BRPI0620341A2 - azaindóis inibidores de cinases aurora - Google Patents

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Amita M Chaudhari
Toshihiro Hamajima
Kenneth Allen Newlander
Martha A Sarpong
Nicholas D Adams
Dashyant Dhanak
Cynthia A Parrish
Domingos J Silva
Jun Tang
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Smithkline Beecham Corparation
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Abstract

AZAINDóIS INIBIDORES DE CINASES AURORA A presente invençâo refere-se a um composto representado pela Fórmula (1) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos da presente Invenção inibem a cinase Aurora, tornando-os especialmente apropriados para o tratamento de inúmeras doenças, incluindo cânceres de tumores sólidos e cânceres hematológicos.

Description

"AZAINDÓIS INIBIDORES DE CINASES AURORA" ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a compostos de azaindóis, suas composições medicamentos, bem como métodos de tratamento para eles. Estes azaindóis inibem cinase Aurora.
As proteína cinases catalisam a fosforilação de cadeias laterais de aminácidos hidroxílicos em proteínas pela transferência do γ-fosfato de ATP-Mg2+ para formar um éster monofosfato de serina, treonina ou tirosina. Estudos demonstraram que ás proteína cinases são reguladores muito importantes de muitas funções celulares, inoluinao a transcrição de sinais, regulação transcricional, motilidade celular e divisão celular. Vários oncogenes também demons- trarara codificar proteína cinases, sugerindo que as cinases podem desempenhar um papel na oncogênese.
A família de enzimas proteína cinases é classificada tipicamente em duas principais subfamílias: proteína tirosina cinases e proteína serina/treonina cinases, baseado no resíduo de amin-oácido que elas fosforilam. A atividade aberrante de proteína serina/treonina cinase foi implicada ou é suspeita em inúmeras patologias tais como artrite reumatóide, psoríase, choque séptico, perda óssea, cânceres e outras doenças proliferativas. As tirosina cinases desem- penham um papel igualmente importante na regulação celular. Estas cinases incluem vários receptores para moléculas tais como fatores de crescimento e hormônios, incluindo receptor do fator de crescimento epidérmico, receptor de insulina e receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas. Estudos indicaram que muitas tirosina cinases são proteínas transmembrana com seus domínios receptores localizados no lado de fora da célula e seus domínios cinases, no interior. Conseqüentemente, ambas famílias de cinases e suas vias de transdução de sinais são alvos importantes para o desenho de fármacos.
Desde sua descoberta em 1997, a família Aurora mamífera de serina/treonina cinases foi intimamente ligada à tumorigênese. Os três membros da família mamífera conhecidos, Aurora-A ("2"), Β. ("1") e C ("3"), são proteínas altamente homólogas responsáveis pela segregação de cromossomas, função de fusos mitóticos e citocinese. A expressão de Aurora é baixa ou não-detectável em células quiescentes, com expressão e atividade no pico durante as fases G2 e mitótica em células durante a ciclagem. Em células de mamíferos, os substratos propostos para as cinases Aurora AeB incluem histona H3, CENP-A, cadeia leve reguladora de miosina II, proteína fosfatase 1, TPX2, INCENP, p53 e survivina, muitos dos quais são necessários para a divisão celular.
As cinases Aurora foram relatadas como estando superexpressadas em uma ampla série de tumores humanos. A expressão elevada de Aurora-A foi detectada em cânceres colorretais, ovarianos e pancreáticos, e em adenocarcinomas de dutos invasivos da mama. Altos níveis de Aurora-A também foram relatados em linhagens de células tumorosas renais, cervicais, de neuroblastomas, melanomas, linfomas, pancreá- ticas e prostáticas. A ampliação/superexpressão de Aurora-A é observada em cânceres humanos de bexiga, e a ampliação de Aurora-A está associada à aneuploidia e comportamento clinico agressivo. Além disso, a ampliação do lócus de Aurora-A (20ql3) se correlaciona com prognóstico ruim para pacientes com câncer de mama nodo-negativo. Além disso, uma variante alélica, isoleucina na posição de aminoácido 31, é relatada como sendo um gene de suscetibilidade a tumores de baixa penetração e apresenta maior potencial transformador do que a variante fenilalanina-31 e está associada com maior risco de doença avançada e metastática. Da mesma forma que Aurora-A, Aurora-B também é altamente expressada em múltiplas linhagens de células tumorosas humanas, incluindo células leucêmicas. Os niveis de Aurora-B aumentam em função do estado de Duke em cânceres colorretais primários. Aurora-C, que normalmente é encontrada apenas em células germinais, também é superexpressada em uma alta porcentagem de cânceres colorretais primários e em uma série de linhagens de células tumorosas, incluindo células de adenocarcinoma cervical e carcinoma mamário.
Foi sugerido que, in vitro, um inibidor da ativi- dade de cinases Aurora rompe a mitose, causando defeitos do ciclo celular e eventual morte de células. Portanto, in vivo, um inibidor de cinase Aurora deve desacelerar o crescimento de tumores e induzir a regressão. Por exemplo, Hauf et al. descrevem um inibidor de Aurora B, hesperadina, que causa defeitos na segregação cromossômica e um bloco na citocinese, resultando desta forma em poliploidia (Hauf, S. et al., JCB 161 (2) :281-294 (2003)). Ditchfield et al. descreveram um inibidor eqüipotente de Aurora AeB (ZM447439) que causa defeitos no alinhamento de cromossomas, segregação de cromossomas e citocinese (Ditchfield, C. et al. JCB 161(2):267-280 (2003)). Além disso, os autores demonstram que as células em proliferação, mas não as células detidas do ciclo celular, são sensíveis ao inibidor. A eficácia de um inibidor potente de Aurora AeB em modelos de xenoenxertos do camundongo e rato foi relatada recente-mente (Harrington, E. A. et al., Nature Medicine 10 (3) :262-267 (2004)). Estes resultados demonstram que a inibição de cinases Aurora pode proporcionar uma janela terapêutica para o tratamento de distúrbios proliferativos tais como câncer (vide Naturer "Câncer Reviews", Volume 4, páginas 927-936, dezembro de 2004, para obter uma revisão por N. Keen e S. Taylor).
Tendo em vista os ensinamentos das técnicas ante- riores, há uma necessidade de se descobrir inibidores da atividade de cinases, particularmente compostos que inibem a atividade de cinases Aurora.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em um primeiro aspecto, a presente invenção é um composto da fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, onde:
<formula>formula see original document page 6</formula>
representa um fragmento de anel heteroaromático com 5 membros;
xxA" é >C=Y ou >S(0)X, onde Y é O, S ou N-R1; onde χ é 1 ou 2;
R1 é independentemente H, alquila de C1-C3 ou ciclo-propila;
R2 é H, alquila de C1-C8, halo-alquila de Ci-C6, ciclo-alquila de C3-C6, alcóxi de C1-C6, hidróxi-alquila de C1-C6, amino-alquila de C1-C6, alcóxi (Ci-C6)-metila, hidróxi, -(CH2)y-Ar-(R7)2 ou NR8R9, desde que quando "A" for S(O)x, R2 não seja H; onde yéO, lou2; ezé um número inteiro positivo não maior do que o número de posições disponíveis em Ar para substituição; Ar é fenila ou heteroarila;
R3 é independentemente H, alquila de C1-C6, alquenila de C2-C6, halo-alquila de C1-C6, hidróxi-alquila de C1-C6, amino-alquila de C1-C6, alquil (C1-C6) -amino-alquila de C1-C6, dialquil (C1-C6) -amino-alquila de C1-C6, -(CH2)w-R10; onde w é 1 ou 2;
R4 é independentemente alquila de Ci-C6, halogênio, halo-alquila de C1-C6, ou Ar-(R7)z;
R5 é independentemente alquila de C1-C6, halogênio, halo-alquila de C1-C6, Ar-(R7)z, -(CH2)aNR13R14, -Ar-(CH2)aNR13R14, -Af-NR1-(CH2)b-A", -CH2CH2C(O)-A'", OU-Ari-(C(O)(CH2)aNR13R14)c; onde A' é C(O) ou CH2; A" é H, tioalquila de C1-C6, alcóxi de C1-C6, -SO2CH3 ou -0H; A'" é -0H, alcóxi de C1-C6 ou -NR13R14; e Ar' é um anel heterociclo-alquila com 5 ou 6 membros;
onde "a" é independentemente 0, 1 ou 2; b é 1, 2 ou 3, desde que quando b for 1, A" seja H; e c é 0 ou 1;
R6 e cada R7 são, cada um, independentemente, halogênio, ciano, nitro, alquila de C1-C6, COOH, alquil(C1- C6)-carbonila, alquil (C1-C6)-carbonil-alquila de C1-C6, amino, alquil (C1-C6)-amino, dialquil (C1-C6)-amino, amino-alquila de C1-C6, alquil (C1-C6)-amino-alquila de C1-C6, dialquil (C1-C6) - amino-alquila de C1-C6, OH, halo-alquila de C1-C6, hidróxi- alquila de C1-C6, alcóxi de C1-C6, alcóxi (C1-C6)-alquila de C1-C6, heteroarila ou fenila;
R8 é H ou alquila de C1-C6;
R9 é H, alquila de C1-C6, halo-alquila de C1-C6, ciclo-alquila de C3-C6, alcóxi de C1-C6, -(CH2)y-Ar-(R7)z; ou R8 e R9, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel heterociclo-alquila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com alquila de C1-C6, halogênio, amino, ciano, alcóxi de C1-C6, ou OH;
R10 é heterociclo-alquila, Ar-(R7)z, COOH ou C(O)- NR11R12;
R11 é H ou alquila de C1-C3;
R12 é H, alquila de C1-C6, halo-alquila de C1-C3, ou hidróxi-alquila de C1-C3; ou R11 e R12, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel heterociclo-alquila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com alquila de C1-C6, halogênio, amino, ciano, alcóxi de C1-C6, ou hidroxila;
R13 é H, alquila de C1-C6, ou hidróxi-alquila de C1-C6;
R14 é H, alquila de C1-C6, halo-alquila de C1-C6, hidróxi-alquila de C1-C6, alquil (C1-C6) -amino, ou SO2CH3; ou R13 e R14, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel heterociclo-alquila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com alquila de C1-C6, halogênio, amino, ciano, alcóxi de C1-C6, hidróxi-alquila de C1-C6, ou OH; e
R15 e R16 são, cada um, independentemente, H, alquila de C1-C6, ou halogênio, ou R15 e R16, em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão anexados, formam ciclo-propila, C=O, C=S, ou C=NR1; m é 0 ou 1;
n, o, e q são, cada um, independentemente, 0, 1 ou 2; e pé O, 1, 2, 3 ou 4.
Em outro aspecto, a presente invenção é uma composição que compreende o composto representado pela fórmula (I), ou um seu sal, em mistura com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Em outro aspecto, a presente invenção é um método para tratar uma doença de proliferação celular, compreen- dendo administrar a um paciente, que dele necessita, um composto representado pela fórmula (I) ou um seu sal. Em outro aspecto, a presente invenção é um método que compreende administrar a um paciente, que dela necessita, uma quantidade eficaz de uma composição que compreende (a) o composto representado pela fórmula (I), ou um seu sal, e (b) pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao composto N'-{4-[4-(2 —{3—[(dimetil-amino)-metil]-fenil}-1H- pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-1-etil-1H-pirazol-3-il]- fenil}-N,N-dimetil-uréia ou ura seu sal farmaceuticamente aceitável.
Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a uma composição que compreende (a) N'-{4-[4-(2-{3-[(dimetil- amino) -metil]-fenil}-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-1-etil -1H-pirazol-3-il]-fenil}-N,N-dimetil-uréia ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e (b) pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método para tratar câncer, compreendendo administrar a um paciente, que dele necessita,N'-{4-[4-(2-{3-[(dimetil-amino) -metil]-fenil}-lH-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-1-etil-lH-pi- razol-3-il]-fenil}-N,N-dimetil-uréia ou um seu sal farmaceu- ticamente aceitável.
Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método para tratar câncer, compreendendo administrar a um paciente, que dela necessita, uma quantidade eficaz de uma composição que compreende (a) N'-{4-[4-(2-{3-[(dimetil-amino) -metil] -fenil}-lH-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-1-etil-1H-pi- razol-3-il]-fenil}-N,N-dimetil-uréia ou um seu sal farmaceu- ticamente aceitável; e (b) pelo menos um excipiente farma- ceuticamente aceitável.
Em outro aspecto, m é 0.
Em outro aspecto, η é 0; ρ é 0, 1 ou 2; e cada R6 é independentemente halogênio, ciano, nitro, alquila de C1- C6, alcóxi (C1-C6) -carbonila, amino, alquilC1-C6)-amino, dialquil (C1-C6) -amino, amino-alquila de C1-C6, OH, halo- alquila de C1-C6, ou alcóxi de C1-C6.
Em outro aspecto, ρ é 0 e
<formula>formula see original document page 10</formula>
Em outro aspecto, q é 0 ou 1, e R é alquila de C1-C6, alquenila de C2-C6, halo-alquila de C1-C6, hidróxi-alquila de C1-C6, amino-alquila de C1-C6, alquil (C1-C6)-amino-alquila de C1-C6, dialquil (C1-C6)-amino- alquila de C1-C6, -(CH2)w-R ;. onde w é 1 ou 2; R heterociclo-alquila, Ar-(R7)z, COOH ou C(O)-NR11R12, onde R11 é H ou alquila de C1-C3; R12 é H, alquila de C1-C6, halo-alquila de C1-C3, ou hidróxi- alquila de C1-C3; ou R11 e R12, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel heterociclo-alquila com 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com alquila de C1-C6, halogênio, amino, ciano, alcóxi de C1- C6, ou hidroxila; e
<formula>formula see original document page 11</formula>
Em outro aspecto,
Em outro aspecto, R1 é H, R2 é alquila de C1-C6, flúor-alquila de C1-C6, fenila, tienil-metila, ciclo-alquila de C3—C6, halo-fenila, ciano-fenila, triflúor-metil-fenila, benzila, metóxi, etóxi, metóxi-metila, N-metil-pirrolila, ou NR8R9, onde R8 é H ou alquila de C1-C6, e R9 é alquila de C1- C6, ciclo-alquila de C1-C6, fenila, halo-fenila, ciano- fenila, tolila, metóxi-fenila, triflúor-metil-fenila, bife- nila, benzila, pirrolila, piridinila, tiazolila, ou tienila, ou R8 e R9, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um grupo morfolino, tiomorfo- lino, 1,1-dióxido de tiomorfolinila, pirrolidinila, hidróxi- pirrolidinila, ou piperidinila;
R3 é alquila de C1-C6, alquil (C1-C6) -amino-alquila de C1-C6, triflúor-metila, 2,2,2-triflúor-etila, 1,1,1,3,3,3 -hexaflúor-isopropila, metóxi-benzila, hidróxi-etila,
hidróxi-propila, ácido acético, acetamida, morfolinilóxi- etila, metóxi-fenil-acetamida, hidróxi-etil-acetamida, ou diidróxi-propila;
R4 é alquila de C1-C6, halogênio, ou dimetil-amino- metil-fenila; η é 0 ou 1; e
R5 é acetanilido, dimetil-amino-metil-fenila, metil-amino-metil-fenila, morfolino-metil-fenila, pirolidi- nil-metil-fenila, etil- (2-hidróxi-etil)-amino-metil-fenila, 2-hidróxi-etil-l-piperazinil-metil-fenila, hidróxi-metil- fenila, 4-metil-l-piperazinil-pirimidinila, raorfolino-etil- amino-metila, hidróxi-etil-amino-metila, dimetil-amino-metila, dimetil-amino-etil-amino-metila, dimetil-amino-metil-carbonil -tetraidropiridinila, tetraidropiridinila, morfolino-piridi- nila, morfolino-carbonil-tetraidropiridinila, metil-sulfonil -etil-amino-metila, 4-metil-piperazinil-propil-amino-metila, -CH2CH2C(O)-A'", onde A'" é alcóxi de C1-C2, OH ou 4-meti 1- piperazinila; ou -C(O)NH(CH2)rNR13R14, onde R13 e R14, em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão anexados, foram N-morfolino, N-tiomorfolino, piperazinila, 4-metil-piperazi- nila ou -SCH3; onde r é 2 ou 3.
Em outro aspecto, a presente invenção é um composto selecionado no grupo que consiste em: N'-{4-[4-(2-{3-[(dimetil-amino)-metil]-fenil}-IH- pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-l-etil-1H-pirazol-3-il]- fenil}-N,N-dimetil-uréia;
N-{4-[4-(2—{3—[(dimetil-amino)-metil]-fenil}-IH- pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-l-etil-1H-pirazol-3-il]-fenil} -N'-fenil-uréia;
N—{4—[4—(2—{3—[(dimetil-amino)-metil]-fenil}-IH- pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-l-etil-1H-pirazol-3-il]-fenil} -N'-etil-uréia;
N'-[4-(l-etil-4-{2-[3-(4-morfolinil-metil)-fenil]- 1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)-fenil]-N, N -dimetil-uréia;
N'-{4-[4-(2-{4-[(dimetil-amino)-metil]-fenil}-IH- pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-l-etil-1H-pirazol-3-il]-fenil} 15 -N,N-dimetil-uréia;
N- {4—[4—(2—{4—[(dimetil-amino)-metil]-fenil}-IH- pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-l-etil-1H-pirazol-3-il]-fenil} -N'-etil-uréia ;
N'-[4-(l-etil-4-{2-[4-(1-pirrolidinil-metil)-fenil] -1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)-fenil]-N, N-dimetil-uréia;
N'-(4-{l-etil-4- [2- (1,2,3,6-tetraidro-4-pirrolidi- nil)-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il}-fenil) -N,N-dimetil-uréia;
N'-[4-(4 -{2-[3-(dimetil-amino)-fenil]-1H-pirrolo- [2,3-b]-piridin-4-il}-l-etil-1H-pirazol-3-il)-fenil]-N,N-di- metil-uréia; N'-{4—[4—(2—{4—[(dimetil-amino)-metil]-fenil}-IH- pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-1-metil-1H-pirazol-3-il]-fenil} -N,N-dimetil-uréia;
N'-{4-[4-(2-{4-[(dimetil-amino)-metil]-fenil}-1H- pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-1-(1-metil-etil)-1H-pirazol-3- il]-fenil}-N,N-dimetil-uréia;
N, N-dimetil-N'- [4 - (1-metil-4-{ 2- [4- (1-pirrolidinil -metil)-fenil]-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il}-1H-pirazol- 3-il)-fenil]-uréia;
N'-(4-{4-[2-(4-{[etil- (2-hidróxi-etil)-amino]-me- til}-fenil) -1H-pirrolo- [2, 3-b] -piridin-4-il] -1-metil-1H- pirazol-3-il}-fenil)-N,N-dimetil-uréia;
N'-{4-[4-(2-{4-[(dimetil-amino)-metil]-fenil}-1H- pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-1-etil-1H-pirazol-3-il]-fenil} -N,N-dietil-uréia;
N,N-dietil-N'- [4 - (1-etil-4-{ 2- [ 4 - (1-pirrolidinil- metil)-fenil]-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il}-1H-pirazol-3- il)-fenil]-uréia;
N'-(4-{1-etil-4-[2-(4-{[etil-(2-hidróxi-etil)-ami- no] -metil}-fenil)-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il]-1-metil- 1H-pirazol-3-il}-fenil)-N,N-dimetil-uréia;
N'-{4—[4—[2—(4—{[etil-(2-hidróxi-etil)-amino]-me- til } -fenil ) -1H-pirrolo- [2,3-b]-piridin-4-il]-1-(1-metil-etil) -1H-pirazol-3-il}-fenil)-N,N-dimetil-uréia;
N,N-dietil-N'- (4-{4-[2-(4-{[4-(2-hidróxi-etil) -1- piperazinil]-metil}-fenil)-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il]- 1-metil-1H-pirazol-3-il}-fenil)-uréia; N'-{4-[l-etil-4-(2-{3-[(metil-amino]-metil]-fenil} -1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]-fenil}- N,N-dimetil-uréia;
N'-{4-[4-(2-{4-[(dimetil-amino)-metil]-fenil}-1H- pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-1-(1-metil-etil)-1H-pirazol-3- il]-fenil}-N,N-dietil-uréia;
N'-{4-[4-(2-{4-[(dimetil-amino)-metil]-fenil}-1H- pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-1-metil-1H-pirazol-3-il]-fenil} -N,N-dietil-uréia;
N'-{4-[4-(2-{3-[(dimetil-amino)-metil]-fenil}-1H- pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-1-[2-(metil-amino)-etil]-1H- pirazol-3-il}-fenil)-N,N-dimetil-uréia;
N'-(4-{4-{2-[3-[(hidróxi-metil)-fenil]-1H-pirrolo- [2,3-b]-piridin-4-il}-1-[2-(metil-amino)-etil]-1H-pirazol-3- il}-fenil)-N,N-dimetil-uréia;
N'-{4-[1-[2-(dimetil-amino)-etil]-4-(2-{3-[(dimetil -amino)-metil]-fenil}-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-1H- pirazol-3-il]-fenil}-N,N-dimetil-uréia; e
N,N-dimetil-N'-[4-(1-metil-4-{2-[2-(4-metil-1-pi- perazinil)-5-pirimidinil]-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il}- 1H-pirazol-3-il)-fenil]-uréia;
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. A presente invenção atende a uma necessidade deste campo técnico disponibilizando uma classe de azaindóis que inibem a atividade de cinases Aurora. Tais compostos são úteis no tratamento de distúrbios associados à atividade inadequada da família de cinases Aurora, por exemplo, cânce- res de tumores sólidos, incluindo câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de cólon, câncer de ovário, melanoma, e câncer de pâncreas, bem como cânceres hematológicos, inclu- indo leucemia e linfomas de células B, leucemia mielógena aguda (AML) e leucemia mielógena crônica (CML). Conseqüen- temente, em outro aspecto, a presente invenção é um método para tratar um câncer, incluindo qualquer um ou todos os cânceres descritos acima, compreendendo administrar a um paciente, que dele necessita, um composto da fórmula (I), incluindo qualquer um dos compostos aqui especificamente nominados, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Em um primeiro aspecto, a presente invenção é um composto da fórmula (I):
<formula>formula see original document page 16</formula>
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, onde:
<formula>formula see original document page 16</formula>
representa um fragmento de anel heteroaromático com 5 membros;
"A" é >C=Y ou >S(0)X, onde Y é O, S ou N-R1; onde χ
é 1 ou 2; R1 é independentemente Η, alquila de C1-C3 ou ciclo-propila;
R2 é H, alquila de C1-C6, halo-alquila de C1-C6, ciclo-alquila de C3-C6, alcóxi de C1-C6, hidróxi-alquila de C1-C6, amino-alquila de C1-C6, alcóxi (C1-C6) -metila, hidróxi, -(CH2)y-Ar-(R7)z ou NR8R9, desde que quando "A" for S(O)x, R2 não seja H; onde yéO, lou2; ezé um número inteiro positivo não maior do que o número de posições disponíveis em Ar para substituição;
Ar é fenila ou heteroarila;
R3 é independentemente H, alquila de C1-C6, alquenila de C2-C6, halo-alquila de C1-C6, hidróxi-alquila de C1-C6, amino-alquila de C1-C6, alquil (C1-C6)-amino-alquila de C1-C6, dialquil (C1-C6)-amino-alquila de C1-C6, -(CH2)w-R10; onde w é 1 ou 2;
R4 é independentemente alquila de C1-C6, halogênio, halo-alquila de C1-C6, ou Ar-(R7)z;
R5 é independentemente alquila de C1-C6, halogênio, halo-alquila de C1-C6, Ar-(R7)z, -(CH2)aNR13R14, -Ar-(CH2)aNR13R14, -A'-NR1-(CH2)b-A", -CH2CH2C(O)-A'", ou -Ar'-(C (0) (CH2) ^R13R1
onde A' é C(O) ou CH2; A" é H, tioalquila de C1-C6, alcóxi de C1-C6, -SO2CH3 ou -0H; A'" é -0H, alcóxi de C1-C6 ou -NR13R14; e Ar' é um anel heterociclo-alquila com 5 ou 6 membros;
onde "a" é independentemente 0, 1 ou 2; b é 1, 2 ou 3, desde que quando b for 1, A" seja H; e c é 0 ou 1;
R6 e cada R7 são, cada um, independentemente, halogênio, ciano, nitro, alquila de C1-C6, C00H, alquil(C1- C6) -carbonila, alquil (C1-C6) -carbonil-alquila de C1-C6, amino, alquil (C1-C6)-amino, dialquil (C1-C6)-amino, amino- alquila de C1-C6, alquil (C1-C6)-amino-alquila de C1-C6, dialquil (C1-C6)-amino-alquila de C1-C6, OH, halo-alquila de C1-C6, hidróxi-alquila de C1-C6, alcóxi de C1-C6, alcóxi (C1- C6) -alquila de C1-C6, heteroarila ou fenila;
R8 é H ou alquila de C1-C6;
R9 é H, alquila de C1-C6, halo-alquila de C1-C6, ciclo-alquila de C3-C6, alcóxi de C1-C6, -(CH2)y-Ar-(R7)z; ou R8 e R9, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel heterociclo-alquila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com alquila de C1-C6, halogênio, amino, ciano, alcóxi de C1-C6, ou OH;
R10 é heterociclo-alquila, Ar-(R7)z, COOH ou C(O)- NR11R12;
R11 é H ou alquila de C1-C3;
R12 é H, alquila de C1-C6, halo-alquila de C1-C3, ou hidróxi-alquila de C1-C3; ou R11 e R12, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel heterociclo-alquila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com alquila de C1-C6, halogênio, amino, ciano, alcóxi de C1-C6, ou hidroxila;
R13 é H, alquila de C1-C6, ou hidróxi-alquila de C1- C6;
R14 é H, alquila de C1-C6, halo-alquila de C1-C6, hidróxi-alquila de C1-C6, alquil (C1-C6)-amino, ou SO2CH3; ou R13 e R14, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel heterociclo-alquila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com alquila de C1-C6, halogênio, amino, ciano, alcóxi de C1-C6, hidróxi-alquila de C1-C6, ou OH; e
R15 e R16 são, cada um, independentemente, H, alquila de C1-C6, ou halogênio, ou R15 e R16, em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão anexados, formam ciclo-propila, C=O, C=S, ou C=NR1;
m é 0 ou 1;
n, o, e q são, cada um, independentemente, 0, 1 ou 2; e péO, 1, 2, 3 ou 4.
Definições
Como aqui utilizado, o termo "fragmento de anel heteroaromático com 5 membros" refere-se a um anel hetero- aromático de 5 membros, que inclui pelo menos um heteroátomo selecionado entre 0, SeN. Os exemplos de fragmentos de anel heteroaromático com 5 membros incluem os seguintes: "Ar" pode ser fenila ou heteroarila. O termo "heteroarila" refere-se a um grupo aromático que contém pelo menos um heteroátomo selecionado entre N, 0 e S. Os exemplos de grupos heteroarila apropriados incluem os grupos piridinila, oxidopiridinila, furila, tienila, imidazolila, pirrolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, tetrazolila, pirimidinila, e benzotiadiazolila. O grupo Ar pode ser substituído com até o número de posições disponíveis para substituição. Por exemplo, caso Ar seja fenila, até cinco substituições são possíveis (z = 0-5); caso Ar seja tienila ou furila, até três substituições são possíveis (z = 0-3); e caso Ar seja oxazolila ou tiazolila, até duas substituições são possíveis (z = 0-2) .
"Alquila de C1-C6" refere-se a um radical mono- valente com cadeia linear ou ramificada, tendo 1 a 6 átomos de carbono, incluindo, metila, etila, n-propila, isopropila, t-butila, isobutila, t-butila, n-pentila, isopentila, neo- pentila, e n-hexila, e isômeros deles.
"Alquenila de C1-C6" refere-se a um radical mono- valente com cadeia linear ou ramificada, tendo 1 a 6 átomos de carbono e um grau de insaturação. Os exemplos incluem os grupos vinila e alila.
Os exemplos de grupos alquil(C1-C6)-carbonila apro- priados incluem CH3C(O)- (acetila) e CH3CH2C(O)- (etil- carbonila); os exemplos de grupos alquil (C1-C6)-carbonil- alquila de C1-C6 incluem CH3C(O)CH2-, CH3CH2C(O)CH2-, e CH3CH2C(O)CH2CH2; os exemplos de grupos alquil (C1-C6)-amino incluem CH3NH- (metil-amino) e CH3CH2NH- (etil-amino) ; os exemplos de grupos dialquil(Ci-C6)-amino incluem dimetil- amino, dietil-amino, e metil-etil-amino; os exemplos de grupos amino-alquila de Ci-Cg incluem -CH2NH2 (amino-metila) e -CH2CH2NH2 (amino-etila) ; os exemplos de grupos alquil (Ci- C6) -amino-alquila de Ci-Ce incluem metil-amino-metila (CH3NHCH2-), etil-amino-metila (CH3CH2NHCH2-), e etil-amino- etila (CH3CH2NHCH2CH2-); os exemplos de grupos dialquil (Ci- C 6)-amino-alquila de Ci-C6 incluem dimetil-amino-metila ((CH)2NCH2-) e dimetil-amino-etila ((CH)2NCH2CH2-).
Os grupos halogênio (halo) representativos incluem os grupos flúor, cloro, e bromo. Os exemplos de halo-alquila de Ci-C6 (incluindo halo-alquila da Ci-C3) incluem triflúor- metila, 2,2,2-triflúor-etila, e 1,1,1,3,33-hexaflúor-isopro- pila; os exemplos de grupos alcóxi de Ci-C6 incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi e t- butóxi; os exemplos de grupos alcóxi (Ci-C6)-alquila de Ci-C6 incluem metilóxi-metila (isto é, CH3OCH2-) e metilóxi-etila (isto é, CH3OCH2CH2-) .
O termo "grupo heterociclo-alquila" refere-se a um anel não-aromático de 5 ou 6 membros, que contém pelo menos um heteroátomo selecionado entre N, 0 e S. Os exemplos incluem piperidinila, pirrolidinila, piperazinila, 4-metil- piperazinila, morfolino, tiomorfolino, tetraidrofuranila, 1,3-dioxolan-2-ila, tetraidropiridinila, e tetraidropira- nila.
Os grupos R8 e R9 (bem como os grupos R11 e R12, bem como R13 e R14) podem, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formar um anel heterociclo- alquila com 5 ou 6 membros, incluindo os grupos piperi- dinila, pirrolidinila, piperazinila, 4-metil-piperazinila, morfolino, tiomorfolinil-1,1-dióxido, e tiomorfolino.
Omo aqui utilizado, o termo "farmaceuticamente aceitável" refere-se aos compostos, materiais, composições e formas de dosagem que são, dentro do âmbito de critérios médicos criteriosos, apropriados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais, sem excessiva toxici- dade, irritação ou outro problema ou complicação, comensu- rável com uma razoável relação risco/beneficio. Os versados nessas técnicas devem avaliar que podem ser preparados sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a Fórmula (I) . Estes sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados ín situ durante o isolamento final e purifi- cação do composto, ou reagindo separadamente o composto purificado na sua forma de ácido livre ou base livre com uma base ou ácido apropriado, respectivamente.
Em certas modalidades, os compostos de acordo com a Fórmula (I) podem conter um grupo funcional ácido, e são, portanto, capazes de formar sais de adição de bases farma- ceuticamente aceitáveis pelo tratamento com uma base apro- priada. Os exemplos de tais bases incluem: (a) hidróxidos, carbonatos e bicarbonatos de sódio, potássio, cálcio, magnésio, alumínio e zinco; e (b) aminas primárias, secun- dárias e terciárias, incluindo aminas alifáticas, aminas aromáticas, diaminas alifáticas, e hidróxi-alquil-aminas, tais como metil-amina, etil-amina, 2-hidróxi-etil-amina, dietil-amina, trietil-amina, etilenodiamina, etanol-amina, dietanol-amina e ciclo-hexil-amina.
Em certas modalidades, os compostos de acordo com a Fórmula (I) podem conter um grupo funcional básico e são, portanto, capazes de formar sais de adição de ácidos farma- ceuticamente aceitáveis pelo tratamento com um ácido apro- priado. Os ácidos apropriados incluem ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Os ácidos farmaceuticamente aceitáveis representativos incluem ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfú- rico, ácido sulfônico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido hidróxi-acético, ácido fenil-acético, ácido propiônico, ácido butírico, ácido valérico, ácido maléico, ácido acrílico, ácido fumárico, ácido málico, ácido malônico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido salicílico, ácido benzóico, ácido tânico, ácido fórmico, ácido esteárico, ácido lático, ácido ascórbico, ácido p-toluenossulfônico, ácido oléico e ácido láurico.
Como aqui utilizado, o termo "um composto da Fórmula (1)" ou "o composto da Fórmula (1)" refere-se a um ou mais compostos de acordo com a Fórmula (X). O composto da Fórmula (I) pode existir na forma sólida ou líquida. No estado sólido, ele pode existir na forma cristalina ou não- cristalina, ou como uma mistura delas. Os versados essas técnicas devem avaliar que podem ser formados solvatos farmaceuticamente aceitáveis para compostos cristalinos nos quais as moléculas do solvente são incorporadas dentro da treliça cristalina durante a cristalização. Os solvatos podem envolver solventes não-aquosos tais como, porém sem limitações, etanol, isopropanol, DMSO, ácido acético, etanol-amina, e acetato de etila, ou eles podem envolver água como o solvente que é incorporado dentro da treliça cristalina. Os solvatos nos quais a água é o solvente incorporado dentro da treliça cristalina são referidos tipicamente como "hidratos". Os hidratos incluem hidratos estequiométricos, bem como composições que contêm quantidades variáveis de água. A invenção inclui todos esses solvatos.
Esquemas
Os compostos da presente invenção podem ser preparados por uma série de procedimentos, alguns dos quais estão ilustrados nos esquemas abaixo (1-11). Os versados nessas técnicas devem avaliar que as etapas individuais nos esquemas que se seguem podem ser variadas para produzir compostos da Fórmula (I) . A ordem especifica das etapas necessárias para produzir compostos da fórmula (I) é depen- dente do composto especifico que está sendo sintetizado, do composto de partida, da labilidade dos grupamentos substi- tuidos, bem como da praticabilidade da reação, como é do conhecimento do versados essas técnicas.
As azaindolil-heteroarilas podem ser preparadas por uma série de reações de acoplamento cruzado de carbono- carbono ou carbono-heteroátomo do proto, halo ou ácido borônico/éster do parceiro heteroarila com um 7-azaindol adequadamente funcionalizado. Um exemplo desse tipo de intermediário é 4-bromo-7-azaindol, cuja preparação está descrita na literatura (documentos nos WO 2003/82289 e WO 03/000690Α1). Este bromo-azaindol pode ser funcionalizado adicionalmente por intermédio de 4-bromo-2-iodo-7-azaindol (2; documento n- WO 03/000690A1) por reações de acoplamento cruzado de Suzuki, catalisadas com paládio, com os ácidos borônicos ou ésteres boronato apropriados (tais como, por exemplo, RB(OFT)2, onde R é heteroarila substituída e Rn é H ou alquila de C1-C6) , como está descrito na literatura (Esquema 1). Os exemplos de parceiros do acoplamento, heteroarilas funcionalizadas, para os bromo-azaindóis ou para os ácidos azaindol-borônicos incluem halogenetos, ácidos borônicos ou ésteres boronatos de furanos, oxazóis, tiazóis, pirróis, pirazóis, tiofenos, fenila e imidazóis.
Os bromo-azaindóis, tal como o composto 2, e seus precursores no Esquema 1, podem ser acoplados por intermédio 15 de reações de acoplamento cruzado de Suzuki para halogenetos de arilas, ácidos aril-borônicos ou ésteres aril-boronatos apropriados, usando, por exemplo, um catalisador de paládio(0)(tipicamente tetrakis-(trifenil-fosfina)- palásio(O)) em um solvente apropriado (por exemplo, 1,4- dioxano), contendo uma base (por exemplo, solução aquosa de carbonato de potássio) em temperatura elevada (por exemplo, ~100°C). Esta reação pode ser realizada também usando ácidos azaindolil-borônicos e halogenetos de arilas. Inúmeros halogenetos de arilas e ácidos aril-borônicos/ésteres estão disponíveis comercialmente. Vários outros estão relatados na literatura ou podem ser reparados usando métodos convencio- nais de síntese ou procedimentos da literatura, pelos versados nessas técnicas. Nos esquemas que se seguem, os grupos R são todos como definidos anteriormente.
<formula>formula see original document page 26</formula>
Esquema 1
Reagentes e Condições: (a) Pd(PPh3)4, DMF, NaHCO3 (aquoso) , 100°C; (b) (i) NIS, (ii) RB(OFT)2, Pd(PPh3)4, NaHCO3, DMF, 100°C; (c) (i) mCPBA, EtOAc; (ii) (MeSO2)2O, Me4NI, DME, DMF; (d) (i) Pd(PPh3)4, NaHCO3 ou K2CO3, DMF, 100°C, (ii) NaOH 6 N (aquoso), MeOH, 70°C; (e) Pd(dppf)Cl2, bis-(pinacolato)-diboro, KOAc, dioxano, 90°C
Os azaindolil-pirazóis, tais como representados peã Fórmula (1) podem ser preparados, por exemplo, a partir de brometos de pirazóis (1) ou ésteres boronatos de pirazóis (13) . Como delineado no Esquema 2, uma acetofenona subs- tituída pode ser convertida em um composto da fórmula 7 pelo tratamento com um dialquil-acetal, para produzir de dimetil- formamida, e em seguida, pela reação com hidrazina em etanol aquoso, para produzir um pirazol 8. A bromação usando N- bromo-succinimida produz um composto (9) que pode ser reagido com um agente alquilante, tal como R3X (onde X é um grupo de saída, exemplificado, porém sem restrições, por halogênio, triflúor-metanossulfonato, tosilato ou mesilato) , para produzir um pirazol alquilado da fórmula 10 ou 11. Esta reação pode ser realizada na presença de uma base, tais como t-butóxido de potássio, carbonato de potássio, ou hidreto de sódio, na presença de um solvente apropriado, tais como tetraidrofurano ou dimetil-formamida, sob uma atmosfera inerte.
Dependendo da natureza do agente alquilante e das condições da reação, o composto da fórmula 10 pode ser isolado como um regioisômero puro ou uma mistura dos dois regioisômeros possíveis (onde o grupo R3 está em qualquer átomo de N do anel pirazol) . Quando uma mistura de régio- isômeros (10 e 11) é obtida, estes isômeros podem ser separados por métodos físicos (tais como cristalização ou métodos cromatográficos) neste estágio ou em qualquer estágio posterior no esquema de síntese. Os respectivos pirazóis (10 e 11) podem (i) reagir com um ácido azaindol-borônico para formar tetraciclos tais como 15 que pode ser convertido no composto da Fórmula (1) de acordo com os procedimentos delineados no Esquema 3, ou (ii) sofrer borilação com um catalisador de paládio(0) (tal como bis-difenil-fosfino)- f erroceno-paládio (II) ) , na presença de uma base (tal como acetato de potássio) em dioxano, em temperatura elevada (tipicamente ~90°C), para formar ésteres boronato, tal como 13. O composto da fórmula 13 pode sofrer acoplamento de Suzuki para dar um bromo-azaindol, tal como 6, para produzir o tetraciclo da fórmula 15 que pode ser convertido no composto da Fórmula (1), de acordo com o Esquema 3.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 28</formula>
Reagentes e Condições: (a) DMF, 80°C; (b) hidra- zina, EtOH, 70°C; (c) NBS, DMF, temperatura ambiente; (d) R3X, NaH, DMF, temperatura ambiente; (e) KOAc, PdCl2(PPh3)2, 1, 4-dioxano, 100°C; (f) Pd(PPh3)4, K2CO3 2 M: 1,4-dioxano (1:1), 100°C.
Alternativamente, o regioisômero 10 pode ser preparado seletivamente pelo tratamento de uma acetofenona funcionalizada com a hidrazina R3NHNH2 (que está disponível comercialmente ou pode ser sintetizada usando técnicas convencionais nessa área), para produzir uma hidrazona da fórmula 12. A hidrazona (12) pode ser então reagida com o dialquil-acetal de dimetil-formamida, para gerar um composto da fórmula 10, onde R3 está anexado ao átomo de N β do anel pirazol (Esquema 2).
Como representado no Esquema 3, os derivados de 3,4-nitro-fenila, tais como 15, podem ser reduzidos a anilinas, tal como 16, de acordo com sua natureza quimica especifica. Isto inclui, porém sem limitações, redução de 15 (por exemplo, por estanho elementar em ácido clorídrico aquoso ou por paládio sobre carvão em um solvente tal como metanol sob uma atmosfera de hidrogênio) . A anilina 16 resultante pode ser funcionalizada ainda mais dependendo da natureza dos grupos eletrof ilicos R1X e AX (onde X é um grupo de saida tal como, porém sem restrições, halogênio, triflúor-metanossulfonato, mesilato, tosilato), para produzir compostos da Fórmula 1.
Os compostos da Fórmula 1 resultantes podem incluir, por exemplo, anilinas, amidas, uréias, guanidinas, sulfonas, sulfonamidas, sulfamidas, e carbamatos. A formação de amidas pode ser realizada tratando o composto da fórmula 16 ou 17 com um reagente acilante, incluindo cloretos de acilas, anidridos de ácidos, e ácidos carboxilicos ativados por um agente de acoplamento, tal como HBTU. A formação de uréias pode ser realizada, por exemplo, pelo (i) tratamento do composto da fórmula 16 ou 17 com um isocianato em um solvente inerte, ou (ii) tratamento do composto da fórmula 16 ou 17 com fosgênio ou equivalente em um solvente inerte, e em seguida, incubação com a amina de interesse, ou (iii) tratamento da amina de interesse com fosgênio ou equivalente em um solvente inerte, e em seguida, incubação com o composto da fórmula 16 ou 17.
Esquema 3
onde A é selecionado entre H, C(S)R2,C(N)R2,C(O)OR2, S(O)R2, S(O)2R2 onde X é um grupo de salda tal como halogênio,triflúor-metanossulfo- nila, mesila, tosila
Reagentes e Condições: (a) Zn, AcOH, temperatura ambiente; (b) R1X, Et3N, THF, temperatura ambiente; (c) AX, Et3N, THF, temperatura ambiente.
Como representado no Esquema 4, os azaindóis da Fórmula 1 variavelmente substituídos na posição 5 podem ser preparados a partir de 4-cloro-1-[tris-(1-metil-etil)-silil] -1H-pirrolo[2,3-b]-piridina (18)(preparada como descrito em Tetrahedron Lett. 45:2317-2319(2004)) em um solvente inerte tal como tetraidrofurano pela escolha do agente aquilante R4. A retenção do orto-ânion de 18, gerado pelo tratamento com sec-butil-lítio em tetraidrof urano a -78°C, com iodo- metano, por exemplo, produziria o composto da fórmula 19. O composto da fórmula 21 pode ser similarmente preparado como descrito na literatura (Tetrahedron Lett. 45:2317-2319 (204)). A troca de halogênios de cloro para iodo (por exemplo, 19 para 20 ou 21 para 22) pode ser realizada, por exemplo, aquecendo o cloro-azaindol (tal como 19 ou 22) em um solvente inerte (tal como acetonitrila), contendo uma fonte de iodo (tal como iodeto de sódio) e cloreto de acetila. O acoplamento de Suzuki de 20 e 22 para dar um boronato de arila, tal como 13, pode ser realizado usando as condições descritas no Esquema 2, para dar compostos da fórmula 23. Esse tetraciclo (23) pode ser convertido em compostos da Fórmula (1) usando o procedimento delineado no Esquema 3.
Esquema 4
Reagentes e Condições: (a) se.c-BuLi, THF, -78°C, e depois Mel; (b) NaI, AcCl, MeCN, microondas, 150°C, 15 min; (c) Pd(PPh3)4, solução aquosa de NHCO3, DMF, 100°C.
Alternativamente, a formação de azaindolil-pirazol pode ocorrer em um estágio posterior usando parceiros de acoplamento mais altamente funcionalizados, como indicado no Esquema 5. Um azaindolil-pirazol opcionalmente substituído pode ser preparado instalando os grupamentos R1 e A em uma heteroarila apropriada, como ilustrado no Esquema 5 abaixo.
O composto da fórmula 10 pode ser reduzido de um derivado nitro-fenila para uma anilina sob uma série de condições, tal como representado no Esquema 3. Dependendo da escolha desejada para R1, a anilina resultante pode ser alquilada (ou não) usando um agente alquilante tal como iodeto de metila antes da instalação do grupamento A (por exemplo, acila, sulfonila, sulfamila, carbamoíla, ou guanidina), para produzir um intermediário, tal como 24. A alquilação de 24 com R3X e acoplamento cruzado de Suzuki do composto 25 resultante com um ácido azaindol-borônico funcionalizado, tal como 14, usando um catalisador de paládio (tipicamente tetrakis-(trifenil-fosfina)-paládio(0)) , na presença de uma base (tal como solução aquosa de carbonato de potássio) e um solvente (tal como 1,4-dioxano ou N,N-dimetil-formamida) em temperaturas elevadas (tipicamente 100°C) produz compostos da Fórmula 1.
Esquema 5 Reagentes e Condições: (a) (i) Sn, HCl 6 N, EtOH, 70°C, (ii) R1X, piridina, temperatura ambiente, (iii) AX, CH2Cl2, piridina; (b) KOtBu, DMF, R3X, O0C - temperatura ambiente; (c) Pd(PPh3)4, solução aquosa saturada de NaHCO3, DMF, 100°C; (d) solução aquosa β N de NaOH, MeOH, 70°C.
Os azaindolil-tiofenos isoméricos, como represen- tados no Esquema 6, podem ser preparados a partir de di- halo-tiofenos, 26a e 26b disponíveis comercialmente. 0 acoplamento de Suzuki seletivo de boronato de azaindol 14 à ligação carbono-halogênio mais ativada do composto da formula 26a em alta diluição produz o intermediário 27 que pode ser desprotegido para formar a anilina 29. A desproteção pode ser realizada sob condições ácidas, por exemplo, aquecendo com ácido triflúor-acético ou ácido clorídrico aquoso em um solvente tal como dioxano. Caso desejado, a anilina 29 pode ser alquilada com um agente alquilante R1X (tal como iodeto de metila) , e em seguida, pelo tratamento com AX (onde X representa um grupo de saída, tal como halogeneto, triflúor-sulfonato, mesilato ou tosilato), para produzir compostos da Fórmula 1.
Os isômeros do núcleo tienila são facilmente acessados pela seqüência de dois acoplamentos de Suzuki sucessivos entre a di-halo-arila 26a ou 26b e o boronato de azaindol (14) e o boronato de fenila (ácido N-Boc-4-amino- fenil-borônico), em qualquer ordem.
Os versados nessas técnicas devem avaliar que esta abordagem pode ser estendida a azaindolil-furanos gerados a partir de 31a e 31b e azaindolil-pirróis gerados a partir de 32a ou 32b (que podem ser alquilados pelo tratamento suces- sivo com hidreto de sódio em um solvente inerte, tal como DMF, e em seguida, pelo tratamento com R3X) . As arilas necessárias estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparadas usando métodos publicados na literatura (Esquema 6).
Esquema 6
<formula>formula see original document page 34</formula>
Possível substituto disponível comercialmente
<formula>formula see original document page 34</formula>
Reagentes e Condições: (a) Pd(PPh3)4, K2CO3 2 M, 1,4-dioxano, 90°C; (b) ácido N-Boc-4-amino-fenil-borônico, Pd(PPh3)4, Ba(OH)2, 1,4-dioxano, DME, H2O, 80°C; (c) (i) HCl 4 M, dioxano, (ii) NaHCO3, CH2Cl2, temperatura ambiente; (d) (i) R1X, TEA, THF, (ii) AX, onde X é um grupo de saída, tal como halogênio.
Os azaindolil-tioazóis e azaoindolil-oxazóis podem ser preparados similarmente, usando um tioacetamida (33, onde X = S) ou um acetamida (33, onde X = O), respectiva- mente. Como ilustrado no Esquema 7, tratando a a-bromo- cetona 34 com uma tioacetamida ou uma acetamida em etanol produz em um caso um tiazol 35 (onde X=S) ou em outro caso um oxazol (onde X=O), respectivamente). 0 tiazol ou oxazol pode ser bromado com bromo em um solvente apropriado, tal como clorofórmio. 0 heterociclo bromado 36 pode sofrer acoplamento de Suzuki com um azaindolil-boronato tal como 14. Este aduto pode ser avançado para análogos de tiazol e oxazol do composto da Fórmula 1, usando química análoga àquela descrita para o intermediário 15 no Esquema 3. Os versados nessas técnicas devem avaliar que os isômeros do tiazol e oxazol descritos podem ser facilmente obtidos dependendo da escolha de R3 bem como da a-bromo-cetona 34 de partida.
Esquema 7
<formula>formula see original document page 35</formula> Reagentes e Condições: (a) EtOH; (b) Br2, CH2Cl2; (c) Pd(PPh3)4, solução aquosa 2 M de K2CO3, 1,4-dioxano, 100°C; (d) Zn, AcOH, EtOH, 70°C; (e) R1X, TEA, THF; (f) AX, TEA, THF; (g) MeOH, NaOH, 70°C.
O grupamento fenila central desses análogos podem ser homologados como representado no Esquema 8. Isto produz a obtenção de compostos da Fórmula 1 nos quais m = 1. Usando química análoga àquela descrita no Esquema 2 e partindo de uma 4-acetil-benzonitrila funcionalizada, a hidrólise da nitrila do composto da fórmula 44, usando, por exemplo, ácido clorídrico aquoso em temperatura elevada, pode produzir a obtenção das amidas representadas pela Fórmula (1) que pode ser elaborada ainda mais para dar grupamentos como tioamidas (tratamento com reagente de Burgess, como se conhece pela literatura) e benzil-aminas (redução com hidreto de lítio e alumínio), usando química convencional, como se conhece pela literatura. Similarmente, a redução da nitrila do composto 44 pode produzir aminas substituídas, bem como hidroxil-aminas, como representado pela Fórmula 1. <formula>formula see original document page 37</formula>
Reagentes e Condições: (a) DMF, 80°C; (b) hidra- zina, EtOH, 70°C; (c) NBS, DMF, temperatura ambiente; (d) NaH, R3X, DMF, temperatura ambiente; (e) Pd(PPh3)4, solução aquosa de NaHCO3, DMF, IOO0C; (f) hidrólise da nitrila (HC1, H2O) ou redução da nitrila (PtO2-H2O, EtOH, H2), e em seguida, caso desejado, R1X, Et3N, THF e/ou AX, Et3N, THF.
Caso o núcleo arila do composto da Fórmula (1) seja um imidazol, o Esquema 9 delineia a conversão de um imidazol disponível comercialmente por nitração (Heterocycles 27:371-376 (1988)), e em seguida, deslocamento mediado por base em um composto da fórmula 6 (usando, por exemplo, carbonato de césio) em temperatura elevada (tipicamente 150°C), para produzir o tetraciclo 46, como descrito na literatura (Chem. Comm. 7:778-779 (2004)). Este interme- diário pode ser convertido em compostos da Fórmula 1 pelos métodos descritos nos Esquemas 2 e 3.
Esquema 9
<formula>formula see original document page 38</formula>
Reagentes e Condições: (a) HNO3, H2SO4; (b) Cs2CO3, DMS0, 150°C; (c) Zn, HOAc, EtOH, temperatura ambiente; (d) NaOH 6 N, MeOH; (e) R1X, TEA, THF; (f) ΑΧ, TEA, THF.
Outro isômero de azaindolil-imidazol, representado no EsquemalO, pode ser preparado de acordo com a seguinte seqüência: o composto dicarbonila 48 pode ser preparado a partir da reação de um 4-nitro-benzaldeído e um 4-formil- azaindol (documento n- US 205/154.014), como descrito na literatura (J. Med. Chem. 48 (7): 2509-2517 (2005)); conversão do composto 48 no tetraciclo imidazolila 49 pode ser realizado pelo tratamento da dicabonila com um aldeido, tal como R3CHO, na presença de um catalisador ácido (de prefe- rência, triflúor-acetato de amônio); a alquilação do imidazol 49 resultante com um agente alquilante (R3X) produ- ziria uma mistura de regioisômeros que podem ser separados por métodos físicos ou técnicas de cristalização. Este intermediário pode ser convertido em compostos da Fórmula 1 usando os métodos descritos nos Esquemas 3 e 4.
Esquema 10
<formula>formula see original document page 39</formula>
Reagentes e Condições: (a) (i) NaCN, H20/Et0H; (ii) HNO3, H2O; (b) CF3COONH4; (c) NaH, R3X, DM F; (d) Zn, AcOH, EtOH; (e) solução aquosa β N de NaOH, MeOH, 70°C; (f) R1X, Et3N, TH F; (g) AX, Et3N, THF.
A preparação de outro isômero de pirazol de acordo com os métodos ilustrados na literatura está ilustrada no Esquema 11. O tratamento de uma cetona funcionalizada com o dialquil-acetal de dimetil-formamida ou entidade química equivalente gera um composto da fórmula 51, como descrito na literatura (J. Het. Chem. 331(6) :1707-1710 (1996)). 0 trata- mento de 51 com uma hidrazina substituída disponível comercialmente em etanol, em temperatura elevada (de prefe- rência, ~70°C) produz o pirazol substituído 52 J.. Het. Chem., 19(6):1355-1361 (1982)). Seguindo os métodos descritos na literatura (Acta Chemica Scandinavia 46 (10) :972-980 (1992), e J. Org. Chem. 66(25):8654-8656 (2001)), a oxidação ao N-óxido 53, e em seguida, bromação para dar 54 e redução usando paládio metálico sob uma atmosfera de hidrogênio reduz o grupamento nitro e o N-óxido para produzir a anilina 55. As anilinas ilustradas no Esquema 11 podem ser convertidas em compostos da Fórmula 1 seguindo a química ilustrada no Esquema 5.
Esquema 11
<formula>formula see original document page 40</formula>
Reagentes e Condições: (a) DMF, 80°C; (b) EtOH, 70°C; (c) m-CPBA, CH2Cl2; (d) Br2, K2CO3, CHCl3; (e) Pd (OH)2/C, MeOH, H2; (f) R1X, TEA, THF; (g) ΑΧ, TEA, THF; (h) Pd (dppf) Cl2, K2CO3 2 M, dioxano, 100°C; (i) NaOH 6 N, MeOH, 70°C. Métodos de Uso
Os compostos da invenção podem ser usados para tratar doenças de proliferação celular, auto-imunidade ou inflamação. Os estados doentios que podem ser tratados pelos compostos da invenção incluem, porém sem limitações, câncer, doença auto-imune, distúrbios fúngicos, artrite, rejeição a enxertos, doença inflamatória do intestino, proliferação induzida depois de procedimentos médicos, incluindo, porém sem limitações, cirurgia e angioplastia. Avalia-se que em alguns casos as células podem não estar em estado hiper- proliferativo ou hipoproliferativo (estado anormal) e ainda requerem tratamento. Assim sendo, em certas modalidades, a invenção inclui aplicação a células ou indivíduos afligidos ou impedindo a aflição com qualquer um desses distúrbios ou estados.
Doença Proliferativa/Câncer
Os compostos da invenção inibem cinase Aurora. A presente invenção faz uso da descoberta que a cinase Aurora serve para múltiplas funções essenciais necessárias para a completude da mitose e que a inibição da atividade da cinase Aurora freqüentemente resulta na detenção do ciclo e/ou da divisão anormal de células, ambos podendo disparar a morte de células. Assim sendo, inibindo cinase Aurora, a prolife- ração celular é bloqueada.
Os compostos da invenção encontram uso em uma série de aplicações. Como deve ser avaliado pelos versados nessas técnicas, a mitose pode ser alterada de uma série de maneiras; isto é, a mitose pode ser afetada aumentando ou. diminuindo a atividade de um componente na via mitótica. Dito diferentemente, a mitose pode ser rompida perturbando o equilíbrio, inibindo ou ativando certos componentes. Aborda- gens similares podem ser usadas para alterar a meiose.
Os compostos da invenção aqui fornecidos podem ser particularmente úteis para o tratamento de câncer, incluindo tumores sólidos, tais como carcinomas da pele, mama, cérebro, carcinomas cervicais, carcinomas testiculares, e outros. Mais particularmente, os cânceres que podem ser tratados usando os compostos da invenção incluem, porém sem limita- ções: Cardíacos: sarcoma (angiossarcoma, fibrossarcoma, rabdomiossarcoma, lipossarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma e teratoma; Pulmonares: carcinoma broncogênico (célula escamosa, célula pequena não-diferenciada, célula grande não-diferenciada, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bron- quiolar), adenoma brônquico, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinais: esôfago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomios- sarcoma, linfoma), estômago (carcinoma, linfoma, leiomios- sarcoma), pâncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinóides, ipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carci- nóides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grosso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma viloso, hamartoma, eiomioma), Trato Urogenital: rim (adenocarcinoma, tumor de Wilm (nefroblas- toma), linfoma, leucemia), bexiga e uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionais, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testí- culos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionário, terato- carcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiais, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatóides, lipoma); Hepáticos: hepatoma (carcinoma hepatocelular) , colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiossarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Ósseos: sarcoma osteogênico (osteossarcoma), fibrossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células do reticulo), mieloma múltiplo, cordoma de tumores de células gigantes malignas, osteocronfoma (exostose osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, oesteoma osteóide e tumores de células gigantes; Sistema Nervoso: crânio (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteite deformante), meninge (meningioma, meningiossarcoma, gliomatose), cérebro (astrocitoma, medulo- blastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glio- blastoma multiforme, oligodendroglioma, schwanoma, retino- blastoma, tumores congênitos), cordão espinhal (neurofibro- ma, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológicos: útero (carcinoma endometrial), cérvice (carcinoma cervical, displasia cervical pré-tumorosa), ovário (carcinoma ovariano, cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma não-classifiçado), tumores de células granulosas- teçais, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno, vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrossarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrióide (rabdomiossarcoma embrionário)), tubas de falópio (carcinoma); Hematológicos: sangue (leucemia mielóide (aguda e crônica), leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocitica crônica, doenças mieloproliferativas, mieloma múltiplo, síndrome mielodis- plásica), doença de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin (linfoma maligno); Cutâneos: melanoma maligno, carcinoma de células basais, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Karposi, nevos displásicos pigmentosos, lipoma, angioma, dermato- fibroma, quelóides, psoríase; e glândulas adrenais (neuroblastoma) . Assim sendo, o termo "célula cancerosa", como aqui utilizado, inclui uma célula afligida por uma das condições identificadas acima.
Conseqüentemente, os compostos da invenção são administrados para células. O termo "administrado", como aqui utilizado, significa a administração de uma dose terapeuticamente eficaz de um composto da invenção a uma célula em cultura de célula ou em um paciente. O termo "dose terapeuticamente eficaz" neste caso significa uma dose que produz os efeitos para os quais ela é administrada. A dose exata dependerá do propósito do tratamento e deve ser determinável pelos versados nessas técnicas usando técnicas conhecidas. Como é do conhecimento nessas técnicas, podem ser necessários ajustes para distribuição sistêmica versus localizada, idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, interação entre fármacos, e gravidade da condição, e deve ser determinável com experi- mentação rotineira pelos versados nessas técnicas. O termo "células" neste caso significa qualquer célula na qual a mitose ou meiose pode ser alterada. Um "paciente" para os propósitos da presente invenção inclui humanos e outros animais, particularmente mamíferos, e outros organismos.
Assim sendo, os métodos são aplicáveis para terapia humana e aplicações veterinárias. Em certas modalidades, o paciente é um mamífero, especialmente um ser humano.
Os compostos da invenção podem ser administrados em um carreador fisiologicamente aceitável a um paciente, como aqui descrito. Dependendo da maneira de introdução, os compostos podem ser formulados de uma série de maneiras.
Quando usados para tratar doenças proliferativas, os compostos da presente invenção podem ser administrados isoladamente ou em combinação com outros tratamentos, isto é, radiação, ou outros agentes terapêuticos, tais com a classe de taxanos de agentes que parecem atuar sobre a formação de microtúbulos ou a classe de camptotecinas de inibidores de topoisomerase I. Quando assim utilizados, outros agentes terapêuticos podem ser administrados antes, concomitantemente (seja em formas de dosagem separadas ou em uma forma de dosagem combinada) ou depois da administração do composto da invenção.
Composições
Os compostos da invenção podem ser formulados em composições farmacêuticas antes da administração a um paci- ente. Conseqüentemente, em outro aspecto, a invenção refere- se a composições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção e um ou mais excipientes farmaceuticamente acei- táveis.
As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas e embaladas na forma a granel, onde uma quanti- dade segura e eficaz de um composto da invenção pode ser extraído e depois dado ao paciente, tal como com pós ou xaropes. Alternativamente, as composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas e embaladas em formas de dosagem unitárias, onde cada unidade fisicamente distinta contém uma quantidade segura e eficaz de um composto da invenção.
Como aqui utilizado, o termo "excipiente farmaceu- ticamente aceitável" significa um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável, envolvido em dar forma ou consistência à composição farmacêutica. Cada excipiente é vantajosamente compatível com os outros ingredientes da composição farmacêutica quando misturados, de tal modo que sejam evitadas interações que reduziriam substancialmente a eficácia do composto da invenção quando administrados um paciente e resultariam em composições farmaceuticamente inaceitáveis. Além disso, cada excipiente tem uma pureza suficientemente alta para torná-lo farmaceuticamente acei- tável.
0 composto da invenção e o excipiente ou excipien- tes farmaceuticamente aceitáveis devem ser tipicamente formulados em uma forma de dosagem adaptada para adminis- tração ao paciente pela via de administração desejada. Por exemplo, as formas de dosagem incluem aquelas adaptadas para (1) administração oral, tais como comprimidos, cápsulas, pílulas, trociscos, pós, xaropes, elixires, suspensões, soluções, emulsões, sachês e hóstias; (2) administração parenteral, tal como soluções, suspensões e pós estéreis 5 para reconstituição; (3) administração transdérmica, tais como emplastros transdérmicos; (4) administração retal, tais como supositórios; (5) inalação, tais como aerossóis e soluções; e (6) administração tópica, tais como cremes, pomadas, loções, soluções, pastas, sprays, espumas e géis.
Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis apro- priados variarão dependendo da forma de dosagem específica escolhida. Além disso, os excipientes farmaceuticamente aceitáveis apropriados pode ser escolhidos para uma função específica para a qual eles podem servir na composição. Por exemplo, certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos pela sua capacidade de facilitar a produção de formas de dosagem uniformes. Certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos pela sua capacidade de facilitar o carregamento ou transporte do composto ou compostos da invenção depois de administrados ao paciente de um órgão, de uma parte do corpo, para outro órgão ou outra parte do corpo. Certos excipientes farmaceu- ticamente aceitáveis podem ser escolhidos pela sua capaci- dade de aumentar a adesão do paciente ao tratamento.
Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis apro- priados incluem os seguintes tipos de excipientes: diluen- tes, cargas, aglutinante, desintegradores, lubrificantes, deslizantes, agentes granuladores, agentes de revestimento, agentes umectantes, solventes, co-solventes, agentes de suspensão, emulsificantes, edulcorantes, sabores, agentes mascarantes de sabor, agentes colorantes, agente antiaglo- merantes, umectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes para aumentar a viscosidade, antioxidantes, conser- vantes, estabilizadores, surfactantes e tampões. Os versados nessas técnicas devem avaliar que certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem servir para mais de uma função e podem servir para funções alternativas, dependendo de quanto do excipiente está presente na formulação e quais outros ingredientes estão presentes na formulação.
Os versados nessas técnicas possuem o conhecimento e aptidão para habilitá-los a selecionar os excipientes farmaceuticamente aceitáveis apropriados em quantidades apropriadas para uso na invenção. Além disso, existem inúmeros recursos disponíveis para os versados essas técnicas que descrevem excipientes farmaceuticamente aceitá- veis e podem ser úteis para selecionar excipientes farmaceu- ticamente aceitáveis apropriados. Os exemplos incluem "Remington's Pharmaceutical Sciences" (Mack Publishing Company), "Remington: The Science and Practice of Pharmacy" (Lippincott Williams & Wilkins), "The Handbook of Pharmaceutical Additives" (Gower Publishing Limited), e "The Handbook of Pharmaceutical Excipients" (The American Pharamceutical Associations and Pharmaceutical Press).
As composições farmacêuticas da invenção são preparadas úsando técnicas e métodos conhecidos pelos versados nessas técnicas. Alguns dos métodos usados comumente nessas técnicas estão descritos em "Remington's Pharmaceutical Sciences" (Mack Publishing Company).
As formas de dosagem orais tais como comprimidos devem compreender tipicamente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis que podem, por exemplo, ajudar a conferir características satisfatórias de processamento e compressão, ou proporcionar características físicas desejá- veis adicionais ao comprimido. Tais excipientes farmaceu- ticamente aceitáveis podem ser selecionados entre diluentes, aglutinantes, deslizantes, lubrificantes, desintegradores, colorantes, sabores, agentes edulcorantes, polímeros, ceras ou outros materiais modulares da solubilidade.
As formas de dosagem parenterais devem compreender genericamente, especificamente fluidos intravenosos, isto é, soluções estéreis de produtos químicos simples tais como açúcares, aminoácidos ou eletrólitos, que podem ser facil- mente transportados pelo sistema circulatório e assimilados.
Tais fluidos são preparados tipicamente com água para injeção USP. Os fluidos usados comumente para uso intrave- noso (IV) estão descritos em "Remington: The Science and Practice of Pharmacy" (citação completa fornecida anterior- mente) , e incluem:
• aminoácido sintético, tal como Aminosyn, FreAmine, Travasol, por exemplo, 3,5 ou 7: 8,5; 3,5, 5,5 ou 8,5%, respectivamente;
• cloreto de amônio, por exemplo, a 2,14%;
• dextrano 40, em NSS, por exemplo, a 10%, ou em D5/W, por exemplo, a 10%; • dextrano 70, em NSS, por exemplo, a 6%, ou em D5/W, por exemplo, a 6%;
• dextrose (glicose, D5/W), por exemplo, a 2,5- 50%;
• dextrose e cloreto de sódio, por exemplo, a 5-20% de dextrose e 0,22-0,9% de NaCl;
• solução de Ringer lactada (de Hartmann), por exemplo, NaCl a 0,6%, KCl a 0,03%, CaCl2 a 0,02%;
• lactato a 0,3%;
• manitol, por exemplo, a 5%, opcionalmente em combinação com dextrose, por exemplo, a 10% ou NAC1, por exemplo, a 15 ou 2 0%;
• soluções de múltimplos eletrólitos com combi- nações variadas de eletrólitos, dextrose, frutose, solução de Ringer com açúcar invertido, por exemplo, NaCl a 0,86%, KCl a 0,03%, CaCl2 a 0,033%;
• bicarbonato de sódio, por exemplo, a 5%;
• cloreto de sódio, por exemplo, a 0,45, 0,9, 3 ou 5%;
• lactato de sódio, por exemplo, 1/6 M; e
• água esterilizada para injeção.
O pH desses fluidos intravenosos pode variar, e deve ser tipicamente entre 3,5 e 8, como é do conhecimento nessas técnicas.
Deve-se avaliar que, quando os compostos da presente invenção são administrados em combinação com outros agentes terapêuticos normalmente administrados pela via inalante, intravenosa, oral ou intranasal, a composição farmacêutica resultante pode ser administrada peãs mesmas vias.
Os compostos da invenção podem ser administrados convenientemente em quantidades de, por exemplo, 0,001 a 500 mg/kg de peso corporal. A dose precisa dependerá, evidente- mente, da idade e da condição do paciente e da via especifica de administração escolhida.
Os compostos da invenção foram testados quanto à atividade in vitro de acordo com os ensaios que se seguem.
Ensaio da Atividade da Enzima Aurora A
Os compostos da presente invenção foram testados quanto à atividade inibitória da proteína cinase Aurora A em ensaios de fosforilação de substrato. Este ensaio examina a capacidade de compostos orgânicos com moléculas pequenas para inibir a fosforilação de serina de um substrato peptídico, e foi operado no formato do ensaio de proximidade de cintilação (SPA) LEADseeker (Amersham Bioscience, Picataway, NJ, EUA).
Os ensaios de fosforilação de substratos usam a cinase Aurora A humana recombinante de comprimento inteiro, expressada em sistema de baculovírus Sf 9. Um marcador de afinidade His-Thr no terminal N foi fundido ao terminal amino dos aminoácidos 2 até 403 de Aurora A. Um ácido ocadáico 5 nM foi adicionado durante as últimas 4 horas de expressão (determinado experimentalmente para intensificar a atividade enzimática de Aurora A). A enzima foi purificada até aproximadamente 70% de pureza por cromatografia de afinidade com quelato de metal. O método mede a capacidade de a enzima isolada catalisar a transferência do gama-fosfato a partir de ATP para cima do resíduo de serina de um peptídeo sintético biotinilada (Biotina-amino-hexil-RARRRLSFFFFAKKK-amida) . A fosforilação do substrato foi detectada pelo seguinte procedimento: os ensaios foram realizados em placas brancas de poliestireno com 384 poços de baixo volume (Greiner Bio- One, Longwood, FL, EUA) . A enzima Aurora A 1 nM foi adicio- nada aos poços contendo 0,1 μl, de composto em teste em DMSO a 100% e incubada por 30 min, e em seguida, adicionou-se mistura da reação, resultando em um volume final do ensaio de 10 μl, contendo cloreto de magnésio 6 mM, ATP 1,5 μΜ, substrato peptídico 1 μΜ, peptídeo (1-43) de proteína TPX2 associado a microtúbulos 40 nM, 0,03 μCί de [gama-33P]- 15 ATP/poço, DTT 5 mM, KCl 25 mM, 0,15 mg/mL de BSA e 0,01% de Tween-20 em HEPES 50 mM, pH 7,2. A reação foi deixada prosseguir por 120 min à temperatura ambiente e foi termi- nada pela adição de 10 de solução de pérolas de SPA LEADseeker, contendo PBS (PBS de Dulbecco sem Mg2+ e Ca2+), EDTA 50 mM, 0,03 mg de estreptavidina acoplada a pérolas de reprodução de imagens de poliestireno (Amersham Bioscience).
A placa foi vedada e as pérolas foram deixadas incubando durante a noite inteira. A placa foi lida em uma leitora de placas Viewlux (Wallac, Turku, Finlândia).
Para as curvas de resposta à dose, os dados foram normalizados e expressos como inibição percentual usando a fórmula 100 χ (1-(U-C2)/ (C1-C2), onde U é o valor desconhe- cido, Cl é a média do sinal alto (0% de inibição) e C2 é a média do sinal baixo (10% de inibição) dos poços de controle. A adaptação das curvas foi realizada com a seguinte equação: y = A+((B-A)/(1+(10^x/10^C) 10^D)), onde A é a resposta mínima, B é a resposta máxima, C é o log10 (XC50) , e D é a inclinação. Os resultados para cada composto foram registrados como valores de pCI50 (-C na equação acima).
Ensaio da Atividade da Enzima Aurora B
Os compostos da presente invenção foram testados quanto à atividade inibitória da proteína cinase Aurora B em ensaios de fosforilação de substrato. Este ensaio examina a capacidade de compostos orgânicos com moléculas pequenas para inibir a fosforilação de serina de um substrato peptídico, e foi operado no formato do ensaio de proximidade de cintilação (SPA) LEADseeker.
Os ensaios de fosforilação de substratos usam a cinase Aurora B humana recombinante de comprimento inteiro, expressada em sistema de baculovírus Sf 9. Depois da expressão, a cultura é incubada com ácido ocadáico 50 nM por 1 hora antes da purificação. Um marcador de afinidade His no terminal N foi fundido ao terminal amino dos aminoácidos 1 até 344 de Aurora B. Aurora B 5 μΜ foi ativada em Tris-HCl 50 mM, pH 75, EGTA 0,1 mM, 0,1% de 2-mercaptoetanol, vanadato de sódio 0,1 mM, acetato de magnésio 10 mM, ATP 0,1 mM com 0,1 mg/mL de GST-INCENP [826-919] a 30°C por 30 min. Depois da ativação, a enzima é então dialisada em tampão de estocagem de enzima e estocada a -70°C. O método mede a capacidade de a enzima isolada catalisar a transferência do gama-fosfato a partir de ATP para cima do resíduo de serina de um peptídeo sintético biotinilada (Biotina-amino-hexil-RARRRLSFFFFAKKK-amida). A fosforilação do substrato foi detectada pelo seguinte procedimento: os ensaios foram realizados em placas brancas de poliestireno com 384 poços de baixo volume (Greiner Bio- One, Longwood, FL, EUA) . A enzima Aurora B 5 nM foi adicionada aos poços contendo 0,1 μL de composto em teste em DMSO a 100% e incubada por 30 min, e em seguida, adicionou- se mistura da reação, resultando em um volume final do ensaio de 10 μL, contendo cloreto de magnésio 6 mM, cloreto de manganês 3 mM, ATP 1,25 μΜ, substrato peptídico 1,25 μΜ, 0, 025 μCi de [gama-33P] -ATP/poço, DTT 5 mM, 0,15 mg/mL de BSA, 0,01% de Tween-20 em HEPES 50 mM, pH 7,5. A reação foi deixada prosseguir por 120 min à temperatura ambiente e foi terminada pela adição de 10 μL de solução de pérolas de SPA LEADseeker, contendo PBS(PBS de Dulbecco sem Mg2+ e Ca2+), EDTA 50 mM, 0,03 mg de estreptavidina acoplada a pérolas de reprodução de imagens de poliestireno (Amersham Bioscience). A placa foi vedada e as pérolas foram deixadas incubando durante a noite inteira. A placa foi lida em uma leitora de placas Viewlux (Wallac, Turku, Finlândia).
Para as curvas de resposta à dose, os dados foram normalizados e expressos como inibição percentual usando a fórmula 100 χ (1-(U-C2)/(C1-C2), onde U é o valor desco- nhecido, Cl é a média do sinal alto (0% de inibição) e C2 é a média do sinal baixo (10% de inibição) dos poços de controle. A adaptação das curvas foi realizada com a seguinte equação: y = A+ ( (B-A) / (1+ (10^x/10^C) 10^D)), onde A é a resposta mínima, B é a resposta máxima, C é o log10 (XC50), e D é a inclinação. Os resultados para cada composto foram registrados como valores de pCIso (-C na equação acima).
Ensaio de Proliferação Celular
A capacidade de os compostos inibirem a prolife- ração de células humanas tumorosas ou normais foi investi- gada usando ensaios de proliferação de células. Resumida- mente, as células são semeadas dentro de placas com 96 poços em uma densidade apropriada para cada tipo de célula, a fim de assegurar o crescimento logarítmico durante o ensaio inteiro, e deixadas aderir durante a noite inteira. Os compostos são dissolvido em DMSO a 100% em uma concentração aproximadamente 10 mM, e são feitas diluições seriais de duas vezes em DMSO a 100%, cobrindo vinte pontos de concentração. Os compostos são diluídos 500 vezes em meio de cultura de células e incubados em células por três a seis dias. A viabilidade das células é determinada usando o reagente CellTiter-Glo da Promega, conforme as instruções do fabricante. A proliferação percentual do crescimento é calculada em relação a células tratadas apenas com DMSO, e os valores de CI50 são determinados por um modelo da adaptação de quatro parâmetros, usando Xlfit (IDBAS, Inc.).
Purificação Geral e Métodos Analíticos
A HPLC preparatória foi conduzida em uma coluna YMC ODS-A C18 (75 x 30 mm, 5 μm) , usando água com 0,1% de ácido triflúor-acético (solvente A) e acetonitrila (solvente Β), ou em uma coluna YMC ODS-A C18 (250 χ 30 mm, 15 μπι) , usando água (solvente A) e acetonitrila (solvente Β) , ou em uma coluna XBridge Prep C18 (19 χ 150 mm, 5 μπι) , usando água com 0,1% de hidróxido de amônio (solvente A) e acetonitrila (solvente B) . Detecção: 214 ou 254 nm. Os exemplos ou intermediários purificados por HPLC de Gilson em fase reversa referem-se ao uso destas colunas.
A análise LC-MS foi realizada em um espectrômetro de massas por ionização sob pressão atmosférica (APCI) Perkin Elmer Sciex 100. Os tempos de retenção na LC-MS são referidos como tR (tempo em minutos).
Os espectros de 1H NMR foram registrados usando um espectrofotômetro Bruker DPX 400 MHz, referenciado para tetrametil-silano. Os deslocamentos químicos são expressos em partes por milhão (PPM, unidades δ) . As constantes de acoplamento estão em unidades de hertz (Hz) . Os padrões de divisão descrevem as multiplicidades aparentes e estão designados como s (singlete), d (dublete), t (triplete), q (quarteto), m (multiplete), br (amplo).
A cromatografia Analogix™ refere-se à purificação conduzida usando o equipamento comercializado por Analogix Corporation (IntelliFlash 280) e cartuchos Puriflash (RS ou SF) pré-recheados com PuriSil. As placas de TLC (cromato- grafia em camada delgada) revestidas com sílica-gel 60 F254 foram obtidas na Merck.
Exemplos
Os exemplos que se seguem são com propósitos meramente ilustrativos e não pretendem limiar o âmbito desta invenção. Como aqui utilizados, os símbolos e convenções usados nesses processos, esquemas e exemplos são consisten- tes com aqueles usados na literatura cientifica contemporâ- nea, por exemplo, "Journal of the American Chemical Society" ou "Journal of Biological Chemistry". Todas temperaturas estão em °C. Todos compostos foram designados usando o programa de designação MDL ISIS™/Draw 2.5 SP 1. A menos que diferentemente assinalado, todos materiais de partida foram obtidos em fornecedores comerciais e usados sem purificação adicional. Especificamente, as seguintes abreviaturas podem ser usadas nos exemplos e neste relatório descritivo inteiro:
g (gramas) mg (miligramas)
L (litros) mL (mililitros)
μL (microlitros) psi (libras por polegada quadrada)
M (molar) mM (milimolar)
Hz (hertz) MHz (megahertz)
mmol (milimoles) mol (moles)
min (minutos) h (horas)
p.f. (ponto de fusão) TLC (cromatografia em camada delgada)
HPLC (cromatografia líquida sob alta pressão)
atm (atmosfera)
tR (tempo de retenção) RP (fase reversa)
MeOH (metanol) i-PrOH (isopropanol)
TEA (trietil-amina) TFA (ácido triflúor-acético)
THF (tetraidrofurano) DMSO (sulfóxido de dimetila)
AcOEt(EtOAc) (acetato de etila) DCM (CH2Cl2) (dicloro-metano)
DMF (N,N-dimetil-formamida) CH3CN (acetonitrila) HOAc (ácido acético) mCPBA (ácido meta-cloro-benzóico)
BOC (t-butilóxi-carbonila) Ac (acetila)
DMAP (4-dimetil-amino-piridina) ICl (monocloreto de iodo)
ATP (trifosfato de adenosina) BSA (albumina de soro bovino)
HBTU (hexaflúor-fosfato de O-benzotrizol-1-il-N,N,N', N'-tetrametil -urônio)
HEPES (ácido 4-(2-hidróxi-etil)-1-piperazino-etanossulfônico) DMF-DMA (N,N-dimetil-formamida-dimetil-acetal
Os compostos que se seguem têm uma CI50 menor do que 10 μΜ para Aurora A ou Aurora B, ou ambas, determinado pelos ensaios descritos abaixo. A tabela que se segue ilustra as estruturas e nomes de cada um dos compostos que aparecem na seção experimental.
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Exemplo 1
Preparação de N-{4-[1-etil-4-(1Η-pirrolo[2,3-b]-piridin-4- il)-1H-pirazol-3-il]-fenil} -N'-fenil-uréia:
Uma solução de 4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]- piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]-anilina (2,2 mmol) em piridina (4 mL) foi tratada com isocianato de fenila (2,4 mmol) e agitada por 1 h à temperatura ambiente. A mistura reativa foi concentrada sob vácuo, e a purificação do resíduo por cromatografia instantânea (flash) (80-100% de acetato de etila/hexanos) produziu o produto do título como um pó branco (50%). ESMS [M+H]+: 423,2
Exemplo 2
Preparação de N-{4-[1-etil-4-(1Η-pirrolo[2,3-b]-piridin-4- il)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-N'- (1-metil-etil)-uréia: Uma solução de 4-[l-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]- piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]-anilina (0,19 mmol) em dicloro-metano (1 mL) foi tratada com piridina (0,39 mmol) e isocianato de isopropila (0,39 mmol). A mistura reativa foi agitada por 18 h à temperatura ambiente e vertida sobre água (1mL) , e em seguida, extraída com (3x3 mL) de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. A purificação do resíduo por HPLC em fase reversa de Gilson produziu o produto do título como um pó branco (45%). ESMS [M+H] + : 389,2
Exemplo 3
Preparação de N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4- il)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-4-morfolino-carboxamida :
Uma solução de 4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]- piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]-anilina (0,19 mmol) em dicloro-metano (1mL) foi tratada com trietil-amina (0,39 mmol) e cloreto de 4-morfolino-carbonila (0,39 mmol). A mistura reativa foi agitada por 18 h a 50°C e vertida sobre água (1 mL), e em seguida, extraída com (3x3 mL) de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. A purificação do resíduo por HPLC em fase reversa de Gilson produziu o produto do título como um pó amarelo (50%). ESMS [M+H]+: 417,4
Exemplo 4a
Preparação de N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4- il)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-1-pirrolidino-carboxamida: Uma solução de 4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]- piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]-anilina (0,26 mmol) em piri- dina (1mL) foi tratada com cloreto de 1-pirolidino- carbonila (0,29 mmol). A mistura reativa foi agitada por 18 h à temperatura ambiente e depois concentrada. A purificação do resíduo por HPLC em fase reversa de Gilson produziu o produto do titulo como um pó branco (52%). ESMS [M+H]+: 401,2
Exemplo 4b
Preparação de N'-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4- il)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-N,N-dimetil-uréia:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 4a com cloreto de dimetil-carbamoíla produziu o produto do título. ESMS [M+H] +: 375,0
Exemplo 4c
Preparação de N-{4-[l-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4- il)-lH-pirazol-3-il]-fenil}-l-metil-1H-pirrol-2-carboxamida: Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 4a com cloreto de l-metil-1H-pirrol-2-carbonila produziu o produto do título. ESMS [M+H]+: 411,2
Exemplo 4d
Preparação de N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4- il)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-2-(metilóxi)-acetamida:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 4a com cloreto de (metilóxi)-acetila produziu o produto do título. ESMS [M+H]+: 376,2 Exemplo 4e
Preparação de N-ciclo-propil--N'-{4[1-etil-4-(IH- pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-uréia:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 4a com cloreto de ciclo-propano-carbonila produziu o produto do titulo. ESMS [M+H]+: 387,2
Exemplo 5a
Preparação de Ν-3-bifenilil-N'-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2, 3- b]-piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-uréia:
Uma solução de 4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]- piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]-anilina (0,23 mmol) em tetraidrofurano (1 mL) foi tratada com trietil-amina (0,23 mmol) e cloro-formiato de 4-nitro-fenila (0,23 mmol). A reação foi agitada por 1 h à temperatura ambiente e depois tratada com 3-bifenil-amina (5 eq). Depois de agitar por 18 h à temperatura ambiente, a reação foi vertida sobre água (1 mL), e extraída com (3x1 mL) de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com hidróxido de sódio IN (3x1 mL) e salmoura (1x1 mL), secadas com sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. A purificação do resíduo por HPLC em fase reversa de Gilson produziu o produto do título como um pó branco (45%). ESMS [M+H]+: 499,2
Exemplo 5b
Preparação de N-{4- [1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4- il)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-N'-2-piridinil-uréia: Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5a com 2-piridinamina produziu o produto do titulo. ESMS [M+H]+: 424 ,2
Exemplo 5c
Preparação de N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4- il)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-N'-3-piridinil-uréia:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5a com 3-piridinamina produziu o produto do titulo. ESMS [M+H]+: 424,2
Exemplo 5d
Preparação de N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il) -1H-pirazol-3-il]-fenil}-3-hidróxi-l-pirrolidino-carboxamida
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5a com 3-pirrolidinol produziu o produto do titulo. ESMS [M+H]+: 417,2
Exemplo 5e
Preparação de N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4- il)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-N'-1,3-tiazol-2-il-uréia :
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5a com 20 1,3-tiazol-2-amina produziu o produto do titulo. ESMS [M+H] +: 430,2
Exemplo 5f
Preparação de N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4- il)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-N'-2-tienil-uréia:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5â com 2-tienil-amina produziu o produto do titulo. ESMS [M+H]+: 429,2 Exemplo 5g
Preparação de N-{4-[l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4- il)-lH-pirazol-3-ilj-fenil}-N'-4-piridinil-uréia:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5a com 5 4-piridinamina produziu o produto do titulo. ESMS [M+H]+: 424,2
Exemplo 5h
Preparação de N-(2-ciano-fenil)-N'-{4-[ l-etil-4-(IH- pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]-fenil}-uréia:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5a com 2-amino-bezonitrila e agitando a 50°C produziu o produto do titulo. ESMS [M+H]+: 448,2
Exemplo 5i
Preparação de N-(3-ciano-fenil)-N'-{4-[ l-etil-4-(IH- pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]-fenil}-uréia :
3-amino-bezonitrila e agitando a 50°C produziu o produto do titulo. ESMS [M+H]+: 448 ,2
Exemplo 5j
20 Preparação de N-(2-amino-f enil)-N'-{ 4-[ l-etil-4-(IH-
pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]-fenil}-uréia:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5a com (2-amino-fenil)-amina e agitando a 50°C produziu o produto do titulo. ESMS [M+H]+: 438,2 2 5 Exemplo 5k
Preparação de N-( 3-amino-f enil)-N'-{ 4-[ l-etil-4-(IH- pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]-fenil}-uréia: Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5a com (3-amino-fenil)-amina e agitando a 50°C produziu o produto do titulo. ESMS [M+H]+: 438,2
Exemplo 51
Preparação de N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il) -1H-pirazol-3-il]-fenil}-N'-[2-(triflúor-metil)-fenil]-uréia
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5a com (2-triflúor-metil)-anilina e agitando a 50°C produziu o produto do titulo. ESMS [M+H]+: 491,2
Exemplo 5m
Preparação de N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo [2,3-b]-piridin-4-il) -1H-pirazol-3-il]-fenil}-N'-[3-(triflúor-metil)-fenil]-uréia
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5a com (3-triflúor-metil)-anilina e agitando a 50°C produziu o produto do titulo. ESMS [M+H]+: 491,2
Exemplo 5n
Preparação de N-{2-[(dimetil-amino)-metil ]-fenil}-N'-{4-[1- etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]- fenil}-uréia:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5a com 2-[(dimetil-amino)-metil]-anilina e agitando a 50°C produziu o produto do titulo. ESMS [M+H]+: 480,2
Exemplo 5o
Preparação de N-{3-[(dimetil-amino)-metil]-fenil}-N'-{4-[1- etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il] - fenil}-uréia: Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5a com 3-[(dimetil-amino)-metil]-anilina e agitando a 50°C produziu o produto do titulo. ESMS [M+H]+: 480,2
Exemplo 5p
Preparação de N-{4-[1-etil-4-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]-piridin-4- il)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-N'-(3-flúor-f enil)-uréia :
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5a com 3-flúor-anilina e agitando a 50°C produziu o produto do titulo. ESMS [M+H]+: 441,2
Exemplo 5q
Preparação de N-(4-ciano-fenil)-N'-{ 4 [1-etil-4-(IH- pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]-fenil}-uréia:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5a com 4-amino-benzonitrila e agitando a 50°C produziu o produto do titulo. ESMS [M+H]+: 448,2
Exemplo 5r
Preparação de N-{4-[l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il) -1H-pirazol-3-il]-fenil}-N'~[4-(triflúor-metil)-fenil]-uréia
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5a com 4-(triflúor-metil)-anilina e agitando a 50°C produziu o produto do titulo. ESMS [M+H]+: 491,2
Exemplo 5s
Preparação de N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4- il)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-N'-(2-metil-fenil)-uréia:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5a com 2-metil-anilina e agitando a 50°C produziu o produto do titulo. ESMS [M+H]+: 437,2 Exemplo 5t
Preparação de N-{4-[l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4- il)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-N'-(3-metil-fenil)-uréia:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5a com 3-metil-anilina e agitando a 50°C produziu o produto do titulo. ESMS [M+H]+: 437,2
Exemplo 5u
Preparação de N-{4-[l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4- il)-lH-pirazol-3-il]-fenil}-Nf- (4-flúor-fenil)-uréia: 10 Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5a com
4-flúor-anilina e agitando a 50°C produziu o produto do titulo. ESMS [M+H]+: 441,2
Exemplo 5v
Preparação de N-{4-[l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4- il)-lH-pirazol-3-il]-fenil}-N'- (4-cloro-fenil)-uréia:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5a com 4-cloro-anilina e agitando a 50°C produziu o produto do titulo. ESMS [M+H]+: 457,2
Exemplo 5w
Preparação de N-{4-[l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4- il)-lH-pirazol-3-il]-fenil}-N'-(2-flúor-fenil)-uréia:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5a com 2-flúor-anilina e agitando a 50°C produziu o produto do titulo. ESMS [M+H]+: 441,2
Exemplo 5x
Preparação de N'-{4-[l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4- il)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-N-metil-N-fenil)-uréia: Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5a com N-metil-anilina e agitando a 50°C produziu o produto do titulo. ESMS [M+H]+: 437,2
Exemplo 6
Preparação de N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4- il)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-N-metil-N'-fenil-uréia:
Uma solução de {4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]- piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-metil-amina (0,16 mmol) em tetraidrof urano (1 mL) foi tratada com trietil- amina (0,17 mmol) e isocianato de fenila (0,17 mmol). Depois de agitar por 18 h à temperatura ambiente, a reação foi vertida sobre água (1 mL), e extraída com (3x1 mL) de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x1 mL) e salmoura (lxl mL), secadas com sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. A purificação do resíduo por HPLC em fase reversa de Gilson produziu o produto do título como um pó branco (42%). ESMS [M+H]+: 437, 2
Exemplo 7a
Preparação de N-etil-N'-{4-[1-etil-4-(5-flúor-1H- pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-uréia:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 usando 4-[1-etil-4-(5-flúor-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)- 1H-pirazol-3-il]-anilina e isocianato de etila produziu o composto do título. ESMS [M+H]+: 393,4
Exemplo 7b
Preparação de N-{4-[l-etil-4-(5-flúor-1H-pirrolo[2,3-b]- piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-N'-fenil-uréia: Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 com 4-[l-etil-4-(5-flúor-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-IH- pirazol-3-il]-anilina produziu o composto do titulo. ESMS [M+H] +: 480,2
Exemplo 8
Preparação de Nf- { 4-[l-etil-4-(5-flúor-lH-pirrolo[2,3-b]- piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]-fenil}-N,N-dimetil-uréia:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5a com 4-[l-etil-4-(5-flúor-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-IH- pirazol-3-il]-anilina e dimetil-amina 2 M em tetraidrofurano produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 393,4
Exemplo 9a
Preparação de N-etil-N'- { 4-[ l-etil-4-(5-metil-lH- pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]-fenil}-uréia:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 com 4-[l-etil-4-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-lH-pira- zol-3-il]-anilina e isocianato de etila produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 389,2
Exemplo 9b
Preparação de N-{4-[l-etil-4-(5-metil-lH-pirrolo[2 , 3-b]- piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]-fenil} -N'-fenil-uréia:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 com 4-[l-etil-4-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il) -lH-pi- razol-3-il]-anilina produziu o composto do titulo. ESMS [M+H] +: 437,4
Exemplo 10
Preparação de N[{4-[l-etil-4-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]- piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]-fenil}-N,N-dimetil-uréia: Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5a com 4-[1-etil-4-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-1H-pi- razol-3-il]-anilina e dimetil-amina 2 M em tetraidrofurano produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 389,4
Exemplo 11
Preparação de N-(4-{1-etil-4-[2-(1,2,3,6-tetraidro-4- piridinil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il]-lH-pirazol-3-il}- fenil) -N'-fenil-uréia:
4-{4-[1-etil-3-(4-{[(fenil-amino)-carbonil]- amino}-fenil)-lH-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2- il}-3,6-diidro-l(2H)-piridino-carboxilato de 1,1-dimetil- etila (0, 362 mmol) foi tratado com ácido clorídrico 4 N em 1,4-dioxano (2 mL). A suspensão foi agitada intensamente por 2 h, e depois concentrada sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por HPLC em fase reversa produziu o composto do título como um sólido amarelo (42%). ESMS [M+H] +: 504,4
Exemplo 12a
Preparação de {4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)- 1H-pirazol-3-il]-fenil}-carbamato de metila:
Adicionou-se cloro-formiato de metila (0,18 mmol) a uma solução de 4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4- il)-1H-pirazol-3-il]-anilina (0,18 mmol) em piridina (1,5 mL). Depois de 3,5 h, a mistura reativa foi interrompida rapidamente com metanol e concentrada sob vácuo. A purificação do resíduo por HPLC em fase reversa de Gilson produziu o produto do título como um pó amarelo-pálido (40%). ESMS [M+H]+ : 362, 2 Exemplo 12b
Preparação de {4-[l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)- lH-pirazol-3-il]-fenil}-carbamato de etila: Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 12a com cloro-formiato de etila produziu o produto do titulo. ESMS [M+H] +: 376,2
Exemplo 12c
Preparação de N-{4-[ l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4- il)-lH-pirazol-3-il]-fenil}-N'- [4 - (metilóxi)-fenil]-uréia :
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 12a com isocianato de 4-metóxi-fenila produziu o produto do titulo. ESMS [M+H]+: 453,2
Exemplo 12d
Preparação de N-{4-[l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4- il)-lH-pirazol-3-il]-fenil}-Ν'-metil-uréia: Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 12a com isocianato de metila produziu o produto do titulo. ESMS [M+H] +: 361,2
Exemplo 12e
Preparação de N-{4-[l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4- il)-lH-pirazol-3-il]-fenil}-N'- [3- (metilóxi)-fenil]-uréia:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 12a com isocianato de 3-metóxi-fenila produziu o produto do titulo. ESMS [M+H]+: 453,2
Exemplo 13
Preparação de N-{4-[1-{[4-(metilóxi)-fenil]-metil}-4-(IH- pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]-fenil}-N'- fenil-uréia: Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 com 4-[1-{[4-(metilóxi)-fenil]-metil}-4 -(1H-pirrolo[2,3-b]-piri- din-4-il)-1H-pirazol-3-il]-anilina bruta e isocianato de fenila produziu o produto do titulo. ESMS [M+H]+: 515,4
Exemplo 14
Preparação de N-f enil-Nf-{4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4- il)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-uréia:
Adicionou-se isocianato de fenila (0,13 mmol) a uma solução de 4-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-IH- pirazol-3-il]-anilina (0,13 mmol) e trietil-amina (0,20 mmol) em tetraidrofurano (1,5 mL). Depois de 14 h, a mistura reativa foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC em fase reversa do Gilson, para produzir o composto do título. ESMS [M+H]+: 395,2
Exemplo 15a
Preparação de N-(2-hidróxi-etil)-2-[3-(4-{[(fenil-amino)- carbonil]-amino}-fenil)-4-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)- 1H-pirazol-1-il]-acetamida:
Adicionou-se 1,l'-carbonil-diimidazol (0,156 mmol) a uma solução de ácido[3-(4-{[(fenil-amino)-carbonil] - amino}-fenil)-4-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-lH-pirazol- 1-il]-acético (0,13 mmol) em N,N-dimetil-formamida (4 mL). A mistura reativa foi agitada à temperatura ambiente por 30 min e depois adicionou-se etanol-amina (0,195 mmol). A mistura reativa foi agitada por mais 3h e concentrada sob vácuo. A purificação por cromatografia em fase reversa de Gilson produziu o material de partida recuperado e o composto do título como um sólido branco (9%). ESMS [M+H]+: 496, 4
Exemplo 15b
Preparação de N-{4-[1-[2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-4-(1H- pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il-fenil}-N'- fenil-uréia:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 15a com morfolina produziu o composto do título. ESMS [M+H]+: 522, 4
Exemplo 16a
Preparação de N-[3-(metilóxi)-fenil]-2-[3-(4-{[(fenil- amino)-carbonil]-amino}-fenil)-4-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin- 4-il)-1H-pirazol-1-il]-acetamida:
Adicionou-se m-anisidina (0,415 mmol) a uma solução de ácido [3-(4-{[(fenil-amino)-carbonil]-amino}- fenil)-A-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-1Η-pirazol-1-il]- acético (0,116 mmol), 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)- carbodiimida (0,249 mmol), 4-dimetil-amino-piridina (0,249 mmol) e N,N-dimetil-formamida (3,2 mL) à temperatura ambiente. A mistura reativa foi agitada durante a noite inteira à temperatura ambiente, concentrada sob vácuo, captada em acetato de etila (10 mL) e lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 mL). A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. A purificação por HPLC em fase reversa de Gilson produziu o composto do título como um sólido branco (26%). ESMS [M+H]+: 558,4 Exemplo 16b
Preparação de N-etil-2-[3-(4-{[(fenil-amino)-carbonil]- amino}-fenil)-4-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-1H-pirazol- 1-il]-acetamida:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 15a com etil-amina produziu o composto do titulo (40%). ESMS [M+H] +: 480,2
Exemplo 17
Preparação de 2-[3-(4-{[(fenil-amino)-carbonil]-amino}-fenil) -4-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-acetamida
Adicionou-se trietil-amina (0,25 mmol) e cloro- formiato de etila (0,18 mmol) a uma solução resfriada (0°C) de ácido [3-(4-{[(fenil-amino)-carbonil]-amino}-fenil)-4-(1H -pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-??-pirazol-1-il]-acético (0,116 mmol) em tetraidrofurano anidro (3,3 mL). Depois de 30 min a 0°C, adicionou-se hidróxido de amônio (50 uL) e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A concentração sob vácuo, e em seguida, HPLC em fase reversa de Gilson, produziram o composto do titulo como um sólido branco (13%) . ESMS [M+H]+: 452,4
Exemplo 18
Preparação de N-fenil-N'- {4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4- il)-1-(tetraidro-2-furanil-metil)-1H-pirazol-3-il]-fenil}- uréia:
Uma mistura de N-{4-[4-bromo-1-(tetraidro-2- furanil-metil)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-N'-fenil-uréia (0,147 mmol), 1-(fenil-sulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3, 2-dioxa- borolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina (0,162 mmol), N, N- dimetil-formamida (1,5 mL), solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (0,44 mL) , e tetrakis-(trifenil- fosfina)-paládio(0) (0,007 mmol) em um tubo vedado foi agitada a 100°C por 18 h. A solução foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de Celite e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol (5 mL) e solução aquosa 6,0 N de hidróxido de sódio (1 mL), e agitado a 70°C por 6 h. A mistura reativa foi concentrada sob vácuo, dissolvida em água (10 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados com sulfato de magnésio e concentrados sob vácuo. A purificação do resíduo por HPLC em fase reversa de Gilson produziu o composto do título como um sólido branco (11%). ESMS [M+H] +: 479,4
Exemplo 19
Preparação de N-fenil-N'-{ 4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4- il)-1-(2,2,2-triflúor-etil)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-uréia: Uma mistura de N-{4-[4-bromo-1-(2,2,2-triflúor- etil)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-N'-fenil-uréia (0,059 mmol), 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3- b]-piridina (0,059 mmol), N,N-dimetil-formamida anidra (1 mL) , solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (0,177 mL) , e tetrakis-(trifenil-fosfina)-paládio(0) (0, 003 mmol) foi agitada a 100°C em um tubo vedado por 4 h e resfriada até a temperatura ambiente. A filtração através de um leito de Celite, concentração sob vácuo, e purificação por HPLC em fase reversa de Gilson, produziram o composto do título como um sólido branco (35%). ESMS [M+H]+: 477,2 Exemplo 20
Preparação de N-{4-[1-(2-hidróxi-etil)-4-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b] - piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]-fenil}-N'-fenil-uréia:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 19 com N-{4-[4-bromo-l-(2-{[(1,1-dimetil-etil)-(dimetil-silil]oxi} etil)-lH-pirazol-3-il]-fenil}-N'-fenil-uréia produziu o com- posto do titulo. ESMS [M+H]+: 439,4
Exemplo 21
Preparação de N-{4-[ l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4- il)-lH-pirazol-5-il]-fenil} -N'-fenil-uréia: Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 19 com N-[4-(4-bromo-l-etil-lH-pirazol-5-il·]-fenil] -N'-fenil-uréia produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 423,2
Exemplo 22
Preparação de N-{4-[1-(1,1-dimetil-etil)-4-(1Η-pirrolo[2,3- b]-piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]-fenil}-N'-fenil-uréia:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 31, substituindo 4-[ l-etil-3-(4-nitro-fenil)-1H- pirazol-4-il]-lH-pirrolo[2,3-b]-piridina por 4-[l-(l,l- dimetil-etil)-5-(4-nitro-fenil)-lH-pirazol-4-il]-lH-pirrolo [2,3-b]-piridina, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H] +: 451,4
Exemplo 23
Preparação de N-{4-[1-(1,1-dimetil-etil)-4-(1H-pirrolo[2 , 3- b]-piridin-4-il)-lH-pirazol-5-il]-fenil} -N'-fenil-uréia:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 31, substituindo 4-[ l-etil-3-(4-nitro-fenil)-1H- pirazol-4-il]-lH-pirrolo[2,3-b]-piridina por 4-[1-(1,1-dime- til-etil)-5-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2, 3- b]-piridina, produziu o composto do título. ESMS [M+H]+: 451,2
Exemplo 24
Preparação de N-fenil-N'-{4-[1-(2-propen-1-il)-4-(1H- pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-uréia:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 31 com 4-[3-(4-nitro-fenil)-1-(2-propen-1-il)-1H- pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina produziu o composto do título. ESMS [M+H]+: 435,4
Exemplo 25
Preparação de N-{4-[1-(3-hidróxi-propil)-4-(1H-pirrolo[2,3- b]-piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-N'-fenil-uréia:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 19 com 3-[3-(4-nitro-fenil)-4-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-1H- pirazol-1-il]-1-propanol produziu o composto do título. ESMS [M+H] +: 453,2
Exemplo 26
Preparação de N-{4-[1-(2,3-diidróxi-propil)-4-(1H-pirrolo [2,3-b]-piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]-fenil} -N'-fenil-uréia
Adicionou-se N-óxido de N-metil-morfolina (0,276 mmol) a uma solução de N-fenil-N'-{4-[1-(2-propen-1-il)-4- (1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]-fenil}- uréia (0,18 mmol) em acetona:água 5:1 (1,2 mL),e em seguida, adicionou-se solução a 2,5% de tetróxido de ósmio em t- butanol (93,5 mg) . A mistura reativa foi agitada à tempera- tura ambiente por 18 h. A reação foi interrompida rápida- mente com solução aquosa saturada de sulfato de sódio (1 mL) , filtrada através de um leito de Celite (enxaguando com acetato de etila), e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC em fase reversa de Gilson, para produzir o composto do título como um sólido branco (14%) . ESMS [M+H] + : 469,2
Exemplo 27a
Preparação de N-fenil-N'- {4-[2-(lH-pirrolo [2,3-b]-piridin-4- il)-3-tienil]-fenil}-uréia:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 com 4-[2-(lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-3-tienil]-anilina pro- duziu o composto do título. ESMS [M+H]+: 411,2
Exemplo 27b
Preparação de N-etil-N'- { 4-[2-(1H-pirrolo [2, 3-b] -piridin-4- il)-3-tienil]-fenil)-uréia:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 com 4-[2-(lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-3-tienil]-anilina e isocianato de etila produziu o composto do título. ESMS [M+H]+: 363,2
Exemplo 28
Preparação de N,N-dimetil-N'- {4-[2-(1H-pirrolo[2,3-b]- piridin-4-il)-3-tienil]-fenil}-uréia:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5a com 4-[2-(lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-3-tienil]-anilina e dimetil-amina 2 M em tetraidrofurano produziu o composto do título. ESMS [M+H]+: 363,2
Exemplo 2 9
Preparação de N-{4-[2-metil-5- (1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4- il)-1,3-tiazol-4-il]-fenil}-N'-fenil-uréia: Seguindo o procedimento descrito para o Inter- mediário 21 com N-[4-(2-metil-5-{1-[(4-(metil-fenil)- sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il}-1,3-tiazol-4-il)- fenil]-N'-fenil-uréia produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 426,2
Exemplo 30
Preparação de N-etil-N'-{4 -[2-metil-5-(1H-pirrolo [2,3-b] - piridin-4-il)-l/3-tiazol-4-il]-fenil}-uréia:
Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 21 com N- [4-(2-metil-S-{1-[(4-(metil-fenil) - sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il}-1,3-tiazol-4-il)- fenil] -N'-fenil-uréia produziu o composto do titulo. ESMS [M+H] +: 378,2
Exemplo 31
Preparação de N,N-dimetil-N'-{4-[2-metil-5-(1H-pirrolo[2,3- b]-piridin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]-fenil}-uréia:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 21 com N, N-dimetil-N'- [4-(2-metil-5-{1-[(4-metil- fenil)-sulfonil]-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il}-1,3-tiazol -4-il)-fenil]-uréia produziu o composto do titulo. ESMS [M+H] +: 378,2
Exemplo 32
Preparação de N-{4-[2-metil-5-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4- il)-1,3-oxazol-4-il]-fenil}-N'-fenil-uréia:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 21 com N-[4-(2-metil-5-{1-[(4-(metil-fenil)-sulfonil] -1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il}-1,3-oxazol-4-il)-fenil]-N'- fenil-uréia produziu o composto do título. ESMS [M+H]+: 410,0
Exemplo 33
Preparação de N-etil-N'-{4-[2-metil-5-(1H-pirrolo [2, 3-b] - piridin-4-il)-1,3-oxazol-4-il]-fenil}-uréia:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 21 com N-etil-N'- [4-(2-metil-5-{1-[(4-metil-fenil)- sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il}-1,3-oxazol-4-il]- fenil}-uréia produziu o composto do título. ESMS [M+H]+: 362,2
Exemplo 34
Preparação de N,N-dimetil-N'-{4-[2-me ti1-5-(1H-pirrolo[2, 3- b]-piridin-4-il)-1,3-oxazol-4-il]-fenil}-uréia:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 21 com N, N-dimetil-N'-[ 4-(2-metil-5-{1-[(4-metil- fenil)-sulfonil]-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il}-1,3-oxazol -4-il)-fenil]-uréia produziu o composto do título. ESMS [M+H] +: 362,2
Exemplo 35
Preparação de N-{4-[4-(6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4- il)-1-etil-1H-pirazol-3-il]-fenil}-N'-fenil-uréia:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 com {4-[4-(6-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-1-etil-1H-pi- razol-3-il]-fenil}-amina produziu o composto do título. ESMS [M+H] +: 457,2 Exemplo 3 6
Preparação de N-{4-[4-(6-{4-[(dimetil-amino)-metil]-fenil}- lH-pirrolo[ 2,3-b]-piridin-4-il)-l-etil-lH-pirazol-3-il]- enil} -N'-fenil-uréia :
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 com [(4-{4-[3-(4-amino-fenil)-l-etil-lH-pirazol-4-il]-lH-pirrolo [2,3-b]-piridin-6-il}-fenil-metil]-dimetil-amina produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 556,4
Exemplo 37
Preparação de 4-[l-etil-3-(4-{[(fenil-amino)-carbonil]- amino}-fenil)-lH-pirazol-4-il]-N-[2-(4-morfolinil)-etil]-IH- pirrolo[2,3-b]-piridino-2-carboxamida: Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 com 4-[3-(4-amino-fenil)-l-etil-lH-pirazol-4-il]-N-[2-(morfolil) -etil]-lH-pirrolo[2,3-b]-piridino-2-carboxamida produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 579,6
Exemplo 38
Preparação de 4-[l-etil-3-(4-{[(fenil-amino)-carbonil]- amino}-fenil)-lH-pirazol-4-il]-N-[2-(4-metil-l-piperazinil) - etil]-lH-pirrolo[2,3-b]-piridino-2-carboxamida:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 com 4-[3-(4-amino-fenil)-l-etil-lH-pirazol-4-il]-N-[2-(4-metil-l -piperazinil)-etil]-lH-pirrolo[2,3-b]-piridino-2-carboxamida produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 592,4
Exemplo 39
Preparação de 4-[l-etil-3-(4-{[(fenil-amino)-carbonil]- amino}-fenil)-lH-pirazol-4-il]-N-[2-(metil-tio)-etil]-IH- pirrolo[2,3-b]-piridino-2-carboxamida: Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 com 4-[3-(4-amino-fenil)-l-etil-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(metil-tio) -etil]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridino-2-carboxamida produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 540,4
Exemplo 40
Preparação de N-(4-{l-etil-4-[2-({[2-(4-morfolinil)-etil] - amino}-metil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il]-1H-pirazol-3- il}-fenil) -Nf-f enil-uréia:
Seguindo o procedimento descrito para o Inter- mediário 21 com N-4-{l-etil-4-[2-({[2-(4-morfolinil)-etil] - amino}-metil)-l-(fenil-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin- 4-il]-1H-pirazol-3-il}-f enil)-N'-fenil-uréia produziu o com- posto do titulo. ESMS [M+H]+: 565,4
Exemplo 41
Preparação de N-(4-{4-[2-({[2-[(dimetil-amino)-etil]-amino}- metil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-l-etil-1H-pirazol-S- il}-fenil) -N'-f enil-uréia:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 21 com N-(4-[2-({[2-(dimetil-amino)-etil]-amino}- metil)-1-(fenil-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il]-1- etil-1H-pirazol-3-il}-f enil) -N'-fenil-uréia produziu o com- posto do titulo. ESMS [M+H]+: 523,4
Exemplo 42
Preparação de N-(4-{l-etil-4-[2-({[2-(metil-sulfonil)-etil] - amino}-metil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il]-1H-pirazol-3- il}-fenil) -N'-fenil-uréia:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 21 com N-(4-{l-etil-4-[2-({[2-(metil-sulfonil)-etil]- amino}-metil)-1-(fenil-sulfonil)-1Η-pirrolo[2,3-b]-piridin- 4—11]-1H-pirazol-3-il}-fenil) -N'-fenil-uréia produziu o com- posto do titulo. ESMS [M+H]+: 558,4
Exemplo 43 Preparação de N-[4-(4-{2-[(dimetil-amino)-metil]-1H-pirrolo [2,3-b]-piridin-4-il}-1-etil-1H-pirazol-3-il)-fenil] -N'- fenil-uréia:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 21 com N-(4-{4-[2-[(dimetil-amino)-metil]-1-(fenil- sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il]-1-etil-1H-pirazol- 3-il}-fenil)-N'-fenil-uréia produziu o composto do titulo. ESMS [M+H] +: 480,4
Exemplo 44
Preparação de N-{4-[1-etil-4-(2-{[(2-hidróxi-etil)-amino]- metil}-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il]- fenil}-N'-fenil-uréia:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 21 com N-(4-{1-etil-4-[2-{[(2-hidróxi-etil)-amino]- metil}-1-(fenil-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il]- 1H-pirazol-3-il}-fenil) -N'-f enil-uréia produziu o composto do titulo. ESMS [MtH]+: 496,4
Exemplo 45
Preparação de N-(4-{1-etil-4-[2-({[3-(4-metil-1- piperazinil)-propil]-amino}-metil)-1H-pirrolo[2, 3-b]- piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}-fenil) -N'-fenil-uréia:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 21 com N-(4-{1-etil-4-[2-({[(3-(4-metil-1-piperazinil) -propil)-amino]-metil}-1-(fenil-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]- piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}-fenil)-N'-fenil-uréia produ- ziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 592,4
Exemplo 4 6a
Preparação de N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4- il-1H-pirazol-3-il]-fértil}-2-(2-tienil)-acetamida:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 com 4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il] -anilina e cloreto de tiofeno-2-acetila produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 428,4
Exemplo 4 6b
Preparação de N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4- il)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-ciclo-hexano-carboxamida:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 com 4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il] -anilina e cloreto de ciclo-hexano-carbonila produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 414,4
Exemplo 4 6c
Preparação de N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4- il)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-ciclo-pentano-carboxamida:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 com 4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il] -anilina e cloreto de ciclo-pentano-carbonila produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 400,4
Exemplo 4 6d
Preparação de N-{4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4- il)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-2-fenil-acetamida
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 com 4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il] -anilina e cloreto de fenil-acetila produziu o composto do título. ESMS [M+H]+: 422,2
Exemplo 4 6e
Preparação de N-{4-[l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4- il)-lH-pirazol-3-il]-fenil}-benzamida
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 com 4-[l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il]-lH-pirazol-3-il] -anilina e cloreto de benzoíla produziu o composto do título. ESMS [M+H]+: 408,2
Exemplo 46f
Preparação de N-(3-cloro-fenil)-N'- { 4-[ l-etil-4-(IH- pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]-fenil}-uréia Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 com 4-[l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il]-lH-pirazol-3-il] -anilina e isocianato de 3-cloro-fenila produziu o composto do título. ESMS [M+H]+: 457,2
Exemplo 4 6g
Preparação de N-ciclo-hexil-N'-{ 4-[ l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3- b]-piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]-fenil}-uréia
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 com 4-[l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il]-lH-pirazol-3-il] -anilina e isocianato de ciclo-hexila produziu o composto do título. ESMS [M+H]+: 492,2
Exemplo 46h
Preparação de N-ciclo-pentil-N'-{ 4-[ l-etil-4-(IH- pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]-fenil}-uréia
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47a com 4-[l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il]-lH-pirazol- 3-il]-anilina e isocianato de ciclo-pentila produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 415,2
Exemplo 46i
Preparação de N-etil-N'- {4-[ l-etil-4-(lH-pirrolo[2, 3-b] - piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]-fenil}-uréia
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 com 4-[l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il]-lH-pirazol-3-il] -anilina e isocianato de etila produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 375,2
Exemplo 46j
Preparação de N-(1,1-dimetil-etil)-N'-{ 4-[ l-etil-4-(IH- pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]-fenil}-uréia Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 com 4-[l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il]-lH-pirazol-3-il] -anilina e isocianato de t-butila produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 403,2
Exemplo 46k
Preparação de N-{4- [ l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4- il)-lH-pirazol-3-il]-fenil} -N'- (fenil-metil)-uréia
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 com 4-[l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il]-lH-pirazol-3-il] -anilina e isocianato de benzila produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 437,2
Exemplo 47
Preparação de N'-{4-[4-(2-{3-[(dimetil-amino)-metil]-fenil}- lH-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-l-etil-lH-pirazol-3-il]- fenil}-N,N-dimetil-uréia Adicionou-se cloro-formiato de p-nitro-fenila (1,1 mmol) a uma solução de 4-[3-(4-amino-fenil)-1-etil-lH- pirazol-4-il]-2-[3-(dimetil-amino-metil)-fenil]-lH-pirrolo [2,3-b]-piridina (1,0 mmol) em tetraidrofurano (15 mL) , sob agitação. Depois de agitar por 1 h à temperatura ambiente, adicionou-se uma solução 2, M de dimetil-amina em tetrai- drofurano (14 mmol) . A reação foi agitada por mais 1 h à temperatura ambiente, e depois concentrada sob vácuo. 0 resíduo que permaneceu foi triturado com solução aquosa de hidróxido de sódio, filtrado, lavado com água gelada, e secado sob vácuo. A purificação por HPLC em fase reversa de Gilson produziu o composto do título como um sólido esbranquiçado (46%). ESMS [M+H]+: 508,4
Exemplo 48
Preparação de 4-[3-(4-N-fenil-carbamil-amino-fenil)-1-etil- 1H-pirazol-4-il]-2-[3-(dimetil-amino-metil)-fenil]-1H- pirrolo[2,3-b]-piridina
Adicionou-se isocianato de fenila (0,41 mmol) e duas gotas de Et3N a uma solução de 4-[3-(4-amino-fenil)-1- etil-1H-pirazol-4-il]-2-[3-(dimetil-amino-metil)-fenil]-1H- pirrolo[2,3-b]-piridina (0,34 mmol) em tetraidrofurano (5 mL), sob agitação. A reação foi agitada à temperatura ambiente por lhe concentrada até secar sob vácuo. 0 sólido remanescente foi triturado com etóxi-etano:éter de petróleo (1:1), filtrado, e secado sob vácuo. A purificação por HPLC em fase reversa de Gilson deu o composto do título como um sólido esbranquiçado. ESMS [M+H]+: 556,4 Exemplo 4 9
Preparação de 4-[3-(4-N-etil-carbamil-amino-fenil)-1-etil- lH-pirazol-4-il]-2-[3-(dimetil-amino-metil)-fenil] -IH- pirrolo[2,3-b]-piridina
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 48 com isocianato de etila e agitando à temperatura ambiente por 2 dias produziu o produto do titulo. ESMS [M+H]+: 508,4
Exemplo 50
Preparação de 4-[3-(4-N,N-dimetil-carbamil-amino-fenil)-1- etil-lH-pirazol-4-il·]-2- [3-(N-morfolinil-metil)-fenil]-IH-
pirrolo[2,3-b]-piridina Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47, usando 4-[3-(4-amino-fenil)-l-etil-lH-pirazol-4-il]-2-[3-(N- morfolinil-metil)-fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]-piridina, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 550,4
Exemplo 51
Preparação de 4-[3-(4-N-fenil-carbamil-amino-fenil)-1-etil- lH-pirazol-4-il]-2-[3-(N-morfolinil-metil)-fenil]-IH- pirrolo[2,3-b]-piridina
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 48, usando 4-[3-(4-amino-fenil)-l-etil-lH-pirazol-4-il]-2-[3-(N- morfolinil-metil)-fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]-piridina, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 598,6
Exemplo 52
Preparação de 4-[3-(4-N-etil-carbamil-amino-fenil)-1-etil- lH-pirazol-4-il]-2-[3- (N-morfolinil-metil)-fenil]-IH- pirrolo[2,3-b]-piridina Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 48, usando 4-[3-(4-amino-fenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[3-(N- morfolinil-metil)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina e iso- cianato de etila, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 550,6
Exemplo 53
Preparação de 4-[3-(4-N-fenil-carbamil-amino-fenil)-1-etil- 1H-pirazol-4-il]-2-[4-acetamido-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]- piridina
Adicionou-se solução aquosa 6,0 N de hidróxido de sódio (0,66 mmol) a uma solução de 4-[ 3-(4-N-fenil-carbamil- amino-fenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-(4-acetamido-fenil)- 1-fenil-sulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina (0,30 mmol) em metanol (5 mL) , sob agitação. A reação foi agitada a 70°C por 8 h, e resfriada até a temperatura ambiente. A suspensão turva foi diluída com água gelada (25 mL), filtrada, enxaguada com água gelada, e secada sob vácuo, para dar o produto do título como um sólido branco (66%). ESMS [M+H]+: 556,4
Exemplo 54
Preparação de 4-[3-(4-N-fenil-carbamil-amino-fenil)-1-etil- 1H-pirazol-4-il]-2-[3-acetamido-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]- piridina
Seguindo o procedimento descrito no Intermediário 21, usando 4-[3-(4-N-fenil-carbamil-amino-fenil)-1-etil-1H- pirazol-4-il]-2-[3- (acetamido-fenil)-fenil-sulfonil-1H-pir- rolo[2,3-b]-piridina produziu o composto do título. ESMS [M+H] +: 556,4 Exemplo 55
Preparação de 4-[3-(4-N-etil-carbamil-amino-fenil)-1-etil- 1H-pirazol-4-il]-2-(3-acetamido-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]- piridina
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 53, usando 4-[3-(4-N-etil-carbamil-amino-fenil)-1-etil-1H-pira- zol-4-il]-2-[3-(N-acetamido-fenil)-1-fenil-sulfonil-1H-pir- rolo[2,3-b]-piridina, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H] + : 508,4
Exemplo 56
Preparação de 4-[3-(4-N,N-dimetil-carbamil-amino-fenil)-1- etil-1H-pirazol-4-il]-2-[4-(dimetil-amino-metil)-fenil]-1H- pirrolo[2,3-b]-piridina
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47, usando 4-[3-(4-amino-fenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[4- (dimetil-amino-metil)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina, pro- duziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 508,4
Exemplo 57
Preparação de 4-[3-(4-N-fenil-carbamil-amino-fenil)-1-etil- 1H-pirazol-4-il]-2-[4-(dimetil-amino-metil)-fenil]-1H- pirrolo[2,3-b]-piridina
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 48, usando 4-[3-(4-amino-fenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il] -2-[4- (dimetil-amino-metil)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina, pro- duziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 556,4 Exemplo 58
Preparação de 4 -[3-(4-N-etil-carbamil-amino-fenil)-1-etil- 1H-pirazol-4-il]-2-[4-(dimetil-amino-metil)-fenil]-1H- pirrolo[2, 3-b]-piridina
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 48, usando 4-[3-(4-amino-fenil)-1-etil-lH-pirazol-4-il]-2-[3- (dimetil-amino-metil)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina e isocianato de etila, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H] +: 508,4
Exemplo 59
Preparação de 4-[3-(4-N,N-dimetil-carbamil-amino-fenil)-1- etil-1H-pirazol-4-il]-2-[4-(N-morfolinil-metil)-fenil] -IH- pirrolo[2,3-b]-piridina
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47, usando 4-[3-(4-amino-fenil)-1-etil-lH-pirazol-4-il]-2-[4-(N- morfolinil-metil)-fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]-piridina, produ- ziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 550,4
Exemplo 60
Preparação de 4-[3-(4-N-fenil-carbamil-amino-fenil)-1-etil- 1H-pirazol-4-il]-2-[4-(N-morfolinil-metil)-fenil]-1H- pirrolo[2,3-b]-piridina
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 48, usando 4-[3-(4-amino-fenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[4-(N- morfolinil-metil)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina, produ- ziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 598,4 Exemplo 61
Preparação de 4 -[3-(4-N-etil-carbamil-amino-fenil)-1-etil- lH-pirazol-4-il]-2-[4-(N-morfolinil-metil)-fenil]-IH-
pirrolo[2,3-b]-piridina
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 48, usando 4-[3-(4-amino-fenil)-l-etil-lH-pirazol-4-il]-2-[4-(N- morfolinil-metil)-fenil]-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]-piridina e iso- cianato de etila, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 550,4
Exemplo 62
Preparação de 4-[3-(4-N-fenil-carbamil-amino-fenil)-1-etil- lH-pirazol-4-il]-2-[2-(etóxi-carbonil)-1-etil]-IH- pirrolo[2,3-b]-piridina Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 48, usando 4-[3-(4-amino-fenil)-l-etil-lH-pirazol-4-il]-2-[2- (etóxi-carbonil)-1-etil]-lH-pirrolo[2,3-b]-piridina, produ- ziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 523,4
Exemplo 63
Preparação de 4-[3-(4-N-fenil-carbamil-amino-fenil)-1-etil- lH-pirazol-4-il]-2-[2-carbóxi-l-etil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]- piridina
Adicionou-se solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio (1 mmol) a uma solução de 4-[3- (4-N-fenil-carbam.il- amino-fenil)-l-etil-lH-pirazol-4-il]-2-[2-(etóxi-carbonil)- 1-etil]-sulfonil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridina (0,2 mmol) em 1,4-dioxano (4 mL), sob agitação. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 h, neutralizada com ácido clorídrico IN (1 mL) , e concentrada sob vácuo. O resíduo remanescente foi triturado com água gelada, filtrado, lavado com água, e secado sob vácuo, para dar o composto do titulo como um sólido branco (85%). ESMS [M+H]+: 495,4
Exemplo 64
Preparação de 4-[3-(4-N-fenil-carbamil-amino-fenil)-1-etil- 1H-pirazol-4-il] -2-{2- [N'-(N-metil-piperazinil)-carbonil]-1- etil}-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina
Adicionou-se N-metil-piperazina (0,13 mmol) e 1- etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-carbodiimida (0,14 mmol) à 4[3-(4-N-fenil-carbamil-amino-fenil-1-etil-1H-pirazol-4-11]- 2-[2-carbóxi-etil]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina (0,12 mmol) em N,N-dimetil-formamida (2 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 h e evaporada até secar. A purificação por HPLC em fase reversa de Gilson deu o composto do titulo como um sólido branco (25%). ESMS [M+H]+: 577, 4
Exemplo 65
Preparação de N-etil-N'-[4-(1-etil-4-{2-[4-(1-pirrolidinil- metil)-fenil]-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il}-1H-pirazol-3- il)-fenil]-uréia
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 48 com 4-(1-etil-4-{2-[4-(1-pirrolidinil-metil-fenil]-(1H-pirrolo[2, 3-b]-piridin-4-il]-lH-pirazol-3-il]-anilina e isocianato de etila, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 534,4
Exemplo 66
Preparação de Nf-[4-(1-etil-4-{2-[4-(1-pirrolidinil-metil)- fenil]-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)- fenil]-N,N-dimetil-uréia Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47 usando 4- (l-etil-4-{2- [4- (1-pirrolidinil-metil-fenil] - (1H- pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il]-lH-pirazol-3-il]-anilina produ- ziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 534,4
Exemplo 67
Preparação de N-[4-(l-etil-4-{2-[1-(4-morfolinil-carbonil)- 1,2,3, 6-tetraidro-4-piridinil]-lH-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4- il} -lH-pirazol-3-il) -fenil ] -N'-f enil-uréia Seguindo os procedimentos descritos no Interme- diário 124 e depois aqueles descritos no Exemplo 1, usando 4-(l-etil-4-{2-[1-(4-morfolinil-carbonil)-1,2,3,6-tetraidro- 4-piridinil]-(lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il}-lH-pirazol-3- il]-anilina, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 617, 4
Exemplo 68
Preparação de N'-[4-(l-etil-4-{2-[1-(4-morfolinil-carbonil)- 1,2,3, 6-tetraidro-4-piridinil]-lH-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4- il}-lH-pirazol-3-il)-fenil]-N,N-dimetil-uréia
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47, 20 usando 4-(l-etil-4-{2-[1-(4-morfolinil-carbonil)-1, 2 , 3, 6- tetraidro-4-piridinil]-(lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il}-IH- pirazol-3-il]-anilina, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H] +: 569,6
Exemplo 69
Preparação de N-[4-(4-{2-[1-(N,N-dimetil-qlicil)-1, 2 , 3, 6- tetraidro-4-piridinil]-lH-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il}-l- etil-lH-pirazol-3-il)-fenil] -N'-fenil-uréia Adicionou-se EDC (0,39 mmol), HOBt (0,39 mmol), trietil-amina (1,38 mmol), e em seguida, N,N-dimetil-glicina (0,39 mmol) a uma solução de N-(4-{l-etil-4-[2-(1,2,3,6- tetraidro-4-piridinil]-lH-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il]-IH- pirazol-3-il}-fenil] -N'-fenil-uréia (0,23 mmol) em N,N- dimetil-formamida (3,0 mL) . A reação foi agitada à tempera- tura ambiente por 16 h. A reação foi vertida sobre acetato de etila e lavada com bicarbonato de sódio (2x1 mL) . A camada orgânica foi evaporada, e a purificação do resíduo por HPLC em fase reversa de Gilson produziu o produto do titulo. ESMS [M+H]+: 589,4
Exemplo 7 0
Preparação de Nf-(4-{l-etil-4-[2-(1,2,3,6-tetraidro-4- piridinil)-lH-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il]-lH-pirazol-3- il}-fenil)-N,N-dimetil-uréia
Seguindo os procedimentos descritos nos Exemplos 47 e 11 com 4-{4-[3-(4-amino-fenil)-l-etil-lH-pirazol-4-il]- lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il}-3,β-diidro-l(2H)-piridino- carboxilato de 1,1-dimetil-etila produziu o produto do título. ESMS [M+H]+: 456,4
Exemplo 71a
Preparação de N-[4-(l-etil-4-{2-[4-(4-morfolinil-metil)- fenil]-lH-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)- fenil]-2,2-dimetil-propanamida
Uma solução de [4-(l-etil-4-{2-[4-(4-morfolinil- metil) -fenil]-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il}-lH-pirazol-3- il)-fenil]-amina (0,104 mmol) em cloreto-de metileno (5 mL) foi tratada com trietil-amina (0,3 mml), DMAP (0,01 mmol) e cloreto de pivalila (0,15 mmol). A reação foi agitada por 3 h à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (10 ml) e lavado com água (2 x 5 mL) . A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC em fase reversa do Gilson, para produzir o produto do título como um pó branco (82%). ESMS [M+H] + : 563, 2
Exemplo 71b
Preparação de N-[4-(1-etil-4-{2-[4-(4-morfolinil-metil)- fenil]-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)- fenil]-2-metil-propanamida
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 71a com cloreto de dimetil-acetila produziu o produto do título. ESMS [M+H] +: 549,2
Exemplo 72
Preparação de N1-[4-(1-etil-4-{2-[4-(4-morfolinil-metil)- fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)- fenil]-N2, N2-dimetil-glicinamida
Uma solução de [4-(1-etil-4-{2-[4-(4-morfolinil- metil)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il}-1H-pirazol-3- il)-fenil]-amina (0,104 mmol) em N,N-dimetil-formamida (1 mL) foi tratada com diisopropi1-etil-amina (0,4 mmol) e depois com N,N-dimetil-glicinato de pentaflúor-fenila (0,104 mmol) . A reação foi agitada por 18 h e purificada diretamente por HPLC em fase reversa de Gilson que produziu o produto do. título como um sólido amarelo (57%) . ESMS [M+H]+: 564,2 Exemplo 73a
Preparação de N-[4-(l-etil-4-{2-[4-(4-morfolinil-metil)- fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)- fenil]-1-pirrolidino-carboxamida
Uma solução de [4-(l-etil-4-{2-[4-(4-morfolinil- metil ) -fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il}-lH-pirazol-3- il)-fenil]-amina (0,204 mmol) em tetraidrofurano (1 mL) foi tratada com trietil-amina (0,8 mmol) e cloro-formiato de isopropenila (0,3 mmol) . A reação foi agitada por 3 h, e depois adicionou-se pirrolidina (2 mmol), e a reação foi aquecida a 50°C por 18 h. A reação foi concentrada sob vácuo e redissolvida em cloreto de metileno (20 mL) e lavada com água (2 χ 10 mL) . O cloreto de metileno foi evaporado para dar o produto bruto que foi purificado usando HPLC em fase reversa de Gilson, para produzir o produto do titulo (37%). ESMS [M+H] +: 576,2
Exemplo 73b
Preparação de N-[4-(l-etil-4-{2-[4-(4-morfolinil-metil)- fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)- fenil]-1-piperidino-carboxamida
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 73a com piperidina produziu o produto do titulo (33%). ESMS [M+H] +: 590,2
Exemplo 73c
Preparação de N-[4-(l-etil-4-{2-[4-(4-morfolinil-metil)- fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)- fenil]-1-morfòlino-carboxamida Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 73a com morfolina produziu o produto do titulo (33%). ESMS [M+H] +: 592,2
Exemplo 73d
Preparação de N-[4-(1-etil-4-{2-[4-(4-morfolinil-metil)- fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)- fenil]-4-metil-1-piperazino-carboxamida
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 73a com 1-metil-piperazina produziu o produto do titulo (34%). ESMS [M+H]+: 605,2
Exemplo 73e
Preparação de N- [4-(1-etil-4-{2- [4-(4-morfolinil-metil)- fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)- fenil]-4-tiomorfolino-carboxamida
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 73a com tiomorfolina produziu o produto do titulo (32%). ESMS [M+H] +: 608,2
Exemplo 74a
Preparação de N-(4-{4-[3-(4-{[(dimetil-amino)-carbonil]- amino)-fenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]- piridin-2-il}-fenil)-metanossulfonamida
Seguindo o procedimento descrito no Intermediário 21 com N-{4-[4-[3-(4-{[(dimetil-amino)-carbonil]-amino}- fenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-1-(fenil-sulfonil)-1H-pirrolo [2,3-b]-piridin-2-il]-fenil}-metanossulfonamida produziu o produto do titulo. ESMS [M+H]+: 544,4 Exemplo 7 4b
Preparação de N-(3-{4-[3-(4-{[(dimetil-amino)-carbonil] - amino}-fenil)-l-etil-lH-pirazol-4-il]-lH-pirrolo[2,3-b]- piridin-2-il}-fenil)-metanossulfonamida
Seguindo o procedimento descrito no Intermediário 21 com N-{3-[4-[3-(4-{[(dimetil-amino)-carbonil]-amino}- fenil)-l-etil-lH-pirazol-4-il]-1-(fenil-sulfonil)-lH-pirrolo [2,3-b]-piridin-2-il]-fenil}-metanossulfonamida produziu o produto do titulo. ESMS [M+H]+: 544,4 Exemplo 74c
Preparação de N'-[4-(l-etil-4-{2-[3-(4-morfolinil)-fenil] - lH-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)-fenil]- N,N-dimetil-uréia
Seguindo o procedimento descrito no Intermediário 21 com N'-(4-{l-etil-4-[2-[3-(4-morfolinil)-fenil]-1-(fenil- sulfonil)-lH-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il]-lH-pirazol-3-il}- fenil]-N,N-dimetil-uréia produziu o produto do titulo. ESMS [M+H] +: 536,4
Exemplo 7 4d
Preparação de N'-[4-(l-etil-4-{2-[4-(4-morfolinil)-fenil]- IH-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)-fenil]-
N,N-dimetil-uréia Seguindo o procedimento descrito no Intermediário 21 com N'-(4-{l-etil-4-[2-[4-(4-morfolinil)-fenil]-1-(fenil- sulfonil)-lH-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il]-lH-pirazol-3-il}- fenil]-N,N-dimetil-uréia produziu o produto do titulo. ESMS [M+H] +: 536,4 Exemplo 74e
Preparação de N'-[4-(4-{2-[3-(dimetil-amino)-fenil]-1H- pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il}-1-etil-1H-pirazol-3-il)- fenil]-N,N-dimetil-uréia
Seguindo o procedimento descrito no Intermediário 21 com N'-(4 —{4—[2-[3-(dimetil-amino]-1-(fenil-sulfonil)-IH- pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il]-1-etil-1H-pirazol-3-il}-fenil] -N,N-dimetil-uréia produziu o produto do titulo. ESMS [M+H] +: 494,4
Exemplo 74f
Preparação de N'-[4-(4-{2-[4-(dimetil-amino)-fenil]-IH- pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il}-l-etil-lH-pirazol-3-il) - fenil]-N,N-dimetil-uréia
Seguindo o procedimento descrito no Intermediário 21 com N'-(4-{4-[2-[4-(dimetil-amino]-1-(fenil-sulfonil)-1H- pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il]-l-etil-lH-pirazol-3-il}-fenil] -N,N-dimetil-uréia produziu o produto do titulo. ESMS [M+H] +: 494,4
Exemplo 74g
Preparação de N'-[4-(1-etil-4-{2-[6-(4-morfolinil)-3- piridinil]-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il}-1H-pirazol-3- il)-fenil]-N,N-dimetil-uréia
Seguindo o procedimento descrito no Intermediário 21 com N'-(4-{l-etil-4-[2-[6-(4-morfolinil)-3-piridinil]-1- (fenil-sulfonil)-lH-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il]-1H-pirazol -3-il}-fenil]-N,N-dimetil-uréia produziu o produto do titulo. ESMS [M+H]+: 537,4 Exemplo 75
Preparação de 4-[3-(4-N,N-dimetil-carbamil-amino-fenil)-1- (2-hidróxi-etil)-1H-pirazol-4-il]-2-[4-(N-morfolinil-metil)- fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47, usando 4-[3-(4-amino-fenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[3-(di- metil-amino-metil)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 566,4
Exemplo 7 6
Preparação de 4-[3-(4-N,N-dimetil-carbamil-amino-fenil)-1- etil-1H-pirazol-4-il]-2-[3- (N-pirrolidinil-metil)-fenil]-1H- pirrolo[2,3-b]-piridina
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47, usando 4-[3-(4-amino-fenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[3-(di- metil-amino-metil)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 534,4
Exemplo 77
Preparação de Nf-{4-[4-(2-{4-[(dimetil-amino)-metil]-fenil}- 1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-1-metil-1H-pirazol-3-il] - fenil}-N,N-dimetil-uréia
Seguindo o procedimento descrito no Intermediário 100 e depois o do Intermediário 21, usando N,N-dimetil-1-{4- [1-(fenil-sulfonil)-4-(4,4,5,5,-tetrametil-1,3,2-dioxaboro- lan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il]-fenil}-metanamina e N'-[4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-il)-fenil]-N, N- dimetil-uréia, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 494, 6 Exemplo 78
Preparação de N'- { 4-[4-(2-{4-[(dimetil-amino)-metil]-fenil}- lH-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-1-(1-metil-etil)-1H- pirazol-3-il]-fenil}-N,N-dimetil-uréia
Seguindo o procedimento descrito no Intermediário 100 e depois o do Intermediário 21, usando N,N-dimetil-1-{4- [1-(fenil-sulfonil)-4-(4,4,5,5,-tetrametil-1,3,2-dioxaboro- lan-2-il)-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il]-fenil}-metanamina e N'-[4-(4-bromo-1-metil-etil)-lH-pirazol-3-il)-fenil]-Ν,Ν- dimetil-uréia, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 522, 6
Exemplo 79
Preparação de N-{4-[4-(2-{4-[(dimetil-amino)-metil]-fenil}- lH-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-l-metil-lH-pirazol-3-il] - fenil}-1-pirrolidino-carboxamida
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5a, usando pirrolidina e [(4-{4-[3-(4-amino-fenil)-1-metil-1H- pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il}-fenil)-metil]- dimetil-amina, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 520, 2
Exemplo 80
Preparação de N-{4-[4-(2-{4-[(dimetil-amino)-metil]-fenil}- 1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-1-(1-metil-etil)-1H- pirazol-3-il]-fenil}-1-pirrolidino-carboxamida
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5a, usando pirrolidina e [(4-{4-[3-(4-amino-fenil)-1-(1-metil- etil) -lH-pirazol-4-il]-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il}-fenil) -metil]-dimetil-amina, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H] +: 547,4
Exemplo 81
Preparação de 1,1-dióxido de N-[4-(l-etil-4-{2-[4-(4- morfolinil-metil)-fenil]-lH-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il}- lH-pirazol-3-il)-fenil]-4-tiomorfolino-carboxamida
Adicionou-se trietil-amina (4 mmol) e cloro- formiato de isopropenila (0,5 mmol) a . uma solução de 4-(l- etil-4-{2-[4-(4-morfolinil-metil)-fenil]-lH-pirrolo[2,3-b] - piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il]-anilina (0,25 mmol) em THF anidro (2 mL) resfriada até 5°C. A mistura reativa foi agitada durante a noite inteira à temperatura ambiente.
Adicionou-se 1,1-dióxido de tiomorfolina (2,5 mmol) e a reação foi aquecida a 50°C por 3 dias. A reação bruta foi purificada por cromatograf ia em fase reversa para dar o produto do titulo (30%). ESMS [M+H]+: 640,0
Exemplo 82
Preparação de N-{4-[4-(2-{3-[(dimetil-amino)-metil]-fenil}- lH-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-l-etil-lH-pirazol-3-il] - fenil} -Nf-fenil-uréia
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 48, usando [4 - (l-etil-4-{2- [ 3- (1-pirrolidinil-metil)-fenil] -IH- pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)-fenil]-amina, produziu o composto do titulo (166 mg, 66%) como um sólido esbranquiçado. ESMS [M+H]+: 582,7 Exemplo 83
Preparação de N-{4-[4-(2-{3-[(dimetil-amino)-metil]-fenil}- 1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-1-etil-1H-pirazol-3-il] - fenil} -N'-etil-uréia
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 48, usando [4-(1-etil-4-{2-[3-(1-pirrolidinil-metil)-fenil]-1H- pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amina e isocianato de etila, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H] +: 534,5
Exemplo 8 4
Preparação de N-[ 4-(1-etil-4-{2-[ 3-(1-pirrolidinil-metil)- fenil]-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il) - fenil]-2-metil-propanamida
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 95, usando [4-(1-etil-4-{2-[3-(1-pirrolidinil-metil)-fenil]-1H- pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)-anilina, pro- duziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 533,0
Exemplo 85
Preparação de N'-(4-{1-etil-4-[2-(1,2,3.4-tetraidro-7- isoquinolinil)-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il]-1H-pirazol- 3-il}-fenil)-N,N-dimetil-uréia
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 11, usando N'- (4-{4-[2-(2-acetil-1,2,3.4-tetraidro-7-isoquino- linil)-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il]-1-etil-1H-pirazol-3- il}-fenil)-N,N-dimetil-uréia em etanol a 100°C, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 507,4 Exemplo 86
Preparação de N'-(4-{ 4-[2-(2-acetil-l,2,3.4-tetraidro-7- isoquinolinil)-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il]-1-etil-1H- pirazol-3-il}-fenil)-N,N-dimetil-uréia
Seguindo o procedimento descrito no Intermediário 21, usando N'-(4-{4-[2-(2-acetil-1,2,3.4-tetraidro-7-isoqui- nolinil)-1-(fenil-sulfonil)-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il] -1-etil-1H-pirazol-3-il}-fenil)-N,N-dimetil-uréia, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 549,4
Exemplo 87
Preparação de N, N-dimetil-N'-[4-(1-metil-4-{2—[4—(1— pirrolidinil-metil)-fenil]-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il}- 1H-pirazol-3-il)-fenil]-uréia
Seguindo o procedimento descrito no Intermediário 101, usando N'-(4-{4-[2-(4-formil-fenil)-1H-pirrolo-[2,3-b]- piridin-4-il]-l-metil-lH-pirazol-3-il}-fenil)-N,N-dimetil- uréia e pirrolidina, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H] +: 520,4
Exemplo 88
Preparação de N'-(4-{4-[2-(4-{ [etil-(2-hidróxi-etil)-amino]- metil}-fenil)-lH-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il]-1-metil-1H- pirazol-3-il}-fenil)-N,N-dimetil-uréia
Seguindo o procedimento descrito no Intermediário 101, usando N'-(4-{4-[2-(4-formil-fenil)-1H-pirrolo-[2,3-b]- piridin-4-il]-1-metil-lH-pirazol-3-il}-fenil)-N,N-dimetil- uréia e 2-(etil-amino)-etanol, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 538,4 Exemplo 89
Preparação de N, N-dietil-N'-[4-(l-etil-4-(2-{ 4-[ (metil- amino)-metil]-fenil}-lH-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-IH- pirazol-3-il]-fenil}-uréia
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 96, usando [(4-{4-[3-(4-amino-fenil)-l-etil-lH-pirazol-4-il]-IH- pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il}-fenil)-metil-dimetil-amina, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 536,4
Exemplo 90
Preparação de N,N-dimetil-N'-[4-(4-{2-[4-(1-pirrolidinil- metil)-fenil]-lH-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il}-lH-pirazol-3- il)-fenil]-uréia
Seguindo o procedimento descrito no Intermediário 101, usando N'-(4-{4-[2-(4-formil-fenil)-lH-pirrolo-[2,3-b]- piridin-4-il]-lH-pirazol-3-il}-fenil)-N,N-dimetil-uréia e pirrolidina, produziu o composto do titulo. ESMS [MtH]+: 506, 4
Exemplo 91
Preparação de N'-(4-{l-etil-4-[2-(2-metil-l,2,3.4-tetraidro- 7-isoquinolinil)-lH-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il]-1-etil-lH- pirazol-3-il}-fenil)-N,N-dimetil-uréia
Seguindo o procedimento descrito no Intermediário 21, usando N'-(4-{l-etil-4-[2-(2-metil-l,2,3,4-tetraidro-7- isoquinolinil)-1-(fenil-sulfonil)-lH-pirrolo-[2,3-b]-piridin -4-il]-lH-pirazol-3-il}-fenil]-N,N-dimetil-uréia produziu o produto do titulo. ESMS [M+H]+: 520,6 Exemplo 92
Preparação de N'-{4-[1-etil-4-(2-{4-[2-(1-pirrolidinil) - etil]-fenil}-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-1H-pirazol-3- il]-fenil}-N,N-dimetil-uréia
Seguindo o procedimento descrito no Intermediário 21, usando N'-(4-{1-etil-4-(1-(fenil-sulfonil)-2-{4-[2-(1- pirrolidinil)-etil]-fenil}-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il]- 1H-pirazol-3-il]-fenil}-N,N-dimetil-uréia produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 548,4
Exemplo 93
Preparação de N-{4-[4-(2-{5-[(dimetil-amino)-metil]-2-metil- fenil}-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]- f enil}-N'-f enil-uréia
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 48, usando [(3-{4-[3-(4-amino-fenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il] 1H- pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il}-4-metil-fenil)-metil]-dimetil- amina, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 570,4
Exemplo 94
Preparação de N'-(4-{4-(2-{4-[(dimetil-amino)-metil]-fenil}- 1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-1-[2-(metil-amino)-etil]- 1H-pirazol-3-il}-fenil)-N,N-dimetil-uréia
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47, usando {2-[3- ( 4-amino-fenil)-4-(2 —{4 —[(dimetil-amino)-metil] -fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-1Η-pirazol-1-il] - etil}-metil-carbamato de 1,1-dimetil-etila, e depois prote- ção com Boc pelo tratamento com TFA a 50% em CH2Cl2 (20 mL) por 30 min. A concentração e purificação do resíduo por HPLC de Gilson produziram o composto do titulo (49%) como um sólido amarelo. ESMS [M+H]+: 537,4
Exemplo 95
Preparação de N-[4-(l-etil-4-{2-[4-(1-pirrolidinil-metil)- fenil]-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il) - fenil]-2-metil-propanamida
Adicionou-se TEA (253 uL, 1,82 mmol), DMAP (4 mg, 0,03 mmol) e cloreto de 2-metil-propanoí la (77 uL, 0,73 mmol) a uma mistura cor-de-laranja turva de 4-(l-etil-4-{2- [4-(1-pirrolidinil-metil)-fenil]-IH-pirrolo[2,3-b]-piridin- 4-il}-1H-pirazol-3-il)-anilina (280 mg, 0,61 mmol) em CH2Cl2 anidro (6 mL). A reação foi agitada por 15 min à temperatura ambiente, interrmpida rapidamente com água e diluída com CH2Cl2 e salmoura. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2, e em seguida, com MeOH a 1% em CH2Cl2, e os extratos combi- nados foram secados (Na2SO4) , filtrados e concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por HPLC em fase reversa de Gilson (MeCN/H20 com 0,1% de TFA) . As frações puras foram neutralizadas com NaHC03 aquoso, extraídas com três parcelas de CH2Cl2, e em seguida, com 1% de MeOH em CH2Cl2, secadas (Na2SO4) , filtradas e concentradas sob pressão reduzida, para dar 139 mg (43%) do produto do título como um sólido amarelo. ESMS [M+H]+: 533,4
Exemplo 96
Preparação de N,N-dietil-N'- [ 4-(l-etil-4-{2-[4-(1- pirrolidinil-metil)-fenil]-IH-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il}- 1H-pirazol-3-il)-fenil]-uréia Adicionou-se cloro-formiato de 4-nitro-fenila (168 mg, 0,83 mmol) a uma mistura turva de 4-(1-etil-4-{2-[4-(1- pirrolidinil-metil)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il}- 1H-pirazol-3-il)-anilina (350 mg, 0,76 mmol) em THF anidro (8 mL). A pasta fluida resultante foi agitada à temperatura ambiente por 45 min, e adicionou-se dietil-amina (0,32 mL, 3,03 mmol). Depois de 1 h, a reação foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com NaOH INe EtOAc. A camada aquosa foi extraída com três parcelas de EtOAc, e em seguida, com 5% de MeOH em EtOAc, e os extratos combinados foram secados (Na2SO4), filtrados e concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por HPLC em fase reversa de Gilson (MeCN/H20 com 0,1% de TFA), para produzir 159 mg (32%) do produto do título, como um sal de bis-TFA (sólido amarelo). ESMS [M+H]+: 562,4
Exemplo 97
Preparação de N, N-dietil-N'-[4-(1-etil-4-{2-[3-flúor-4-(1- pirrolidinil-metil)-fenil]-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il}- 1H-pirazol-3-il)-fenil]-uréia
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 96, usando [4-(1-etil-4-{2-[3-flúor-4-(1-pirrolidinil-metil)-fe- nil] -1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)-fenil] -amina, produziu o composto do título. ESMS [M+H]+: 580,6
Exemplo 98
Preparação de N, N-dietil-N'- [4-(1-etil-4-{2-[4-flúor-3-(1- pirrolidinil-metil)-fenil]-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il}- 1H-pirazol-3-il)-fenil]-uréia Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 96, usando [4-(l-etil-4-{2-[4-flúor-3-(1-pirrolidinil-metil) - fenil]-lH-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il) -fe- nil]-amina, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 580,6
Exemplo 99
Preparação de N-{4-[4-[2-( 4-{ [4-(2-hidróxi-etil)-1- piperazinil]-metil}-fenil)-lH-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il] - 1-(1-metil-etil)-lH-pirazol-3-il]-fenil}-2-metil-propanamida
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 95, usando 2—{4—[(4-{4-[3-(4-amino-fenil)-1-(1-metil-etil)-IH- pirazol-4-il]-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il}-fenil)-metil]- 1-piperazinil}-etanol, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H] +: 606,6
Exemplo 100
Preparação de Nf-[4-(l-etil-4-{2-[3-(hidróxi-metil)-fenil]- lH-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)-fenil] -
N,N-dimetil-uréia Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47, usando (3-{4-[3-(4-amino-fenil)-l-etil-lH-pirazol-4-il]-IH- pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il}-fenil)-metanol, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 481,4
Exemplo 101
Preparação de N-[4-(l-etil-4-{2-[4-(1-pirrolidinil-metil)- fenil]-lH-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il) - fenil]-2,2-dimetil-propanamida Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 95, usando cloreto de trimetil-acetila, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 547,4
Exemplo 102
Preparação de N'-(4-{1-etil-4-[2-(4-{[etil-(2-hidróxi-etil)- amino]-metil}-fenil)-lH-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il]-1H- pirazol-3-il}-fenil)-N,N-dimetil-uréia
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47 com 2-[({4-[3-(4-amino-fenil)-l-etil-lH-pirazol-4-il]-1H-pirrolo [2,3-b]-piridin-2-il}-metil (etil)-amino]-etanol e dimetil- amina 2 M em THF produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 552, 4
Exemplo 103
Preparação de N, N-dietil-N'-( 4-{1-etil-4-[2-(4-{[etil-(2- hidróxi-etil)-amino]-metil}-fenil)-1H-pirrolo-[2,3-b]- piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}-fenil)-uréia
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 96 com 2-[({4-[3-(4-amino-fenil)-l-etil-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo [2,3-b]-piridin-2-il}-metil(etil)-amino]-etanol e dimetil- amina produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 580,4
Exemplo 104
Preparação de N-( 4-{l-etil-4-[2-(4-{[etil-(2-hidróxi-etil)- amino]-metil}-fenil)-lH-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il]-1H- pirazol-3-il}-fenil)-1-pirrolidino-carboxamida
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47 com 2-[({4-[3-(4-amino-fenil)-1-etil-lH-pirazol-4-il]-1H-pirrolo [2,3-b]-piridin-2-il}-metil(etil)-amino]-etanol e pirroli- dina produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 578,4 Exemplo 105
Preparação de N'-{4-[1-etil-4-(2-{3-[2-(1-pirrolidinil)- etil] -fenil}-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-1H-pirazol-3- il]-fenil}-N,N-dimetil-uréia
Adicionou-se Et3N a 0°C (120 uL, 0,86 mmol) e cloreto de metanossulfonila (40 uL, 0,52 mmol) a uma solução de N'-[4-(1-etil-4-{2-[3-(2-hidróxi-etil)-fenil]-1H-pirrolo- [2,3-b]-piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)-fenil]-N,N-dimetil- uréia (210 mg, 0,42 mmol) em CH2Cl2 (15 mL). Depois de agitar por 3 h, adicionou-se pirrolidina (2 mL, 24 mmol). A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente, agitada por 18 h, e evaporada até secar sob vácuo. A purificação por HPLC de Gilson produziu o composto do titulo (25%) como um sólido amarelo-pálido. ESMS [M+H]+: 548,4
Exemplo 106
Preparação de N-[ 4-(1-etil-4-{2-[4-(1-pirrolidinil-metil)- fenil]-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il) - fenil]-1-pirrolidino-carboxamida
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47, usando [4-(1-etil-4-{2-[4-(1-pirrolidinil-metil)-fenil]-1H- pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amina e pirrolidina, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 560, 4
Exemplo 107
Preparação de N'-{4-[4-[2-(4-{[etil-(2-hidróxi-etil)-amino]- metil}-fenil)-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il]-1-(1-metil- etil)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-N,N-dimetil-uréia Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47, usando 2-[({4-[3-(4-amino-fenil)-1-(1-metil-etil)-1H-pirazol -4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il}-metil(etil)-amino]- etanol e pirrolidina, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H] + : 566,4
Exemplo 108
Preparação de N-(4-{4-[2-( 4-{ [4-(2-hidróxi-etil)-1- piperazinil]-metil}-fenil)-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il] - 1-metil-1H-pirazol-3-il}-fenil)-1-pirrolidino-carboxamida Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47,
usando 2-{4-[(4-{4 —[3-(4-amino-fenil)-1-metil-1H-pirazol-4- il]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il}-fenil)-metil]-1-pipera- zinil}-etanol e pirrolidina, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 605,6
Exemplo 109
Preparação de N,N-dietil-N'-(4-{4-[2-(4-{[4-(2-hidróxi- etil)-1-piperazinil]-metil}-fenil)-1H-pirrolo-[2,3-b]- piridin-4-il]-l-metil-lH-pirazol-3-il}-fenil)-uréia
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 96, usando 2-[({4-[3-(4-amino-fenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]- 1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il}-metil]-1-piperazinil}-etanol, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 607,6
Exemplo 110
Preparação de Nf-(4-{4-[2-( 4-{[4-(2-hidróxi-etil)-1- piperazinil]-metil}-fenil)-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il] - 1-metil-1H-pirazol-3-il}-fenil)-N,N-dimetil-uréia
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47, usando 2-[({4-[3-(4-amino-fenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il] - 1H-pirrolo[ 2,3-b]-piridin-2-il}-fenil)-metil]-1-piperazinil} -etanol, produziu o composto do título. ESMS [M+H]+: 579,6
Exemplo 111
Preparação de N, N-dietil-N'- {4-[4-[2-(4-{[etil-(2-hidróxi- etil)-amino]-metil}-fenil)-lH-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il] - 1-(1-metil-etil)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-uréia
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 96, usando 2—[[(4—{4—[3—(4-amino-fenil)-1-(1-metil-etil)-1H- pirazol-4-il]-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il}-fenil)-metil] - (etil)-amino]-etanol e N,N-dietil-amina, produziu o composto do título. ESMS [M+H]+: 594,6
Exemplo 112
Preparação de N, N-dietil-N'-{ 4-[ 4-[2-(4-{ [ 4-(2-hidróxi- etil)-1-piperazinil]-metil}-fenil)-lH-pirrolo-[2,3-b]- piridin-4-il]-1-(1-metil-etil)-lH-pirazol-3-il]-fenil}-uréia Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 96, usando 2-{4-[(4-{4-[3-(4-amino-fenil)-1-(1-metil-etil)-IH- pirazol-4-il]-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il}-fenil)-metil]- 1-piperazinil}-etanol, produziu o composto do título. ESMS [M+H] + : 635,6
Exemplo 113
Preparação de N'-{4-[4-[2-(4-{ [4-(2-hidróxi-etil)-1- piperazinil]-metil}-fenil)-lH-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il] - 1-(1-metil-etil)-lH-pirazol-3-il]-fenil}-N,N-dimetil-uréia
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47, usando dimetil-amina e 2-{4-[(4-{4-[3-(4-amino-fenil)-1-(1- metil-etil)-lH-pirazol-4-il]-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-2- il}-fenil)-metil]-1-piperazinil}-etanol, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 607,7
Exemplo 114
Preparação de N,N-dietil-N'- [4-(1-(1-metil-etil)-4-{2-[4-(1- pirrolidinil-metil)-fenil]-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il}- 1H-pirazol-3-il)-fenil]-uréia
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 96, usando 4-(1-(1-metil-etil)-4-{2-[4-(1-pirrolidinil-metil)- fenil]-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)-ani- lina, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 576,4
Exemplo 115
Preparação de N-(4-{4-[2-(4-{[etil-(2-hidróxi-etil)-amino]- metil}-fenil)-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il]-1-metil-1H- pirazol-3-il}-fenil)-1-pirrolidino-carboxamida
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 21, usando N-(4-{4-[2-(4-{[(etil-(2-hidróxi-etil)- amino]-metil}-fenil)-1-( fenil-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]- piridin-2-il]-1-metil-1H-pirazol-3-il}-fenil)-1-pirrolidino- carboxoamida e agitando por 30 min, produziu o produto do titulo. ESMS [M+H]+: 564,3
Exemplo 116
Preparação de N,N-dietil-N'-( 4-{1-etil-4-[2-(4-{[4-(2- hidróxi-etil)-1-piperazinil]-metil}-fenil)-1H-pirrolo-[2, 3- b]-piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}-fenil)-uréia
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 96 com 2—{4—[(4—{4—[3—(4-amino-fenil)-1-etil)-1H-pirazol-4-il]-1H- pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il}-fenil)-metil]-1-piperazinil}- etanol e dietil-amina produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 551,4
Exemplo 117
Preparação de N, N-dietil-N'-(4-{4-[2-(4-{[etil-(2-hidróxi- etil)-amino]-metil}-fenil)-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il]- lH-pirazol-3-il}-fenil)-uréia
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 96, usando 2-[[(4 —{4 —[3-(4-amino-fenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il] -1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il}-fenil)-metil]-(etil)-amino] -etanol, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 566,4
Exemplo 118
Preparação de N, N-dimetil-N'-[4-(1-(1-metil-etil)—4—{2—[4 — (1-pirrolidinil-metil)-fenil]-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4- il}-1H-pirazol-3-il)-fenil]-uréia
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47, usando 4-(1-(1-metil-etil)-4-{2-[4-(1-pirrolidinil-metil)- fenil]-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)- anilina, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 548,4
Exemplo 119
Preparação de 2-metil-N-[4-(1-(1-metil-etil)-4-{2-[4-(1- pirrolidinil-metil)-fenil]-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il}- lH-pirazol-3-il)-fenil]-propanamida
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 95, usando 4-(1-(1-metil-etil)—4—{2—[4-(1-pirrolidinil-metil)- fenil]-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)- anilina, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 547,4 Exemplo 120
Preparação de N-{4-[4-[2-(4-{[4-(2-hidróxi-etil)-1- piperazinil]-metil}-fenil)-lH-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il] - 1-(1-metil-etil)-lH-pirazol-3-il]-fenil}-l-pirrolidino- carboxamida
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47, usando 2-{4-[(4-{4-[3-(4-amino-fenil)-1-(1-metil-etil)-1H- pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il}-fenil)-metil] - 1-piperazinil}-etanol e pirrolidina, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 633,7
Exemplo 121
Preparação de N'-[4-(1-etil-4-{2-[3-(2-hidróxi-etil)-fenil]- 1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)-fenil]- N,N-dimetil-uréia
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47, usando 2-(3-{4-[3-(4-amino-fenil)-l-etil-lH-pirazol-4-il] - 1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il}-fenil)-etanol, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 495,4
Exemplo 122
Preparação de N'- ( 4-{1-etil-4-[2-(3-formil-fenil)-IH- pirrolo-[2, 3-b]-piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}-fenil)-N, N- dimetil-uréia
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 102 e depois o do Exemplo 47, usando 3-[4-[1-etil-3- (4-nitro-fenil)-1H-pirazol-4-il]-1-(fenil-sulfonil)-1H-pir- rolo[2,3-b]-piridin-2-il]-benzaldeido, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 479,0 Exemplo 123
Preparação de N'-{4-[l-etil-4-(2-{3-[(metil-amino]-metil]- fenil}-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]- fenil}-N,N-dimetil-uréia
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 101, usando N'-(4-{l-etil-4-[2-(3-formil-fenil)-1H- pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}-fenil)-N,N- dimetil-uréia e dimetil-amina 2 M, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 494 ,0
Exemplo 124
Preparação de N'-{4-[4-(2-{4-[(dimetil-amino)-metil]-fenil}- lH-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-1-(1-metil-etil)-1H- pirazol-3-il]-fenil}-N,N-dietil-uréia
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 96, usando [(4-{4-[3-(4-amino-fenil)-1-(1-metil-etil)-1H- pirazol-4-il]-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il}-fenil)-metil]- dimetil-amina, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 550,4
Exemplo 125
Preparação de Nf-{ 4-[4-(2-{4-[(dimetil-amino)-metil]-fenil}- lH-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-l-metil-1H-pirazol-3-il]- fenil}-N,N-dietil-uréia
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 96, usando [(4—{4 —[3-(4-amino-fenil)-l-metil-lH-pirazol-4-il] - lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il}-fenil)-metil]-dimetil-amina, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 522,3 Exemplo 126
Preparação de N'-{4-[4-(2-{3-[(dimetil-amino)-metil]-fenil}- 1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-1-[2-(metil-amino)-etil] - 1H-pirazol-3-il}-fenil)-N,N-dimetil-uréia
Adicionou-se TFA a 25% em CH2Cl2 (25 mL) ao {2-[3- (4-{[dimetil-amino-)-carbonil]-amino}-fenil)-4-(2-{3-[(dime- til-amino-metil]-fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-1H- pirazol-1-il]-etil}-metil-carbamato de 1,1-dimetil-etila . A reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h, e 10 evaporada até secar sob vácuo. A trituração com Et20/éter de petróleo (1:1), filtração, e secagem sob vácuo deu o composto do titulo (1,39 g, 95%) como um sólido amarelo. ESMS [M+H]+: 537,3
Exemplo 127
Preparação de N'-(4-{4-{2-[3-[(hidróxi-metil)-fenil]-1H- pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il}-1-[2-(metil-amino)-etil]-1H- pirazol-3-il}-fenil)-N,N-dimetil-uréia
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47, usando [2-(3-(4-amino-fenil)-4-{2-[3-(hidróxi-metil)-fenil] - 1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il}-1H-pirazol-1-il)-etil]-metil -carbamato de 1,1-dimetil-etila, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 510,3
Exemplo 128
Preparação de N-{2-[3-(4-{[(dimetil-amino)-carbonil]-amino}- fenil)-4-(2-{3-[(dimetil-amino)-metil]-fenil}-1H-pirrolo [2,3-b]-piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-etil}-N-metil-acetamida
Adicionou-se sob agitação à temperatura ambiente uma solução aquosa 1 N de NaOH e Ac2O (40 uL, 0,42 mmol) a uma solução de N'-(4-{4-(2-{3-[(dimetil-amino)-metil] - fenil}-lH-pirrolo-[ 2,3-b]-piridin-4-il)-1-[2-(metil-amino)- etil]-lH-pirazol-3-il}-fenil)-N, N-dimetil-uréia-3TFA (300 mg, 0,34 mmol) em MeOH (10 mL) . Depois de agitar por 30 min, a reação foi diluída com água, basificada com solução aquosa 1 N de NaOH (0,4 mL) , extraída com CHCl3/iPrOH (9:1), secada (Na2SO4), filtrada, e evaporada até secar sob vácuo. A trituração com Et20/éter de petróleo (1:1), filtração, e secagem sob vácuo deram o composto do título (177 mg, 90%) como um sólido esbranquiçado. ESMS [M+H]+: 579,7
Exemplo 129
Preparação de N'-{4-[1-[2-(dimetil-amino)-etil]-4-(2-{3- [(dimetil-amino)-metil]-fenil}-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4- il)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-N,N-dimetil-uréia
Adicionou-se sob agitação à temperatura, ambiente uma solução aquosa 1 N de NaOH (1,1 mL, 1,1 mmol), CH2O a 37% em peso em água (50 uL, 0,67 mmol) e PD(0H)2/C (catalisador de Pearlman) (~10 mg) a uma solução de N'-(4- {4-(2-{3-[(dimetil-amino)-metil]-fenil}-lH-pirrolo-[2 , 3-b] - piridin-4-il)-1-[2-(metil-amino)-etil]-lH-pirazol-3-il}-fe- nil)-N, N-dimetil-uréia-3TFA (300 mg, 0,34 mmol) em MeOH (10 mL). Um balão de H2 foi afixado e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 dias. A reação foi evaporada até secar sob vácuo, captada em CHCl3/iPrOH (9:1)(15 mL) , e tratada com excesso de resina de poliestireno com anidrido do ácido metil-isatóico (-500 mg,>1,8 mmol/g). Depois de agitar à temperatura ambiente por 4 h, a reação foi filtrada, enxaguada com CHCls/iPrOH (9:1), e o filtrado foi concentrado até secar sob vácuo. Δ purificação por HPLC de Gilson produziu o composto do titulo (56,6 mg, 30%) como um sólido branco. ESMS [M+H]+: 551,6
Exemplo 130
Preparação de N'-(4-{4-[2-(4-hidróxi-4-piperidinil)-1H- pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il]-1-metil-1H-pirazol-3-il}- fenil)-N,N-dimetil-uréia
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47, usando 4-{4-[3-(4-amino-fenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il] -IH- pirrolo[2, 3-b]-piridin-4-il}-4-hidróxi-1-piperidino-carboxi- Iato de 1,1-dimetil-etila, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 460,2
Exemplo 131
Preparação de N, N-dimetil-N'-( 4-{1-(1-metil-etil)-4-[ 2-(3- piridinil)-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il]-1H-pirazol-3-
il}-fenil)-uréia Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47, usando 4-{1-(1-metil-etil)-4-[2-(3-piridinil)-1H-pirrolo- [2,3-b]-piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il}-anilina, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 466,2
Exemplo 132
Preparação de N,N-dimetil-N'-[4-(1-metil-4-{2-[2-(1- piperazinil)-5-pirimidinil]-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4- il}-1H-pirazol-3-il)-fenil]-uréia
Adicionou-se ácido triflúor-acético (1 mL) a uma solução de 4-(5-{4-[3-(4-{[(dimetil-amino)-carbonil]-amino}- fenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4- il}-2-pirimidinil)-piperazino-carboxilato de 1,1-dimetil- etila (0, 0883 mmol) em dicloro-metano (20 mL) , e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. A concentração e purificação por HPLC em fase reversa produziram o composto do titulo como um sólido amarelo (43%). ESMS [M+H]+: 523,2
Exemplo 133
Preparação de N, N-dimetH-Nf- [4-(1-metil-4-{2-[2-(4-metil-1- piperazinil)-5-pirimidinil]-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4- il}-1H-pirazol-3-il)-fenil]-uréia
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47, usando [4-(1-etil-4-{2-[2-(4-metil-1-piperazinil)-5-pirimi- dinil]-1Η-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)-fe- nil]-amina, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 537, 2
Exemplo 134
Preparação de N'-{4-[1-[2-(dimetil-amino)-etil]-4-(IH- pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]-fenil}-Ny N-
dimetil-uréia Seguindo o procedimento para o Intermediário 102, usando N,N-dimetil-2-{3-(4-nitro-fenil)-4-[1-(fenil-sulfonil) -1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il]-1H-pirazoll-il}-etanamina, e depois seguindo o procedimento descrito para o Exemplo 47, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 418,2
Exemplo 135
Preparação Alternativa de N'-{4-[4-(2-{3-[(dimetil-amino) - metil]-fenil}-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-1-etil-1H- pirazol-3-il]-fenil}-N,N-dimetil-uréia O composto do Exemplo 47 foi preparado também da seguinte
maneira:
a) {3-[4-brorno-1-(fenil-sulfonil)-lH-pirrolo[2 , 3-b]-piridin-2-il·]-fenil}-metanol
<formula>formula see original document page 143</formula>
Em um frasco de pressão (~1 L) , adicionou-se 4- bromo-2-iodo-l-(fenil-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]-piridina (10 g de um lote com pureza relatada de 90% da CiVenti, 19,4 mmol), ácido 3-(hidróxi-metil)-benzeno-borônico (3,3 g, 21,7 mmol), dioxano (200 mL) , solução aquosa saturada de NaHCC>3 (50 mL) e Pd(PPh3)4 (1,0 g, 0,86 mmol). A reação foi purgada com N2, tampada e agitada a IlO0C por 18 h. Depois de resfriar até a temperatura ambiente, a reação foi concen- trada sob vácuo, captada em EtOAc, lavada com H2O e salmoura, secada (Mg2SO4), filtrada e evaporada até secar sob vácuo.
A reação acima foi repetida mais duas vezes com 4- bromo-2-iodo-l-(fenil-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]-piridina (15 g de um lote com pureza relatada de 90% da CiVenti, 29,1 mmol), e ácido 3-(hidróxi-metil)-benzeno-borônico (4,0 g, 26, 3 mmol na primeira vez, e depois 3,7 g, 24,3 mmol na segunda vez) . Em ambas reações, usou-se dioxano (300 mL) , solução aquosa saturada de NaHCO3 (75 mL) , e 1,0 g. (0,86 mmol) de Pd(PPh3)4. A quantidade de subproduto acoplado em bis foi reduzida de 26% para 15% e 13%, respectivamente (por LCMS) em cada uma das reações. Todos os três produtos de reação (derivados a partir de um total de 40 g de 4-bromo-2- iodo-1-fenil-sulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina, lote com pureza de 90% da CiVenti (36 g, 77,7 mmol) foram combinados e purificados por cromatografia instantânea (flash) com sílica-gel (10 a 15% de EtOAc/CH2Cl2), para dar o composto do titulo (22, 77 g, 66%) como um sólido branco. MS (ES) m/e 443, 2 (M+H) +; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,27 (d, J = 5,1 Hz, 1H)', 7,85-7,91 (m, 2H), 7,70 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,59 (app. t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7, 44-7, 50 (m, 3H), 6,75 (s, 1H), 5,35 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 5,8 Hz, 2H).
b) {3-[4-[1-etil-3-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol-4- il]-1-(fenil-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il]-fenil} -metanol
<formula>formula see original document page 144</formula>
Em um frasco de pressão (~1 L), adicionou-se {3- [4-brorno-1-(fenil-sulfonil)~1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il]- fenil}-metanol (22,75 g, 51,3 mmol), 1-etil-3-(4-nitro- fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pi- razol (21,0 g de um lote com -85% de pureza, 52,0 mmol, Intermediário 5), dioxano (400 mL), solução aquosa saturada de NaHCO3 (120 mL), e Pd(PPh3)4 (1,5 g, 1,3 mmol). A reação foi purgada com N2, tampada e agitada a 110°C por 16 h. Depois de resfriar até a temperatura ambiente, a reação foi concentrada sob vácuo, captada em EtOAc, lavada com água e salmoura, secada (sulfato de magnésio), filtrada, e evaporada até secar sob vácuo. A purificação por cromato- grafia flash em silica-gel (20 a 30% de EtOAc/CH2Cl2) deu o composto do titulo (26,90 g, 90%) como um sólido amarelo: MS (ES) m/e 580, 4 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,34 (s, 1H) , 8,32 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,15 (app. d, 2H), 7,89 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,74 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,61 (app. t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,54 (app. d, 2H), 7,39-7,43 (m, 2H), 7,32-7,36 (m, 2H) , 7,06 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 6,52 (s, 1H), 5,31. (t, J = 5,6 Hz, 1H) , 4,57 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,26 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,47 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
c) (3-{4-[3-(4-amino-fenil)-1-etil-1H-pirazol-4- il]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il}-fenil)-metanol
<formula>formula see original document page 145</formula>
Adicionou-se 20% de Pd(OH)2/C (catalisador de Pearlman) (-3,0 g) ao {3-[4-[1-etil-3-(4-nitro-fenil)-1H- pirazol-4-il]-1-(fenil-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin- 2-il]-fenil}-metanol (26,90 g, 46,4 mmol) em MeOH (400 mL). Dois balões de H2 foram afixados e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 h (a LCMS da mistura reativa indicou 31% da anilina desejada (M + H)+ = 550, 3, 50% do intermediário hidroxilamina (M + H)+ = 566,2 e 20% do material de partida e do intermediário nitroso (M + H)+ = 580, 4 e 564, 1). Mais 3,0 g do catalisador de Pearlman foram adicionados e a reação foi agitada sob H2 por mais 30 h (a LCMS indicou que a reação tinha se completado com < 3% dos intermediários parcialmente reduzidos remanescentes. A mesma reação demonstrou ter se completado posteriormente sob 0,35 MPa (50 psi) de H2 no reator Parr durante a noite inteira à temperatura ambiente. A reação foi filtrada através de um leito de Celite, enxaguada com MeOH e concentrada sob vácuo. O resíduo remanescente foi captado em MeOH (300 mL) e tratado com solução aquosa β N de NaOH (25 mL, 150 mmol). A reação foi agitada e aquecida a 70°C por 8 h, resfriada até a temperatura ambiente e concentrada até quase secar sob vácuo. A pasta fluida foi triturada com água gelada, filtrada, lavada com água gelada, e secada sob vácuo. A purificação por cromatografia flash em sílica-gel (5 a 15% de MeOH/CHCls) (produto lento para dissolver na coluna) deu o composto do título (16,19 g, 85%) como um sólido amarelo: MS (ES) m/e 410,4 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) δ 12,11 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,05 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 5,27 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,56 (d, J = 5, Hz, 2H), 4,24 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,49 (t, J = 7,3 Hz, 3H). d) N'-[4 - (1-etil-4-{2-[3-(hidróxi-metil)-fenil]- 1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)-fenil]-N, N-dimetil-uréia
<formula>formula see original document page 147</formula>
Adicionou-se NMM (4,5 mL, 40,9 mmol) a uma solução de (3-{4-[3-(4-amino-fenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-1H- pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il}-fenil)-metanol (16,13 g, 39,4 mmol) em THF (400 mL) sob agitação intensa, e em seguida, adicionou-se cloro-formiato de p-nitro-fenila (7,9 g, 39,2 mmol) (a reação tornou-se rapidamente uma suspensão fina). Depois de agitar por 1 h à temperatura ambiente, adicionou- se uma solução 2,0 M de dimetil-amina em THF (200 mL, 400 mmol) . A reação foi agitada por mais 1 h à temperatura ambiente, e depois concentrada até secar sob vácuo. 0 resíduo remanescente foi triturado com uma solução aquosa gelada 1 N de NaOH (100 mL) em água gelada (200 mL) , filtrado, lavado com água gelada (100 mL) e secado sob vácuo. A purificação por cromatografia flash em sílica-gel (2 a 10% de MeOH/CHCl3) deu o produto do título (16,67 g, 85% puro contendo ~15% da anilina de partida por LCMS, 75%) como um sólido amarelo: MS (ES) m/e 481,4 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-dg) d 12,14 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,31 (s, 1H) , 8,26 (s, 1H) , 8,07 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 7,83 (s, 1H) , 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,41 (m, 1H) , 7,29 (m, 1H) , 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,79 (s, 1H) , 6,78 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,26 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 5,6 Hz, 2H) , 4,27 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 2,91 (s, 6H) , 1,51 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
e) N'-(4-{l-etil-4-[2-(3-formil-fenil)-1H-pirrolo -[2,3-b]-piridin-4-il]-lH-pirazol-3-il}-fenil)-N,N-dimetil- uréia
<formula>formula see original document page 148</formula>
Adicionou-se MnO2 ativado. (33 g, 380 mmol) a uma solução de N'-[4 - (1-etil-4{2-[3-(hidróxi-metil)-fenil ]-1H- pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)-fenil]-N, Ν- dimetil-uréia (16,67 g, pureza de 85%, 29,5 iranol) em CHCl3 (700 mL) . A reação foi agitada e refluxada (banho de óleo a 70°C) por 6 h, resfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de um leito de Celite®, enxaguada com CHCI3, e evaporada até secar sob vácuo. A purificação por cromatograf ia flash em silica-gel (5 a 15% de MeOH em EtOAc/CHCI3 (1:1)) deu o produto do titulo (11,45 g, 81%) como um sólido amarelo (pureza > 95% por HPLC): MS (ES) m/e 479, 3 (M+H) +; 1H RMN (400 MHz, DMS0-ds) δ 12,33 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,29 (s, 1H) , 8,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 8,11 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 7,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 6,81 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 4,28 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,91 (s, 6H), 1,52 (t, J = 7,3 Hz, 3H). f) N'-{4-[4-(2-{3-[(dimetil-amino)-metil]-fenil}-
1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il]-l-etil-lH-pirazol-3-il]-fe- nil}-N,N-dimetil-uréia
<formula>formula see original document page 149</formula>
Adicionou-se uma solução 2 M de dimetil-amina em THF (24 mL, 48 ramol) à N'-(4-{l-etil-4-[2-(3-f ormil-f enil) - lH-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il]-lH-pirazol-3-il}-fenil)-N,N -dimetil-uréia (11,45 g, 23,9 mmol). A lama fluida foi enxaguada com THF (150 mL) e tratada com NaBH(OAc)3 (8,6 g, 40,6 mmol) (observou-se uma ligeira evolução de gás e a reação ficou ligeiramente morna ao toque). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h (começou como uma suspensão espessa que lentamente se tornou uma suspensão fina homogênea) e concentrada até secar sob vácuo. 0 resíduo remanescente foi basificado com solução aquosa 1 N de Na2CO3 (200 mL) e solução aquosa 1 N de NaOH (25 mL) , extraído com CHCl3 (300 mL), lavado com salmoura, secado (Na2SO4), filtrado, e evaporado até secar sob vácuo. A trituração com Et20/éter de petróleo (1:1), filtração, e secagem sob vácuo deram o composto do título (11,20 g, 92%) como um sólido amarelo (pureza > 95% por HPLC) : MS (ES) m/e 508, 2 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,14 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,31 (s, 1H) , 8,27 (s, 1H) , 8,07 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,27 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,27 (dd, 1Η), 6,79 (d, J = 5,1 Hz, 1Η), 6,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,27 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,43 (s, 2H), 2,18 (s, 6H), 1,51 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Os intermediários usados na preparação dos compostos exemplificados podem ser preparados como ilustrado ou como substancialmente ilustrado pelos seguintes procedimentos:
Intermediário 1
5-(4-nitro-fenil)-1Η-pirazol:
Uma solução de 1-(4-nitro-fenil)-etanona (605,5 mmol e bis-(metilóxi)-metanamina (726 mmol) em N,N-dimetil- formamida (1.000 mL) foi agitada por lha 80°C. A reação foi concentrada sob vácuo, o resíduo foi dissolvido em etanol (1.000 mL) e tratado com hidrazina monoidratada (1.816 mmol). Depois de agitar a reação por 2 h a 70°C, ela foi resfriada até a temperatura ambiente e vertida sobre gelo/água (2.000 mL). O produto precipitou, foi filtrado, lavado com água (4 χ 500 mL) e secado, para produzir o produto do título como um pó amarelo (98%). ESMS [M+H]+: 190,2
Intermediário 2
4-brorno-3-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol:
Uma solução de 5-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol (595 mmol) em N,N-dimetil-formamida (1.000 mL) foi tratada com N- bromo-succinimida (654 mmol). A reação foi agitada por 30 min à temperatura ambiente e vertida sobre gelo/água (1.000 mL). O produto precipitou, foi filtrado, lavado com água (4 χ 500 mL) e secado, para produzir o produto do titulo como um pó esbranquiçado (90%). ESMS [M+H]+: 269,2
Intermediário 3
4-bromo-1-etil-3-(4-nitro-fenil)-1Η-pirazol:
Uma solução a 0°C de 4-bromo-3-(4-nitro-fenil)-1H- pirazol (485 mmol) em N,N-dimetil-formamida (1.000 mL) foi tratada lentamente com hidreto de sódio (485 mmol) e depois com iodo-etano (582 mmol). A mistura reativa foi agitada por 30 min à temperatura ambiente e depois vertida sobre gelo/água (1.000 mL). O produto precipitou, foi coletado por filtração, lavado com água (4 χ 500 mL) e secado, para produzir o produto do titulo como um pó marrom-claro (94%). ESMS [M+H] +: 297,2
Intermediário 4
1-etil-5-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol:
Seguindo o procedimento descrito para o Inter- mediário 3, o produto do titulo foi produzido como um pó marrom-claro (6%). ESMS [M+H]+: 438,2
Intermediário 5
1-etil-3-(4-nitro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolan-2-il)-1Η-pirazol:
Uma solução de 4-bromo-1-etil-3-(4-nitro-fenil) - 1H-pirazol (27 mmol), 4 , 4 , 4', 4', 5, 5, 5', 5'-octametil-2 , 2'-bis- 1,3,2-dioxaborolano (30 mmol), acetato de potássio (81 25 mmol), e dicloreto de bis-(trifenil-fosfina)-paládio(II) (0,8 mmol) em 1,4-dioxano (30 mL) foi agitada por 3 h a 100°C em um tubo vedado. Depois de resfriar a reação até a temperatura ambiente, ela foi diluída com acetato de etila (200 mL) , filtrada através de um leito de silica-gel e concentrada. A purificação do resíduo por HPLC em fase reversa de Gilson produziu o produto do título como um pó esbranquiçado (42%). ESMS [M+H]+: 344,2
Intermediário 6
4-[1-etil-3-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol-4-il]-1Η-pirrolo[2 , 3- b]-piridina:
Uma solução de 1-etil-3-(4-nitro-fenil)-4-(4 , 4 , 5, 5 -tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (7,5 mmol), 4-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina (referência Org. Lett. 5 (26) : 5023-5024 (2003)) (6, 3 mmol) e tetrakis-(trifenil- fosfina)-paládio(0) (0,25 mmol) em uma solução 1:1 de 1,4- dioxano (12 mL) :carbonato de potássio 2 M (12 mL) foi agitada por 18 h a 100°C em um tubo vedado. Depois de resfriar até a temperatura ambiente, o produto precipitou da solução, foi filtrado e secado, para produzir o produto do título como um pó amarelo-claro (80%). ESMS [M+H]+: 334,2
Intermediário 7
4-[1-etil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-1H-pirazol-3- il]-anilina:
Uma solução de 4-[1-etil-3-(4-nitro-fenil)-1H- pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina (59 mmol) em ácido acético glacial (25 mL) foi tratada com zinco em pó (41 mmol) e agitada por 1 h à temperatura ambiente. A reação foi então filtrada e concentrada sob vácuo. 0 resíduo resultante foi recolocado em suspensão em uma solução 1:1 de acetato de etila (10 mL) e solução saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) e agitado por 30 min. A camada orgânica foi separada, filtrada, lavada com salmoura (1x5 mL), secada com sulfato de sódio, e concentrada. A purificação do resíduo por cromatografia flash (80-100% de acetato de etila/hexanos) produziu o produto do título como um pó branco (85%) . ESMS [M+H] + : 304,2
Intermediário 8 {4-[l-etil-4-(lH-pirrolo [2,3-b]-piridin-4-il)-lH-pirazol-3- il]-fenil}-formamida:
Uma solução de 4-[l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]- piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]-anilina (0,49 mmol) em tetra- idrofurano (1 mL) foi tratada com trietil-amina (1,20 mmol) e formiato de 4-nitro-fenila (0,54 mmol). Depois de agitar por 18 h à temperatura ambiente, a reação foi vertida sobre água (1 mL) e extraída com (3x1 mL) de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução 1 N de hidróxido de sódio (3x1 mL) e salmoura (1 χ mL) , secadas com sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia flash (0-10% de metanol/dicloro-metano) produziu o produto do título como um pó branco (50%). ESMS [M+H]+: 332,2
Intermediário 9 {4-[l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-lH-pirazol-3- il]-fenil}-metil-amina: Uma solução de {4-[l-etil-4-(lH-pirrolo[2,3-b]- piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]-fenil}-formamida (0,17 mmol) em tetraidrofurano (1 mL) foi tratada lentamente com hidreto de lítio e alumínio (95%, 0,51 mmol) . Depois de agitar por 18 h a 50°C, a reação foi vertida sobre água (1 mL) e extraída com (3x1 mL) acetato de etila. As camadas orgâ- nicas combinadas foram lavadas com solução saturada de sulfato de sódio (2x1 mL) e salmoura (lxl mL), secadas com sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O sólido amarelo resultante foi usado diretamente na próxima reação sem purificação adicional. ESMS [M+H]+: 318,2
Intermediário 10
1-acetil-5-flúor-4-iodo-1Η-pirrolo[2,3-b]-piridina:
Um frasco de microondas foi carregado com 4-cloro- 5-flúor-1-[tris-(1-metil-etil)-silil]-1H-pirrolo[2,3-b]-pi- ridina (3,06 mmo1, preparada como descrito em Tetrahedron Lett. 45:2317-2319 (2004)), iodeto de sódio (4,90 mmol), cloreto de acetila (6,43 mmol) e acetonitrila anidra (8 mL). O tubo da reação foi vedado e aquecido em um reator de microondas a 150°C por 15 min. Depois de resfriar até a temperatura ambiente, o precipitado resultante foi coletado por filtração e lavado com uma quantidade mínima de aceto- nitrila gelada. A secagem sob alto vácuo produziu o composto do título como um pó amarelo que foi usado sem purificação adicional. ESMS [M+H]+: 305,2
Intermediário 11
4-[1-etil-3-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol-4-il]-5-flúor-1H- pirrolo[2,3-b]-piridina:
Uma mistura de 1-acetil-5-flúor-4-iodo-1H-pirrolo [2, 3-b]-piridina (0, 822 mmol), 1-etil-3-(4-nitro-fenil)-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,15 mmol), tetrakis-(trifenil-fosfina)-paládio(0) (0,041 mmol), bicarbonato de sódio (2,47 mmol), água (2 mL) e N,N-dimetil- formamida (6 mL) foi aquecida até IOO0C em um tubo vedado por 16 h. A mistura reativa foi interrompida rapidamente com água (5 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 10 mL) . Os extratos combinados foram secados com sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (50% de acetato de etila/hexanos) , para dar o composto do título como um sólido amarelo (80%). ESMS [M+H]+: 352,2
Intermediário 12 4-[l-etil-4-(5-flúor-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-IH- pirazol-3-il]-anilina:
Adicionou-se estanho(O) em pó (3,28 mmol) e solução aquosa β N de ácido clorídrico (3,5 mL) a uma suspensão de 4- [ l-etil-3-( 4-nitro-fenil)-lH-pirazol-4-il ]-5- flúor-lH-pirrolo[2,3-b]-piridina (0,655 mmol) em etanol (3,5 mL) , e a mistura foi aquecida a 70°C por 1 h. A mistura reativa foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e filtrada através de um leito de Celite. 0 filtrado foi diluído com acetato de etila (10 mL) e lavado com solução 1 N de hidróxido de sódio (5 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 χ 10 mL) e os extratos combinados foram secados com sulfato de sódio, filtrados através de um leito de Celite e concentrados sob pressão reduzida, para dar o composto do título como um sólido amarelo que foi usados sem purificação adicional. ESMS [M+H]+: 322
Intermediário 13 4-cloro-5-metil-l-[tris-(1-metil-etil)-silil]-IH- pirrolo[2,3-b]-piridina: Adicionou-se solução 1,4 M de sec-BuLi em hexanos (7,12 inmol) sob a forma de gotas durante ~5 min a uma solução gelada a -78°C de 4-cloro-1-[tris-(1-metil-etil)- silil]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina (3,24 mmol, preparada como descrito em Tetrahedron Lett. 45:2317-2319 (2004)) em tetraidrofurano anidro (22 mL) Depois de 30 min, adicionou- se iodeto de metila (10,5 mmol). Depois de 45 min, a mistura reativa foi interrompida rapidamente com solução aquosa saturada de cloreto de amônio (25 mL) e diluída com acetato de etila (25 mL). Os extratos foram secados com sulfato de sódio, filtrados, concentrados sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (100% de hexanos), pra dar o produto do título como um sólido branco (86%). ESMS [M+H]+: 323,2
Intermediário 14 1-acetil-4-iodo-5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 10, usando 4-cloro-5-metil-1-[tris-(1-metil-etil)- silil]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina, produziu o composto do título. ESMS [M+H]+: 301,2
Intermediário 15 4-[1-etil-3-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol-4-il]-5-metil-1H-
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- pirrolo[2,3-b]-piridina:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 11, usando 1-acetil-4-iodo-5-metil-1H-pirrolo[2,3-b]- piridina, produziu o composto do título. ESMS [M+H]+: 348,2 Intermediário 16 4-[1-etil-4-(5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-1H- pirazol-4-il]-5-anilina:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 12 com 4-[1-etil-3- (4-nitro-fenil)-lH-pirazol-4-il] - 5-metil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridina deu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 318
Intermediário 17 4-[4-bromo-l-(fenil-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il] -3,6-diidro-l(2H)-piridino-carboxilato de 1,l-dimetil-etila Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 99 com 4-bromo-2-iodo-l-(fenil-sulfonil)-lH-pirrolo [2,3-b]-piridina e 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan- 2-il)-3,6-diidro-l(2H)-piridino-carboxilato de 1,1-dimetil- etila deu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 518,2
Intermediário 18 4-[4-[l-etil-3-(4-nitro-fenil)-lH-pirazol-4-il]-1-(fenil- sulf onil) -lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il]-3,6-diidro-l(2H)- piridino-carboxilato de 1,l-dimetil-etila
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 11 com 4-[4-bromo-l-(fenil-sulfonil)-lH-pirrolo[2 , 3- b]-piridin-2-il]-3,6-diidro-l(2H)-piridino-carboxilato de 1,l-dimetil-etila e 1-etil-3-(4-nitro-fenil)-4-(4 , 4 , 5, 5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-ΙΗ-pirazol deu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 655,4 Intermediário 19
4-[4-[3-(4-amino-fenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-1-(fenil- sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il]-3,6-diidro-1(2H)- piridino-carboxilato de 1,1-dimetil-etila
Uma solução de 4-[ 4- [ l-etil-3-(4-nitro-fenil)-1H- pirazol-4-il]-1-(fenil-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin- 2-il]-3,6-diidro-l(2H)-piridino-carboxilato de 1,1-dimetil- etila (0,46 mmo1) em acetato de etila (5 mL) foi purgada com nitrogênio, e adicionou-se hidróxido de paládio(II)/Carvão (30 mg de paládio a 20% em peso). A reação foi purgada com gás hidrogênio e deixada agitando intensamente sob 1 atm de hidrogênio. Depois de 16 h, a reação foi purgada com nitro- gênio e filtrada através de um eito de Celite (enxaguando com acetato de etila). 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto do titulo como uma espuma amarela que foi usada sem purificação adicional. ESMS [M+H] +: 625,6
Intermediário 20 4-[4-[1-etil-3-{4-{[(fenil-amino)-carbonil]-amino}-fenil)- 1H-pirazol-4-il]-1- ( fenil-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]- piridin-2-il]-3,6-diidro-l(2H)-piridino-carboxilato de 1,1- dimetil-etila
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 com 4-[4-[3-(4-amino-fenil)-l-etil-lH-pirazol-4-il]-1-(fenil-sul- fonil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il]-3,6-diidro-1(2H)-pi- ridino-carboxilato de 1,1-dimetil-etila produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 744,4 Intermediário 21 4-{4-[l-etil-3-(4-{[(fenil-amino)-carbonil]-amino} - fenil)- lH-pirazol-4-il]-ΙΗ-pirrolo [2,3-b]-piridin-2-il]-3,6-diidro- 1(2H)-piridino-carboxilato de 1,1-dimetil-etila
Adicionou-se solução β N de hidróxido de sódio (1,14 mmol) a uma solução de 4-[ 4-[ l-etil-3-(4-{[(fenil- amino)-carbonil]-amino}-fenil)-lH-pirazol-4-il]-1-(fenil-sul- fonil)-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il]-3,6-diidro-l(2H)-pi- ridino-carboxilato de 1,1-dimetil-etila (0,38 mmol) em metanol (3,8 mL) . A mistura reativa foi refluxada por 5 h, resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo sólido foi colocado em suspensão em água, agitado intensamente e coletado por filtração, para dar o composto do título como um sólido cor-de-laranja que foi usado sem purificação adicional (95%) . Alternativamente, o resíduo sólido foi purificado por HPLC em fase reversa de Gilson para produzir o composto do título. ESMS [M+H]+: 604, 4
Intermediário 22
4-bromo-l-{[4-(metilóxi)-fenil]-metil}-3-(4-nitro-fenil)-IH- pirazol:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 3 com 4-bromo-3-(4-nitro-fenil)-ΙΗ-pirazol e cloreto de p-metóxi-benzila, produziu o produto do título. ESMS [M+H]+: 388,2
Intermediário 23 l-{ [4-(metilóxi)-fenil]-metil}-3-(4-nitro-fenil)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-ΙΗ-pirazol: Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 5 com 4-bromo-1-{[4-(metilóxi)-fenil]-metil}-3-(4- nitro-fenil)-1Η-pirazol, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H] +: 435,4
Intermediário 24
4-[1-{[4-(metilóxi)-fenil]-metil}-3-(4-nitro-fenil)-1H- pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 6 com 4-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina e 1—{[4 — (metilóxi)-fenil]-metil}-3- (4-nitro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetra- metil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il)-1Η-pirazol, produziu o com- posto do titulo. ESMS [M+H]+: 426,2
Intermediário 25
4-[1-{[4-(metilóxi)-fenil]-metil}-4-(1H-pirrolo[2,3-b]- piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]-anilina:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 7 com 4-[1-{[4-(metilóxi)-fenil]-metil}-3-(4-nitro- fenil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 396,2
Intermediário 26
4-[3-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2, 3-b] - piridina:
Uma solução de 4-[1-{[4-(metilóxi)-fenil]-metil}- 3-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridi- na (0,22 mmol) em ácido triflúor-acético (0,75 mmol) foi aquecida a 74°C por 1,5 h. A mistura reativa foi diluida com água (4 mL) e extraída com (3x5 mL) de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas. A purificação por HPLC em fase reversa de Gilson produziu o produto do titulo como um sólido amarelo (64%). ESMS [M+H]+: 306,4
Intermediário 27
4-[4-(lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-lH-pirazol-3-il]-anilina Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 12 com 4-[3-(4-nitro-fenil)-lH-pirazol-4-il]-IH- pirrolo[2,3-b]-piridina, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H] +: 276,2
Intermediário 28 [4-bromo-3-(4-nitro-fenil)-ΙΗ-pirazol-1-il]-acetato de 1,1- dimetil-etila:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 3 com 4-bromo-3-(4-nitro-fenil)-lH-pirazol e bromo- acetato de dimetil-etila, forneceu o composto do titulo. ESMS [M+H] +: 382,0
Intermediário 29 [3-(4-nitro-fenil)-4 - ( 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1Η-pirazol-l-il]-acetato de 1,1-dimetil-etila:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 5 com 4-bromo-3-(4-nitro-fenil)-ΙΗ-pirazol-1-il] - acetato de 1,1-dimetil-etila, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 430,2
Intermediário 30
Ácido [3-(4-nitro-fenil)-4- (1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il) - 1Η-pirazol-1-il]-acético:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 6 com [3-(4-nitro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3, 2- dioxaborolan-2-il)-1Η-pirazol-1-il]-acetato de 1,1-dimetil- etila, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 364
Intermediário 31
Ácido [3- (4-{ [(fenil-amino)-carbonil]-amino}-fenil)-4-(1H- pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il)-1Η-pirazol-1-il]-acético
Uma mistura heterogênea de ácido [3-(4-nitro- fenil)-4-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-1Η-pirazol-1-il]- acético (31,0 mmol), estanho elementar em pó (5,30 mmol), solução aquosa 6,0 N de ácido clorídrico (5,3 mmol) e etanol absoluto (5,3 mL) foi agitada a 70°C por 1 h. A solução foi filtrada através de Celite e concentrada sob vácuo. A anilina resultante foi dissolvida em piridina anidra (10 mL) e adicionou-se isocianato de fenila (11,17 mmol) sob a forma de gotas. A mistura reativa foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. Depois de concentrar sob vácuo, a purificação por HPLC em fase reversa de Gilson produziu o composto do título como um sólido branco (93%). ESMS [M+H]+: 453, 2
Intermediário 32
1-(fenil-sulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina:
Em um tubo vedado combinou-se 4-bromo-1-(fenil- sulf onil)-1Η-pirrolo [2, 3-b] -piridina (11,48 mmol; documento n- WO 03/000690A1), acetato de potássio (34,43 mmol), bis- (pinacolato)-diboro (13,77 mmol), complexo de dicloreto de bis-(difenil-fosfino)-ferroceno-paládio(II) e dicloro-metano (0,46 mmol), e em seguida, 1,4-dioxano anidro (115 mL). A mistura reativa foi agitada a 100°C por 45 min, e depois resfriada até a temperatura ambiente. Depois da diluição com acetato de etila (50 mL) e filtração através de um leito de Celite, o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (Analogix, 20-50% de acetato de etila/hexanos) para produzir o produto do título como um sólido branco (92%). ESMS [M+H]+: 384,0
Intermediário 33 N-[4-(4-bromo-lH-pirazol-3-il]-fenil] -N'-fenil-uréia:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 31, usando 4-bromo-3-(4-nitro-fenil)-lH-pirazol, produziu o composto do título. ESMS [M+H]+: 357,0
Intermediário 34 N-{4-[4-brorno-1-(tetraidro-2-furanil-metil)-lH-pirazol-3- il] - fenil }-N'-fenil-uréia:
Adicionou-se solução 1,0 M de t-butóxido de potássio em tetraidrofurano (1,12 mmol) na forma de gotas a uma solução de N-[4-(4-bromo-lH-pirazol-3-il]-fenil]-N'- fenil-uréia (0,28 mmol) em N,N-dimetil-formamida anidra (6 mL) resfriada até 0°C. A mistura reativa foi agitada por mais 15 min no gelado antes da adição na forma de gotas de brometo de tetraidrofurila (0,28 mmol). A mistura reativa foi agitada à temperatura ambiente por 18 h, e em seguida, interrompida rapidamente com solução aquosa saturada de cloreto de amônio (1 mL). A mistura reativa foi diluída com água (3 mL) e extraída com acetato de etila (3x5 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de magnésio e concentradas sob vácuo. Uma HPLC em fase reversa de Gilson produziu o composto do titulo (53%). ESMS [M+H]+: 441,4
Intermediário 35 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirrolo[2,3-b]-piridina:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 32 com 4-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina produziu o composto do titulo. ESMS: [M-(CH3) 2CC (CH3) 2+2H] + : 302, 2; H RNB (400 MHz, d6-DMSO) d 11,63 (s, 1H) , 8,2 (d, 1H) , 7,5 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 1,32 (s, 12H).
Intermediário 36 N-{4-[4-bromo-1-(2,2,2-triflúor-etil)-1H-pirazol-3-il]- fenil} -N'-fenil-uréia:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- 15 diário 34 com triflúor-metanossulfonato de 2, 2,2-triflúor- etila produziu o produto do titulo. ESMS [M+H]+: 439,2
Intermediário 37 N-{4-[4-bromo-1-{[(1,1-dimetil-etil)(dimetil)-silil]oxi}- etil)-1H-pirazol-3-il]-fenil} -N'-fenil-uréia:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 34 com (2-bromo-etóxi)-t-buti1-dimetil-silano produziu o produto do titulo. ESMS [M+H]+: 515,4
Intermediário 38 N-[4-(4-bromo-1-etil-1H-pirazol-5-il)-fenil] -N'-fenil-uréia:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 31 com 4-bromo-1-etil-5-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 385,3, 387,2 Intermediário 39 1-(1,1-dimetil-etil)-5-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol:
Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 1 com cloridrato de t-butil-hidrazina produziu o composto do titulo como o isômero principal (80%). ESMS (M-C (CH3) 3+2H) : 190,0; H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8,32 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 1,42 (s, 9H).
Intermediário 40 1-(1,1-dimetil-etil)-3-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 1 com cloridrato de t-butil-hidrazina produziu o composto do titulo como o isômero minoritário. ESMS (M- C(CH3)3 + 2H): 190,0; H RMN (400 MHz, d5-DMSO) δ: 8,20 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 7,7 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 1,25 (s, 9H).
Intermediário 41 4-brorno-1-(1,1-dimetil-etil)-3-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 2 com 1-(1,1-dimetil-etil)-5-(4-nitro-fenil)-1H- pirazol produziu o composto do titulo. ESMS (M-C (CH3) 3+2H): + 268, 0, 270, 0; H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8,35 (d, 2H), 8,2 (s, 1H), 8,15 (d, 2H), 1,4 (s, 9H).
Intermediário 42 N-{4-[4-bromo-l-(1,1-dimetil-etil)-1H-pirazol-3-il]-fenil}- N'-fenil-uréia:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 31 com 4-bromo-3-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 415,4 Intermediário 43
4-brorno-1-(1,1-dimetil-etil)-5-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 2 com 1-(1,1-dimetil-etil)-5-(4-nitro-fenil)-1H- pirazol produziu o composto do titulo. ESMS (M-C(CH3) 3+2H) : 268, 0, 270, 0; H RMN (400 MHz, d6-DMS0) δ: 8,38 (d, 2H) , 7,7 (m, 3H), 1,4 (s, 9H).
Intermediário 44
1-(l,1-dimetil-etil)-5-(4-nitro-fenil)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 5 com 4-bromo-l-(1,1-dimetil-etil)-5-(4-nitro-fenil) - 1H-pirazol produziu o composto do titulo. ESMS [M- C(CH3)3+H) : 315,2. H RMN (400 MHz, d6-DMS0) δ: 8,28 (d, 2H) , 7,65 (m, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,05 (s, 12H).
Intermediário 45
4-[1-(1,1-dimetil-etil)-5-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol-4-il] - 1H-pirrolo[2,3-b]-piridina:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 6 com 1-(1,1-dimetil-etil)-5-(4-nitro-fenil)-4-(4 , 4 , 5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol para 1- etil-3-(4-nitro-fenil)-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo- rolan-2-il)-lH-pirazol produziu o composto do titulo. ESMS [M+H] +: 362,2
Intermediário 46
4-bromo-3-(4-nitro-fenil)-1- (2-propen-1-il)-1H-pirazol: Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 3, usando brometo de alila, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 308,2
Intermediário 47 3-(4-nitro-fenil)-1-(2-propen-l-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)-ΙΗ-pirazol: Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 5 com 4-bromo-3-(4-nitro-fenil)-1-(2-propen-l-il)-1H- pirazol produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 356,2
Intermediário 48
4-[3-(4-nitro-fenil)-1-(2-propen-l-il)-lH-pirazol-4-il]-1H- pirrolo[2,3-b]-piridina: Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 6 com 3-(4-nitro-fenil)-1-(2-propen-l-il)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-ΙΗ-pirazol produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 346,2
Intermediário 49 4-[3-(4-nitro-fenil)-1-(2-propen-l-il)-lH-pirazol-4-il]-1- (fenil-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]-piridina: Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 6, usando 4-bromo-3-(4-nitro-fenil)-1-(2-propen-l- il ) -lH-pirazol e (1-fenil-sulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3, 2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirrolo[2,3-b]-piridina, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 486,2
Intermediário 50 3-{3-(4-nitro-fenil)-4-[1-(fenil-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3- b]-piridin-4-il]-lH-pirazol-l-il}-1-propanol: Adicionou-se uma solução de 4-[3-(4-nitro-fenil)- 1-(2-propen-1-il)-1H-pirazol-4-il]-1- ( fenil-sulfonil)-1H- pirrolo[2,3-b]-piridina (2,06 mmol) em tetraidrofurano (14 mL) a uma solução 0,5 M de 9-borabiciclo [3.3 .1 ]-nonano em tetraidrofurano (6,16 mL) resfriada até 0°C. A mistura reativa foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera inerte por 4,5 h, e depois resfriada novamente até O°C, e em seguida, interrompida rapidamente com água (1,7 mL). Depois de 15 min de agitação a 0°C, adicionou-se solução aquosa 6 N de hidróxido de sódio (1,24 mL) na forma de gotas, e em seguida, solução aquosa a 30% de peróxido de hidrogênio (0, 865 mL) . A mistura reativa foi agitada por 1,5 h a O°C, neutralizada com solução aquosa 6 N de ácido clorídrico, e concentrada sob vácuo. Adicionou-se água (10 mL) ao resíduo e a solução foi extraída com acetato de etila (3 χ 15 mL), as camadas orgânicas combinadas oram secadas com sulfato de magnésio e concentradas sob vácuo para produzir o composto do título (84%). ESMS [M+H]+: 504,2
Intermediário 51
3-[3-(4-nitro-fenil)-4-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-1H- pirazol-1-il]-1-propanol:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 21 com 3-{3-(4-nitro-fenil)-4-[1-(fenil-sulfonil)-1H- pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il]-1Η-pirazol-1-il}-1-propanol pro- duziu o composto do título. ESMS [M+H]+: 364,2
Intermediário 53
4-(3-bromo-2-tienil)-1-[(4-metil-fenil)-sulfonil]-1H- pirrolo[2,3-b]-piridina: Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 6 com 1-[(4-metil-fenil)-sulfonil]-4-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1Η-pirrolo[2,3-b]-piridina e 2,5-dibromo-tiofeno produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 434,2
Intermediário 54
{4-[2-(ΙΗ-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-3-tienil] -fenil}- carbamato de 1,1-dimetil-etila:
Adicionou-se ácido 4-(N-Boc-amino)-fenil-borônico (13,8 mmol), tetrakis-(trifenil-fosfina)-paládio(0 ) (0,17 mmol), água (16 mL) e hidróxido de bário (21,2 mmol) a uma solução de 4-(3-bromo-2-tienil)-1-[(4-metil-fenil)-sulfo- nil]-1H-pirrolo [2, 3-b] -piridina (5,3 mmol) em 40 mL de 1,2- dimetóxi-etano. A reação foi aquecida a 80°C por 36 h. O 1,2-dimetóxi-etano foi evaporado e o resíduo foi captado em acetato de etila e lavado com água (50 mL). O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0-50% de acetato de etila/hexanos), para dar o composto do título (40%). ESMS [M+H]+: 392,2
Intermediário 55
4-[2-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-3-tienil]-anilina:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 21 e depois o do Exemplo 11 com 1,1-dimetil-etil-{4- [2-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-3-tienil]-fenila} produ- ziu o composto do título. ESMS [M+H]+: 292,2
Intermediário 56 2-metil-4-(4-nitro-fenil)-1,3-tiazol: Uma solução de 3-bromo-(4-nitro-fenil)-etanona (2,5 mmol) e tioacetamida (3 mmol) em N,N-dimetil-formamida (20 mL) foi aquecida a 65°C por 8 h. Adicionou-se acetato de etila (40 mL) e a solução foi lavada com água (3 χ 20 mL) . 0 produto foi purificado por cristalização em éter, para dar o produto do titulo (80%). ESMS [M+H]+: 221,2
Intermediário 57 5-bromo-2-metil-4-(4-nitro-fenil)-1,3-tiazol:
Adicionou-se bromo (6 mmol) na forma de gotas a uma solução de 2-metil-4-(4-nitro-fenil)-1,3-tiazol (5 mmol) em clorofórmio (20 mL) e a solução foi refluxada por 4 h. O solvente foi evaporado e o produto foi purificado por cristalização em éter, para produzir o composto do titulo (60%) . ESMS [M+H]+: 300,2
Intermediário 58
4-[2-metil-4-(4-nitro-fenil)-l,3-tiazol-5-il]-l-[(4-metil- fenil)-sulfonil]-lH-pirrolo[2,3-b]-piridina:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 6 com 5-brómo-2-metil-4-(4-nitro-fenil)-1,3-tiazol e [(4-metil-fenil)-sulfonil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxa- borolan-2-il)-lH-pirrolo[2,3-b]-piridina produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 491,2
Intermediário 59 4-(2-meti1-5-{1-[(4-metil-fenil)-sulfonil]-lH-pirrolo[2, 3- b]-piridin-4-il}-l,3-tiazol-4-il)-anilina:
Seguindo o pr.ocedimento descrito para o Interme- diário 7 com 4-[2-metil-4-(4-nitro-fenil)-1,3-tiazol-5-il]- 1-[(4-metil-fenil)-sulfonil]-lH-pirrolo[2,3-b]-piridina pro- duziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 461,2
Intermediário 60 N-[4-(2-metil-5-{1-[(4-metil-fenil)-sulfonil]-lH-pirrolo [2, 3-b]-piridin-4-il}-1,3-tiazol-4-il)-fenil] -Nf-fenil-uréia
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 com 4-(2-metil-5-{1-[(4-metil-fenil)-sulfonil]-lH-pirrolo[2 , 3-b] -piridin-4-il}-1,3-tiazol-4-il)-anilina produziu o produto do titulo. ESMS [M+H]+: 581,2
Intermediário 61
N-etil-N'-[4-(2-metil-5-{1-[(4-metil-fenil)-sulfonil]-IH- pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il}-l,3-tiazol-4-il)-fenil]-uréia:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 com 4-(2-metil-5-{1-[(4-metil-fenil)-sulfonil]-ΙΗ-pirrolo[2, 3-b] -piridin-4-il}-1,3-tiazol-4-il)-anilina e isocianato de etila produziu o produto do titulo. ESMS [M+H]+: 532,2
Intermediário 62 N,N-dimetil-N'-[4-(2-metil-5-{1-[(4-metil-fenil)-sulfonil] - lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il}-1,3-tiazol-4-il)-fenil]-uréia Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5a com 4-(2-metil-5-{1-[(4-metil-fenil)-sulfonil]-lH-pirrolo[2,3- b]-piridin-4-il}-1,3-tiazol-4-il)-anilina e dimetil-amina 2 M em tetraidrofurano produziu o produto do titulo. ESMS [M+H] +: 532,2
Intermediário 63 5-bromo-2-metil-4-(4-nitro-fenil)-1,3-oxazol:
Seguindo os procedimentos descritos na literatura: Synthetic Communications 33(9):1611-14 (2003); J. Org. Chem. 4 2(8) :1476 (1977); Synlett 10:1563 (2001); Organic Letters 5(16):2911-14 (2003) com 4-nitro-fenil-acetofenona (disponí- vel comercialmente) produziu o composto do título. ESMS [M+H] +: 284
Intermediário 64
4-[2-metil-4-(4-nitro-fenil)-1,3-oxazol-5-il]-1-[(4-metil- fenil)-sulfonil]-1Η-pirrolo[2,3-b]-piridina :
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 6 com 5-bromo-2-metil-4-(4-nitro-fenil)-1,3-oxazol e [(4-metil-fenil)-sulfonil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolan-2-il)-lH-pirrolo[2,3-b]-piridina produziu o composto do título. ESMS [M+H]+: 476,2
Intermediário 65
4-(2-metil-5-{1-[(4-metil-fenil)-sulfonil]-1H-pirrolo[2 , 3- b]-piridin-4-il}-l,3-oxazol-4-il)-anilina:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 7 com 4-[2-metil-4-(4-nitro-fenil)-1,3-oxazol-5-il] - 1-[(4-metil-fenil)-sulfonil]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina pro- duziu o produto do título. ESMS [M+H]+: 445,2
Intermediário 66
N-[4-(2-metil-5-{1-[(4-metil-fenil)-sulfonil]-1H-pirrolo [2,3-b]-piridin-4-il}-1,3-oxazol-4-il)-fenil] -N'-fenil-uréia
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 31 com 4-(2-metil-5-{1-[(4-metil-fenil)-sulfonil]-1H- pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il}-1,3-oxazol-4-il)-anilina produ- ziu o produto do título. ESMS [M+H]+: 564,0 Intermediário 67 N-etil-N'- [4 - (2-metil-5-{1-[(4-metil-fenil)-sulfonil]-IH- pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il}-1,3-oxazol-4-il)-fenil]-uréia: Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 31 com 4-(2-metil-5-{1-[(4-metil-fenil)-sulfonil]-IH- pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il}-1,3-oxazol-4-il)-anilina e iso- cianato de etila produziu o produto do titulo. ESMS [M+H]+: 516,2
Intermediário 68
N, N-dimetil-N'- [4- (2-metil-5-{ 1- [ ( 4-metil-f enil) -sulfonil]- lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il}-I73-oxazol-4-il)-fenil]-uréia Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 31 com 4-(2-metil-5-{1-[(4-metil-fenil)-sulfonil]-IH- pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il}-I73-oxazol-4-il)-anilina e clo- reto de dimetil-carbamoila produziu o produto do titulo. ESMS [M+H]+: 516,2
Intermediário 69 7-óxido de 4-bromo-lH-pirrolo[2,3-b]-piridina:
Adicionou-se ácido m-cloro-perbenzóico (40 mmol) a uma solução de 4-bromo-lH-pirrolo[2,3-b]-piridina (25 mmol) em etóxi-etano (400 mL) sob nitrogênio à temperatura ambiente. A reação foi agitada por 2,5 h. O precipitado resultante foi filtrado e lavada com éter gelado (50 mL) , para dar o composto do titulo como um sólido esbranquiçado (87%). ESMS [M+H]+: 213,2
Intermediário 70 4-bromo-6-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]-piridina: Adicionou-se cloreto de metanossulfonila (67,5 mmol) sob nitrogênio a uma suspensão de 7-óxido de 4-bromo- lH-pirrolo[2,3-b]-piridina (27 mmol) em N,N-dimetil-for- mamida (57 mL) . Depois de completada a adição, a reação foi agitada a 75°C por 1 h. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e interrompida rapidamente com água (60 mL). Depois, ela foi resfriada até 5°C e adicionou-se hidróxido de sódio 6 N para elevar o pH para 7. O banho de gelo foi removido e a pasta fluida resultante foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. O precipitado foi filtrado, lavado com água (50 mL) e secado sob alto vácuo para dar o produto do titulo como um sólido branco (89%). ESMS [M+H]+: 231,0
Intermediário 71 6-cloro-4-[l-etil-3- ( 4-nitro-fenil)-lH-pirazol-4-il]-IH- pirrolo[2,3-b]-piridina: Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 6 com 4-bromo-6-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]-piridina e 1- etil-3-(4-nitro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxabo- rolan-2-il)-ΙΗ-pirazol produziu o composto do titulo. ESMS [M+H] +: 368,2
Intermediário 72 {4-[4-(6-cloro-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-1-etil-lH- pirazol-3-il]-fenil}-amina:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 7 com 6-cloro-4-[l-etil-3-(4-nitro-fenil)-lH-pirazol- 4-il]-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]-piridina produziu o composto do titulo. ESMS [MtH]+: 338,4 Intermediário 73 [4-(4-bromo-1-etil-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amina:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 7,usando 4-bromo-1-etil-3-(4-nitro-fenil)-1H- pirazol,produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 266,0
Intermediário 74 [(4-{4-[1-etil-3-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol-4-il]-1H- pirrolo[2,3-b]-piridin-6-il}-fenil)-metil]-dimetil-amina:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 6,usando 6-cloro-4-[1-etil-3-(4-nitro-fenil)-1H- pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina e N,N-dimetil-amino -metil-fenil-4-boronato de pinacol produziu o composto do titulo como um sólido amarelo (37%). ESMS [M+H]+: 467,2
Intermediário 75 [(4—{4-[3-(4-amino-fenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-1H- pirrolo [2,3-b]-piridin-6-il}-fenil)-metil]-dimetil-amina:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 12 com [ (4-{4-[1-etil-3-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol-4- il]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-6-il}-fenil)-metil]-dimetil- amina produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 437,4
Intermediário 76 Ácido 4-[1-etil-3-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol-4-il]-1H- pirrolo[2,3-b]-piridino-2-carboxílico Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 6 com ácido etil-4-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]-piridino-2- carboxilico e 1-etil-3-(4-nitro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil -1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 378,2 Intermediário 77 4-[1-etil-3-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(4- morfolinil)-etil]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridino-2-carboxamida:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 15a, usando ácido 4-[1-etil-3-( 4-nitro-fenil) — 1H-pirazol-4-il] - 1H-pirrolo[2,3-b]-piridino-2-carboxilico e 4-(2-amino-etil)- morfolina, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 490,4
Intermediário 78
4-[3-(4-amino-fenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(4- morfolinil)-etil]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridino-2-carboxamida:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 12 com 4-[l-etil-3-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol-4-il]- N-[2-(4-morfolinil)-etil]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridino-2-car- boxamida produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 460,4
Intermediário 79
4-[1-etil-3-(4-amino-fenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(4-metil- 1-piperazinil)-etil]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridino-2- carboxamida:
Uma solução de ácido 4-[1-etil-3-(4-nitro-fenil)- 1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridino-2-carboxílico (0,331 mmol), 2-( 4-metil-piperazin-1-il)-etil-amina (0,993 mmol), e cloridrato de N- (3-dimetil-amino-propil) -N'-etil- carbodiimida (0,397 mmol) em N,N-dimetil-formamida (1 mL) sob nitrogênio foi agitada por 17 h à temperatura ambiente. A reação foi concentrada sob vácuo e purificada por HPLC em fase reversa de Gilson, produzindo o composto do titulo como um sólido (20%). ESMS [M+H]+: 503,4 Intermediário 80
4-[3-(4-amino-fenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(4-metil- piperazinil)-etil]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridino-2-carboxamida: Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 12 com 4-[1-etil-3-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol-4-il] - N-[2-(4-metil-1-piperazinil)-etil]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridino -2-carboxamida produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 473, 4
Intermediário 81
4-[1-etil-3-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(metil- tio)-etil]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridino-2-carboxamida:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 79 com 2-(metil-tio)-etil-amina produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 451,2
Intermediário 82
4-[3-(4-amino-fenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(metil- tio)-etil]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridino-2-carboxamida:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 12 com 4-[1-etil-3-( 4-nitro-fenil)-1H-pirazol-4-il]- N-[2-(metil-tio)-etil]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridino-2-carboxa- mida produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 421,2
Intermediário 83
4-brorno-1-(fenil-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridino-2- carbaldeido:
n-Butil-litio (2,5 M em hexanos, 3,56 mmol) foi adicionado na forma de gotas a uma solução de diisopropil- amina (3,56 mmol) em tetraidrofurano anidro (5 mL) a -78°C sob nitrogênio. A reação foi agitada por 30 min a -78°C e depois adicionou-se uma solução de 4-bromo-l-(fenil- sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]-piridina (2,97 mmol) em tetrai- drofurano anidro (1 mL) na forma de gotas por intermédio de uma seringa. A reação resultante foi agitada a -78°C por 2 h, e depois adicionou-se uma solução de N,N-dimetil- formamida (11,88 mmol) em tetraidrofurano (1 mL) na forma de gotas por intermédio de uma seringa. A reação foi agitada a -78°C por 2 h e depois interrompida rapidamente com solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 mL) . A mistura foi extraída com acetato de etila (2 χ 20 mL) , e as camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de magnésio e concentradas sob vácuo. A purificação por cromatografia em silica-gel (Analogix IF280, 70-100% de CH2Cl2/hexanos) produziu o composto do título como um sólido branco (66%). ESMS [M+H] +: 365,0
Intermediário 84 1-(fenil-sulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan- 2-il)-lH-pirrolo[2,3-b]-piridino-2-carbaldeído:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 32 com 4-bromo-l-(fenil-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]- piridino-2-carbaldeído produziu o composto do título. ESMS [M+H] +: 330,2
Intermediário 85 N-(4-{4-[2-formil-l-(fenil-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]- piridin-4-il]-l-etil-lH-pirazol-3-il}-feniI-Nf-fenil-uréia: Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 100 com N-[4-(4-bromo-l-etil-lH-pirazol-3-il)-fenil] - N'-fenil-uréia e 1-(fenil-sulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3, 2-dioxaborolan-2-il)-??-pirrolo[2,3-b]-piridino-2-car- baldeido produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 591,4
Intermediário 86 N-(4-{l-etil-4- [2-({[4-morfolinil)-etil]-amino}-metil)-1- (fenil-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il]-1H-pirazol-
3-il}-fenil) -N'-fenil-uréia: Uma solução de N-(4-{4-[2-formil-1-(fenil-sulfo- nil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il]-1-etil-1H-pirazol-3-il} -fenil-N'-fenil-uréia (0,1 mmol), 4-(2-amino-etil)-morfolina (0,2 mmol) e triacetóxi-boridreto de sódio (0,2 mmol) em dicloro-metano (1 mL) e ácido acético (0,25 mL) sob nitrogênio foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. A reação foi interrompida rapidamente com solução 1 N de hidróxido de sódio (5 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 mL), secadas com sulfato de magnésio, e concentradas sob vácuo, para dar o composto do título como o produto bruto. ESMS [M+H]+: 705,6
Intermediário 87
N-(4 -{4-[2-({[2-(dimetil-amino)-etil]-amino}-metil)-1- (fenil-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il]-1-etil-1H- pirazol-S-il}-fenil) -N'-fenil-uréia :
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 86 com (2-amino-etil)-dimetil-amina, produziu o composto do título. ESMS [M+H]+: 663,4
Intermediário 88
N-{[4-brorno-1-(fenil-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2- il]-metil}-2-(metil-sulfonil)-etanamina: Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 86, usando cloridrato de 2-amino-metil-sulfona e purificação por cromatografia em silica-gel (Analogix IF280, 25-80% de acetato de etila/hexanos), produziu o produto do titulo como um sólido (34%). ESMS [M+H]+: 472,2
Intermediário 89 N-(4-{l-etil-4-({[2-(metil-sulfonil)-etil]-amino}-metil)-1- (fenil-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il]-1H-pirazol- 3-il} -N'-f enil-uréia :
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 32 com N-{[4-bromo-l-(fenil-sulfonil)-1H-pirrolo[2, 3- b]-piridin-2-il]-metil}-2- (metil-sulfonil)-etanamina, e
usando este produto bruto e seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 100, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H] + : 698, 4
Intermediário 90 {[4-bromo-1-(fenil-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2- il]-metil}-dimetil-amina:
Seguindo o procedimento descrito para o Intermé- diário 86, usando dimetil-amina (solução 2 M em tetrai- drofurano) e purificação por cromatografia em silica-gel (Analogix IF280, 0-10% de metanol/dicloro-metano com 10% de hidróxido de amônio), produziu o produto do titulo como um sólido (46%). ESMS [M+H]+: 394,0
Intermediário 91 N-(4-{4-[2-[(dimetil-amino)-metil]-1-(fenil-sulfonil)-1H- pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il]-1-etil-1H-pirazol-3-il}-N'- fenil-uréia: Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 32 com {[4-bromo-1-(fenil-sulfonil)-1Η-pirrolo[2,3- b]-piridin-2-il]-metil}-dimetil-amina, e usando este produto bruto e seguindo o procedimento descrito para o Inter- mediário 100, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 620, 6
Intermediário 92 2-({[4-bromo-1-(fenil-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2- il]-metil}-amino)-etanol:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 86, usando etanol-amina, produziu o composto do titulo como um sólido. ESMS [M+H]+: 409,2
Intermediário 93
N-(4-{1-etil-4-[2-{[ (2-hidróxietil)-amino]-metil}-1-(fenil- sulf onil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il]-1-etil-1H-pirazol- 3-il}-N'-fenil-uréia:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 32 com 2-({[4-bromo--(fenil-sulfonil)-1H-pirrolo [2, 3-b]-piridin-2-il]-metil}-amino)-etanol, e usando este produto bruto e seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 100, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H] +: 636,4
Intermediário 94
N-{[4-bromo-1-(fenil-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2- il]-metil}-3-(4-metil-l-piperazinil)-1-propanamina:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 86, usando 1-(3-amino-propil)-4-metil-piperazina e purificação por cromatografia em silica-gel (Analogix IF280, 0-10% de metanol/dicloro-metano com 10% de hidróxido de amônio), produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 505,4
Intermediário 95 N-(4-{l-etil-4-[2-({[3-(4-metil-l-piperazinil)-propil]- amino}-metil}-1-(fenil-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin- 4-il]-lH-pirazol-3-il}-fenil-N'-fenil-uréia : Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 32 com N-{[4-bromo-l-(fenil-sulfonil)-lH-pirrolo[2, 3- b]-piridin-2-il]-metil}-3-(4-metil-l-piperazinil)-1-propana- mina, e usando este produto bruto seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 100, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 732,4
Intermediário 99 4-bromo-2-(3-formil-fenil)-l-fenil-sulfonil-lH-pirrolo[2,3- b]-piridina:
Em um tubo vedado adiciono-se 4-bromo-2-iodo-l- fenil-sulfonil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridina (2,1 mmol; prepa- ração descrita no documento n- WO 03/000690a1), ácido 3- formil-benzeno-borônico (2,1 mmol), N,N-dimetil-formamida (15 mL) , solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (5 mL) e tetrakis-(trifenil-fosfina)-paládio(0) (0,1 mmol). A reação foi purgada com nitrogênio, tampada e agitada a 100°C por 16 h. Depois de resfriar até a temperatura ambiente, a reação foi concentrada sob vácuo, captada em acetato de etila, lavada com água e salmoura, secada com sulfato de sódio, filtrada e evaporada até secar sob vácuo. A purificação por cromatografia flash em silica-gel (0-4% de acetato de etila em cloreto de metileno) deu o composto do título como um sólido branco (77%). ESMS [M+H]+: 441,2
Intermediário 100 4-[3-(4-nitro-fenil)-l-etil-lH-pirazol-4-il]-2-(3-formil- fenil)-1-fenil-sulfonil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridina:
Em um tubo de pressão vedado adicionou-se 4-bromo- 2-(3-formil-fenil)-l-fenil-sulfonil-lH-pirrolo[2,3-b]-piri- dina (1,6 mmol) , 3-( 4-nitro-fenil)-l-etil-4-(4,4 , 5, 5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol (1,7 mmol), N,N-dimetil-formamida (15 mL), solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (4 mL) e tetrakis-(trifenil-fosfina)- paládio(0) (0,09 mmol). A reação foi purgada com nitrogênio, tampada e agitada a IOO0C por 16 h. Depois de resfriar até a temperatura ambiente, a reação foi concentrada sob vácuo, captada em acetato de etila, lavada com água e salmoura, secada com sulfato de sódio, filtrada e evaporada até secar sob vácuo. A purificação por cromatografia flash em sílica- gel (5-10% de acetato de etila em cloreto de metileno) deu o composto do título como um sólido branco (77%). ESMS [M+H]+: 578,3
Intermediário 101 4-[3-(4-nitro-fenil)-l-etil-lH-pirazol-4-il]-2-[3-(dimetil- amino-metil)-fenil]-1-fenil-sulfonil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridina Adicionou-se uma solução 2 M de dimetil-amina em tetraidrofurano (2,0 mmol) e em seguida triacetóxi-boridreto de sódio (1,9 mmol) a uma solução de 4-[3-(4-nitro-fenil)-1- etil-lH-pirazol-4-il]-2-(3-formil-fenil)-1-fenil-sulfonil-lH -pirrolo[2,3-b]-piridina (1,3 mmol) em tetraidrofurano (20 mL) sob agitação. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 h e concentrada até secar sob vácuo. O resíduo foi captado em acetato de etila, lavado com salmoura, secado (sulfato de sódio), filtrado e evaporado sob vácuo. A purificação por cromatografia flash em silica-gel (0-5% de hidróxido de amônio a 5% em metanol/cloreto de metileno) deu o composto do título como um sólido amarelo (87%) . ESMS [M+H]+: 607,4
Intermediário 102 4-[3-(4-amino-fenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[3-(dimetil- amino-metil)-fenil]-1-fenil-sulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina
Adicionou-se pó de zinco em parcelas (8,0 mmol) a uma solução de 4-[3-(4-nitro-fenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]- 2-[3-(dimetil-amino-metil)-fenil]-1-fenil-sulfonil-1H-pirro- lo [2,3-b]-piridina (1,1 mmol) em HOAc (20 mL) sob agitação durante 5 min. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h, filtrada através de um leito de Celite, enxaguada com ácido acético, e concentrada até secar sob vácuo. O resíduo foi evaporado novamente várias vezes em metanol/ tolueno para remover o excesso de ácido acético, captado em metanol (35 mL) e tratado com hidróxido de sódio 6 N (1,5 mL). A mistura reativa foi agitada e aquecida a 70°C por 8 h. Depois de resfriar até temperatura ambiente, a reação foi concentrada sob vácuo, triturada com água gelada, filtrada, lavada com água, e secada sob vácuo para dar o produto bruto como um sólido laranja-pálido. ESMS [M+H]+: 437,2 Intermediário 103 4-[3-(4-nitro-fenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[3-(N- morfolinil-metil)-fenil]-1-fenil-sulfonil-1Η-pirrolo[2,3-b]- piridina
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 101, usando morfolina e agitando durante o fim de semana, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 649,6
Intermediário 104
4-[3-(4-amino-fenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[3-(N- morfolinil-metil)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 102, usando 4-[3-(4-nitro-fenil)-1-etil-1H-pirazol-4- il]-2-[3-(N-morfolinil-metil)-fenil]-1-fenil-sulfonil-1H- pirrolo[2,3-b]-piridina, deu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 479,4
Intermediário 105
4-bromo-2-(4-acetamido-fenil)-1-fenil-sulfonil-1H- pirrolo[2,3-b]-piridina:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 99, usando ácido 4-acetamido-fenil-borônico, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 470,2
Intermediário 106
4-[3-(4-nitro-fenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-(4-acetamido- fenil)-1-fenil-sulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 100, usando 4-bromo-2-(4-acetamido-fenil)-1-fenil- sulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina em vez de 4-bromo-2-(3- formil-fenil)-1-fenil-sulfonil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridina, deu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 607,4
Intermediário 107 4-[3-(4-amino-fenil)-1-etil-1H-pira2ol-4-il]-2-(4-acetamido- fenil)-1-fenil-sulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina:
Uma solução de 4-[3-(4-nitro-fenil)-1-etil-1H- pirazol-4-il]-2-(4-acetamido-fenil)-1-fenil-sulfonil-1H-pir- rolo[2,3-b]-piridina (0,8 mmol) e 20% de hidróxido de paládio (II) sobre carvão (0,1 g) foi hidrogenada com um balão de hidrogênio por 3 dias à temperatura ambiente. A reação foi filtrada através de um leito de Celite, enxaguada com acetato e etila e concentrada sob vácuo para dar o produto do titulo como um sólido esbranquiçado (52%) . ESMS [M+H]+: 577,4
Intermediário 108
4-[3-(4-N-fenil-carbamil-amino-fenil)-1-etil-1H-pirazol-4- il]-2-(4-acetamido-fenil)-1-fenil-sulfonil-1H-pirrolo[2,3- b]-piridina:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, usando 4-[3-(4-amino-fenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-(4- acetamido-fenil)-1-fenil-sulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]-piridi- na, deu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 696,4
Intermediário 109
4-bromo-2-(3-acetamido-fenil)-1-fenil-sulfonil-1H- pirrolo[2,3-b]-piridina:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 99, usando ácido 3-acetamido-fenil-borônico, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 470,2 Intermediário 110
4-[3-(4-nitro-fenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-(3-acetamido- fenil )-1-fenil-sulfonil-1H-pirrolo[2,3—b]-piridina:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 100, usando 4-bromo-2-(3-acetamido-fenil)-1-fenil- sulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 470,2
Intermediário 111
4-[3-(4-amino-fenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-(3-acetamido- fenil)-1-fenil-sulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 107, usando 4-[3-(4-nitro-fenil)-1-etil-1H-pirazol-4- il]-2-(3-acetamido-fenil)-1-fenil-sulfonil-1H-pirrolo[2,3- b]-piridina, produziu o produto do titulo. ESMS [M+H]+: 577,4
Intermediário 112
4-[3-(4-N-fenil-carbamil-amino-fenil)-1-etil-1H-pirazol-4- il]-2-(3-acetamido-fenil)-1-fenil-sulfonil-1H-pirrolo[2,3- b]-piridina:
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, usando 4-[3-(4-amino-fenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-(3- acetamido-fenil)-1-fenil-sulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]-piridi- na, produziu o produto do titulo. ESMS [M+H]+: 696,4
Intermediário 113
4-[3-(4-N-etil-carbamil-amino-fenil)-1-etil-1H-pirazol-4- il]-2-(3-acetamido-fenil)-1-fenil-sulfonil-1H-pirrolo[2,3-
b] -piridina: Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 48, usando 4-[3-(4-amino-fenil)-1-etil-lH-pirazol-4-il] -2-(3- acetamido-fenil)-1-fenil-sulfonil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridina e isocianato de etila, deu o composto do titulo. ESMS [M+H] + : 648,6
Intermediário 114 4-bromo-2-[4-(dimetil-amino-metil)-fenil]-1-fenil-sulfonil- 1H-pirrolo[2,3-b]-piridina:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 99, usando ácido 4-[(N,N-dimetil-amino)-metil]-fenil- borônico, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 470,0
Intermediário 115
4-[3-(4-nitro-fenil)-l-etil-lH-pirazol-4-il]-2-[4-(dimetil- amino-metil) -fenil]-1-fenil-sulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina
Seguindo o procedimento descrito para o interme- diário 100, usando 4-bromo-2-[4-(dimetil-amino-metil)- fenil]-1-fenil-sulfonil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridina, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 607,6
Intermediário 116 4-[3-(4-amino-fenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[4-(dimetil- amino-metil) -fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]-piridina:
Seguindo o procedimento descrito para o interme- diário 102, usando 4-[3-(4-nitro-fenil)-1-etil-lH-pirazol-4- il]-2-[4-(dimetil-amino-metil)-fenil]-1-fenil-sulfonil-1H- pirrolo[2,3-b]-piridina, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 437,4 Intermediário 117 4-bromo-2-[4-(N-morfolinil-metil)-fenil]-1-fenil-sulfonil-
lH-pirrolo[ 2,3-b]-piridina: Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 99, usando 4-[4-(4, 4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaboro- lan-2-il)-benzil]-morfolina, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H] +: 512,2
Intermediário 118 4-[3-(4-nitro-fenil)-l-etil-lH-pirazol-4-il]-2-[4-(N- morfolinil-metil)-fenil]-1-feni1-sulfonil-lH-pirrolo[2,3-b]- piridina:
Seguindo o procedimento descrito para o interme- diário 100, usando 4-bromo-2-[4-(N-morfolinil-metil)-fenil] -
1-fenil-sulfonil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridina, produziu o com- posto do titulo. ESMS [M+H]+: 649,2
Intermediário 119 4-[3-(4-amino-fenil)-l-etil-lH-pirazol-4-il]-2-[4-(N- morfolinil-metil)-fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]-piridina:
Seguindo o procedimento descrito para o interme- diário 102, usando 4-[3-(4-nitro-fenil)-l-etil-lH-pirazol-4- il]-2-[4-(N-morfolinil-metil)-fenil]-1-fenil-sulfonil-IH- pirrolo[2,3-b]-piridina, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 479,4
Intermediário 120 4-bromo-2-[2-(etóxi-carbonil)-etil-l-eno]-1-fenil-sulfonil-
lH-pirrolo[2,3-b]-piridina: Adicionou-se a um tubo de pressão vedado 4-bromo-
2-iodo-l-fenil-sulfonil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridina (5,4 mmol), acrilato de etila (7,6 mmol), propionitrila (25 mL) , diisopropil-amina (8,0 mmol) e diacetato de paládio (II) (0,11 mmol). A reação foi purgada com nitrogênio, tampada e agitada a 100°C por 16 h. Depois de resfriar até a temperatura ambiente, a reação foi concentrada sob vácuo, captada em acetato de etila, lavada com água e salmoura, secada com sulfato de sódio, filtrada e evaporada até secar sob vácuo. A purificação por cromatografia flash em silica- gel 0-5% de acetato de etila/cloreto de metileno) deu o composto do titulo como um sólido branco (22%). ESMS [M+H]+: 435, 0
Intermediário 121 4-[3-(4-nitro-fenil)-l-etil-lH-pirazol-4-il]-2-[2-(etóxi- carbonil)-etil-l-eno]-1-fenil-sulfonil-lH-pirrolo[2, 3-b]- piridina:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 100, usando 4-bromo-2-[2-(etóxi-carbonil)-etil-l- eno] -1-fenil-sulfonil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridina, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 572,4
Intermediário 122
4-[3-(4-amino-fenil)-l-etil-lH-pirazol-4-il]-2-[2-(etóxi- carbonil) -1-etil]-lH-pirrolo[2,3-b]-piridina:
Adicionou-se pó de zinco (6,1 mmol) a uma solução de 4-[3-(4-nitro-fenil)-l-etil-lH-pirazol-4-il]-2-[2-(etóxi- carbonil)-etil-l-eno]-1-fenil-sulfonil-lH-pirrolo[2,3-b]-pi- ridina (0,77 mmol) em ácido acético (15 mL) . Depois de agitar por 18 h, adicionou-se mais uma quantidade de pó de zinco (6,1 mmol) e a reação foi agitada a 40°C por 24 h. Depois de resfriar até a temperatura ambiente, a reação foi filtrada através de um leito de Celite, enxaguada com ácido acético, e evaporada até secar sob vácuo. 0 resíduo foi captado em cloreto de metileno (50 mL) , lavado com solução aquosa 1 N de carbonato de sódio e salmoura, secado com sulfato de sódio, filtrado e concentrado até secar sob vácuo. Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 21, produziu o composto do título. ESMS [M+H]+: 404,4
Intermediário 123 4-[l-etil-3-(4-nitro-fenil)-lH-pirazol-4-il]-1-(fenil- sulfonil)-2-[4-(1-pirrolidinil-metil)-fenil]-lH-pirrolo[2, 3- b]-piridina:
Adicionou-se pirrolidina (2,08 mmol) , e em seguida, triacetóxi-boridreto de sódio (2,08 mmol), a uma solução de 4-[4-[l-etil-3-(4-nitro-fenil)-lH-pirazol-4-il]-1-(fenil-sul- fonil)-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il]-benzaIdeido (0,52 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) . Depois de 1 h, a mistura reativa foi interrompida rapidamente com água (5 mL) e diluída com acetato de etila (5 mL) . A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (4 χ 10 mL) , e os extratos combinados foram secados sulfato de sódio, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (5% de metanol/cloreto de metileno com 5% de hidróxido de amônio concentrado), para dar o composto desejado como um sólido dourado (93%) . ESMS [M+H] +: 633,4 Intermediário 124 4-(1-etil-4-{2-[4-(1-pirrolidinil-metil)-fenil]-IH- pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)-anilina:
Adicionou-se pó de zinco (3,41 mmol) a uma solução de 4-[l-etil-3-(4-nitro-fenil)-lH-pirazol-4-il]-1-(fenil- sulfonil)-2-[4-(1-pirrolidinil-metil)-fenil]-1H-pirrolo[2,3- b]-piridina (0, 487 mmol) em ácido acético glacial (4 mL) . Depois de 1 h, a reação foi filtrada e o resíduo de zinco foi enxaguado com ácido acético. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e submetido a um azeótropo cinco vezes com metanol:tolueno 1:1, para remover o ácido acético residual. A anilina bruta foi dissolvida em metanol, tratada com NaOH 6 N (1,46 mmol) e aquecida até 70°C. Depois de 5 h, a mistura reativa foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi colocado em suspensão em água gelada e agitado intensamente. 0 precipitado foi coletado por filtração e secado até peso constante sob alto vácuo, para dar o composto do título. ESMS [M+H]+: 463,4
Intermediário 125 4-[l-etil-3-(4-nitro-fenil)-lH-pirazol-4-il]-2-[1-(4- morfolinil-carbonil)-1,2,3,6-tetraidro4-piridinil]-1-(fenil- sulfonil)-lH-pirrolo[2,3—b]-piridina :
Uma solução de 4-[ 4-[ l-etil-3-(4-nitro-fenil)-1H- pirazol-4-il]-1-(fenil-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-2- il]-3,6-diidro-l(2H)-piridino-carboxilato de 1,1-dimetil- estila (0,38 mmol) em cloreto de metileno (1 mL) foi tratada com ácido clorídrico 4 N em dioxano (1 mL) e agitada por 1 h à temperatura ambiente. A reação foi concentrada sob vácuo e evaporada uma vez a partir de cloreto de metileno. O resíduo resultante foi colocado em suspensão em piridina (5 mL) e tratado com cloreto de 4-morfolino-carbonila (3,0 mmol) e agitado por 48 h. A reação foi concentrada, e a purificação do resíduo por HPLC em fase reversa de Gilson produziu o composto do título (55%). ESMS [M+H]+: 668,4
Intermediário 126 N'-[4-(-4-bromo-1-etil-1H-pirazol-3-il)-fenil]-N,N-dimetil- uréia:
Seguindo o procedimentos descrito no Exemplo 5a com 4-(4-bromo-1-etil-1H-pirazol-3-il)-anilina e dimetil- amina 2 M em tetraidrofurano, produziu o composto do título. ESMS [M+H] +: 337,2
Intermediário 127 N-{4-[4-bromo-l-(fenil-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin- 2-il]-fenil}-metanossulfonamida:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 99 com ácido (4-metil-sulfonil-amino-fenil)-borônico, produziu o produto do título. ESMS [M+H]+: 506,2
Intermediário 128
N-{3-[4-bromo-1-(fenil-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin- 2-il]-fenil}-metanossulfonamida:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 99 com N-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-fenil]-metanossulfonamida, produziu o produto do título. ESMS [M+H]+: 506,2 Intermediário 129
4-bromo-2-[3-(4-morfolinil)-fenil]-1-(fenil-sulfonil)-1H- pirrolo[2,3-b]-piridina:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 99 com ácido 3-(morfolino)-fenil-borônico, produziu o produto do titulo. ESMS [M+H]+: 498,4
Intermediário 130
4-bromo-2-[4-(4-morfolinil)-fenil]-1-(fenil-sulfonil)-1H- pirrolo[2,3-b]-piridina:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 99 com ácido 3-(morfolino)-fenil-borônico, produziu o produto do titulo. ESMS [M+H]+: 498,4
Intermediário 131
{3-[4-brorno-1-(fenil-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2- il]-fenil}-dimetil-amina:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 99 com ácido 3-(dimetil-amino)-fenil-borônico, produziu o produto do titulo. ESMS [M+H]+: 456,2
Intermediário 132
{4-[4-bromo-1-(fenil-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2- il]-fenil}-dimetil-amina:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 99 com ácido 4-(dimetil-amino)-fenil-borônico, pro- duziu o produto do titulo. ESMS [M+H]+: 456,2
Intermediário 133
4-bromo-2-[6-(4-morfolinil)-3-piridinil]-1-(fenil-sulfonil) - 1H-pirrolo[2,3-b]-piridina : Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 99 com 4-[5-( 4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2- il) -2-piridinil]-morfolina, produziu o produto do titulo. ESMS [M+H]+: 499,2
Intermediário 134
N-{4—[4—[3-(4—{[(dimetil-amino)-carbonil]-amino}-fenil) -1- etil-lH-pirazol-4-il]-1-(fenil-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b] - piridin-2-il]-fenil}-metanossulfonamida: Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 32 com N-{4-[4-bromo-l-(fenil-sulfonil)-lH-pirrolo [2,3-b]-piridin-2-il]-fenil}-metanossulfonamida. Usando este produto bruto, e seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 100 com N'-[4-(4-bromo-l-etil-lH-pirazol-3- il)-fenil]-N,N-dimetil-uréia, produziu o produto do titulo. ESMS [M+H]+: 684,6
Intermediário 135 N-{3-[4-[3-(4-{[(dimetil-amino)-carbonil]-amino}-fenil)-1- etil-lH-pirazol-4-il]-1- (fenil-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]- piridin-2-il]-fenil}-metanossulfonamida:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 32 com N-{3-[4-bromo-1-(fenil-sulfonil)-lH-pirrolo [2,3-b]-piridin-2-il]-fenil}-metanossulfonamida. Usando este produto bruto, e seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 100, usando N'-[4-(4-bromo-l-etil-lH-pirazol- 3-il)-fenil]-N,N-dimetil-uréia, produziu o produto do titulo. ESMS [M+H]+: 684,4 Intermediário 136
N'-(4-{1-etil-4-[2-[3-(4-morfolinil)-fenil]-1-(fenil- sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}- fenil)-N,N-dimetil-uréia:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 32 com 4-bromo-2-[3-(4-morfolinol)-fenil]-1-(fenil- sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina, usando este produto bruto, e seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 100 com N'-[4-(4-bromo-1-etil-1H-pirazol-3-il)- fenil]-N,N-dimetil-uréia, produziu o produto do titulo. ESMS [M+H] +: 676,4
Intermediário 137
N'-(4-{1-etil-4-[2-[4-(4-morfolinil)-fenil]-1-(fenil- sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}- fenil)-N,N-dimetil-uréia:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 32 com 4-bromo-2-[4-(4-morfolinol)-fenil]-1-(fenil- sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina, usando este produto bruto, e seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 100 com N'-[4-(4-bromo-1-etil-1H-pirazol-3-il)- fenil]-N,N-dimetil-uréia, produziu o produto do titulo. ESMS [M+H] +: 676,4
Intermediário 138
N'-(4-{ 4-[2-[3-(dimetil-amino)-fenil]-1-(fenil-sulfonil)-1H- pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il]-1-etil-1H-pirazol-3-il}-fenil) -
N,N-dimetil-uréia:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 32 com {3-[4-bromo-1-(fenil-sulfonil)-1H-piridin-2- il]-fenil}-dimeti-amina, usando este produto bruto, e seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 100 com N'-[4-(4-bromo-1-etil-1H-pirazol-3-il)-fenil]-N,N-dimetil -uréia, produziu o produto do titulo. ESMS [M+H]+: 634,6
Intermediário 139
N'-(4-{4-[2-[4-(dimetil-amino)-fenil]-1-(fenil-sulfonil)-1H- pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il]-1-etil-1H-pirazol-S-il}-fenil)-
N,N-dimetil-uréia:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 32 com {4-[4-bromo-1-(fenil-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3- b]-piridin-2-il]-fenil}-dimetil-amina, usando este produto bruto, e seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 100 com N'-[4-(4-bromo-1-etil-1H-pirazol-3- il)-fenil]-N,N-dimetil-uréia, produziu o produto do titulo. ESMS [M+H]+: 634,6
Intermediário 140
N'-(4-{1-etil-4-[2-[6-(4-morfolinil)-3-piridinil]-1-(fenil- sulf onil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}- fenil)-N,N-dimetil-uréia:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 32 com 4-bromo-2-[6-(4-morfolinil)—piridinil]-1- (fenil-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina, usando este produto bruto, e seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 100 com N'-[4-(4-bromo-1-etil-1H-pirazol-3- il)-fenil]-N,N-dimetil-uréia, produziu o produto do titulo. ESMS [M+H]+: 677,4 Intermediário 141
3-(4-nitro-fenil)-1-(2-hidróxi-etil)-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-ΙΗ-pirazol:
Adicionou-se a um tubo de pressão vedado 3-(4- nitro-fenil)-1-(2-hidróxi-etil)-4-bromo-lH-pirazol (11,1 mmol), bis-(pinacolato)-diboro (13,8 mmol), acetato de potássio (35,6 mmol), dicloro-bis-(trifenil-fosfina)-paládio (II) (0,5 mmol) e dioxano (60 mL) . A reação foi purgada com nitrogênio, tampada, agitada e aquecida a IOO0C por 8 h. Depois de resfriar até a temperatura ambiente, a reação foi evaporada até secar sob vácuo, captada em acetato de etila, filtrada para remover os insolúveis, e concentrada sob vácuo. A purificação por cromatografia flash em silica-gel (75% de acetato de etila/n-hexano) deu o composto do titulo como um sólido esbranquiçado (45%). ESMS [M+H]+: 359,2
Intermediário 142
4-[3-(4-nitro-fenil)-1-(2-hidróxi-etil)-lH-pirazol-4-il]-2- [4-(N-morfolinil-metil)-fenil]-1-fenil-sulfonil-lH-
pirrolo[2,3-b]-piridina:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 100, usando 4-bromo-2-[4-(N-morfolinil-metil)-fenil]- 1-fenil-sulfonil-lH-pirrolo[2,3-b]-piridina e 3-(4-nitro- fenil) -1-(2-hidróxi-etil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxa- borolan-2-il)-ΙΗ-pirazol, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 665,2
Intermediário 143 4-[3-(4-nitro-fenil)-1-(2-hidróxi-etil)-lH-pirazol-4-il]-2- [4 -(N-morfolinil-metil)-fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]-piridina: Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 102, usando 4-[3-(4-nitro-fenil)-1-(2-hidróxi-etil)- 1H-pirazol-4-il]-2-[4-(N-morfolinil-metil)-fenil]-1-fenil- sulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 495,4
Intermediário 144
4-[3-(4-nitro-fenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[3-(N- pirrolidinil-metil)-fenil]-1-fenil-sulfonil-1H-pirrolo[2,3-
b]-piridina:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 101, usando pirolidina, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 633,6
Intermediário 145
4-[3-(4-amino-fenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-2-[3-(N- pirrolidinil-metil)-fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 102, usando 4-[3-(4-nitro-fenil)-1-etil-1H-pirazol-4- il] -2-[3-(N-pirrolidinil-metil)-fenil]-1-fenil-sulfonil-1H- pirrolo[2,3-b]-piridina, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H] + : 463,4
Intermediário 146
N,N-dimetil-1-{4-[1-(fenil-sulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-2-il] - fenil}-metanamina:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 32, usando ({4-[4-bromo-1-(fenil-sulfonil)-1H-pirrolo [2,3-b]-piridin-2-il]-fenil}-metil)-dimetil-amina, produziu o composto do título. ESMS [M+H] + : 518,4; [M-(CH3)2CC(CH3)2 + 3H] : 436,2
Intermediário 147 4-bromo-l-metil-3-(4-nitro-fenil)-lH-pirazol:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 3, usando iodeto de metila, produziu o composto do título como um sólido amarelo-claro. ESMS [M+H]+: 282,0
Intermediário 148 [4-(4-bromo-l-metil-lH-pirazol-3-il)-fenil]-amina:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 7, usando 4-bromo-l-metil-3-(4-nitro-fenil)-IH- pirazol, produziu o composto do título. ESMS [M+H]+: 252,0
Intermediário 149 N'-[4-(4-bromo-l-metil-lH-pirazol-3-il)-fenil]-N,N-dimetil- uréia:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 5a, usando [4-(4-(bromo-l-metil-lH-pirazol-3-il)- fenil]-amina e dimetil-amina 2 M em tetraidrofurano, produziu o composto do título. ESMS [M+H]+: 323,2
Intermediário 150 4-brorno-1-(1-metil-etil)-3-(4-nitro-fenil)-lH-pirazol:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 3, usando iodeto de isopropila, produziu o composto do título. ESMS [M+H]+: 310,0
Intermediário 151 {4-[4-brorno-1-(1-metil-etil)-lH-pirazol-3-il]-fenil}-amina: Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 7, usando 4-bromo-l-(1-metil-etil)-3-(4-nitro-fenil)- 1Η-pirazol, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 280,2
Intermediário 152 N'-{4-[4-bromo-l-(1-metil-etil)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-N,N- dimetil-uréia:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 5a, usando {4-[4 -(bromo-1-(1-metil-etil)-1H-pirazol- 3-il]-fenil}-amina e dimetil-amina 2 M em tetraidrofurano, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 351,2
Intermediário 153 N,N-dimetil-1-(4-{4-[l-metil-3-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol-4- il]-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-2-il}-fenil)-metanamina:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 100 e Intermediário 21, usando N,N-dimetil-1-{4-[1- (fenil-sulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-dioxaboroloan-2-il)- 1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il]-fenil}-metanamina e 4-bromo- 1-metil-3-(4-nitro-fenil)-ΙΗ-pirazol, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 518,4; [M-(CH3)2CC(CH3)2 + 3H] : 453,2
Intermediário 154 [(4-{4-[3-(4-amino-fenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-1H- pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il}-fenil)-metil]-dimetil-amina:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 7, usando N,N-dimetil-1-(4-{4-[l-metil-3-(4-nitro- fenil) -1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-2-il}-fe- nil)-metanamina, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 423,4 Intermediário 155 Ν,N-dimetil-1-(4-{4-[1- (1-metil-etil)-3-(4-nitro-fenil)-IH- pirazol-4-il]-lH-pirrolo-[2,3-b]-piridin-2-il}-fenil)- metanamina:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 100 e Intermediário 21, usando N,N-dimetil-1-{4-[1- (fenil-sulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2- il)-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-2-il]-fenil}-metanamina, pro- duziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 481,4
Intermediário 156 [(4-{ 4-[3-(4-amino-fenil)-1-(1-metil-etil)-1H-pirazol-4-il] - lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il}-fenil)-metil]-dimetil-amina: Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 7, usando N,N-dimetil-1-(4-{4-[1-(1-metil-etil)-3-(4- nitro-fenil)-lH-pirazol-4-il]-lH-pirrolo-[2,3-b]-piridin-2- il}-fenil)-metanamina, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H] + : 451,4
Intermediário 157 1-metil-3-(4-nitro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 5, usando 4-bromo-l-metil-3-(4-nitro-fenil)-IH- pirazol, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 329,4
Intermediário 158
1-(1-metil-etil)-3-(4-nitro-fenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 5, usando 4-bromo-l-(1-metil-etil)-3-(4-nitro-fenil)- ΙΗ-pirazol, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 357,2
Intermediário 159 4-[4-bromo-l-(fenil-sulfonil)-lH-indol-2-il]-benzaldeido: Seguindo o procedimento descrito para o Interme-
diário 99, usando ácido (4-formil-fenil)-borônico, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 441,2
Intermediário 160 4-[4-[l-etil-3-(4-nitro-fenil)-lH-pirazol-4-il]-1-(fenil- sulfonil)-lH-indol-2-il]-benzaldeido:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 100, usando l-etil-3-(4-nitro-fenil)-4-(4,4 , 5, 5- tetra-metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-ΙΗ-pirazol e 4-[4-bromo -1-(fenil-sulfonil)-lH-indol-2-il]-benzaldeido, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+:
Intermediário 161 4-[4-[l-metil-3-(4-nitro-fenil)-lH-pirazol-4-il]-1-(fenil- sulfonil) -lH-indol-2-il]-benzaldeido: Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 100, usando 4-[4-bromo-1-(fenil-sulfonil)-lH-indol-2- il]-benzaldeido e l-metil-3-(4-nitro-fenil)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-ΙΗ-pirazol, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 564,2
Intermediário 162 4-[4-[1-(1-metil-etil)-3-(4-nitro-fenil)-lH-pirazol-4-il]-1- (fenil-sulfonil)-lH-indol-2-il]-benzaldeido: Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 100, usando 4-[4-bromo-l-(fenil-sulfonil)-lH-indol-2- il]-benzaldeido e 1-(1-metil-etil)-3-(4-nitro-fenil)-4-(4, 4, 5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1Η-pirazol, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 592,4
Intermediário 163
2-(etil-{[4-[1-etil-3-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol-4-il]-1- (fenil-sulfonil)-1Η-pirrolo[2,3-b]-piridin-2—il]-metil}- amino)-etanol:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 101, usando 4-[1-etil-3-( 4-nitro-fenil)-1H-pirazol-4- il]-1-(fenil-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridino-2-carbal- deido e 2-(etil-amino)-etanol, produziu o composto do titulo como um sólido amarelo. ESMS [M+H]+: 651,4
Intermediário 164
2-[({[4-[3-(4-amino-fenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-1H- pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il}-metil)-(etil)amino)-etanol:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 102, usando 2-(etil{[ 4-[1-etil-3-(4-nitro-fenil)-1H- pirazol-4-il]-1-(fenil-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin- 2-il]-metil}-amino)-etanol, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H] +: 481,2
Intermediário 165
2-[4-({4-[4-[1-etil-3-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol-4-il]-1- (fenil-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il]-fenil}- metil)-1-piperazinil]-etanol:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 101, usando 4-[1-etil-3-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol-4- il]-1-(fenil-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridino-2-carbal- deido e 2-(1-piperazinil)-etanol, produziu o composto do título. ESMS [M+H]+: 692,4
Intermediário 166 2-{4 -[(4—{4—[3—(4-amino-fenil)-l-etil-lH-pirazol-4-il]-1-1H- pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il}-fenil)-metil]-1-piperazinil}-
etanol:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 102 com 2-[4-( {4-[4-[l-etil-3-(4-nitro-fenil)-IH- pirazol-4-il]-l-(fenil-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-2 -il]-fenil}-metil)-1-piperazinil]-etanol produziu o composto do título. ESMS [M+H]+: 522,4
Intermediário 167 4-{l-etil-4-[2-[4-(4-morfolinil-metil)-fenil]-1-(fenil- sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-ilj-lH-pirazol-3-il}- anilina:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 102, usando 4-[ l-etil-3-(4-nitro-fenil)-lH-pirazol-4- il]-2-[4-(4-morfolinil-metil)-fenil]-lH-pirrolo[2,3-b]-piri- dina, produziu o composto do título. ESMS [M+H]+: 479,0
Intermediário 168 4-[l-etil-3-(4-nitro-fenil)-lH-pirazol-4-il]-1-(fenil- sulfonil)-2-[3-(1-pirrolidinil-metil)-fenil]-lH-pirrolo[2,3- b]-piridina:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 101, usando 3-[ 4-[ l-etil-3-(4-nitro-fenil)-lH-pirazol -4-il]-1-(fenil-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il]- benzaldeído e pirrolidina, produziu o composto do título. ESMS [M+H]+: 633,0 Intermediário 169 4-(l-etil-4-{2-[3-(1-pirrolidinil-metil)-fenil]-1H- pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il}-anilina:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 102, usando 4-[1-etil-3-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol-4- il]-1-(fenil-sulfonil]-2-[3-(1-pirrolidinil-metil)-fenil]-1H -pirrolo[2,3-b]-piridina, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 463,0
Intermediário 170 4-[1-(1-metil-etil)-3-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol-4-il]-1- (fenil-sulfonil)-2-[4-(1-pirrolidinil-metil)-fenil]-1H-
pirrolo[2,3-b]-piridina: Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 101, usando 4-[4-[1-(metil-etil)-3-(4-nitro-fenil) - 1H-pirazol-4-il]-1-(fenil-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piri- din-2-il]-benzaldeído e pirrolidina, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 647,6
Intermediário 171 4-(1-(1-metil-etil)-4-{2-[4-(1-pirrolidinil-metil)-fenil] - 1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il}-anilina:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 102, usando 4-[1-(1-metil-etil)-3-(4-nitro-fenil)-1H- pirazol-4-il]-1-(fenil-sulfonil]-2-[4-(1-pirrolidinil-metil) -fenil]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 477,3
Intermediário 172 3-bromo-4-metil-benzaldeído: Adicionou-se MnO2 (15 g, 172 mmol) a uma solução de álcool 3-bromo-4-metil-benzílico (4,43g, 22 mmol) sob agitação. A reação foi agitada e refluxada (banho de óleo a 70°C) por 18 h, resfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de Celite , enxaguada com CHC13, e concen- trada até secar sob vácuo. A purificação por cromatografia flash em silica gel (1.0% de EtOAc/hexanos) deu o produto do titulo (3,0 g, 68%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 89, 98 (s, 1H) , 7,75 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,73 (d,J = 8,1 Hz, 1H), 7,57 (dd, J= 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 2,50 (s, 3H).
Intermediário 173 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-dioxaborolan-2-il)-benzaldeido Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 5, usado 3-bromo-4-metil-benzaldeído, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 246,4
Intermediário 174 3-[4-bromo-[1-(fenil-sulfonil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-
il]-4-metil-benzaldeido: Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 99, usando 4-metil-3-( 4,4,5,5-tetrametil-dioxaborolan -2-il)-benzaldeido e éster pinacolato de 3-formil-6-metil- fenil-boronato, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 455, 0
Intermediário 175
3-[4-[l-etil-3-(4-nitro-fenil)-lH-pirazol-4-il]-1-(fenil- sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il]-4-metil-benzaldeido Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 100, usando 3-[4-bromo-[1-(fenil-sulfonil)-1H-pirrolo [2,3-b]-piridin-2-il]-4-metil-benzaldeído, produziu o compos- to do título. ESMS [M+H]+: 592,4
Intermediário 176 ({3-[4-[1-etil-3-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol-4-il]-1-(fenil- sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il]-4-metil-fenil}-
metil)-dimetil-amina: Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 101, usando 3-[ 4-[1-etil-3-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol -4-il]-1-(fenil-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il]-4- metil-benzaldeido, produziu o composto do título. ESMS [M+H]+: 621,6
Intermediário 177 [(3-{4-[3-(4-amino-fenil)-1-etil-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo [2,3-b]-piridin-2-il}-4-metil-fenil}-metil)-dimetil-amina: Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 102, usando ({3-[ 4-[l-etil-3-(4-nitro-fenil)-1H- pirazol-4-il]-1-(fenil-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin- 2-il]-4-metil-fenil}-metil)-dimetil-amina, produziu o com- posto do título. ESMS [M+H]+: 451,4
Intermediário 178 (2-{4-bromo-3-[(IE,2Z)-1-etilideno-4-nitro-2,4-pentadien-l- il]-1H-pirazol-1-il}-etil)-metil-carbamato de 1,1-dimetil- etila
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 3, usando brometo de 2-(N-t-butóxi-carbonil-N-metil- amino)-etila, produziu o composto do título. ESMS [M+H]+: 425,2 Intermediário 179
{2-[3-[(1E,2Z)-1-etilideno-4-nitro-2,4-pentadien-1-il]-4- (4,4,5, 5-tetrametil-1, 3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1- il]-etil}-metil-carbamato de 1,1-dimetil-etila
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 5, usando (2-{4-bromo-3-[(1E,2Z)-1-etilideno-4-nitro- 2 ,4-pentadien-1-il]-1H-pirazol-1-il}-etil)-metil-carbamato de 1,1-dimetil-etila, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H] +: 472,2
Intermediário 180
{2—[4—[2—{4—[(dimetil-amino)-metil]-fenil}-1-(fenil- sulfonil)-1Η-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il]-3-(4-nitro-fenil)- ΙΗ-pirazol-1-il]-etil}-metil-carbamato de 1,1-dimetil-etila Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 100, usando {2-[3-[ (IE,2Z)-1-etilideno-4-nitro-2 , 4- pentadien-1-il]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboroloan-2- il)-1Η-pirazol-1-il]-etil}-metil-carbamato de 1,1-dimetil- etila e ({4-[4-bromo-1-(fenil-sulfonil)-1Η-pirrolo[2,3-b]- piridin-2-il]-fenil}-metil)-dimetil-amina, produziu o com- posto do titulo. ESMS [M+H]+: 736,4
Intermediário 181
(2-{3-(4-(amino-fenil)-metil]-4-[2-{4-[(dimetil-amino)- metil]-fenil}-1-(fenil-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin- 4-il]-3-1H-pirazol-1-il}-etil)-metil-carbamato de 1,1- dimetil-etila
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 102, usando {2-[4-[2-{4-[(dimetil-amino)-metil]-fenil} -1-(fenil-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il]-3-(4-ni- tro-fenil)-1Η-pirazol-1-il]-etil}-metil-carbamato de 1,1- dimetil-etila, produziu o composto do título. ESMS [M+H]+: 566, 6
Intermediário 182
4-[4-brorno-1-(fenil-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-2- il]-2-flúor-benzaldeido:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 99, usando ácido ( 3-flúor-4-formil-fenil)-borônico, produziu o composto do título. ESMS [M+H]+: 459,2
Intermediário 183
4-[4-[1-etil-3-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol-4-il]-1-(fenil- sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il]-2-flúor-benzaldeido
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 100, usando 4-[4-bromo-1-(fenil-sulfonil)-1H-pirrolo [2,3-b]-piridin-2-il]-2-flúor-benzaldeido, produziu o com- posto do título. ESMS [M+H]+: 596,2
Intermediário 184
4-[1-etil-3-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol-4-il]-2-[3-flúor-4- (1-pirrolidinil-metil)-fenil]-1-(fenil-sulfonil)-1H- pirrolo[2,3-b]-piridina:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 101, usando 4-[4-[1-etil-3-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol -4-il]-1-(fenil-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il]-2- flúor-benzaldeido e pirrolidina, produziu o composto do título. ESMS [M+H]+: 651,4
Intermediário 185
4-(1-etil-4-{2-[3-flúor-4-(1-pirrolidinil-metil)-fenil]-1- 1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il}-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amina Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 101, usando 4-[l-etil-3- ( 4-nitro-fenil)-lH-pirazol-4- il] -2-[3-flúor-4-(1-pirrolidinil-metil)-fenil]-1-(fenil-sul- fonil)-ΙΗ-pirrolo[2,3-b]-piridina, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 481,4
Intermediário 186 5-[4-bromo-1-(fenil-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-
il]-2-flúor-benzaldeido: Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 99, usando ácido (4-flúor-3-formil-fenil)-borônico, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 459,2
Intermediário 187 5-[4-[l-etil-3-(4-nitro-fenil)-lH-pirazol-4-il]-1-(fenil- sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il]-2-flúor- benzaldeído:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 100, usando 5-[4-bromo-l-(fenil-sulfonil)-lH-pirrolo [2,3-b]-piridin-2-il]-2-flúor-benzaldeido, produziu o com- posto do titulo. ESMS [MtH]+: 596,2
Intermediário 188
4-[l-etil-3-(4-nitro-fenil)-lH-pirazol-4-il]-2-[4-flúor-3- (1-pirrolidinil-metil)-fenil]-1-(fenil-sulfonil)-1H- pirrolo[2,3-b]-piridina:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 101, usando 5-[4-[l-etil-3-(4-nitro-fenil)-lH-pirazol -4-il]-1-(fenil-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il]-2- flúor-benzaldeido, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H] +: 651,4 Intermediário 189 4-(l-etil-4-{2-[4-flúor-3-(1-pirrolidinii-metil)-fenil] -1- lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)-fenil]-amina
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 102, usando 4-[l-etil-3-(4-nitro-fenil)-lH-pirazol-4- il] - 2-[4-flúor-3-(1-pirrolidinil-metil)-fenil]-1-(fenil-sul- fonil)-lH-pirrolo[2,3-b]-piridina, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 481,4
Intermediário 190 {3-[4-brorno-1-(fenil-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-
il]-fenil}-metanol Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 99, usando ácido [3-(hidróxi-metil)-fenil]-borônico, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 443,2
Intermediário 191 {3-[4-[l-etil-3-(4-nitro-fenil)-lH-pirazol-4-il]-1-(fenil- sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il]-fenil}-metanol
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 100, usando {3-[4-bromo-l-(fenil-sulfonil)-lH-pirrolo [2,3-b]-piridin-2-il]-fenil}-metanol, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 580,4
Intermediário 192 (3-{4-[3-(4-amino-fenil)-l-etil-lH-pirazol-4-il]-IH- pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il]-fenil}-metanol
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 102, usando {3-[4-[l-etil-3-(4-nitro-fenil)-IH- pirazol-4-il]-1-(fenil-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin- 2-il ]-fenil}-metanol, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 410,4
Intermediário 193
2-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2,-dioxaborolan-2-il)-fenil]- etanol
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 5, usando 2-(3-bromo-fenil)-etanol, produziu o com- posto do titulo. ESMS [M+H]+: 294,4
Intermediário 194
2-{3-[4-bromo-1-(fenil-sulfonil)-1H-pirrolo[2,2-b]-piridin- 2-il]-fenil}-etanol
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 99 usando 2-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2,-dioxabo- rolan-2-il)-fenil]-etanol, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H] +: 457,2
Intermediário 195
2-{3-[4-1-etil-3- ( 4-nitro-fenil)-1Η-pirazol-il]-1-(fenil- sulf onil )-1H-pirrolo[2,2-b]-piridin-2-il]-fenil}-etanol
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 100, usando 2-{3-[4-bromo-1-(fenil-sulfonil)-1H- pirrolo[2,2-b]-piridin-2-il]-fenil}-etanol, produziu o com- posto do titulo. ESMS [M+H]+: 594,4
Intermediário 196
2-(3-{4-[3-(4-amino-fenil)-1-etil-1H-pirazol-il]-1H- pirrolo[2,2-b]-piridin-2-il}-fenil)-etanol
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 102, usando 2-{3-[4-[1-etil-3-(4-nitro-fenil)-1H- pirazol-il]-1-(fenil-sulfonil)-1H-pirrolo[2,2-b]-piridin-2- il]-fenil}-etanol, produziu o composto do título. ESMS [M+H] +: 424,2
Intermediário 197 {2-[4-[2-[3-(hidróxi-metil)-fenil]-1-(fenil-sulfonil)-1H- pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il]-3-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol-1- il]-etil}-metil-carbamato de 1,1-dimetil-etila
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 100, usando {3-[4-bromo-1-(fenil-sulfonil)-1H-pirrolo [2,3-b]-piridin-2-il]-fenil}-metanol e {2-[ 3-[(IE,2Z)-1- etilideno-4-nitro-2,4-pentadien-1-il]-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaboroloan-2-il)-ΙΗ-pirazol-1-il]-etil}-metil-car- bamato de 1,1-dimetil-etila, produziu o composto do título. ESMS [M+H] +: 709,2
Intermediário 198
[2-(3-(4-amino-fenil)-4-{2-[3-(hidróxi-metil)-fenil]-1H- pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il}-ΙΗ-pirazol-1-il]-etil}-metil- carbamato de 1,1-dimetil-etila Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 102, usando {2-[4-[2-[3-(hidróxi-metil)-fenil]-1- (fenil-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il]-3-(4-nitro- fenil)-1Η-pirazol-1-il]-etil}-metil-carbamato de 1,1-dimetil -etila, produziu o composto do título. ESMS [M+H]+: 539,5
Intermediário 199
(2-{3-(4-{[(dimetil-amino)-carbonil]-amino)-fenil)-4-[2-(3- formil-fenil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il}-1Η-pirazol-1- il}-etil)-metil-carbamato de 1,1-dimetil-etila
Adicionou-se MnO2 ativado (2,5 g, 28,7 mmol) a uma solução de [2-(3-(4-{[(dimetil-amino)-carbonil]-amino}-fenil) -4-[2-(3-hidróxi-metil)-fenil]-1Η-pirrolo[2,3-b]-piridin-4- il}-lH-pirazol-l-il}-etil)-metil-carbamato de 1,1-dimetil- etila (1,24 g, 2,0 mitiol) em CHCl3 (100 mL) sob agitação. A reação foi agitada e refluxada (banho de óleo a 70°C) por 8 5h, resfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de® um leito de Celite , enxaguada com CHCl3, e evaporada até secar sob vácuo. A purificação por cromatografia flash em silica-gel (5 a 10% de MeOH em EtOAc/CHCl3 (1:1) produziu o composto do titulo (0,94 g, 77%) como um sólido amarelo- pálido. ESMS [M-fH] + : 608,6
Intermediário 200 {2-[3-(4-{[(dimetil-amino)-carbonil]-amino}-fenil)-4-(2-{3- [(dimetil-amino)-metil]-fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4- il}-1Η-pirazol-l-il}-etil)-metil-carbamato de 1,1-dimetil- etila
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 101, usando (2-{3-(4-{[(dimetil-amino)-carbonil] - amino}-fenil)-4-[2-(3-formil-fenil)-lH-pirrolo[2,3-b]-piri- din-4-il}-ΙΗ-pirazol-l-il}-etil)-metil-carbamato de 1,1- dimetil-etila, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+:637, 5
Intermediário 201
4-[1-(fenil-sulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan -2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il]-benzaldeido:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 5, usando 4-[4-bromo-1-(fenil-sulfonil)-1H-pirrolo [2,3-b]-piridin-2-il]-benzaldeido e dicloro[1, 1'-bis-(dife- nil-fosfino)-ferroceno]-paládio(II) , produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 488,4
Intermediário 202 N'-(4-(4-[2-(4-formil-fenil)-lH-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4- il)-l-metil-lH-pirazol-3-il}-fenil)-N,N-dimetil-uréia
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 6, e depois para o Intermediário 21, usando 4 — [ 1 — (fenil-sulfonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2- il)-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il]-benzaldeido e N'-[4-(4- bromo-l-metil-lH-pirazol-3-il)-fenil]-N,N-dimetil-uréia, pro- duziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 465,4
Intermediário 203 4-bromo-l-(metil-sulfonil)-3-(4-nitro-fenil)-lH-pirazol
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 3, usando cloreto de metanossulfonila, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 347,8/345,8
Intermediário 204 N'-{4-[4-bromo-l-(metil-sulfonil)-lH-pirazol-3-il]-fenil}- N,N-dimetil-uréiá
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 7, usando 4-bromo-l-(metil-sulfonil)-3-(4-nitro- fenil)-lH-pirazol, e depois o procedimento descrito no Exemplo 47, usando dimetil-amina, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 387, 25
Intermediário 205
N'-(4-{4-[2-(4-formil-fenil)-lH-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4- il)-lH-pirazol-3-il}-fenil)-N,N-dimetil-uréia Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 6, e depois para o Intermediário 21, usando 4-[l- (fenil-sulfonil)-4- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2- il)-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il]-benzaldeido e N'-{4-[4- bromo-1-(metil-sulfonil)-lH-pirazol-3-il)-fenil]-N,N-dimetil -uréia, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 380,2
Intermediário 206 2 —{4 —[(4—{4—[3—(4-amino-fenil)-1-(1-metil-etil)-lH-pirazol- 4-11]-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il}-fenil)-metil]-1- piperazinil}-etanol:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 101, e depois o do Intermediário 102, usando 4—{4— [1 — (1-metil-etil)-3-(4-nitro-fenil)-lH-pirazol-4-il]-1-lH-pir- rolo[2,3-b]-piridin-2-il}-benzaldeido e 2-(1-piperazinil)- etanol, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 536,4
Intermediário 207 2-acetil-7-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1,2,3,4-tetraidroisoquinolina: Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 32, usando cloridrato de 7-bromo-l,2,3,4-tetraiso- quinolina (Ennova MedChem Group, Inc.), produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 301,4
Intermediário 208 2-acetil-7-[4-bromo-1-(fenil-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]- piridin-2-il]-1,2,3,4-tetraidraisoquinolina:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 99, usando 2-acetil-7-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina, produziu ο composto do titulo. ESMS [Μ+Η]+: 510,2
Intermediário 209
N'-(4-{4-[2-(2-acetil-1,2,3,4-tetraidro-7-isoquinolinil)-1- (fenil-sulfonil)-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-1H- pirazol-3-il}-fenil)-N,N-dimetil-uréia
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 32 com 2-acetil-7-[4-bromo-l-(fenil-sulfonil)-1H- pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il]-1,2,3,4-tetraidraisoquinolina, e usando este produto bruto, e seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 100, usando N'-[4-(4-bromo-1- etil-1H-pirazol-3-il)-fenil]-N,N-dimetil-uréia e agitando por 4,5 h, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 688,6
Intermediário 210
7-bromo-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 3, usando cloridrato de 7-bromo-1,2,3,4-tetraiso- quinolina e iodo-metano, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H] +: 226,0
Intermediário 211
2-metiI-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1,2,3,4-tetraidroisoquinolina:
Seguindo o procedimento, descrito para o Interme- diário 32, usando 7-bromo-2-metil-1,2,3,4-tetraidroisoqui- nolina, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 273,4
Intermediário 212
7-[4-bromo-1-(fenil-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2- il]-2-me ti1-1,2,3,4-tetraidraisoquinolina: Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 99, usando 2-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-l,3, 2- dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 482,2
Intermediário 213 N'-(4-{l-etil-4-[2-(2-metil-l,2,3,4-tetraidro-7- isoquinolinil)-1-(fenil-sulfonil)-1H-pirrolo-[2,3-b] - piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il}-fenil)-N,N-dimetil-uréia
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 32 com 7-[4-bromo-l-(fenil-sulfonil)-1H-pirrolo[2 , 3- b]-piridin-2-il]-1,2,3,4-tetraidraisoquinolina, e usando este produto bruto, e seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 100, usando N'-[4-(4-bromo-l-etil-1H- pirazol-3-il)-fenil]-N,N-dimetil-uréia e agitando por 4,5 h, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 660,6
Intermediário 214 1-[2-(4-brorno-fenil)-etil]-pirrolidina: Adicionou-se trietil-amina (2,74 mmol) na forma de gotas, por intermédio de uma seringa, à temperatura ambiente, a uma solução de álcool 4-bromo-fenetilico 2,54 mmol) e cloreto de p-toluenossulfonila (2,74 mmol) em dicloro-metano anidro (5 mL) sob nitrogênio. A reação foi agitada por 16 h à temperatura ambiente. Um precipitado branco se formou. Adicionou-se solução 1 N de HCl (5 mL) à suspensão e a reação ficou límpida. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (5 mL), secada com sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo, para dar um sólido branco. Adicionou-se pirrolidina (1 mL) a este produto bruto sob nitrogênio, e a reação foi agitada a 50°C por 90 min. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila (20 mL) e lavado sucessivamente com água (20 mL) e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 mL) , secada com sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo. A purificação por cromatografia em sílica-gel (20- 100% de acetato de etila/hexanos produziu o composto do título como um sólido branco (80%). ESMS [M+H]+: 254,2
Intermediário 215
1-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil]- etil}-pirrolidina:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 32, usando 1-[2-(4-bromo-fenil-etil]-pirrolidina, produziu o composto do título. ESMS [M+H]+: 301,4
Intermediário 216
4-brorno-1-(fenil-sulfonil)-2-{4-[2-(1-pirrolidinil)-etil]- fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 99, usando 1-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo- rolan-2-il)-fenil]-etil}-pirrolidina, produziu o composto do título. ESMS [M+H]+: 510,2
Intermediário 217
N'-{4-[1-etil-4-(1-(fenil-sulfonil)-2-{4-[2-(1- pirrolidinil)-etil]-fenil}-1Η-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il- 1H-pirazol-3-il]-fenil}-N,N-dimetil-uréia: Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 32, usando 4-bromo-1-(fenil-sulfonil)-2-{4-[2-(1- pirrolidinil)-etil]-fenil}-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina, e
depois seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 100, usando N'-[4-(4-bromo-l-etil-lH-pirazol-3-il)-fenil]- N,N-dimetil-uréia e agitando por 4,5 h, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 688,6
Intermediário 218
2-[4-({4-[4-[1-metil-3-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol-4-il]-1- (fenil-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il]-fenil}- metil)-1-piperazinil]-etanol:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 101, usando 4-[4-[1-metil-3-(4-nitro-fenil)-1H-pira- zol-4-il]-1-(fenil-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il] -benzaldeido e 2-(1-piperazinil)-etanol, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 678,4
Intermediário 219
2-{4-[(4-{4-[3-(4-amino-fenil)-l-metil-1H-pirazol-4-il] -1- 1Ή-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il}-fenil)-metil]-1- piperazinil}-etanol:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 102, usando 2-[4-({4-[4-[1-metil-3-(4-nitro-fenil)- 1H-pirazol-4-il]-1-(fenil-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]-piri- din-2-il]-fenil}-metil)-1-piperazinil]-etanol produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 508,4
Intermediário 220
N-[4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-il]-fenil]-1-pirrolidino- carboxamida: Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47, usando [4-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-3-il)-fenil] -amina e pirrolidina, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 349, 2
Intermediário 221
N-(4-{4-[2-(4-formil-fenil)-1-(fenil-sulfonil)-1H- pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il]-1-metil-1H-pirazol-3-il}- fenil)-1-pirrolidino-carboxamida:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 32, usando 4-[4-bromo-1-(fenil-sulfonil)-1H-pirrolo [2, 3-b]-piridin-2-il]-benzaldeido, e em seguida, seguida o procedimento descrito para o Intermediário 100 com N-[4-(4- bromo-1-metil-1H-pirazol-3-il]-fenil]-1-pirrolidino-carboxa- mida, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 631,4
Intermediário 222
N-(4-{4-[2-(4-{[etil-(2-hidróxi-etil)-amino]-metil}-fenil)- 1-(fenil-sulfonil)-1H-pirrolo [2,3-b]-piridin-4-il]-1-metil- 1H-pirazol-3-il}-fenil)-1-pirrolidino-carboxamida:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 101, usando N-(4-{4-[2-(4-formil-fenil)-1-(fenil- sulf onil ) - 1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il]-1-metil-1H-pirazol -3-il}-fenil)-1-pirrolidino-carboxamida e 2-(etil-amino)- etanol em dicloro-etano (em vez de dicloro-metano), produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 704,6
Intermediário 223
2-[etil-({4-[4-[1-(1-metil-etil)-3-(4-nitro-fenil)-1H- pirazol-4-il]-1-(fenil-sulfonil)-1H-indol-2-il]-fenil}- metil)-amino]-etanol: Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 101, usando 4-[4-[1-(1-metil-etil)-3-(4-nitro-fenil) - lH-pirazol-4-il]-1-(fenil-sulfonil)-1H-indol-2-il]-benzal- deido e 2-(etil-amino)-etanol(18,8 mmol),produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 704,6
Intermediário 224 2-[[(4-{4-[3-(4-amino-fenil)-1-(1-metil-etil)-lH-pirazol-4- il]-1-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il}-fenil)-metil](etil)-
amino]-etanol: Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 102, usando 2-[etil-({4-[4-[1-(1-metil-etil)-3-(4- nitro-fenil)-lH-pirazol-4-il]-1- (fenil-sulfonil)-lH-indol-2- il]-fenil}-metil)-amino]-etanol, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 495,4
Intermediário 225
4-bromo-l-(fenil-sulfonil)-2-(3-piridinil)-1H-pirrolo[2,3- b]-piridina:
Uma solução de 4-bromo-2-iodo-1-(fenil-sulfonil) - 2-(3-piridinil)-lH-pirrolo[2,3-b]-piridina (0,44 mmol), ácido 3-piridinil-borônico (0,35 mmol) e tetrakis-(trifenil- fosfina)-paládio(0) (0,013 mmol) em uma solução 4:1 de 1,4- dioxano (4 mL):solução saturada de carbonato de sódio (1 mL) foi agitada por 18h a 100°C em um tubo vedado. Depois de concentrar sob vácuo, o resíduo foi fracionado entre acetato de etila (5 mL) e água (5 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (1x5 mL) , secada com sulfato de magnésio e concentrada. A purificação por cromatografia flash (0-20% de acetato de etila/dicloro-metano) produziu o composto do titulo como um óleo amarelo (50%). ESMS [M+H]+: 414,8
Intermediário 226 4-[1-(1-metil-etil)-3-(4-nitro-fenil)-1-(fenil-sulfonil)-2- (3-piridinil)-lH-pirrolo[2,3-b]-piridina:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 100, usando l-isopropil-3-(4-nitro-fenil)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-ΙΗ-pirazol e 4-bromo-l- (fenil-sulfonil)-2-(3-piridinil)-lH-pirrolo[2,3-b]-piridina, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 565,2
Intermediário 227 4-{1-(1-metil-etil)-4-[2-(3-piridinil)-lH-pirrolo[2,3-b]- piridin4-il]-lH-pirazol-3-il}-anilina: Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 102, usando 4-[1-(1-metil-etil)-3-(4-nitro-fenil)-1- (fenil-sulfonil)-2-(3-piridinil)-lH-pirrolo[2,3-b]-piridina, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 395,1
Intermediário 228 N,N-dimetil-2-[3-(4-nitro-fenil)-lH-pirazol-l-il]-etanamina:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 3, usando 3-(4-nitro-fenil)-lH-pirazol (2,4 mmol) e cloridrato de 2-cloro-N,N-dimetil-etanamina, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 261,2
Intermediário 229 2-[4-bromo-(3-(4-nitro-fenil)-ΙΗ-pirazol-l-il]-N,N-dimetil- etanamina
Uma. solução de N,N-dimetil-2-[3-(4-nitro-fenil)- 1Η-pirazol-l-il]-etanamina (1,9 mmol) e bromo (2,9 mmol) em clorofórmio (10 mL) foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. Depois de concentrar sob vácuo, o resíduo foi fracionado entre acetato de etila (5 mL) e uma solução 1:1 de bicarbonato de sódio (5 mL) :tiossulfato de sódio (5 mL).
A camada orgânica foi lavada com salmoura (1x5 mL), secada com sulfato de magnésio e concentrada. A trituração com hexanos e a filtração produziram o composto do título (89%). ESMS [M+H] +: 339, 0/341,0
Intermediário 230
N, N-dimetil-2-{3-(4-nitro-fenil)-4-[1-(fenil-sulfonil)-1H- pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il]-1H-pirazol-1-il}-etanamina:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 100, usando 1-(fenil-sulfonil)-4 -(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina e 2-[4- bromo-3-(4-nitro-fenil)-1Η-pirazol-1-il]-N,N-dimetil-etana- mina, produziu o composto do título. ESMS [M+H]+: 517,2
Intermediário 231
4-[4-brorno-1-(fenil-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2- il]-4-hidróxi-1-piperidino-carboxilato de 1,1-dimetil-etila:
Adicionou-se n-BuLi 2,5 M em hexanos, 5,5 mmol) na forma de gotas a uma solução de isopropil-amina (5,5 mmol) em THF (15 mL) resfriada até -78°C. Depois de agitar a -78°C por 20 min, adicionou-se na forma de gotas uma solução de 4- bromo-1-(fenil-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina (5,0 mmol) em THF (5,0 mL). A solução cor-de-laranja resultante foi agitada a -78°C por 2 h, e em seguida, adicionou-se na forma de gotas uma solução de 4-oxo-1-pirrolidino- carboxilato de 1,1-dimetil-etila (6,1 mmol) em THF (5,0 mL). Depois de mais 1,5 h a -78°C, a mistura reativa foi aquecida até a temperatura ambiente e interrompida rapidamente com solução aquosa saturada de cloreto de amônio. A extração com EtOAc (3 μL), lavagem com salmoura, secagem com sulfato de sódio, filtração e concentração sob vácuo produziram o material bruto que foi purificado por cromatografia flash (120 g de SÍO2, 0-5% de tOAc em CHCl3), para dar o composto do titulo como um sólido branco (85%). ESMS [M+H]+: 536,0
Intermediário 232 4-hidróxi-4-[4-[1-metil-3-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol-4-il] - 1-(fenil-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il]-1- piperidino-carboxilato de 1,1-dimetil-etila:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 100, usando l-metil-3-(4-nitro-fenil)-4-(4,4,5, 5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol e 4-[4-bromo- 1-(fenil-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il]-4-hidróxi -1-piperidino-carboxilato de 1,1-dimetil-etila, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 659,2
Intermediário 233 4-{4-[3-(4-amino-fenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-1H- pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il}-4-hidróxi-1-piperidino- carboxilato de 1,1-dimetil-etila: Seguindo o procedimento descrito para o interme- diário 102, usando 4-hidróxi-4-[4-[1-metil-3-(4-nitro-fenil) -1H-pirazol-4-il]-1-(fenil-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]-piri- din-2-il]-1-piperidino-carboxilato de 1,1-dimetil-etila, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 489,2 Intermediário 234 4-(5-bromo-2-pirimidinil)-1-piperidino-carboxilato de 1,1- dimetil-etila:
Uma mistura de 5-bromo-2-cloro-pirimidina (5,17 mmol) e 1-piperazino-carboxilato de 1,1-dimetil-etila (11,4 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi aquecida sob refluxo por 2 h. Depois de resfriar até a temperatura ambiente, a mistura reativa foi diluída com água (100 mL) e acetato de etila (100 mL). A separação da camada orgânica, secagem com sulfato de magnésio, filtração e concentração sob vácuo produziram um resíduo que foi purificado por cromatografia em sílica-gel (40 g de sílica-gel, CHCl3/EtOAc) , para dar o composto do título. ESMS [M+H-Boc]+: 245,0/243,0
Intermediário 235 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-2- pirimidinil]-1-piperazino-carboxilato de 1,1-dimetil-etila:
Uma mistura de 4-(5-bromo-2-pirimidinil)-1-pipe- ridino-carboxilato de 1,1-dimetil-etila (3,00 mmol), bis- (pinacolato)-diboro (3,30 mmol) e acetato de potássio (9,00 mmol) foi diluída com 1,4-dioxano (10 mL) e desgaseifiçada com argônio por 10 min. Adicionou-se dicloro-bis-(trifenil- fosfina)-paládio (II) (0,15 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 95°C durante a noite inteira sob argônio. Depois de resfriar e diluir com EtOAc (100 mL) , a mistura passou por ultra-som por 10 min. A filtração através de um leito de sílica e concentração sob vácuo produziram um resíduo sólido que foi purificado em 40 g de sílica-gel (CHCls/EtOAc com 0,1% de MeOH). A recristalização em etóxi-etano/hexanos produziu o produto do título como agulhas brancas (44%). ESMS [M+H] +: 391,2
Intermediário 236
5-bromo-2-(4-metil-l-piperazinil)-pirimidina:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 234, usando 5-bromo-2-cloro-pirimidina e N- metilpiperazina, produziu o composto do título. ESMS [M+H]+: 257,0/259,0
Intermediário 237
2-(4-metil-1-piperazinil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaboroloan-2-il)-pirimidina:
Seguindo o procedimento descrito para o Intermediário 235, usando 5-bromo-2-(4-metil-1-piperazinil)- pirimidina, produziu o composto do título. ESMS [M+H]+: 305,2
Intermediário 238
4-bromo-1-(fenil-sulfonil)-2-(trimetil-silil)-1H- pirrolo[2,3-b]-piridina:
Uma solução de N,N-diisopropil-amina (3,6 mmol) em THF (9 mL) foi resfriada até -78°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Uma solução de n-BuLi (2,5 M em hexanos, 3,3 mmol) foi adicionada na forma de gotas durante 3 min. Depois de agitação por 30 min, uma solução de 4-bromo-1-(fenil- sulf onil ) -1Η-pirrolo [ 2 , 3-b] -piridina (3,1 mmol) em THF (9 mLO foi adicionada na forma de gotas durante 9 min. Depois de mais 2 h de agitação a -78°C, adicionou-se cloro- trimetil-silano (3,1 mmol) na forma de gotas durante 1 min. Depois de 1h de agitação a -78°C, a reação foi interrompida rapidamente com solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 mL), aquecida até a temperatura ambiente, e fracionada entre água e EtOAc. A fase aquosa foi extraída ainda mais com EtOAc e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas com sulfato de magnésio, concentradas, e purificadas por cromatografia em sílica-gel (CHCl3 isocrático), para dar o produto do título como um sólido branco (82%). ESMS [M+H]+: 410,8
Intermediário 239
4-[l-metil-3-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol-4-il]-1-(fenil- sulfonil)-2-(trimetil-silil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina:
Uma mistura de 4-bromo-1-(fenil-sulfonil)-2- (trimetil-silil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina (37 mmol) e 1- metil-3-(4-nitro-fenil)-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo- rolan-2-il)-1H-pirazol (37 mmol) em 1,4-dioxano (300 mL) e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (100 mL) foi desgaseifiçada com nitrogênio por 10 min, e depois disso, adicionou-se tetrakis-(trifenil-fosfina)-paládio(0) (1,85 mmol), e a mistura resultante foi aquecida a 105°C durante a noite inteira. A reação foi então concentrada, diluída com CHGl3 (200 mL) e EtOAc (200 mL), passada por ultra-som por 10 min, filtrada através de Celite 545, e concentrada, para dar o produto do título como uma espuma amarelo-clara (36%). ESMS [M+H] +: 532,0
Intermediário 240
2-iodo-4-[1-metil-3-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol-4-il]-1- (fenil-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina: Adicionou-se uma solução de 4-[1-metil-3-(4-nitro- fenil)-1H-pirazol-4-il]-1-(fenil-sulfonil)-2-(trimetil-silil) -1Η-pirrolo[2,3-b]-piridina (8,67 mmol) em acetonitrila (46 mL) a uma solução de ICl (1 M em CH2CI2, 43,3 mmol) em acetonitrila (250 mL) a -10°C, e em seguida, agitou-se a - 10°C por 5 min. A reação foi concentrada até aproximadamente 1/3 do volume total e depois diluída com EtOAc (500 mL). A solução foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (100 mL), solução aquosa saturada de Na2S2O3 (100 mL, e salmoura (100 mL), e secada com sulfato de magnésio. A filtração e concentração sob vácuo produziram um sólido bronzeado que foi triturado com uma mistura de acetonitrila/Et20 gelada, produzindo o produto do título como um sólido bronzeado-claro (53%). ESMS [M+H]+: 532,0
Intermediário 241
4-{5-[4-[1-metil-3-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol-4-il] -1- (fenil-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il]-2- pirimidinil}-1-piperazino-carboxilato de 1,1-dimetil-etila:
Adicionou-se uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (0,85 mL) a uma solução de 2-iodo-4-[l- metil-3-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol-4-il]-1-(fenil-sulfonil)- 1H-pirrolo[2,3-b]-piridina (0,321 mmol) e 4-[5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-pirimidinil]-1-pipera- zino-carboxilato de 1,1-dimetil-etila (0,353 mmol) em 1,4- dioxano (3 mL). Depois de desgaseificar com argônio por 10 min, adicionou-se dicloro-bis-(trifenil-fosfina)-paládio(II) (0,0161 mmol), e a mistura resultante foi aquecida a 95°C durante a noite inteira. Depois de resfriar, a reação foi concentrada e fracionada entre EtOAc e H2O. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada, para produzir o composto do titulo como um óleo amarelo (quantitativo). ESMS [M+H]+: 722,2
Intermediário 242
4-{5-[4-[3-(4-amino-fenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-1- (fenil-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il]-2- pirimidinil}-1-piperazino-carboxilato de 1,1-dimetil-etila:
Adicionou-se ferro em pó (1,66 mmol) a uma solução de cloreto de amônio (3,00 mmol) em água (5 mL), e em seguida adicionou-se uma solução de 4-{5-[4-[1-metil-3-(4- nitro-fenil)-1H-pirazol-4-il]-1-(fenil-sulfonil)-1H-pirrolo [2, 3-b]-piridin-2-il]-2-pirimidinil}-piperazino-carboxilato de 1, 1-dimetil-etila (0, 333 mmol) em metanol (10 mL). A mistura resultante foi aquecida a 70°C por 2 h, a solução quente foi filtrada através de um leito de Celite 545 e concentrada, para produzir o produto do titulo como um sólido amarelo (quantitativo) que foi usado bruto na próxima etapa. ESMS [M+H]+: 692,2
Intermediário 243
4-(5-{4-[3-(4-amino-fenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-1H- pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il}-2-pirimidinil)-l-piperazino- carboxilato de 1,l-dimetil-etila:
Adicionou-se solução aquosa 6 M de NaOH (1,5 mL) a uma solução de 4-{5-[4-[3-(4-amino-fenil)-1-metil-1H-pira- zol-4-il]-1-(fenil-sulfonil)-lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il] -2-pirimidinil}-1-piperazino-carboxilato de 1,1-dimetil- etila (0, 333 mmol) em metanol (20 mL) . A solução resultante foi aquecida a 70°C por 4 h, concentrada sob vácuo, e o resíduo amarelo foi captado em clorofórmio. Depois de lavar com solução aquosa saturada de cloreto de amônio, a camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada, para produzir o produto do título (99%) como um sólido amarelo que foi usado bruto na próxima etapa. ESMS [M+H] +: 552,2
Intermediário 244
4-(5-{4-[3-(4-{[(dimetil-amino)-carbonil]-amino}-fenil)-1- metil-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-il}-2- pirimidinil)-1-piperazino-carboxilato de 1,1-dimetil-etila:
Adicionou-se cloro-formiato de isopropenila (1,31 mmol) em parcelas durante 3h a uma solução de 4— (5—{4— [3 — (4-amino-fenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b] - piridin-2-il}-2-pirimidinil)-1-piperazino-carboxilato de
1,1-dimetil-etila (0,326 mmol) em piridina (8 mL) sob argônio a 0°C, mantendo a temperatura da reação a 0°C. A solução resultante foi concentrada è purificada por cromatografia em fase reversa. Este intermediário foi dissolvido em THF (10 mL) e adicionou-se dimetil-amina (2 M em THF, 20 mL) . Depois de aquecer por 2 h a 50°C, a concentração sob vácuo produziu o produto do título (27%) como um sólido amarelo que foi usado sem purificação adicional. ESMS [M+H]+: 623,2 Intermediário 245
4-[1-metil-3-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol-4-il]-2-[2-(4-metil- 1-piperazinil)-5-pirimidinil-1-(fenil-sulfonil)-1H- pirrolo[2,3-b]-piridina:
Seguindo o procedimento descrito para o interme- diário 241, usando 2-iodo-4-[1-metil-3-(4-nitro-fenil)-1H- pirazol-4-il]-1-(fenil-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina e 2-(4-metil-1-piperazinil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-l, 3,2- dioxaboroloan-2-il)-pirimidina, produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 636,0
Intermediário 246
(4-{1-metil-4-[2-[2-(4-metil-1-piperazinil)-5-pirimidinil]- 1-(fenil-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il]-1H- pirazol-3-il}-fenil)-amina:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 242, usando 4-[1-metil-3-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol- 4-il]-2-[2-(4-metil-1-piperazinil)-5-pirimidinil-1-(fenil- sulf onil)-1H-pirrolo [ 2 , 3-b]-piridina , produziu o composto do titulo. ESMS [M+H]+: 606,2
Intermediário 247
[4-(1-metil-4-{2-[2-(4-metil-1-piperazinil)-5-pirimidinil]- 1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}-fenil)- amina:
Seguindo o procedimento descrito para o Interme- diário 243, usando (4-{1-metil-4-[2-[2-(4-metil-1-pipera- zinil)-5-pirimidinil]-1-(fenil-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]- piridin-4-il]-1H-pirazol-3-il}-fenil)-amina, produziu o com- posto do titulo. ESMS [M+H]+: 466,2

Claims (20)

1. Composto da fórmula (I): <formula>formula see original document page 234</formula> ou um" seu sal farmaceuticamente aceitável, CARACTERIZADO pelo fato de que: <formula>formula see original document page 234</formula> representa um fragmento de anel heteroaromático com 5 membros; "A" é >C=Y ou >S(O)X, onde Y é O, S ou N-R1; onde χ é 1 ou 2; R1 é independentemente H, alquila de C1-C3 ou ci- clo-propila; R2 é H, alquila de C1-C6, halo-alquila de C1-C6, ci- clo-alquila de C3-C6, alcóxi de Ci-C6, hidróxi-alquila de C1- C6, amino-alquila de C1-C6, alcóxi (C1-C6)-metila, hidróxi, - (CH2)y-Ar-(R7)z ou NR8R9, desde que quando "A" for S(O)x, R2 não seja H; onde y é 0, 1 ou 2; e z é um número inteiro po- sitivo não maior do que o número de posições disponíveis em Ar para substituição; Ar é fenila ou heteroarila; R3 é independentemente H, alquila de C1-C6, alque- nila de C2-C6, halo-alquila de C1-C6, hidróxi-alquila de C1- C6, amino-alquila de C1-C6, alquil (C1-C6)-amino-alquila de C1- C6, dialquil (C1-C6)-amino-alquila de C1-C6, -(CH2)w-R10; onde w é 1 ou 2; R4 é independentemente alquila de C1-C6, halogênio, halo-alquila de C1-C6, ou Ar-(R7)z; R5 é independentemente alquila de C1-C6, halogênio, halo-alquila de C1-C6, Ar-(R7)z, -(CH2)aNR13R14, -Ar- (CH2)aNR13R14, -Af-NR1-(CH2)b-A", -CH2CH2C(O)-A'", ou -Ar'- (C(O)(CH2)aNR13R14)c; onde A' é C(O) ou CH2; A" é H, tioalquila de C1-C6, alcóxi de C1-C6, -SO2CH3 ou -0H; A'" é -0H, alcóxi de C1-C6 ou -NR13R14; e Ar' é um anel heterociclo-alquila com 5 ou 6 mem- bros; onde "a" é independentemente 0, 1 ou 2; b é 1, 2 ou 3, desde que quando b for 1, A" seja H; e c é 0 ou 1; R6 e cada R7 são, cada um, independentemente, halo- gênio, ciano, nitro, alquila de C1-C6, C00H, alquil (C1-C6) - carbonila, alquil (C1-C6)-carbonil-alquila de C1-C6, amino, alquil (C1-C6)-amino, dialquil (C1-C6) -amino, amino-alquila de C1-C6, alquil (C1-C6)-amino-alquila de C1-C6, dialquil (C1-C6)- amino-alquila de C1-C6, 0H, halo-alquila de C1-C6, hidróxi- alquila de C1-C6, alcóxi de C1-C6, alcóxi (C1-C6)-alquila de C1-C6, heteroarila ou fenila; R8 é H ou alquila de C1-C6; R9 é H, alquila de C1-C6, halo-alquila de C1-C6, ci- clo-alquila de C3-C6, alcóxi de C1-C6, -(CH2)y-Ar-(R7)z; ou R8 e R9, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles es- tão anexados, formam um anel heterociclo-alquila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com alquila de C1-C6, ha- logênio, amino, ciano, alcóxi de C1-C6, ou OH; R10 é heterociclo-alquila, Ar-(R7)z, COOH ou C(O)- NR11R12; R11 é H ou alquila de C1-C3; R12 é H, alquila de C1-C6, halo-alquila de C1-C3, ou hidróxi- alquila de C1-C3; ou R11 e R12, em conjunto com o á- tomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel heterociclo-alquila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com alquila de C1-C6, halogênio, amino, ciano, alcóxi de C1-C6, ou hidroxila; R13 é H, alquila de C1-C6, ou hidróxi-alquila de C1- C6; R14 é H, alquila de C1-C6, halo-alquila de C1-C6, hidróxi-alquila de C1-C6, alquil (C1-C6) -amino, ou SO2CH3; ou ou R13 e R14, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, formam um anel heterociclo-alquila com 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com alquila de C1- C6, halogênio, amino, ciano, alcóxi de C1-C6, hidróxi-alquila de C1-C6, ou OH; e R15 e R16 são, cada um, independentemente, H, al- quila de C1-C6, ou halogênio, ou R15 e R16, em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão anexados, formam ciclo- propila, C=O, C=S, ou C=NR1; m é 0 ou 1; n, o, e q são, cada um, independentemente, O, 1 ou 2; e p é O, 1, 2, 3 ou 4.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, CARACTERIZADO pelo fa- to de que m é 0.
3.Composto, de acordo com a reivindicação 2, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, CARACTERIZADO pelo fato de que n é 0; p é 0, 1 ou 2; e cada R6 é independentemente halogênio, ciano, nitro, alquila de C1-C6, alcóxi (C1-C6) - carbonila, amino, alquil(C1-C6)-amino, dialquil (C1-C6)-amino, amino-alquila de C1-C6, OH, halo-alquila de C1-C6, ou alcóxi de C1-C6.
4.Composto, de acordo com a reivindicação 3, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, CARACTERIZADO pelo fato de que ρ é 0 e <formula>formula see original document page 237</formula>
5.Composto, de acordo com a reivindicação 4, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, CARACTERIZADO pelo fato de que q e 0 ou 1, e R3 e alquila de C1-C6, alquenila de C2- C6, halo-alquila de C1-C6, hidróxi-alquila de C1-C6, amino- alquila de C1-C6, alquil (C1-C6)-amino-alquila de C1-C6, dial- quil (C1-C6)-amino-alquila de C1-C6, -(CH2)w-R10; onde w é 1 ou -2; R10 é heterociclo-alquila, Ar-(R7)z, COOH ou C(O)-NR11R12, onde R11 é H ou alquila de C1-C3; R12 é H, alquila de C1-C6, halo-alquila de C1-C3, ou hidróxi- alquila de C1-C3; ou R11 e R12, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles es- tão anexados, formam um anel heterociclo-alquila com 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com alquila de C1-C6, ha- logênio, amino, ciano, alcóxi de C1-C6, ou hidroxila; e <formula>formula see original document page 238</formula> e <formula>formula see original document page 238</formula>
6.Composto, de acordo com a reivindicação 5, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, CARACTERIZADO pelo fato de que <formula>formula see original document page 239</formula>
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é alquila de C1-C6, alquenila de C2-C6, halo- alquila de C1-C6, hidróxi-alquila de C1-C6, amino-alquila de C1-C6, alquil (C1-C6)-amino-alquila de C1-C6, dialquil (C1-C6) - amino-alquila de C1-C6, -(CH2)w-R10; onde w é 1 ou 2; R10 é heterociclo-alquila, Ar-(R7)z, COOH ou C(O)-NR11R12, onde R11 é H ou alquila de C1-C3; R12 é H, alquila de C1-C6, halo- alquila de C1-C3, ou hidróxi- alquila de C1-C3; ou R11 e R12, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão a- nexados, formam um anel heterociclo-alquila com 5 ou 6 mem- bros, opcionalmente substituído com alquila de C1-C6, halo- gênio, amino, ciano, alcóxi de C1-C6, ou hidroxila.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é. H, R2 é alquila de C1-C6, flúor-alquila de C1-C6, fenila, tienil-metila, ciclo-alquila de C3-C6, halo-fenila, ciano-fenila, triflúor-metil-fenila, benzila, metóxi, etóxi, metóxi-metila, N-metil-pirroli la, ou NR8R9, onde R8 é H ou alquila de C1-C6, e R9 é alquila de C1-C6, ciclo-alquila de C1-C6, fenila, halo-fenila, ciano-fenila, tolila, metóxi- fenila, triflúor-metil-fenila, bifenila, benzila, pirrolila, piridinila, tiazolila, ou tienila, ou R8 e R9, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão anexados, for- mam um grupo morfolino, tiomorfolino, 1,1-dióxido de tiomor- folinila, pirrolidinila, hidróxi-pirrolidinila, ou piperidi- nila; R3 é alquila de C1-C6, alquil (C1-C6) -amino-alquila de C1-C6, triflúor-metila, 2,2,2-triflúor-etila, -1, 1,1,3,3,3-hexaflúor-isopropila, metóxi-benzila, hidróxi- etila, hidróxi-propila, ácido acético, acetamida, morfolini- lóxi-etila, metóxi-fenil-acetamida, hidróxi-etil-acetamida, ou diidróxi-propila; R4 é alquila de C1-C6, halogênio, ou dimetil-amino- metil-fenila; n é 0 ou 1; e R5 é acetanilido, dimetil-amino-metil-fenila, me- til-amino-metil-fenila, morfolino-metil-fenila, pirolidinil- metil-fenila, etil-(2-hidróxi-etil)-amino-metil-fenila, 2- hidróxi-etil-1-piperazinil-metil-fenila, hidróxi-metil- fenila, 4-metil-1-piperazinil-pirimidinila, morfolino-etil- amino-metila, hidróxi-etil-amino-metila, dimetil-amino- metila, dimetil-amino-etil-amino-metila, dimetil-amino- metil-carbonil-tetraidropiridinila, tetraidropiridinila, morfolino-piridinila, morfolino-carbonil- tetraidropiridinila, metil-sulfonil-etil-amino-metila, 4- metil-piperazinil-propil-amino-metila, -CH2CH2C (O)-A'", onde A'" é alcóxi de C1-C2, OH ou 4-metil-piperazinila; ou - C(O)NH(CH2)rNR13R14, onde R13 e R14, em conjunto com o nitrogê- nio ao qual eles estão anexados, foram N-morfolino, N- tiomorfolino, piperazinila, 4-metil-piperazinila ou -SCH3; onde r é 2 ou 3.
9.Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é sele- cionado no grupo que consiste em: N'-{4-[4-(2-{3-[(dimetil-amino)-metil]-fenil}-IH- pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-l-etil-lH-pirazol-3-il] - fenil}-N,N-dimetil-uréia; N-{4—[4—(2—{3—[(dimetil-amino)-metil]-fenil}-IH- pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-l-etil-lH-pirazol-3-il] - fenil} -N'-fenil-uréia; N-{4-[4-(2-{3-[(dimetil-amino)-metil]-fenil}-IH- pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-l-etil-lH-pirazol-3-il]- fenil} -N'-etil-uréia; N'-[4-(1-etil—4-{2—[3-(4-morfolinil-metil)-fenil]- IH-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)-fenil]- N,N-dimetil-uréia; N'-{4—[4—(2—{4—[(dimetil-amino)-metil]-fenil}-IH- pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-l-etil-lH-pirazol-3-il]- fenil}-N,N-dimetil-uréia; N-{4—[4—(2—{4—[(dimetil-amino)-metil]-fenil}-IH- pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-l-etil-lH-pirazol-3-il]- fenil}-N'-etil-uréia; N'-[4-(l-etil-4-{2-[4- (1-pirrolidinil-metil)- fenil]-IH-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il}-lH-pirazol-3-il)- fenil]-N,N-dimetil-uréia; N'- (4-{l-etil-4 - [2-(1, 2, 3, 6-tetraidro-4- pirrolidinil)-IH-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il}-lH-pirazol-3- il}-fenil)-NfN-dimetil-uréia; N'-[4-(4-{2-[3-(dimetil-amino)-fenil]-lH-pirrolo- [2, 3-b]-piridin-4-il}-l-etil-lH-pirazol-3-il)-fenil]-NfN- dimetil-uréia; N'-{4-[4-(2—{4—[(dimetil-amino)-metil]-fenil}-IH- pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-l-metil-lH-pirazol-3-il] - fenil}-N,N-dimetil-uréia; N'-{4—[4—(2—{4—[(dimetil-amino)-metil]-fenil}-IH- pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-1-(1-metil-etil)-lH-pirazol-3- il]-fenil}-NfN-dimetil-uréia; N,N-dimetil-N'- [ 4 - (l-metil-4- { 2- [4 - (1- pirrolidinil-metil)-fenil]-lH-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il}- lH-pirazol-3-il)-fenil]-uréia; N'-(4-{4-[2-(4-{[etil-(2-hidróxi-etil)-amino]- metil}-fenil)-lH-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il]-1-metil-lH- pirazol-3-il}-fenil)-NfN-dimetil-uréia; N'-{4-[4-(2 —{4 —[(dimetil-amino)-metil]-fenil}-IH- pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-l-etil-lH-pirazol-3-il]- fenil}-N,N-dietil-uréia; N, N-dietil-N'- [4-(l-etil-4-{ 2-[4-(1-pirrolidinil- metil)-fenil]-lH-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il}-lH-pirazol-3- il)-fenil]-uréia; N'-(4-{l-etil-4-[2-(4-{ [etil-(2-hidróxi-etil)- amino]-metil}-fenil)-lH-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il]-1- metil-lH-pirazol-3-il}-fenil)-N,N-dimetil-uréia; N'-{4-[4-[2-(4-{ [etil- (2-hidróxi-etil)-amino]- metil}-fenil)-lH-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il]-1-(1-metil- etil) -lH-pirazol-3-il}-fenil)-NfN-dimetil-uréia; Ν,N-dietil-N'-(4—{4—[2—(4—{[4-(2-hidróxi-etil)-1- piperazinil]-metil}-fenil)-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il]-1- metil-1H-pirazol-3-il}-fenil)-uréia; N'-{4-[1-etil-4-(2-{3-[(metil-amino]-metil]- fenil}-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]- fenil}-N,N-dimetil-uréia; N'-{4-[4-(2-{4-[(dimetil-amino)-metil]-fenil}-1H- pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-1-(1-metil-etil)-1H-pirazol-3- il]-fenil}-N,N-dietil-uréia; N'-{4—[4—(2—{4—[(dimetil-amino)-metil]-fenil}-1H- pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-l-metil-1H-pirazol-3-il]- fenil}-N,N-dietil-uréia; N'-{4-[4-(2-{3-[(dimetil-amino)-metil]-fenil}-1H- pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-1-[2-(metil-amino)-etil]-1H- pirazol-3-il}-fenil)-N,N-dimetil-uréia; N'-(4-{4-{2-[3-[(hidróxi-metil)-fenil]-1H-pirrolo- [2, 3-b]-piridin-4-il}-1-[2-(metil-amino)-etil]-1H-pirazol-3- il}-fenil)-N,N-dimetil-uréia; N'-{4-[1-[2-(dimetil-amino)-etil]-4-(2-{ 3- [(dimetil-amino)-metil]-fenil}-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4- il)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-N,N-dimetil-uréia; e N, N-dimetil-N'-[4-(1-metil-4-{2-[2-(4-metil-1- piperazinil)-5-pirimidinil]-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4- il}-1H-pirazol-3-il)-fenil]-uréia; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que é N'-{4-[4-(2-{3-[(dimetil- amino_-metil]-fenil}-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il]-1- etil-1H-pirazol-3-il]-fenil}-Ν,N-dimetil-uréia, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que é N'-{4-[4-[2-(4-{[etil-(2- hidróxi-etil)-amino]-metil}-fenil)-1H-pirrolo-[2,3-b]- piridin-4-il]-l-metil-1H-pirazol-3-il}-fenil)-N,N-dimetil- uréia ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que é N'-{4-[4-(2-{ 4-[(dimetil- amino)-metil]-fenil}-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-1- etil-1H-pirazol-3-il]-fenil}-N,N-dimetil-uréia ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que é N'-{4-[ 1-[2-(dimetil- amino)-etil]-4-(2 —{3 —[(dimetil-amino)-metil]-fenil}-IH- pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]-fenil}-N,N- dimetil-uréia ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que é N-{4-[4-(2-{3-[(dimetil- amino)-metil]-fenil}-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-1- etil-1H-pirazol-3-il ]-fenil}-N'-etil-uréia ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que é N'-{ 4-[4-(2-{ 4-[ (dimetil- amino)-metil]-fenil}-1H-pirrolo-[2,3-b]-piridin-4-il)-1- metil-1H-pirazol-3-il]-fenil}-N,N-dietil-uréia ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
16. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de que com- preende (a) o composto de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e (b) pelo menos um ex- cipiente farmaceuticamente aceitável.
17.Método para tratar um câncer, CARACTERIZADO pe- lo fato de que compreende administrar a um paciente que dele necessita o composto de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
18.Método, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é um câncer de tumor sólido ou um câncer hematológico.
19.Método, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer de tumor sólido é um câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de cólon, câncer de ovário, melanoma, e câncer pancreático.
20.Método, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer hematológico é leu- cemia, linfoma de células B, leucemia mielógena aguda (AML), ou leucemia mielógena crônica (CML).
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