4-f luoro-2,3-dimetil-lff-pirrolo [2,3- c]piridin-7-ilamino)-etil]-benzaldeído preparado no Passo 1 do Exemplo 652; e 1-bromopropano, brometo de benzilo ou iodeto de alilo.
Exemplo 653. cloridrato de 2-[2-(4-fluoro-2,3-dimetil-l-propil-l/í-pirrolo [2,3-c] piridin-7-ilamino) -etil] -benzaldeído RMN de (400 MHz, CDC13) δ 8, 12(d, 1H), 8, 05(d, 1H) 7,57(t, 1H) , 7, 41 (t, 1H), 7,32(d, 1H) , 5,05(m, 1H), 4,13 (m, 2H) 3,88(m, 1H) , 3, 53 (m, 1H), 3,29(m, 1H) , 2,47(s, 3H), 2, 46(s, 3H) 1,69(m, 2H) , 0, 78 (t, 3H); (Rendimento: : 65%)
Exemplo 654. cloridrato de 2-[2-(l-benzil-4-fluoro-2,3-dimetil-l-ff-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ilamino)-etil]-benzaldeído RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 8, 09(m, 2H), 7, 52(t, 1H) 7,39(t, 1H) , 7,23(m, 3H) , 7,14(d, 1H) , 6,52(d, 2H) , 5, 56(d, 1H) 5,35(d, 1H) , 4,6 0 (m, 1H) , 3,10(m, 1H) , 2,98(m, 1H), 2,52(s, 3H) 2,41(s, 3H) , 2,25(m, 1H) ; (Rendimento: : 57%) 297 cloridrato de 2 - [2-(l-alil-4-fluoro-2,3-
Exemplo 655. dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c] piridin-7-ilamino) -etil] -benzaldeído RMN de XH (400 MHz , CDC13) δ 8 ,10(d, 1H), 8, 06(d, 1H) 7,56(t, 1H) , 7, 30 (d, 1H) , 7,41(t, 1H), 5,92 (m, 1H), 5,15(d, 1H) 4,90(m, 2H) , 4, 73 (m, 1H) , 4, 41(d, 1H), 3,77(m, 1H) , 3,45(m, 1H) 3,25(m, 1H) , 2, 48 (s, 3H) , 2,42(s, 3H); (Rendimento: 67%)
Exemplo 656. 2-( 5-cloro-2,3-dimet il-lfí-pirrolo [ 2,3- c]piridin-7-il)-1,2, 3,4-tetra-hidroisoquinolina 2-(6-Cloro-3-nitropiridin-2-il)-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (16 g, 56,6 mmol) preparada na Preparação 7 foi dissolvida em tetra-hidrofurano anidro (300 mL) sob uma atmosfera de azoto. Foi lentamente adicionado brometo de 1-metil-l-propenilmagnésio (solução 0,5 M em tetra-hidrofurano, 283 mL, 141,5 mmol) a -78 °C, à solução. A mistura reaccional foi agitada durante 2 horas a -20 °C e, em seguida, foi ali adicionada solução de cloreto de amónio a 20% (p/v). A mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de et ilo/n-hexano=l /10, v/v) para dar 7,8 g do composto em epígrafe como óleo amarelo. (Rendimento: 45%) RMN de ΧΗ (40 0 MHz, CDCI3) δ 8,12 ( s, 1H), 7,15(m, 4H) , 6,98(s, 1H), 4,6 0(s, 2H), 3,71(t, 2H), 3,04(t, 2H), 2,36(s, 3H) , 2,13 (s, 3H) 298
Exemplo 657. cloridrato de 5-cloro-[1-(3-fluorobenzil)-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)]-2,3-dimeti1-1#-pirrolo[2,3-c]piridina
Foram adicionados hidreto de sódio (60%, 2,3 mg, 0,075 mmol) e cloreto de 3-fluorobenzilo (9,2 pL, 0,075 mmol) a uma solução de 2-( 5-cloro-2,3-dimetil-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-7-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (15 mg, 0,048 mmol) preparada no Exemplo 656 em N, N-dimetilformamida anidra (0,5 mL). A mistura reaccional foi agitada durante 12 horas à temperatura ambiente. Foi adicionada água à mistura reaccional, a qual foi então extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/10, v/v) para dar o composto em epígrafe como um sólido branco (Rendimento: 35%) RMN de XH (400 MHz , CDC13 7, 07(d, 1H) , 6, 98 (m, 3H) , 6,88 (s, 3,49(t, 2H) , 3, 15 (t, 2H) , 2,54(s, δ 8,52(s, 1H) , 7, 21(m, 3H) 1H) , 5, 68(s, 2H), 4,35(s, 2H) 3H) , 2,27(s, 3H)
Exemplos 658 a 681
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 658 a 681 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 6 57, utilizando 2-(5-cloro-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina preparada no Exemplo 656; e brometo de benzilo, brometo de propargilo, éter 2-bromoetil-metílico, brometo de alilo, brometo de 3-fluorobenzilo, 4-bromo-1-buteno, 4-bromo-2-metil-2-buteno, l-bromo-3-metilbutano, 299 (bromometil)ciclopropano, 2-(bromometil)naftaleno, cloreto de 4-terc-butilbenzilo, cloreto de 4-clorobenzilo, cloreto de 2,5-dimetilbenzilo, iodoetano, l-iodo-2-metilpropano, 1-bromopropano, brometo de 3-metoxibenzilo, brometo de 4-metoxibenzilo, brometo de 3-metilbenzilo, brometo de 4-metilbenzilo, brometo de 4-fluorobenzilo, (bromometil)ciclobutano, cloreto de 2-fluorobenzilo ou iodometano.
Exemplo 658. 2-(l-benzil-5-cloro-2,3-dimetil-li7- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,12 (m, 7H) , 6,88 (d, 1H), 6, 71 CM 5,67 (s 1, 2H), 4,26 (s 1, 2H), 3, 40 (s 1, 2H), 2,76 (s 1, H), 2,19 (s, 3+3H); (Rendimento: 79%)
Exemplo 659. 2-[ 5-cloro-2,3-dimetil-l-(prop-2-inil)-ÍH- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 7, 19(m, 5H), 5,25 (s 1, 2H) 4,42 (s 1, 2H) , 3,6 5 ( s 1 , 2H) , 3, 15 (s 1, 2H), 2,45 (s, 3H) 2,31 (s, 1H) , 2,17 (s, 3H) ; (Rendimento: 86% )
Exemplo 660. 2-[5-cloro-l-(2-metoxietil)-2,3-dimetil-lH- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,15(m, 4H) , 7,10 (d, 1H) , 4,43 (s, 2H), 4,20 (s 1, 2H), 3,49 (s 1, 2H), 3,37 (t, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,17(s, 3H); (Rendimento: 76%) 300
Exemplo 661. 2-(l-alil-5-cloro-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3- c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,19(m, 4H) , 7, 10 (d, 1H) , 5,81(m, 1H), 5,06(d, 2+1H), 4,65(d, 1H), 4,33(m, 2H), 3,38(s 1, 2H) , 3,05(s 1, 2H) , 2,30(s, 3H), 2,18(s, 3H) ; (Rendimento: 69%)
Exemplo 662. 2-[ 5-cloro-l-( 3-f luorobenzil)-2,3-dimet il-líí- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,21(s, 1H) , 7,14(m, 4H) , 6, 89(d, 2H), 6,49(d, 1H), 6,39(d, 1H), 5,66(s 1, 2H) , 4,23(s 1, 2H) , 3,38(s 1, 2H) , 2,84(s 1, 2H) , 2,20(s, 3 + 3H) ; (Rendimento: 66%)
Exemplo 663. 2-[ 1-(but-3-enil)-5-cloro-2,3-dimet il-líí- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,16(m, 4H) , 7, 10 (d, 1H) , 5,40(m, 1H), 4,7 8(dd, 1 + 1H), 4,28(s 1, 2 + 2H), 3,51(s 1, 2H) , 3,01(s 1, 2H), 2,34(s, 3H), 2,17(s, 3H); (Rendimento: 65%)
Exemplo 664. 2-[5-cloro-2,3-dimetil-1-(3-metilbut-2-enil)- líí-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il] -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,15(m, 4H) , 7,08(d, 1H) , 5,0 0(m, 2 + 1H), 4,35(s, 2H), 3,45(s 1, 2H), 3,10(s 1, 2H), 2,30(s, 3H) , 2,16(s, 3H) , l,61(s, 3H) , l,43(s, 3H) ; (Rendimento: 301 65%)
Exemplo 665. 2-[5-cloro-2,3-dimetil-l-(3-metilbutil)-1H- pirrolo[ 2,3-c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 1H RMN (400 MHz, CDC13) 7,17(m, 4H), 7,08(d, 1H), 4,31(s, 2H), 4,26(q, 2H), 3,49(s 1, 2H), 3,03(s 1, 2H), 2,33(s, 3H) , 2,17(s, 3H) , l,27(m, 1 + 2H), 0,70(s, 3H), 0,69(s, 3H); (Rendimento: 69%)
Exemplo 666. 2-( 5-cloro-l-ciclopropilmet il-2,3-dimetil-líí- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,15(m, 4H), 7,10(d, 1H) , 4,2 9(s 1, 2H), 4, 19(s, 2H), 3, 49 (s 1, 2H) , 3,21(s 1, 2H) , 2,39 ( s, 3H), 2, 17(s, 3H), 0, 86(m, 1H), 0,25(m, 2H), 0,09(m, 2H) ; (Rendimento: 71%)
Exemplo 667. 2-[5-cloro-2,3-dimetil-l-(naftalen-2-ilmetil)- lff-pirrolo [ 2,3-c] piridin-7-il ] -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de (400 MHz, CDC13) δ 7,84(m, 4H) , 7,48(m, 4H) , 7,05(m, 4H), 5,89(s 1, 2H), 4,32(s 1, 2H), 3,45(s 1, 2H), 2,75(s 1, 2H) , 2,21(s, 3+3H); (Rendimento: 71%)
Exemplo 668 . 2-[ 1-( 4-te.rc-butilbenzil)-5-cloro-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,32 (d, 1H) , 7,25 (d, 1H) , 7,09 (m, 4H) , 6,74(d, 1H) , 6,56(d, 2H) , 5,55(s, 2H) , 4,17(s 1, 302 2Η) , 3,30 (s 1, 3H) , 2,80(s 1, 2H) , 2,14(s, 3H) , 2,ll(s, 3H) , l,18(s, 9H); (Rendimento: 70%)
Exemplo 669. 2-[5-cloro-l-( 4-clorobenzil) -2,3-dimetil-lff- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de (400 MHz, CDC13) δ 7,14(m, 6H) , 7, 09 (d, 1H) , 6,63(d, 2H), 5,63(s 1, 2H), 4,22(s 1, 2H), 3,37(s 1, 2H), 2,84(s 1, 2H) , 2,19(s, 3+3H); (Rendimento: 70%)
Exemplo 670. 2-[5-cloro-l-(2,5-dimetilbenzil)-2,3-dimetil- lH-pirrolo [2,3-c] piridin-7-il] -1,2,3, 4-tetra-hidroisoquinolina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 7, 14 (d, 1H) , 7, 07 (d, 2H) , 7,0 2 (t, 1H), 6,5 4 ( s, 2H) , 6,54(d, 1H) , 6,01(s, 1H) , 5,56(s 1, 2H), 4, 06 (s 1, 2H), 3,34(s 1, 2H) , 2,74(s 1, 2H) , 2,24(s, 3H) , 2,18(s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,79 (s, 3H); (Rendimento: 68%)
Exemplo 671. 2-( 5-cloro-l-et il-2,3-dimet il-lfí-pirrolo [ 2,3- c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,16(m, 5H) , 4,34(s 1, 2 + 2H) , 3,46(s 1, 2H), 3,03(s 1, 2H) , 2,34(s, 3H), 2,17(s, 3H), l,06(t, 3H); (Rendimento: 79%) 303
Exemplo 672. 2-(5-cloro-l-isobutil-2,3-dimetil-lH- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,16(m, 4H) , 7, 10 (d, 1H) , 4,2 8 ( s 1, 2H), 3,99 ( s 1, 2H) , 3,48(s 1, 2H) , 3,02(s 1, 2H) , 2,33 (s, 3H), 2,17 ( s, 3H), l,87(m, 1H), 0,56(s, 3H), 0,54(s, 3H); (Rendimento: 79%)
Exemplo 673. 2-(5-cloro-2,3-dimetil-l-propil-lff- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de 1E (400 MHz, CDC13) δ 7,16(m, 4H) , 7, 10 (d, 1H) , 4,3 0(s 1, 2H), 4, 17(m, 2H), 3,48(s 1, 2H), 3,02(s 1, 2H), 2,33(s, 3H), 2,17(s, 3H), l,43(q, 2H), 0,60(t, 3H); (Rendimento: 79%)
Exemplo 674. 2-[ 5-cloro-l-(3-metoxibenzil)-2,3-dimetil-lff- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,20(s, 1H), 7, 09(m, 4H) 6,87(d, 1H), 6,72(d, 1H), 6,29(m, 2H) , 5, 65 (s 1, 2H), 4,2 4(s 1 2H) , 3,63 ( s, 3H), 3, 41 ( s 1, 2H), 2, 85 (s 1, 2H), 2,21(s, 3H) 2,19(s, 3H); (Rendimento: 71%)
Exemplo 675. 2-[ 5-cloro-l-( 4-metoxibenzil)-2,3-dimetil-líí- pirrolo [2,3-c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,31(t, 2H) , 7,12(m, 1H) , 6,91(m, 2H), 6,88(d, 2H), 6,66(d, 2H), 5,59(s 1, 2H), 4,24(s 1, 304 2Η), 3,74 (s, 3H), 3,38(s 1, 2H) , 2,87(s 1, 2H) , 2,20(s, 3H) 2,18(s, 3H); (Rendimento: 71%)
Exemplo 676. 2-[5-cloro-2,3-dimetil-l-(3-metilbenzil)-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,20(s, 1H) , 7,08(m, 4H) , 7,04(d, 1H), 6,85(d, 1H), 6,57(s, 1H), 6,45(d, 1H), 5,62(s, 2H), 4,2 4(s 1, 2H), 3,39(s 1, 2H), 2,83(s 1, 2H), 2,20(s, 3 + 3 + 3H) ; (Rendimento: 71%)
Exemplo 677. 2-[5-cloro-2,3-dimetil-l-(4-metilbenzil)-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 7,19(s, 1H), 7,09(m, 3H) , 6,99(d, 2H) , 6,91(d, 1H), 6, 62 (d, 2H) , 5,65(s 1, 2H), 4,25(s 1, 2H), 3, 37 (s 1, 2H), 2,8 4 ( s 1, 2H), 2,2 7 ( s, 3H), 2,19 ( s, 3H) , 2,18(s, 3H) ; (Rendimento: 71%)
Exemplo 678. 2-[5-cloro-l-(4-fluorobenzil)-2,3-dimetil-lH- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 7,2 0(s, 1H), 7, 12(m, 3H) , 6 , 8 8(m, 3H), 6, 65(m, 2H), 5,62 (s 1, 2H), 4,2 4(s 1, 2H) , 3,47 (s 1, 2H), 2,85 (s 1, 2H), 2, 20 (s, 3H) , 2,19 ( s, 3H) ; (Rendimento: 305 68%)
Exemplo 679. 2-(5-cloro-l-ciclobutilmetil-2,3-dimetil-lH- pirrolo[ 2,3-c ]piridin- •7-il) -1,2,3,4-tetra-hidri oisoquinolina RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 7, 12(m, 2H), 7,07(m, 1H) , 7,04(m, 2H) , 4,21(d, 2 + 2H), 3,52 (s 1, 2H) , 3,05(s 1, 2H) , 2,26(s, 3H) , 2, 09 (s, , 3H) , 1,53(m, 2+2H), 1,36(s 1, 2H) ; (Rendimento: 75%)
Exemplo 680. 2-[5-cloro-l-(2-f luorobenzil)-2,3-dimetil-lff- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de 1R (400 MHz, CDC13) δ 7,14(s, 1H) , 7,04(m, 4H) , 6,83(m, 2H), 6,77(d, 1H) , 6,22(t, 1H) , 5,65(s, 2H) , 4,15(s 1, 2H) , 3,27(s 1, 2H) , 2,78(s 1, 2H) , 2,13(s, 3+3H); (Rendimento: 68%)
Exemplo 681. 2-( 5-cloro-l, 2,3-trimetil-líí-pirrolo [ 2,3- c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 7,14 (m, 5H) , 4,38(s 1, 2H) 3, 8 8 ( s 1, 3H) , 3,50(s 1, 2H) , 3,12(s 1, 2H) , 2,32 (s 1, 3H) 2, 16(s 1, 3H) ; (Rendimento : 80%)
Exemplo 682. 7-(3, 4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il)-2,3- dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo
Foi adicionado cianeto de cobre(I) (9,3 g, 102,6 mmol) a uma solução de 2-(5-cloro-2,3-dimetil-lff-pirrolo [2,3-c] piridin-7-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (3,2 g, 10,3 mmol) 306 preparada no Exemplo 656 em N,N- dimetilformamida anidra (100 mL) . A mistura reaccional foi submetida a refluxo durante 24 horas e, em seguida, arrefecida até à temperatura ambiente. Foi adicionado acetato de etilo à mistura reaccional, a qual foi então filtrada para rejeitar materiais insolúveis. A mistura reaccional foi lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/3, v/v) para dar 750 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 26%) RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,12(s, 1H) , 7,50(s, 1H) , 7,2 0(m, 4H), 4,67(s, 2H), 3,78(t, 2H), 3,ll(t, 2H), 2,42(s, 3H), 2,20 ( s, 3H)
Exemplos 683 a 729
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 683 a 729 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 657, utilizando 7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-2,3- dimetil-l/í-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carbonitrilo preparado no
Exemplo 682; e 4-bromo-l-buteno, iodeto de alilo, éter 2-cloroetil-vinílico, brometo de benzilo, éter 2-bromoetil- metilico, brometo de propargilo, cloreto de 3-clorobenzilo, cloreto de 4-fluorobenzilo, cloreto de 3-metoxibenzilo, cloreto de 4-metoxibenzilo, cloreto de 4-metilbenzilo, 4-bromo-2-metil-2-buteno, cloreto de 3-fluorobenzilo, iodoetano, 1-bromopropano, 1-bromobutano, éter bromometil-metílico, (bromometil)ciclopropano, cloreto de 4-terc-butilbenzilo, cloreto de 4-clorobenzilo, cloreto de 2-clorobenzilo, cloreto de 307 3,4-diclorobenzilo cloreto de 2,5-dimetilbenzilo cloreto de 3- metilbenzilo, iodometano, l-iodo-2-metilpropano, l-bromo-3- metilbutano, l-bromo-3-fenilpropano, acetato de 2-bromoetilo, 2-bromoetil-1,3-dioxano, 2-(bromoetil)benzeno, (bromometil)ciclobutano, (bromometil)ciclo-hexano, 2-(bromometil)naftaleno, brometo de 2-metilbenzilo, 5-cloro-l-pentino, etilenocetal de 5-cloro-2-pentanona, 1-cloro-heptano, pivalato de clorometilo, 3-clorometilpentano, cloreto de cis, trans-crotilo, cloreto de 2-fluorobenzilo, cloreto de 2-metoxietoximetilo, bromoacetato de metilo, (4-bromometil)benzoato de metilo, brometo de 4- (trifluorometil)benzilo ou brometo de 2-metoxibenzilo.
Exemplo 683. 1-(but-3-enil)-7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin- 2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,65(s, 1H) , 7, 18 (m, 3H) , 7, 10 (d, 1H), 5,44 (m, 1H) , 4,78(m, 2H) , 4,36(s 1, 4H) , 4,26-2,96(s 1, 6H), 2,38(s, 3H), 2,22(s, 3H); (Rendimento: 66%)
Exemplo 684. l-alil-7- (3, 4-di-hidro-lff-isoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-lH-pirrolo [2,3-c] piridina-5-carbonitrilo RMN de (400 MHz, CDCI3) δ 7,66 (s, 1H), 7,17(m, 3H) 7,09(m, 1H), 5, 84 (m, 1H), 5,10(d, 3H), 4,63(d, 1H) , 4,34(s 1 2H) , 3,44 ( s 1, 2H) , 3,07(s 1, 2H), 2,33(s, 3H), 2,17(s, 3H) (Rendimento: 56% ) 308
Exemplo 685. 7 -(3,4-di-hidro-l/í-isoquinolin-2-il)-2,3- dimetil-1-(2-viniloxietil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 7,6 7 ( s, 1H), 7,2 0(m, 3H) 7,10(d, 1H) , 6,14(m, 1H), 4,5 8(s 1, 2H), 4, 40-4,30(s 1, 2H) 4,18(d, 1H) , 3,96 (d , 1H), 3,8 4(t, 2H), 3,58-2,99(s 1, 4H) 2,41(s, 3H) , 2,23(s, 3H); (Rendimento: 76%)
Exemplo 686. l-benzil-7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,70(s, 1H) , 7,16(m, 7H) , 6,85(d, 1H), 6, 71(d, 2H) , 5,73(s 1, 2H), 4,28(s 1, 2H), 2,84(s 1, 2H), 2,25(s, 3H), 2,17(s, 3H); (Rendimento: 64%)
Exemplo 687. 7-( 3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il)-1-( 2- metoxietil) - 2,3-dimet i 1-1 íí-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carbonitrilo RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,66(s, 1H) , 7,20(m, 3H) , 7,10( (m, 1H), 4,5 0(s, 2H), 3,41(t, 2H), 3,08(s, 3H) , 4,50-3,08(s 1, 6H), 2,40(s, 3H), 2,23(s, 3H); (Rendimento: 70%)
Exemplo 688. 7-( 3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il)-2,3- dimetil-1- (prop-2-inil) -líí-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carbonitrilo RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,64(s, 1H) , 7,20(m, 4H) , 5,59(s 1, 1H), 5,12(s 1, 1H), 4,46(m, 2H), 3,74(s 1, 1H), 3,30(s 309 1, 2Η), 2,92 (s 1, 1H), 2,43(s, 3H) , 2,38(s, 1H) , 2,23(s, 3H) ; (Rendimento: 63%)
Exemplo 689. 1-(3-clorobenzil)-7-(3,4-di-hidro-lH- isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,71(s, 1H) , 7,15(m, 5H) , 6,84(d, 1H), 6,7 4 ( s, 1H) , 6,53(d, 1H) , 5,72(s, 2H) , 4,26(s 1, 2H) , 3,48(s 1, 2H), 2,89(s 1, 2H) , 2,26(s, 3H), 2,23(s, 3H) ; (Rendimento: 65%)
Exemplo 690. 7-(3,4-di-hidro-l/í-isoquinolin-2-il)-1-( 4- f luorobenzil) - 2,3-dimet i 1-1 íí-pirrolo [2,3-c]piridina-5-carbonitrilo RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 7,70(s, 1H), 7, 17(m, 3H) , 6, 89(m, 3H), 6, 6 7 (m, 2H) , 5,71 (s 1, 2H), 4, 13(s 1, 2H) , 3,36 (s 1, 2H), 2,89 (s 1, 2H), 2, 25 (s, 3H) , 2,23(s, 3H) ; (Rendimento: 67%)
Exemplo 691. 7-( 3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-1-( 3- metoxibenzil) - 2,3-dimeti 1-1 fí-pirrolo [2,3-c]piridina-5-carbonitrilo RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,69(s, 1H) , 7,13(m, 4H) , 6,85(d, 1H), 6,74(d, 1H) , 6,28(d, 1H) , 6,25(s, 1H) , 5,72(s 1, 2H), 4,2 6(s 1, 2H), 3,65(s, 3H), 3,35(s 1, 2H) , 2,88(s 1, 2H) , 2,25(s, 3H), 2,23(s, 3H); (Rendimento: 84%) 310
Exemplo 692. 7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-1-(4- metoxibenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 7,68 (s, 1H), 7,15(m, 3H) , 6,92(d, 1H), 6, 75(m, 2H) , 6 , 6 7(m, 2H) , 5,3 0 ( s 1, 2H), 4,2 2(s 1, 2H) , 3,80(s, 3H), 3, 52 ( s 1, 2H), 2, 89 (s 1, 2H), 2,17 ( s, 6H) ; (Rendimento: 81%)
Exemplo 693. 7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-2,3- dimetil-1-(4-metilbenzil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,69(s, 1H) , 7,ll(m, 3H) , 7,02(d, 2H), 6,8 8(m, 1H), 6,61(d, 2H), 5,78(s 1, 2H) , 4,26(s 1, 2H) , 3,40(s 1, 2H), 2,83(s 1, 2H) , 2,37(s, 3H), 2,29(s, 3H) , 2,24(s, 3H); (Rendimento: 70%)
Exemplo 694. 7-( 3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-2,3- dimetil-1-(3-metilbut-2-enil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,82(s, 1H) , 7,18(m, 3H) , 7,0 8(m, 1H), 5,0 9 (s 1, 2H), 5,00(s 1, 1H), 4,43(s 1, 2H), 3,49(s 1, 2H), 3,06 (s 1, 2H), 2,33(s, 3H) , 2,24(s, 3H) , l,68(s, 3H) , l,47(s, 3H); (Rendimento: 34%) 311
Exemplo 695. 7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-1-(3- fluorobenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,83(s, 1H) , 7,15(m, 4H) , 6,9 0(m, 2H), 6,49(d, 1H), 6,38(d, 1H), 5,74(s 1, 2H), 4,13(s 1, 2H) , 3,4 4(s 1, 2H), 2,85(s 1, 2H) , 2,26(s, 3H), 2,23(s, 3H) ; (Rendimento: 84%)
Exemplo 696. 7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-1-etil- 2,3-dimet i 1-1 íí-pirrolo [ 2,3-c ] pir idina-5-carbonitr ilo RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,6 4 ( s, 1H) , 7,20(m, 3H) , 7,12(m, 1H), 4,41 ( s 1, 4H) , 3,59-2,90(s 1, 4H) , 2,39(s, 3H) , 2,23(s, 3H), 1,12(t, 3H); (Rendimento: 84%)
Exemplo 697. 7-( 3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-2,3- dimetil-l-propil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,65(s, 1H) , 7,18(m, 3H) , 7,10(m, 1H), 4,2 7 (t, 2H), 3,70-3,00(dr, 6H), 2,38(s, 3H) , 2,23(s, 3H), l,52(m, 2H), 0,61(t, 3H); (Rendimento: 86%)
Exemplo 698. l-butil-7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-2,3-dimet i 1-1 íí-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carbonitrilo RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,73(s, 1H) , 7,20(m, 3H) , 7,09 (m, 1H), 4,31 (t, 2H) , 4,31(s 1, 2H) , 3,49(s 1, 2H) , 3,01(s 312 1, 2Η), 2,37 (s, 3H), 2,24(s, 3H) , l,45(m, 2H) , 0,99(m, 2H) 0,71(t, 3H); (Rendimento: 86%)
Exemplo 699. 7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il)-1- metoximetil-2,3-dimetil-lff-pirrolo [2,3-c] piridina-5-carbonitrilo RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,63(s, 1H) , 7, 18 (m, 3H) , 7,12(m, 1H), 5,72(s, 2H), 4,35(s, 2H), 3,55(s 1, 2H) , 3,12(s 1, 2H) , 3,06(s, 3H) , 2,42(s, 3H) , 2,23(s, 3H) ; (Rendimento: 71%)
Exemplo 700. l-ciclopropilmetil-7-(3,4-di-hidro-lfí- isoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c] piridina-5-carbonitrilo RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,65(s, 1H), 7, 17(m, 3H) , 7,09(m, 1H) , 5,3 0 ( s, 2H) , 4,26 (s 1, 4H), 3,64-3, 00 (s 1, 4H), 2,44(s, 3H) , 2,2 5 ( s, 3H) , 1, 11 (s, 1H), 0,28(m, 2H), 0,15(m, 2H); (Rendimento: 79%)
Exemplo 701. 1-( 4-terc-butilbenzil)-7-(3,4-di-hidro-lfí- isoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-lff-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carbonitrilo RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,69(s, 1H) , 7,17(m, 5H) , 6,78(d, 1H), 6,6 4(d, 2H), 5,70(s, 2H), 4,22(s 1, 2H) , 3,48(s 1, 2H) , 2,93(s 1, 2H) , 2,24(s, 6H) , l,27(s, 9H) ; (Rendimento: 79%) 313
Exemplo 702. 1- ( 4-clorobenzil) -7-(3,4-di-hidro-lH- isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 7,70(s, 1H), 7, 18(m, 5H) , 6,88(d, 1H), 6 , 6 4 (d, 2H), 5,75 (s 1, 2H), 4,2 0(s 1, 2H) , 3,47 (s 1, 2H), 2 , 8 4(s 1, 2H), 2, 25 (s, 3H) , 2,22 ( s, 3H) ; (Rendimento: 77%)
Exemplo 703. 1-( 2-clorobenzil)-7-( 3,4-di-hidro-li7- isoquinolin-2-il) - 2,3-dimet i 1-1 íí-pirrolo [2,3-c]piridina-5-carbonitrilo RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,72(s, 1H) , 7,17(m, 3H) , 7,0 7(m, 3H), 6,70(d, 1H) , 6,14(d, 1H) , 5,80(s, 2H) , 4,17(s 1, 2H), 3,31 (s, 2H), 3,03(s 1, 2H), 2,28(s, 3H) , 2,21(s, 3H) ; (Rendimento: 77%)
Exemplo 704. 1-( 3,4-diclorobenzil)-7-( 3,4-di-hidro-líí- isoquinolin-2-il) - 2,3-dimeti 1-1 Jí-pirrolo [2,3-c]piridina-5-carbonitrilo RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 7,71(s, 1H), 7, 17(m, 4H) , 6, 86(m, 2H), 6, 47 (d, 1H), 5,6 7 ( s 1, 2H), 4, 13(s 1, 2H) , 3,39 (s 1, 2H), 2,89 (s 1, 2H), 2,2 6(s, 3H) , 224(s, 3H); (Rendimento: 314 77%)
Exemplo 705. 7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-1-(2,5- dimetilbenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5- carbonitrilo RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,73(s, 1H), 7,14-6,96(m, 5H), 6,94(s, 1H), 6,48(d, 1H) , 6,01(s, 2H), 4,06(s 1, 2H), 3,42(s 1, 2H), 2,7 8(s 1, 2H), 2,30(s, 3H), 2,20(s, 3H), 2,15(s, 3H) , l,80(s, 3H) ; (Rendimento: 76%)
Exemplo 706. 7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-2,3- dimetil-1- (3-metilbenzil) -lfí-pirrolo [2,3-c]piridina-5-carbonitrilo RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,70 ( s, 1H), 7, 10(m, 4H) 7,01(m, 1H), 6, 81 (d, 1H), 6,58 ( s, 1H), 6,45(d, 1H), 5, 71(s, 2H) 4,2 4(s 1, 2H), 3,47(s 1, 2H), 2,8 4(s 1, 2H), 2,25(s, 3H) 2,23(s, 3H), 2,21(s, 3H); (Rendimento: 76%)
Exemplo 707. 7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il)-1,2,3- trimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 7,61(s, 1H) , 7,19(m, 4H) , 4,38 (s, 2H), 3,9 7(s, 3H), 3,50(s 1, 2H), 3,13(s 1, 2H) , 2,36(s, 3H), 2,22(s, 3H); (Rendimento: 83%) 315
Exemplo 708. 7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il) -1- isobutil-2,3-dimetil-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carbonitrilo RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,64(s, 1H) , 7,18(m, 3H) ,
(Rendimento: 81%)
Exemplo 709. 7 -(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-1-(3- metilbutil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,63(s, 1H) , 7,18(m, 3H) , 7,09(d, 1H), 4,3 2(m, 4H), 3,68-2,96(s 1, 4H), 2,37(s, 3H), 2,22(s, 3H), 0,90(m, 3H), 0,71(d, 6H); (Rendimento: 81%)
Exemplo 710. 7- (3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) -2,3- dimetil-1-(3-fenilpropil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,63(s, 1H) , 7,22(m, 3H) , 7,11 (m, 4H) , 6, 88 (d, 2H) , 4,30(m, 2H) , 4,31(s 1, 2H) , 3,60-2,96(s 1, 4H) , 2,34(m, 2H) , 2,33(s, 3H) , 2,21(s, 3H) , l,78(m, 2H); (Rendimento: 68%) 316
Exemplo 711. éster etílico do ácido 2-[5-ciano-7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-pirrolo [2,3-c]piridin-l-il]-acético RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,66(s, 1H), 7,20(m, 3H) , 7,10(d, 1H) , 4,60 (s 1, 2H), 4,3 8(s 1, 1H), 4, 15(s 1, 1H) , 4,11 (t, 2H) , 3,61-2, 97 (s 1, 4H), 2,41(s, 3H), 2,24(s, 3H) ; (Rendimento: 67%)
Exemplo 712. 7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-1-[2- [l,3]dioxan-2-iletil]-2, 3-dimeti1-1ϋ-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo RMN de XH ( 400 MHz, CDC13) δ 7,64(s, 1H) , 7,20(m 3H) , 7,12(d, 1H), 4,41(s 1, 2H) , 4,06(t, 1H) , 3,85(m, 2H) , 3,77(m, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,39 ( s 1, 2H) , 2,90(s 1, 2H) , 2,38(s, 3H) , 2,22(s, 3H), 2,09(m, 2H) , l,86(m, 2H); (Rendimento: 67%)
Exemplo 713. 7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-2,3- dimetil-l-fenetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,66(s, 1H) , 7,22(m, 3H) , 7,12(m, 2H), 6,99(m, 2H), 6,65(d, 2H), 4,50(s 1, 3H), 4,25(s 1, 1H) , 3,59(s 1, 1H), 3,40(s 1, 2H), 2,96(s 1, 1H), 2,70(s 1, 2H), 2,27(s, 3H), 2,22(s, 3H); (Rendimento: 68%) 317
Exemplo 714. 1-ciclobutilmetil-7- (3,4-di-hidro-li7- isoquinolin-2-il) - 2,3-dimet il-líí-pirrolo [2,3-c]piridina-5-carbonitrilo RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 7,63 ( s, 1H), 7,21(m, 3H), 7,11(d, 1H), 4, .36(d, 2H), 4,2 8(s 1, 2H), 3,6 0(s 1, 1H) , 3,2 8 ( s 1, 2H), 3,00 (s 1, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,3 7 ( s, 3H), 2,2 2 ( s, 3H), 1,65(m, 4H), 1, 48 (m, 2H); (Rendimento : 72%)
Exemplo 715. 1-ciclo-hexilmet il-7-( 3,4-di-hidro-li7- isoquinolin-2-il) - 2,3-dimet i 1-1 íí-pirrolo [2,3-c]piridina-5-carbonitrilo RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,64(s, 1H) , 7,20(m, 3H) , 7,09 (d, 1H), 4,2 2 (s 1, 2H) 4,10(s 1, 2H) , 3,64-2,96(s 1, 4H) , 2,37 ( s, 3H), 2,2 3 ( s, 3H), l,52(m, 4H), l,26(m, 1H), l,04(m, 2H), 0,88(s 1, 2H), 0,75(s 1, 2H); (Rendimento: 65%)
Exemplo 716. 7-( 3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-2,3- dimetil-1- (naftalen-2-ilmetil) -lfí-pirrolo [2,3-c]piridina-5-carbonitrilo RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,79(m, 1H) , 7,73(s, 1H) , 7,70(d, 1H), 7, 6 2(m, 1H) , 7,45(m, 2H) , 7, 14-7,04 (m, 4H) , 6,88(dd, 1H), 6,77(d, 1H), 5,93(s 1, 2H), 4,13(s 1, 2H), 3,40(s 1, 2H) , 2,89(s 1, 2H) , 2,27(s, 3H) , 2,25(s, 3H) ; (Rendimento: 318 66%)
Exemplo 717. 7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-2,3- dimetil-1- (2-metilbenzil) -lff-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carbonitrilo RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,73(s, 1H), 7,20-6,98(m, 6H), 6, 48 (d, 2H), 6, 15 (d, 2H) , 4,05(s 1, 2H) , 3,39(s 1, 2H) , 2,77(s 1, 2H) , 2,34(s, 3H) , 2,21(s, 3H) , l,84(s, 3H) ; (Rendimento: 76%)
Exemplo 718. 7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-2,3- dimetil-1- (pent-4-inil) -li7-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carbonitrilo RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,65(s, 1H) , 7,17(m, 3H) , 7,10 (d, 1H), 4, 42 (s 1, 3H) , 4,25(s 1, 1H) , 3,63-2,96 (s 1, 6H) , 2,41(s, 3H), 2,23(s, 3H), l,91(t, 2H), l,65(s, 1H); (Rendimento: 68%)
Exemplo 719. 7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-2,3- dimetil-1-[3-(2-metil-[l,3]dioxolan-2-il)-propil]-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,65(s, 1H) , 7,20(m, 4H) , 4,30 (m, 4H) , 3,81(s, 2H) , 3,66(s, 2H) 3,40(s 1, 2H) , 2,99(s 1, 2H), 2,3 8(s, 3H), 2,23 ( s, 3H), l,36(t, 4H), l,ll(s, 3H); (Rendimento: 68%) 319
Exemplo 720. 7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-1-heptil- 2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,64(s, 1H), 7, 18(m, 3H) , 7,09(m, 1H) , 4,29 (t , 4H), 4,60 -2,96(s 1, 4H), 2,37(s, 3H) , 2,22(s, 3H) , 1,45(m, 2H), 1,3 0(m, 2H), 1, 06(m, 6H), 0, 80(t, 3H) ; (Rendimento: 68%)
Exemplo 721. propanato de [5-ciano-7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il)-2,3-dimeti1-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il]metil-2,2-dimetilo RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 7,64(s, 1H) , 7,19(m, 3H) , 7,10(m, 1H), 6,45 ( s 1, 2H), 4,37(s 1, 2H), 3,49(s 1, 2H), 3,03(s 1, 2H), 2,36(s, 3H), 2,23(s, 3H) , 1,11 (s, 9H) ; (Rendimento: 68%)
Exemplo 722. 7-(3, 4-di-hidro-lí?-isoquinolin-2-il)-1-( 2- etilbutil) -2,3-dimetil-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carbonitrilo RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 7, 64 (s, 1H), 7, 18(m, 3H) , 7,10(m, 1H), 4,25(s 1, 4H), 3, 80-2,90 (s 1, 4H), 2,37(s, 3H) , 2,23(s, 3H), 0,97 (s 1, 4H) , 0,87 (m, 1H) , 0,60(s 1, 6H) ; (Rendimento: 58%) 320
Exemplo 723. 1-(but-2-inil)-7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin- 2-il) -2,3-dimetil-lff-pirrolo [2,3-c] piridina-5-carbonitrilo RMN de (400 MHz, CDC13) δ 7,65(s, 1H) , 7,20(m, 3H) , 7,08(m, 1H), 5,42(d, 1H), 5,18(m, 1H), 5,03(s 1, 2H) , 4,34(s 1, 2H), 3,80-2,90(s 1, 4H), 2,34(s, 3H), 2,23(s, 3H), l,61(d, 3H) ; (Rendimento: 58%)
Exemplo 724. 7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il)-1-(2- f luorobenzil) - 2,3-dimetil-li7-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carbonitrilo RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,71(s, 1H) , 7,13(m, 4H) , 6,9 4(m, 2H), 6,82(d, 1H) , 6,29(m, 1H) , 5,81(s, 2H) , 4,23(s 1, 2H) , 3,3 7 (s 1, 2H) , 2,87(s 1, 2H) , 2,26(s, 3H) 2,23(s, 3H) ; (Rendimento: 69%)
Exemplo 725. 7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-1-( 2- metoxietoximetil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,73(s, 1H) , 7,18(m, 3H) , 7,11(m, 1H), 5,8 5(s 1, 2H) , 4,35(s, 2H) , 3,31(s, 4H) , 3,22(s, 3H), 2,42(s, 3H), 2,22(s, 3H); (Rendimento: 56%) 321
Exemplo 726. éster metílico do ácido [5-ciano-7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) -2,3-dimet il-pirrolo [2,3-c]piridin-l-il]-acético RMN de 1R (400 MHz, CDC13) δ 7,68(s, 1H) , 7,19(m, 3H) , 7,10(m, 1H), 5,30(s 1, 2H), 4,10(s 1, 2H), 3,57(s, 3H) , 2,90(s 1, 2H), 2,28(s, 3H), 2,42(s, 3H); (Rendimento: 57%)
Exemplo 727. éster metílico do ácido 4-[5-ciano-7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimet il-pirrolo [ 2,3-c] piridin-1-ilmetil]-benzóico RMN de *Η (400 MHz , CDC13) δ 7, 88 (d, 2H), 7,71(s, 1H) 7,16(m, 1H), 7,11(d, 2H) , 6, 84(d, 2H), 6,77(d, 2H), 4,10(s 1 2H) , 3,89 ( s, 3H), 3,50 (s 1, 2H), 2, 80 (s 1, 2H), 2,26 (s, 3H) 2,21 ( s, 3H); (Rendimento: 57%)
Exemplo 728. 7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il)-2,3- dimetil-1-(4-trifluorometilbenzil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 7,72(s, 1H), 7, 45(d, 2H) , 7,11(m, 3H), 6, 80(m, 3H), 5,80 (s 1, 2H), 4,10(s 1, 2H) , 3,40 (s 1, 2H), 2,80 (s 1, 2H), 2, 26 (s, 3H) , 2,23(s, 3H); (Rendimento: 322 57%)
Exemplo 729. 7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-1-(2- metoxibenzil) - 2,3-dimetil-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carbonitrilo RMN de 1R (400 MHz, CDC13) δ 7,83(s, 1H), 7,19-7,04(m, 4H), 6,75(m, 2H), 6,65(d, 1H), 6,16(d, 1H), 5,69(s 1, 2H), 4,10(s 1, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,33 ( s 1, 2H) , 2,80(s 1, 2H) , 2,28(s, 3H) , 2,24(s, 3H); (Rendimento: 69%)
Exemplo 730. 7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-1-(3- f luorobenzil) -2-metil-lff-pirrolo [2,3-c] piridina-3,5-dicarbonitrilo
Passo 1: cloridrato de (2-metil-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-7-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 656, excepto para a utilização de 2-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-3-nitropiridina preparada na Preparação 20 e brometo de isopropenilmagnésio, foi obtido o composto em epígrafe. (Rendimento: 39%) 0 produto foi utilizado no passo subsequente sem mais purificação.
Passo 2: 2-[ 1-(3-f luorobenzil)-2-metil-lfí-pirrolo [2,3- c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 657, excepto para a utilização de cloridrato de 2-met il-l/í- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina 323 preparado no Passo 1 e cloreto de 3-fluorobenzilo, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 79%) RMN de 1E (400 MHz, CDC13) δ 8,02 (d, 1H) , 7,28 (d, 1H) , 7,12(m, 4H), 6,87(m, 2H), 6,49(d, 1H), 6,38(s, 1H), 6,36(d, 1H), 5, 82(s 1, 1H) , 5,51(s 1, 1H) , 4,33(s 1, 1H) , 4, 0 7 ( s 1, 1H) , 3,45(s 1, 1H) , 3,28(s 1, 1H) , 2,91(s 1, 1H) , 2,76(s 1, 1H) , 2,30(s, 3H)
Passo 3: 2-[3,5-dibromo-l-( 4-f luorobenzil)-2-metil-lfI- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
Foi adicionada N-bromossuccinimida (53 mg, 0,30 mmol) e sílica gel (100 mg) a uma solução de 2-[l-(3-fluorobenzil)-2-metil-ltf-pirrolo[2,3 — c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (110 mg, 0,30 mmol) preparada no Passo 2 em diclorometano (2 mL). A mistura reaccional foi agitada durante 1 hora a 40 °C e, em seguida, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar 110 mg do composto em epígrafe como um sólido branco.
Passo 4: 7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-1-(3- fluorobenzil)-2-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-3,5-dicarbonitrilo
Foi adicionado cianeto de cobre(I) (107 mg, 1,2 mmol) a uma solução de 2-[3,5-dibromo-l-(4-fluorobenzil)-2-metil-l.ff- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (110 mg, 0,24 mmol) preparada no Passo 3 em N,N-dimetilformamida 324 anidra (2 mL) . A mistura reaccional foi submetida a refluxo, de um dia para o outro, e, em seguida, arrefecida até à temperatura ambiente. Foi adicionada água à mistura reaccional, a qual foi então filtrada. 0 filtrado foi extraido com acetato de etilo e, em seguida, concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para dar 15 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8 ,44(3, 1H), 7,28(d, 1H) 7,20(m, 2H) , 7,15(d, 2H), 6,99(t, 1H) , 6,85(d, 1H), 6,47(t, 2H) 5,72(s, CM 4,29 (s 1, 2H), 3, 49 (s 1, 2H) , 2,90(s 1, 2H) 2,52 ( s, 3H)
Exemplo 731. ácido 7-(3,4-di-hidro-lff-isoquinolin-2-il)-1-(4-fluorobenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carboxílico 7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-l-( 4-f luorobenzil) -2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3-c] piridina-5-carbonitrilo (300 mg, 0,73 mmol) preparado no Exemplo 690 foi diluído com uma mistura de etanol (7 mL) e água (1 mL) . Foi adicionado hidróxido de potássio (410 mg, 7,3 mmol) à solução, a qual foi então submetida a refluxo durante 72 horas. Foi adicionado ácido clorídrico 1 N à mistura reaccional, a qual foi então extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/1, v/v) para dar 250 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 81%) 325 RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 10,13(s 1, 1H) , 8,74(s, 1H) , 7,30(m, 4H), 7,12(m, 4H), 6,77(s, 1H), 6,04(s, 1H), 5,69(s, 2H), 4, 51(s 1, 2H), 3,9 0(s 1, 2H), 2,26(s 1, 6H)
Exemplos 732 a 742
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 732 a 742 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 731, utilizando os compostos preparados no Exemplos 684, 686, 687, 689, 691, 695, 696, 697, 700, 706 e 708.
Exemplo 732. ácido l-alil-7-(3,4-di-hidro-lff-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3 — c]piridina-5-carboxílico RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8,21(s, 1H), 7, 21(m, 3H), 7,09(m, 1H), 5, 86(m, 1H), 5,12 ( s 1, 2H), 5, 09(d, 1H), 4, 65(d, 1H) , 4,36 ( s 1, 2H), 3,50 ( s 1, 2H) , 3, 00(s 1, 2H), 2,33(s, 3H), 2,10(s, 3H); (Rendimento: 73%)
Exemplo 733. ácido l-benzil-7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimet il-lfí-pirrolo [ 2,3—c] piridina-5-carboxí lico RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8,34(s, 1H) 7,12(m, 3H), 6,87(d, 1H) , 6 , 71 (m, 2H) , 5,75 (s 1, 2H) , 3,47(s 1, 2H), 2,83 ( s 1, 2H), 2,29(s, 3H) (Rendimento: 83%) , 7,22(m, 3H), 2H) , 4,25(s 1, , 2,2 4 (s, 3H); 326
Exemplo 734. ácido 7-(3, 4-di-hidro-lff-isoquinolin-2-il)-1-(2-metoxietil) -2,3-dimetil-lff-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carboxílico RMN de (400 MHz, CDCI3) δ 8,21(s, 1H), 7,22(m, 3H) 7,13(m, 1H), 4,52 (t, 2H) , 4,30- 4,10(s 1, 2H), 3, 80-3,40(s 1 2H) , 3,44(t, 2H) , 3, 30-2,90(s 1, 2H), 3,10(s, 3H), 2,43(s, 3H) 2,27(s, 3H); (Rendimento: 88%)
Exemplo 735. ácido 1-(3-clorobenzil)-7-(3, 4-di-hidro-líf-isoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-lff-pirrolo [2,3-c] piridina-5-carboxílico RMN de (400 MHz, CDC13) δ 8,25(s, 1H) , 7,20(m, 1H) , 7,15(m, 4H), 6,87(d, 1H), 6,76(s, 1H), 6,54(d, 1H), 5,73(s, 2H), 4,3 0 ( s 1, 2H), 3,55-3,31 ( s 1, 2H), 2,93-2,82(s 1, 2H), 2,30(s, 3H) , 2,26(s, 3H); (Rendimento: 91%)
Exemplo 736. ácido 7-(3,4-di-hidro-lff-isoquinolin-2-il)-1-(3-metoxibenzil) - 2,3-dimetil-lff-pirrolo [2,3-c] piridina-5-carboxílico RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,24(s, 1H), 7,20(m, 1H), 7,16- 7,0 8(m, 3H), 7,02(d, 1H), 6,84(d, 1H), 6,59(s, 1H), 6,47(d, 1H), 5, 73 (s, 2H), 4,30 (s 1, 2H) , 3,60-3,30(s 1, 2H) , 2,90-2, 70(s 1, 2H), 2,30(s, 3H), 2,25(s, 3H), 2,22(s, 3H); (Rendimento: 89%) 327
Exemplo 737. ácido 7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-1-(3-f luorobenzil) -2,3-dimetil-lH-pirrolo [2,3-c] piridina-5-carboxílico RMN de 1E (400 MHz, CDC13) δ 8,25(s, 1H) , 7,21(m, 4H) , 6,9 0(m, 2H) , 6,50(d, 1H) , 6,40(d, 1H) , 5,78(s 1, 2H) , 4,32-4,18(s 1, 2H), 3,57-3,33(s 1, 2H), 2,91-2,80(s 1, 2H), 2,30(s, 3H) , 2,25 ( s, 3H); (Rendimento: 82%)
Exemplo 738. ácido 7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-1-etil-2,3-dimetil-l/í-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carboxilico RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 8 , 19 ( s, 1H) , 7,22(m, 3H) 7,13(m, 1H), 4,43 ( s 1, 4H) , 3,69-2,97(s 1, 4H) , 2, 40(s, 3H) 2,26(s, 3H), 1,15(t, 3H); (Rendimento: 93%)
Exemplo 739. ácido 7-(3, 4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il) -2,3-dimet i 1-1 -propil-lff-pir rol o [ 2,3-c] piridina-5-carboxí lico RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,19(s, 1H) , 7,22(m, 3H) , 7,13(m, 1H), 4,36-4,28(s 1, 2H), 4,30(t, 2H) , 3,67-3,39(s 1, 2H) , 3,22-2,96(s 1, 2H), 2,40(s, 3H) , 2,27(s 1, 3H), l,54(m, 2H), 0,64(t, 3H); (Rendimento: 92%) 328
Exemplo 740. ácido 1-ciclopropilmetil-7-(3,4-di-hidro-lH- isoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridina-5-carboxílico RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,19(s, 1H) , 7,20(m, 3H) , 7,12(m, 1H), 4,29(s 1, 2 + 2H), 3,69(s 1, 1H) , 3,30(s 1, 1H) , 3,10(s 1, 1H), 2,9 0(s 1, 1H) , 2,46(s, 3H) , 2,29(s, 3H) , 0,31(d, 2H), 0,15(s 1, 2H); (Rendimento: 81%)
Exemplo 741. ácido 7-(3,4-di-hidro-li3-isoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-l- (3-metilbenzil) -lfí-pirrolo [2,3-c]piridina-5-carboxílico RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,25(s, 1H), 7,20-7,08(m, 4H) , 7,02(d, 1H), 6, 83 (d, 1H), 6,59 (s, 1H), 6, 47(d, 1H), 5, 73(s, 2H) , 4,30-4,21(s 1, 2H), 3,55-3,31(s 1, 2H) , 2,93-2,84(s 1, 2H) , 2,30(s, 3H), 2,22(s, 3H), 2,18(s, 3H); (Rendimento: 83%)
Exemplo 742. ácido 7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il)-1-isobutil-2,3-dimetil-llí-pirrolo [2,3-c] piridina-5-carboxílico RMN de (400 MHz, CDCI3) δ 8, 12(s, 1H), 7, 19(m, 3H) , 7, 08(d, 1H), 4, 25(s 1, 2H), 4,10(m, 1H), 4,11-4, 09 (s 1, 2H) , 3,48(s 1, 4H), 2,35(s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,89 (m, 1H), 0, 56 (d, 6H); (Rendimento: 79%) 329
Exemplo 743. éster metílico do ácido l-benzil-7-(3,4-di-hidro-l/í-isoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-lH-pirrolo [2,3-c]piridina-5-carboxílico
Uma solução de ácido l-benzil-7-(3,4-di-hidro-lff-isoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-lff-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carboxílico (20 mg, 0,05 mmol) preparada no Exemplo 733, hidróxido de potássio (10,1 mg, 0,07 mmol) e iodometano (4,3 pL, 0,07 mmol) em N, N-dimetilformamida anidra (1 mL) foi agitada durante 10 horas à temperatura ambiente. Foi adicionada água à mistura reaccional, a qual foi então extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/10, v/v) para dar o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 35%) RMN de 1R (400 MHz, CDC13) δ 8,20(s, 1H) , 7,17(m, 3H) , 7,11(m, 1H), 7,11(m, 2H) , 6,90(d, 1H) , 6,72(d, 2H) , 5,80(s 1, 2H) , 4,30 (s 1, 2H), 3,99(s, 3H) , 3,53(s 1, 2H) , 2,90(s 1, 2H) , 2,2 8(s, 3H), 2,22(s, 3H)
Exemplo 744. l-benzil-7-(3, 4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-l.ff-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carboxilato de sódio O ácido l-benzil-7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il)-2,3- dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c] piridina-5-carboxílico (28 mg, 0,068 mmol) preparado no Exemplo 733 e hidreto de sódio (2,6 mg, 0,068 mmol) foram adicionados, gota a gota, para tetra-hidrofurano anidro (1 mL) . A mistura reaccional foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente e, em seguida, 330 concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi recristalizado de metanol para dar o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 82%) RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 7,91(s, 1H) , 7,04(m, 3H) , 6,92(m, 1H), 6,76(s, 2H), 6,54(m, 2H), 6,31(s 1, 1H) , 5,50(s 1, 2H) , 4,92(s, 2H), 3,75(s 1, 2H) , 3,20(s 1, 2H) , 2,6(s, 3H) , l,94(s, 3H)
Exemplo 745. l-benzil-7-(3, 4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-lH-pirrolo[ 2,3-c]piridina-5-carboxamida l-Benzil-7- (3, 4-di-hidro-lff-isoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-lií-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carbonitrilo (300 mg, 0,76 mmol) preparado no Exemplo 686 foi diluído com uma mistura de etanol (7 mL) e água (1 mL) . Foi adicionado hidróxido de potássio (426 mg, 7,6 mmol) à solução, a qual foi então submetida a refluxo durante 2 horas. Foi adicionada água à mistura reaccional, a qual foi então extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/1, v/v) para dar 260 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 84%) RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,25(s, 1H) , 8,24(s 1, 1H) , 7,21(m, 3H), 7,15(m, 1H), 713(m, 2H), 6,88(m, 1H), 6,73(m, 2H), 5, 81 (s 1, 2H), 5,42 (s 1, 1H) , 4,30(s 1, 2H) , 3,40(s 1, 2H) , 2,90(s 1, 2H), 2,29(s, 3H), 2,22(s, 3H) 331
Exemplos 746 a 755
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 746 a 755 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no
Exemplo 745, utilizando os compostos preparados no Exemplo 682, 684, 687, 688, 689, 691, 695, 697, 700 e 708.
Exemplo 746. 7-(3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il)-2,3- dimet il-lfí-pirrolo [ 2,3 — c] piridina-5-carboxamida RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 8,08(s, 1H) , 8,05(s 1, 1H) , 7,8 2 (s 1, 1H), 7,2 0(m, 4H), 5,42(s 1, 1H) , 4,63(s, 2H), 3,77(t, 2H) , 3,08(t, 2H) , 2,42(s, 3H) , 2,23(s, 3H) ; (Rendimento: 85%)
Exemplo 747. l-alil-7-(3,4-di-hidro-líf-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimet il-lfí-pirrolo [ 2,3 — c] piridina-5-carboxamida RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 8,20(s, 1H) , 7,79(s 1, 1H) , 7,2 0(m, 3H), 7,ll(d, 1H), 5,87(m, 1H), 5,43(s, 1H), 5,30-4, 90(s 1, 2H), 5,09(d, 1H), 4,66(d, 1H), 4,35(s 1, 2H) , 3,65-3,28(s 1, 2H), 3,20-2,90(s 1, 2H), 2,33(s, 3H), 2,27(s, 3H); (Rendimento: 89%)
Exemplo 748. 7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-1-(2- metoxietil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carboxamida RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,20(s, 1H) , 8,80(s 1, 1H) , 7,2 0 (m, 3H), 7, 13 (m, 1H) , 5,50(s 1, 1H) , 4,52(t, 2H) , 4,52- 332 4,20(s 1, 2H), 3, 80-3, 40 (s 1, 2H), 3,44(t, 2H) , 3,20-2,90(s 1, 2H), 3,10(s, 3H), 2,40(s, 3H), 2,26(s, 3H); (Rendimento: 95%)
Exemplo 749. 7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il)-2,3- dimetil-1- (prop-2-inil) -lfí-pirrolo [2,3 — c] piridina-5-carboxamida RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,12(s, 1H) , 7,76(s 1, 1H) , 7,20 (m, 4H) , 5,41(s 1, 1H) , 4,50(s, 2H) , 3,55(s 1, 2H) , 3,07(s 1, 2H), 2,43(s, 3H), 2,25(s, 3H), 2,05(s, 1H); (Rendimento: 81%)
Exemplo 750. 1-(3-clorobenzil)-7-(3, 4-di-hidro-lfí- isoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c] piridina-5- carboxamida RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8, 25(s, 1H), 7,76(s, -NH) 7, 14 (m, 5H) , 6, 8 8 (d, 1H), 6 , 77 ( s, 1H) , 6,54(d, 1H), 5,73(s, 2H) 5, 46 (s, -NH) f 4,15(s 1, 2H), 3,49(s 1, 2H), 2,89(s 1, 2H) 2,30 (s, 3H) , 2, 23(s, 3H); (Rendimento: 86%)
Exemplo 751. 7-( 3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il)-1-( 3- metoxibenzil) - 2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridina-5-carboxamida RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,24(s, 1H), 7,79(s, 1H), 7,18- 7,06(m, 4H), 7,00(d, 1H), 6,86(d, 1H), 6,60(s, 1H), 6,48(d, 1H), 5,75(s 1, 2H), 5,42(s, 1H) , 4,32-4,16(s 1, 2H), 3,55-3,24(s 1, 2H), 2,94-2, 75(s 1, 2H) , 2,29(s, 3H) , 2,23(s, 3H) , 2,21(s, 3H) ; (Rendimento: 92%) 333
Exemplo 752. 7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-1-(3- f luorobenzil) -2,3-dimetil-lff-pirrolo [2,3-c] piridina-5-carboxamida RMN de *Η (400 MHz, CDC13) δ 8,25(s, 1H), 7,75 (s 1, 1H) 7, 17(m, 4H) , 6 , 88 (m, 2H) , 6,50(d, 1H), 6,41(d, 1H), 5, 72 (s 1 LO CM 41 ( s 1, 1H), 4,23 (s 1, 2H), 3, 46-3,30(s 1, 2H), 2, 89 (s 1 2H) , 2,29(s, 3H) , 2,23(s, 3H); (Rendimento: 75%)
Exemplo 753. 7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-2,3- dimet il-1-propil-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carboxamida RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,25(s, 1H) , 7,82(s 1, 1H) , 7,21(m, 3H) , 7, 13(m, 1H) , 5,51 (s 1, 1H), 4,39(s 1, 2H), 4,29(t, 2H), 3, r 6 7-3, ,2 8 ( s 1, 2H) , 3,20- -2,92 (s 1, 2H), 2,38(s, 3H), 2,26 (s, 3H) , 1, 45(m, 2H) , 0,64(t, 3H) ; (Rendimento: 82%)
Exemplo 754. l-ciclopropilmetil-7-(3,4-di-hidro-lfí- isoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-lH-pirrolo [2,3-c] piridina-5-carboxamida RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,19(s, 1H) , 7,80(s, 1H) , 7,2 0(m, 3H), 7,12(d, 1H), 5,45(s, 1H), 4,27(m, 2 + 2H), 4,70(s 1, 1H) , 4,40-4,10(s 1, 2H) , 2,90(s 1, 1H) , 2,43(s, 3H) , 2,28(s, 3H), 0,29(d, 2H), 0,20(s 1, 2H); (Rendimento: 82%) 334
Exemplo 755. 7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il) -1- isobutil-2,3-dimet il-lfí-pirrolo [2,3-c] piridina-5-carboxamida RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,18(s, 1H) , 7,80(s, 1H) , 7,19(m, 3H), 7,13(m, 1H), 5,49(s, 1H), 4,38-4,28(m, 2H), 4,10(s, 2H) , 3,6 7 (s 1, 1H), 3,35-3,21(s 1, 2H) , 2,92(s 1, 1H) , 2,37(s, 3H) , 2,27(s, 3H) , l,95(m, 1H), 0,59(d, 6H); (Rendimento: 75%)
Exemplo 756 cloridrato de l-alil-7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-N- (4-metilbenzil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carboxamida
Passo 1: l-alil-7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) -2,3- dimetil-N-(4-metilbenzil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carboxamida
Uma solução de ácido l-alil-7-(3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carboxilico (30 mg, 0,083 mmol) preparada no Exemplo 732, hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (16,9 mg, 0,125 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (23,9 mg, 0,125 mmol), diisopropiletilamina (43,4 pL, 0,25 mmol) e 4-metilbenzilamina (15,9 pL, 0,125 mmol) em diclorometano (1 mL) foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/3, v/v) para dar 9,1 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 45%). 335
Passo 2: cloridrato de l-alil-7-(3,4-di-hidro-lH- isoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-N- ( 4-metilbenzil) -l/í-pirrolo [2,3-c]piridina-5-carboxamida
Uma solução de l-alil-7-(3,4-di-hidro-li3-isoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-N- ( 4-metilbenzil) -lfí-pirrolo [2,3-c]piridina-5-carboxamida preparada no Passo 1 em acetato de etilo foi saturada com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrada para dar o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 90 %) RMN de (400 MHz, CDC13) δ 11, 23 (s 1, 1H) , 8,83(s, 1H) , 7, 43(d, 2H), 7, 2 0 (m, 3H) , 7, 12(d, 2H) , 7, 02 (d, - 1H) , 5,80(m, 1H) , 5, 15(d, 1H), 5 , 05 (s , 2H) , 4,71(s, 2H) , 4, 42 (d, 1H ), 4,07( :s 1, 2H ), 3,53 ( s 1, 2H) , 3, 07 ( s, 2H) , 2 ,41(s f 3H) , 2,36(s, 3H) , 2,30 ( s, 3H)
Exemplos 757 a 760
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 757 a 760 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 756, utilizando ácido l-alil-7-(3, 4-di-hidro-lff-isoquinolin-2-il)-2,3-dimeti1-1H-pirrolo[2,3 — c]piridina-5-carboxílico preparado no Exemplo 732; e cloridrato de monometilamina, 3-clorobenzilamina, cloridrato de 2,2,2-trifluoroetilamina ou piperonilamina. 336
Exemplo 757. cloridrato de l-alil-7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-N-metil-l.ff-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carboxamida RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 10,53 (s 1, 1H), 8,80(s, 1H) , 7,23(m, 3H), , 7,03(d, 1H), 5,80(m, 1H), 5,15(d, 1H) , 5,07(s, 2H) , 4,70(s 1, 2H), 4,45(d, 1H), 4, 18(s 1, 2H) , 3,49(s 1, 2H) , 3,09(s, 3H), 2,43(s, 3H), 2,39(s, 3H); (Rendimento: 47%)
Exemplo 758. cloridrato de l-alil-7-(3,4-di-hidro-li7- isoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-N- (3-clorobenzil) -lff-pirrolo [2,3-c]piridina-5-carboxamida RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 11,22 (s 1, 1H), 8,90 (s 1, 1H) 7, 48 (s, 1H) , . 7, 4 4 ( s 1, 2H) , 7,21 (s 1, 3H), 7,04(s 1, 2H) 5, 82 (m, 1H) , 5, 16-5,08(m, 2H) , 4,67(s, 2h; l, 4, 46 (d, 1H), 4, 11 (m 2H ) , 3, 10 (s, 2H), 2,44(s, 3H) , 2,40(s, 3H) ; (Rendimento: 72% )
Exemplo 759. cloridrato de l-alil-7-(3,4-di-hidro-lH- isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-W-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carboxamida RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,75(s, 1H) , 7,21(m, 3H) , 7,0 4 (m, 1H), 5, 8 2 (m, 1H) , 5,18(d, 1H) , 5,09(s, 2H) , 4,73(s 1, 2H), 4, 45 (s, 1H), 4,18(s 1, 2H) , 3,99(s 1, 2H) , 3,08(s, 3H) , 2,45(s 3H), 2,39(s, 3H); (Rendimento: 82%) 337
Exemplo 760. cloridrato de l-alil-7-(3,4-di-hidro-lH- isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-N-(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carboxamida RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,41(s 1, 1H) , 7, 18 (m, 3H) , 7,06(m, 1H), 6,93(m, 2H) , 6,77(s 1, 1H) , 5,93(s, 2H) , 5,85(m, 1H) , 5, 10 (m, 3H), 4,59(m, 3H) , 4,49(s 1, 2H) , 3,62(s 1, 2H) , 3,00(s 1, 2H) , 2,36(s, 3H), 2,17(s, 3H); (Rendimento: 62%)
Exemplos 761 a 763
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 761 a 763 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Passo 1 do
Exemplo 756, utilizando ácido l-alil-7-(3, 4-di-hidro-líí- isoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-lií-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carboxílico preparado no Exemplo 732; e ciclopropilamina, cloridrato de 2,2,2-trifluoroetilamina ou terc-butilamina.
Exemplo 761. l-alil-7-(3, 4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-iV-ciclopropil-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carboxamida RMN de 7,18(m, 3H), 1H) , 4,62(d, 2,90(m, 1H), (Rendimento: 1H (400 MHz, CDC13) δ 8, 16 (s, 1H) , 7,85(s, 1H) , 7,11(m, 1H), 5,85(m, 1H) , 5,10(s 1, 2H), 5,05(d, 1H), 4,30 (s 1, 2H), 3,40(s 1, 2H) , 3,00(s 1, 2H) , 2,32 (s, 3H), 2,27(s, 3H), 0,84(t, 2H), 0,58(t, 2H); 338 79%)
Exemplo 762. l-alil-7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)- 2.3- dimetil-N- (2,2,2-trifluoroetil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carboxamida RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,18(s, 1H+1H) , 7,20(m, 3H) , 7,12(m, 1H), 5, 87(m, 1H) , 5,16(s 1, 2H) , 5,08(d, 1H) , 4,63(d, 1H), 4,38(m, 2H) , 4,09(m, 2H) , 3,47(s 1, 2H) , 2,90(s 1, 2H) , 2,33(s, 3H) , 2,27(s, 3H); (Rendimento: 82%)
Exemplo 763. l-alil-7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) - 2.3- dimetil-N-terc-butil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carboxamida RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,15(s, 1H) , 7,95(s, 1H) , 7,2 0(m, 3H), 7,12(s, 1H) , 5,85(m, 1H) , 5,10(s 1, 2H), 5,05(d, 1H) , 4,61 (d, 1H), 4,36 (m, 2H) , 4,20(s 1, 2H) , 2,90(s 1, 2H) , 2,31(s, 3H) , 2,25(s, 3H), l,46(s, 9H); (Rendimento: 72%)
Exemplos 764 a 768
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 764 a 768 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Passo 1 do Exemplo 756, utilizando ácido l-benzil-7-(3,4-di-hidro-lff-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-lff-pirrolo [2,3-c] piridina-5-carboxílico preparado no Exemplo 733; e morfolina, etilamina, terc-butilamina, 2,2,2,-trifluoroetilamina ou 4-metilbenzilamina. 339
Exemplo 764. [l-benzil-7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2- il)-2,3-dimeti1-1H-pirrolo[ 2,3-c]piridin-5-il]-(morfolin-4-il)-metanona RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 7, 83 (s, 1H) , 7,19 (m, 3H) , 7,12(m, 3H), 6,86(d, 1H) , 6,71(d, 2H), 5, 73(s 1, 2H), 5,3 0 ( s 1, 2H), 3,83(s, 6H), 3, 67(s, 2H) , 3,41 (s 1, 2H) , 2, 73(s 1, 2H) , 2,26(s, 3H), 2,21(s, 3H); (Rendimento: 60%)
Exemplo 765. l-benzil-7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) - 2.3- dimetil-iV-eti1-1H-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carboxamida RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,20(s, 1H) , 7,85(t, 1H), 7,20-7,10(m, 6H), 6,93(d, 1H), 6,73(d, 2H), 5,76(s 1, 2H) , 4,20(s 1, 2H), 3,50(m, 2H), 3,40(br 2H), 2,70(s 1, 2H), 2,28(s, 3H), 2,21(s, 3H) , l,24(t, 3H) ; (Rendimento: 90%)
Exemplo 766. l-benzil-7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)- 2.3- dimetil-N-terc-butil-lH-pirrolo [2,3-c] piridina-5-carboxamida RMN de 1R (400 MHz, CDC13) δ 8,18(s, 1H) , 7,93(s, 1H) , 7,17-7,10(m, 6H), 6,93 (s, 1H) , 6,72(d, 2H), 5,74(s 1, 2H) , 4,30(s 1, 2H), 3,40 (s 1, 2H), 2,90(s 1, 2H) , 2,26(s, 3H) , 2,21(s, 3H) , l,46(s, 9H); (Rendimento: 57%) 340
Exemplo 767. l-benzil-7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-N- (2,2,2, - trifluoroetil) -lfí-pirrolo [2,3-c]piridina-5-carboxamida RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,22(s, 1H) , 8,16 (t, 1H) , 7,21- 7,10(m, 6H), 6,92(d, 1H), 6,73(d, 2H), 5,77(s 1, 2H), 4,33(s 1, 2H), 4,09 (m, 2H) , 3,40(s 1, 2H) , 2,80(s 1, 2H) , 2,28(s, 3H) , 2,22(s, 3H); (Rendimento: 68%)
Exemplo 768 . l-benzil-7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-N- (4-metilbenzil) -líí-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carboxamida RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,25(s, 1H) , 8,20(s 1, 1H) , 7,26(m, 3H), 7,15-7,10(m, 7H), 6,85(d, 2H), 6,72(m, 2H), 6,78(s 1, 2H), 4,63 (d, 2H), 4,20(s 1, 2H) , 3,30(s 1, 2H) , 2,70(s 1, 2H) , 2,33(s, 3H), 2,29(s, 3H) , 2,21(s, 3H) ; (Rendimento: 58%)
Exemplos 769 a 775
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 769 a 775 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no
Exemplo 756, utilizando ácido l-benzil-7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carboxilico preparado no Exemplo 733; e morfolina, dietilamina, cloridrato de dimetilamina, cloridrato de monometilamina, 3-clorobenzilamina, piperonilamina ou etilamina. 341
Exemplo 769. cloridrato de [l-benzil-7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(morfolin-4-il)-metanona RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,50(s, 1H) , 7,17(m, 4H) , 7,08(m, 2H) , 6,67(d, 1H) , 6,50(d, 2H) , 5,63(s, 2H) , 4,30(s 1, 2H) , 4,10-3,47(s 1, 2H) , 3,90(s 1, 6H) , 3,64(s 1, 2H) , 2,79(s, 2H) , 2,33(s, 3H), 2,32(s, 3H); (Rendimento: 60%)
Exemplo 770. cloridrato de l-benzil-7-( 3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) -2,3-dimet il-iV-diet il-líí-pirrolo [2,3-c]piridina-5-carboxamida RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCls) δ 7,72 (s, 1H), 7, 15(m, 5H) , 6, 89(m, 2H), 6,3 8 (m, 2H), 5,74 (s 1, 2H), 4,3 5 ( s 1, 2H), 3,61- 3,49(m, 6H), 2 , 8 4(s 1, 2H) , 2,3 0 ( s, 6H), 1,26(s, 6H) ; (Rendimento: 66%)
Exemplo 771. cloridrato de l-benzil-7-(3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-iV-dimetil-li7-pirrolo [2,3-c]piridina-5-carboxamida RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) 7,07(m, 2H) , 6,68(d, 1H), 6,50(d, 3,19(s, 3H) , 2,77(3, 2H), 2,36(s, 52%) δ 7,58(s, 1H) , 7,20(m, 3H) , 2H) r 5,6 6 ( s, 2H) , 3,21(s, 3H) , 3H) f 2,32 (s, 3H) ; (Rendimento: 342
Exemplo 772. cloridrato de l-benzil-7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-iV-metil-lií-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carboxamida RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 10,50(s, 1H) , 8,78(s, 1H) , 7,20 (m, 3H), 7, 10 (m, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,47(d, 2H), 5,66(s, 2H) , 4, 50 (s 1, 2H), 4,ll(s 1, 2H) , 3,09(s, 3H), 2,76(s, 2H), 2, 41 (s, 3H), 2, 35(s, 3H); (Rendimento: 48%)
Exemplo 773. cloridrato de l-benzil-7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-N- (3-clorobenzil) -líí-pirrolo [2,3-c]piridina-5-carboxamida RMN de (400 MHz, CDC13) δ 10,85(s 1, 1H) , 8,80(s 1, 1H) , 7, 66-7, 42(m, 3H) , 7,25(m, 4H) , 7,10(s 1, 2H), 6,72(s 1, 1H), 6,50 ( s, 2H), 5, 70 ( s 1, 2H) , 4,67(s, 2H) , 4,67(s 1, 2H) , 4,13(s 1, 2H), 2, 78(s, 2H), 2,43(s, 3H) , 2,37(s, 3H) ; (Rendimento: 58%)
Exemplo 774. cloridrato de l-benzil-7-(3, 4-di-hidro-lff-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-N-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carboxamida RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 10, 59 (s 1, 1H), 8,71(s 1, 1H) 7,22(m, 3H) , 7, 09(d, 2H), 7, 03(m, 2H) , 6, 75(d, 2H) , 6,70(d, 1H) 6, 49(m, 2H) , 5,91 ( s, 2H), 5,6 7 ( s 1, 2H) , 4, 51(s, 2H), 3,84(s 1 2H), 3,47(s 1, 2H), 2,76(s, 2H), 2,39(s, 3H), 2,33(s, 3H); (Rendimento: 58%) 343
Exemplo 775, cloridrato de l-benzil-7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-iV-etil-lH-pirrolo [2,3-c]piridina-5-carboxamida RMN de (400 MHz , CDC13) δ 8 ,89(s, 1H ) , 7, 21 (m, 3H) , 7,11(m, 1H) , 6, 68 (s, 1H) , 6,45 (d , 2H) , 5,67(s, 2H) , 4,62 (s 1, 2H), 3, 95 (s 1, 2H) , 3, ( 51(s, 2H ) , 2, ,77 ( s, 2H) ' , 2, 44(s, 3H) , 2,37(s, 3H) , 1,3 8(s, 3H); (Rendimento: 76%) Exemplo 776 [7- (3,4-di- hidro -Ιϋ-isoqui nolin -2-il) -2,3- dimetil- lH-p irro lo [2,3 -C] £ )ir idin-5 -il]- (morfolin- 4-il) -metanona Pas ;so 1: ácido 7- (3,4-di- hidro -Ιϋ-isoqui nolin -2-il) -2,3- dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carboxílico
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 731, excepto para a utilização de 7-(3,4-di-hidro-lff-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo preparado no Exemplo 682, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido. (Rendimento: 59%) 0 produto foi utilizado no passo subsequente sem mais purificação.
Passo 2: [7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil- lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(morfolin-4-il)-metanona
De acordo com os mesmos processos como no Passo 1 do Exemplo 756, excepto para a utilização de ácido 7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-2,3-dimeti1-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carboxílico preparado no Passo 1 e morfolina, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 69%) 344 RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,04(s 1, 1H) , 7,61(s, 1H) , 7,20(m, 4H) , 4,60(s, 2H) , 3,76(m, 6H) , 3,73(t, 2H) , 3,63(s 1, 2H), 3,04(t, 2H), 2,40(s, 3H), 2,20(s, 3H)
Exemplos 777 a 781
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 777 a 781 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 657, utilizando [7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-2,3- dimetil-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-5-il ] - (morf olin-4-il) -metanona preparada no Exemplo 776; e brometo de alilo, (bromometil)ciclopropano, cloreto de 3-fluorobenzilo, brometo de 3-metoxibenzilo ou 1-iodopropano.
Exemplo 777. cloridrato de [ l-alil-7-(3,4-di-hidro-lff-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(morfolin-4-il)-metanona RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 7,45 (s 1, ih; 1 , 7, 22 (m, 3H) m, 1H) , 5, 79(m, 1H), 5, 17(d, 1H), 5, 03 (s, 2H), 4, 75 1 1—1 CG 4,51(d, 1H), 4, r 03 ( s 1, 2H), 3,90(m, 6H) , 3,61 ( s 1, 2H) 3,04(s, 2H) , 2,37(s, 3H), 2,31(s, 3H); (Rendimento: 69%) 345
Exemplo 778. cloridrato de [l-ciclopropilmetil-7-(3,4-di- hidro-lff-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c] piridin-5-il]-(morfolin-4-il)-metanona RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 7,41(s 1, 1H) , 7,21(m, 3H) , 7,16(s 1, 1H), 4,21(s, 2H), 3,91(m, 6H), 3,49(m, 2H), 3,15(s 1, 2H), 2,54(s, 3H), 2,31(s, 3H), 0,95(s 1, 1H), 0,35(s, 2H), 0,32(s, 1H); (Rendimento: 47%)
Exemplo 779. cloridrato de [7-(3, 4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) -1- (3-f luorobenzil) -2,3-dimetil-lff-pirrolo [ 2,3-c] piridin-5-il]-(morfolin-4-il)-metanona RMN de 1E (400 MHz, CDC13) δ 7,52(s 1, 1H) , 7, 19 (m, 2H) , 7,10(m, 2H), 6,9 5(m, 1H), 6,67(m, 1H), 6,25(s, 1H), 6,19(d, 1H), 5,63 (s, 2H), 3,91(m, 6H), 3,49(m, 2H), 2,83(m, 2H), 2,38(s, 3H), 2,36(s, 3H); (Rendimento: 68%)
Exemplo 780. cloridrato de [ 7-(3,4-di-hidro-l/í-isoquinolin-2-il)-1-(3-metoxibenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(morfolin-4-il)-metanona RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,53(s 1, 1H) , 7,17-7,05(m, 4H) , 6 , 78 (d, 1H), 6 , 6 2 ( s 1, 1H) , 6,05(m, 2H) , 5,62(s 1, 2H) , 3,9 0(m, 6H), 3,79(m, 2H), 3,73(s, 3H), 2,78(m, 2H), 2,38(s, 3H), 2,36(s, 3H); (Rendimento: 64%) 346
Exemplo 781. cloridrato de [7-(3, 4-di-hidro-lfi-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-l-propil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridin-5-il] -(morfolin-4-il)-metanona í de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7, 44 (s 1, 1H) , 7, 20(m, 3H) , 1, 1H), 3,8 9 (m, 6H), 3, , 64 (s 1, 2H) , 4, 31(s 1, 2H) , 2H), 2, 49 (s, 3H) , 2,39(s, 3H) , 1,46(m, 2H) , . 0,58 (t, 3H) ; (Rendimento: 63%)
Exemplo 782. cloridrato de [ 7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-l-etil-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(4-metilpiperazin-l-il)-metanona
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 756, excepto para a utilização de ácido 7-(3,4-di-hidro-lH- isoquinolin-2-il) - l-etil-2,3-dimetil-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carboxilico preparado no Exemplo 738 e 1-metilpiperazina, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 56%) RMN de (400 MHz, CDCI3) δ 7,38 (s, 1H) , 7,24 (m, 3H) 7,08(m, 1H), 4, 88 (d, 1H), 4, 70 ( s 1, 1H), 4, 52 ( s 1, 1H), 4, 35 (m 3H) , 4,03(s 1, 1H) , 3,86(m, 3H), 3,38(d, 1H), 3,17(s, 3H) 2,8 7(s, 3H), 2,50(s, 3H), 2,29(s, 3H), l,15(s, 3H)
Exemplos 783 e 784
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 783 e 784 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 756, utilizando ácido 7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-1-(3- 347 metoxibenzil)-2,3-dimet il-lfí-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carboxílico preparado no Exemplo 736; e 1-metilpiperazina ou tiomorfolina.
Exemplo 783. cloridrato de [ 7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) -1- (3-metoxibenzil) - 2,3-dimetil-lff-pirrolo [2,3-c] piridin-5-il]-(4-metilpiperazin-l-il)-metanona RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,45(s 1, 1H) , 7, 21-7, 07 (m, 3H) , 6,80(m, 1H) , 6,6 0(s 1, 1H), 6,07(s, 2H) , 6,70 (s 1, 1H) , 6,50(s 1, 1H), 5, 6 8(s 1, 2H), 4,86(s 1, 1H) , 4,53 (s 1, 3H) , 4,00-3,86(s 1, 4H) , 3,67(s, 3H), 3,37(s 1, 1H) , 3,10 (s 1, 3H) , 2,86(s, 4H) , 2,37(s, 3H), 2,34(s, 3H); (Rendimento: 61%)
Exemplo 784. cloridrato de [7-(3, 4-di-hidro-lff-isoquinolin-2-il) -1- (3-metoxibenzil) - 2,3-dimetil-lff-pirrolo [2,3-c] piridin-5-il]-(tiomorfolin-l-il)-metanona RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 7,49(s, 1H), 7,17-7,05(m, 4H), 6, 78 (d, 1H), 6,63 (s 1, 1H) , 6,07(s, 2H) , 5,63(s 1, 2H) , 4,13(s 1, 2H), 3,86(s 1, 2H), 3,64(s, 3H), 2,88-2,83(s 1, 6H), 2,35(s, 3H) , 2,32(s, 3H); (Rendimento: 70%)
Exemplos 785 e 786
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 785 e 786 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 756, utilizando ácido l-alil-7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2- 348 il)-2,3-dimeti1-1H-pirrolo[2, 3-c]piridina-5-carboxílico preparado no Exemplo 732; e 1-metilpiperazina ou piperidina.
Exemplo 785. cloridrato de [ l-alil-7-(3,4-di-hidro-lfí- isoquinolin-2-il)-2, 3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(4-metilpiperazin-l-il)-metanona RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,41(s, 1H) , 7,25(m, 3H) , 7,03(m, 1H), 5,8 5(m, 1H), 5,21-5,00(s 1, 2H), 4,88(d, 2H), 4,57 (s 1, 1H), 4,30-4, 00 (m, 3H) , 3,88(m, 4H) , 3,30(s 1, 1H) , 3,15 ( s 1, 1H), 3,10(s 1, 2H) , 2,88(s, 3H), 2,44(s, 3H), 2,30(s, 3H); (Rendimento: 53%)
Exemplo 786. cloridrato de [l-alil-7-(3, 4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimeti1-1H-pirrolo [2,3-c] piridin-5-il] -(piperidin-l-il)-metanona RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,46 (s 1, 1H) , 7,19(m, 3H), 7,00(m, 1H) , 5, 79 (m, 1H), 5,16 (s 1, 1H), 5,05 (s 1, 2H) , 4,80 (s 1, 1H), 4,50 (s 1, 1H) , 4, 13(s 1, 1H), 3,85 (s 1, 2H), 3,55(s 1, 2H), 3, 09 (s 1, 2H) , 2,44(s, 3H) , 2,31(s, 3H), 1,72(s 1, 6H); (Rendimento: 56%)
Exemplo 787. cloridrato de [ 7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il)-l-etil-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(piperidin-l-il)-metanona
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 756, excepto para a utilização de ácido 7-(3, 4-di-hidro-lff- 349 isoquinolin-2-il)-l-etil-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carboxílico preparado no Exemplo 738 e piperidina, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 47%) RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,47(s 1, 1H) , 7,20(m, 3H) , 7,05(m, 1H), 4,38 (s 1, 2H), 3,83 (s 1, 2H), 3,63(m, 2H) , 3,13(s 1, 2H), 2,47(s, 3H), 2,28(s, 3H), 1, 72(m, 6H) , 1,15 (s, 3H)
Exemplos 788 e 789
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 788 e 789 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 756, utilizando ácido l-benzil-7-(3, 4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il)-2,3-dimeti1-lH-pirrolo[2,3—c]piridina-5-carboxílico preparado no Exemplo 733; e piperidina ou tiomorfolina.
Exemplo 788. cloridrato de [ l-benzil-7-(3,4-di-hidro-lff- isoquinolin-2-il) - 2,3-dimet i 1-1 íí-pirrolo [2,3-c]piridin-5-il]-(piperidin-l-il)-metanona RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,55(s, 1H), 7,21-7,14(m, 4H), 7,07(m, 2H), 6,70(d, 1H), 6,55(s 1, 2H) , 5,67(s, 2H), 4,45(s 1, 2H) , 3,96(s 1, 2H), 3,66(s 1, 2H) , 2,78(s, 2H) , 2,38(s, 6H) , l,71(s 1, 6H); (Rendimento: 34%) 350
Exemplo 789. cloridrato de [l-benzil-7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(tiomorfolin-l-il)-metanona RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,52(s, 1H), 7,22-7,15(m, 4H), 7,09(m, 2H), 6,68(s 1, 1H) , 6,54(s, 2H) , 5,66(s, 2H) , 4,13(s 1, 2H), 3,8 8 (s 1, 3H), 2,86 s, 3H) , 2,79(s, 3H) , 2,32(s, 6H) ; (Rendimento: 69%)
Exemplo 790. cloridrato de [l-(3-clorobenzil)-7-(3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimeti 1-1 íí-pirrolo [2,3-c]piridin-5 — i1]-(tiomorfolin-l-il)-metanona
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 756, excepto para a utilização de ácido 1-(3-clorobenzil)-7-(3,4-di-hidro-l/í-isoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3 — c]piridina-5-carboxílico preparado no Exemplo 737 e tiomorfolina, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 69%) RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,58(s, 1H), 7,22-7,08(m, 5H), 6,72(m, 1H), 6,59(s, 1H) , 6,37(m, 1H) , 5,63(s, 2H) , 4,12(s 1, 2H), 3,90(s 1, 2H), 2,82(s 1, 6H), 2,32(s, 6H)
Exemplo 791. cloridrato de [7-(3, 4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-lií-pirrolo [2,3-c] piridin-5-il] - (piperidin-1-il)-metanona
Passo 1: ácido 7-(3,4-di-hidro-lií-isoquinolin-2-il)-2,3- dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carboxílico 351
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 731, excepto para a utilização de 7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carbonitrilo preparado no Exemplo 682, foi obtido o composto em epígrafe. (Rendimento: 59%)
Passo 2: [7-(3,4-di-hidro-lí?-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil- lH-pirrolo [2,3-c] piridin-5-il] - (piperidin-l-il) -metanona
Uma solução de ácido 7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-lff-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carboxí lico (450 mg, 1,4 mmol) preparada no Passo 1, hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (284 mg, 2,1 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (401 mg, 2,1 mmol), diisopropiletilamina (730 pL, 4,2 mmol) e piperidina (270 pL, 2,1 mmol) em diclorometano (5 mL) foi agitada, de um dia para o outro, à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/l, v/v) para dar 250 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 50%).
Passo 3: cloridrato de [7-(3, 4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(piperidin-l-il)-metanona
Uma solução de [7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-líZ-pirrolo [2,3-c] piridin-5-il] - (piperidin-l-il) -metanona preparada no Passo 2 em acetato de etilo foi saturada com ácido 352 clorídrico gasoso e, em seguida, filtrada para dar o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 90%) RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,58(s, 1H), 7,22-7,08(m, 5H), 6,72(m, 1H), 6,59 (s, 1H) , 6,37(m, 1H) , 5,63(s, 2H) , 4,12(s 1, 2H), 3,9 0(s 1, 2H) , 2,82(s 1, 6H), 2,32(s, 6H)
Exemplos 792 a 802
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 792 a 802 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no
Exemplo 657, utilizando [ 7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridin-5-il] -piperidin-l-il-metanona preparada no Passo 2 do Exemplo 791; e éter 2- bromoetil-metílico, (bromometil)ciclopropano, l-iodo-2- metilpropano, 4-bromo-2-metil-2-buteno, cloreto de 3- fluorobenzilo, cloreto de 4-fluorobenzilo, brometo de 3-metilbenzilo, cloreto de 3-clorobenzilo, éter bromometil-metílico, 1-bromopropano ou brometo de propargilo.
Exemplo 792. cloridrato de [7-(3, 4-di-hidro-lfI-isoquinolin-2-il) -1- (2-metoxietil) - 2,3-dimetil-lff-pirrolo [ 2,3-c] piridin-5-il]-(piperidin-l-il)-metanona RMN de (400 MHz, CDCI3) δ 7,46 ( s, 1H), 7 ,22-7,14(m, 3H) 7, 02 (m, 1H) , 4,48 (s 1, 2H), 3,85(s 1, 2H) , 3,52(s 1, 2H) 3,39 (t, 2H) , 3,12(s, 2+3H), 2, 48(s, 3H), 2,27(s, 3H), 1,71(s 1 6H); (Rendimento: 68%) 353
Exemplo 793. cloridrato de [l-ciclopropilmetil-7-(3,4-di-hidro-lií-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-lff-pirrolo [ 2,3-c] piridin-5-il]-(piperidin-l-il)-metanona RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,42(s, 1H) , 7, 20 (m, 3H) , 7,02 (m, 1H), 4, 21 (d, 2H) , 3,85(s 1, 2H) , 3,54(s 1, 2H) , 3,12(s 1, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,28(s, 3H) , l,69(s 1, 6H) , 0,92(m, 1H) , 0. 35(m, 2H), 0,03(m, 2H); (Rendimento: 72%)
Exemplo 794. cloridrato de [7-(3, 4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) - l-isobutil-2,3-dimetil-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-5-il ] -(piperidin-l-il)-metanona RMN de (400 MHz, CDC13) δ 7,44(s, 1H) , 7,20(m, 3H) , 7,03(m, 1H), 4,0 0 (s 1, 2H), 3,83(s 1, 2H), 3,55(s 1, 2H), 3,12(s 1, 2H), 2, 44 (s, 3H) , 2,26(s, 3H) , l,90(m, 1H) , l,70(s 1, 6H) , 0,53(d, 6H); (Rendimento: 59%)
Exemplo 795. cloridrato de [ 7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-1- (3-metilbut-2-enil) -lH-pirrolo [2,3 — c]piridin-5-il]-(piperidin-l-il)-metanona RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,43(s, 1H) , 7,18(m, 3H) , 6.9 8(m, 1H), 5,00(2H), 4,90(s, 1H) , 4, 80-4,50(s 1, 2H), 4,10- 3.9 0 (s 1, 2H), 3,83 (s 1, 2H) , 3,54(s 1, 2H) , 3,08(s 1, 2H) , 2,40 ( s, 3H), 2,2 5 ( s, 3H) , l,70(s 1, 6H), l,62(s, 3H) , l,29(s, 3H); (Rendimento: 69%) 354
Exemplo 796. cloridrato de [7-(3, 4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il) -1- (3-fluorobenzil) - 2,3-dimet il-lfí-pirrolo [2,3-c]piridin-5-il]-(piperidin-l-il)-metanona RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,53(s, 1H) , 7,18(m, 2H) , 7,07(m, 2H), 6,93(m, 1H), 6,67(d, 1H), 6,25(d, 1H), 6,20(s, 1H), 5,63(s, 2H), 3,84(s 1, 2H) , 3,54(s 1, 2H) , 2,79(s, 2H) , 2,34(s, 3H), 2,32(s, 3H), l,70(s 1, 6H); (Rendimento: 64%)
Exemplo 797. cloridrato de [ 7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) -1- ( 4-f luorobenzil) -2,3-dimet il-lfí-pirrolo [2,3-c]piridin-5-il]-(piperidin-l-il)-metanona RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,52(s, 1H) , 7,17(m, 1H) , 7,0 8(m, 2H), 6,91(m, 2H), 6,72(d, 1H), 6,47(m, 2H), 5,61(s, 2H), 3,84(s 1, 2H), 3,54(s 1, 2H) , 2,80(s, 2H) , 2,32(s, 3H) , 2,31(s, 3H) , l,70(s 1, 6H); (Rendimento: 67%)
Exemplo 798. cloridrato de [7- (3,4-di-hidro-lff-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-l-(3-metilbenzil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(piperidin-l-il)-metanona RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,51(s, 1H) , 7,15(m, 1H) , 7,10- 7,03(m, 4H), 6,62(d, 1H), 6,35(s, 1H), 6,24(d, 1H), 5,60(s, 2H), 3,84(s 1, 2H), 3, 55(s 1, 2H), 2,79(s, 2H), 2,33(s, 3H), 2,31(s, 3H) , 2,20(s, 3H) , l,70(s 1, 6H); (Rendimento: 57%) 355
Exemplo 799. cloridrato de [l-(3-clorobenzil)-7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-lH-pirrolo [2,3-c]piridin-5-il]-(piperidin-l-il)-metanona RMN de 1E (400 MHz, CDC13) δ 7,54(s, 1H), 7,22-7,06(m, 5H) , 6,67(d, 1H), 6,52(s, 1H) , 6,32(d, 1H) , 5,60(s, 2H) , 3,84(s 1, 2H), 3,54 ( s 1, 2H), 2,79(s, 2H), 2,34(s, 3H), 2,32(s, 3H), l,70(s 1, 6H) ; (Rendimento: 51%)
Exemplo 800. cloridrato de [ 7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) -1-metoximetil-2,3-dimet il-lfí-pirrolo [2,3-c]piridin-5-il]-(piperidin-l-il)-metanona RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,52(s, 1H) , 7,20(m, 3H) , 7,06(m, 1H), 5,6 2(s, 2H), 4,60(s, 2H), 3,96-3, 74(s 1, 2H), 3,81 (s 1, 2H), 3,54 (s 1, 2H) , 3,ll(s, 2H), 3,03(s, 3H), 2,46(s, 3H), 2,25(s, 3H), l,71(s 1, 6H); (Rendimento: 63%)
Exemplo 801. cloridrato de [7-(3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-l-propil-llí-pirrolo [ 2,3 — c] piridin-5-il ] -(piperidin-l-il)-metanona RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 7,44(s, 1H) , 7,20(m, 3H) , 7,04(d, 1H), 4,19(t, 2H) , 3,84(s 1, 2H), 3,49(s 1, 2H), 3,12(s 1, 2H), 2, 45 (s, 3H), 2,26(s, 3H) , l,71(s 1, 6H) , l,52(m, 2H) , 0,57(t, 3H); (Rendimento: 78%) 356
Exemplo 802. cloridrato de [ 7-(3,4-di-hidro-l/í-isoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-l- (prop-2-inil) -lfí-pirrolo [2,3-c]piridin-5-il]-(piperidin-l-il)-metanona RMN de 1E (400 MHz, CDC13) δ 7,48(s, 1H) , 7,20(m, 3H) , 7,07(m, 1H), 5,23(s, 2H) , 3,82(s 1, 2H) , 3,53(s 1, 2H) , 3,17(s 1, 2H) , 2,55(s, 3H), 2,3 8 (s, 1H) , 2,32(s, 3H) , l,71(s 1, 6H) ; (Rendimento: 51%)
Exemplos 803 a 810
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 803 a 810 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no
Exemplo 756, utilizando ácido 7-(3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il)-l-etil-2,3-dimet il-lff-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carboxí lico preparado no Exemplo 738; e pirrolidina, 4-piperidinaetanol, 4-piperidinametanol, 4-hidroxipiperidina, 3-hidroxipiperidina cloridrato, tiomorfolina, 1,2,3,6-tetra-hidropiridina ou 1-fenilpiperazina.
Exemplo 803. cloridrato de [7-(3,4-di-hidro-l.ff-isoquinolin-2-il) - l-etil-2,3-dimeti 1-1 if-pirrolo [2,3-c] piridin-5-il] -(pirrolidin-l-il)-metanona RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,79(s 1, 1H) , 7,21(m, 3H) , 7,14 (m, 1H), 4, 46 (s 1, 3H) , 4, 07-3,78(s 1, 6H) , 3,19(s 1, 3H) , 2,49 (s 1, 3H), 2,35 (s 1, 3H) , 2,01(s 1, 3H) , 2,01(s 1, 4H) , l,21(s 1, 3H); (Rendimento: 59%) 357
Exemplo 804. cloridrato de [7-(3,4-di-hidro-lff-isoquinolin-2-il) -l-etil-2,3-dimetil-lff-pirrolo [ 2,3-c] piridin-5-il ] — [ 4— (2 — hidroxietil)-piperidin-l-il]-metanona RMN de (400 MHz, CDC13) δ 7,52(s 1, 1H) , 7,20(m, 3H) , 7,06(m, 1H), 4, 5 7(m, 2H) , 4,40(m, 2H) , 3,74(s, 3H) , 3,40(s 1, 2H) , 3,13 (s 1, 2H), 2,98 (s 1, 2H) , 2,50(s, 3H) , 2,31(s, 3H) , l,82(m, 2H), l,59(m, 6H), l,17(t, 3H); (Rendimento: 57%)
Exemplo 805. cloridrato de [7-(3,4-di-hidro-líf-isoquinolin-2-il) - l-etil-2,3-dimetil-lff-pirrolo [2,3-c] piridin-5-il] - (4-hidroximetilpiperidin-l-il)-metanona RMN de (400 MHz, CDC13) δ 7,56(s 1, 1H) , 7, 20 (m, 3H) , 7,0 7(m, 1H), 4,7 7(s 1, 1H), 4,40(s 1, 3H), 3,56(s 1, 3H), 3,19-2,95 (s 1, 3H), 2,46(s, 3H), 2,28(s, 3H), l,84(s 1, 2H), l,59(m, 6H), 1,16(t, 3H); (Rendimento: 69%)
Exemplo 806. cloridrato de [ 7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) - l-etil-2,3-dimet il-lif-pirrolo [2,3-c]piridin-5-il]-(4-hidroxipiperidin-l-il)-metanona RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,70(s, 1H) , 7,20(m, 3H) , 7,11(m, 1H), 4,42(s 1, 2H) , 4,36(s 1, 2H) , 4,15(m, 1H), 3,97(m, 1H) , 3,6 0 ( s 1, 1H), 3,3 4 (m, 2H) , 2,90(s 1, 1H) , 2,38(s, 3H) , 2,23(s, 3H), 2,02-1,94(m, 2H), l,64(m, 4H), l,12(t, 3H); (Rendimento: 71%) 358
Exemplo 807. cloridrato de [ 7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-l-etil-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(3-hidroxipiperidin-l-il)-metanona RMN de (400 MHz, CDC13) δ 7,71(s, 1H) , 7,20(m, 3H) , 7, 0 0 (m, 1H), 4, 6 6 (m, 1H) , 4,47(s 1, 1H) , 4,37(s 1, 2H) , 4,06(s 1, 1H), 3, 87 (s 1, 3H), 3,33(s 1, 1H) , 3,15(s 1, 2H) , 2,93(s 1, 1H) , 2, 46 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H) , 2,08(s 1, 1H) , l,68-l,59(m, 4H) , l,14(t, 3H); (Rendimento: 74%)
Exemplo 808 . cloridrato de [ 7-(3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il) - l-etil-2,3-dimetil-lff-pirrolo [2,3-c] piridin-5-il] -(tiomorfolin-4-il)-metanona RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 7,65(s, 1H) , 7,20(m, 3H) , 7,0 (m, 1H), 4, 41 ( s 1, 3H) , 4,14-3,96(m, 5H) , 3,60(s 1, 2H) , 3,13 (s 1, 2H), 2,79(s 1, 4H) , 2,40(s, 3H), 2,29(s, 3H), l,13(t, 3H); (Rendimento: 69%)
Exemplo 809. cloridrato de [ 7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il)-l-etil-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il)-metanona RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 7 ,45(s, 1H), 7,20(m, 3H) 7,05(d, 1H) , 5,90-5, 80 (m, 2H), 4,80-4, 6 0(s 1, 2H), 4,38(m, 4H) 4,13(m, CM 4, 0 0(m, 2H) , 3,6 7 ( s, 2H), 3,13 ( s, 2H), 2,47(3, 3H) 2,24(s, 3H) , 1,15(d, 3H) ; (Rendimento: 62%) 359
Exemplo 810. cloridrato de [ 7-(3,4-di-hidro-l/í-isoquinolin-2-il) - l-etil-2,3-dimet il-l/í-pirrolo [2,3-c]piridin-5-il]-(4-fenilpiperazin-l-il)-metanona RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,29(d, 2H) , 7,51-7,43(m, 3H) , 7,41(s, 1H), 7,22(m, 3H) , 7,07(d, 1H) , 5,20(s 1, 1H), 4,98(d, 1H), 4,76(m, 2H) , 4,38-4,29(m, 4H) , 4,06(m, 1H) , 3,96(m, 1H) , 3,56(d, 1H), 3,3 4(d, 1H), 3,17(s, 2H), 2,50(s, 3H), 2,29(s, 3H), l,16(t, 3H); (Rendimento: 53%)
Exemplo 811. cloridrato de [ l-alil-7-(3,4-di-hidro-líf-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(piperazin-l-il)-metanona
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 756, excepto para a utilização de ácido l-alil-7-(3, 4-di-hidro-lií-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carboxilico preparada no Exemplo 732 e éster terc-butílico do ácido 1-piperazin-l-carboxílico, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 57%) RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,46(s, 1H), 7,22(m, 3H) , 7,06(m, 1H) , 5, 75(m, 1H), 5, 21(d, 1H) , 4,99(s, 2H) , 4,70 (m, 1H) , 4,60(d, 1H) , 4, 2 7(s 1, 2H) , 4,13 (s 1, 2H), 3,96 ( s 1, 2H), 3, 58 (s 1, 2H), 3,43(s, 2H), 3,14(s, 2H) , 2,43(s, 3H), 2,29(s, 3H) 360
Exemplo 812. cloridrato de [l-benzil-7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(piperazin-l-il)-metanona
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 756, excepto para a utilização de ácido l-benzil-7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridina-5-carboxílico preparado no Exemplo 733 e éster terc-butílico do ácido 1-piperazin-l-carboxílico, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 67%) RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,76(s 1, 1H) , 7,43(s, 2H) , 7,18(m, 3H), 6,63(s 1, 2H), 5,80(s 1, 2H), 4,22(s 1, 2H), 3,65(s 1, 2H) , 3,30 (s 1, 3H), 3,09(s 1, 2H) , 2,90(s 1, 2H) , 2,83(s 1, 2H), 2,52-2,18(s 1, 5H), l,52(s, 3H), l,43(s, 3H)
Exemplo 813. cloridrato de [7-(3, 4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimeti1-1-propil-1H-pirrolo [ 2,3-c] piridin-5-il ] -(piperazin-l-il)-metanona
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 756, excepto para a utilização de ácido 7-(3,4-di-hidro-lff- isoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-l-propil-lfí-pirrolo [2,3 — c]piridina—5—carboxílico preparado no Exemplo 742 e éster terc-butílico do ácido 1-piperazin-l-carboxílico, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 64%) RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 7,45(s, 1H) , 7,22(m, 3H) , 7,10(m, 1H), 4,61(s 1, 1H), 4,26(s 1, 2H), 4,18(s 1, 4H), 4,01(s 1, 2H), 3,57(s 1, 2H), 3,47(s 1, 2H) , 3,18(s, 2H), 2,46(s, 3H), 2,2 7(s, 3H), 1,50(m, 2H), 0,56(t, 3H) 361
Exemplo 814. cloridrato de [7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-l- (3-metilbenzil) -lfí-pirrolo [2,3-c]piridin-5-il]-(piperazin-l-il)-metanona
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 756, excepto para a utilização de ácido 7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-l - (3-metilbenzil) -lfí-pirrolo [2, Ιο] piridina-5-carboxílico preparado no Exemplo 740 e éster terc-butílico do ácido 1-piperazin-l-carboxílico, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 59%) RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,49(s, 1H), 7,19-7,05(m, 5H), 6,59(d, 1H), 6,3 8 ( s, 1H) , 6,27(d, 1H) , 5,54(s, 2H) , 4,50(s 1, 1H), 4,25-4, 13 (m, 4H) , 3,89(s 1, 2H) , 3,59(s 1, 2H) , 3,42(s 1, 2H), 2,90(s, 2H), 2,34(s, 3H), 2,31(s, 3H), 2,21(s, 3H)
Exemplo 815. cloridrato de [ 7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) -1-isobutil-2,3-dimetil-l/í-pirrolo [2,3-c]piridin-5-il]-(piperazin-l-il)-metanona
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 756, excepto para a utilização de ácido 7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) -1-isobutil-2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3 — c]piridina-5-carboxílico preparado no Exemplo 741 e éster terc-butílico do ácido 1-piperazin-l-carboxílico, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 59%) RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,40(s, 1H) , 7,23(m, 3H) , 7,10(m, 1H), 4,6 0 ( s 1, 2H), 4,26(s 1, 2H), 4,13(s 1, 4H), 3,97(s 1, 2H), 3,6 0(s 1, 2H), 3,45(s 1, 2H) , 3,20(s, 2H) , 2,46(s, 3H) , 2,21(3, 3H), 1,86(m, 1H), 0,50(d, 6H) 362
Exemplos 816 a 818
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 816 a 818 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 756, utilizando ácido l-ciclopropilmetil-7-(3,4-di-hidro-lií-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carboxílico preparado no Exemplo 735; e éster terc-butílico do ácido 1-piperazin-l-carboxílico, 1-metilpiperazina ou 1-etilpiperazina.
Exemplo 816. cloridrato de [1-ciclopropilmetil-7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-5 — i1]-(piperazin-l-il)-metanona 1, 1H), 7, 23 (m, 4H), 3H), 3,49(s 1, 4H), 0,93 (m, 1H), 0,34 (m, RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,56(s 4,58 ( s 1, 1H), 4,2 2 ( s 1, 4H) , 4,05(s 1, 3,2 7 ( s 1, 3H), 2,52 ( s, 3H) , 2,41(s, 3H) , 2H), 0,06(m, 2H); (Rendimento: 51%)
Exemplo 817. cloridrato de [l-ciclopropilmetil-7-(3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-lH-pirrolo [2,3-c]piridin-5 — i1] — (4-metilpiperazin-l-il)-metanona RMN de ΧΗ (400 MHz , , CDCI3) δ 7,53 (s 1 , 1H) , 7,24(m, 3H) , 7, 07 (m, 1H) , 4,86 (s 1, 1H), 4, 67- 4,58 (s 1, 2H) , 4, 44(m, 3H) , 4, 27 (m, 3H) , 3,85(m, 2H) , 3,39(: 3 1 , 1H) , 3, 33(s 1, 3H), 2, 87 (s 1, 2 ! + 3H) , 2, 56(s, 3H ) , 2,34(s, 3h; 1, 0,93 (m , 1H) , 0, 41(m, 2H) , 0, 09 (m, 2H) ; (Rendimento: 51%) 363
Exemplo 818. cloridrato de [l-ciclopropilmetil-7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-lH-pirrolo [2,3-c]piridin-5 — i1] — (4-etilpiperazin-l-il)-metanona RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) 7,04(m, 1H), 4,85 (d, 1H) , 4,60 (s 1, 1H), 3,6 0 ( s 1, 1H) , 3,4 4 ( s 1, 2,31(s, 3H), 1,42 ( s, 3H), 0,91(m, (Rendimento: 51%)
δ 7,47(s, 1H), 7,21(m, 4H) , 1, 2H), 4, 01(s 1, 4H), 3, 83 (s 2H) , 3,15 ( s, 4H), 2,54(s, 3H) , 1H) 1, 0,40(m, 2H), 0, 09(m, CM
Exemplo 819. cloridrato de [l-benzil-7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(4-metilpiperazin-l-il)-metanona
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 756, excepto para a utilização de ácido l-benzil-7-(3, 4-di-hidro-lff-isoquinolin-2-il) -2,3-dimeti1-1H-pirrolo [2,3-c] piridina-5-carboxilico preparado no Exemplo 733 e 1-metilpiperazina, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 44%) RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,53 (s 1, 1H), 7, 20 (m, 5H) , 7,10(m, 2H), 6, 56 (m, 2H) , 5,71 (s 1, 2H), 4, 86(s 1, 1H), 4,50- 4,36 (s 1, 3H), 3,82(s 1, 3H), 3,39(s 1, 2H), 2,83 (s 1, 5H), 2,38(s, 3+3H) 364
Exemplo 820 . cloridrato de [7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-l- (3-metilbenzil) -lfí-pirrolo [2,3-c] piridin-5-il]-(4-metilpiperazin-l-il)-metanona
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 756, excepto para a utilização de ácido 7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-l - (3-metilbenzil) - lfí-pirrolo [2,3-c]piridina-5-carboxílico preparado no Exemplo 740 e 1-metilpiperazina, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 48%) RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,35(s 1, 1H) , 7,19-7,07(m, 5H) , 6,61(s 1, 1H) , 6,44 (s 1, Ή CM 5,61(s 1, 2H) , 4,85(s 1, 1H) , 4,50 -4,10(s 1, 3H) , 3,82(s 1, 4H) , 2,86(s 1, 5H) , 2,43(s 1, 3H) , 2,2 4(s 1, 3H)
Exemplo 821. cloridrato de [ 7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) -1- ( 2-metoxiet il) - 2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridin-5-il]-(4-metilpiperazin-l-il)-metanona
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 756, excepto para a utilização de ácido 7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il )-1-( 2-metoxiet il) - 2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3 — c]piridina-5-carboxílico preparado no Exemplo 739 e 1-metilpiperazina, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 51%) δ 7,43 ( s, 1H), 7,23(m, 3H), 1, 1H), 4, 4 8 ( s 1, 3H) , 4,32(s 3H), 3,10 ( s, 5H), 2,86 ( s, 3H), RMN de 1tt (400 MHz, CDCI3) 7,05(m, 1H), 4,87(d, 1H) , 4,70(s 1, 1H), 3,92-3,8 0(m, 3H) , 3,39(s, 2,51 ( s, 3H), 2,3 4(s, 3H) 365
Exemplos 822 a 824
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 822 a 824 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 756, utilizando ácido 7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il)-1-(3-metoxibenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carboxílico preparado no Exemplo 736; e éster terc-butílico do ácido 1-piperazin-l-carboxílico, 4-metilpiperidina ou 1-etilpiperazina.
Exemplo 822 . cloridrato de [ 7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) -1- (3-metoxibenzil) -2,3-dimetil-lH-pirrolo [2,3-c] piridin-5-il]-(piperazin-l-il)-metanona RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,59(s, 1H) , 7,15(m, 4H) , 6,78(d, 1H), 6,6 5 (s 1, 1H) , 6,12(s, 2H), 5,59(s, 2H), 4,44(s 1, 1H) , 4,2 2(s 1, 3H), 3,78(s 1, 2H) , 3,66(s, 3H) , 3,57-3,40(m, 4H), 2,81(s, 3H), 2,33(s, 3+3H); (Rendimento: 59%)
Exemplo 823. cloridrato de [ 7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) -1- (3-metoxibenzil) - 2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3-c]piridin-5-il]-(4-metilpiperidin-l-il)-metanona RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,56(s, 1H), 7,17-7,04(m, 4H), 6,76(d, 1H), 6,6 8(d, 1H), 6,10(s, 2H), 5,64(s, 2H), 4,70(m, 1H), 3,73(s 1, 1H), 3,65 (s, 3H) , 3,39(s 1, 1H), 3,00(m, 1H) , 2,81(s 1, 2H), 2,31(s, 3H), 2,30(s, 3H), l,81-l,51(m, 5H), l,32(m, 1H), 0,99(d, 3H); (Rendimento: 34%) 366
Exemplo 824. cloridrato de [7-(3, 4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il)-1-(3-metoxibenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(4-etilpiperazin-l-il)-metanona RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,42(s, 1H) , 7,22-7,ll(m, 3H), 7,07(m, 1H), 6,8 0(d, 1H) , 6,60(s 1, 1H), 6,06(s, 2H) , 5,68(d, 1H), 5,46(d, 1H), 4,88(d, 1H) , 4, 40-4,39(m, 4H) , 3,91(m, 3H) , 3,6 7 ( s, 3H), 3,45(d, 1H), 3,22(m, 3H), 2,90(m, 2H), 2,37(s, 3H), 2,33(s, 3H), l,48(t, 3H); (Rendimento: 58%)
Exemplo 825. cloridrato de [ 7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-l-propil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(4-metilpiperazin-l-il)-metanona
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 756, excepto para a utilização de ácido 7-(3,4-di-hidro-lff-isoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-l-propil-lfí-pirrolo [2,3 — c]piridina-5-carboxílico preparado no Exemplo 742 e 1-metilpiperazina, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 60%) RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 7,40(s, 1H), 7,23 (m, 3H) , 7,0 7(m, 1H), 4,87(m, 1H) , 4,80-4,30(s 1, 3H), 4, 24 (m, 3H) , 4,14(m, 1H), 4,02(m, 1H) , 3,85(m, 3H) , 3,37(s 1, 1H), 3, 16 (s, 3H) , 2 , 8 7 ( s, 3H) , 2 , 49(s, 3H), 2,30(s, 3H), l,52(m, 2H), 0, 57(t, 3H) 367
Exemplo 826. cloridrato de [ 7-(3,4-di-hidro-l/í-isoquinolin-2-il) - l-etil-2,3-dimet il-lfí-pirrolo [2,3-c]piridin-5-il]-(4-etilpiperazin-l-il)-metanona
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 756, excepto para a utilização de ácido 7-(3, 4-di-hidro-lff- isoquinolin-2-il)-l-etil-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carboxilico preparado no Exemplo 738 e 1-etilpiperazina, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 53%) RMN de ΧΗ (40 0 MHz , CDC13) δ 7, 46(s 1, \—1 7, 22(m, 3H) 7,03(m, 1H), 4,86 ( s 1, 2H), 4,59-3, 80(s 1, 2H) , 4,38(m, 4H) 3,93(s 1, 4H) , 3,42 ( s 1, 2H), 3,17(s 1, 4H) , 2,55(s, 3H) 2,35(s, 3H), 1,4 7(s, 3H), l,20(s, 3H)
Exemplo 827. cloridrato de [ 7-(3,4-di-hidro-l/í-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimet i 1-1 fí-pirrolo [2,3-c]piridin-5-il]-(4-metilpiperazin-l-il)-metanona
Passo 1: ácido 7-(3,4-di-hidro-lJí-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carboxí lico
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 731, excepto para a utilização de 7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carbonitrilo preparado no Exemplo 682, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 59%) 368
Passo 2: [ 7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-2,3-dimet il- ΙΗ-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(4-metilpiperazin-l-il)-metanona
Uma solução de ácido 7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) -2,3-dimet il-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carboxí lico (450 mg, 1,4 mmol) preparado no Passo 1, hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (284 mg, 2,1 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (401 mg, 2,1 mmol), diisopropiletilamina (730 pL, 4,2 mmol) e 1-metilpiperazina (234 pL, 2,1 mmol) em diclorometano (10 mL) foi agitada, de um dia para o outro, à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (diclorometano/metanol = l0/1, v/v) para dar 300 mg do composto em epígrafe como um sólido branco (Rendimento: 53%).
Passo 3: cloridrato de [7-(3, 4-di-hidro-lff-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(4-metilpiperazin-l-il)-metanona
Uma solução de [7-(3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lií-pirrolo [2,3-c] piridin-5-il ] - (4-metilpiperazin-l-il) -metanona preparada no Passo 2 em acetato de etilo foi saturada com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrada para dar o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 90%) RMN de 1R (400 MHz, CDC13) δ 12,72(s 1, 1H), ll,25(s 1, 1H) , 7,20(m, 3H), 6,94(m, 1H), 4,84(s 1, 4H), 3,98(s 1, 5H), 3,25(m, 2H), 3,01(m, 3H), 2,83(s, 3H), 2,59(s, 3H), 2,14(s, 3H) 369
Exemplos 828 a 837
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 828 a 837 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 657, utilizando [ 7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimet il-lfí-pirrolo [2,3-c]piridin-5-il]-( 4-metilpiperazin-l-il)-metanona preparada no Passo 2 do Exemplo 827; e brometo de 4-metilbenzilo, brometo de 4-metoxibenzilo, (bromometil)ciclobutano, cloreto de 4-fluorobenzilo, cloreto de 3-fluorobenzilo, l-iodo-2-metilpropano, l-bromo-3-metilbuteno, cloreto de 4-terc-butilbenzilo, cloreto de 3-clorobenzilo ou etanolamina.
Exemplo 828. cloridrato de [ 7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) -1- ( 4-met ilbenzil) - 2,3-dimet i 1-1 ff-pirrolo [ 2,3-c] piridin-5-il]-(4-metilpiperazin-l-il)-metanona RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7 , 46 ( s 1, 1H) , 7, 20 (m, 1H) 7, 13 (m, 2H) , 7, 01(m, 2H) , 6,70 (m, 1H) , 6, 45 (d, 2H) , 5, ,61-5, 53 (m 2H) , 4, 88 (m, 1H), 4, 55 (s 1, 2H), 4,25 (s 1, 2H) , 4, 03 (s 1, 2H) 3, 80 (m, 3H) , 3,38(m, 2H) , 3,17(m, 2H) , 2, 85 (d, 3H) , 2, ,34(s, 3H) 2, 31 (s, 6H) ; (Rendimento: 59%)
Exemplo 829. cloridrato de [7-(3,4-di-hidro-l.ff-isoquinolin-2-il) -1- ( 4-metoxibenzil) -2,3-dimet il-lfí-pirrolo [2,3-c]piridin-5-il]-(4-metilpiperazin-l-il)-metanona RMN de (400 MHz, CDC13) δ 7,47(s 1, 1H) , 7,20(m, 2H) , 7,10(m, 2H), 6,76(d, 2H), 6,49(m, 2H), 5,58(m, 2H), 4,88(m, 2H), 4,46(s 1, 2H), 4,2 7(s 1, 2H), 3,90(s 1, 2H), 3,81(m, 2H), 370 3,73(s, 3H), 3,38(s 1, 2H) , 3,17(s 1, 2H) , 2,85(s, 3H), 2,35(s, 3H) , 2,30(s, 3H); (Rendimento: 61%)
Exemplo 830. cloridrato de [l-ciclobutilmetil-7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-lff-pirrolo [ 2,3-c] piridin-5—i1]—(4-metilpiperazin-l-il)-metanona RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,36(s, 1H) , 7,20(m, 3H) , 7,08(d, 1H), 4, 88(d, 1H) , 4,65(s 1, 2H) , 4,41(s 1, 2H) , 4,29(m, 2H) , 4, 04-3,90 (s 1, 2H) , 3,84(m, 2H) , 3,36(s 1, 2H) , 3,17(s 1, 3H), 2,86(d, 3H), 2,48(s, 3H), 2,27(s, 3H), l,72(m, 3H), l,62(m, 4H); (Rendimento: 66%)
Exemplo 831. cloridrato de [7-(3, 4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) -1- ( 4-f luorobenzil) - 2,3-dimetil-lff-pirrolo [ 2,3-c] piridin-5-il]-(4-metilpiperazin-l-il)-metanona RMN de 1 H (400 MHz, CDCI3) δ 7, 46(s, 1H), 7,23(m, 1H) , 7,10(m, 3H) , 6,92(m, 2H) , 6,70(s 1, 1H), 6 , 49(m, 1H), 5,61- 5,54(m, 2H) , 4,88(m, 1H) , 4, 49(m, 2H) , 4,3 0(s 1, 2H), 4, 20- 3,9 0 ( s 1 , 2H) , 3,82 ( s 1, 3H), 3,3 8 ( s 1, 2H), 3,15(s 1, 2H) , 2,84(s, 3H) , 2,35(s, 3H), 2,32(s, 3H); (Rendimento: 63%)
Exemplo 832. cloridrato de [ 7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) -1- (3-fluorobenzil) - 2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridin-5-il]-(4-metilpiperazin-l-il)-metanona RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,44(s 1, 1H) , 7,22(m, 2H) , 7,15(m, 2H), 6,99(m, 1H), 6,66(m, 1H), 6,27(m, 2H), 5,71(d, 1H), 371 5,50(d, 1H), 4, 88(m, 1H), 4,58(m, 3H), 4,33(m, 2H), 3,87(m, 4H), 3,37(m, 1H), 3,19(m, 1H), 2,87(s 1, 2+3H), 2,37(s, 3H) , 2,31(s, 3H); (Rendimento: 63%)
Exemplo 833. cloridrato de [7-(3, 4-di-hidro-lff-isoquinolin-2-il) -1-isobutil-2,3-dimetil-lff-pirrolo [ 2,3-c] piridin-5-il ] - (4-metilpiperazin-l-il)-metanona RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7, 36(s, 1H), 7, 2 4(m, 3H), 7,06(d, 1H) , 4, 88(d, 1H), 4,56 (s 1, 3H), 4,31(m, 2H), 4,14- 4,04(m, 3H), 3,94-3,83(m, 4H), 3,49(d, 1H) , 3,17(s, 2H) , 2,86(d, 3H), 2,48(s, 3H), 2,29(s, 3H), l,87(m, 1H), 0,50(d, 6H); (Rendimento: 59%)
Exemplo 834. cloridrato de [7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-l- (3-metilbut-2-enil) -líí-pirrolo [2,3-c]piridin-5-il]-(4-metilpiperazin-l-il)-metanona RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 7,36(s, 1H), 7,22(m, 3H) 7,00(d, 1H) , 5,09(m, 1H) , 4, 87(m, 3H) , 4,65(s 1, 2H), 4,50(s 1 1H), 4, 28 (m, 1H) , 3 ,98(s 1, 2H) , 3,84(m, 2H) , 3,38(m, 1H) 3,17(m, 3H) , 2, 86(d, 3H) , 2,44(3, 3H), 2,2 7(s, 3H) , l,64(s, 3H) l,29(s, 3H); (Rendimento: 59%) 372
Exemplo 835. cloridrato de [1-(4-terc-butilbenzil)-7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il) -2,3-dimet il-lH-pirrolo [2,3-c]piridin-5-il]-(4-metilpiperazin-l-il)-metanona RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,45(s, 1H) , 7,21(m, 3H) , 7,13 (d, 1H), 7,05 (m, 1H) , 6,55(s 1, 1H) , 6,46(d, 2H) , 5,80-5,63(m, 2H), 4,88(d, 1H), 4,45(s 1, 2H), 4,29(m, 2H), 3,95(s 1, 2H) , 3,83(d, 3H), 3,38(d, 2H), 3,37(d, 2H), 2,86(d, 3H), 2,37(s, 3H) , 2,32(s, 3H), l,29(s, 9H) ; (Rendimento: 45%)
Exemplo 836. cloridrato de [l-(3-clorobenzil)-7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimet i 1-1 íí-pirrolo [2,3-c]piridin-5-il]-(4-metilpiperazin-l-il)-metanona RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,52 (s 1, 1H), 7,15 (m, 4H) , 6,70(s 1, 1H) , 6,58(s 1, 2H), 6, 3 8 ( s 1, 1H), 5,6 6(s 1, 2H) , 4,86(s 1, 2H) , 4,45-4,11(s 1, 4H), 4,08 (s 1, 2H) , 3,77 ( s 1, 2H) , 3,40(s 1, 2H), 3,17(s 1, 2H) , 2,83(s, 3H), 2,35(s, 3H), 2,33(s, 3H); (Rendimento: 34%)
Exemplo 837. cloridrato de l-alil-7-( 3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimet il-N- ( 2-hidroxiet il) -líí-pirrolo [ 2,3-c]piridina-5-carboxamida RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 10,32(s 1, 1H) , 9,03(s, 1H) , 7,25(m, 3H), 7,07(m, 1H), 5,83(m, 1H), 5,20(d, 1H), 5,06(s, 2H), 4,71(s 1, 2H), 4,54(d, 1H), 4,00(s 1, 2H) , 3,95(s, 2H), 3,65(s, 2H), 3,10(s, 2H), 2,44(s, 3H), 2,38(s, 3H); (Rendimento: 82%) 373
Exemplo 838. cloridrato de [7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il) - l-etil-2,3-dimetil-li7-pirrolo [ 2,3-c] piridin-5-il ] -(imidazol-l-il)-metanona
Uma solução de ácido 7-(3,4-di-hidro-l/í-isoquinolin-2-il) -l-etil-2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c] piridina-5-carboxílico (50 mg, 0,14 mmol) preparado no Exemplo 738 e 1,1'-carbonildiimidazol (227 mg, 1,4 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (3 mL) foi submetida a refluxo durante 3 horas. Foram adicionadas solução de carbonato de sódio a 10% e água à mistura reaccional, a qual foi então extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/l, v/v) . 0 produto resultante foi dissolvido em acetato de etilo, saturado com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrado para dar 55,9 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 10,06(s, 1H), 8,48 (s, 1H) 8, 17 (s, 1H) , 7, 43(s, 1H) , 7,25(m, 4H) , 4,49(m, 2H), 4, 43(s, 2H) 3,68- -3, 47 (s 1, 2H), 3,12· -2,95 (s 1, 2H), 2,45 ( s, 3H), 2, 33 (s 3H) , 1, 18 (t, 3H)
Exemplos 839 a 843
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 839 a 843 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 838, utilizando os compostos preparados no Exemplos 733, 743, 736, 739 e 742. 374
Exemplo 839. cloridrato de [l-benzil-7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(imidazol-l-il)-metanona RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,98(s, 1H) , 8,28(s, 1H) , 7,26(s, 1H), 7,2 4(m, 4H), 7,18(d, 2H), 6,76(m, 1H), 6,64(s, 2H), 5,71(s, 2H), 4,51(s 1, 2H) , 3,72(s 1, 2H) , 2,85(s, 2H) , 2,38(s, 3H) , 2,34(s, 3H); (Rendimento: 36%)
Exemplo 840 . cloridrato de [ 7-(3,4-di-hidro-lff-isoquinolin-2-il)-1-(3-fluorobenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(imidazol-l-il)-metanona RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 9,12(s, 1H), 8,29(s, 1H), 7,29(s, 1H) , 7,26(m, 2H), 7,19(m, 2H), 7,13(m, 2H), 6,98(m, 1H), 6,71(d, 1H) , 6,35(d, 1H) , 6,27(d, 1H) , 5,6 5(s, 2H), 4,59(s 1, 2H), 3,93(s 1, 2H), 2,86(s, 2H), 2,40(s, 3H), 2,37(s, 3H); (Rendimento: 36%)
Exemplo 841. cloridrato de [ 7-(3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il) -1- (3-metoxibenzil) - 2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridin-5-il]-(imidazol-l-il)-metanona RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 8,87(s, 1H) , 8,26(s, 1H) , 7,2 8 ( s, 1H), 7,16(m, 4H), 6,79(d, 1H), 6,70(d, 1H), 6,16(s, 2H), 5,6 5 ( s, 3H), 4,55(s 1, 2H) , 3,86(s 1, 2H) , 3,67(s, 3H), 2,88(s, 3H) , 2,38-2,17(m, 6H); (Rendimento: 82%) 375
Exemplo 842. cloridrato de [7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il) -1- (2-metoxietil) - 2,3-dimetil-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-5-il]-(imidazol-l-il)-metanona RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 9,01(s, 1H) , 8,25(s, 1H) , 7,26(m, 3H), 7,18(m, 1H), 4,77(s 1, 2H), 4,52(m, 2H), 4,36(s 1, 2H), 3,46(m, 2H), 3,10(m, 2+3H), 2,52(s, 3H), 2,34(s, 3H); (Rendimento: 36%)
Exemplo 843. cloridrato de [7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-l-propil-lff-pirrolo [2,3-c] piridin-5-il] -(imidazol-l-il)-metanona RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 9,05(s, 1H) , 8,22(s, 1H) , 7,30(s, 1H), 7,26(m, 3H) , 7,13(m, 1H) , 4,82(s 1, 2H), 4,23(s, 4H), 3,16 ( s, 2H), 2,51(s, 3H) , 2,34(s, 3H) , l,54(m, 2H), 0,57(t, 3H); (Rendimento: 41%)
Exemplo 844. cloridrato de 2-[ 1-(3-fluorobenzil)-2,3-dimetil-5-(morfolin-4-il)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
Foi adicionada morfolina (96,7 pL, 1,11 mmol) a uma solução de 2-[5-cloro-l - (3-f luorobenzil) - 2,3-dimet il-l/í-pirrolo [2,3 — c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (300 mg, 0,714 mmol) preparada no Exemplo 662, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (16,3 mg, 0,018 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetil-xanteno (31 mg, 0,054 mmol), e carbonato de césio (326 mg, 1,0 mmol) em 1,4-dioxano anidro (5 mL) . A mistura reaccional foi submetida a refluxo durante 376 40 horas a 80 °C e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/5, v/v). O produto resultante foi dissolvido em acetato de etilo, saturado com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrado para dar 115 mg do composto em epígrafe como um sólido branco (Rendimento: 32%). RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,18(m, 4H) , 7,13(s, 1H) , 6,91(m, 2H), 6,46(d, 1H) , 6,37(d, 1H) , 5,67(s, 2H) , 4,28(s 1, 6H) , 3,61(s 1, 6H) , 2,80(s 1, 2H) , 2,25(s, 3H) , 2,23(s, 3H)
Exemplo 845. cloridrato de 1-(3-clorobenzil)-7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimet il-lH-pirrolo [ 2,3 — c] piridin-5-amina
Uma solução de ácido 1-(3-clorobenzil)-7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-1-(2-metoxietil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3 — c]piridina-5-carboxílico (100 mg, 0,22 mmol) preparado no Exemplo 737, azida de difenilfosforilo (71 pL, 0,33 mmol) e trietilamina (61 pL, 0,44 mmol) numa mistura de álcool terc-butílico (2 mL) e tolueno (2 mL) foi agitada durante 1,5 horas a 60 °C sob aquecimento. A mistura reaccional foi agitada durante 3 horas a 90 °C sob aquecimento e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/5, v/v). O produto resultante foi dissolvido em acetato de etilo, saturado com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrado para dar 5,7 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. 377 RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,35(m, 1H) , 7,26-719 (m, 1H) , 7,12(m, 5H) , 6,87(d, 1H) , 6,73(s 1, 1H), 6,53(d, 1H) , 6,40(s, 1H), 5,53(s 1, 2H), 4,20(s 1, 2H), 3,34(s 1, 2H), 2,82(s 1, 2H), 2,17(s, 3H), 2,15(s, 3H)
Exemplos 846 a 849
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 846 a 849 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 845, utilizando os compostos preparados no Exemplos 732, 734, 736 e 738.
Exemplo 846. cloridrato de l-alil-7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimet il-lH-pirrolo [ 2,3-c] piridin-5-amina RMN de ΧΗ (400 MHz , CDCls) δ 7,2 0(m, 3H), 7,02(d, 1H) 6,3 8 ( s, 1H) , 5, 81(m, 1H) , 5, 07(d, 1H), 4,90(s, 1H), 4,87(s, 2H) 4,54(d, 1H) , 4,54-4, 50 (s 1, 2H), 3,8 0 ( s 1, 2H), 3, 07 (s 1, 2H) 2,37(d, 1H) , 2,30(s, 3H) , 2,13(s, 3H); (Rendimento: 19%)
Exemplo 847. cloridrato de 7-(3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il) -1- (3-f luorobenzil) - 2,3-dimet il-lfí-pir rol o [ 2,3-c] piridin-5- amina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,19-7,15(m, 5H), 6,92-6,88(m, 2H) , 6,76(m, 1H) , 6,43(s, 1H), 6, 34 (d, 1H), 6,24(d, 1H) , 5, 26(s, 2H) , 4, 47-3,51 (s i—1 2,80 (s 1, 2H), 2,26(s, 3H) , 2, 13(s, 3H) ; (Rendimento: 19%) 378
Exemplo 848. cloridrato de 7- (3, 4-di-hidro-lff-isoquinolin-2-il) -1- (3-metoxibenzil) -2,3-dimet il-lff-pirrolo [2,3-c] piridin-5-amina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,37(m, 1H), 7,17-7,14(m, 2H), 7,10(m, 3H), 6,73(d, 2H), 6,42(s, 1H), 6,ll(d, 2H), 5,45(s, 2H), 4,50-4,10(s 1, 2H), 3,73-3,60(s 1, 2H) , 3,61(s, 3H) , 2,81(s 1, 2H), 2,26(s, 3H), 2,16(s, 3H); (Rendimento: 18%)
Exemplo 849. cloridrato de 7-(3, 4-di-hidro-lff-isoquinolin-2-il)-l-etil-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-amina de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 7,38 (m, 1H), 7, 21(m, 3H) 5) , 6,35(s, 1H) , 4,50 (s CN 1—1 4,30(m, 1H), 4,21 .(s 1 -3, 82 (s 1, 2H) , 3,11 (s 1, 2H), 3,35 (s, 3H), 2, 10 (s 3H), 1,09(t, 3H); (Rendimento: 18%)
Exemplo 850. cloridrato de [ l-benzil-7-(3,4-di-hidro-lff-isoquinolin-2-il)-2,3-dimeti1-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-metanol
Passo 1: [ l-benzil-7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimeti1-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-metanol
Foi adicionado complexo de hidroborano e tetra-hidrofurano (solução 1,0 M em tetra-hidrof urano; 1 mL, 1,0 mmol) a 0 °C, a uma solução de ácido l-benzil-7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c] piridina-5-carboxílico (20 mg, 0,05 mmol) preparado no Exemplo 733 em tetra-hidrofurano anidro (1 mL) . A mistura reaccional foi agitada, de um dia para o 379 outro, à temperatura ambiente. Foi adicionada água à mistura reaccional, a qual foi então extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/1, v/v) para dar 19 mg do composto em epígrafe como um sólido branco.
Passo 2: cloridrato de [ l-benzil-7-(3,4-di-hidro-lff- isoquinolin-2-il) - 2,3-dimet il-lil-pirrolo [ 2,3 — c] piridin-5-il ] -metanol
Uma solução de [ l-benzil-7-(3,4-di-hidro-lff-isoquinolin-2-il)-2,3-dimeti1-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-metanol preparado no Passo 2 em acetato de etilo foi saturada com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrada para dar 10,2 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,36(s, 1H) , 7,19 (m, 4H) 7,09(m, 2H), 6,70(d, 1H), 6,48(d, 2H), 5,63 (s , 2H), 5, 02(s, 2H) 4,50(s 1, 2H), 3,80(s 1, 2H), 2, 80(s 1, 2H) , 2,34(s, 3H) 2,31(s, 3H)
Exemplo 851. cloridrato de 7-(3, 4-di-hidro-lff-isoquinolin-2-il) -1- (3-f luorobenzil) - 2,3-dimetil-lff-pirrolo [ 2,3-c] piridin-5-il]-metanol
Passo 1: 7-(3,4-di-hidro-lff-isoquinolin-2-il)-1-(3- f luorobenzil) -2,3-dimetil-lií-pirrolo [2,3-c] piridin-5-il] -metanol 380
De acordo com os mesmos processos como no Passo 1 do Exemplo 850, excepto para a utilização de ácido 7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) -1- (3-f luorobenzil) -2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carboxílico preparado no Exemplo 734, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido. (Rendimento: 91%)
Passo 2: cloridrato de 7-(3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il) -1- (3-f luorobenzil) - 2,3-dimetil-lií-pirrolo [ 2,3-c] piridin-5-il]-metanol
De acordo com os mesmos processos como no Passo 2 do Exemplo 850, excepto para a utilização de 7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il) -1- (3-f luorobenzil) -2,3-dimetil-lí?-pirrolo [2,3 — c]piridin-5-il]-metanol preparado no Passo 1, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido. (Rendimento: 92%) RMN de ^ (400 MHz, CDC13) δ 7,37(s, 1H), 7,22-6,95(m, 4H), 6,93(m, 1H), 6,73(m, 1H), 6,25(d, 1H), 6,16(d, 1H), 5,62(s, 2H), 5,03(s, 2H), 5,00-3,00(s 1, 4H), 3,49(s, 2H), 2,36(s, 3H), 2,3 2(s, 3H)
Exemplo 852. 2-[1-(3-clorobenzil)-2,3-dimetil-5-(1H- tetrazol-5-il)-Ιϋ-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
Foi adicionada azida de sódio (137 mg, 2,1 mmol) a 0 °C, a uma solução de 1-(3-clorobenzil)-7-(3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carbonitrilo 381 (300 mg, 0,7 mmol) preparada no Exemplo 689 e cloreto de amónio (74,9 mg, 1,4 mmol) em N,N-dimetilformamida anidra (10 mL) . A mistura reaccional foi submetida a refluxo de um dia para o outro. Foi adicionada solução de nitrito de sódio a 6% à mistura reaccional, a qual foi então extraida com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/3, v/v) para dar 110 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 33%). RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,32(s, 1H), 7,19-7,11(m, 5H), 6,92(d, 1H), 6,78(s, 1H) , 6,55(d, 1H) , 5,74(s, 2H) , 4,35(s 1, 2H), 4,30 (s 1, 2H), 3,50(s 1, 2H) , 2,79(s 1, 2H) , 2,31(s, 3H) , 2,26(s, 3H)
Exemplo 853. 2-[1-(3-clorobenzil)-2,3-dimetil-5-(1-metil- líí-tetrazol-5-il) -líf-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il]-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina 2 - [ 1-(3-Clorobenzil)-2,3-dimeti1-5-(lH-tetrazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (50 mg, 0,11 mmol) preparada no Exemplo 852 e carbonato de potássio (22,1 mg, 0,16 mmol) foram adicionados gota a gota para N, iV-dimet ilf ormamida anidra (1 mL) . Foi adicionado iodometano (10 pL, 0,16 mmol) à mistura reaccional, a qual foi então agitada, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. Foi adicionada água à mistura reaccional, a qual foi então extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia 382 em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/3, v/v) para dar 18 mg do composto em epígrafe como um sólido branco (Rendimento: 34%). RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) 6,90(d, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,55(d, 4,30(s 1, 2H), 3,50(s 1, 2H), 2,27 (s, 3H) δ 8,38(s, 1H) , 7, 17(m, 5H) , 1H), 5, 74(s , 2H), 4,38(s, 3H) , 2,79(s 1, 2H) , 2,31(s, 3H) ,
Exemplo 854. 2-[1-(3-clorobenzil)-2,3-dimetil-5-(l-etil-lfí- tetrazol-5-il) -lfí-pirrolo [2,3-c] piridin-7-il ] -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 853, excepto para a utilização de 2-[1-(3-clorobenzil)-2,3-dimetil-5-(lH-tetrazol-5-il) - lfí-pirrolo [2,3-c] piridin-7-il] -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina preparada no Exemplo 852 e iodoetano, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 34%) RMN de 1tt (400 MHz, CDC13) δ 8,40(s, 1H) , 7,14(m, 5H) , 6,8 8(d, 1H), 6,78(s, 1H) , 6,56(d, 1H) , 5,74(s 1, 2H), 4,98(q, 2H), 4,32-4,17(3 1, 2H) , 3,49-3,17(s 1, 2H), 2,91-2,79(s 1, 2H), 2,32 ( s, 3H), 2,2 7(s, 3H), l,51(t, 3H)
Exemplo 855 cloridrato de 1-[ 7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il)-1-(3-fluorobenzil) - 2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridin-5-il] -etanona 383
Foi adicionado brometo de metilmagnésio (solução 3,0 M em tetra-hidrofurano; 244 pL, 0,74 mmol) a 0 °C, a uma solução de 7 -(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) -1- (3-fluorobenzil) - 2,3-dimetil-li7-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carbonitrilo (100 mg, 0,24 mmol) preparado no Exemplo 695 em tetra-hidrofurano anidro (2 mL) . A mistura reaccional foi agitada, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. Foi adicionada água à mistura reaccional, a qual foi então extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/5, v/v) . O produto resultante foi dissolvido em acetato de etilo, saturado com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrado para dar 95 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 86%). RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,14(s, 1H) , 7, 18 (m, 4H) , 6,91 (m, 2H), 6, 49 (s, 1H) , 6,36(d, 1H) , 5,76(s, 2H) , 4,38(s 1, 2H), 3,57(s 1, 2H), 2,86(s, 2H), 2,79(s, 3H), 2,33(s, 3H), 2,27 ( s, 3H)
Exemplo 856. cloridrato de 1-[l-benzil-7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c] piridin-5-il] -propan-l-ona
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 855, excepto para a utilização de l-benzil-7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-lff-pirrolo [2,3-c] piridina-5-carbonitrilo preparado no Exemplo 686 e brometo de etilmagnésio (solução 2,0 M em tetra-hidrofurano) , foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 61%) 384 RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,14(s 1, 1H) , 7,20(m, 5H) , 6 , 8 7 ( s 1, 1H), 6,72(s, 2H) , 5,78(bs 2H) , 4,40(s 1, 2H) , 3,62(s 1, 2H), 3,31(s 1, 2H), 2,92(s 1, 2H) , 2,36(s, 3H), 2,30(s, 3H), 1,2 7 ( s, 3H)
Exemplo 857. cloridrato de l-[l-(3-clorobenzil)-7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-lH-pirrolo [2,3-c]piridin-5 — i1]-propan-l-ona
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 855, excepto para a utilização de l-(3-clorobenzil)-7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimet i 1-1 H-pirrolo [2,3-c]piridina-5-carbonitrilo preparado no Exemplo 689 e brometo de etilmagnésio (solução 2,0 M em tetra-hidrofurano), foi obtido o composto em epigrafe como um sólido branco. (Rendimento: 65%) RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 8, 13(s, 1H), 7,14(m, 5H) 6,90(d, 1H), 6,79(s, 1H), 6,56(d, 1H) , 5,74 (s 1, 2H), 4,10(s 1 2H) , 3,49(s 1, 2H), 3,2 4(q, 2H), 2, 88 (s 1, 2H), 2,29(s, 3H) 2,22(s, 3H), 1,22 (t, 3H)
Exemplo 858. cloridrato de ciclo-hexil-[7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il)-l-etil-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-metanona
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 855, excepto para a utilização de 7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) - l-etil-2,3-dimeti 1-1 íí-pirrolo [2,3 — c] piridina-5-carbonitrilo preparado no Exemplo 696 e cloreto de ciclo-hexilmagnésio 385 (solução 2,0 M em éter dietílico) , foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 61%) RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,97(s, 1H) , 7,21(m, 3H) , 7,10 (d, 1H), 4, 81 (s 1, 2H) , 4,40(q, 2H) , 4,20(s 1, 2H) , 3,83(m, 1H), 3,13 ( s, 2H), 2,48 ( s, 3H), 2,33(s, 3H), l,99(m, 2H), l,84(m, 2H), 1,74(m, 1H), l,53(m, 4H), l,20(m, 1H), l,17(t, 3H)
Exemplo 859. cloridrato de ciclo-hexil-[ 7-(3, 4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) -1- (3-metoxibenzil) -2,3-dimetil-li7-pirrolo [2,3-c]piridin-5-il]-metanona
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 855, excepto para a utilização de 7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il) -1- (3-metoxibenzil) -2,3-dimetil-lií-pirrolo [2,3-c] piridina-5- carbonitrilo preparado no Exemplo 691 e cloreto de ciclo-hexilmagnésio (solução 2,0 M em éter dietílico), foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 61%) RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,08(s, 1H), 7,16(m, 4H), 6, 81 (d, 1H), 6, 76 (d, 1H) , 6,24 (s, 2H), 5, 73 ( s, 2H) , 4,50-4,20 ( s 1, 2H) , 3,85(m, 1H) , 3,84 -3,64 (s 1, 2H), 3,70(s, 3H), 2,8 7(s, 2H), 2,31(s, 3H), 2,11(s, 3H), l,99(m, 2H), l,84(m, 2H), l,64(m, 1H), 1,46(m, 4H), l,28(m, 1H) 386
Exemplo 860. cloridrato de 1-[7-(3,4-di-hidro-lH- isoquinolin-2-il) -1- (3-f luorobenzil) -2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridin-5-il]-etanol
Foi adicionado boro-hidreto de sódio (5,3 mg, 0,14 mmol) a 0 °C, a uma solução de cloridrato de 1-[ 7-(3,4-di-hidro-lff-isoquinolin-2-il) -1- (3-f luorobenzil) - 2,3-dimet il-lfí-pirrolo [ 2,3-c]piridin-5-il]-etanona (20 mg, 0,05 mmol) preparado no Exemplo 855 em metanol anidro (2 mL). A mistura reaccional foi agitada durante 10 minutos à mesma temperatura. Foi adicionada água à mistura reaccional, a qual foi então extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/3, v/v) . O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etilo, saturado com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrado para dar 7,1 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. RMN de ^ (400 MHz, CDC13) δ 7,40(s, 1H), 7,19-7,10(m, 4H), 6,93 (t, 1H), 6,72(d, 1H), 6,24(d, 1H), 6,17(d, 1H), 5,62(s, 2H), 5,49(m, 1H), 4,13-4,06(s 1, 2H) , 3,56-3,49(s 1, 2H) , 2,81(s, 2H), 2,36(s, 3H), 2,27(s, 3H), l,82(s, 3H)
Exemplo 861. cloridrato de 1-[l-benzil-7-(3, 4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-lff-pirrolo [2,3-c] piridin-5-il] -propan-l-ol
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 860, excepto para a utilização de 1-[l-benzil-7-(3,4-di-hidro-lff-isoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-lff-pirrolo [2,3-c] piridin-5-il] - 387 propan-l-ona obtida tratando o composto preparado no Exemplo 856 com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 95%) RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,37(s, 1H) , 7,20(m, 4H) , 7,07(m, 2H), 6,67(d, 1H) , 6,48(d, 2H) , 5,64(s, 2H) , 5,09(s 1, 1H) , 4, 5-3, 0 (s 1, 4H) , 2,77(s 1, 2H) , 2,34(s, 3H) , 2,32(s, 3H) , 2,15(s 1, 2H), 1,40 (t, 3H)
Exemplo 862. 7-(3, 4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-2,3- dimet il-l/í-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carbaldeído
Foi adicionado hidreto de diisobutil-alumínio (solução 1,0 M em tolueno; 1,98 mL, 1,98 mmol) a -78 °C, a uma solução de 7- (3, 4-di-hidro-lí?-isoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-li7-pirrolo [2,3-c]piridina-5-carbonitrilo (300 mg, 099 mmol) preparado no
Exemplo 682 em tetra-hidrofurano anidro (2 mL). A mistura reaccional foi agitada durante 5 horas e, em seguida, diluída com éter dietílico. Foram adicionadas água (2 mL) e solução de hidróxido de sódio a 15% (2 mL) à mistura reaccional, a qual foi então agitada durante 30 minutos. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/3, v/v) para dar 50,6 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 16%). RMN de (400 MHz, CDC13) δ 10,04(s, 1H) , 8,20(s, 1H) 7, 86(s, 1H) , 7, 20 (s, 4H), 4,70(s, 2H), 3,81(t, 2H) , 3,13(t, 2H) 2, 43(s, 3H) , 2, 24 (s, 3H) 388
Exemplo 863. 1-(3-clorobenzil)-7-(3,4-di-hidro-lH- isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbaldeído
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 862, excepto para a utilização de l-(3-clorobenzil-7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimet i 1-1 fí-pirrolo [2,3 — c] piridina-5-carbonitrilo preparado no Exemplo 689, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido. (Rendimento: 15%) RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 10,18(s, 1H), 8, 06(s, 1H), 7,18-7,10(m, 5H), 6, 88 (d, 1H), 6 , 76 ( s, 1H), 6,56(d, 1H) , 5,77 (s 1, 2H), 4,42 -4,11 (s CM 1—1 ) , 3,55-3,37(s 1, 2H), 2,9 0 (s 1, 2H), 2,3 0 ( s, 3H), 2,24(s, 3H)
Exemplo 864. cloridrato de 7-(3, 4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) -1- (3-f luorobenzil) - 2,3-dimet il-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carbaldeido
Passo 1: 7-(3,4-di-hidro-l£T-isoquinolin-2-il)-1-(3- f luorobenzil) - 2,3-dimetil-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carbaldeído
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 862, excepto para a utilização de 7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) -1- (3-f luorobenzil) - 2,3-dimet i 1-1 íí-pirrolo [2,3-c]piridina-5-carbonitrilo preparado no Exemplo 695, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido. (Rendimento: 15%) 389
Passo 2: cloridrato de 7-(3, 4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) -1- (3-f luorobenzil) -2,3-dimet il-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carbaldeído
Uma solução de 7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il)-1-(3-f luorobenzil) - 2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c] piridina-5-carbaldeído preparado no Passo 1 em acetato de etilo foi saturada com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrada para dar 20 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 11,18(s, 1H), 8,25(s, 1H) , 7,22-7,17(m, 2H), 7, 13-7,07(m, 2H) , 6,95(t, 1H), 6,6 7(d, 1H) , 6,24(d, 1H), 6,18 (d , 1H), 5,70(s, 2H), 5, 00-3,00(s 1, 4H) , 2,83(s 1, 2H), 2,41(s, 3H), 2,38(s, 3H)
Exemplo 865. cloridrato de N- [ 7-(3,4-di-hidro-lff- isoquinolin-2-il) -1- (3-f luorobenzil) -2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridin-5-ilmetil]-3-clorobenzilamina
Passo 1: N-[ 7-(3, 4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il)-1-(3- f luorobenzil) -2,3-dimet il-lfí-pirrolo [2,3-c] piridin-5-ilmetil ] -3-clorobenzilamina
Uma solução de 7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il)-1-(3-f luorobenzil) -2,3-dimet il-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carbaldeído (30 mg, 0,07 mmol) preparado no Passo 1 do Exemplo 864 e 3-clorobenzilamina (9,75 pL, 0,08 mmol) em metanol (3 mL) foi submetida a refluxo durante 3 horas. Foram adicionados isopropóxido de titânio(IV) (40 pL) e boro-hidreto de sódio (5,49 mg, 0,15 mmol) à temperatura ambiente à mistura reaccional, a qual foi então agitada de um dia para o outro. Foi 390 adicionada água à mistura reaccional, a qual foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/5, v/v) para dar 21,7 mg do composto em epígrafe como um sólido branco.
Passo 2: cloridrato de N- [ 7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) -1- (3-fluorobenzil) - 2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridin-5-ilmetil]-3-clorobenzilamina
Uma solução de (3-clorobenzil) - [ 7-(3,4-di-hidro-lff-isoquinolin-2-il) -1- (3-f luorobenzil) - 2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3-c]piridin-5-ilmetil]-amina preparada no Passo 1 em acetato de etilo foi saturada com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrada para dar 15,2 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,84(m, 2H), 7,36(m, 2H) , 7, 22- 7, 19(m, 4H) , 7,13-7,07(m, 1H) , 6,96(m, 1H), 6,28-6,20 (m, 2H) , 5, 60(s, 2H) , 4, 61(s, 2H), 4 ,37(s, 2H) , 4,00-3,00(s 1, 4H) , 2,85(s, 2H) , 2 ,34 (s, 6H)
Exemplos 866 a 873
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 866 a 873 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no
Exemplo 865, utilizando 7-(3, 4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il)-1-(3-f luorobenzil) - 2,3-dimetil-li7-pirrolo [2,3-c]piridina-5-carbaldeído preparado no Passo 1 do Exemplo 864; e 391 4-fluoroanilina, 4-metilbenzilamina, etilamina, terc-butilamina, ciclobutilamina, ciclopropilamina, morfolina ou 1-metilpiperazina.
Exemplo 866. cloridrato de N-[7-(3,4-di-hidro-lH- isoquinolin-2-il) -1- (3-f luorobenzil) -2,3-dimetil-lff-pirrolo [2,3-c]piridin-5-ilmetil]-4-fluorofenilamina RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 8,12(m, 2H), 7,91(m, 1H), 7,21-7,09(m, 6H), 6,96(m, 1H), 6,63(m, 1H), 6,30(d, 1H), 6,22(d, 1H), 5, 62 (s, 2H), 4,80(s, 2H) , 4,12-3,49(s 1, 4H) , 2,87(s, 2H) , 2,35(s, 6H); (Rendimento: 72%)
Exemplo 867. cloridrato de 77-[7-(3,4-di-hidro-lH- isoquinolin-2-il)-1-(3-fluorobenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3— c]piridin-5-ilmetil]-4-metilbenzilamina RMN de (400 MHz, CDC13) δ 7,73(m, 2H), 7,25 -7,08(m, 7H) , 6,94(m, 1H) , 6, 63 (m , 1H), 6,22(m, 2H), 5,59 (s, 2H), 4,53(s, 2H) , 4,36(s, 2H) , 1 O o 3,00 ( s 1, 4H) , 2,83 ( s, 2H), 2,34(s, 9H) ; (Rendimento: 69 %)
Exemplo 868. cloridrato de N- [7-(3,4-di-hidro-lH- isoquinolin-2-il)-1-(3-fluorobenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3— c]piridin-5-ilmetil]-etilamina RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,54(s, 1H) , 7,28(m, 1H) , 7,17(m, 3H), 6,99(m, 2H) , 6,49(m, 2H) , 5,71(s, 2H) , 4,41(s 1, 392 4Η) , 3,46 (πι, 2Η) , 3,04(s 1, 2Η) , 2,85(s 1, 2Η) , 2,51(s 1, 2Η) , 2,26(d, 6Η), l,26(t, 3Η); (Rendimento: 76%)
Exemplo 869. cloridrato de N- [ 7-(3,4-di-hidro-lfí- isoquinolin-2-il)-1-(3-fluorobenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-ilmetil]-terc-butilamina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,9 0 ( s 1, 1H) , 7,21-7, 11 (m 4H) , 6,96 (m, 1H) , 6,59(m, 1H) , 6,32-6,23(m, 2H) , 5, 6 2 ( s, 2H) 4,47(s 1, 2H), 4, 00-3,00 ( s 1, 4H), 2,85 ( s, 2H) , 2,33 ( s, 6 H) l,68(s, 9H); (Rendimento: 62%)
Exemplo 870. cloridrato de N- [ 7-(3,4-di-hidro-lfí- isoquinolin-2-il) -1- (3-f luorobenzil) -2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3-c]piridin-5-ilmetil]-ciclobutilamina RMN de 1E (400 MHz, DMSO-d6) 7,56(s, 1H) , 7, 28-7, 23 (m, 1H) , 7,17(m, 3H), 6,99(m, 2H) , 6,50(m, 2H) , 5,70(s, 2H) , 4,32(s 1, 2H) , 4, 20(s, 2H) , 3,76(m, 3H), 2,86(s, 2H), 2,26(s, 3H) , 2,23(s, 3H), 2,18(m, 4H), l,75(m, 2H); (Rendimento: 61%)
Exemplo 871. cloridrato de N- [ 7-(3,4-di-hidro-lff- isoquinolin-2-il)-1-(3-fluorobenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3— c]piridin-5-ilmetil]-ciclopropilamina RMN de ΧΗ (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,46(s, 1H) , 7,24(m, 1H) , 7,14(m, 3H), 7,00(m, 2H), 6,47(m, 2H), 5,71(s, 2H), 4,34(s, 4H), 3,41(m, 3H), 2,78(m, 2H), 2,24(s, 3H), 2,21(s, 3H), 0,83(m, 2H), 0,73(m, 2H); (Rendimento: 72%) 393
Exemplo 872. cloridrato de 2-[1-(3-fluorobenzil)-2,3- dimet il-5 - (morf olin-4-ilmetil) -lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-7-il ] -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,87(s 1, 1H) , 7, 23-7, 07(m, 4H), 6,9 4(m, 1H), 6,65(m, 1H), 6,26(d, 1H), 6,21(d, 1H), 5,66(s, 2H), 5,2 0(s 1, 2H), 4,23(s 1, 2H), 4,13(s 1, 2H), 3,78(s 1, 2H), 3,20(s 1, 2H), 2,84(s, 2H), 2,44(m, 6H); (Rendimento: 69%)
Exemplo 873. cloridrato de 2-[ 1-(3-fluorobenzil)-2,3-dimetil-5 - ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil) -lfí-pirrolo [2,3-c] piridin-7 — i1]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de XH (400 MHz, DMS0-d6/D20) δ 7,63(s, 1H) , 7,29-7,16(m, 4H) , 7,04(m, 1H) , 6,92(m, 1H) , 6,55-6,48(m, 2H) , 5,70(s, 2H) , 4,40 (s 1, 2H), 4,31(s, 2H) , 3,50(m, 2H) , 3,34-3, 07(s 1, 8H) , 2,83(s, 5H), 2,00(s, 3H) , l,96(s, 3H); (Rendimento: 59%)
Exemplo 874. cloridrato de 2-[2,3-dimetil-5-(4- metilpiperazin-l-ilmetil) - lfí-pirrolo [2,3-c] piridin-7-il] -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
Passo 1: 2-[ 2,3-dimetil-5-( 4-metilpiperazin-l-ilmetil)-lfí- pirrolo [2,3-c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
De acordo com os mesmos processos como no Passo 1 do Exemplo 865, excepto para a utilização de 7-(3, 4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5- 394 carbaldeído preparado no Exemplo 862, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 61%)
Passo 2: cloridrato de 2-[2,3-dimetil-5-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-lfí-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
Uma solução de 2-[2,3-dimetil-5-(4-metilpiperazin-l-ilmetil) -lfí-pirrolo [2,3-c] piridin-7-il] -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina preparada no Passo 1 em acetato de etilo foi saturada com ácido clorídrico gasoso e filtrada. 0 sólido resultante foi seco sob pressão reduzida para dar 3,4 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. RMN de XH (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,35(m, 5H) , 5,13(s, 2H) , 4,32(s 1, 2H), 4, 13(t, 2H), 3,46-3,18(m, 8H), 3,20(t, 2H) , 2,9 7(s, 3H), 2,56(s, 3H), 2,25(s, 3H)
Exemplo 875. cloridrato de 2-[1-(3-clorobenzil)-2,3-dimetil-5 - ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil) - lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-7-il] -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
Foi adicionado terc-butóxido de potássio (15 mg, 0,12 mmol) a uma solução de 2-[2,3-dimetil-5-(4-metilpiperazin-l-ilmetil)-lfí-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il]-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (30 mg, 0,074 mmol) preparada no Passo 1 do Exemplo 874 e 18-coroa-6 (3,1 mg, 0,012 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (2 mL). A mistura reaccional foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e, em seguida, foi ali adicionado cloreto de 3-clorobenzilo (15,2 pL, 0,12 mmol). A mistura reaccional foi 395 agitada, de um dia para o outro, à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/5, v/v) . 0 produto resultante foi dissolvido em acetato de etilo, saturado com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrado para dar 21,0 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. RMN de (400 MHz, MeOH- -d4) δ 7 ,83(s, 1H) , 7,25 -7, 14 (m 5H) , 6,82(d, 1H) , 6,61 (s, 1H) , 6,50(d, 1H) 5, 70 (s, 2H) , 4, 45 (s 2H) , 4,22(s, 2H ), 3,73(t. 2H) , 3,63 (s 1, 2H ) , 3, 30 (s 1, 4H) 2,9 8(s 1, 2H), 2,9 4 ( s, 3H) , 2,38(t, 2H) , 2,42(s, 3H) , 2,38(s, 3H)
Exemplos 876 a 883
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 876 a 883 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 875, utilizando 2-[2,3-dimetil-5-(4-metilpiperazin-l- ilmetil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina preparada no Passo 1 do Exemplo 874; e brometo de 3-metoxibenzilo, cloreto de 4-fluorobenzilo, brometo de 3-metilbenzilo, iodeto de alilo, (bromometil)ciclopropano, iodoetano, 1-bromopropano ou brometo de benzilo. 396
Exemplo 876. cloridrato de 2-[ 1-(3-metoxibenzil)-2,3- dimetil-5 - ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil) -lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-7-il]-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de XH (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,87(s, 1H) , 7, 23-7, 11 (m, 4H) , 6,78 (t, 2H), 6,18(s, 1H), 6,ll(d, 1H), 5,69(s, 2H), 4,88(s, 2H) , 4,37 (s, 2H), 3,75(t, 2H) , 3,61(s 1, 4H) , 3,43(s 1, 4H) , 2,96(s, 3H), 2,91(tm, 2H), 2,41(s, 3H), 2,38(s, 3H); (Rendimento: 78%)
Exemplo 877. Cloridrato de 2-[1-(4-fluorobenzil)-2,3- dimetil-5 - ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil) -líí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-7—11]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de ΧΗ (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,84(s, 1H) , 7, 24-7, 16 (m, 3H) , 6,96-6, 86(m, 3H) , 6, 68-6,64(t, 2H) , 5,69(s, 2H) , 4,48(s, 2H), 4,29(s, 2H), 3,75(t, 2H) , 3,34(m, 6H), 3,13(m, 2H), 2,95(s, 3H) , 2,88(t, 2H) , 2,41(s, 3H) , 2,37(s, 3H) ; (Rendimento: 74%)
Exemplo 878. cloridrato de 2-[2,3-dimetil-1-(3- metilbenzil )-5-( 4-metilpiperazin-l-ilmetil) - líí-pirrolo [2,3 — c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de XH (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,72(s, 1H) , 7,25-7, 16 (m, 3H) , 7, 05(m, 2H), 6,79(d, 1H), 6, 48(s, 1H), 6,29(d, 1H), 5,6 8 ( s, 2H) , 4, 40(s, 2H), 3,94(s, 2H), 3,66 (t, 2H), 3,34(m, 2H), 3,09(m, 4H) , 2, 94(s, 3H), 2,91(m, 2H), 2,62(m, 2H), 2, 41(s, 3H), 2,37(s, 3H), 2,16(s, 3H); (Rendimento: 79%) 397
Exemplo 879. cloridrato de 2-[l-alil-2,3-dimetil-5-(4- metilpiperazin-l-ilmetil) -lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-7-il ] -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de XH (400 MHz, MeOH-d4 ) δ 7, 6 7 ( s, 1H), 7,26(m, 3H) , 7, 17 (m, 1H), 5,88(m, 1H) , 5,15(m, 3H), 4,61(s, 2H), 4,57 (d, 1H) , 3,95(s, 2H), 3,78(t, 2H) , 3,48(m, 2H), 3,10(m, 6H), 3,09(s, 3H) , 2,63(m, 2H), 2,48(s, 3H) , 2,37(s, 3H); (Rendimento: 74%)
Exemplo 880. cloridrato de 2-[l-ciclopropilmetil-2,3-dimetil-5 - ( 4-metilpiperazin-l-ilmetil) - lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de 1h (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,66(s, 1H) , 7,30-7, 22(m, 4H), 4, 6 2(s, 2H) , 4,28(d, 2H), 4,08(s 1, 2H) , 3,87(s 1, 2H) , 3,51 (s C\] 1-1 3,12(s 1, 4H), 2,92(s, 3H) , 2,58(s 1, 2H) , 2,58 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), l,23(m, 1H), 0,34(m, 2H), 0,ll(m, 2H); (Rendimento: 75%)
Exemplo 881. cloridrato de 2-[ l-etil-2,3-dimetil-5-(4-metilpiperazin-l-ilmetil) - lfí-pirrolo [2,3-c] piridin-7-il] -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,65(s, 1H) , 7, 29-7, 22 (m, 4H), 4,65(s, 2H), 4,45(q, 2H), 3,98(s, 2H), 3,85(t, 2H), 3,49(s 1, 2H), 3,13(s 1, 6H), 2,92(s, 3H), 2,65(s 1, 2H) , 2,54(s, 3H) , 2,32(s, 3H), l,18(t, 3H); (Rendimento: 76%) 398
Exemplo 882. cloridrato de 2-[2,3-dimetil-5-(4- metilpiperazin-l-ilmetil)-1-propil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il] -1,2,3, 4-tetra-hidroisoquinolina RMN de XH (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,67(s, 1H) , 7,28-7, 18 (m, 4H), 4,63(s, 2H), 4,2 7(t, 2H), 3,88(s 1, 2H), 3,85(t, 2H), 2,51(s 1, 2H), 3,15(s 1, 6H), 2,93(s, 3H), 2,71(s 1, 2H), 2,53(s, 3H), 2,35(s, 3H), l,56(q, 2H), 0,58(t, 3H); (Rendimento: 74%)
Exemplo 883. cloridrato de 2-[l-benzil-2,3-dimetil-5-(4-metilpiperazin-l-ilmetil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina RMN de ΧΗ (400 MHz, MeOH-ch) δ 7,77(s, 1H) , 7, 26-7,13 (m, 6H) , 6, 83(d, 1H), 6,62(m, 2H), 5,72(s, 2H), 4,47(s, 2H), 4, 08(s, 2H) , 3,72(t, 2H), 3,5 4 ( s 1, 2H), 3,21 (s 1, 4H), 3, 01 (s, 3H), 2,87 (t, 2H) , 2,84(s 1, 2H), 2, 40(s, 3H), 2,33(s, 3H); (Rendimento: 81%)
Exemplo 884. cloridrato de [7-(3, 4-di-hidro-lff-isoquinolin-2-il)-1-(3-fluorobenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-acetonitrilo
Passo 1: éster metílico do ácido 7-(3,4-di-hidro-lff- isoquinolin-2-il) -1- (3-f luorobenzil) -2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3 — c]piridin-5-il-metanossulfónico
Foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (29,5 pL, 0,3 mmol) a 0 °C, a uma solução de 7-(3,4-di-hidro-lfí- 399 isoquinolin-2-il)-1-(3-fluorobenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-metanol (50 mg, 0,12 mmol) preparado no Passo 1 do Exemplo 851 e trietilamina (46 pL, 0,33 mmol) em diclorometano anidro (10 mL) . A mistura reaccional foi agitada, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. Foi adicionada água à mistura reaccional, a qual foi então extraída com diclorometano anidro (10 mL) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/5, v/v) para dar 46 mg do composto em epígrafe como óleo amarelo pálido.
Passo 2: cloridrato de [7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il) -1- (3-f luorobenzil) - 2,3-dimetil-li7-pirrolo [ 2,3-c] piridin-5-il]-acetonitrilo
Foi adicionado cianeto de sódio (6,9 mg, 0,14 mmol) a uma solução de éster metálico do ácido 7-(3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il) -1- (3-f luorobenzil) -2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3 — c]piridin-5-il-metanossulfónico preparado no Passo 1 em N, N-dimetilformamida. A mistura reaccional foi agitada, de um dia para o outro, à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/3, v/v). O produto resultante foi dissolvido em acetato de etilo, saturado com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrado para dar 16,9 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. 400 RMN de XH (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,43(s, 1H) , 7,26(m, 1H) , 7.14 (m, 3H) , 7,00(m, 2H) , 6,53(t, 2H) , 5,72(s, 2H) , 5,43(d, 2H) , 4, 19(s 1, 2H), 3,41(s 1, 2H), 3,00(s 1, 2H), 2,33(d, 6H)
Exemplo 885. cloridrato de 2-[ 1-(3-fluorobenzil)-5-fluorometil-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
Foi adicionado trifluoreto de (dietilamino)sulfo a -78 °C, a uma solução de 7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-1-(3- f luorobenzil) - 2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3-c] piridin-5-il] -metanol (50 mg, 0,12 mmol) preparado no Passo 1 do Exemplo 851 em diclorometano anidro (2 mL) . A mistura reaccional foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Foi adicionada água à mistura reaccional, a qual foi então extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/3, v/v) . O produto resultante foi dissolvido em acetato de etilo, saturado com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrado para dar 7, 7 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. RMN de ΧΗ (400 MHz, DMS0-d6) δ 7,43(s, 1H) , 7,26(m, 1H) , 7.14 (m, 3H) , 7,00(m, 2H) , 6,53(t, 2H) , 5,72(s, 2H) , 5, 43 (d, 2H) , 4,19(s 1, 2H), 3,41(s 1, 2H), 3,00(s 1, 2H), 2,33(d, 6H) 401
Exemplo 886 . cloridrato de [7- (3, 4-di-hidro-l/í-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-metilamina
Passo 1: [7-(3,4-di-hidro-lff-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil- ΙΗ-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-metilamina
Foi adicionado hidreto de diisobutil-aluminio (solução 1,0 M em hexano; 13,8 mL, 13,8 mmol) a -78 °C, a uma solução de 1-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimeti 1-1 ϋ-pirrolo [2,3 — c]piridina-5-carbonitrilo (3,8 g, 12,6 mmol) preparado no Exemplo 682 em tolueno (100 mL). A mistura reaccional foi agitada durante 1 hora a -78 °C e, em seguida, durante 1 hora a 0 °C. Foi adicionada água à mistura reaccional, a qual foi então extraida com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O residuo resultante foi recristalizado de diclorometano para dar 2,5 g do composto em epigrafe como um sólido amarelo pálido.
Passo 2: cloridrato de [7-(3, 4-di-hidro-l#-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-metilamina
Uma solução de [7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3-c] piridin-5-il]-metilamina (25 mg) preparada no Passo 1 em acetato de etilo foi saturada com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrada para dar 23,4 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. RMN de ΧΗ (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,17(m, 4H) , 6,97(s, 1H) , 4, 66 ( s, 2H), 3,8 4 ( s, 2H), 3,76(t, 2H), 3,10(t, 2H), 2,40(s, 3H), 2,19(s, 3H) 402
Exemplo 887. cloridrato de [l-alil-7-(3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-lií-pirrolo [ 2,3-c] piridin-5-il ] -metilamina
Passo 1: éster terc-butílico do ácido [ 7-(3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-ilmetil]-carbâmico
Foi adicionada dimetilaminopiridina (12 mg, 0,098 mmol) a uma solução de [ 7-(3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il)-2,3-dimet il-líí-pirrolo [2,3-c] piridin-5-il] -metilamina (30 mg, 0,098 mmol) preparada no Passo 1 do Exemplo 886 e dicarbonato de di-terc-butilo (23,15 mg, 0,108 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (2 mL). A mistura reaccional foi agitada, de um dia para o outro, à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/3, v/v) para dar 49 mg do composto em epígrafe como um sólido branco.
Passo 2: cloridrato de [l-alil-7-(3,4-di-hidro-líí- isoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-lií-pirrolo [2,3-c] piridin-5-il] -metilamina
Foram adicionados 18-coroa-6 (3,1 mg, 0,012 mmol) e terc-butóxido de potássio (16,2 mg, 0,13 mmol) a uma solução de éster terc-but í lico do ácido [ 7-(3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-lií-pirrolo [ 2,3-c] piridin-5-ilmetil ] -carbâmico (49 mg, 0,12 mmol) preparado no Passo 1 em tetra-hidrofurano 403 anidro (2 mL) . A mistura reaccional foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente e, em seguida, foi ali adicionado brometo de alilo (11,5 pL, 0,13 mmol). A mistura reaccional foi agitada, de um dia para o outro, e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/10, v/v). O produto resultante foi dissolvido em acetato de etilo, saturado com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrado para dar 1,0 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. RMN de XH (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,61(s 1, 1H) , 7,24(m, 4H) , 7, 11 (s, 1H), 5,88 (m, 1H) , 5,ll(s, 2H) , 5,03(m, 2H) , 4,51(s, 2H) , 4,46(s, 2H), 3,70(s 1, 2H) , 3,14(s 1, 2H) , 2,45(s, 3H) , 2,32(s, 3H)
Exemplo 888. cloridrato de [ 7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) -1- (3-fluorobenzil) - 2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridin-5-il]-metilamina
De acordo com os mesmos processos como no Passo 2 do Exemplo 887, excepto para a utilização de éster terc-butílico do ácido [7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH- pirrolo[2,3-c]piridin-5-ilmetil]-carbâmico preparado no Passo 1 do Exemplo 887 e cloreto de 3-fluorobenzilo, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 36%) RMN de ΧΗ (400 MHz, DMS0-d6) δ 8,34(s 1, 2H) , 7,49(s 1, 1H) , 7,13-7,16(m, 1H), 7,10-7,03(m, 3H), 6,95-6,87(m, 2H), 6,40- 6,38(d, 2H), 5,6 7(s, 2H), 4,18(s 1, 2H), 4,17(s, 2H), 3,43(s 1, 2H) , 2,76 (s 1, 2H) , 2,18(s, 3H), 2,14(s, 3H) 404
Exemplo 889. N-[5-cloro-l-(3-fluorobenzil)-2,3-dimetil-lH- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-(4-fluorobenzil)-metilamina
Passo 1: N- (5-cloro-2,3-dimetil-l/í-pirrolo [ 2,3-c] piridin-7-il) -(4-fluorobenzil)-metilamina
De acordo com os mesmos processos como no Passo 3 do
Exemplo 642, excepto para a utilização de (6-cloro-3- nitropiridin-2-il)-(4-fluorobenzil)-metilamina preparada na
Preparação 8, foi obtido o composto em epígrafe como óleo amarelo. (Rendimento: 37%) 0 produto foi utilizado no passo subsequente sem mais purificação.
Passo 2: N- [ 5-cloro-l-(3-f luorobenzil)-2,3-dimetil-lfí- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-(4-fluorobenzil)-metilamina
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 657, excepto para a utilização de N- (5-cloro-2,3-dimetil-líf- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-(4-fluorobenzil)-metilamina preparada no Passo 1 e cloreto de 3-fluorobenzilo, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido. (Rendimento: 69%) RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCls) δ 7,20(m, 2H) , 7, 01(m, 2H) 6,95(m, 1H) , 6 , 8 2(m, 2H) , 6 , 42(d, 1H), 6,3 0(d, 1H) , 5,74(s, 2H) 4,25(s 1 , 2H) , 2,6 0 (s , 3H), 2,18 (s , 6H) 405
Exemplos 890 a 892
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 890 a 892 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 657, utilizando N-(5-cloro-2,3-dimetil-lff-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il)-(4-fluorobenzil)-metilamina preparada no Passo 1 do Exemplo 889; e brometo de alilo, (bromometil)ciclopropano ou cloreto de 3-clorobenzilo.
Exemplo 890. N- (l-alil-5-cloro-2,3-dimetil-li7-pirrolo [2,3- c]piridin-7-il)-(4-fluorobenzil)-metilamina RMN de i—1 (400 MHz, . CDC13) δ 7,32(m, 2H) , 7, 13(s, 1H) , 6,97 (t, 2H) , 5, 83 (m, 1H) , 5,10(s, 2H) , 5, 02(d, 1H) , 4, 55(d, 1H) , 4,32 (s, 2H) , 2, 65 (s, 3H) , 2,29(s, 3H) , 2,16(s, 3H) ; (Rendimento: 59%)
Exemplo 891. N- ( 5-cloro-l-ciclopropilmetil-2,3-dimetil-lff-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-(4-fluorobenzil)-metilamina RMN de (400 MHz, CDCI3) 7,0 2(t, 2H), 4, 35 (s CM 4,24(d, 2,17(s, 3H), 63%) 0, 94 (m, 1H) , 0,38(m, δ 7,36(m, 2H) , 7, 11 ( s, 1H) 2H) , , 2,6 2 ( s, 3H) , 2,38 (s, 3H) 2H) , 0,25(m, 2H) ; (Rendimento 406
Exemplo 892. N- [5-cloro-l-(3-clorobenzil)-2,3-dimetil-lH- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-(4-fluorobenzil)-metilamina RMN de (400 MHz, CDC13 7,01(m, 2H) , 6, 83 (t, 2H) , 6,77(s, 4,2 4 ( s, 2H) , 2, 61 (s, 3H) , 2,18(s 59%) δ 7,23(m, 2H) , 7,14(t, 1H) , 1H) , 6,38(d, 1H) , . 5,72(s, 2H) , 3H) , 2,16(s, 3H) , ; (Rendimento:
Exemplo 893. 7-[(4-fluorobenzil)-metilamino]-2,3-dimetil- lil-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carbonitrilo
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 682, excepto para a utilização de N-(5-cloro-2,3-dimetil-lH- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-(4-fluorobenzil)-metilamina preparada no Passo 1 do Exemplo 889, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 20%) RMN de ΧΗ (40 0 MHz, CDCI3) δ 7,9 4(s, 1H), 7,38 (s, 1H) , 7,36(m, 2H), 7,07(m, 2H), 4,72(s, 2H), 3,19(s, 3H), 2,29 (s, 3H) , 2,16 ( s, 3H)
Exemplos 894 a 900
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 894 a 900 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 657, utilizando 7-[(4-fluorobenzil)-metilamino]-2,3-dimetil-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carbonitrilo preparado no
Exemplo 893; e cloreto de 3-fluorobenzilo, (bromometil)ciclopropano, éter 2-bromoetil-metílico, cloreto de 407 3-clorobenzilo, brometo de alilo, l-iodo-2-metilpropano ou iodometano.
Exemplo 894. 1-(3-fluorobenzil)-7-[(4-fluorobenzil)- metilamino ] -2,3-dimet il-lfí-pirrolo [ 2,3 — c] piridina-5-carbonitrilo RMN de i—1 (400 MHz, CDC13) δ 7,6 7(s, 1H), 7, 21(m, 1H) , 7,01(m, 2H) , 6, 93 (m, 1H) , 6 , 8 0(m, 2H), 6,41(d, 1H), 6,32(d, 1H) , 5,83(s, 2H) , 4, 23 (s, 2H) , 2,64(s, 3H), 2,23 ( s, 3H), 2,21(s, 3H) ; (Rendimento: 66%)
Exemplo 895. 1-ciclopropilmetil-7-[(4-fluorobenzil)- metilamino]-2,3-dimeti1-1H-pirrolo[2, 3-c]piridina-5-carbonitrilo RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,61(s, 1H) , 7,31(m, 2H) , 7,02(t, 2H) , 4,33(m, 2 + 2H), 2,63(s, 3H) , 2,42(s, 3H) , 2,22(s, 3H), 0,99(m, 1H), 0,42(m, 2H) , 0,26(d, 2H); (Rendimento: 74%)
Exemplo 896. 7-[(4-fluorobenzil)-metilamino]-1-(2- metoxietil) - 2,3-dimeti 1-1 fí-pirrolo [2,3 — c] piridina-5-carbonitrilo RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 7,61 ( s, 1H), 7,32(m, 2H) 7,00(m, 2H) , 4,58 (s, 2H), 4,35(s, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,17(s, 3H) 2,64 (s, 3H) , 2,40(s, 3H), 2,2 0 ( s, 3H); (Rendimento: 69%) 408
Exemplo 897. 1-(3-clorobenzil)-7-[(4-fluorobenzil) metilamino]-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo RMN de *Η (400 MHz, CDC13) δ 7, 67(s, 1H), 7, 16(m, 2H) 7,02(m, 2,61 (s, 2H), 6,83(m, 3H), 2,23(s, 3H), 6,39(d, 3H), 2,18(s, 1H), 5,80(s, 2H), 3H); (Rendimento: 4, 26(s, 71%) 2H) Exemplo 898. dimetil-lH-pirrolo[2, l-alil-7-[(4 3-c]piridina- -fluorobenzil)-metilamino] 5-carbonitrilo -2,3 RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 7,61(s, 1H), 7,28 (m, 2H) 6,98 (t, 2H), 5,83(m, 1H), 5,20(d, 2H), 5,18(d, 1H), 4, 54(d, 1H) 4,33 (s, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,33(s, 3H), 2,21(s, 3H); (Rendimento 68%
Exemplo 899. 7-[(4-fluorobenzil)-metilamino]-1-isobutil 2, 3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo RMN de XH (400 MHz, CDCI3 7,02(m, 2H) , 4, 31 (s, 2H) , 4, 16(s, 2,21(s, 3H) , 1, 95 (m, 1H) , 0,66 (s, 65%) δ 7,60(s, 1H) , 7, 33(m, 2H) 2H) , 2,64(s, 3H) , 2,37(s, 3H) 3H) , 0,64(s, 3H) ; (Rendimento
Exemplo 900. 7-[(4-fluorobenzil)-metilamino]-1,2,3 trimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 7, 58(s, 1H), 7,31(m, 2H) 6, 99 (m, 2H) , 4,40(s, 2H), 4,03(s, 3H) , 2, 73(s, 3H) , 2,36(s, 3H) 2, 21 (s, 3H) ; (Rendimento: 85%) 409
Exemplo 901. 1-(3-fluorobenzil)-7-[(4-fluorobenzil)- metilamino] -2,3-dimetil-lií-pirrolo [2,3-c] piridina-5-carboxamida
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 745, excepto para a utilização de 1-(3-fluorobenzil)-7-[(4-f luorobenzil) -metilamino] -2,3-dimetil-l/í-pirrolo [2,3-c] piridina-5-carbonitrilo preparado no Exemplo 894, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 90%) RMN de (400 MHz, CDCI3) δ 8,22(s, 1H) , 7,78(s, 1H) 7, 20 (m, 1H) , 6, 97 (m, 2H) , 6,92(m, 1H) , 6, 82(m, 2H) , 6,42(d, 1H) 6, 38 (d, 1H) , 5, 83 (s, 2H) , 5,46(s, 1H) , 4,28(s, 2H) , 2,66(s, 3H) 2, 27 (s, 3H) , 2, 21 ( s, 3H)
Exemplo 902. cloridrato de N-(l-benzil-5-cloro-2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il) - 4-fluorobenzilamina
Passo 1: éster terc-butílico do ácido (6-cloro-3- nitropiridin-2-il)-(4-fluorobenzil)-carbâmico
De acordo com os mesmos processos como no Passo 2 da Preparação 5, excepto para a utilização de (6-cloro-3- nitropiridin-2-il)-(4-fluorobenzil)-metilamina preparada na Preparação 8, foi obtido o composto em epígrafe como óleo amarelo. (Rendimento: 83%) RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8, 16 (d, 1H) , 7,46(m, 2H) , 7,20(d, 1H), 6,99(m, 2H), 5,17(s, 2H), l,38(s, 9H) 410
Passo 2: éster terc-butílico do ácido (5-cloro-2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il)-(4-fluorobenzil)-carbâmico
De acordo com os mesmos processos como no Passo 3 do Exemplo 642, excepto para a utilização de éster terc-butílico do ácido (6-cloro-3-nitropiridin-2-il)-(4-fluorobenzil)-carbâmico preparado no Passo 1, foi obtido o composto em epígrafe como óleo amarelo. (Rendimento: 50%) RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,49(s 1, 1H) , 7,27(m, 2H) , 6,92(m, 2H), 5,15(s, 2H) , 2,35(s, 3H), 2,13(s, 3H), l,45(s, 9H)
Passo 3: éster terc-butílico do ácido (l-benzil-5-cloro-2,3-dimetil-ltf-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-(4-fluorobenzil)-carbâmico
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 657, excepto para a utilização de éster terc-butílico do ácido (5-cloro-2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c] piridin-7-il) - (4-fluorobenzil)-carbâmico preparado no Passo 2 e brometo de benzilo, foi obtido o composto em epígrafe como óleo amarelo. (Rendimento: 70%)
Passo 4: cloridrato de iV-(l-benzil-5-cloro-2,3-dimetil-lfí-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-4-fluorobenzilamina
Uma solução de éster terc-butílico do ácido (l-benzil-5-cloro-2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il)-(4-fluorobenzil)-carbâmico preparado no Passo 3 em acetato de etilo 411 foi saturada com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrada. 0 sólido resultante foi seco sob pressão reduzida para dar 23,5 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7, 29 (m, 4H) , 6,78(s 1, 2H) , 6,71(m, 2H), 6,52(s, 1H), 6,07(s 1, 2H) , 5,17(s 1, 2H), 2,38(s, 3H), 2,15(s, 3H)
Exemplo 903. cloridrato de l-benzil-7-(4- fluorobenzilamino) -2,3-dimetil-lff-pirrolo [2,3-c] piridina-5-carbonitrilo
Passo 1: l-benzil-7-(4-fluorobenzilamino)-2,3-dimetil-lH- pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 682, excepto para a utilização de éster terc-butílico do ácido (l-benzil-5-cloro-2,3-dimet il-lfí-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il)-(4-fluorobenzil)-carbâmico preparado no Passo 3 do Exemplo 902, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 24%)
Passo 2: cloridrato de l-benzil-7-(4-fluorobenzilamino)-2,3-dimeti 1-1 fí-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carbonitrilo
Uma solução de l-benzil-7-(4-fluorobenzilamino)-2,3-dimetil-lil-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carbonitrilo preparado no
Passo 1 em acetato de etilo foi saturada com ácido clorídrico 412 gasoso e, em seguida, filtrada para dar 12,0 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CDC13) δ 7,35(m, 4H) , 7,00(s 1, 1H) , 6,77(m, 5H), 6,04(s 1, 2H) , 5,00(s 1, 2H), 2,45(s, 3H), 2,27(s, 3H)
Exemplo 904. cloridrato do ácido l-benzil-7-(4- fluorobenzilamino) - 2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c] piridina-5-carboxílico
Passo 1: ácido l-benzil-7-(4-fluorobenzilamino)-2,3- dimetil-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carboxí lico
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 731, excepto para a utilização de l-benzil-7-(4-fluorobenzilamino)-2,3-dimetil-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carbonitrilo preparado no Passo 1 do Exemplo 903, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 58%)
Passo 2: cloridrato do ácido l-benzil-7-(4- f luorobenzilamino) -2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridina-5-carboxílico
Uma solução de ácido l-benzil-7-(4-fluorobenzilamino)-2,3-dimetil-lfí-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carboxílico preparado no
Passo 1 em acetato de etilo foi saturado com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrado para dar 10,5 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. 413 RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,53(s 1, 1H), 7, 56(s 1, 1H) 7,29(m, 4H) , 6,90-6, 77(m, 5H), 6 , 12(s 1, 2H), 4, 69(s 1, 2H) 2,44(s, 3H) , 2,25(s, 3H)
Exemplo 905. cloridrato de l-benzil-7-(4- fluorobenzilamino)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carboxamida
Passo 1: l-benzil-7-(4-fluorobenzilamino)-2,3-dimetil-lff- pirrolo[2,3-c]piridina-5-carboxamida
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 745, excepto para a utilização de l-benzil-7-(4-fluorobenzilamino)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo preparado no Passo 1 do Exemplo 903, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 87%)
Passo 2: cloridrato de l-benzil-7-(4-fluorobenzilamino)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carboxamida
Uma solução de l-benzil-7-(4-fluorobenzilamino)-2,3-dimetil-lff-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carboxamida preparada no Passo 1 em acetato de etilo foi saturada com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrada para dar 17,1 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,01(s, 1H) , 7,74(s 1, 1H) , 7,26(m, 3H), 6,96-6,89(m, 6H), 5,49(s, 2H), 5,35(s 1, 1H), 4,51(s 1, 1H), 4,40(s, 2H), 2,33(s, 3H), 2,28(s, 3H) 414
Exemplos 906 a 909
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 906 a 909 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 756, utilizando ácido l-benzil-7-(4-fluorobenzilamino)-2,3-dimet i 1-1 fí-pirrolo [ 2,3 — c] piridina-5-carboxí lico preparado no Passo 1 do Exemplo 904; e 1-metilpiperazina, 1-etilpiperazina, piperidina ou morfolina.
Exemplo 906. cloridrato de [ l-benzil-7-(4- f luorobenzilamino) -2,3-dimeti 1-1 H-pirrolo [2,3-c] piridin-5-il] -(4-metilpiperazin-l-il)-metanona RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,31(m, 2H) , 6,91(s 1, 1H) 6,83-6,75(m, 5H) ), 6,63 (s 1, 2H), 5,91(s 1, 1H), 5,53 (s 1, 2H) 4,88-4, 72(s 1, 2H), 3,85-3,6 7(s 1, 5H) , 3,28 (s 1, 3H), 2, 74 (s 3H), 2,54(s, 3H) , 2,25(s, 3H); (Rendimento: 82%)
Exemplo 907. cloridrato de [l-benzil-7-(4- f luorobenzilamino) -2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3-c] piridin-5-il] -(4-etilpiperazin-l-il)-metanona RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,27(m, 2H) , 7,08(s 1, 1H) , 6, 83-6, 72 (m, 5H) , 6,58(s 1, 2H) , 5,99(s 1, 1H) , 5,58(s 1, 2H) , 4,89-4, 73(s 1, 2H), 3,85-3,75(s 1, 3H), 3,47(s 1, 3H), 3,35(s 1, 3H) , 2,55(s, 3H) , 2,24(s, 3H) , l,23(t, 3H); (Rendimento: 73%) 415
Exemplo 908. cloridrato de [l-benzil-7-(4- fluorobenzilamino) -2,3-dimetil-lff-pirrolo [2,3-c] piridin-5-il] -(piperidin-l-il)-metanona RMN de (400 MHz, CDC13) δ 7,27(m, 2H) , 6,93(m, 3H) , 6,72(m, 4H), 6,18(s 1, 2H) , 5,13(s 1, 2H), 4,54(s 1, 2H), 3,54- 3,13(s 1, 2+2H), 2,51(s, 3H), 2,22(s, 3H), l,92(s 1, 2H), l,78(s 1, 4H); (Rendimento: 52%)
Exemplo 909. cloridrato de [l-benzil-7-(4- fluorobenzilamino) -2,3-dimetil-lff-pirrolo [2,3-c] piridin-5-il] -(morfolin-4-il)-metanona RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,74(s, 1H) , 7,26(m, 2H) , 6,92(d, 2H), 6,7 7 ( s, 1H) , 6,70(m, 2H) , 6,58(m, 2H) , 6,ll(s 1, 2H), 5,2 0(s 1, 2H), 3,50(m, 6H), 3,22(m, 2H), 2,54(s, 3H), 2,21(s, 3H) ; (Rendimento: 48%)
Exemplo 910. cloridrato de 7-(4-fluorobenzilamino)-2,3-dimetil-lif-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carbonitrilo
Passo 1: 7-( 4-f luorobenzilamino)-2,3-dimet il-lfí- pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 682, excepto para a utilização de éster terc-butilico do ácido (5-cloro-2,3-dimet il-lif-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il)-(4-fluorobenzil)-carbâmico preparado no Passo 2 do Exemplo 902, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 24%) 416
Passo 2: cloridrato de 7-(4-fluorobenzilamino)-2,3-dimetil-lff-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carbonitrilo
Uma solução de 7-( 4-f luorobenzilamino)-2,3-dimetil-lIí-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo preparado no Passo 1 em acetato de etilo foi saturado com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrado para dar 3,2 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. RMN de ΧΗ (400 MHz, 7,47(m, 2H), 7,20(m, 2H) , CDC13) δ 12,2 7 ( s 1, 1H), 7,68(s, 1H) , 4,72(s, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,15(s, 3H)
Exemplo 911. l-benzil-7-(3, 4-di-hidro-lff-isoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c] piridina-5-tiol
Uma solução de 2-(l-benzil-5-cloro-2,3-dimetil-lff-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (100 mg, 0,24 mmol) preparada no Exemplo 658 e hidrossulfureto de sódio (26,7 mg, 0,48 mmol) em metanol (2 mL) foi submetida a refluxo durante 2 horas. Foi adicionada água à mistura reaccional, a qual foi então extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. Foi adicionada água ao sólido resultante. A mistura reaccional foi agitada durante 30 minutos e, em seguida, filtrada. 0 sólido resultante lavado 3 vezes com água e, em seguida, seco para dar 68 mg do composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,24(s, 1H) , 7,20(m, 4H) , 7,0 8 (m, 2H), 6,72(d, 1H) , 6,47(d, 2H) , 5,63(s, 2H) , 4,34(s 1, 417 2Η) , 3,81 (s 1, 2Η), 2,62 (s 1, 2Η) , 2,35(s 1, 1Η) , 2,35(s, 3H) , 2,29(s, 3H)
Exemplo 912. cloridrato de l-benzil-7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-tiol
Uma solução de l-benzil-7-(3,4-di-hidro-l/í-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-tiol preparado no Exemplo 911 em acetato de etilo foi saturada com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrada para dar 15,2 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,22(s, 1H), 7, 19(m, 4H), 7,09(m, 2H) , 6,70(d, 1H) , 6,48 (d, 2H), 5, 63(s, 2H), 4,50(s 1, 2H), 3, 80 (s 1, 2H), 2,80 (s 1, 2H) , 2,30 (s 1, 1H), 2, 34(s, 3H), 2,31 ( s, 3H)
Exemplo 913. cloridrato de l-benzil-7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-sulfonamida
Passo 1: 5-(aminossulfanil)-2,3-dimetil-7-(l,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-il-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridina A 1-benzi 1-7 - (3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il)-2,3- dimetil-líí-pirrolo [2,3-c] piridina-5-tiol (500 mg, 0,24 mmol) preparada no Exemplo 911 foi adicionada a uma solução de hidróxido de sódio (10 mL) . Cloramina em excesso obtida adicionando hipercloreto de sódio a hidróxido de amónio foi lentamente adicionada a -10 °C à mistura reaccional, a qual foi 418 então filtrada. 0 sólido resultante foi lavado com água e, em seguida, seco para dar 150 mg do composto em epígrafe como sólido amarelo. RMN de (400 MHz, CDC13) δ 7,21(s, 1H), 7, 18(m, 4H), m, 2H) , 6, 74(d, 1H), 6, 48 (d, 2H) , 5,60 (s, 2H), 4,55(s 1, 3, 81 (s 1, 2H) , 2,90 (s 1, 2H) , 2,34(s, 3H), 2,31(s, 3H), s, 2H) Passo 2 : clc iridrato de 1-benzil- 7-(3,4-di-hidro-lH- iinolin-2 -il )-2,3 -dimetil- -lfí-pirrolo [2,3-c ]piridin-5- sulfonamida
Foi adicionado ácido 3-cloroperbenzóico (249 mg, 1,44 mmol) a uma solução de 5-(aminossulfanil)-2,3-dimetil-7-(l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridina (150 mg, 0,36 mmol) preparada no Passo 1 em diclorometano (10 mL) . A mistura reaccional foi agitada durante 6 horas à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/5, v/v) . O produto resultante foi dissolvido em acetato de etilo, saturado com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrado para dar 54 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 7,3 4(s, 1H), 7,20(m, 4H) , 7,11(m, CM 6,74(d, 1H), 6 , 49(d, 2H), 5,6 9(s 1, 2H) , 4,34(s 1, 2H), 3, 94 (s 1, 2H), 3,73 ( s, 3H) , 2,84(s, 2H) , 2,34(s, 3H) , 2,31(s, 3H) , 1,98(s 1 , 2H) 419
Exemplo 914. 7-(3, 4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il)-1-(3- f luorobenzil) - 2,3-dimetil-lfI-pirrolo [ 2,3-c] piridin-5-ol 0 composto preparado no Exemplo 847 foi tratado com uma solução saturada de bicarbonato de sódio para obter 7-(3,4-di-hidro-lff-isoquinolin-2-il) -1- (3-f luorobenzil) -2,3-dimetil-lif-pirrolo[2,3-c]piridin-5-amina. Foram adicionados ácido sulfúrico concentrado (1 mL) e água (5 mL) a 7-(3,4-di-hidro-l.ff-isoquinolin-2-il) -1- (3-f luorobenzil) -2,3-dimetil-lfI-pirrolo [2,3-c] piridin-5-amina (50 mg, 0,13 mmol) e, em seguida, foi ali adicionado nitrito de sódio (43,1 mg, 0,63 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante 5 minutos a 100 °C sob aquecimento e, em seguida, foi ali adicionado solução de amónia em excesso. A mistura reaccional foi agitada durante 2 minutos sob aquecimento à mesma temperatura e, em seguida, filtrada para rejeitar materiais insolúveis. Foi adicionada uma solução de hidróxido de potássio à mistura reaccional, a qual foi então filtrada para rejeitar os materiais insolúveis. A mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida para dar 28,4 mg do composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,25(s, 1H), 7,20-7,15(m, 4H), 6,90-6,88(m, 2H), 6,77(m, 1H), 6,40(s, 1H), 6,31(d, 1H), 6,25(d, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,97(s 1, 2H) , 3,42(s 1, 2H) , 2,99(s 1, 2H) , 2,3 0 ( s, 3H), 2,17(s, 3H) 420
Exemplo 915. cloridrato de 7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-1-(3 — fluorobenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-ol
Uma solução de 7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-1-(3-fluorobenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-ol preparada no Exemplo 914 em acetato de etilo foi saturada com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrada para dar 5,7 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,19-7,15(m, 5H), 6,92-6,88(m, 2H), 6,76(m, 1H), 6,43(s, 1H), 6,34(d, 1H), 6,24(d, 1H), 5,26(s, 2H) , 4,47-3,51(s 1, 4H), 2,80(s 1, 2H), 2,26(s, 3H), 2,13(s, 3H)
Exemplo 916. cloridrato de 2-(l-benzil-5-etinil-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
Uma solução de 2-(l-benzil-5-cloro-2,3-dimetil-lff-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (100 mg, 0,24 mmol) preparada no Exemplo 658, cloreto de bis (trifenilfosfina)paládio (II) (9,4 mg, 0,013 mmol), trifenilfosfina (12,6 mg, 0,48 mmol), iodeto de cobre(I) (2,5 mg, 0,013 mmol), trimetilsilano acetileno (42 pL, 0,3 mmol) e trietilamina (1 mL) em N, iV-dimet ilf ormamida anidra (2 mL) foi submetida a refluxo durante 8 horas a 120 °C. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/5, v/v) . O produto resultante foi dissolvido em acetato de etilo, saturado com ácido clorídrico 421 gasoso e, em seguida, filtrado para dar 32,1 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,71(s, 1H) , 7,17(m, 7H) , 6,84(d, 1H), 6,71(m, 2H), 5,74(s 1, 2H) , 4,27(s 1, 2H) , 2,87(s, 2H), 2,39(s, 1H), 2,30(s, 3H), 2,24(s, 3H)
Exemplo 917. cloridrato de [l-alil-7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) -3-hidroximetil-2-metil-lfí-pirrolo [2,3 — c]piridin-5-il]-(4-metilpiperazin-l-il)-metanona
Passo 1: 2-( 5-cloro-2-met il-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-7-il) - 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina
De acordo com os mesmos processos como no Passo 3 do Exemplo 642, excepto para a utilização de 2-(6-cloro-3- nitropiridin-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina preparada na Preparação 7 e brometo de isopropenilmagnésio, foi obtido o composto em epígrafe como óleo amarelo. (Rendimento: 35%) O produto foi utilizado no passo subsequente sem mais purificação.
Passo 2: 7-(3, 4-di-hidro-lí?-isoquinolin-2-il) -2-metil-líí- pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 682, excepto para a utilização de 2-(5-cloro-2-metil-li7-pirrolo [ 2,3-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina preparada no Passo 1, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 26%) 422 RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8,40(s 1, 1H) , 7,52(s, 1H) , 7,21(m, 4H), 6,30(s, 1H), 4,67(s, 2H), 3,79(s 1, 2H), 3,ll(s 1, 2H), 2,52(s, 3H)
Passo 3: l-alil-7-(3, 4-di-hidro-lff-isoquinolin-2-il)-2-met il-lií-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carbonitrilo
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 657, excepto para a utilização de 7-(3, 4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il)-2-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo preparado no Passo 2 e brometo de alilo, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 79%) RMN de ΧΗ (400 MHz, CDCI3) δ 7, 64(s, 1H), 7,20(m, 4H) 6,30 ( s, 1H) , 5, 8 4(m, 1H) , 5,10(m, 1 + 2H) , 4,6 7 (s 1, 2H) , 4,63 (d 1H), 3,8 4(s 1, 2H) , 3,11 (s 1, 2H), 2,51 (s, 3H)
Passo 4: l-alil-7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il)-3- formi1-2-meti1-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo
Foi adicionado oxicloreto de fósforo (425 pL, 4,56 mmol) à temperatura ambiente a uma solução de l-alil-7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) - 2-metil-líí-pirrolo [2,3-c] piridina-5-carbonitrilo (1 g, 3,04 mmol) preparado no Passo 3 numa mistura de diclorometano anidro (20 mL) e N, N-dimetilformamida (353 pL, 4,56 mmol). A mistura reaccional foi submetida a refluxo durante 3 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e, em seguida, filtrada. O sólido resultante foi lavado com água e foi ali adicionado acetato de sódio 1 M (30 mL). A mistura reaccional foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e, em seguida, 423 filtrada. 0 sólido resultante foi lavado com água e, em seguida, seco para dar 350 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 10,31(s, 1H) , 7,69(s, 1H) , 7,21(m, 4H), 5,86(m, 1H), 5,ll(m, 1+2H), 4,67(s 1, 2H), 4,61(d, 1H), 3,85(s 1, 2H) , 3,10 ( s 1, 2H), 2,50(s, 3H)
Passo 5: l-alil-7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-3- hidroximeti 1-2-metil-li7-pirrolo [ 2,3 — c] piridina-5-carbonitrilo
Foi adicionado boro-hidreto de sódio (111,2 mg, 2,94 mmol) a uma solução de l-alil-7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-3-formi1-2-meti1-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo (350 mg, 0,98 mmol) preparado no Passo 4 em metanol (10 mL) . A mistura reaccional foi agitada durante 1 hora. Foi adicionada água à mistura reaccional, a qual foi então extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etilo/n-hexano=l/l, v/v) para dar 100 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,69(s, 1H) , 7,20(m, 4H) , 5,86(m, 1H), 5,ll(m, 1+2H), 5,02(s, 2H), 4,66(s 1, 2H), 4,61(d, 1H), 3,8 7(s 1, 2H) , 3,ll(s 1, 2H), 2,71(s, 3H) 424
Passo 6: ácido l-alil-7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-3-hidroximeti1-2-meti1-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carboxílico
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 731, excepto para a utilização de l-alil-7-(3,4-di-hidro-lií-isoquinolin-2-il) -3-hidroximetil-2-metil-líí-pirrolo [2,3-c]piridina-5-carbonitrilo preparado no Passo 5, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 86%) RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,12(s, 1H) , 7,25(m, 4H) , 5,87(m, 1H), 5,10(m, 1+2H), 5,03(s, 2H), 4,68(s 1, 2H), 4,60(d, 1H), 3,87(s 1, 2H), 3,10(s 1, 2H), 2,59(s, 3H)
Passo 7: cloridrato de [l-alil-7-(3,4-di-hidro-lfí- isoquinolin-2-il) -3-hidroximetil-2-metil-li7-pirrolo [2,3 — c]piridin-5-il]-(4-metilpiperazin-l-il)-metanona
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 756, excepto para a utilização de ácido l-alil-7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) -3-hidroximetil-2-metil-lfí-pirrolo [2,3 — c]piridina-5-carboxílico preparado no Passo 6 e 1-metilpiperazina, foi obtido o composto em epígrafe como um SC 'lido branco. (Rendimento : 64%) RMN de ΧΗ (40 0 MHz, CDC13) δ 7, r 45 (s , 1H) , 7 / r 25(m, 3H) 7, 02 (m, 1H) , ; 5,85 (m, 1H) , 5,21-5 ,0( 3(s 1, LO E CM 01 (s 1, 2H) 4, 88 (d, 2H) , 4,57 (s 1, 1H), 4, 30- -4, 00 (m, 3H) , 3, 88 (m, 4H) 3, 30 (s 1, 1H) , 3,15 (s 1 , 1H) , 3, 10 . 1—1 co 2H) , 2, 8 8 ( s, 3H) 2, 59 (s, 3H) 425
Exemplos 918 e 919
Os compostos nas epígrafes dos Exemplos 918 e 919 foram preparados, de acordo com os mesmos processos como no Exemplo 756, utilizando ácido l-alil-7-(3, 4-di-hidro-lií-isoquinolin-2-il) -3-hidroximetil-2-metil-lff-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carboxílico preparado no Passo 6 do Exemplo 917; e 1-etilpiperazina ou éster terc-butílico do ácido 1-piperazin-l-carboxílico.
Exemplo 918. cloridrato de [l-alil-7-(3, 4-di-hidro-lff-isoquinolin-2-il) -3-hidroximetil-2-metil-lff-pirrolo [2,3 — c]piridin-5-il]-(4-etilpiperazin-l-il)-metanona RMN de 1R (400 MHz, CDC13) δ 7,46(s, 1H), 7,26-7,23(m, 3H), 7,01(m, 1H), 5,96(m, 1H) , 5,21-5,00(s 1, 2H), 5,02(s 1, 2H), 4,89(m, 2 + 2H), 4,57(s 1, 1H) , 4, 30-3,94(m, 3H) , 3,88(m, 4H) , 3,3 0(s 1, 1H), 3,15(s 1, 1H), 3,ll(s 1, 2H), 2,48(s, 3H), l,57(t, 3H); (Rendimento: 54%)
Exemplo 919. cloridrato de [l-alil-7-(3,4-di-hidro-lff- isoquinolin-2-il) -3-hidroximetil-2-metil-lff-pirrolo [2,3 — c] piridin-5- il]- (piperazin- 1-il)-metanona RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 7,45(s , 1H) , 7,23 (m, 3H) , 7, 02(m, 1H), 5, 77 (m, 1H) , 5, 20 (d, - 1H), 4, 99 (m, 2+2H), 4, 70 (m, 1H) , 4,59(d, 1H) ' , 4, 22 (s 1 , 2H) , 4, 12(s 1, 2H) , 3,96(s 1, 2H) , 3, 58 (s 1, 2H) , 3 ,43(s, 2H) , 3,14(s, 2H) , 2, 46(s, 3H) ; (Rendimento: 52%) 426
Exemplo 920. cloridrato de [ l-benzil-7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il) -3-hidroximeti 1-2-met il-lfí-pirrolo [2,3-c]piridin-5-il]-(4-metilpiperazin-l-il)-metanona
Passo 1: l-benzil-7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il)-2- met il-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carbonitrilo
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 657, excepto para a utilização de 7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) - 2-metil-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carbonitrilo preparado no Passo 2 do Exemplo 917 e brometo de benzilo, foi obtido o composto em epigrafe como um sólido branco. (Rendimento: 87%) RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,71(s, 1H) , 7, 19 (m, 6H) , 6, 87(d, 1H), 6,71(d, 2H), 6,25(s, 1H), 5,72(s 1, 2H), 4,30(s 1, 2H), 3,45(s 1, 2H), 2,85(s 1, 2H), 2,32(s, 3H)
Passo 2: l-benzil-7-(3, 4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il)-3- formil-2-metil-lfí-pirrolo [2,3-c] piridina-5-carbonitrilo
De acordo com os mesmos processos como no Passo 4 do Exemplo 917, excepto para a utilização de l-benzil-7-(3,4-di-hidro-lff-isoquinolin-2-il) -2-metil-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carbonitrilo preparado no Passo 1, foi obtido o composto em epigrafe como um sólido branco. (Rendimento: 25%) RMN de (400 MHz, CDC13) δ 9,98(s, 1H) , 7,91(s, 1H), 7,25- 7,19(m, 6H), 6,85(d, 1H), 6,72(d, 2H), 5,72(s 1, 2H), 4,30(s 1, 2H), 3,45(s 1, 2H) , 2,82(s 1, 2H), 2,39(s, 3H) 427
Passo 3: l-benzil-7-(3,4-di-hidro-lfi-isoquinolin-2-il)-3- hidroximetil-2-metil-lff-pirrolo [2,3-c] piridina-5-carbonitrilo
De acordo com os mesmos processos como no Passo 5 do Exemplo 917, excepto para a utilização de l-benzil-7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) -3-formil-2-metil-lfZ-pirrolo [2,3-c]piridina-5-carbonitrilo preparado no Passo 2, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 95%) 0 produto foi utilizado no passo subsequente sem mais purificação.
Passo 4: ácido l-benzil-7-(3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il)-3-hidroximeti1-2-meti1-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carboxílico
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 731, excepto para a utilização de l-benzil-7-(3, 4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il) -3-hidroximetil-2-metil-lff-pirrolo [2,3 — c]piridina-5-carbonitrilo preparado no Passo 3, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 85%) RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 8 ,21(s, 1H) , 7,21(m, 3H), 7,15(m, 3H) , 6, 87(d, 1H) , 6,69(m, 2H) 5,76 (s 1, 2H), 5,01(s 1, 2H) , 4,2 4(s 1, 2H) , 3,49(s 1, 2H) , 2,91(s 1, 2H), 2,34(s, 3H)
Passo 5: cloridrato de [ l-benzil-7-(3,4-di-hidro-lH- isoquinolin-2-il) -3-hidroximetil-2-metil-lfí-pirrolo [2,3 — c]piridin-5-il]-(4-metilpiperazin-l-il)-metanona
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 756, excepto para a utilização de ácido l-benzil-7-(3,4-di-hidro-lH- 428 isoquinolin-2-il)-3-hidroximetil-2-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carboxílico preparado no Passo 4 e 1-metilpiperazina, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 62%) RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,53(s 1, 1H) , 7,20(m, 5H) , 7,10(m, 2H) , 6,56(m, 2H) , 5,71(s 1, 2H) , 4,95(s 1, 2H) , 4,86(s 1, 1H), 4,50-4,36(s 1, 3H), 3,82(s 1, 3H), 3,39(s 1, 2H), 2,83(s 1, 5H), 2,58(s, 3H)
Exemplo 921. cloridrato de [ l-benzil-7-(3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il) -3-hidroximet il-2-met il-líí-pirrolo [2,3 — c]piridin-5-il]-(piperazin-l-il)-metanona
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 756, excepto para a utilização de ácido l-benzil-7-(3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il) -3-hidroximet il-2-met il-líí-pirrolo [2,3 — c]piridina-5-carboxílico preparado no Passo 4 do Exemplo 920 e éster terc-butílico do ácido 1-piperazin-l-carboxílico, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 58%) RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,76(s 1, 1H) , 7,43(s, 2H) , 7,18 (m, 3H), 6,63(s 1, 2H) , 5,80(s 1, 2H) , 4,22(s 1, 2 + 2H) , 3,6 5 ( s 1, 2H), 3,3 0 ( s 1, 3H) , 3,09(s 1, 2H) , 2,90(s 1, 2H) , 2,83(s 1, 2H), 2,52-2,18(s 1, 5H), 2,43(s, 3H) 429
Exemplo 922. cloridrato de [l-alil-7-(3,4-di-hidro-lH- isoquinolin-2-il)-2-meti1-5-(4-metilpiperazina-l-carbonil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-acetonitrilo
Passo 1: ácido l-alil-7-(3,4-di-hidro-lií-isoquinolin-2-il) -2-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carboxílico
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 731, excepto para a utilização de l-alil-7-(3, 4-di-hidro-lfí- isoquinolin-2-il) -2-metil-l/í-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carbonitrilo preparado no Passo 3 do Exemplo 917, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 87%) RMN de 1E (400 MHz, CDC13) δ 8,21(s, 1H) , 7,21(m, 3H) , 7,09(m, 1H), 6,42 (s, 1H) , 5,86(m, 1H) , 5,12(s 1, 2H), 5,09(d, 1H) , 4,65 (d, 1H), 4,36(s 1, 2H) , 3,50(s 1, 2H) , 3,0(s 1, 2H) , 2,51(s, 3H)
Passo 2: l-alil-7-(3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il)-2- metil-lií-pirrolo [2,3-c] piridin-5-il] - ( 4-metilpiperazin-l-il) -metanona
De acordo com os mesmos processos como no Passo 1 do Exemplo 756, excepto para a utilização de ácido l-alil-7-(3,4-di-hidro-lif-isoquinolin-2-il) - 2-meti 1-1 ií-pirrolo [2,3-c]piridina-5-carboxílico preparado no Passo 1 e 1-metilpiperazina, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 57%) RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,45(s, 1H) , 7,25(m, 3H) , 7,05(m, 1H), 5,9 7(s 1, 1H), 5,87(m, 1H) , 5,21-5,00(s 1, 2H) , 430 3,91(m, 4H), 2,87(s, 3H), 4,89(d, 2H), 4,57(s 1, 1H) , 4,30-4,01(m, 3H) , 3,35(s 1, 1H), 3,16(s 1, 1H) , 3,ll(s 1, 2H), 2, 49 ( s, 3H)
Passo 3: iodeto de [ l-alil-7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il) - 2-meti 1-5 - ( 4-metilpiperazina-l-carbonil) -lfí-pirrolo [2,3-c]piridin-3-ilmetil]-trimetilamónio
Foram adicionados dimetilamina (1,05 mL, 2,1 mmol), ácido acético (0,81 mL), e formaldeido (442 pL) a uma solução de l-alil-7- (3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) -2-metil-lfí-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(4-metilpiperazin-l-il)-metanona (600 mg, 1,40 mmol) preparada no Passo 2 em etanol (5 mL) . A mistura reaccional foi submetida a refluxo, de um dia para o outro, e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (metanol/diclorometano=l/10, v/v). O sólido branco resultante (300 mg, 0,62 mmol) foi dissolvido em etanol (2 mL) e, em seguida, foi ali adicionado iodometano (77,2 pL, 1,24 mmol). A mistura reaccional foi agitada, de um dia para o outro, à temperatura ambiente e, em seguida, filtrada. O resíduo resultante foi seca para dar 100 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. O produto foi utilizado no passo subsequente sem mais purificação. 431
Passo 4: cloridrato de [ 1'-alil-7-(3,4-di-hidro-lH- isoquinolin-2-il)-2-meti1-5-(4-metilpiperazina-l-carbonil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-acetonitrilo
Foi adicionado cianeto de sódio (31,4 mg, 0,64 mmol) a uma solução de iodeto de [ l-alil-7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-2-meti1-5-(4-metilpiperazina-l-carbonil)-Ιϋ-pirrolo[2,3— c]piridin-3-ilmetil]-trimetilamónio (100 mg, 0,16 mmol) preparada no Passo 3 em N,N-dimetilformamida anidra (3 mL) . A mistura reaccional foi agitada durante 5 horas a 100 °C. Foi adicionada água à mistura reaccional, a qual foi então extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (metanol/diclorometano=l/10, v/v) . O produto resultante foi dissolvido em acetato de etilo, saturado com ácido clorídrico gasoso e, em seguida, filtrado para dar 16 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. RMN de 1h (400 MHz, CDC13) δ 7,46(s, 1H) , 7, 26-7, 22(m, 3H) , 7,04(m, 1H), 5, 87-5,61 (m, 2 + 1H), 5,21-5,00(s 1, 2H) , 4,89(d, 2H), 4,58(s 1, 1H), 4,30-4, 06(m, 3H) , 3,88(m, 4H) , 3,36(s 1, 1H), 3,16(s 1, 1H), 3,10(s 1, 2H), 2,89(s, 3H), 2,34(s, 3H) 432
Exemplo 923. cloridrato de [l-alil-7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-2-metil-5-(piperazina-l-carbonil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-acetonitrilo
Passo 1: [l-alil-7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il)-2- metil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridin-5-il] - (piperazin-l-il) -metanona
De acordo com os mesmos processos como no Passo 1 do Exemplo 756, excepto para a utilização de ácido l-alil-7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) -2-metil-lH-pirrolo [2,3-c]piridina-5-carboxílico preparado no Passo 1 do Exemplo 922 e éster terc-butilico do ácido 1-piperazin-l-carboxílico, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 54%) 0 produto foi utilizado no passo subsequente sem mais purificação. RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,45(s, 1H) , 7,25(m, 3H) , 7,07(m, 1H) , 6,01 (s, 1H) , 5,75(m, 1H), 5, 20(d, 1H) , 4,97(s, 2H) , 4,70(m, 1H) , 4,62(d, 1H) , 4,27 (s 1, 2H) , 4, 15 ( s 1, 2H), 3, 92 (s 1, 2H), 3,59(s 1, 2H), 3,42(s, 2H), 3,15(s, 2H), 2,49(s, 3H)
Passo 2: cloridrato de [l-alil-7-(3, 4-di-hidro-lfí- isoquinolin-2-il)-2-metil-5-(piperazina-l-carbonil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-acetonitrilo
De acordo com os mesmos processos como nos Passos 3 e 4 do Exemplo 922, excepto para a utilização de [l-alil-7-(3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il) -2-metil-líí-pirrolo [2,3-c]piridin-5-il]-(piperazin-l-il)-metanona preparada no Passo 1, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 13%) 433 RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,45(s, 1H) , 7, 26-7, 22(m, 3H) , 7,04(m, 1H), 5,61(m, 1H) , 5,60(s 1, 2H), 5,21-4,98(s 1, 2H), 4,75(d, 2H), 4,54(s 1, 1 + 1H), 4,30-4, 05(m, 3H) , 3,89(m, 4H) , 3,37(s 1, 1H), 3,14(s 1, 1H), 3,10(s 1, 2H), 2,39(s, 3H)
Exemplo 924. cloridrato de [l-alil-7-(3,4-di-hidro-lH- isoquinolin-2-il)-2-meti1-5-(4-etilpiperazina-l-carbonil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-acetonitrilo
Passo 1: [l-alil-7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-2- metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(4-etilpiperazin-l-il)-metanona
De acordo com os mesmos processos como no Passo 1 do
Exemplo 756, excepto para a utilização de ácido l-alil-7-(3,4-di-hidro-lff-isoquinolin-2-il) -2-metil-lfí-pirrolo [2,3-c] piridina-5-carboxílico preparado no Passo 1 do Exemplo 922 e 1-etilpiperazina, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 49%)
Passo 2: cloridrato de [ l-alil-7-(3,4-di-hidro-li7- isoquinolin-2-il)-2-meti1-5-(4-etilpiperazina-l-carbonil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-acetonitrilo
De acordo com os mesmos processos como nos Passos 3 e 4 do Exemplo 922, excepto para a utilização de [l-alil-7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) -2-met il-1 Jí-pirrolo [2,3-c]piridin-5-il]-(4-etilpiperazin-l-il)-metanona preparada no Passo 1, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 13%) 434 RMN de 1h (400 7,04(m, 1H), 5,83 ( s 4, 89-4, 74(m, 2 + 2H), 4H) , 3,37 (s 1, 1H), 1,57(t, 3H) MHz, CDC13) δ 7, 46 (s, 1H), 7, 26-7, 22(m, 3H) , 1, 2H), 5,61(m, 2 + 1H), 5,21-5,00(s 1, 2H) , 4,50(s 1, 1H), 4, 30-4, 06 (m, 3H), 3,92(m, 3,20 (s 1, 1H), 3, 10 (s 1, 2H) , 2,37(s, 3H) ,
Exemplo 925. cloridrato de [l-benzil-7-(3,4-di-hidro-l/í-isoquinolin-2-il)-2-meti1-5-(4-metilpiperazina-l-carbonil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-acetonitrilo
Passo 1: ácido l-benzil-7-(3, 4-di-hidro-lff-isoquinolin-2-il) -2-met il-lH-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carboxilico
De acordo com os mesmos processos como no Exemplo 731, excepto para a utilização de l-benzil-7-(3,4-di-hidro-lií-isoquinolin-2-il) -2-metil-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carbonitrilo preparado no Passo 1 do Exemplo 920, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 84%) RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 8,21(s, 1H) , 7,25(m, 3H) , 7,11 (m, 3H), 6,8 7 (d, 1H) , 6,71(m, 2H) , 6,32(s, 1H) , 5,75(s 1, 2H) , 4, 25(s 1, 2H) , 3,47(s 1, 2H) , 2,83(s 1, 2H), 2,29(s, 3H)
Passo 2: [l-benzil-7-(3, 4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il)-2- metil-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-5-il ] - ( 4-metilpiperazin-l-il) -metanona
De acordo com os mesmos processos como no Passo 1 do Exemplo 756, excepto para a utilização de ácido l-benzil-7-(3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il) -2-metil-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridina- 435 5-carboxílico preparado no Passo 1 e 1-metilpiperazina, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 57%) RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,57(s 1, 1H) , 7,20(m, 5H) , 7,10(m, 2H) , 6,56 (m, 2H) , 6,12(s 1, 1H) , 5,71(s 1, 2H) , 4,86(s 1, 1H), 4,50-4,36(s 1, 3H), 3,82(s 1, 3H), 3,39(s 1, 2H), 2,83(s 1, 5H), 2,51(s, 3H)
Passo 3: cloridrato de [l-benzil-7-(3,4-di-hidro-lH- isoquinolin-2-il)-2-meti1-5-(4-metilpiperazina-l-carbonil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-acetonitrilo
De acordo com os mesmos processos como nos Passos 3 e 4 do Exemplo 922, excepto para a utilização de [l-benzil-7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) -2-metil-lff-pirrolo [2,3-c] piridin-5-il]-(4-metilpiperazin-l-il)-metanona preparada no Passo 2, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 15%) RMN de (400 MHz, CDC13) δ 7,53(s 1, 1H) , 7, 20 (m, 5H) , 7,10(m, 2H) , 6,56(m, 2H) , 5,71(s 1, 2H), 4,86-4,61(s 1, 2 + 1H), 4,50-4,36(s 1, 3H), 3,82(s 1, 3H), 3,39(s 1, 2H), 2,83(s 1, 5H), 2,46(s, 3H) 436
Exemplo 926. cloridrato de [l-benzil-7-(3,4-di-hidro-lH- isoquinolin-2-il)-2-metil-5-(piperazina-l-carbonil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-acetonitrilo
Passo 1: [l-benzil-7-(3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il)-2- metil-lH-pirrolo [ 2,3-c] piridin-5-il ] - (piperazin-l-il) -metanona
De acordo com os mesmos processos como no Passo 1 do Exemplo 756, excepto para a utilização de ácido l-benzil-7-(3,4-di-hidro-lil-isoquinolin-2-il) - 2-metil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridina-5-carboxílico preparado no Passo 1 do Exemplo 925 e éster terc-butilico do ácido 1-piperazin-l-carboxílico, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 63%) RMN de ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 7,75(s 1, 1H) , 7,43(s, 2H) , 7,15(m, 3H), 6,63(s 1, 2H), 6,01(s 1, 1H), 5,84(s 1, 2H), 4,20(s 1, 2H), 3,66 (s 1, 2H), 3,28(s 1, 3H) , 3,07(s 1, 2H) , 2,95(s 1, 2H) , 2, 83(s 1, 2H) , 2,52-2,18(s 1, 5H) , l,43(s, 3H)
Passo 2: cloridrato de [l-benzil-7-(3,4-di-hidro-líí- isoquinolin-2-il)-2-metil-5-(piperazina-l-carbonil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-acetonitrilo
De acordo com os mesmos processos como nos Passos 3 e 4 do Exemplo 922, excepto para a utilização de [l-benzil-7-(3,4-di-hidro-lff-isoquinolin-2-il) -2-metil-lff-pirrolo [ 2,3-c] piridin-5-il]-(piperazin-l-il)-metanona preparada no Passo 1, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 16%) RMN de XH (400 MHz, CDC13) δ 7,74(s 1, 1H) , 7,40(s, 2H) , 7,15(m, 3H), 6,63(s 1, 2H) , 5,81(s 1, 2H), 4,58-4,21(s 1, 2 + 2H), 437 3,65 (s 1, 2H) , 3,31 (s 1, 3H) , 3,05(s 1, 2H) , 2,91(s 1, 2H) , 2,81(s 1, 2H), 2,51-2,18(s 1, 3+2H), l,43(s, 3H)
Exemplo 927. cloridrato de [l-benzil-7-(3,4-di-hidro-l.fi- isoquinolin-2-il)-2-meti1-5-(4-etilpiperazina-l-carbonil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-acetonitrilo
Passo 1: [l-benzil-7-(3,4-di-hidro-lff-isoquinolin-2-il)-2- metil-lií-pirrolo [2,3-c] piridin-5-il] - ( 4-etilpiperazin-l-il) -metanona
De acordo com os mesmos processos como no Passo 1 do Exemplo 756, excepto para a utilização de ácido l-benzil-7-(3,4-di-hidro-lií-isoquinolin-2-il) -2-metil-lfí-pirrolo [2,3-c] piridina- 5-carboxílico preparado no Passo 1 do Exemplo 925 e 1-etilpiperazina, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 63%) 0 produto foi utilizado no passo subsequente sem mais purificação.
Passo 2: cloridrato de [l-benzil-7-(3,4-di-hidro-lfí- isoquinolin-2-il)-2-metil-5-(4-etilpiperazina-l-carbonil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-acetonitrilo
De acordo com os mesmos processos como nos Passos 3 e 4 do Exemplo 922, excepto para a utilização de [l-benzil-7-(3,4-di-hidro-lií-isoquinolin-2-il) - 2-metil-lií-pirrolo [ 2,3-c] piridin-5-il]-(4-etilpiperazin-l-il)-metanona preparada no Passo 1, foi obtido o composto em epígrafe como um sólido branco. (Rendimento: 19%) 438 RMN de XH (400 MHz, CDCI3) δ 7,71(s 1, 1H) , 7, 40 (m, 2H) , 7, 15 (m, 3H) , 6,63(s 1, 2H) , 5,81(s 1, 2H) , 5,12(d, 2H), 4,58-4, 21 (s 1, 2 + 2H), 3,65 (s 1, 2H) , 3,31(s 1, 3H) , 3,05(s 1, 2H) , 2,91-2,85(s 1, 2H) , 2,79(s 1, 2H) , 2,50(s, 3H), l,54(t, 3H)
Exemplo de Ensaio 1. Efeitos inibidores na actividade da bomba de protões (H+/K+-ATPase) 1-1. Preparação de vesículas da bomba de protões gástrica
As regiões fúndicas de suínos contendo células parietais e pépticas foram raspadas com uma lâmina de vidro. As células recolhidas foram suspensas em 10 mL de tampão de sacarose 0,25 M e homogeneizadas utilizando um homogeneizador de Teflon-vidro de encaixe perfeito. 0 homogenato foi centrifugado durante 35 min a 8 000 rpm e o sedimento foi rejeitado. O sobrenadante foi ainda centrifugado durante 75 min a 25000 rpm. Os sedimentos resultantes foram ressuspensos no tampão de sacarose (10 mL) e, em seguida, a suspensão foi aplicada em gradientes de densidade descontínua consistindo de tampão de sacarose 0,25 M e meio de isolamento contendo Ficoll a 9% (p/p). Depois de ter sido centrifugada durante 3 horas e 15 minutos a 100000 X g, o material na interface do tampão de sacarose e da solução de Ficoll foi recolhido e, em seguida, centrifugado durante 40 minutos a 100000 X g. Os sedimentos resultantes foram ressuspensos em 1 mL de tampão Hepes/Tris 5 mM (pH 6,1). Este material foi liofilizado e conservado a -70 °C e utilizado como uma fonte de enzima para o ensaio de reacção enzimática in vitro da bomba de protões. 439 1-2. Medição dos efeitos inibidores na actividade da bomba de protões (H+/K+-ATPase)
Os efeitos inibidores dos compostos da presente invenção contra a actividade da bomba de protões foram avaliados em placa de 96 poços. Neste ensaio, a actividade H+/K+-ATPase especifica de K+ foi calculada com base na diferença entre a actividade de H+/K+-ATPase com K+ e sem ião K+. Na placa de 96 poços foi adicionado dimetilsulfóxido a 1% (DMSO) em tampão aos grupos de controlo negativo e positivo e foram adicionados os compostos diluídos da presente invenção em tampão ao grupo de ensaio. Todos os ensaios foram realizados num volume reaccional de 100 pL à temperatura ambiente, e a vesícula gástrica suína foi mantida em gelo antes da utilização. No início da reacção foram adicionados 10 pL de tampão de reacção contendo DMSO a 1% aos grupos de controlo negativo e positivo e a cada concentração de compostos no grupo de ensaio. Em seguida, a vesícula liofilizada em tampão Pipes/Tris 5 mM (pH 6,1) foi pré-incubada na presença de várias concentrações de compostos de ensaio. Após 5 minutos de incubação foram respectivamente adicionados tampões negativo e positivo à mistura reaccional anterior. Como substrato, foi adicionada ATP ao tampão de reacção e incubado durante 30 minutos a 37 °C. A actividade enzimática foi parada pela adição de reagente colorimétrico (verde de malaquite 2X, molibdato de amónio IX, poli(álcool vinílico) IX, H2O 2X) e a quantidade de monofosfato (Pi) na reacção foi medida a 620 nm utilizando o leitor de microplacas (Génios Pro, TECAN). A diferença entre a produção de Pi com K+ e sem K+ é tomada como actividade H+/K+-ATPase estimulada por K+. As IC50 dos compostos de ensaio foram calculadas a partir de cada valor da % de inibição dos compostos utilizando o método de Litchfield- 440
Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. (1949) 96, 99). Os resultados são mostrados no Quadro 1.
Quadro 1.
Exemplo IC50 (uM) Exemplo IC50 (uM) 2 0, 41 3 0, 058 4 0, 15 5 0, 45 7 0,38 15 0, 14 16 0,18 17 0,43 34 1, 459 35 0,846 43 0,13 45 0, 071 68 0,212 89 0,321 91 0,209 108 0, 424 111 0, 025 112 0, 151 113 0,327 114 0,027 115 0, 142 116 0,048 117 0, 046 118 0,332 119 0, 405 120 0, 444 126 0,397 140 0,24 141 0,064 143 0,3 144 0,2 146 0, 11 147 0,2 149 0,21 150 0,34 151 0,34 152 0, 17 155 0,4 156 0,31 157 0,38 158 0,27 159 0,09 175 0,08 176 0,26 181 0,36 183 0,22 184 0,24 185 0,32 198 0,064 204 0,21 441 (continuação)
Exemplo IC50 (uM) Exemplo IC50 (uM) 205 0,33 208 0, 094 209 0,066 210 0, 054 213 0,31 214 0,29 215 0,42 216 0,26 219 1,24 220 0,43 221 0,63 223 0,44 225 0,35 226 0,07 227 0,073 228 0,133 229 0,24 230 0,092 231 0,138 242 0,1 243 0,09 244 0,09 245 0,1 246 0, 11 247 0,09 249 0,05 251 0, 46 253 0, 17 256 0,31 257 0,27 258 0,33 262 0,22 263 0, 075 264 0, 49 266 0, 14 267 0, 11 268 0,13 270 0, 45 272 0,22 274 0,42 275 0,36 277 0,129 278 0,39 279 0,231 280 0,345 281 0,292 283 1, 743 284 0,267 289 1,339 296 5, 076 299 0,35 300 0, 173 301 0,384 304 0,915 325 1,98 326 0,306 350 0,21 353 0, 49 354 0,15 360 0,278 442 (continuação)
Exemplo IC50 (uM) Exemplo IC50 (uM) 402 0,063 403 0,07 404 0,095 405 0,073 406 0,189 407 0, 113 408 0,089 409 0,093 410 0,099 411 0,284 416 0,12 417 0,37 418 0,29 442 0,1 444 0, 122 445 0, 46 446 0,39 447 0,46 448 0,23 449 0,087 450 0,27 453 0,34 455 0,4 468 0,19 469 0,052 470 0,32 471 0,23 473 0, 47 474 0, 11 475 0,3 477 0,3 479 1, 14 480 0,032 481 0,059 482 0,36 483 0,33 484 0,0037 485 0,006 486 0,008 487 0,004 488 0,003 489 0,003 490 0,003 491 0,002 492 0,007 493 0,004 494 0,004 496 0,23 497 0,32 499 0, 065 500 0,27 502 0,3 503 0,16 506 0,069 508 0,32 510 0, 056 511 0,42 512 0,13 513 0,074 514 0,2 443 (continuação)
Exemplo IC50 (uM) Exemplo IC50 (uM) 515 0,2 516 0, 124 517 0,02 518 0, 179 526 0, 179 531 0,19 534 0,4 538 0,244 539 0,25 541 0,35 542 0,15 543 0,11 544 0,022 545 0,19 546 0,25 547 0,13 548 0,41 551 0,32 552 0,036 553 0,026 554 0,059 555 0,23 556 0,13 557 0, 146 558 0,43 559 0,159 560 0, 017 561 0, 065 562 0, 058 563 0, 049 564 0,082 565 0,33 56 6 0,3 569 0,5 570 0,12 571 0, 47 574 0,42 575 0, 47 576 0,22 577 0,14 578 0,29 583 0,38 584 0,33 585 0,37 586 0,33 591 0,499 609 0,379 613 0,375 617 0, 065 624 0,01 657 0,24 659 0,439 683 1,561 684 0,49 689 0,331 695 0, 481 697 3,2 723 0, 458 732 0,022 733 0, 117 444 (continuação)
Exemplo IC50 (uM) Exemplo IC50 (uM) 734 0,366 735 0, 054 736 0, 107 737 0, 025 738 0,331 740 0,267 743 0,231 744 0,13 745 0, 112 749 0,0015 750 0,298 754 4, 049 757 0,03 758 0,316 760 0,373 761 0, 125 762 0,35 764 0,044 765 0,356 769 0,103 771 0,036 772 0,546 776 0, 085 777 0,0016 778 0,039 779 0,062 780 0, 125 781 0,039 782 0,001 783 0,003 784 0,202 785 0,0007 786 0, 015 787 0,0011 788 0, 052 789 0, 065 790 0,128 791 0, 122 792 0,059 793 0, 117 796 0,305 797 0,287 798 0,22 799 0,164 800 0,091 801 0,158 802 0,08 803 0, 035 804 0,036 805 0,031 806 0,013 807 0,023 808 0,055 809 0,059 810 0,436 811 0,003 812 0,021 813 0, 011 814 0,031 815 0,029 445 (continuação)
Exemplo IC50 (uM) Exemplo IC50 (uM) 816 0,009 817 0,024 818 0,034 819 0,012 820 0,037 821 0,026 822 0,023 823 0,216 824 0,033 825 0,024 826 0,016 827 0,077 828 0, 094 829 0,079 830 0, 044 831 0,039 832 0,031 833 0,043 834 0,037 835 0, 134 836 0,129 837 0,029 839 0,257 840 0, 169 841 0,242 842 0,48 845 0,287 846 0,139 847 0,062 848 0,029 849 0,129 850 0,053 851 0,032 852 0, 427 853 0,036 854 0,282 860 0,313 862 0,403 863 0,109 864 0,213 866 1, 031 867 0, 412 868 0,039 869 0,04 870 0,043 871 0,037 872 0,043 873 0,026 875 0,258 876 0,099 878 0, 152 879 0, 05 883 0,087 884 0,216 885 0,217 887 0,009 888 0,02 906 0,031 907 0,032 908 0,384 446 (continuação)
Exemplo IC50 (uM) Exemplo IC50 (uM) 909 0,09 910 0,393
Como se mostra no Quadro 1, os compostos da presente invenção têm efeitos inibidores excelentes na H+/K+-ATPase gástrica.
Exemplo de Ensaio 2. Efeitos inibidores na secreção basal de ácido gástrico em ratos com piloro ligado
Os efeitos inibidores dos compostos da presente invenção na secreção basal de ácido gástrico foram realizados de acordo com o modelo de rato de Shay (Shay, H., et al., 1945, gastroenterology, 5, 43-61). Ratos Sprague Dawley (SD) machos (200 ± 10 g de peso corporal) foram divididos em 3 grupos (n=5) e colocados em jejum durante 24 horas com acesso livre a água. O grupo de controlo foi administrado por via oral com metilcelulose a 0,5% sozinha e os outros grupos foram administrados por via oral com compostos de ensaio suspensos em solução de met ilcelulose a 0,5% a doses de 1, 3 e 10 mg/kg/5 mL uma hora antes da ligação do piloro.
Sob anestesia com éter, os abdómenes dos ratos foram submetidos a incisão e, em seguida, o piloro foi ligado. Decorridas 5 horas após ligação, os animais foram sacrificados e foram recolhidos os conteúdos gástricos. Os conteúdos recolhidos foram centrifugados a 1000 X g durante 10 minutos para obter o suco gástrico. A produção total de ácido foi medida pelo volume de NaOH 0,01 N (ueq/mL) para titulação automática do suco 447 gástrico até pH 7,0 e as ED50 dos compostos de ensaio foram calculadas utilizando o método de Litchfield-Wilcoxon. A % da actividade inibidora foi calculada a partir da equação seguinte e os resultados são mostrados no Quadro 2. % da actividade inibidora do composto de ensaio = (produção total de ácido do grupo de controlo - produção total de ácido do grupo tratado com compostos de ensaio)/produção total de ácido do grupo de controlo X 100
Quadro 2.
Exemplo ED50 (mg/kg) Exemplo ED50 (mg/kg) 141 2,3 207 8,3 208 1,3 210 1,9 218 4,1 229 2,2 402 11,2 468 5,2 469 1,4 470 4,4 473 2,8 474 11,9 477 2 480 1,8 482 2,4 484 1,4 507 3,1 511 2,1 553 2,1 557 4, 1 563 3,5
Como se mostra no Quadro 2, os compostos da presente invenção têm actividades inibidoras potentes contra a secreção basal de ácido gástrico em ratos com o piloro ligado. 448
Exemplo de Ensaio 3. Inibição reversível de H+/K+-ATPase gástrica de suíno 3-1. Preparação de vesículas gástricas
As vesículas gástricas foram preparadas a partir da mucosa fúndica suína utilizando o método de Saccomani et al. (Saccomani G, Stewart Η B, Shqw D, Lewin M e Sachs G, Characterization of gastric mucosal membranes. IX. Fraction and Purification of K-ATPase-containing vesicles by zonal centrifugation and free-flow electrophoresis technique. Biochem. Biophy. Acta. (BBA)-Biomembranes 465, 311-330, 1977). Este material foi liofilizado e conservado a -70 °C. O teor de proteína das vesículas gástricas foi determinado pelo método de Bradford utilizando albumina de soro bovino como um padrão (Bradford Μ M, A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principie of protein-dye binding. Anal Biochem. 72, 248-254, 1976). 3-2. Determinação da Inibição reversível de H+/K+-ATPase gástrica de suíno A actividade da H+/K+-ATPase em microssomas suínos (vesícula liofilizada) foi medida pelo fosfato inorgânico libertado de ATP utilizando um método de detecção colorimétrico de um passo à concentração à qual os compostos de ensaio têm 50% de inibição da bomba de protões (Chan KM, Delfert D e Junger KD, A direct colorimetric assay for Ca2+ -stimulated ATPase activity. Anal Biochem, 157, 375-380, 1986) . O modo de acção dos compostos de ensaio na H+/K-ATPase foi investigado de acordo com o método de Washout (Beil W, Staar U e Sewing KF, Substituted thieno[3,4- 449 d]imidazoles, a novel group of H+/K+-ATPase inhibitors. Differentiation of their inhibition characteristics from those of omeprazole. Eur. J. Pharmacol., 187, 455-67, 1990). A vesícula liofilizada na solução de tampão Pipes/Tris 5 mM foi pré-incubada na presença do composto de ensaio (o composto do Exemplo 480) à concentração à qual tem 50% de inibição da bomba de protões. O tampão de reacção anterior foi adicionado de MgCl2 2 mM, KC1 50 mM, Valinomicina 5 uM e ATP 0,5 mM e, em seguida, incubado durante 30 minutos a 37 °C. A actividade H+/K+-ATPase foi medida utilizando o método de detecção colorimétrico e, em seguida, a amostra de ensaio foi centrifugada a 100 000 X g durante 1 h. As vesículas estão presentes na forma de sedimentos na amostra de ensaio. O sobrenadante desta foi substituído pelo mesmo tampão não possuindo o composto de ensaio. A amostra de ensaio foi pré-incubada durante 5 minutos à temperatura ambiente e, em seguida, adicionalmente incubada durante 30 minutos a 37 °C. A actividade H+/K+-ATPase também foi medida utilizando o método de detecção colorimétrica. Foi analisada a actividade H+/K+-ATPase antes da lavagem e após a lavagem na amostra de ensaio, em comparação com as do grupo não tratado.
Como um resultado, o composto do Exemplo 480 inibiu a actividade da H+/K+-ATPase em 50% antes da lavagem e não inibiu a actividade da H+/K+-ATPase após a lavagem; a actividade da H+/K+-ATPase gástrica pelo composto do Exemplo 480 foi completamente recuperada para o nível do grupo não tratado após lavagem. Estes resultados confirmam que os compostos de fórmula (I) exibiram inibição reversível da H+/K+-ATPase gástrica.
Lisboa, 17 de Novembro de 2011 450

Claims (5)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto da fórmula (I) ou um seu sal f armaceut icamente aceitável:
    R2 (I) R5 em que: Rx é hidrogénio; um grupo alquilo C1-C7 linear ou ramificado, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de hidroxilo, halogéneo, ciano, cicloalquilo C3-C7, alcoxilo C1-C5, alcoxicarbonilo C1-C5, um alquilcarboniloxilo C1-C5 linear ou ramificado, alcoxi Ci-C3-alcoxilo C1-C3, alquilsulfanilo C1-C3, alceniloxilo C2-C5, formilo, piridilo, naftilo, tiazolilo (o anel tiazole está opcionalmente substituído com um ou mais alquilo C1-C3) , tiofenilo (o anel tiofeno está opcionalmente substituído com um ou mais halogéneos), isoxazolilo (o anel isoxazole está opcionalmente substituído com um ou mais alquilo C1-C3) , 1,3-dioxolanilo (o anel de 1,3-dioxolano está opcionalmente substituído com um ou mais alquilo C1-C3) , 1,3-dioxanilo, oxiranilo e tetra-hidropiranilo; um grupo alcenilo C2-C6 linear ou ramificado opcionalmente substituído com fenilo; um grupo alcinilo C2-C6 linear ou ramificado; um grupo dienilo C3-C6; ou um grupo - (CH2) p-fenilo (p é 0, 1, 2, ou 3 1 e 0 anel fenilo está opcionalmente substituído com um OU mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, ciano, um alquilo C1-C5 linear ou ramificado, alcoxilo C1-C3, alcoxicarbonilo Ci- -c3, trifluoro- alquilo C1-C3, trifluoro- -alcoxilo 0Ί O 1 1—1 O e alquilsulfonilo C1-C3) , R2 é um grupo alquilo C1-C6 linear ou ramificado, R3 é hidrogénio; um grupo alquilo C1-C6 linear ou ramificado, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de hidroxilo, alcoxilo C1-C5, alquilcarboniloxilo C1-C3, ciano, morfolinilo, e mono-, di- ou tri-alquilamino C1-C3; um grupo halogéneo; um grupo ciano; um grupo formilo; um grupo alquilsulfanilo C1-C3; um grupo alquilsulfonilo C1-C3; ou um grupo alquilsulfinilo C1-C3, R4 é hidrogénio; um grupo alquilo C1-C6 linear ou ramificado, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo, ciano, amino, alquilamino C1-C5, cicloalquilamino C3-C6, fenilamino (o anel fenilo está opcionalmente substituído com um ou mais halogéneos) , benzilamino (o anel benzilo está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo e alquilo Ci-C3), morfolinilo e piperazinilo (o anel piperazinilo está opcionalmente substituído com alquilo C1-C3); um grupo alcinilo C2-C6 linear ou ramificado; um grupo halogéneo; um grupo ciano; um grupo hidroxilo; um grupo amino; um grupo morfolinilo; um grupo mercapto; um grupo aminossulfonilo; um grupo tetrazolilo opcionalmente 2 substituído com um ou mais alquilo C1-C3; um grupo da fórmula (A) O
    (A) em que, R4' é hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo C1-C5, um grupo alcoxilo C1-C3, um grupo cicloalquilo C3-C6, um grupo imidazolilo, um grupo morfolinilo, um grupo tiomorfolinilo, um grupo pirrolidilo, um grupo tetra-hidropiridilo, um grupo piperazinilo (o anel piperazinilo está opcionalmente substituído com alquilo Ci-C3 ou fenilo), ou um grupo piperidinilo (o anel piperidinilo está opcionalmente substituído com alquilo C1-C3, hidroxilo ou hidroxi-alquilo C1-C3) ; ou um grupo de fórmula (B) (B) R4m em que, R4' ' é hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C3 e R4' ' ' é hidrogénio, um grupo alquilo C1-C5 linear ou ramificado, um grupo alcenilo C2-C5, um grupo cicloalquilo C3-C6, um grupo hidroxi-alquilo C1-C3, um grupo trifluoro-alquilo C1-C3, um grupo benzilo (o anel benzilo está opcionalmente substituído uma ou mais com alquilo C1-C3 ou halogéneo) ou um grupo piperonilo, e R5 é um grupo 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinilo, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquilo C1-C5, 3 alcoxilo C1-C3, halogéneo e cicloalquilo C3-C6; um grupo naftilo; um grupo fenil-alcenilo C2-C5; um grupo oxo-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinilo; um grupo fenoximetilo (o anel fenilo está opcionalmente substituído com um ou mais subst ituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo e alquilo C1-C3) ; um grupo - (CH2) q-fenilo (q é 0, 1, 2 ou 3 e o anel fenilo está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, alquilo C1-C3, alcoxilo C1-C3, alcenilo C2-C5 e alquilsulfanilo C1-C5) ; ou um grupo de fórmula (C)
    em que, Y é hidrogénio ou um grupo halogéneo, R5' é hidrogénio, um grupo alquilo C1-C3, um grupo benzilo ou um grupo ciano, e R5" é hidrogénio ou grupo alquilo C1-C5.
  2. 2. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a Reivindicação 1, em que Ri é hidrogénio; um grupo alquilo C1-C7 linear ou ramificado; um grupo alquilo C1-C3 substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de hidroxilo, halogéneo, ciano, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclo-hexilo, metoxilo, etoxilo, metoxicarbonilo, metilcarboniloxilo, terc-butilcarboniloxilo, metoxietoxilo, metilsulfanilo, aliloxilo, formilo, piridilo, naftilo, metiltiazolilo, clorotiofenilo, dimetilisoxazolilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3-dioxanilo, oxiranilo e tetra-hidropiranilo; um grupo clorobutilo; um grupo (metil-1,3-dioxolanil)propilo; um 4 grupo alcenilo C2-C6 linear ou ramificado; um grupo fenilalilo; um grupo alcinilo C2-C6 linear ou ramificado; um grupo propa-1,2-dienilo; ou um grupo - (CH2) n-fenilo (n é 1, 2 ou 3 e o anel fenilo está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, ciano, alquilo C1-C5, alcoxilo C1-C3, alcoxicarbonilo C1-C3, trifluorometilo, trifluorometoxilo e metilsulfonilo), R2 é um grupo metilo, R3 é hidrogénio; um grupo alquilo C1-C6 linear ou ramificado; um grupo alquilo C1-C3 substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de hidroxilo, etoxilo, metilcarboniloxilo, ciano, morfolinilo, dimetilamino e trimetilamino; um grupo bromo; um grupo ciano; um grupo formilo; um grupo metilsulfanilo; um grupo metilsulfonilo; ou um grupo metilsulfinilo, R4 é hidrogénio; um grupo alquilo C1-C3 substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo, ciano, amino, alquilamino C1-C5, ciclopropilamino, ciclobutilamino, fluorofenilamino, clorobenzilamino, metilbenzilamino, morfolinilo e metilpiperazinilo; um grupo etinilo; um grupo halogéneo; um grupo ciano; um grupo hidroxilo; um grupo amino; um grupo morfolinilo; um grupo mercapto; um grupo aminossulfonilo ; um grupo tetrazolilo; um grupo metiltetrazolilo; um grupo etiltetrazolilo; um grupo de a fórmula (A) 5 ο
    em que, R4' é hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo C1-C5, um grupo alcoxilo C1-C3, um grupo ciclo-hexilo, um grupo imidazolilo, um grupo morfolinilo, um grupo tiomorfolinilo, um grupo pirrolidilo, um grupo di-hidropiridilo, um grupo piperazinilo, um grupo metilpiperazinilo, um grupo etilpiperazinilo, um grupo fenilpiperazinilo ou um grupo piperidinilo (o anel piperidinilo está opcionalmente substituído com alquilo C1-C3, hidroxilo ou hidroxi-alquilo C1-C3); ou um grupo de fórmula (B) O
    R4 (B) em que, R4' ' é hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C3 e R4' ' ' é hidrogénio, um grupo alquilo C1-C5, um grupo alcenilo C2-C5, um grupo cicloalquilo C3-C6, um grupo hidroxietilo, um grupo trifluoro-alquilo C1-C3, um grupo clorobenzilo, um grupo metilbenzilo ou um grupo piperonilo, e R5 é um grupo 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinilo, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquilo C1-C3, alcoxilo C1-C3, halogéneo e cicloalquilo C3-Ce; um grupo naftilo; um grupo fenil-etenilo; um grupo 3,4-di-hidro-2ff-isoquinolin-l-ona-2-ilo; um grupo fenoximetilo substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo e alquilo C1-C3; um grupo 6 - (CH2) m-fenilo (m é 0, 1, 2 ou 3 e o anel fenilo está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, alquilo C1-C3, alcoxilo C1-C3, alcenilo C2-C5 e metilsulfanilo); ou um grupo de fórmula (C)
    (C) em que, Y é hidrogénio ou um grupo halogéneo, R5' é hidrogénio, um grupo alquilo C1-C3, um grupo benzilo ou um grupo ciano, e R5'' é hidrogénio ou grupo alquilo C1-C5.
  3. 3. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a Reivindicação 1, o qual é seleccionado do grupo consistindo de: 7-(4-fluorofenoximetil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de l-alil-7-( 4-f luorof enoximetil)-2,3-dimetil-lfí-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de l-benzil-7-(4-fluorofenoximetil)-2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(4-fluorofenoximetil)-1-(3-metoxibenzil)-2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(4-fluorofenoximetil)-2,3-dimetil-l-(4- metilbenzil) -lfí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(4-fluorofenoximetil)-1-(2-metoxietil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; 7 cloridrato de 1-ciclopropilmetil-7-(4-fluorofenoximetil)- 2.3- dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(4-fluorofenoximetil)-2,3-dimetil-l-propil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1-(2-fluorobenzil)-7-(4-fluorofenoximetil)- 2.3- dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de l-etil-7-( 4-f luorof enoximetil)-2,3-dimet il-líí-pirrolol^S-clpiridina; cloridrato de 1-(4-fluorobenzil)-7-(4-fluorofenoximetil)- 2.3- dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(4-fluorofenoximetil)-2,3-dimetil-l-(3- metilbut-2-enil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(4-fluorofenoximetil)-2,3-dimetil-l-(prop-2-inil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; 2.3- dimetil-7-(4-metilfenoximetil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de l-benzil-2,3-dimetil-7-(p-toliloximetil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de l-(3-metoxibenzil)-2,3-dimetil-7-(p- toliloximetil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-l-(4-metilbenzil)-7-(p- toliloximetil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de l-ciclopropilmetil-2,3-dimetil-7-(p- toliloximetil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de l-(4-fluorobenzil)-2,3-dimetil-7-(p- toliloximetil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de l-(4-clorobenzil)-2,3-dimetil-7-(p- toliloximetil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de l-(3,4-diclorobenzil)-2,3-dimetil-7-(p- toliloximetil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-l-(3-metilbenzil)-7-(p- toliloximetil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; 8 cloridrato de 2,3-dimetil-1-(2-metiltiazol-4-ilmetil)-7-(p-toliloximet il) -l/í-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-1-(3-metilbut-2-enil)-7-(p- toliloximetil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1-(2-metoxietil)-2,3-dimetil-7-(p- toliloximetil)-líí-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-l-propil-7-(p-toliloximetil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de l-etil-2,3-dimetil-7-(p-toliloximetil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-l-(2-metilbenzil)-7-(p- toliloximetil)-líí-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1-(4-terc-butilbenzil)-2,3-dimetil-7-(p-toliloximetil)-líí-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-l-(2,5-dimetilbenzil)-7-(p-toliloximetil)-Ιϋ-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-7-(p-toliloximetil)-l-(4- trifluorometilbenzil)-Ιϋ-pirrolo[2,3-c]piridina; 7 - ( 2 , 4-dif luorof enoximetil) -2,3-dimet il-líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(2,4-difluorofenoximetil)-2,3-dimetil-l-propil-li7-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(2,4-difluorofenoximetil)-1-(2-metoxietil)-2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de l-ciclopropilmetil-7-(2,4- difluorofenoximetil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de l-etil-7-(2,4-difluorofenoximetil)-2,3- dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de l-alil-7-(2,4-difluorofenoximetil)-2,3- dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(2,4-difluorofenoximetil)-2,3-dimetil-l-(3-metilbut-2-enil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; 9 cloridrato de 7-( 2, 4-dif luorof enoximetil)-1,2,3-trimet il-l/í-pirrolo[ 2,3-c]piridina; cloridrato de 1-(4-fluorobenzil)-7-(2,4- dif luorof enoximetil) - 2,3-dimet il-li7-pirrolo [2,3-c]piridina; 7- ( 4-clorof enoximetil) - 2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(4-clorofenoximetil)-2,3-dimetil-lH- pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de l-benzil-7-(4-clorofenoximetil)-2,3-dimetil-Ιϋ-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(4-clorofenoximetil)-1-ciclopropilmetil-2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(4-clorofenoximetil)-1-(3-metoxibenzil)-2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(4-clorofenoximetil)-2,3-dimetil-l-propil-líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(4-clorofenoximetil)-l-etil-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(4-clorofenoximetil)-2,3-dimetil-l-(3- met ilbut-2-enil) -líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(4-clorofenoximetil)-l-(2-fluorobenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(4-clorofenoximetil)-1,2,3-trimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(4-clorofenoximetil)-2,3-dimetil-l-(4- metilbenzil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(4-clorofenoximetil)-l-(4-fluorobenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; 7-(2-clorofenoximetil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de l-alil-7-(2-clorofenoximetil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; 10 cloridrato de 7-(2-clorofenoximetil)-1-(2-metoxietil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(2-clorofenoximetil)-1-ciclopropilmetil-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(2-clorofenoximetil)-2,3-dimetil-1-(4- metilbenzil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(2-clorofenoximetil)-1-(4-fluorobenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de l-benzil-7-(2-clorofenoximetil)-2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(2-clorofenoximetil)-2,3-dimetil-1-(3- metilbut-2-enil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(2-clorofenoximetil)-2,3-dimetil-l-propil-Ιϋ-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 7-( 2-clorof enoximetil)-1,2,3-trimet il-l/í- pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(2-clorofenoximetil)-l-etil-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(2-clorofenoximetil)-l-(3-metoxibenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; 2,3-dimeti1-7-(2,4-dimetilfenoximetil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de l-alil-2,3-dimetil-7-(2,4-dimetilfenoximetil)-Ιϋ-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de l-benzil-2,3-dimetil-7-(2,4- dimetilfenoximetil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de l-(3-metoxibenzil)-2,3-dimetil-7-(2,4- dimetilfenoximetil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de l-ciclopropilmetil-2,3-dimetil-7-(2,4- dimetilfenoximetil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-l-(3-metilbut-2-enil)-7-(2,4- dimetilfenoximetil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; 11 cloridrato de 1-(2-metoxietil)-2,3-dimetil-7-(2,4- dimetilfenoximetil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-7-(2,4-dimetilfenoximetil)-l- propil-líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 1-(2-fluorobenzil)-2,3-dimetil-7-(2, 4- dimetilfenoximetil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(2,4-dimetilfenoximetil)-1,2,3-trimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de l-etil-2,3-dimetil-7-(2,4-dimetilfenoximetil)-líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-l-(4-metilbenzil)-7-(2, 4- dimetilfenoximetil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1-(4-fluorobenzil)-2,3-dimetil-7-(2,4- dimetilfenoximetil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(3,4-diclorofenoximetil)-1-(2-metoxietil)- 2.3- dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(3,4-diclorofenoximetil)-l-etil-2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de l-alil-7-(3,4-diclorofenoximetil)-2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(3,4-diclorofenoximetil)-2,3-dimetil-l-(4-metilbenzil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(3,4-diclorofenoximetil)-1-(4-fluorobenzil)- 2.3- dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de l-benzil-7-(3,4-diclorofenoximetil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(3,4-diclorofenoximetil)-2,3-dimetil-l-(3-metilbut-2-enil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1-ciclopropilmetil-7-(3,4-diclorofenoximetil)- 2.3- dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(3,4-diclorofenoximetil)-2,3-dimetil-l-propil-líí-pirrolo [2,3-c]piridina; 12 cloridrato de 7-(3,4-diclorofenoximetil)-1,2,3-trimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de N- (l-alil-2,3-dimet il-líí-pirrolo [ 2,3- c]piridin-7-ilmetil)-4-fluorofenilamina; cloridrato de N- (l-benzil-2,3-dimet il-líí-pirrolo [ 2,3- c]piridin-7-ilmetil)-4-fluorofenilamina; cloridrato de N- (1-ciclopropilmetil-2,3-dimetil-lH- pirrolo[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-4-fluorofenilamina; cloridrato de N- [ 1-( 3-f luorobenzil)-2,3-dimet il-li7- pirrolo[2,3-c]piridin-7-ilmetil]-4-fluorofenilamina; cloridrato de N- [ 1-(3-metoxibenzil)-2,3-dimetil-li7- pirrolo[2,3-c]piridin-7-ilmetil]-4-fluorofenilamina; cloridrato de N- [ 1-( 4-clorobenzil)-2,3-dimet il-li7- pirrolo[2,3-c]piridin-7-ilmetil]-4-fluorofenilamina; cloridrato de N- [1-(2-metoxietil)-2,3-dimetil-lH- pirrolo[2,3-c]piridin-7-ilmetil]-4-fluorofenilamina; cloridrato de N- [2,3-dimetil-l-(2-metilbenzil)-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-7-ilmetil]-4-fluorofenilamina; cloridrato de N- [ 1-( 4-terc-butilbenzil)-2,3-dimet il-li7- pirrolo[2,3-c]piridin-7-ilmetil]-4-fluorofenilamina; cloridrato de N- [ 1-( 2-clorobenzil)-2,3-dimet il-li7- pirrolo[2,3-c]piridin-7-ilmetil]-4-fluorofenilamina; cloridrato de N- [ 1-( 3,4-diclorobenzil)-2,3-dimet il-li7- pirrolo[2,3-c]piridin-7-ilmetil]-4-fluorofenilamina; cloridrato de N- [ 1-( 2,5-dimetilbenzil)-2,3-dimet il-li7- pirrolo[2,3-c]piridin-7-ilmetil]-4-fluorofenilamina; cloridrato de N- (1-et il-2,3-dimet il-líí-pirrolo [ 2,3- c]piridin-7-ilmetil)-4-fluorofenilamina; cloridrato de N- ( 2,3-dimetil-l-propil-lfí-pirrolo [ 2,3- c]piridin-7-ilmetil)-4-fluorofenilamina; cloridrato de N- [2,3-dimetil-l-(3-metilbenzil)-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-7-ilmetil]-4-fluorofenilamina; 13 cloridrato de N- [2,3-dimetil-1-(propa-1,2-dienil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ilmetil]-4-fluorofenilamina; cloridrato de N- [2,3-dimetil-l-(4-trifluorometilbenzil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ilmetil]-4-fluorofenilamina; cloridrato de N- (1,2,3-trimet il-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-7-ilmetil)-4-fluorofenilamina; cloridrato de N- [ 1-( 2-etoxietil)-2,3-dimetil-líí-pirrolo [ 2,3-c]piridin-7-ilmetil]-4-fluorofenilamina; cloridrato de N- [2,3-dimetil-l-(4-metilbenzil)-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-7-ilmetil]-4-fluorofenilamina; cloridrato de N- ( 2,3-dimet il-l-propenil-lil-pirrolo [ 2,3- c]piridin-7-ilmetil)-4-fluorofenilamina ; cloridrato de N- ( 2,3-dimet il-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-7-ilmetil)-4-fluorofenilamina; N-(2, 3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-N-(4-fluorofenil)-metilamina cloridrato de N- (l-benzil-2,3-dimet il-li7-pirrolo [ 2,3- c]piridin-7-ilmetil)-N- (4-fluorofenil)-metilamina; cloridrato de N- (1-ciclopropilmetil-2,3-dimetil-lH- pirrolo[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-N- (4-fluorofenil)-metilamina; cloridrato de N- [ 1-( 4-clorobenzil)-2,3-dimetil-li7- pirrolo[2,3-c]piridin-7-ilmetil]-N- (4-fluorofenil)-metilamina; cloridrato de N- [ 1-( 3-f luorobenzil)-2,3-dimet il-li7- pirrolo[2,3-c]piridin-7-ilmetil]-N- (4-fluorofenil)-metilamina; cloridrato de N- [ 1-( 2-f luorobenzil)-2,3-dimet il-li7- pirrolo[2,3-c]piridin-7-ilmetil]-N- (4-fluorofenil)-metilamina; cloridrato de W-(4-fluorofenil)-W-[l-(3-metoxibenzil)-2,3-dimetil-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-7-ilmetil ] -metilamina; 14 cloridrato de N- [2,3-dimetil-l-(4-metilbenzil)-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-7-ilmetil]-N-(4-fluorofenil)-metilamina; cloridrato de N- [ 1-( 4-f luorobenzil)-2,3-dimetil-lff- pirrolo[2,3-c]piridin-7-ilmetil]-N- (4-fluorofenil)-metilamina; cloridrato de N- [2,3-dimetil-1-(3-metilbut-2-enil)-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-7-ilmetil]-N-(4-fluorofenil)-metilamina; cloridrato de iV-(4-fluorofenil)-iV-[l-(2-metoxietil)-2,3-dimetil-li7-pirrolo [ 2,3-c] piridin-7-ilmetil ] -metilamina; cloridrato de N- [ 1-( 2-clorobenzil)-2,3-dimet il-li7- pirrolo[2,3-c]piridin-7-ilmetil]-N- (4-fluorofenil)-metilamina; cloridrato de N- [ 1-(3,4-diclorobenzil)-2,3-dimetil-l/í- pirrolo[2,3-c]piridin-7-ilmetil]-N- (4-fluorofenil)-metilamina; cloridrato de N- (l-etil-2,3-dimetil-li7-pirrolo [ 2,3- c]piridin-7-ilmetil)-N- (4-fluorofenil)-metilamina; cloridrato de N- ( 2,3-dimet il-l-propil-líí-pirrolo [ 2,3- c]piridin-7-ilmetil)-N- (4-fluorofenil)-metilamina; cloridrato de W-(4-fluorofenil)-W-[l-(4-metoxibenzil)-2,3-dimetil-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-7-ilmetil ] -metilamina; cloridrato de N- [2,3-dimetil-l-(3-metilbenzil)-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-7-ilmetil]-N-(4-fluorofenil)-metilamina; cloridrato de N- [2,3-dimetil-1-(propa-1,2-dienil)-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-7-ilmetil]-N- (4-fluorofenil)-metilamina; cloridrato de N- (l-alil-2,3-dimet il-líí-pirrolo [ 2 , Ι ο] piridin-7-ilmetil)-N- (4-fluorofenil)-metilamina; 15 cloridrato de N- [2,3-dimetil-l-(3,4-dimetilbenzil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ilmetil]-N- (4-fluorofenil)-metilamina; cloridrato de N- [2,3-dimetil-l-(2-metilbenzil)-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-7-ilmetil]-N- (4-fluorofenil)-metilamina; cloridrato de N- [1-(4-terc-butilbenzil)-2,3-dimet il-líí- pirrolo[2,3-c]piridin-7-ilmetil]-N-(4-fluorofenil) -metilamina; cloridrato de N- [ 1-( 2,5-dimetilbenzil)-2,3-dimet il-líí- pirrolo[2,3-c]piridin-7-ilmetil]-N- (4-fluorofenil)-metilamina; cloridrato de N- ( 4-fluorofenil) -N- (1,2,3-trimet il-li7- pirrolo[2,3-c]piridin-7-ilmetil)-metilamina; cloridrato de N- [1-(2-etoxietil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,Ιο] piridin-7-ilmetil]-N- (4-fluorofenil)-metilamina; cloridrato de N- [ 1-(l-alil-2,3-dimet il-líí-pirrolo [ 2 , Ι ο] piridin-7-il)-etil]-4-fluorofenilamina; cloridrato de N- [ 1-(l-alil-2,3-dimet il-líí-pirrolo [ 2 , Ι ο] piridin-7-il)-2-feniletil]-4-fluorofenilamina; cloridrato de (l-alil-2,3-dimet il-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-7-il)-(4-fluorofenilamino)-acetonitrilo; 2,3-dimetil-7 - ( 4-vinilf enil) -li7-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 1-(3-fluorobenzil)-2,3-dimetil-7-(4- vinilfenil) -li7-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-l-(4-metilbenzil)-7-(4- vinilfenil) -li7-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de l-alil-2,3-dimetil-7-(4-vinilfenil)-1H- pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de l-benzil-2,3-dimetil-7-(4-vinilfenil)-1H- pirrolo[2,3-c]piridina; 16 cloridrato de 1-(2-metoxietil)-2,3-dimetil-7-(4-vinilfenil)-l/í-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1-ciclopropilmetil-2,3-dimetil-7-(4- vinilfenil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-1-(prop-2-inil)-7-(4-vinilfenil)-l/í-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-l-(2,5-dimetilbenzil)-7-(4- vinilfenil) -l/í-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 1-etil-2,3-dimetil-7-(4-vinilfenil)-1H- pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-l-propil-7-(4-vinilfenil)-1H- pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-l-(3-metoxibenzil)-7-(4- vinilfenil) -l/í-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-l-(4-metoxibenzil)-7-(4- vinilfenil) -líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-l-(3-metilbenzil)-7-(4- vinilfenil) -líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-1-(3-metilbutil)-7-(4-vinilfenil)-líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-1-(naftalen-2-ilmetil)-7-(4- vinilfenil) -líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-l-(4-fluorobenzil)-7-(4- vinilfenil) - líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-l-(2-fluorobenzil)-7-(4- vinilfenil) - l/í-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 1-(4-terc-butilbenzil)-2,3-dimetil-7-(4- vinilfenil) - l/í-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-1-(3-metilbut-2-enil)-7-(4- vinilfenil) - l/í-pirrolo [2,3-c]piridina; 2,3-dimet il-7 - ( 4-met ilsulf anilf enil) - l/í-pirrolo [2,3-c]piridina 17 cloridrato de l-alil-2,3-dimetil-7-(4-metilsulfanilfenil)-l/í-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 1-(2-metoxietil)-2,3-dimetil-7-(4- met ilsulf anilf enil) -l/í-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de l-etil-2,3-dimetil-7-(4-metilsulfanilfenil)-l/í-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 1-(3-metoxibenzil)-2,3-dimetil-7-(4- metilsulf anilf enil) -l/í-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-l-(4-metilbenzil)-7-(4- met ilsulf anilf enil) -l/í-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de l-benzil-2,3-dimetil-7-(4-metilsulfanilfenil)- l/í-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-1-(3-metilbut-2-enil)-7-(4- met ilsulf anilf enil) -líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de l-ciclopropilmetil-2,3-dimetil-7-(4- met ilsulf anilf enil) -li7-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de l-(4-clorobenzil)-2,3-dimetil-7-(4- met ilsulf anilf enil) -líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-l-(3-fluorobenzil)-7-(4- met ilsulf anilf enil) -li7-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-l-(3-metilbenzil)-7-(4- metilsulf anilf enil) -li7-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-l-(4-fluorobenzil)-7-(4- met ilsulf anilf enil) -li7-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-l-(2-fluorobenzil)-7-(4- metilsulfanilfenil) - l/í-pirrolo [2,3-c]piridina; 2,3-dimet il-7 - (p-tolil) - l/í-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de l-alil-2,3-dimet il-7-(p-tolil)-l/í-pirrolo [ 2, Ιο ]piridina; cloridrato de 1-(3-metoxibenzil)-2,3-dimetil-7-(p-tolil)-l/í-pirrolo [2,3-c]piridina; 18 cloridrato de 2,3-dimetil-l-(4-metilbenzil)-7-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-l-(prop-2-inil)-7-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de l-benzil-2,3-dimetil-7-(p-tolil)-1H- pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-l-(2-metoxietil)-7-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1-(4-clorobenzil)-2,3-dimetil-7-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-l-(3-fluorobenzil)-7-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de l-isobutil-2,3-dimetil-7-(p-tolil)-1H- pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-l-propil-7-(p-tolil)-1H- pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-l-(4-metoxibenzil)-7-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-l-(4-fluorobenzil)-7-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1-ciclobutilmetil-2,3-dimetil-7-(p-tolil)-li7-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-l-(2-fluorobenzil)-7-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-1-(3-metilbut-2-enil)-7-(p-tolil)-1/í-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-1-(3-metilbutil)-7-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1-ciclopropilmetil-2,3-dimetil-7-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1-(2,5-dimetilbenzil)-2,3-dimetil-7-(p-tolil)-líí-pirrolo [2,3-c]piridina; 19 cloridrato de 1-(2-clorobenzil)-2,3-dimetil-7-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1-(3,4-diclorobenzil)-2,3-dimetil-7-(p-tolil)-lff-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de l-etil-2,3-dimetil-7-(p-tolil)-l/í-pirrolo [2, Ιο ]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-l-(3-metilbenzil)-7-(p-tolil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 7-( 4-clorof enil)-2,3-dimet il-líí-pirrolo [ 2,3-c]piridina; cloridrato de l-alil-7-(4-clorofenil)-2,3-dimetH-1H- pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de l-benzil-7-( 4-clorof enil)-2,3-dimet il-li7- pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(4-clorofenil)-1-(2-metoxietil)-2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(4-clorofenil)-l-(3-fluorobenzil)-2,3-dimet il-líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(4-clorofenil)-1-isobutil-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(4-clorofenil)-2,3-dimetil-l-(4- metilbenzil) -li7-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(4-clorofenil)-2,3-dimetil-l-(3- metoxibenzil) -líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(4-clorofenil)-2,3-dimetil-l-(4- metoxibenzil) -1/í-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(4-clorofenil)-2,3-dimetil-1-(prop-2-inil)-líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 7-( 4-clorof enil)-1-metoximet il-2,3-dimet il-lfí-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(4-clorofenil)-2,3-dimetil-1-(3-metilbut-2-enil) -líí-pirrolo [2,3-c]piridina; 20 cloridrato de 7-(4-clorofenil)-2,3-dimetil-1-(3-metilbutil)-líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(4-clorofenil)-l-ciclopropilmetil-2,3-dimetil-li7-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(4-clorofenil)-2,3-dimetil-1-(naftalen-2-ilmetil) -líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 1-(4-terc-butilbenzil)-7-(4-clorofenil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1-(4-clorobenzil)-7-(4-clorofenil)-2,3- dimetil-líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(4-clorofenil)-2,3-dimetil-l-oxiranilmetil-líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(4-clorofenil)-1-(2,5-dimetilbenzil)-2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(4-clorofenil)-l-etil-2,3-dimetil-lH- pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 7-( 4-clorof enil)-2,3-dimet il-l-propil-líí-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(4-clorofenil)-2,3-dimetil-l-(3- metilbenzil) -líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 3-[ 7-(4-clorofenil)-2,3-dimetilpirrolo[2,3- c]piridin-l-ilmetil]-benzonitrilo; cloridrato de 7-(4-clorofenil)-l-(4-fluorobenzil)-2,3- dimetil-líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(4-clorofenil)-l-(3-clorobenzil)-2,3- dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(4-clorofenil)-l-ciclobutilmetil-2,3- dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 7-( 4-f luorof enil)-2,3-dimetil-lfí-pirrolo [ 2,3-c]piridina; cloridrato de l-alil-7-( 4-f luorof enil)-2,3-dimet il-li7- pirrolo[2,3-c]piridina; 21 cloridrato de 7-(4-fluorofenil)-1-(2-metoxietil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1-(3-fluorobenzil)-7-(4-fluorofenil)-2,3- dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de l-benzil-7-(4-fluorofenil)-2,3-dimet il-líí- pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(4-fluorofenil)-1-metoximetil-2,3-dimetil-1/í-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(4-fluorofenil)-2,3-dimetil-l-(3-metilbut-2-enil) -líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(4-fluorofenil)-2,3-dimetil-l-(3- metilbutil) -líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de l-ciclopropilmetil-7-(4-fluorofenil)-2,3- dimetil-líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(4-fluorofenil)-2,3-dimetil-l-(naftalen-2-ilmetil) -líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de l-(4-terc-butilbenzil)-7-(4-fluorofenil)-2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de l-(4-clorobenzil)-7-(4-fluorofenil)-2,3- dimetil-líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de l-(2,5-dimetilbenzil)-7-(4-fluorofenil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(4-fluorofenil)-2,3-dimetil-l-oxiranilmetil-líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de l-etil-7-( 4-f luorof enil)-2,3-dimet il-líí- pirrolol^S-clpiridina; cloridrato de 7-( 4-f luorof enil)-1-isobut il-2,3-dimet il-li7-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 7-( 4-f luorof enil)-2,3-dimet il-l-propil-lfí- pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(4-fluorofenil)-l-(3-metoxibenzil)-2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3-c]piridina; 22 cloridrato de 7-( 4-fluorofenil)-1-(4-metoxibenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(4-fluorofenil)-1-(3-metilbenzil)-2,3- dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(4-fluorofenil)-1-(4-metilbenzil)-2,3- dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 3-[ 7-(4-fluorofenil)-2,3-dimetilpirrolo[2,3-c]piridin-l-ilmetil]-benzonitrilo ; cloridrato de 1-(4-fluorobenzil)-7-(4-fluorofenil)-2,3- dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(4-fluorofenil)-2,3-dimetil-l-(prop-2-inil)-líí-pirrolo [2,3-c]piridina; 7-(4-metoxifenil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de l-benzil-7-( 4-metoxif enil)-2,3-dimet il-líí-pirrolol^S-clpiridina; cloridrato de 1-ciclopropilmetil-7-(4-metoxifenil)-2,3- dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de l-(3-fluorobenzil)-7-(4-metoxifenil)-2,3- dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de l-(2-fluorobenzil)-7-(4-metoxifenil)-2,3- dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(4-metoxifenil)-2,3-dimetil-l-(prop-2-inil)-líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(4-metoxifenil)-2,3-dimetil-l-(2- metoxietil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(4-metoxifenil)-2,3-dimetil-l-(naftalen-2-ilmetil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de l-(4-clorobenzil)-7-(4-metoxifenil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1-isobutil-7-(4-metoxifenil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; 23 cloridrato de 1-ciclobutilmetil-7-(4-metoxifenil)-2,3- dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de l-alil-7-(4-metoxifenil)-2,3-dimetil-lH- pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(4-metoxifenil)-2,3-dimetil-1-(3-metilbut-2-enil)-Ιϋ-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(4-metoxifenil)-2,3-dimetil-1-(3- metilbutil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1-(4-terc-butilbenzil)-7-(4-metoxifenil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1-(2,5-dimetilbenzil)-7-(4-metoxifenil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(4-metoxifenil)-2,3-dimetil-l-oxiranilmetil-Ιϋ-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de l-etil-7-(4-metoxifenil)-2,3-dimetil-lH- pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(4-metoxifenil)-2,3-dimetil-l-propil-lH- pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de l-(3-metoxibenzil)-7-(4-metoxifenil)-2,3- dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de l-(4-metoxibenzil)-7-(4-metoxifenil)-2,3- dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de l-(4-fluorobenzil)-7-(4-metoxifenil)-2,3- dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-7-f enil-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridina; cloridrato de l-alil-2,3-dimetil-7-fenil-lH-pirrolo[2,3- c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-l-(4-metilbenzil)-7-fenil-lH- pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de l-etil-2,3-dimetil-7-fenil-líí-pirrolo [2,3- c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-l-(3-fluorobenzil)-7-fenil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de l-benzil-2,3-dimet il-7-f enil-l/í-pirrolo [ 2,3-c]piridina; cloridrato de l-isobutil-2,3-dimetil-7-fenil-l/í-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 1-metoximetil-2,3-dimetil-7-fenil-lH- pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1-(2-metoxietil)-2,3-dimetil-7-fenil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1-(4-metoxibenzil)-2,3-dimetil-7-fenil-ΐϋ-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1-( 4-clorobenzil)-2,3-dimetil-7-f enil-l/í-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1-(2-clorobenzil)-2,3-dimetil-7-fenil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-1-(3-metilbut-2-enil)-7-fenil-l/í-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1-ciclopropilmetil-2,3-dimetil-7-fenil-lH- pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1-ciclo-hexilmetil-2,3-dimetil-7-fenil-líí- pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-l-pentil-7-fenil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1-(2,5-dimetilbenzil)-2,3-dimetil-7-fenil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1-(3,4-diclorobenzil)-2,3-dimetil-7-fenil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-7-fenil-l-propil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 1-(3-metoxibenzil)-2,3-dimetil-7-fenil-li7-pirrolo[2,3-c]piridina; 25 cloridrato de 1-(3-metilbenzil)-2,3-dimetil-7-fenil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1-( 4-f luorobenzil)-2,3-dimetil-7-f enil-l/í-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1-ciclobutilmetil-2,3-dimetil-7-fenil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1-( 2-f luorobenzil)-2,3-dimetil-7-f enil-l/í-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de (l-benzil-2-metil-7-f enil-l/í-pirrolo [ 2,3-c]piridin-3-il)-metanol ; éster metílico do ácido l-benzil-2-metil-7-f enil-lií-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il-acético; 2,3-dimet i 1-7 - (naftalen-l-il) -líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de l-benzil-2,3-dimetil-7-(naftalen-l-il)-1H- pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1-isobutil-2,3-dimetil-7-(naftalen-l-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-7-(naftalen-l-il)-1-propil-lH- pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1-(3-metoxibenzil)-2,3-dimetil-7-(naftalen-l-il )-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-7-(naftalen-2-il)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1-ciclopropilmetil-2,3-dimetil-7-(naftalen-2-il)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1-etil-2,3-dimetil-7-(naftalen-2-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1-(3-fluorobenzil)-2,3-dimetil-7-(naftalen-l-il ) -líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de l-(4-terc-butilbenzil)-2,3-dimetil-7- (naftalen-2-il) - líí-pirrolo [2,3-c]piridina; 26 cloridrato de 2,3-dimetil-7-(naftalen-2-il)-1-propil-lH- pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-7-(naftalen-2-il)-1-(prop-2-inil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1-(2-fluorobenzil)-2,3-dimetil-7-(naftalen-2-il) -l/í-pirrolo [2,3-c]piridina; 2,3-dimet il-7 - (naftalen-2-il) -1/í-pirrolo [2,3-c]piridina sódica; cloridrato de 1-(3-fluorobenzil)-3-hidroximetil-2-metil-7-(naftalen-2-il) -1/í-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de l-benzil-3-hidroximetil-2-metil-7-(4- met ilsulf anilf enil) -1/í-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de l-benzil-3-etoximetil-2-metil-7-(4- met ilsulf anilf enil) -1/í-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-7-estiril-lH-pirrolo[2,3- c]piridina; cloridrato de l-etil-2,3-dimetil-7-estiril-l/í-pirrolo [ 2,3-c]piridina; cloridrato de l-alil-2,3-dimet il-7-est iril-l/í-pirrolo [ 2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-l-(4-metilbenzil)-7-estiril-li7-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de l-benzil-2,3-dimet il-7-estiril-l/í-pirrolo [ 2,3-c]piridina; cloridrato de 1-(3-f luorobenzil)-2,3-dimetil-7-estiril-l/í-pirrolol^S-clpiridina; cloridrato de 1-( 2-metoxietil)-2,3-dimetil-7-estiril-l/í- pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de l-isobutil-2,3-dimetil-7-estiril-líí- pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1-(3-metoxibenzil)-2,3-dimetil-7-estiril-l/í-pirrolo[2,3-c]piridina; 27 cloridrato de 1-ciclopropilmetil-2,3-dimetil-7-estiril-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1,2,3-trimet il-7-est iril-l/í-pirrolo [ 2,3- c]piridina; cloridrato de 1-metoximetil-2,3-dimetil-7-estiril-l/í- pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1-( 4-metoxibenzil)-2,3-dimetil-7-estiril-líí-pirrolol^S-clpiridina; cloridrato de 1-( 4-clorobenzil)-2,3-dimetil-7-estiril-líí- pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 7-benzil-2,3-dimet il-lil-pirrolo [2,3- c]piridina; cloridrato de 1, 7-dibenzil-2,3-dimet il-líí-pirrolo [2,3- c]piridina; cloridrato de 7-benzil-l-ciclopropilmetil-2,3-dimet il-l/í- pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 7-benzil-l-( 4-clorobenzil)-2,3-dimet il-li7-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 7-benzil-l-( 3-f luorobenzil)-2,3-dimet il-li7- pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 7-benzil-l-etil-2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3- c]piridina; cloridrato de 7-benzil-2,3-dimetil-l-(3-metilbenzil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 7-benzil-2,3-dimetil-l-(4-metilbenzil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 7-benzil-l-( 4-f luorobenzil)-2,3-dimet il-li7- pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de l-alil-7-benzil-2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3- c]piridina; cloridrato de 7-benzil-l-( 3-clorobenzil)-2,3-dimet il-líí-pirrolo [2,3-c]piridina; 28 cloridrato de 7-benzil-l-( 4-metoxibenzil)-2,3-dimetil-l/í-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-7-fenetil-líí-pirrolo [2,3- c]piridina; cloridrato de l-etil-2,3-dimetil-7-fenetil-líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de l-benzil-2,3-dimet il-7-f enet il-líí-pirrolo [ 2,3-c]piridina; cloridrato de 1-(2-metoxietil)-2,3-dimetil-7-fenetil-lH- pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-l-( 4-metilbenzil)-7-f enetil-li7-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1-( 4-metoxibenzil)-2,3-dimetil-7-fenetil-líí-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1-( 4-clorobenzil)-2,3-dimetil-7-fenetil-l/í- pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de l-isobutil-2,3-dimetil-7-fenetil-lH- pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de l-alil-2,3-dimetil-7-fenetil-líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de l-(3-fluorobenzil)-2,3-dimetil-7-fenetil-li7-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1-( 2-f luorobenzil)-2,3-dimetil-7-f enetil-líí-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1-(3,4-diclorobenzil)-2,3-dimetil-7-fenetil-lií-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-l-(2-metiltiazol-4-ilmetil)-7-fenetil-líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 1-ciclopropilmetil-2,3-dimetil-7-fenetil-lfí-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-7-fenetil-1-(3-fenilalil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina; 29 cloridrato de 1-( 4-f luorobenzil)-2,3-dimetil-7-fenetil-l/í-pirrolo[ 2,3-c]piridina; cloridrato de l-(3,5-dimetilisoxazol-4-ilmetil)-2,3-dimetil-7-fenetil-lH-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 1-(3-metilbut-2-enil)-2,3-dimetil-7-fenetil-líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-7-fenetil-1-(prop-2-inil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-7-fenetil-1-(prop-l-inil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1,2,3-trimetil-7-fenetil-líí-pirrolo [2,3- c]piridina; cloridrato de 1-( 2-clorobenzil)-2,3-dimetil-7-f enetil-líí- pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-l-oxiranilmetil-7-fenetil-lH- pirrolo[2,3-c]piridina; 7 - (4-clorofenil) -2-metil-líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de l-benzil-2-metil-7-f enil-líí-pirrolo [ 2,3- c]piridina; cloridrato de l-alil-7-( 4-f luorof enil)-2-met il-líí- pirrolo [2,3-c]piridina; 7-(4-clorofenil)-3-etoximeti1-2-meti1-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de l-benzil-7-(4-clorofenil)-3-etoximetil-2- metil-líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de l-benzil-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il) - 2,3-dimet il-líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-l,2,3-trimetil-líí-pirrolo [2,3-c]piridina; 30 cloridrato de 1-(4-fluorobenzil)-7-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3— c]piridina; cloridrato de 1-(2-clorobenzil)-7-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3— c]piridina; cloridrato de l-propil-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1-(2-metiltiazol-4-ilmetil)-7-(1,2,3, 4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3— c]piridina; cloridrato de 1-(3-metilbut-2-enil)-7-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3— c]piridina; cloridrato de 1-isobutil-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1-(4-metilbenzil)-7-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3— c]piridina; cloridrato de 1-(4-clorobenzil)-7-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3— c]piridina; cloridrato de 1-(4-trifluorometoxibenzil)-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3— c]piridina; cloridrato de 1-(3-fluorobenzil)-7-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3— c]piridina; cloridrato de 1-etil-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; 31 cloridrato de 1-(4-metoxibenzil)-7-(1,2,3, 4-tetra- hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1-(2-fluorobenzil)-7-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de l-alil-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; citrato de l-alil-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)- 2.3- dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; tartrato de l-alil-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)- 2.3- dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; metanossulfonato de l-alil-7-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; sulfato de l-alil-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)- 2.3- dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; p-toluenossulfonato de l-alil-7-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; nitrato de l-alil-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)- 2.3- dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; maleato de l-alil-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)- 2.3- dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; fosfato de l-alil-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)- 2.3- dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; benzenossulfonato de l-alil-7-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; bromidrato de l-alil-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; 32 cloridrato de 1-(3,4-diclorobenzil)-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1-metoximetil-7-(1,2,3, 4-tetra- hidroisoquinolin-2-il) -2,3-dimet il-líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 1-ciclopropilmetil-7-(1,2,3, 4-tetra- hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1-cianometil-7-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-il) -2,3-dimet il-li7-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 1-(2-metoxietil)-7-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-il) -2,3-dimet il-líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 7-(l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-l-(4-trif luorometilbenzil) - 2,3-dimet il-líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 1-metoxicarbonilmetil-7-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-il) -2,3-dimet il-líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 1-(naftalen-2-ilmetil)-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1-(2-etoxietil)-7-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-il) -2,3-dimet il-líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 1-metilsulfanilmetil-7-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-il) -2,3-dimet il-líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 1-ciclobutilmetil-7-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-il) -2,3-dimet il-líí-pirrolo [2,3-c]piridina; 33 cloridrato de 1-(prop-2-inil)-7-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1-(4-terc-butilbenzil)-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il) -2,3-dimet il-líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 1-(but-3-enil)-7-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1-pentil-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-li7-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 1-(3-metoxibenzil)-7-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1-(2-viniloxietil)-7-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de l-[2-(4-metilsulfonilfenil)etil]-7-(l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1-(3-clorobutil)-7-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1-(5-clorotiofeno-2-ilmetil)-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,Ιο] piridina; cloridrato de 1-(3-metilbenzil)-7-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1-(piridin-3-ilmetil)-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; 34 cloridrato de 1-(piridin-2-ilmetil)-7-(1,2,3, 4-tetra- hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1-(piridin-4-ilmetil)-7-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-il) -2,3-dimet il-líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 1-(2,3-diclorobenzil)-7-(1,2,3, 4-tetra- hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1-(3-metilbutil)-7-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-il) -2,3-dimet il-li7-pirrolo [2,3 — c]piridina; cloridrato de 1-(2,4,6-trimetilbenzil)-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il) -2,3-dimet il-líí-pirrolo [2,3 — c]piridina; cloridrato de 1-(2,5-dimetilbenzil)-7-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3— c]piridina; cloridrato de 1-(pent-4-inil)-7-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3— c]piridina; cloridrato de l-(3,5-dimetilisoxazol-4-ilmetil)-7-(l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3— c]piridina; cloridrato de 1-butil-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 1-(propa-1,2-dienil)-7-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3— c]piridina; cloridrato de 2-( 2,3-dimet il-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-7-il) -7-metoxi-l-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 35 cloridrato de 2-(l-alil-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3- c]piridin-7-il)-7-metoxi-l-meti1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 2-[ 1-(3-f luorobenzil)-2,3-dimet il-li7- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-7-metoxi-l-meti1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 7-cloro-2-( 2,3-dimet il-líí-pirrolo [ 2,3- c]piridin-7-il)-1-meti1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 7-cloro-2-(l-alil-2,3-dimet il-líí-pirrolo [ 2,3-c]piridin-7-il)-1-meti1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 7-cloro-2-(1-etil-2,3-dimetil-lil-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il)-1-meti1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 7-cloro-l-metil-2-(1,2,3-trimetil-lH- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 7-cloro-2-[2,3-dimetil-1-(3-metilbut-2-enil)-líí-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il] -1-meti 1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 7-cloro-2-(l-benzil-2,3-dimet il-li7- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1-meti1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 7-cloro-2-[ 2,3-dimetil-l-( 4-metilbenzil)-líí-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-1-meti1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 7-cloro-2-(1-metoximetil-2,3-dimetil-lH- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1-meti1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 7-cloro-2-[2,3-dimetil-1-(2-metiltiazol-4-ilmetil) -líí-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il] -1-meti 1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina ; cloridrato de 7-cloro-2-[ 1-( 3-f luorobenzil)-2,3-dimet il-li7-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-1-meti1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 36 cloridrato de 7-cloro-2-[ 1-( 4-f luorobenzil)-2,3-dimetil-l/í-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-1-meti1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 7-f luoro-2-( 2,3-dimet il-li7-pirrolo [ 2,3- c]piridin-7-il)-1-meti1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 7-f luoro-2-[ 1-( 3-f luorobenzil)-2,3-dimet il-líí-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-1-meti1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 2-(1-etil-2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3- c]piridin-7-il)-7-fluoro-1-meti1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 2-(l-alil-2,3-dimetil-líí-pirrolo [ 2,3- c]piridin-7-il)-7-fluoro-1-meti1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 2-[2,3-dimetil-1-(3-metilbut-2-enil)-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-7-fluoro-1-meti1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 7-f luoro-2-[ 1-( 2-metoxietil)-2,3-dimet il-líí-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-1-meti1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 2-(l-benzil-2,3-dimet il-líí-pirrolo [ 2,3- c]piridin-7-il)-7-fluoro-1-meti1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 2-[2,3-dimetil-l-(4-metilbenzil)-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-7-fluoro-1-meti1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 7-f luoro-2-[ 1-( 4-f luorobenzil)-2,3-dimet il-líí-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-1-meti1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 7-f luoro-2-(1-metoximet il-2,3-dimet il-líí- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1-meti1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 37 cloridrato de 2-[2,3-dimetil-1-(2-metiltiazol-4-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-7-fluoro-l-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 2-( 2,3-dimet il-lií-pirrolo [ 2,3-c] piridin-7-il) -1-metil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 2-(l-alil-2,3-dimet il-líí-pirrolo [ 2 , Ι ο] piridin-7-il)-1-metil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 2-(l-etil-2,3-dimetil-líí-pirrolo[2,Ι ο] piridin-7-il)-1-metil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 2-[ 1-( 2-metoxietil)-2,3-dimet il-líí- pirrolo [2,3-c]piridin-7-il]-1-metil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 2-(l-benzil-2,3-dimet il-líí-pirrolo [ 2,3- c]piridin-7-il)-1-metil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 2-[ 1-(3-f luorobenzil)-2,3-dimet il-líí- pirrolo [2,3-c]piridin-7-il]-1-metil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 2-[ 1-( 4-metoxibenzil)-2,3-dimet il-líí- pirrolo [2,3-c]piridin-7-il]-1-metil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 2-[ 2,3-dimet il-1-( 2-metilt iazol-4-ilmetil)-líí-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-1-metil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 2 - ( 2,3-dimet il-líí-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il) -1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina sódica; cloridrato de 6-f luoro-2-( 2,3-dimet il-líí-pirrolo [ 2,3- c]piridin-7-il)-1-metil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 2-(l-etil-2,3-dimet il-líí-pirrolo [ 2,3- c]piridin-7-il)-6-fluoro-l-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 38 cloridrato de 2-(l-alil-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3- c]piridin-7-il)-6-fluoro-1-meti1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 6-f luoro-2-[ 1-( 2-metoxietil)-2,3-dimetil-lff-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-1-meti1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 6-fluoro-2-[1-(3-fluorobenzil)-2,3-dimetil-l.ff-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-1-meti1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 6-f luoro-2-[ 1-( 4-metoxibenzil)-2,3-dimet il-li7-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-1-meti1-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 6-fluoro-2 - (2,3-dimet il-líí-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il) -1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina sódica; cloridrato de l-ciclopropil-2-(2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de l-ciclopropil-2-(l-etil-2,3-dimetil-lH- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 2-(l-alil-2,3-dimetil-líí-pirrolo [ 2, Ι ο] piridin-7-il)-1-ciclopropil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de l-ciclopropil-2-[1-(2-metoxietil)-2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il] -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de l-ciclopropil-2-[l-(3-fluorobenzil)-2,3- dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de l-ciclopropil-2-[l-(4-metoxibenzil)-2,3- dimetil-líí-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il] -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 2-( 2,3-dimet il-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-7-il) -1-etil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 39 cloridrato de 1-etil-2-(1,2,3-trimetil-lH-pirrolo[2,3- c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 1-et il-2-(1-et il-2,3-dimet il-l/í-pirrolo [ 2,3-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 2-(l-alil-2,3-dimetil-líí-pirrolo [ 2,3- c]piridin-7-il)-1-etil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 2-[ 2,3-dimet il-1-( 3-met ilbut-2-enil)-li7- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-l-etil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 2-(l-benzil-2,3-dimet il-líí-pirrolo [ 2,3- c]piridin-7-il)-1-etil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 2-[2,3-dimetil-l-(4-metilbenzil)-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-1-etil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de l-etil-2-[ 1-( 4-f luorobenzil)-2,3-dimetil-l/í-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de l-etil-2-[ 1-( 3-f luorobenzil)-2,3-dimetil-li7-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de l-etil-2-[ 1-( 4-metoxibenzil)-2,3-dimetil-li7-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 1-et il-2-(1-metoximet il-2,3-dimet il-líí- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 1-etil-2-[1-(2-metoxietil)-2,3-dimetil-lH- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 1-etil-2-[2,3-dimetil-1-(2-metiltiazol-4- ilmetil) -1/í-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il]-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 1-etil-2-[1-(2-metoxietoximetil)-2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il] -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 2-[ 1-(but-3-enil)-2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il]-1-etil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 40 cloridrato de 2-[1-(2-aliloxietil)-2,3-dimetil-lH- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-1-etil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de l-etil-2-[ 1-( 2-f luorobenzil)-2,3-dimetil-lff-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 2-eti1-3-meti1-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de l-benzil-2-etil-3-metil-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il) -líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 2-etil-l-(3-fluorobenzil)-3-metil-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il) -lil-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 2-etil-l-(3-metoxibenzil)-3-metil-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il) -líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de l-alil-2-etil-3-metil-7-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-il)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 2-etil-3-metil-l-(3-metilbut-2-enil)-7- (1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-ΙΗ-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 2-etil-l-(2-metoxietil)-3-metil-7-(l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de l-ciclopropilmetil-2-etil-3-metil-7-(l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de l-(4-clorobenzil)-2-etil-3-metil-7-(l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de l-(3,4-diclorobenzil)-2-etil-3-metil-7- (l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-lH-pirrolo[2,3— c]piridina; cloridrato de l,2-dietil-3-metil-7-(l,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-il) -lfí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 2-etil-l-(4-metoxibenzil)-3-metil-7-(l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; 41 cloridrato de 2-etil-3-metil-l-(3-metilbenzil)-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 2-etil-3-metil-l-(4-metilbenzil)-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il) -líf-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 2-etil-3-metil-1-(prop-2-inil)-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 2-etil-l-(4-fluorobenzil)-3-metil-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-ΙΗ-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 2-etil-l-(4-trifluorometilbenzil)-3-metil-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-lH-pirrolo[2,3— c]piridina; cloridrato de 2-etil-l-(2-fluorobenzil)-3-metil-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 2-etil-l,3-dimetil-7-(l,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-2-il)-ΙΗ-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de l-(3-clorobenzil)-2-etil-3-metil-7-(l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de 2-(2-etil-3-metil-l-propil-lH-pirrolo[2,3- c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 2-{2-[1-(3-fluorobenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-ilamino]-etil}-benzaideido; cloridrato de 2-[1-(3-fluorobenzil)-2-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 2-(l-benzil-2-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 2-[3-bromo-l-(3-fluorobenzil)-2-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-l-(3- fluorobenzil)-2-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-3-carbaldeido; 42 cloridrato de [ 7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-1-(3-fluorobenzil)-2-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-metanol; cloridrato de 2-[ 1-(3-fluorobenzil)-2-metil-3-(morfolin-4-ilmetil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de [ 7-( 3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-1-( 3-fluorobenzil)-2-met il-l/í-pirrolo[2,3-c]piridin-3-ilmetil]-dimetilamina; iodeto de [ 7-( 3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-1-( 3- f luorobenzil) -2-met il-li7-pirrolo [ 2,3-c] piridin-3-ilmet il ] -trimetilamónio; cloridrato de [ 7-( 3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-1-( 3-f luorobenzil) -2-met il-líí-pirrolo [2,3-c]piridin-3-il] -acetonitrilo; cloridrato de [ l-benzil-7-( 3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) - 2-met il-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-3-ilmet il ] -dimetilamina; iodeto de [l-benzil-7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-2-met il-líí-pirrolo [ 2,3-c ] pir idin-3-ilmet il ] - tr imet il amónio ; cloridrato de [ l-benzil-7-( 3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-2-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-acetonitrilo; cloridrato de 2-( 2-met il-3-met ilsulf anil-líí-pirrolo [ 2,3- c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 2-(l-benzil-2-metil-3-metilsulfanil-líí- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 2-[1-(3-fluorobenzil)-2-metil-3-metilsulfanil-líí-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il] -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 2-(1-ciclopropilmetil-2-metil-3-metilsulfanil-líí-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il) -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 43 cloridrato de 2-(2-metil-3-metilsulfanil-l-propil-lH- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 2-[1-(2-metoxietil)-2-metil-3-metilsulfanil-lff-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il] -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 2-(l-alil-2-metil-3-metilsulf anil-líí- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 2-(l-alil-3-metilsulf inil-2-metil-l/í- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 2-[ 1-(3-fluorobenzil)-3-metilsulfinil-2-metil-lil-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il] -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 2-(l-ciclopropilmetil-3-metilsulfinil-2-metil-líí-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il) -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 2-( 3-metilsulf inil-2-met il-l-propil-líí- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 2-[1-(2-metoxietil)-3-metilsulfinil-2-metil-líí-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il] -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 2-(l-alil-3-metilsulfonil-2-metil-l.ff- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 2-(1-ciclopropilmetil-3-metilsulfonil-2-metil-líí-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il) -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 2-(3-metilsulf onil-2-met il-l-propil-l/í- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 2-[3-metilsulfonil-1-(2-metoxietil)-2-metil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il] -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 44 cloridrato de 2-[ 1-(3-fluorobenzil)-3-metilsulfonil-2-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 2-(l-benzil-5-f luoro-2,3-dimet il-li7- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 2-(1-ciclopropilmet il-5-f luoro-2,3-dimet il-líí-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 2-[ 1-(3-clorobenzil)-5-f luoro-2,3-dimet il-l/í-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 2-[ 5-f luoro-1-( 3-f luorobenzil)-2,3-dimet il-li7-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 2-(l-alil-5-f luoro-2,3-dimet il-líí-pirrolo [ 2,3-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 4-fluoro-2,3-dimetil-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina; cloridrato de l-alil-4-fluoro-2,3-dimetil-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il) -líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-4-fluoro-l-propil-7-(l,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-2-il) -líí-pirrolo [2,3-c]piridina; cloridrato de 2,3-dimetil-4-fluoro-l-(2-metoxietil)-7-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il) -líí-pirrolo [ 2,3-c]piridina; cloridrato de l-benzil-2,3-dimetil-4-fluoro-7-(l,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-2-il) -líí-pirrolo [2,3-c]piridina; 2 - (5-cloro-2,3-dimetil-li7-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il) -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina cloridrato de 5-cloro-[1-(3-fluorobenzil)-7-(1,2,3, 4-tetra-hidroisoquinolin-2-il) ] -2,3-dimet il-líí-pirrolo [2,3 — c]piridina; 2- (l-benzil-5-cloro-2,3-dimet il-li7-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 45 2 - [5-cloro-2,3-dimetil-1- (prop-2-inil) -l/í-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 2 - [5-cloro-l - ( 2-metoxiet il) - 2,3-dimet il-l/í-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 2 - (l-alil-5-cloro-2,3-dimetil-l/í-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 2 - [5-cloro-l - ( 3-f luorobenzil) - 2,3-dimet il-l/í-pirrolo [2,3 — c]piridin-7-il]-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 2-[1-(but-3-enil)-5-cloro-2,3-dimetil-l/í-pirrolo[2,3— c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 2 - [5-cloro-2,3-dimet il-1- (3-met ilbut-2-enil) -l/í-pirrolo [2,3 — c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 2 - [5-cloro-2,3-dimet il-1- ( 3-met ilbutil) -l/í-pirrolo [2,3 — c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 2- ( 5-cloro-l-ciclopropilmet il-2,3-dimet il-l/í-pirrolo [2,3 — c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 2- [5-cloro-2,3-dimetil-l- (naf talen-2-ilmet il) -l/í-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 2 - [ 1- ( 4-terc-butilbenzil) - 5-cloro-2,3-dimet il-l/í-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 2 - [5-cloro-l - ( 4-clorobenzil) - 2,3-dimet il- l/í-pirrolo [ 2 , Ιο] piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 2 - [5-cloro-l - (2,5-dimetilbenzil) - 2,3-dimet il- l/í-pirrolo [2,3 — c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 2 - (5-cloro-l-etil-2,3-dimet il- l/í-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 2- ( 5-cloro-l-isobut il-2,3-dimet il-l/í-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 2 - (5-cloro-2,3-dimet il-1 -propil- l/í-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 2 - [5-cloro-l - ( 3-metoxibenzil) - 2,3-dimet il-l/í-pirrolo [2,3 — c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 46 2-[5-cloro-l-(4-metoxibenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 2 - [5-cloro-2,3-dimetil-l- ( 3-metilbenzil) -l/í-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 2 - [5-cloro-2,3-dimetil-l - ( 4-metilbenzil) -líí-pirrolo [2,3 — c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 2 - [5-cloro-l - ( 4-f luorobenzil) - 2,3-dimet il-líí-pirrolo [2,3 — c]piridin-7-il]-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 2-(5-cloro-l-ciclobutilmetil-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3— c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 2 - [5-cloro-l - ( 2-f luorobenzil) - 2,3-dimetil-li7-pirrolo [2,3 — c]piridin-7-il]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 2-(5-cloro-l,2,3-trimet il-líí-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 7- (3,4-di-hidro-l/í-isoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo; 1- (but-3-enil )-7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il )-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo; l-alil-7- (3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) -2,3-dimet il-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo ; 7 - ( 3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-l - ( 2-viniloxietil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo; l-benzil-7- (3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carbonitrilo ; 7 - ( 3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il )-1-( 2-metoxiet il )-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo; 7- (3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-l- (prop-2-inil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo; 1- (3-clorobenzil)-7-(3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo; 7 - ( 3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il )-1-( 4-f luorobenzil )-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo; 47 7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) -1- (3-metoxibenzil) -2,3 dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo; 7 - ( 3,4-di-hidro-li3-isoquinolin-2-il )-1-( 4-metoxibenzil )-2,3 dimetil-1 Jí-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carbonitrilo; 7 - ( 3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimet il-1- ( 4-metilbenz il)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo; 7 - ( 3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimet il-1- ( 3-metilbut-2-enil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo; 7 - ( 3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il )-1-( 3-f luorobenzil )-2,3 dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo; 7- (3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) -l-etil-2,3-dimetH-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo ; 7- (3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il) -2,3-dimet il-l-propil-Ιϋ-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo; l-butil-7- (3, 4-di-hidro-l/í-isoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-lH pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo ; 7- (3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il) -1-metoximet il-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo; 1-ciclopropilmet il-7- (3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il) -2,3 dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo; 1- ( 4-terc-butilbenzil )-7-(3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il) 2.3- dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo; 1- ( 4-clorobenzil )-7-(3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il )-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo; 1- ( 2-clorobenzil )-7-(3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il )-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo; 1- ( 3,4-diclorobenzil )-7-(3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il) - 2.3- dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo; 7 - ( 3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il )-1-(2,5-dimetilbenzil) - 2.3- dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo; 7 - ( 3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimet il-1- ( 3-metilbenz il)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo; 48 7-(3,4-di-hidro-líf-isoquinolin-2-il) -1,2,3-trimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo; 7 - (3,4-di-hidro-lff-isoquinolin-2-il) -l-isobutil-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo; 7- (3,4-di-hidro-l#-isoquinolin-2-il) -1- (3-metilbutil) -2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3-c] piridina-5-carbonitrilo; 7 - (3,4-di-hidro-l#-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-l - (3-fenilpropil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo; éster etílico do ácido 2-[5-ciano-7-(3, 4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il]-acético; 7 - (3,4-di-hidro-l#-isoquinolin-2-il) -1- [ 2 - [ 1,3 ] dioxan-2-iletil] - 2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3-c] piridina-5- carbonitrilo; 7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-l-fenetil-lií-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carbonitrilo; 1-ciclobutilmetil-7- (3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c] piridina-5-carbonitrilo; 1-ciclo-hexilmetil-7- (3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carbonitrilo; 7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-l-(naftalen-2-ilmetil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo; 7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-l-(2-metilbenzil) -lfí-pirrolo [2,3-c] piridina-5-carbonitrilo; 7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-l-(pent-4-inil) -lfí-pirrolo [2,3-c] piridina-5-carbonitrilo; 7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-l-[3 —(2 — metil-[l,3]dioxolan-2-il)-propil]-ΙΗ-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo; 7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-l-heptil-2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c] piridina-5-carbonitrilo; 49 propanato de [5-ciano-7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) 2.3- dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il]meti1-2,2-dimetilo; 7 - ( 3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il )-1-( 2-et ilbut il )-2,3-dimet il-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carbonitrilo; 1- (but-2-inil )-7-(3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il )-2,3-dimet il-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carbonitrilo; 7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-l-( 2-f luorobenzil) - 2,3 dimet il-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carbonitrilo; 7 - ( 3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il )-1-( 2-metoxietoximet il) 2.3- dimet il-li7-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carbonitrilo; éster metilico do ácido [ 5-ciano-7-(3,4-di-hidro-líí isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-pirrolo[2,3-c]piridin-l-il]-acético; éster metilico do ácido 4-[5-ciano-7-(3,4-di-hidro-l/í isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-pirrolo[2,3-c]piridin-l-ilmetil]-benzóico; 7 - ( 3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimet i 1-1- ( 4-trif luorometilbenzil) -líí-pirrolo [2,3-c]piridina-5-carbonitrilo; 7 - ( 3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il )-1-( 2-metoxibenzil )-2,3 dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carbonitrilo; 7 - ( 3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il )-1-( 3-f luorobenzil )-2-metil-líí-pirrolo [2,3-c]piridina-3,5-dicarbonitrilo; ácido 7 - ( 3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il )-1-(4 fluorobenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carboxílico; ácido l-alil-7- (3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il) -2,3 dimetil-1 Jí-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carboxí lico; ácido l-benzil-7- (3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il) -2,3 dimetil-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carboxí lico; 50 ácido 7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-1-(2-metoxietil) 2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carboxílico ; ácido 1- ( 3-clorobenzil) -7- (3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2 il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carboxílico; ácido 7- (3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) -1- (3 metoxibenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carboxilico; ácido 7- (3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) -1- (3 fluorobenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carboxilico; ácido 7- (3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) -l-etil-2,3 dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carboxílico; ácido 7- (3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-l propil-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carboxí lico ; ácido 1-ciclopropilmetil-7- (3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2 il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carboxilico; ácido 7- (3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-l- (3 metilbenz il)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carboxilico; ácido 7- (3, 4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) -1-isobut il-2,3 dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carboxílico; éster metilico do ácido l-benzil-7-(3,4-di-hidro-lH isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carboxilico; l-benzil-7- (3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-Ιϋ-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carboxilato de sódio; l-benzil-7- (3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-Ιϋ-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carboxamida; 7- (3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) -2,3-dimet il-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carboxamida; l-alil-7- (3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) -2,3-dimet il-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carboxamida; 51 7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il)-l-(2-metoxietil)-2,3-dimetil-lfí-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carboxamida; 7- (3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-l- (prop-2-inil)-lfí-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carboxamida; 1- (3-clorobenzil) -7- (3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) -2,3-dimet il-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carboxamida; 7- (3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) -1- (3-metoxibenzil) -2,3 dimet il-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carboxamida; 7- (3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) -1- (3-fluorobenzil) -2,3 dimetil-lfí-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carboxamida; 7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-l-propil-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carboxamida; 1-ciclopropilmetil-7- (3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) -2,3 dimet il-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carboxamida; 7- (3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) -l-isobutil-2,3-dimetil lff-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carboxamida; cloridrato de l-alil-7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) 2.3- dimetil-JV- ( 4-metilbenzil) -lfí-pirrolo [2,3-c]piridina-5-carboxamida; cloridrato de l-alil-7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) 2.3- dimetil-iV-metil-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carboxamida cloridrato de l-alil-7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) 2.3- dimetil-N- (3-clorobenzil) - lfí-pirrolo [2,3-c]piridina-5-carboxamida; cloridrato de l-alil-7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) 2.3- dimetil-iV- (2,2,2-trifluoroetil) - lfí-pirrolo [2,3-c]piridina-5-carboxamida; cloridrato de l-alil-7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) 2.3- dimetil-W- (benzo [1,3] dioxol-5-ilmetil) - lfí-pirrolo [2,3 — c]piridina-5-carboxamida; l-alil-7- (3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-Af-ciclopropil-lff-pirrolo [2,3-c] piridina-5-carboxamida; 52 l-alil-7- (3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il) -2,3-dimet il-iV-(2,2,2-trifluoroetil) -líí-pirrolo [2,3-c]piridina-5-carboxamida; l-alil-7- (3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-iV-terc-but il-líí-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carboxamida; [ 1-benzi 1-7 - ( 3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3-c]piridin-5-il] - (morf olin-4-il) -me t anona; l-benzil-7- (3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-iV-et il-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carboxamida; l-benzil-7- (3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-iV-terc-but il-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carboxamida; l-benzil-7- (3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-N-(2,2,2, - trifluoroetil) -líí-pirrolo [2,3-c]piridina-5-carboxamida; l-benzil-7- (3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-iV-(4-metilbenzil)-Ιϋ-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carboxamida; cloridrato de [ l-benzil-7-( 3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimet il-líí-pirrolo [2,3-c]piridin-5-il] - (morf olin-4-il)-metanona; cloridrato de l-benzil-7-( 3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il)- 2.3- dimet il-iV-di et il-líí-pirrolo [2,3-c]piridina-5-carboxamida; cloridrato de l-benzil-7-( 3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il) - 2.3- dimet il-iV-dimet il-líí-pirrolo [2,3-c]piridina-5-carboxamida; cloridrato de l-benzil-7-(3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il) - 2.3- dimet il-iV-met il-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carboxamida; cloridrato de l-benzil-7-( 3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il) - 2.3- dimetil-N- (3-clorobenzil) -lií-pirrolo [2,3-c]piridina-5-carboxamida; 53 cloridrato de l-benzil-7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) - 2.3- dimetil-N- (1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridina-5-carboxamida ; cloridrato de l-benzil-7-( 3,4-di-hidro-li3-isoquinolin-2-il)- 2.3- dimetil-iV-etil-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carboxamida; [ 7 - ( 3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimet il-lH-pirrolo [2,3-c]piridin-5-il]-(morfolin-4-il)-metanona; cloridrato de [l-alil-7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)- 2.3- dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(morfolin-4-il)-metanona; cloridrato de [ 1-ciclopropilmetil-7-(3,4-di-hidro-li7- isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(morfolin-4-il)-metanona; cloridrato de [7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-1-(3- fluorobenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(morfolin-4-il)-metanona; cloridrato de [7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-l-(3- metoxibenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(morfolin-4-il)-metanona; cloridrato de [7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-l-propil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(morfolin-4-il)-metanona; cloridrato de [7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-1-etil- 2.3- dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(4-metilpiperazin-l-il)-metanona; cloridrato de [7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-l-(3- metoxibenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(4-metilpiperazin-l-il)-metanona; cloridrato de [7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-l-(3- metoxibenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(tiomorfolin-l-il)-metanona; 54 cloridrato de [l-alil-7-(3,4-di-hidro-lií-isoquinolin-2-il) - 2.3- dimetil-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-5-il ] - ( 4-metilpiperazin-l-il)-metanona; cloridrato de [l-alil-7-(3, 4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il) - 2.3- dimetil-lií-pirrolo [2,3-c] piridin-5-il] - (piperidin-l-il) -metanona; cloridrato de [7-(3, 4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il)-1-etil- 2.3- dimetil-lií-pirrolo [2,3-c] piridin-5-il] - (piperidin-l-il) -metanona; cloridrato de [l-benzil-7-(3, 4-di-hidro-líí-isoquinolin-2- il) - 2,3-dimetil-lií-pirrolo [2,3-c] piridin-5-il] - (piperidin-l-il) -metanona; cloridrato de [l-benzil-7-(3, 4-di-hidro-líí-isoquinolin-2- il) - 2,3-dimetil-lií-pirrolo [ 2,3-c] piridin-5-il ] - (tiomorfolin-1-il)-metanona; cloridrato de [ 1-(3-clorobenzil)-7-(3, 4-di-hidro-li7- isoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-lií-pirrolo [2,3-c] piridin-5-il]-(tiomorfolin-l-il)-metanona; cloridrato de [ 7-(3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-líí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-5-il ] - (piperidin-l-il) -metanona; cloridrato de [7-(3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il)-1-(2-metoxietil) -2,3-dimetil-lií-pirrolo [2,3-c] piridin-5-il] -(piperidin-l-il)-metanona; cloridrato de [l-ciclopropilmetil-7-(3,4-di-hidro-líí- isoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-lií-pirrolo [2,3-c] piridin-5-il]-(piperidin-l-il)-metanona; cloridrato de [7-(3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il)-l-isobutil-2,3-dimetil-lií-pirrolo [ 2,3-c] piridin-5-il ] -(piperidin-l-il)-metanona; 55 cloridrato de [7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-1- (3-metilbut-2-enil) -lH-pirrolo [2,3-c]piridin-5-il]-(piperidin-l-il)-metanona; cloridrato de [ 7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-1-(3-fluorobenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(piperidin-l-il)-metanona; cloridrato de [ 7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il)-1-( 4-fluorobenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(piperidin-l-il)-metanona; cloridrato de [ 7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-1- (3-met ilbenzil) -lH-pirrolo [2,3-c]piridin-5-il]-(piperidin-l-il)-metanona; cloridrato de [1-(3-clorobenzil)-7-(3,4-di-hidro-lH- isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(piperidin-l-il)-metanona; cloridrato de [7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-l-metoximetil-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(piperidin-l-il)-metanona; cloridrato de [7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-l-propil-lií-pirrolo [ 2,3-c] piridin-5-il ] - (piperidin-l-il) -metanona; cloridrato de [7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-1-(prop-2-inil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(piperidin-l-il)-metanona; cloridrato de [7-(3, 4-di-hidro-lií-isoquinolin-2-il)-1-etil- 2.3- dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(pirrolidin-1-il)-metanona; cloridrato de [7-(3, 4-di-hidro-lií-isoquinolin-2-il)-1-etil- 2.3- dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il] — [4 —(2 — hidroxietil)-piperidin-l-il]-metanona; 56 cloridrato de [7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-1-etil- 2.3- dimet il-lfí-pirrolo [2,3-c]piridin-5-il]-(4-hidroximetilpiperidin-l-il)-metanona; cloridrato de [7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-1-etil- 2.3- dimet il-lfí-pirrolo [2,3-c]piridin-5-il]-(4-hidroxipiperidin-l-il)-metanona; cloridrato de [7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-1-etil- 2.3- dimetil-l/í-pirrolo [2,3-c] piridin-5-il] - (3-hidroxipiperidin-l-il)-metanona; cloridrato de [7-(3, 4-di-hidro-lií-isoquinolin-2-il)-1-etil- 2.3- dimetil-li7-pirrolo [2,3-c] piridin-5-il] - (tiomorfolin-4-il)-metanona; cloridrato de [7-(3, 4-di-hidro-lií-isoquinolin-2-il)-1-etil- 2.3- dimetil-lií-pirrolo [ 2,3-c] piridin-5-il ] - (3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il)-metanona; cloridrato de [ 7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-1-etil- 2.3- dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(4-fenilpiperazin-l-il)-metanona; cloridrato de [l-alil-7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)- 2.3- dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(piperazin-l-il)- metanona; cloridrato de [ l-benzil-7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(piperazin-l-il) -metanona; cloridrato de [7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il)-2,3- dimetil-l-propil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(piperazin-l-il) -metanona; cloridrato de [ 7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il)-2,3- dimetil-1-(3-metilbenzil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(piperazin-l-il)-metanona; 57 cloridrato de [7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-1-isobutil-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(piperazin-l-il)-metanona; cloridrato de [ 1-ciclopropilmetil-7-(3,4-di-hidro-li7- isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(piperazin-l-il)-metanona; cloridrato de [ 1-ciclopropilmetil-7-(3,4-di-hidro-lH- isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(4-metilpiperazin-l-il)-metanona; cloridrato de [ l-ciclopropilmetil-7-(3,4-di-hidro-lH- isoquinolin-2-il) - 2,3-dimet il-li7-pirrolo [2,3-c]piridin-5-il]-(4-etilpiperazin-l-il)-metanona; cloridrato de [ l-benzil-7-( 3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il] -(4-metilpiperazin-l-il)-metanona; cloridrato de [7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-1-(3-metilbenzil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(4-metilpiperazin-l-il)-metanona; cloridrato de [ 7-( 3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-1-( 2- metoxietil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(4-metilpiperazin-l-il)-metanona; cloridrato de [7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-l-(3- metoxibenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(piperazin-l-il)-metanona; cloridrato de [7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-l-(3- metoxibenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(4-metilpiperidin-l-il)-metanona; cloridrato de [7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-l-(3- metoxibenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(4-etilpiperazin-l-il)-metanona; 58 cloridrato de [ 7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-2,3- dimetil-l-propil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(4-metilpiperazin-l-il)-metanona; cloridrato de [7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-1-etil-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(4-etilpiperazin-1-il)-metanona; cloridrato de [ 7-( 3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-2,3- dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(4-metilpiperazin-l-il)-metanona; cloridrato de [7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-1-(4- metilbenzil) - 2,3-dimetil-li7-pirrolo [2,3-c]piridin-5-il] - (4-metilpiperazin-l-il)-metanona; cloridrato de [7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-1-(4- metoxibenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(4-metilpiperazin-l-il)-metanona; cloridrato de [l-ciclobutilmetil-7-(3,4-di-hidro-li7- isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(4-metilpiperazin-l-il)-metanona; cloridrato de [7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-l-(4- fluorobenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(4-metilpiperazin-l-il)-metanona; cloridrato de [7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-l-(3- fluorobenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(4-metilpiperazin-l-il)-metanona; cloridrato de [7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-l-isobutil-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(4-metilpiperazin-l-il)-metanona; cloridrato de [7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-1- (3-metilbut-2-enil) -lfí-pirrolo [2,3-c]piridin-5-il]-(4-metilpiperazin-l-il)-metanona; 59 cloridrato de [1-(4-terc-butilbenzil)-7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(4-metilpiperazin-l-il)-metanona; cloridrato de [ 1-(3-clorobenzil)-7-(3,4-di-hidro-lH- isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(4-metilpiperazin-l-il)-metanona; cloridrato de l-alil-7-( 3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) - 2.3- dimetil-iV- (2-hidroxietil) -lH-pirrolo [2,3-c]piridina-5-carboxamida; cloridrato de [7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-1-etil- 2.3- dimet il-li7-pirrolo [2,3-c]piridin-5-il] - ( imidazol-l-il) -metanona; cloridrato de [ l-benzil-7-( 3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2- il)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(imidazol-l-il ) -metanona; cloridrato de [7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-l-(3- fluorobenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(imidazol-l-il)-metanona; cloridrato de [7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-l-(3- metoxibenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(imidazol-l-il)-metanona; cloridrato de [ 7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-1-( 2- metoxietil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(imidazol-l-il)-metanona; cloridrato de [7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-2,3-dimetil-l-propil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(imidazol-l-il) -metanona; cloridrato de 2-[ 1-(3-fluorobenzil)-2,3-dimetil-5-(morfolin-4-il) -lfí-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il] -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 60 1-(3-clorobenzil)-7-(3,4-di-hidro-líí- cloridrato de isoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3-c] piridin-5-amina; cloridrato de l-alil-7-(3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il) - 2.3- dimetil-líí-pirrolo [2,3-c] piridin-5-amina; cloridrato de 7-(3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il)-1-(3-f luorobenzil) -2,3-dimetil-lií-pirrolo [2,3-c] piridin-5-amina; cloridrato de 7-(3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il)-1-(3-metoxibenzil) -2,3-dimetil-lií-pirrolo [2,3-c] piridin-5-amina; cloridrato de 7-(3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il) -1-etil- 2.3- dimetil-líí-pirrolo [2,3-c] piridin-5-amina; cloridrato de [l-benzil-7-(3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-lií-pirrolo [ 2,3-c] piridin-5-il ] -metanol; cloridrato de 7-(3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il)-1-(3-f luorobenzil) -2,3-dimetil-lií-pirrolo [2,3-c] piridin-5-il] -metanol; 2-[1-(3-clorobenzil)-2, 3-dimetil-5-(lH-tetrazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 2 - [ 1- (3-clorobenzil) - 2,3-dimet il-5 - (1-met il-líí-tetrazol-5-il)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; 2 - [ 1- (3-clorobenzil) - 2,3-dimet il-5 - (l-etil-líí-tetrazol-5-il)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 1-[ 7-(3,4-di-hidro-lií-isoquinolin-2-il)-1-(3-f luorobenzil) -2,3-dimetil-lií-pirrolo [2,3-c]piridin-5-il]-etanona; cloridrato de 1-[ l-benzil-7-(3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3-c]piridin-5-il] -propan-l-ona; cloridrato de 1-[ 1-(3-clorobenzil)-7-(3,4-di-hidro-lií-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3-c]piridin-5-il]-propan-l-ona; 61 cloridrato de ciclo-hexil-[ 7-(3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il) - l-etil-2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c] piridin-5-il] -metanona; cloridrato de ciclo-hexil-[7-(3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il) -1- (3-metoxibenzil) - 2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3-c] piridin-5 — i1]-metanona; cloridrato de 1-[7-(3, 4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il)-1-(3-f luorobenzil) - 2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c] piridin-5-il] - etanol; cloridrato de 1-[l-benzil-7-(3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il) - 2,3-dimetil-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-5-il ] -propan-l-ol; 7 - (3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2, 3-c] piridina-5-carbaldeido; 1- (3-clorobenzil) -7-(3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridina-5-carbaldeído; cloridrato de 7-(3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il)-1-(3-fluorobenzil) -2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridina-5-carbaldeido; cloridrato de ÍV- [ 7-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il)-1-(3-fluorobenzil) -2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridin-5-ilmetil]-3-clorobenzilamina; cloridrato de ÍV- [ 7-(3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il)-1-(3-fluorobenzil) -2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridin-5-ilmetil]-4-fluorofenilamina; cloridrato de ÍV- [ 7 - (3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il )-1-(3-f luorobenzil) -2,3-dimetil-lfí-pirrolo [ 2,3-c] piridin-5-ilmetil]-4-metilbenzilamina; cloridrato de ÍV- [ 7 - (3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il )-1-(3-fluorobenzil) -2,3-dimetil-lfí-pirrolo [2,3-c]piridin-5-ilmetil]-etilamina; 62 cloridrato de iV-[ 7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-1-(3-fluorobenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-ilmetil]-terc-butilamina; cloridrato de iV-[ 7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-1-(3-fluorobenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-ilmetil]-ciclobutilamina; cloridrato de N- [ 7-( 3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-1-( 3-fluorobenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-ilmetil]-ciclopropilamina; cloridrato de 2-[ 1-(3-fluorobenzil)-2,3-dimetil-5-(morfolin-4-ilmetil) -li7-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il] -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 2-[l-(3-fluorobenzil)-2,3-dimetil-5-(4- metilpiperazin-l-ilmetil) -líí-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il] - 1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 2-[2,3-dimetil-5-(4-metilpiperazin-l-ilmetil)-líí-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il] -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 2-[l-(3-clorobenzil)-2,3-dimetil-5-(4- metilpiperazin-l-ilmetil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]- 1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 2-[l-(3-metoxibenzil)-2,3-dimetil-5-(4- metilpiperazin-l-ilmetil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]- 1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 2-[l-(4-fluorobenzil)-2,3-dimetil-5-(4- metilpiperazin-l-ilmetil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]- 1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 2-[2,3-dimetil-l-(3-metilbenzil)-5-(4- metilpiperazin-l-ilmetil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il]- 1.2.3.4- tetra-hidroisoquinolina; 63 cloridrato de 2-[l-alil-2,3-dimetil-5-(4-metilpiperazin-l ilmetil) -l/í-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il] -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 2-[ 1-ciclopropilmetil-2,3-dimetil-5-(4 met i lp iper az in-1-ilmetil) -l/í-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il] -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 2-[l-etil-2,3-dimetil-5-(4-metilpiperazin-l ilmetil) -l/í-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il]-l, 2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 2-[2,3-dimetil-5-(4-metilpiperazin-l-ilmetil) l-propil-li3-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il] -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de 2-[l-benzil-2,3-dimetil-5-(4-metilpiperazin-l ilmetil) -líí-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il] -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de [ 7-( 3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-1-( 3 f luorobenzil) -2,3-dimet il-líí-pirrolo [2,3-c]piridin-5-il] -acetonitrilo; cloridrato de 2-[ 1-( 3-fluorobenzil)-5-fluorometil-2,3 dimetil-líí-pirrolo [2,3-c]piridin-7-il] -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de [ 7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-2,3 dimetil-líí-pirrolo [2,3-c]piridin-5-il] -metilamina; cloridrato de [ l-alil-7-( 3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) 2.3- dimet il-líí-pirrolo [2,3-c]piridin-5-il] -met i lamina; cloridrato de [ 7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-1-(3 f luorobenzil) -2,3-dimet il-líí-pirrolo [2,3-c]piridin-5-il] -metilamina; l-benzil-7- (3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-líí-pirrolo [2,3-c]piridina-5-tiol; cloridrato de l-benzil-7-( 3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) 2.3- dimetil-líí-pirrolo [2,3-c]piridina-5-tiol; 64 cloridrato de l-benzil-7-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) -2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-sulfonamida; 7 - ( 3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il )-1-( 3-f luorobenzil )-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-ol; cloridrato de 7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-1-(3- fluorobenzil)-2,3-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-ol; cloridrato de 2-(l-benzil-5-etinil-2,3-dimetil-lH- pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; cloridrato de [l-alil-7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-3-hidroximeti1-2-meti1-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(4-metilpiperazin-l-il)-metanona; cloridrato de [l-alil-7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-3-hidroximeti1-2-meti1-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(4-etilpiperazin-l-il)-metanona; cloridrato de [l-alil-7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-3-hidroximeti1-2-meti1-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(piperazin-l-il)-metanona; cloridrato de [ l-benzil-7-( 3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-3-hidroximeti1-2-meti1-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(4-metilpiperazin-l-il)-metanona; cloridrato de [ l-benzil-7-( 3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-3-hidroximeti1-2-meti1-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-5-il]-(piperazin-l-il)-metanona; cloridrato de [l-alil-7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-2-meti1-5-(4-metilpiperazina-l-carbonil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-acetonitrilo; cloridrato de [l-alil-7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-2-meti1-5-(piperazina-l-carbonil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-3 — i1]-acetonitrilo; cloridrato de [l-alil-7-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-2-meti1-5-(4-etilpiperazina-l-carbonil)-lH-pirrolo[2,3— c]piridin-3-il]-acetonitrilo; 65 cloridrato de [l-benzil-7-(3, 4-di-hidro-líí-isoquinolin-2- il)-2-meti1-5-(4-metilpiperazina-l-carbonil)-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il]-acetonitrilo; cloridrato de [l-benzil-7-(3, 4-di-hidro-lIí-isoquinolin-2- il) -2-metil-5- (piperazina-l-carbonil) -Ιϋ-pirrolo [2,3-c]piridin-3-il]-acetonitrilo; e cloridrato de [l-benzil-7-(3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2- il) -2-meti 1-5- ( 4-etilpiperazina-l-carbonil) -líí-pirrolo [2,3 — c]piridin-3-il]-acetonitrilo.
  4. 4. Processo de preparação de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, o qual compreende: fazer reagir um composto de fórmula (II) com R5-Q para obter um composto de fórmula (III), fazer reagir o composto de fórmula (III) com um composto de fórmula (IV) para obter um composto de fórmula (Ia), e opcionalmente fazer reagir o composto de fórmula (Ia) com F^-X para obter um composto de fórmula (I): 66
    r2 R5 R1 p. R3
    r2 r5 R4
    no2 X (0 (la) (II) R4
    no2 R3 R2 <=< MgBr Rs (III) (IV) em que, Ri, R2, R3, R4 e R5 sao os mesmos como definidos na reivindicação 1; X é halogéneo; e Q é hidrogénio ou B(OH)2.
  5. 5. Processo de preparação de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, o qual compreende: (a) adicionar uma solução de nitrito de sódio a um composto de fórmula (V), seguida de redução do produto resultante com cloreto de estanho, para obter um composto de fórmula (VI). (b) fazer reagir o composto de fórmula (VI) com um composto de fórmula (VII) para obter um composto de fórmula (VIII), (c) ciclizar o composto de fórmula (VIII) para obter um composto de fórmula (Ib), (d) fazer reagir o composto de fórmula (Ib) com R5-Q para obter um composto de fórmula (Ia) e 67 opcionalmente (e) fazer reagir o composto de fórmula (Ia) com R.!-X para obter um composto de fórmula (I) :
    em que, Ri, R2, R3, R4 e R5 são os mesmos como definidos na reivindicação 1; X é halogéneo; e Q é hidrogénio ou B(0H)2· Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer dos compostos de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 17 de Novembro de 2011
PT05808813T 2004-09-03 2005-09-03 Derivados de pirrolo[2,3-c]piridina e processos para a sua preparação PT1784404E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20040070533 2004-09-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1784404E true PT1784404E (pt) 2011-12-09

Family

ID=36000318

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT05808813T PT1784404E (pt) 2004-09-03 2005-09-03 Derivados de pirrolo[2,3-c]piridina e processos para a sua preparação

Country Status (16)

Country Link
US (2) US7662832B2 (pt)
EP (1) EP1784404B1 (pt)
JP (1) JP4898683B2 (pt)
KR (3) KR100958829B1 (pt)
CN (1) CN101018789B (pt)
AT (1) ATE533765T1 (pt)
AU (1) AU2005280740B2 (pt)
BR (1) BRPI0514925A (pt)
CA (1) CA2579087C (pt)
DK (1) DK1784404T3 (pt)
ES (1) ES2373672T3 (pt)
MX (1) MX2007002324A (pt)
PL (1) PL1784404T3 (pt)
PT (1) PT1784404E (pt)
RU (1) RU2385320C2 (pt)
WO (2) WO2006025717A1 (pt)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1787991B2 (en) † 2004-07-28 2020-06-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited PYRROLO[2,3-c]PYRIDINE COMPOUND, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME, AND USE
DK1784404T3 (da) * 2004-09-03 2012-02-13 Yuhan Corp Pyrrolo[2,3-c]pyridinderivater samt fremgangsmåder til deres fremstilling
US7906528B2 (en) * 2004-10-05 2011-03-15 Novartis International Pharmaceutical Ltd. Pyrrolo-pyridine, pyrrolo-pyrimidine and related heterocyclic compounds
GB0525143D0 (en) * 2005-12-09 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
US8648080B2 (en) 2009-07-09 2014-02-11 Raqualia Pharma Inc. Acid pump antagonist for the treatment of diseases involved in abnormal gastrointestinal motility
CN102875549B (zh) * 2012-09-14 2015-11-04 浙江大学 7-芳（甲）胺基-5-胺基-6-氮杂吲哚衍生物及制备与用途
US9045477B2 (en) * 2013-03-15 2015-06-02 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
WO2014182033A1 (en) * 2013-05-08 2014-11-13 Yuhan Corporation Process for the preparation of pyrrolo[2,3-c]pyridine derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2014189238A1 (en) * 2013-05-20 2014-11-27 Yuhan Corporation Process for the preparation of pyrrolo[2,3-c]pyridine derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof
BG111544A (bg) 2013-07-29 2015-01-30 Николай Цветков Субституирани бензамидни производни като in vitro mao-b инхибитори
KR102084185B1 (ko) 2013-08-29 2020-03-04 주식회사 대웅제약 테트라히드로사이클로펜타피롤 유도체 및 이의 제조방법
KR102129842B1 (ko) * 2013-10-02 2020-07-06 주식회사 대웅제약 술포닐인돌 유도체 및 이의 제조방법
WO2015125858A1 (ja) * 2014-02-24 2015-08-27 日本曹達株式会社 ヘテロアリール化合物およびその用途
CN105440016B (zh) * 2014-08-11 2018-08-31 江苏柯菲平医药股份有限公司 吲哚、氮杂吲哚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
MA41850A (fr) 2015-03-31 2018-02-06 Takeda Pharmaceuticals Co Nouvelles utilisations pharmaceutiques
KR101613245B1 (ko) 2015-04-27 2016-04-18 주식회사 대웅제약 신규의 4-메톡시 피롤 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물
ES2793239T3 (es) * 2016-04-15 2020-11-13 Abbvie Inc Inhibidores del bromodominio
KR101777971B1 (ko) 2016-07-05 2017-09-12 제일약품주식회사 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도
CN108164455A (zh) * 2017-03-23 2018-06-15 广东众生药业股份有限公司 马来酸非尼拉敏的合成方法
KR102233456B1 (ko) * 2017-05-31 2021-03-29 주식회사 대웅제약 4-메톡시피롤 유도체의 중간체 제조 방법
KR20190057569A (ko) 2017-11-20 2019-05-29 제일약품주식회사 7-아미노-1h-인돌-5-카르복사미드 유도체 및 이의 용도
CN110117284B (zh) * 2018-02-06 2021-11-19 江苏奥赛康药业有限公司 含氮杂环类化合物及其制备方法和用途
US12448374B2 (en) 2018-06-07 2025-10-21 Disarm Therapeutics, Inc. Inhibitors of SARM1
CN113164508B (zh) 2018-12-19 2025-07-08 达萨玛治疗公司 与神经保护剂组合的sarm1抑制剂
CN112300169B (zh) * 2019-07-26 2022-03-04 上海美迪西生物医药股份有限公司 吡咯并吡唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN112300170B (zh) * 2019-07-26 2022-01-21 上海美迪西生物医药股份有限公司 吡咯并吡唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN120208865A (zh) * 2025-03-11 2025-06-27 宿迁海德医药化工有限公司 一种2-氯-3-肼基吡啶的合成方法
CN121005705A (zh) * 2025-10-28 2025-11-25 齐鲁理工学院 一种利用共轭二烯官能化异腈与次甲基异腈反应制备吡咯并吡啶衍生物的方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0068378B1 (en) 1981-06-26 1986-03-05 Schering Corporation Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4428962A (en) * 1981-10-30 1984-01-31 Schering Corporation Indoles in treatment of peptic ulcers
FR2674856B1 (fr) * 1991-04-05 1993-07-30 Esteve Labor Dr Nouveaux antihistaminiques non sedatifs, derives de benzimidazole, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments.
JPH0611670A (ja) * 1992-06-25 1994-01-21 Hitachi Ltd 光強度変調素子および光強度変調器
JP3465827B2 (ja) * 1993-02-24 2003-11-10 株式会社日清製粉グループ本社 アザインドール誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍薬
JP3143571B2 (ja) * 1994-01-19 2001-03-07 三共株式会社 ピロロピリダジン誘導体
AU688087B2 (en) 1994-08-13 1998-03-05 Yuhan Corporation Novel pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
GB2298199A (en) * 1995-02-21 1996-08-28 Merck Sharp & Dohme Synthesis of azaindoles
FR2732969B1 (fr) 1995-04-14 1997-05-16 Adir Nouveaux composes pyridiniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
SE9700661D0 (sv) 1997-02-25 1997-02-25 Astra Ab New compounds
SE9704404D0 (sv) * 1997-11-28 1997-11-28 Astra Ab New compounds
US6436953B1 (en) 1998-09-23 2002-08-20 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Tetrahydropyridoethers
US20040110785A1 (en) * 2001-02-02 2004-06-10 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
JP2003119140A (ja) * 2001-08-08 2003-04-23 Sankyo Co Ltd ピロロピリダジン化合物を含有する医薬
US7361671B2 (en) * 2001-11-15 2008-04-22 The Institute For Pharmaceutical Discovery, Inc. Substituted heteroarylalkanoic acids
TW200301251A (en) 2001-12-20 2003-07-01 Wyeth Corp Azaindolylalkylamine derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
JP2008501758A (ja) * 2004-06-09 2008-01-24 グラクソ　グループ　リミテッド ピロロピリジン誘導体
EP1787991B2 (en) * 2004-07-28 2020-06-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited PYRROLO[2,3-c]PYRIDINE COMPOUND, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME, AND USE
DK1784404T3 (da) * 2004-09-03 2012-02-13 Yuhan Corp Pyrrolo[2,3-c]pyridinderivater samt fremgangsmåder til deres fremstilling

Also Published As

Publication number Publication date
AU2005280740B2 (en) 2011-04-28
KR20100039325A (ko) 2010-04-15
CN101018789A (zh) 2007-08-15
DK1784404T3 (da) 2012-02-13
KR100958829B1 (ko) 2010-05-25
EP1784404B1 (en) 2011-11-16
AU2005280740A1 (en) 2006-03-09
EP1784404A4 (en) 2009-09-09
WO2006025716A1 (en) 2006-03-09
US7662832B2 (en) 2010-02-16
KR20060051006A (ko) 2006-05-19
JP4898683B2 (ja) 2012-03-21
RU2385320C2 (ru) 2010-03-27
US8188114B2 (en) 2012-05-29
KR100958830B1 (ko) 2010-05-24
WO2006025717A1 (en) 2006-03-09
MX2007002324A (es) 2007-05-11
RU2007112110A (ru) 2008-10-10
PL1784404T3 (pl) 2012-04-30
EP1784404A1 (en) 2007-05-16
CN101018789B (zh) 2010-09-08
CA2579087C (en) 2012-05-01
ATE533765T1 (de) 2011-12-15
BRPI0514925A (pt) 2008-07-01
JP2008511621A (ja) 2008-04-17
US20070219230A1 (en) 2007-09-20
ES2373672T3 (es) 2012-02-07
KR20060051005A (ko) 2006-05-19
HK1105979A1 (en) 2008-02-29
US20100069430A1 (en) 2010-03-18
CA2579087A1 (en) 2006-03-09
KR101049068B1 (ko) 2011-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2373672T3 (es) Derivados de pirrolo[2,3-c]piridina y procesos para su preparación.
AU2007248603B8 (en) Pyrido [2, 3-B] pyrazine and [1, 8] -naphthyridine derivatives as ALK and c-Met inhibitors
KR101590236B1 (ko) 카세인 키나제 억제제로서의 신규한 융합된 피리딘 화합물
AU2005243403A1 (en) Tetrahydronaphthyridine derivatives useful as histamine H3 receptor ligands
KR20170117479A (ko) 치환된 모노- 및 폴리아자나프탈렌 유도체 및 이의 용도
AU2003283581A1 (en) Amino-heterocycles as vr-1 antagonists for treating pain
TWI822754B (zh) 作為crhr2拮抗劑之稠合環狀脲衍生物
TW202440572A (zh) 抑制ｐｋｍｙｔ１之化合物
AU2012289254A1 (en) Substituted bicyclic aromatic carboxamide and urea derivatives as vanilloid receptor ligands
TW202337457A (zh) 新穎苯并咪唑吡啶衍生物
TW202610638A (zh) 包含維爾納症候群解旋酶抑制劑之組成物及其使用方法
HK1105979B (en) Pyrrolo[2,3-c]pyridine derivatives and processes for the preparation thereof
HK1188145B (en) Novel fused pyridine compounds as casein kinase inhibitors