PT2004668E - Derivados amino de androstanos e androstenos como medicamentos para distúrbios cardiovasculares - Google Patents

Derivados amino de androstanos e androstenos como medicamentos para distúrbios cardiovasculares Download PDF

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PT2004668E
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Marco Torri
Giuseppe Bianchi
Giulio Carzana
Simona Sputore
Alberto Cerri
Patrizia Ferrari
Maria Pia Zappavigna
Leonardo Banfi
Silvia Armaroli
Rosamaria Micheletti
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Sigma Tau Ind Farmaceuti
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Description

DESCRIÇÃO
DERIVADOS AMINO DE ANDROSTANOS E ANDROSTENOS COMO MEDICAMENTOS PARA DISTÚRBIOS CARDIOVASCULARES A presente invenção refere-se a novos derivados amino na posição 3 de androstanos e androstenos substituídos nas posições 5 e/ou 6 e/ou 7, a processos para a sua preparação, e a composições farmacêuticas contendo-os para o tratamento de distúrbios cardiovasculares, tais como insuficiência cardíaca e hipertensão.
Antecedentes da Invenção
As doenças cardiovasculares são ainda a primeira causa de morbilidade e mortalidade no mundo ocidental; entre estas, a hipertensão e a insuficiência cardíaca são duas doenças frequentes. A hipertensão é um dos principais factores de risco cardiovascular e mais de um terço da população com mais de 60 anos de idade sofre desta doença. A insuficiência cardíaca congestiva afecta 1-2% da população e mesmo 10% dos muito idosos; espera-se um aumento da percentagem (Sharpe N., et al., The Lancet, 1998, 352, (supl. 1), 3-17). Além disso, a hipertensão pode ser uma da mais causas importantes da insuficiência cardíaca nos mais idosos (Eur. Heart J., 2001, 22, 1527-1560) . Apesar de estarem disponíveis diversos fármacos eficazes para o tratamento tanto da hipertensão como da insuficiência cardíaca, está em curso mais investigação para encontrar compostos mais eficazes e seguros. Vários fármacos podem ser usados em combinação para o tratamento da insuficiência cardíaca, e entre os agentes inotrópicos positivos, a digoxina é o glicósido cardíaco digitálico mais prescrito que pode melhorar o desempenho do miocárdio. Uma 1 desvantagem bem conhecida dos fármacos digitálicos é o seu efeito secundário arritmogénico. Evidências da toxicidade dos digitálicos ocorre numa concentração no soro que é duas a três vezes mais elevada que a dose terapêutica, tais como distúrbios de condução e arritmias cardíacas que são características de toxicidade de digitálicos (Hoffman, B. F.; Bigger, J. T., Digitalis and Allied Cardiac Glycosides. Em The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8a ed. ; Goodman Gilman, A.; Nies, A. S.; Rall, T. W. ; Taylor, P., Eds. ; Pergamon Press, Nova Iorque, 1990, pp 814-839). A capacidade dos compostos digitálicos naturais em aumentar a força de contracção do miocárdio está estritamente relacionada com a sua estrutura de cardenólidos com uma lactona 17β num esqueleto 14-hidroxi-53, 14p-androstano.
Descrição da Técnica Anterior
No campo dos derivados esteróides alguns grupos de compostos são referidos como tendo propriedades inotrópicas positivas ou outras actividades relacionadas com o sistema cardiovascular.
Particularmente, entre os derivados pregnano, são interessantes as seguintes publicações. GB 868,303 apresenta derivados pregnano-20-ona que possuem uma acção progestacional e antifibrilatória.
Outros ésteres de aminoalquilo de derivados 3p-hidroxipregn5-en-20-ona são apresentados por GB 966,060, com actividades anorécticas, antiarrítmicas, e antiaterogénicas, e US 3,013,009, com actividades eurítmicas, anticonvulsivas, e anti-hipertensoras. 2 US 5,144,017 divulga "compostos que se ligam ao receptor dos digitálicos", incluindo derivados androstano e pregnano. De acordo com os inventores, a ligação ao receptor dos digitálicos é concomitante à capacidade de provocar uma resposta celular característica. Os inventores focam na capacidade de diferentes classes de esteróides em resultar em derivados glicosidicos com acções do tipo digoxina típicas no coração bem como noutros tecidos, o que parece ser importante para melhorar a toxicidade destes compostos. Apesar de serem referidos alguns derivados do androstano, os compostos mais interessantes são 3-glicósidos de derivados do pregnano.
Guani-hidrazonas do pregnano com efeito inotrópico cardíaco positivo são apresentadas por S. Schutz, et al.,
Arzneimittel-Forschung, 1969, 19, 69-75. O substituinte guanil-hidrazona é particularmente relevante para a actividade destes compostos, uma vez que "a substituição dos grupos guanil hidrazona por outros resíduos relacionados resulta numa perda de actividade".
Foi relatado que outros derivados pregneno-20-ona, tais como acetato de clormadinona e acetato de megestrol inibem a actividade de Na+, K+-ATPase, mas que não são por si só "capazes de provocar uma acção inotrópica" (K. Temma, et al., Research. Comm. Chem. in Pathology and Pharmacology, 1983, 41, 51-63).
No campo do 5a,14a-androsteno são interessantes as seguintes publicações. GB 1,175,219 e US 3,580, 905 divulgam derivados 3-(amino-alcoxicarbonilalcileno)esteróides que possuem actividades semelhantes a digitálicos com "uma razão entre a dose que 3 produz sintomas tóxicos (provoca arritmias cardíacas) e a dose eficaz comparável com uma tal razão tal como medida para glicósidos cardíacos convencionais". Para além de não terem qualquer vantagem relativamente a glicósidos digitálicos, os compostos com a razão mais elevada produzem o menor aumento na força contráctil. São divulgados derivados 6-hidroxi e 6-oxoandrostano em EP 0 825 197 BI como ligandos e inibidores de Na+, K+-ATPase, e agentes inotrópicos positivos possuindo uma toxicidade mais baixa quando comparados com digoxina, tal como avaliado na base da toxicidade aguda em ratinhos. Os mesmos compostos são também registados por S. De Munari, et al., J. Med. Chem. 2003, 64, 3644-3654. A evidência que elevados níveis de ouabaína endógena (EO), um isómero de ouabaína muito semelhante, estão implicados na hipertensão e hipertrofia e insuficiência cardíaca humanas estimulou a investigação farmacológica para desenvolver novos agentes anti-hipertensores activos como antagonistas da ouabaína. Os mecanismos patogénicos através dos quais níveis acrescidos de EO afectam o sistema cardiovascular envolvem a modulação da Na-K ATPase, o enzima chave responsável pela reabsorção tubular renal de sódio e a activação das vias de transdução de sinalização implicadas na transcrição de genes relacionados com o crescimento. Através do estudo dos modelos de rato genéticos e experimentais da hipertensão e a sua comparação com humanos, demonstrou-se que níveis elevados de EO em circulação e o polimorfismo genético da proteína do citoesqueleto aducina estão associados com a hipertensão e elevada actividade da bombas Na-K renal. A própria ouabaína induz hipertensão e estimula a bomba Na-K quando infundida cronicamente a baixas doses em ratinhos (OS). Em células 4 renais cultivadas, sejam incubadas durante vários dias com concentrações nanomolares de ouabaina ou transfectadas com a variante genética da aducina hipertensora, a bomba de Na-K resulta aumentada. Além disso, tanto EO e o polimorfismo da aducina afectam complicações cardíacas associadas à hipertensão, a primeira através da activação de uma via de transdução de sinal. Como consequência, um composto capaz de interagir com as alterações celulares e moleculares, sustentadas por EO ou aducina mutada, pode representar o tratamento adequado para aqueles pacientes nos quais aqueles mecanismos estão em funcionamento (Ferrandi M., et al., Curr Pharm Des. 2005; 11(25):3301-5).
Tal como referido acima, o ponto crucial do agente inotrópico positivo é a capacidade de discriminar entre a potência na indução de um aumento da força de contracção do miocárdio e o início das arritmias cardíacas.
Existe ainda uma necessidade constante de disponibilizar fármacos que apresentem uma melhor razão terapêutica e/ou uma maior duração de acção, ambos factores importantes para o cumprimento do tratamento pelos pacientes. Preferentemente, os fármacos podem ser administrados por via oral.
Outros esteróides substituídos são descritos como tendo actividades farmacológicas completamente diferentes. São divulgados em US 2003/0054021 e WO 03/035023 Al 3β-aminoéteres ou aminoésteres de desidroepiandrosterona substituídos na posição 7 com um grupo ceto ou grupos alcoxi eventualmente substituídos como tratamentos cosméticos ou terapêuticos de distúrbios cutâneos relacionados com problemas queratinosos. 5
Divulgam-se em US 3,210,386 3-dialquilaminoéteres e 3-dialquilaminoésteres de 3p-hidroxi-6a-metilandrostanos ou de 3β-hidroxi-6-metil-5-androstenos como agentes hipocolestero-lémicos e antiparasitários.
Sumário da Invenção
Foi agora descoberto que derivados 3-amino de androstanos e androstenos substituídos nas posições 5- e/ou 6- e/ou 7 cumprem com a necessidade de proporcionar fármacos com uma melhor razão terapêutica e/ou uma duração de acção mais longa. Alguns destes compostos provêm de uma modificação dos compostos divulgados em EP 0 825 197, conduzindo a propriedades farmacológicas inesperadas.
Os compostos da presente invenção têm a fórmula geral (I): OR6
A é C=N ** O, CR7 ** CH=CH em que o átomo de carbono da extremidade esquerda em qualquer um destes grupos está na posição 3 do esqueleto androstano; R7 é hidrogénio ou hidroxi; B é um alquileno Οι-Οε linear ou ramificado ou um cicloalquileno C3-C6, opcionalmente contendo um anel fenilo; R1 e R2, que podem ser iguais ou diferentes, são H, alquilo C1-C6, fenil-alquilo C1-C4 ou quando R1 é hidrogénio, R2 pode ser também C (=NR10) NHR11 ou R1 e R2 podem ser tomados em 6 conjunto com o átomo de azoto para formar um anel de 4, 5, ou 6 membros mono heterociclico saturado ou insaturado substituído ou não substituído opcionalmente contendo outro heteroátomo seleccionado do grupo que consiste em oxigénio, enxofre ou azoto, e R1 e R2 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidroxi, metoxi, etoxi; R10 e R11, que podem ser os mesmos ou diferentes, são H, alquilo Ci-C6, ou R10 e R11 podem ser tomados em conjunto com os átomos de azoto e o átomo de carbono guanidínico para formar um anel de 5 ou 6 membros mono heterociclico saturado ou insaturado substituído ou não substituído opcionalmente contendo outro heteroátomo seleccionado do grupo que consiste em oxigénio, enxofre ou azoto; R3 é H, alquilo Ci-C6, 0N02, OR12; R12 é H, alquilo Ci-C6, opcionalmente substituído por um ou mais hidroxi, metoxi, etoxi; ou R12 é alilo ou propargilo; quando a ligação — que liga o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto androstano com R4 é uma ligação dupla, R4 é N ** OR13 ou CR14R15; quando a ligação — que liga o átomo de carbono na posição 7 do esqueleto androstano com R5 é uma ligação dupla, R5 é 0, com o significado de um grupo ceto, ou N ** OR13 ou CR14R15; R13 é H, alquilo Ci-C6, opcionalmente substituído por um ou mais hidroxi, metoxi, etoxi; ou R13 é alilo ou propargilo; R14 e R15, que podem ser o mesmo ou diferente, são H, grupo alquilo Ci-Ce, opcionalmente substituído por um ou mais hidroxi, metoxi, etoxi; ou R14 e R15, que podem ser o mesmo ou diferente, são alilo, propargilo, F, COOR16, CN, CONR17R18, ou R14 e R15 tomados em conjunto formam um substituinte cicloalquileno; R16 é H, grupo alquilo Ci-C6 opcionalmente substituído por um ou mais hidroxi, metoxi, etoxi; 7 R17 e R18, que podem ser o mesmo ou diferentes, são H, grupos alquilo C1-C6 ou R17 e R18 podem ser opcionalmente tomadas em conjunto com o átomo de azoto para formar um grupo heterociclico, quando a ligação — que liga o átomo de carbono na posição 6 no esqueleto androstano com R4 é uma ligação simples, R4 é H, grupo alquilo C1-C6, vinilo, etinilo, COOR16, CN, CONR17R18, 0N02, NHCHO, NHCOCH3, CH=N ** OH, espirociclopropano, espiro-oxirano, em que o grupo alquilo pode ser opcionalmente substituído por um ou mais hidroxi, metoxi, etoxi; quando a ligação — que liga o átomo de carbono na posição 7 no esqueleto androstano com R5 é uma ligação simples, R5 é H, grupo alquilo C1-C6, vinilo, etinilo, COOR16, CN, CONR17R18, ONO2, NHCHO, NHCOCH3, CH=N w OH, espirociclopropano, espiro-oxirano, em que o grupo alquilo pode ser opcionalmente substituído por um ou mais hidroxi, metoxi, etoxi; R16, R17, e R18 são tal como definidos acima; R19 é H, grupo alquilo C1-C6 opcionalmente substituído por um ou mais hidroxi, metoxi, etoxi; R6 é H, grupo alquilo C1-C6 ou grupo acilo C2-C6, quando a ligação — na posição 17 do esqueleto androstano é uma ligação simples e, como consequência, o substituinte remanescente na posição 17 é H, e R6 não está presente quando a posição — na posição 17 é uma ligação dupla com o significado de um grupo ceto; R16, R17, e R18, quando presentes no mesmo composto em diferentes posições, podem ser os mesmos ou diferentes; o símbolo representa uma ligação simples α e β ou um diaestereoisómero E ou Z quando está associado a uma ligação dupla; o símbolo — nas posições 4, 5, 6, 7, e 17 representa, independentemente, uma ligação simples ou dupla, e quando é 8 uma ligação exocíclica simples nas posições 6, 7, ou 17, pode ser uma ligação simples α ou β; com a seguinte ressalva: que pelo menos um de R3, R4 e R5 não são hidrogénio ao mesmo tempo.
Também, os sais farmaceuticamente aceitáveis estão incluídos no âmbito da invenção. Sais farmaceuticamente aceitáveis são sais que retêm a actividade biológica da base e são derivados de tais ácidos farmacologicamente aceitáveis conhecidos, tais como, por exemplo, ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, fumárico, succínico, oxálico, málico, tartárico, maleico, cítrico, metanossulfónico ou benzóico e outros habitualmente usados na técnica. 0 grupo alquilo C1-C6 pode ser de cadeias lineares ou ramificadas ou grupos cíclicos, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo. 0 grupo alquilénico Ci-Cô pode ser de cadeias lineares ou ramificadas ou grupos cíclicos, por exemplo, etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno, dimetiletileno, ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclo-hexileno.
Os grupos acilo C2-C6 podem ser cadeias ramificadas, lineares ou cíclicas e são preferentemente acetilo, propionilo, butirilo, pivaloílo, ciclopentanocarbonilo.
Alguns compostos de fórmula (I) podem também ser profármacos das formas activas. 9
Ainda outro objecto da presente invenção é a utilização dos referidos compostos de fórmula geral (I) na preparação de um medicamento útil no tratamento de doenças cardiovasculares tais como insuficiência cardíaca e hipertensão.
Descrição Detalhada da Invenção
De acordo com uma primeira realização preferida da presente invenção, os compostos de fórmula (I) são aqueles nos quais os símbolos R3 e R5 representam Η, o símbolo R4 representa metileno, difluorometileno, hidroxi-imino, metoxi-imino, quando os símbolos — na posição 6 que liga a posição R4 e na posição 17 representam ligações duplas, enquanto que os outros símbolos — representam ligações simples, R4R2N e B são tais como definidos acima e o símbolo A é C=N ** 0, em particular, 2-amino-etoxi-imino, 3-aminopropoxi-imino, 2-(N-metilamino)etoxi-imino; 3-(N-metilamino)propoxi-imino, (R)-2-aminopropoxi-imino, (S)-2-aminopropoxi-imino, 3-amino-2-metil-2-propoxi-imino, ou o símbolo A é CR7 *** CH=CH em que R7 é tal como definido acima, em particular 3a-(5-aminopent-lZ-enilo), 3a-(4-aminobut-lZ-enilo).
Numa segunda realização preferida da presente invenção, os compostos de fórmula (I) são aqueles em que os símbolos R3 e R5 representam Η, o símbolo R4 representa α-metilo, a-carbamoílo, a-metoxicarbonilo, α-hidroximetilo, a-(2- hidroxietilo), a-metoximetilo, a-nitroxi, a-formilamilo, a-etinilo quando o símbolo — na posição 17 representa uma ligação dupla enquanto que os outros símbolos — representam ligações simples, R1R2N e B são tais como definidos acima, e o símbolo A é C=N ** 0, em particular 2-amino-etoxi-imino, 3-aminopropoxi-imino, 2-(N-metilamino)etoxi-imino, 3-(N- metilamino)propoxi-imino, (R)-2-aminopropoxi-imino, (S)—2 — 10 aminopropoxi-imino, 3-amino-2-metil-2-propoxi-imino, ou o símbolo A é CR7 ** CH=CH **, em que R7 é tal como definido acima, em particular 3a-(5-aminopent-lZ-enilo), 3a-(4- aminobut-lZ-enilo).
Numa terceira realização preferida da presente invenção, os compostos de fórmula (I) são aqueles em que o símbolo R representa hidroxi, o símbolo R5 representa Η, o símbolo R4 representa metileno, difluorometileno, hidroxi-imino, metoxi-imino, quando os símbolos — na posição 6 que ligam R4 e na posição 17 representam ligações duplas, enquanto que os outros símbolos — representam ligações simples, R R N e B são tais como definidos acima, e o símbolo A é C=N ** 0, em particular 2-amino-etoxi-imino, 3-aminopropoxi-imino, 2-(N-metilamino)etoxi-imino, 3-(N-metilamino)propoxi-imino, (R)-2-aminopropoxi-imino, (S)-2-aminopropoxi-imino, 3-amino-2-metil-2-propoxi-imino, ou o símbolo A é CR7 ** CH=CH , em que R7 é tal como definido acima, em particular 3a- (5-aminopent-lZ-enilo), 3a-(4-aminobut-lZ-enilo).
Numa quarta realização preferida da presente invenção, os compostos de fórmula (I) são aqueles em que o símbolo R representa hidroxi, o símbolo R5 representa Η, o símbolo R4 representa α-metilo, a-carbamoílo, α-metoxicarbonilo, a-hidroximetilo, a-metoximetilo, a-nitroxi, a-formilamilo, a-etinilo quando o símbolo — na posição 17 representa uma ligação dupla, enquanto que os outros símbolos — representam ligações simples, R4R2N e B são tais como definidos acima, e o símbolo A é C=N ** 0, em particular 2-amino-etoxi-imino, 3-aminopropoxi-imino, 2-(N-metilamino)etoxi-imino, 3-(N-metilamino)propoxi-imino, (R)-2-aminopropoxi-imino, (S) — 2 — aminopropoxi-imino, 3-amino-2-metil-2-propoxi-imino, ou o
símbolo A é CR
CH=CH ', em que R' é tal como definido 11 acima, em particular 3a-(5-aminopent-lZ-enilo), 3a-(4- aminobut-lZ-enilo).
Numa quinta realização preferida da presente invenção, os compostos de fórmula (I) são aqueles em que os símbolos R3 e R4 representam Η, o símbolo R5 representa metileno, difluorometileno, hidroxi-imino, metoxi-imino, quando os símbolos — na posição 7 que liqam R4 e na posição 17 representam ligações duplas, enquanto que os outros símbolos — representam ligações simples, R4R2N e B são tais como definidos acima, e o símbolo A é C=N ** 0, em particular 2-amino-etoxi-imino, 3-aminopropoxi-imino, 2-(N- metilamino)etoxi-imino, 3-(N-metilamino)propoxi-imino, (R)-2-aminopropoxi-imino, (S)-2-aminopropoxi-imino, 3-amino-2-metil-2-propoxi-imino, ou o símbolo A é CR7 ** CH=CH em que R7 é tal como definido acima, em particular 3a-(5-aminopent-lZ-enilo), 3a-(4-aminobut-lZ-enilo).
Numa sexta realização preferida da presente invenção, os compostos de fórmula (I) são aqueles em que os símbolos R3 e R4 representam Η, o símbolo R5 representa α-hidroxilo, a- metilo, a-carbamoílo, a-metoxicarbonilo, α-hidroximetilo, a- metoximetilo, a-nitroxi, a-formilamilo, α-etinilo, β- hidroxilo, β-metilo, β-carbamoílo, β-metoxicarbonilo, β- hidroximetilo, β-metoximetilo, β-nitroxi, β-formilamilo, β- etinilo, quando o símbolo — na posição 17 representa uma ligação dupla, enquanto que os outros símbolos — representam ligações simples, R4R2N e B são tais como definidos acima, e o símbolo A é C=N 0, em particular 2-amino-etoxi-imino, 3- aminopropoxi-imino, 2-(N-metilamino)etoxi-imino, 3-(N- metilamino)propoxi-imino, (R)-2-aminopropoxi-imino, (S)—2 — aminopropoxi-imino, 3-amino-2-metil-2-propoxi-imino, ou o símbolo A é CR7 ** CH=CH **, em que R7 é tal como definido 12 acima, em particular aminobut-lZ-enilo). 3a-(5-aminopent-lZ-enilo) 3a- (4-
Numa sétima realização preferida da presente invenção, os compostos de fórmula (I) são aqueles em que o simbolo R3 representa hidroxi, o simbolo R4 representa Η, o simbolo R5 representa metileno, hidroxi-imino, metoxi-imino, quando os símbolos — na posição 7 que ligam R5 e na posição 17 representam ligações duplas, enquanto que os outros símbolos — representam ligações simples, R7R2N e B são tais como definidos acima, e o símbolo A é C=N w 0, em particular 2-amino-etoxi-imino, 3-aminopropoxi-imino, 2-(N- metilamino)etoxi-imino, 3-(N-metilamino)propoxi-imino, (R)-2-aminopropoxi-imino, (S) -2-aminopropoxi-imino, 3-amino-2-metil-2-propoxi-imino, ou o símbolo A é CR7 ** CH=CH **, em que R7 é tal como definido acima, em particular 3a- (5-aminopent-lZ-enilo), 3a-(4-aminobut-lZ-enilo).
Numa oitava realização preferida da presente invenção, os
compostos de fórmula (I) são aqueles em que o simbolo R representa hidroxilo, o símbolo R4 representa Η, o símbolo R5 representa α-metilo, a-carbamoílo, a-metoxicarbonilo, a- hidroximetilo, a-metoximetilo, a-nitroxi, a-formilamilo, a- etinilo, β-metilo, β-carbamoílo, β-metoxicarbonilo, β- hidroximetilo, β-metoximetilo, β-nitroxi, β-formilamilo, β- etinilo, quando o símbolo — na posição 17 representa uma ligação dupla, enquanto que os outros símbolos — representam ligações simples, R4R2N e B são tais como definidos acima, e o símbolo A é C=N ** 0, em particular 2-amino-etoxi-imino, 3- aminopropoxi-imino, 2-(N-metilamino)etoxi-imino, 3-(N- metilamino)propoxi-imino, (R)-2-aminopropoxi-imino, (S)— 2 — aminopropoxi-imino, 3-amino-2-metil-2-propoxi-imino, ou o
CH=CH símbolo A é CR7 ** CH=CH **, em que R7 é tal como definido 13 acima, em particular 3a-(5-aminopent-lZ-enilo), 3a-(4- aminobut-lZ-enilo).
Numa nona realização preferida da presente invenção, os compostos de fórmula (I) são aqueles em que o simbolo R3 representa hidroxi, os símbolos R4 e R5 representam H, quando o símbolo — na posição 17 representa uma ligação dupla, enquanto que os outros símbolos — representam ligações simples, R7R2N e B são tais como definidos acima, e o símbolo A é C=N w 0, em particular 2-amino-etoxi-imino, 3-aminopropoxi-imino, 2-(N-metilamino)etoxi-imino, 3-(N-metilamino)propoxi-imino, (R)-2-aminopropoxi-imino, (S) — 2 — aminopropoxi-imino, 3-amino-2-metil-2-propoxi-imino, ou o símbolo A é CR7 ** CH=CH **, em que R7 é tal como definido acima, em particular 3a-(5-aminopent-lZ-enilo), 3a-(4-aminobut-lZ-enilo).
Numa décima realização preferida da presente invenção, os compostos de fórmula (I) são aqueles em que o símbolo R representa Η, o símbolo R4 representa α-hidroximetilo, e R5 representa α-hidroxi, ceto e quando o símbolo — na posição 17 representa uma ligação dupla, enquanto que os outros símbolos — representam ligações simples, R1R2N e B são tais como definidos acima, e o símbolo A é C=N ** 0, em particular 2-amino-etoxi-imino, 3-aminopropoxi-imino, 2- (N- metilamino)etoxi-imino, 3-(N-metilamino)propoxi-imino, (R)-2-aminopropoxi-imino, (S)-2-aminopropoxi-imino, 3-amino-2-metil-2-propoxi-imino, ou o símbolo A é CR7 ** CH=CH ***, em que R7 é tal como definido acima, em particular 3a- (5-aminopent-lZ-enilo), 3a-(4-aminobut-lZ-enilo).
Exemplos preferidos de compostos específicos (I) da presente invenção são: 14 EZ 3-(2-aminoetoxi-imino)-6-metilenoandrostan-17-ona, EZ 3-(3-aminopropoxi-imino)-6-metilenoandrostan-17-ona, EZ 3-(2-(N-metilamino)etoxi-imino)-6-metilenoandrostan-17-ona, EZ 3-(3-(N-metilamino)propoxi-imino)-6-metilenoandrostan-17-ona, EZ (R)-3-(2-aminopropoxi-imino)-6-metilenoandrostan-17-ona, EZ (S)-3-(2-aminopropoxi-imino)-6-metilenoandrostan-17-ona, EZ 3-(3-amino-2-metil-2-propoxi-imino)-6-metilenoandrostan- 17-ona, 3a-(5-aminopent-lZ-enil)-6-metilenoandrostan-17-ona, 3a-(4-aminobut-lZ-enil)-6-metilenoandrostan-17-ona, e os derivados 6-difluorometileno, 6-hidroxi-imino e 6-metoxi-imino correspondentes; EZ 3-(2-aminoetoxi-imino)-6a-metilandrostan-17-ona, EZ 3-(3-aminopropoxi-imino)-6a-metilandrostan-17-ona, EZ 3-(2-(N-metilamino)etoxi-imino)-6a-metilandrostan-17-ona, EZ 3-(3-(N-metilamino)propoxi-imino)-6a-metilandrostan-17-ona, EZ (R)-3-(2-aminopropoxi-imino)-6a-metilandrostan-17-ona, EZ (S)-3-(2-aminopropoxi-imino)-6a-metilandrostan-17-ona, EZ 3-(3-amino-2-metil-2-propoxi-imino)-6a-metilandrostan-17-ona, 3a-(5-aminopent-lZ-enil)-6a-metilandrostan-17-ona, 3a-(4-aminobut-lZ-enil)-6a-metilandrostan-17-ona, e os derivados 6a-carbamoílo, 6a-metoxicarbonilo, 6a- hidroximetilo, 6a-(2-hidroxietilo), 6a-metoximetilo, 6a- nitroxi, 6a-formilamino, 6a-etinilo correspondentes; EZ 3-(2-aminoetoxi-imino)-5a-hidroxi-6a-metilandrostan-17-ona, EZ 3-(3-aminopropoxi-imino)-5a-hidroxi-6a-metilandrostan-17-ona, 15 EZ 3- (2- (N-metilamino) etoxi-imino) -5a-hidroxi-6a-metilan- drost-an-17-ona, EZ 3-(3-(N-metilamino)propoxi-imino)-5a-hidroxi-6a-metilan-drost-an-17-ona, EZ (R)-3-(2-aminopropoxi-imino)-5a-hidroxi-6a-metilandrostan-17-ona, EZ (S) -3- (2-aminopropoxi-imino) -5a-hidroxi-6a-metilandrostan-17-ona, EZ 3-(3-amino-2-metil-2-propoxi-imino)-5a-hidroxi-6a-metil-androstan-17-ona, 3a-(5-aminopent-lZ-enil)-5a-hidroxi-6a-metilandrostan-17-ona, 3a-(4-aminobut-lZ-enil)-5a-hidroxi-6a-metilandrostan-17-ona, e os derivados 6a-carbamoilo ôa-metoxicarbonilo, 6a-hidroximetilo, 6a-metoximetilo, 6a-nitroxi, 6a- formilamino, α-etinilo correspondentes; EZ 3-(2-aminoetoxi-imino)-7-metilenoandrostan-17-ona, EZ 3-(3-aminopropoxi-imino)-7-metilenoandrostan-17-ona, EZ 3-(2-(N-metilamino)etoxi-imino)-7-metilenoandrostan-17-ona, EZ 3-(3-(N-metilamino)propoxi-imino)-7-metilenoandrostan-17-ona, EZ (R)-3-(2-aminopropoxi-imino)-7-metilenoandrostan-17-ona, EZ (S)-3-(2-aminopropoxi-imino)-7-metilenoandrostan-17-ona, EZ 3-(3-amino-2-metil-2-propoxi-imino)-7-metilenoandrostan- 17-ona, 3a-(5-aminopent-lZ-enil)-7-metilenoandrostan-17-ona, 3a-(4-aminobut-lZ-enil)-7-metilenoandrostan-17-ona, e os derivados 7-difluorometileno, 7-oxo, 7-hidroxi-imino e 7-metoxi-imino correspondentes; EZ 3-(2-aminoetoxi-imino)-7a-metilandrostan-17-ona, EZ 3-(3-aminopropoxi-imino)-7a-metilandrostan-17-ona, EZ 3-(2-(N-metilamino)etoxi-imino)-7a-metilandrostan-17-ona, 16 EZ 3-(3-(N-metilamino)propoxi-imino)-7a-metilandrostan-17-ona, EZ (R) -3- (2-aminopropoxi-imino) -7oí-metilandrostan-17-ona, EZ (S)-3-(2-aminopropoxi-imino)-7a-metilandrostan-17-ona, EZ 3-(3-amino-2-metil-2-propoxi-imino)-7a-metilandrostan-17-ona, 3a-(5-aminopent-lZ-enil)-7a-metilandrostan-17-ona, 3a-(4-aminobut-lZ-enil)-7a-metilandrostan-17-ona, e os derivados 7a-hidroxi, 7a-carbamoilo 7a-metoxicarbonilo, 7a-hidroximetilo, 7a-metoximetilo, 7a- nitroxi, 7a-formilamino, 7a-etinilo correspondentes e os derivados 7β-metilo, 7p-hidroxi, 7p-carbamoilo, 7β- metoxicarbonilo, 7β-hidroximetilo, 7β-metoximetilo, 7β-nitroxi, 7β-ίormilamino, 7β-ο^ηί1ο correspondentes; EZ 3-(2-aminoetoxi-imino)-5a-hidroxi-6-metilenoandrostan-17-ona, EZ 3-(3-aminopropoxi-imino)-5a-hidroxi-6-metilenoandrostan-17-ona, EZ 3-(2-(N-metilamino)etoxi-imino)-5a-hidroxi-6-metilenoan--drostan-17-ona, EZ 3-(3-(N-metilamino)propoxi-imino)-5a-hidroxi-6-metilenoan-drostan-17-ona, EZ (R)-3-(2-aminopropoxi-imino)-5a-hidroxi-6-metilenoan- drostan-17-ona, EZ (S)-3-(2-aminopropoxi-imino)-5a-hidroxi-6-metilenoan- drostan-17-ona, EZ 3-(3-amino-2-metil-2-propoxi-imino)-5a-hidroxi-6-metileno-androstan-17-ona, 3a-(5-aminopent-lZ-enil)-5a-hidroxi-6-metilenoandrostan-17-ona, 3a-(4-aminobut-lZ-enil)-5a-hidroxi-6-metilenoandrostan-17-ona, 17 e os derivados 6-difluorometileno, β-hidroxi-imino e 6-metoxi-imino correspondentes; EZ 3-(2-aminoetoxi-imino)-5a-hidroxi-7-metilenoandrostan-17-ona, EZ 3-(3-aminopropoxi-imino)-5a-hidroxi-7-metilenoandrostan-17-ona, EZ 3-(2-(N-metilamino)etoxi-imino)-5a-hidroxi-7-metilenoan-drostan-17-ona, EZ 3-(3-(N-metilamino)propoxi-imino)-5a-hidroxi-7-metilenoan-drostan-17-ona, EZ (R)-3-(2-aminopropoxi-imino)-5a-hidroxi-7-metilenoan- drostan-17-ona, EZ (S)-3-(2-aminopropoxi-imino)-5a-hidroxi-7-metilenoan- drostan-17-ona, EZ 3-(3-amino-2-metil-2-propoxi-imino)-5a-hidroxi-7-metileno-androstan-17-ona, 3a-(5-aminopent-lZ-enil)-5a-hidroxi-7-metilenoandrostan-17-ona, 3a-(4-aminobut-lZ-enil)-5a-hidroxi-7-metilenoandrostan-17-ona, e os derivados 7-hidroxi-imino e 7-metoxi-imino correspondentes; EZ 3-(2-aminoetoxi-imino)-5a-hidroxi-7a-metilandrostan-17-ona, EZ 3-(3-aminopropoxi-imino)-5a-hidroxi-7a-metilandrostan-17-ona, EZ 3-(2-(N-metilamino)etoxi-imino)-5a-hidroxi-7a-metilandros-tan-17-ona, EZ 3-(3-(N-metilamino)propoxi-imino)-5a-hidroxi-7a-metilan-drostan-17-ona, EZ (R)-3-(2-aminopropoxi-imino)-5a-hidroxi-7a-metilandrostan-17-ona, 18 EZ (S)-3-(2-aminopropoxi-imino)-5a-hidroxi-7a-metilandrostan-17-ona, EZ 3-(3-amino-2-metil-2-propoxi-imino)-5a-hidroxi-7a-metilan-drostan-17-ona, 3a-(5-aminopent-lZ-enil)-5a-hidroxi-7a-metilandrostan-17-ona, 3a-(4-aminobut-lZ-enil)-5a-hidroxi-7a-metilandrostan-17-ona, e os derivados 7a-carbamoílo 7a-metoxicarbonilo, 7a-hidroximetilo, 7a-metoximetilo, 7a-nitroxi, 7a- formilamino, 7a-etinilo correspondentes e os derivados 7p-metilo/ 7β-carbamoílo 7p-metoxicarbonilo, 7p-hidroximetilo, 7β-metoximetilo, 7β-ηί^οχί, 7β-ίormilamino, 7β-θΡίηί1ο correspondentes; EZ 3-(2-aminoetoxi-imino)-5a-hidroxiandrostan- 17-ona, EZ 3-(3-aminopropoxi-imino)-5a-hidroxiandrostan- 17-ona, EZ 3-(2-(N-metilamino)etoxi-imino)-5a-hidroxiandrostan-17-ona, EZ 3-(3-(N-metilamino)propoxi-imino)-5a-hidroxiandrostan-17-ona, EZ (R)-3-(2-aminopropoxi-imino)-5a-hidroxiandrostan-17-ona, EZ (S)-3-(2-aminopropoxi-imino)-5a-hidroxiandrostan-17-ona, EZ 3-(3-amino-2-metil-2-propoxi-imino)-5a-hidroxiandrostan-17-ona, 3a-(5-aminopent-lZ-enil)-5a-hidroxiandrostan-17-ona, 3a-(4-aminobut-lZ-enil)-5a-hidroxiandrostan-17-ona, EZ 3-(2-aminoetoxi-imino)-6a-hidroximetilandrostano-7,17- diona, EZ 3-(3-aminopropoxi-imino)-6a-hidroximetilandrostan-7,17-diona, EZ 3-(2-(N-metilamino)etoxi-imino)-6a-hidroximetilandrostano-7,17-diona, EZ 3-(3-(N-metilamino)propoxi-imino)-6a-hidroximetilandros-tano-7,17-diona, 19 EZ (R)-3-(2-aminopropoxi-imino)-6a-hidroximetilandrostano- 7.17- diona, EZ (S)-3-(2-aminopropoxi-imino)-6a-hidroximetilandrostano- 7.17- diona, EZ 3-(3-amino-2-metil-2-propoxi-imino)-6a-hidroximetilandros-tano-7,17-diona, 3a-(5-aminopent-lZ-enil)-6a-hidroximetilandrostano-7,17-diona, 3a-(4-aminobut-lZ-enil)-6a-hidroximetilandrostano-7,17-diona, EZ 3-(2-aminoetoxi-imino)-6a-hidroximetil-7a-hidroxiandros-tano-17-ona, EZ 3-(3-aminopropoxi-imino)-6a-hidroximetil-7a-hidroxiandros-tano-17-ona, EZ 3-(2-(N-metilamino)etoxi-imino)-6a-hidroximetil-6a- hidroxiandrostano-17-ona, EZ 3-(3-(N-metilamino)propoxi-imino)-6a-hidroximetil-6a- hidroxiandrostano-17-ona, EZ (R)-3-(2-aminopropoxi-imino)-6a-hidroximetilandrostano- 7.17- diona, EZ (S)-3-(2-aminopropoxi-imino)-6a-hidroximetil-7a-hidroxian-drostano-17-ona, EZ 3-(3-amino-2-metil-2-propoxi-imino)-6a-hidroximetil-7a-hidroxiandrostano-17-ona, 3a-(5-aminopent-lZ-enil)-6a-hidroximetil-7a-hidroxiandrostano-17-ona, 3a-(4-aminobut-lZ-enil)-6a-hidroximetil-7a-hidroxiandrostano-17-ona, e os isómeros E e Z puros correspondentes das misturas EZ referidas acima. A invenção proporciona ainda um processo para a preparação de compostos de fórmula geral (I) partido de compostos de fórmula geral (II) 20 OR6
onde os símbolos R3, R4, R5, R6, e — têm os significados definidos acima e R4 é também 0 quando a ligação — que liga o átomo do carbono do esqueleto androstano com R4 é uma ligação simples e Y e Z representam em conjunto um grupo ceto (=0) ou =N ** 0BNR1R2 quando os símbolos são tomados em conjunto com o significado da ligação dupla ou, quando os símbolos w são ligações simples, Y é hidroxi, mercapto, NHR9, CHO, XBNR4R2 ou um grupo de saída quando Z é hidrogénio, ou Y é hidroxi, mercapto, NHR9 quando Z é grupo alquilo Ci-Cô ou Y é CH=CH ** BNR4R2, CH2BNR1R2 quando Z é R7 ou Y é XC (=0) BRNR4R2, XC (=0) X'BNR4R2 quando Z é R8 e R7 e R8 são tais como definidos acima.
Compostos de fórmula geral (I) em que os símbolos R1, R2, R3, R4, R5, R6, Be— têm os significados definidos acima e A é C=N *** 0 podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula (II) em que Y e Z representam em conjunto um grupo ceto (=0), quando os símbolos ** são tomados em conjunto com o significado da ligação dupla, através de reacção com compostos de fórmula geral (III), R2R4N-B-ONH2 (III) em que R1, R2 e B têm os significados definidos acima, na forma da base livre ou de um sal, tal como, por exemplo, di-hidrocloreto, num solvente tal como dioxano, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, metanol, etanol, N,N- 21 dimetilformamida, água ou as suas misturas, a uma temperatura na gama de 0°C e a temperatura de refluxo. A reacção pode ser levada a cabo na presença de uma base, tal como hidróxido de sódio ou potássio, carbonato de sódio ou potássio, hidrogenocarbonato de sódio ou potássio, ou de um ácido, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido acético, ou de um sal, tal como acetato de sódio ou potássio, fosfato de sódio ou potássio, hidrogenofosfato dissódico ou dipotássico, di-hidrogenofosfato de sódio ou potássio.
Compostos de fórmula geral (I) em que os símbolos R1, R2, R3, R4, R5, R6, Be— têm os significados definidos acima e A é CR7 ** CH=CH ***, CR7 w CH2, em que R7 é hidroxi, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula (II) em que Y e Z representam em conjunto um grupo ceto (=0), quando os símbolos ** são tomados em conjunto com o significado da ligação dupla, através de reacção com compostos de fórmula geral (IV) e (V), W-B-CH=CHMeT (IV) W-B-CH2MET (V) em que B têm os significados definidos acima, Met é um átomo metálico e T não é nada, é um halogéneo ou é um átomo metálico diferente dependendo do estado de oxidação do átomo metálico Met, tal como, por exemplo, Li, MgCl, MgBr, Mgl, e CuLi e W é R2R2N, R2PGN, PG2N, N3, em que R1 e R2 são alquilo ou fenilalquilo, e PG é um grupo protector, tais como, por exemplo, benzilo, Boc, Cbz, acetilo, para originar compostos de fórmula geral (I) directamente ou após transformação dos grupos R2PGN, PG2N, N3. A reacção organometálica pode ser levada a cabo num solvente tal como dioxano, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, éter dietílico, hexano, tolueno ou as suas misturas, a uma temperatura na gama desde -70°C até à temperatura de refluxo. A reacção pode ser levada 22 a cabo na presença de sais de metais de transição, tais como, por exemplo; LÍ2CUCI4, CeCl3.
Quando W é R1PGN ou PG2N, o grupo protector pode se removido após a reacção organometálica de acordo com procedimentos bem estabelecidos descritos em química orgânica, para originar compostos de fórmula geral (I).
Quando W é N3, o grupo azido pode ser transformado após a reacção organometálica de acordo com procedimentos bem estabelecidos descritos em quimica orgânica, para originar compostos de fórmula geral (I), tais como, por exemplo, hidrogenação catalítica, redução com boro-hidreto de sódio e um sal de metal de transição, tratamento com trifenilfosfina seguido de hidrólise aquosa.
Compostos de fórmula geral (I) em que os símbolos R1, R2, R3, R4, R5, R6, Be— têm os significados definidos acima e A é CR7 ** CH=CH **, em que R7 é hidrogénio, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral (II) em que Y é CHO e Z é hidrogénio, através de reacção com compostos de fórmula geral (IX), W-B-P+R20 Hal" (IX) em que W é R2R4N, R4PGN, PG2N, N3, em que R1, R2, e B são tais como definidos acima, PG é um grupo protector, tais como, por exemplo, benzilo, Boc, Cbz, acetilo, R20 é um alquilo Ci-C6 ou arilo, tais como, por exemplo metilo, n-butilo, fenilo, o-tolilo, e Hal é um halogéneo, tal como, por exemplo, cloro, bromo, iodo. A reacção pode ser levada a cabo num solvente tal como éter dietílico, dioxano, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, tolueno ou as suas misturas, a uma temperatura na gama desde -78°C até à temperatura de refluxo. A reacção é levada a cabo na presença de uma base, tal como, por exemplo, 23 hidreto de potássio ou sódio, metóxido de potássio ou sódio, terc-butóxido de potássio ou sódio. A reacção pode ser levada a cabo numa mistura de solventes orgânicos, tais como, por exemplo, diclorometano, clorobenzeno, tolueno, hexano, e água, na presença de hidróxido de sódio ou potássio e um sal quaternário de amónio, tais como, por exemplo, cloreto ou brometo ou iodeto ou hidrogenossulfato de tetrabutilamónio, a uma temperatura na gama de desde 0°C e a temperatura de refluxo da mistura.
Compostos de fórmula geral (I) em que os simbolos A, B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, e — têm os significados definidos acima, podem ser obtidos por redução dos compostos correspondentes de fórmula geral (I) em que o simbolo — é uma ligação dupla, por hidrogenação catalítica, seja com gás hidrogénio ou em condições de transferência de hidrogénio, na presença de um catalisador metálico, tal como, Pd/C, Pt02, Pt, Pt/C, Níquel de Raney. Podem ser usados como reagente de transferência de hidrogénio, formato de amónio, hipofosfito de sódio ou ciclo-hexadieno. A reacção pode ser levada a cabo num solvente, tal como, por exemplo, etanol, metanol, acetato de etilo, dioxano, tetra-hidrofurano, ácido acético, N,N-dimetilformamida, água ou as suas misturas, a uma temperatura na gama de desde 0°C e até à temperatura de refluxo, a uma pressão na gama desde a pressão atmosférica a 10 atm. De acordo com o substrato e as condições usadas, a hidrogenação pode afectar selectivamente uma ou mais ligações duplas.
Compostos de fórmula geral (I) em que os símbolos B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, e — têm os significados definidos acima e A é CR7 CH=CH **, em que R7 é hidrogénio, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral (I) em que R7 é hidroxi por desoxigenação com um dos métodos relatados na literatura 24 para tal tipo de reacção, tais como, por exemplo, reacção com tiocarbonildi-imidazole e tri-n-butilestanano, dissulfureto de carbono na presença de uma base seguido por iodeto de metilo e tratamento com tri-n-butilestanano, NaBHsCN e Znl2, NaBH4 em ácido acético.
Compostos de fórmula geral (I) em que os símbolos A, B, R3, R4, R5, R6, e — têm os significados definidos acima, R1 é hidrogénio e R2 é C (=NR10) NHR11, em que R10 e R11 têm os significados apresentados acima, podem ser obtidos a partir dos compostos correspondentes de fórmula geral (I) em que R1 e R2 são hidrogénio, por reacção com compostos de fórmula geral (XIII) TC (=NR10) NHR11 (XIII) em que R9 e R10 têm os significados mencionados acima e T é um grupo de saída, tais como, por exemplo, metiltio, 1-pirazolilo. A reacção pode ser levada a cabo num solvente tal como dioxano, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, metanol, etanol, N,N-dimetil-formamida, água ou as suas misturas, a uma temperatura na gama de desde 0°C e até à temperatura de refluxo, opcionalmente na presença de uma base, tais como hidróxido de sódio ou potássio, trietilamina, dietil-iso-propilamina.
Compostos de fórmula geral (I) em que os símbolos A, B, R1, R2, R3, R6, e — têm os significados definidos acima, R4 não é N ** OR13 e R5 é N OR13 quando a ligação — que liga o átomo de carbono na posição 6 com R4 pode ser simples ou dupla e o átomo de carbono na posição 7 do esqueleto de androstano com R5 é uma ligação dupla, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral (I) em que R4 não é N *** OR13 e R5 25 é 0, com o significado de um grupo ceto, com um dos métodos relatados na literatura para tais reacções, tais como, por exemplo, por reacção com compostos de fórmula geral H2NOR13 em que R13 têm os significados definidos acima, na forma da base livre ou de um sal, tais como por exemplo, hidrocloreto, num solvente tal como dioxano, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, metanol, etanol, N,N-dimetilformamida, piridina, água ou as suas misturas, a uma temperatura na gama entre 0°C e a temperatura de refluxo. A reacção pode ser levada a cabo na presença de uma base, tal como hidróxido de sódio ou potássio, carbonato de sódio ou potássio, hidrogenocarbonato de sódio ou potássio, ou de um ácido, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido acético, ou de um sal, tal como acetato de sódio ou potássio, fosfato de sódio ou potássio, hidrogenofosfato dissódico ou dipotássico, di-hidrogenofosfato de sódio ou potássio.
Compostos de fórmula geral (I) em que os símbolos A, B, R1, R2, R3, R6, e — têm os significados definidos acima, R4 é N ** OR13 e R5 não é N ** OR13 quando a ligação — que liga o átomo de carbono na posição 6 com R4 é dupla e o átomo de carbono na posição 7 do esqueleto de androstano com R5 pode ser uma ligação simples ou dupla, podem ser obtidos a partir dos compostos correspondentes de fórmula geral (II) em que R4 é 0, com o significado de um grupo ceto e R5 não é N OR13, com um dos métodos relatados na literatura para tais reacções, tais como, por exemplo, por reacção com compostos de fórmula geral H2NOR13.
Compostos de fórmula geral (I) em que os símbolos A, B, R1, R2, R3, R6, e — têm os significados definidos acima, R4 e R5 são N ** OR13 em que as ligações — que ligam os átomos de carbono na posição 6 e 7 com R4 e R5, respectivamente, são 26 duplas, podem ser obtidos a partir dos compostos correspondentes de fórmula geral (II) em que R4 e R5 são 0, com o significado de um grupo ceto, com um dos métodos relatados na literatura para tais reacções, tais como, por exemplo, por reacção com compostos de fórmula geral H2N0R .
Compostos de fórmula geral (I) em que os símbolos A, B, R1, R2, R3, R6, e — têm os significados definidos acima, e R4 não é CR14R15 e R5 é CR14R15 quando a ligação — que liga o átomo de carbono na posição 6 com R4 e o átomo de carbono na posição 7 do esqueleto de androstano com R5 é uma ligação dupla, podem ser obtidos a partir dos compostos correspondentes de fórmula geral (I) em que R4 não é CR14R15 e R5 é 0, com o significado de um grupo ceto, com um dos métodos relatados na literatura para tais reacções, tais como, por exemplo, por reacção com compostos de fórmula geral (XIV) ou (XV), R14R15CH -P+R320Hal" (XIV) R14R15CH -P (=0) (OR20) 2 (XV) em que R14, R15, e R20 são tais como definidos acima e Hal é um halogéneo, tal como, por exemplo, cloro, bromo ou iodo. A reacção com compostos de fórmula geral (XIV) ou (XV) pode ser levada a cabo num solvente tal como éter dietílico, dioxano, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, tolueno, N,N- dimetilformamida, dimetilsufóxido, n-pentano ou suas misturas, a uma temperatura na gama de -78°C e a temperatura de refluxo. A reacção é levada a cabo na presença de uma base, tal como, por exemplo, hidreto de sódio ou potássio, metóxido de sódio ou potássio, terc-butóxido de sódio ou potássio, , A reacção pode também ser levada a cabo numa mistura de solventes orgânicos, tais como, por exemplo, diclorometano , clorobenzeno, tolueno, hexano, e água, na 27 presença de hidróxido de sódio ou potássio e um sal quaternário de amónio, tal como, por exemplo, cloreto ou brometo ou iodeto ou hidrogenossulfato de tetrabutilamónio, a uma temperatura na gama de desde 0°C e a temperatura de refluxo da mistura. A reacção com compostos de fórmula geral (XV) pode ser também levada a cabo em água ou numa mistura dos solventes acima mencionados com água, a uma temperatura na gama de 0°C até à temperatura de refluxo, Estas reacções podem ser levadas a cabo na presença de uma base, tal como, por exemplo, hidróxido de sódio ou potássio, hidrogenocarbonato de sódio ou potássio, carbonato de sódio ou potássio, trietilamina, di-isopropiletilamina, opcionalmente na presença de um sal, tal como cloreto de litio.
Compostos de fórmula geral (I) em que os símbolos A, B, R1, R2, R3, R6, e — têm os significados definidos acima, e R4 é CR14R15 e R5 não é CR14R15 quando a ligação — que liga o átomo de carbono na posição 6 com R4 é dupla e o átomo de carbono na posição 7 do esqueleto de androstano com R5 pode ser uma ligação simples ou dupla, podem ser obtidos a partir dos compostos correspondentes de fórmula geral (II) em que R4 é 0, com o significado de um grupo ceto, e R5 não é CR14R15, com um dos métodos relatados na literatura para tais reacções, tais como, por exemplo, por reacção com compostos de fórmula geral (XIV) ou (XV), (xiv) (XV) R14R15CH -P+R320Hal" R14R15CH -P (=0) (OR20) 2 em que R14, R15, e R20 são tais como definidos acima e Hal é um halogéneo. 28
Compostos de fórmula geral (I) em que os símbolos A, B, R , R2, R3, R6, e — têm os significados definidos acima, e R4 e R5 são CR14R15 quando as ligações — que ligam os átomos de carbono na posição 6 e o átomo de carbono na posição 7 com R4 e R5, respectivamente, são uma ligação dupla, podem ser obtidos a partir dos compostos correspondentes de fórmula geral (II) em que R4 e R5 são ambos 0, com o significado de um grupo ceto, com um dos métodos relatados na literatura para tais reacções, tais como, por exemplo, por reacção com compostos de fórmula geral (XIV) ou (XV), R14R15CH -P+R320Hal' (XIV) R14R15CH -P(=0) (OR20)2 (XV) em que R14, R15, e R20 são tais como definidos acima e Hal é um halogéneo.
Compostos de fórmula geral (I) em que os símbolos A, B, R1, R2, R3, R6, e — têm os significados definidos acima, e R4 e R5 são, independentemente, grupos alquilo Ci-Cô substituídos com um grupo hidroxi, em particular são hidroximetilo, quando as ligações — que ligam os átomos de carbono na posição 6 do esqueleto androstano com R4 e o átomo de carbono na posição 7 com R5 são ligações simples, podem ser obtidos a partir dos compostos correspondentes de fórmula geral (I) em que R4 e R5, sendo R4 e R5 iguais ou diferentes, são CR14R15, em que R14 e R15 são hidrogénios, quando as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto androstano com R4 e o átomo de carbono na posição 7 com R5 são ligações duplas, com um dos métodos relatados na literatura para tais reacções, tais como, por exemplo, por reacção com borano, tais como, por exemplo, borano, ou os seus complexos com dimetilamina ou dimetilsulfureto, 9-borabiciclononano, di-isopinocanfenil- 29 borano, di-isoamilborano, num solvente etéreo, tal como, por exemplo, éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, seguido por tratamento com uma solução aquosa alcalina de peróxido de hidrogénio ou de perborato de sódio.
Com os mesmos métodos, também compostos de fórmula geral (I) em que os símbolos A, B, R1, R2, R3, R6, e — têm os significados definidos acima, e R4 e R5 são, independentemente, grupos alquilo Ci~Ce substituídos com um grupo hidroxi, em particular são hidroxietilo, quando as ligações — que ligam o átomos de carbono na posição 6 do esqueleto androstano com R4 e o átomo de carbono na posição 7 com R5 são ligações simples, podem ser obtidos a partir dos compostos correspondentes de fórmula geral (I) em que R4 e R5, sendo R4 e R5 iguais ou diferentes, são vinilo, quando as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto androstano com R4 e o átomo de carbono na posição 7 com R5 são ligações simples. Compostos de fórmula geral (I) em que os substituintes R4 e R5, independentemente, são vinilo, quando as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto androstano com R4 e o átomo de carbono na posição 7 com R5 são ligações simples, podem ser obtidos por reacção de compostos de fórmula geral (I) em que R4 e R5, independentemente, são CHO, com cloreto ou brometo ou iodeto de metiltrifenil-fosfónio utilizando as mesas condições de reacção descritas acima envolvendo compostos de fórmula geral (XIV) ou (XV).
Compostos de fórmula geral (I) em que os símbolos A, B, R1, R2, R3, R4, R6, e — têm os significados definidos acima, e R5 é 0, com o significado de um grupo ceto, quando a ligação — que liga o átomos de carbono na posição 7 do esqueleto androstano com R5 é uma ligação dupla, podem ser obtidos a 30 partir dos compostos correspondentes de fórmula geral (I) em que R5 é hidroxi, quando a ligação — que liga o átomo de carbono na posição 7 do esqueleto androstano com R5 é uma ligação simples, com um dos reagentes relatados na literatura para tais oxidações, tais como, por exemplo, ácido iodoxibenzóico, periodinano Dess-Martin, cloreto de oxalilo e trietilamina, CrC>3 em piridina ou em ácido sulfúrico e acetona, clorocromato de piridínio, dicromato de piridinio.
Compostos de fórmula geral (II), tais como definidos acima, podem ser preparados começando a partir de compostos conhecidos com funcionalidade apropriada em diferentes posições, já reportados na literatura ou a partir de compostos comercialmente disponíveis, tais como, por exemplo, 3β-ϊιίάηοχΪ3ηάηο3^5-θη-17-οη3, 3p-hidroxiandrost-5-eno-7,17-diona, seguindo os procedimentos gerais listados acima. A seguinte lista de compostos é um exemplo, sem limitar o âmbito da invenção, de métodos relatados para a preparação dos compostos (II): androstano-3,6,17-triona, androstano-3α, 6β, 17β-^ίο1, 6a-hidroxiandrostano-3, 17-diona, 3β,17β-άί-hidroxiandrost-4-en-6-ona, 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)- androstano-6α-o1, 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)androstano-6β- ol, 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)androstano-6-ona e 6α,17β-άί-hidroxiandrostan-3-ona referido em S. De Munari et al, J. Med. Chem., 2003, 3644; 3β-3θοίοχί3ηάηο3^5-εηο-7, 17-diona em E. S. Arsenou et al., Steroids 68 (2003) 407-4143; 3,3:17,17-bis (etilenodioxi) androst-5-eno-7-one em Pui-Kai Li e R. W. Brueggemeier, J. Med. Chem. 1990, 33, 101-105.
Compostos de fórmula geral (II) em que os símbolos R3, R4, R5, R6, e — têm os significados definidos acima e Y e Z representam em conjunto =N w OBNR4R2, quando os símbolos ** são tomados em conjunto com o significado de ligação dupla, 31 em que os símbolos R1, R2, Be** têm os significados definidos acima, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral (II) em que Y e Z representam em conjunto um grupo ceto (=0) , quando os símbolos ** são tomados em conjunto com o significado de ligação dupla, por reacção com compostos de fórmula geral (III), R2R1N-B-ONH2 (III) em que R2, R1, e B têm os significados definidos acima, na forma da base livre ou de um sal, através da utilização das mesmas condições descritas acima para a reacção dos compostos (III) com compostos de fórmula geral (II) de modo a obter compostos de fórmula (I).
Compostos de fórmula geral (II) em que os símbolos R3, R4, R5, R6, e — têm os significados definidos acima e Y é CH=CH ** BNR2R2, CH2BNR1R2 em que Z é R7, em que R7 é hidroxi ou hidrogénio e os símbolos R1, R2, B e ** têm os significados definidos acima, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula (II) em que Y e Z representam em conjunto um grupo ceto (=0) , quando os símbolos ** são tomados em conjunto com o significado da ligação dupla, através de reacção com compostos de fórmula geral (IV) e (V), W-B-CH=CHMeT (IV) W-B-CH2MET (V) em que B têm os significados definidos acima, Met é um átomo metálico e T não é nada, é um halogéneo ou é um átomo metálico diferente dependendo do estado de oxidação do átomo metálico Met, tal como, por exemplo, Li, MgCl, MgBr, Mgl, e
CuLi e W é R2R1N, R1PGN, PG2N, N3, em que R1 e R2 são alquilo 32 ou fenilalquilo, e PG é um grupo protector, tais como, por exemplo, benzilo, Boc, Cbz, acetilo, para originar compostos de fórmula geral (I) directamente ou após transformação dos grupos R1PGN, PG2N, N3. A reacção organometálica pode ser levada a cabo nas mesmas condições descritas acima para a reacção dos compostos (IV) e (V) com os compostos de fórmula geral (II) de modo a obter compostos de fórmula (I) e a transformação dos grupos protectores ou do azido pode ser levada a cabo como descrito acima.
Compostos de fórmula geral (II) em que os símbolos R3, R4, R5, R6, e — têm os significados definidos acima e Y é XBN4R2, quando Z é hidrogénio, em que X é 0, S ou NR9 e R1, R2 e B têm os significados definidos acima, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula (II) em que Y é hidroxi, mercapto, NHR9, quando Z é hidrogénio por reacção com compostos de fórmula geral (VII), W-B-LG (VII) em que W é R2R4N, R4PGN, PG2N, N3, em que R1, R2 e B são tais como definidos acima, PG é um grupo protector, tal como, por exemplo, benzilo, Boc, Cbz, acetilo, para originar compostos de fórmula geral (I) directamente ou após transformação dos grupos R4PGN, PG2N, N3, e LG é um grupo de saída, tal como, por exemplo, cloro, bromo, iodo, mesiloxi, p-toluenossulfoniloxi, trifluorometanossulfoniloxi. A reacção pode ser levada a cabo nas mesmas condições descritas acima para a reacção dos compostos (VII) com os compostos de fórmula geral (II) de modo a obter compostos de fórmula (I) e a transformação dos grupos protectores ou do azido pode ser levada a cabo como descrito acima. 33
Compostos de fórmula geral (II) em que os símbolos R3, R4, R5, R6, e — têm os significados definidos acima e Y é CR7 ** CH=CH , quando R7 é hidrogénio, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula (II) em que Y é CHO e Z é hidrogénio por reacção com compostos de fórmula geral (IX), W-B-P+R20 Hal" (IX) em que W é R2R7N, R1PGN, PG2N, N3, em que R1, R2 e B são tais como definidos acima, PG é um grupo protector, tal como, por exemplo, benzilo, Boc, Cbz, acetilo, R20 é arilo ou alquilo C1-C6, tais como, por exemplo, metilo, n-butilo, fenilo, o-tolilo, e Hal é halogéneo, tais como, por exemplo, cloro, bromo, iodo. A reacção pode ser levada a cabo nas mesmas condições descritas acima para a reacção dos compostos (IX) com compostos de fórmula geral (II) de modo a obter compostos de fórmula (I) e a transformação dos grupos protectores ou do azido pode ser levada a cabo como descrito acima.
Compostos de fórmula geral (II) em que os símbolos R3, R4, R5, R6, e — têm os significados definidos acima e Y é X (C=0) BNR7R2, quando Z é hidrogénio ou o grupo alquilo Ci-Cô, X é 0, S, ou NR9, e R1, R2, e B são tais como definidos acima, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula (II) em que Y é hidroxi, mercapto, NHR9 e Z é hidrogénio ou grupo alquilo C1-C6 por reacção com compostos de fórmula geral (X) , W-B-COOH (X) em que W é R2R4N, R4PGN, PG2N, N3, em que R1, R2 e B são tais como definidos acima, PG é um grupo protector, tal como, por exemplo, benzilo, Boc, Cbz, acetilo, para originar compostos de fórmula geral (I) directamente ou após transformação dos grupos R7PGN, PG2N, N3. A reacção pode ser levada a cabo nas mesmas condições descritas acima para a reacção dos compostos (X) com compostos de fórmula geral (II) de modo a obter compostos de fórmula (I) e a transformação dos grupos 34 protectores ou do azido pode ser levada a cabo como descrito acima.
Compostos de fórmula geral (II) em que os símbolos R3, R4, R5, R6, e — têm os significados definidos acima e Y é m X(C=0)X' BNR1R2, em que Z é hidrogénio ou grupo alquilo C1-C6, X é 0, S ou NR9, e R1, R2 e B são tais como definidos acima, e X' é NH podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula (II) em que Y é hidroxi, mercapto, NHR9 e Z é hidrogénio ou grupo alquilo C1-C6 por reacção com compostos de fórmula geral (XI), W-B-NCO (XI) em que W é R2R1N, R1PGN, PG2N, N3, em que R1, R2 e B são tais como definidos acima, PG é um grupo protector, tal como, por exemplo, benzilo, Boc, Cbz, acetilo, para originar compostos de fórmula geral (I) directamente ou após transformação dos grupos R1PGN, PG2N, N3. A reacção pode ser levada a cabo nas mesmas condições descritas acima para a reacção dos compostos (XI) com compostos de fórmula geral (II) de modo a obter compostos de fórmula (I) e a transformação dos grupos protectores ou do azido pode ser levada a cabo como descrito acima.
Compostos de fórmula geral (II) em que os símbolos R3, R4, R5, R6, e — têm os significados definidos acima e Y é X (C=0) X' BNR1R2, em que Z é hidrogénio ou grupo alquilo C1-C6, X é 0, S ou NR9, e X' é 0, S, NR9 e R1, R2 e B são tais como definidos acima, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula (II) em que Y é hidroxi, mercapto, NHR9 e Z é hidrogénio ou grupo alquilo C1-C6 por reacção com compostos de fórmula geral (XII), W-Β-Χ'-Η (XII) 35 em que W é R2R1N, R1PGN, PG2N, N3, em que R1, R2, B e X' são tais como definidos acima, PG é um grupo protector, tal como, por exemplo, benzilo, Boc, Cbz, acetilo, para originar compostos de fórmula geral (I) directamente ou após transformação dos grupos R1PGN, PG2N, N3. A reacção pode ser levada a cabo nas mesmas condições descritas acima para a reacção dos compostos (XII) com compostos de fórmula geral (II) de modo a obter compostos de fórmula (I) e a transformação dos grupos protectores ou do azido pode ser levada a cabo como descrito acima.
Compostos de fórmula geral (II), em que símbolos R3 e R5 são, independentemente, alquilo C1-C6, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula geral (II), em que R3 e R5 são hidrogénio e R4 é oxigénio, quando o símbolo — que liga R4 ao esqueleto androstano é uma ligação dupla, o símbolo — que liga R5 ao esqueleto androstano é uma ligação simples e os símbolos — nas posições 4-5, 5-6, e 6-7 são ligações simples, por tratamento com uma base, tal como, por exemplo, hidreto de sódio ou potássio, metóxido de sódio ou potássio, terc-butóxido de sódio ou potássio, di-isopropilamida de lítio num solvente tal como éter dietílico, dioxano, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, tolueno, N,N-dimetil- formamida, dimetilsulfóxido ou as suas misturas, a uma temperatura na gama entre -78°C e a temperatura de refluxo, seguindo-se pela paragem da reacção com um alquilo C1-C6-LG, em que LG é um grupo de saída, tal como, por exemplo, cloro, bromo, iodo, mesiloxi, p-toluenossulfoniloxi, trifluoro- metanossulfoniloxi, a uma temperatura na gama entre -78°C e a temperatura de refluxo. A reacção pode ser também levada a cabo numa mistura de solvente orgânico, tal como, por exemplo, diclorometano, clorobenzeno, tolueno, hexano, e água, na presença de hidróxido de sódio ou potássio e um sal 36 quaternário de amónio, tal como, por exemplo, cloreto ou brometo ou iodeto ou hidrogenossulfato de tetrabutilamónio, a uma temperatura na gama desde 0°C e a temperatura de refluxo da mistura.
Através da utilização das mesmas reacções registadas acima, podem ser preparados compostos de fórmula geral (II), em que R4 é alquilo C1-C6, por tratamento dos compostos correspondentes de fórmula geral (II), em que R4 é hidrogénio e R5 é oxigénio, quando o símbolo — que liga R4 ao esqueleto androstano é uma ligação simples, o símbolo — que liga R5 ao esqueleto androstano é uma ligação simples e os símbolos — nas posições 4-5, 5-6, e 6-7 são ligações simples.
Compostos de fórmula geral (II), em que R3 é OR12, podem ser obtidos através do tratamento de compostos de fórmula geral (II), em que R3 é hidroxi, quando os símbolos — nas posições 4-5 e 5-6, são ligações simples, com compostos de fórmula geral R12-LG, em que LG é um grupo de saída, tal como, por exemplo, cloro, bromo, iodo, mesiloxi, p-toluenossulfoniloxi, trifluorometanossulfoniloxi. A reacção pode ser levada a cabo num solvente tal como éter dietílico, dioxano, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tolueno, ou as suas misturas, a uma temperatura na gama desde 0°C e a temperatura de refluxo, opcionalmente na presença de uma base, tal como, por exemplo, hidróxido de sódio ou potássio, carbonato de sódio ou potássio, hidrogenocarbonato de sódio ou potássio, hidreto de sódio ou potássio, metóxido de sódio ou potássio, terc-butóxido de sódio ou potássio, e, opcionalmente, de um sal, tal como, por exemplo, iodeto de sódio ou potássio. A reacção pode ser também levada a cabo numa mistura de solventes orgânicos, tais como, por exemplo, diclorometano, 37 clorobenzeno, tolueno, hexano, e água, na presença de hidróxido de sódio ou potássio e de um sal quaternário de amónio, tal como, por exemplo, cloreto ou brometo ou iodeto ou hidrogenossulfato de tetrabutilamónio, a uma temperatura na gama entre 0°C e a temperatura de refluxo da mistura.
Através da utilização das mesmas reacções registadas acima, podem ser obtidos compostos de fórmula geral (II), em que R5 é OR19, por tratamento de compostos de fórmula geral (II), em que R5 é hidroxi, quando os simbolos — nas posições 4-5, 5-6, e 6-7 são ligações simples, com compostos de fórmula geral r19-lg.
Através da utilização das mesmas reacções registadas acima, podem ser obtidos compostos de fórmula geral (II) , em que R6 é um grupo alquilo C1-C6, por tratamento de compostos de fórmula geral (II) , em que R6 é H, quando os simbolos — nas posições 17 é uma ligação simples, com compostos de fórmula geral alquilo C1-C6-LG.
Compostos de fórmula geral (II) em que R3, R4, e R5 são, independentemente, 0N02 pode ser obtido por tratamento de compostos de fórmula geral (II) , em que R3, R4, e R5 são, independentemente hidroxi, quando os simbolos — nas posições 4-5.5-6, e 6-7 são ligações simples, com ácido nitrico em anidrido acético ou ácido acético, ácido nítrico e ácido sulfúrico em diclorometano, fluoreto de nitrosilo ou tetrafluoborato em acetonitrilo.
Compostos de fórmula geral (II), em que símbolos R4 e R5 são, independentemente, N ** OR13, em que as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto de androstano com R4 e o átomo de carbono na posição 7 com R5 são ligações 38 duplas, e os símbolos — nas posições 4-5, 5-6, e 6-7 são ligações simples, podem ser obtidos por tratamento dos compostos de fórmula geral (II) em gue R4 e R5 são, independentemente, oxigénio, com o significado de grupos ceto, sendo R4 e R5 os mesmos ou diferentes, por reacção com compostos de fórmula geral H2NOR13, em que R13 têm os significados definidos acima, na forma da base livre ou de um sal, tal como, por exemplo, hidrocloreto, num solvente tal como dioxano, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, metanol, etanol, N,N-dimetilformamida, água ou as suas misturas, a uma temperatura na gama entre 0°C e a temperatura de refluxo. A reacção pode ser levada a cabo na presença de uma base, tal como hidróxido de sódio ou potássio, carbonato de sódio ou potássio, hidrogenocarbonato de sódio ou potássio, ou de um ácido, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido acético, ou de um sal, tal como acetato de sódio ou potássio, fosfato de sódio ou potássio, hidrogenofosfato dissódico ou dipotássico, di-hidrogenofosfato de sódio ou potássio.
Compostos de fórmula geral (II), em que os substituintes R4 e R5, independentemente, são CR14R15, e as ligações — que ligam os átomos de carbono na posição 6 do esqueleto de androstano com R4 e o átomo de carbono na posição 7 com R5 são ligações duplas, e os símbolos — nas posições 4-5, 5-6, e 6-7 são ligações duplas, podem ser obtidos através da reacção de compostos de fórmula geral (II) em que R4 e R5 são, independentemente, oxigénio, com o significado de um grupo ceto, sendo R4 e R5 os mesmos ou diferentes, com compostos de fórmula geral (XIV) ou (XV), (XIV) (XV) R14R15CH -P+R320Hal~ R14R15CH -P(=0) (OR20)2 39 em que R14, R15, e R20 são tais como definidos acima e Hal é um halogéneo, tais como, por exemplo, cloro, bromo, iodo, nas mesmas condições reaccionais descritas acima envolvendo compostos de fórmula geral (XIV) ou (XV).
Compostos de fórmula geral (II) em que os substituintes R4 e R5, independentemente, são grupos alquilo Ci-C6 substituídos com um grupo hidroxi, em particular são hidroximetilo, quando as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto de androstano com R4 e o átomo de carbono na posição 7 com R7 são ligações simples, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral (II) em que R4 e R5, sendo R4 e R5 os mesmos ou diferentes, são CR14R15, em que R14 e R15 são hidrogénios, em que as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto androstano com R4 e o átomo de carbono na posição 7 com R5 são ligações duplas, com um dos métodos relatados na literatura para tais reacções, tais como, por exemplo, por reacção com borano, tais como, por exemplo, borano, ou os seus complexos com dimetilamina ou dimetilsulfureto, 9-borabiciclononano, di-isopinocanfenil-borano, di-isoamilborano, num solvente etéreo, tal como, por exemplo, éter dietílico, tetra-hidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, seguido por tratamento com uma solução aquosa alcalina de peróxido de hidrogénio ou de perborato de sódio.
Com os mesmos métodos, também compostos de fórmula geral (II) em que os substituintes R4 e R5, independentemente, são grupos alquilo Ci-C6 substituídos com um grupo hidroxi, em particular são hidroxietilo, quando as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto de androstano com R4 e o átomo de carbono na posição 7 com R5 são ligações simples, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral (II) em que R4 e R5, sendo R4 e R5 os mesmos ou diferentes, são 40 vinilo; quando as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto androstano com R4 e o átomo de carbono na posição 7 com R5 são ligações simples.
Compostos de fórmula geral (II) em que os substituintes R4 e R5, independentemente, são vinilo, quando as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto de androstano com R4 e o átomo de carbono na posição 7 com R5 são ligações simples, podem ser obtidos por reacção de compostos de fórmula geral (II) em que R4 e R5, independentemente, são CHO, com cloreto ou brometo ou iodeto de metil-trifenilfosfónio através da utilização das mesmas condições de reacção acima descritas envolvendo compostos de fórmula geral (XIV) ou (XV).
Compostos de fórmula geral (II) em que os substituintes R4 e R5, independentemente, are etinilo, quando as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto de androstano com R4 e o átomo de carbono na posição 7 com R5 são ligações simples, podem ser obtidos através da reacção de compostos de fórmula geral (II) em que R4 e R5, independentemente, são CHO, com cloreto ou brometo ou iodeto de clorometiltrifenilfosfónio e n-butil-lítio desde -78°C até à temperatura ambiente seguindo-se um tratamento suplementar com n-butil-litio.
Compostos de fórmula geral (II) em que os substituintes R4 e R5, independentemente, são grupos alquilo C1-C6, quando as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto de androstano com R4 e o átomo de carbono na posição 7 com R5 são ligações simples, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral (II) em que R4 e R5, sendo R4 e R5 iguais ou diferentes, são CR14R15, em que R14 e 41 R15 são hidrogénio ou grupos alquilo C1-C5, quando as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto de androstano com R4 e o átomo de carbono na posição 7 com R5 são ligações duplas, com um dos métodos referidos na literatura para tais reacções, tais como por hidrogenação catalítica, nas condições reaccionais tais como descritas acima para uma transformação similar de compostos de fórmula geral (I).
Compostos de fórmula geral (II) , em que R4 e R5, independentemente, são grupos alquilo C1-C6, em particular metilo e etilo, quando as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto de androstano com R4 e o átomo de carbono na posição 7 com R5 são ligações simples, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral (II) em que R4 e R5, sendo R4 e R5 os mesmos ou diferentes, são hidroximetilo e 2-hidroxietilo com um dos métodos referidos na literatura para tais reacções, tal como tratamento com mesilo ou cloreto de tosilo, na presença de uma base, seguindo-se por uma redução com um hidreto, tal como, por exemplo, boro-hidreto de sódio ou hidreto de alumínio e lítio, ou por desoxigenação com um dos métodos referidos na bibliografia para tal tipo de reacção, tal como, por exemplo, reacção com tiocarbonildi-imidazole e tri-n-butilestanano, dissulfureto de carbono na presença de uma base seguido por iodeto de metilo e tratamento com tri-n-butilestanano, NaBHsCN e Znl2, NaBH4 em ácido acético.
Compostos de fórmula geral (II) , em que R4 e R5, independentemente, são COOR16, em que R16 é hidrogénio, quando as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto de androstano com R4 e o átomo de carbono na posição 7 com R5 são ligações simples, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral (II) em que R4 e R5, 42 sendo R4 e R5 os mesmos ou diferentes, são hidroximetilo, por oxidação com um dos reagentes referidos na bibliografia para tais oxidações, tal como, por exemplo, ácido iodoxibenzóico, periodinano de Dess-Martin, cloreto de oxalilo e trietilamina e dimetilsulfóxido em cloreto de metileno, Cr03 em piridina ou em ácido sulfúrico e acetona, clorocromato de piridinio, dicromato de piridinio, para originar o aldeído intermediário em que R4 e R5, independentemente, são CHO, seguido por nova oxidação para o ácido carboxílico com um dos reagentes referidos na bibliografia para tais oxidações, tal como, por exemplo, permanganato de potássio, anidrido crómico em ácido sulfúrico/acetona, dicromato de piridinio em N,N-dimetilformamida.
Compostos de fórmula geral (II) , em que R4 e R5, independentemente, são COOR16 ou CONR17R18, em que R16 é um grupo alquilo Ci-C6 e R17 e R18 são tal como definidos acima, quando as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto de androstano com R4 e o átomo de carbono na posição 7 com R5 são ligações simples, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral (II) em que R4 e R5, sendo R4 e R5 os mesmos ou diferentes, são COOH, por tratamento com diazometano, trimetilsilildiazometano ou um composto de fórmula geral R1S0H ou HNR17R18 com um dos métodos referidos na bibliografia para tais transformações, tal como, por exemplo, condensação na presença de um reagente de condensação tal como, N,Ν'-diciclo-hexilcarbodi-imida, hidrocloreto de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida, S0C12, POCI3, ou PCI5, ou compostos de fórmula (II) podem ser previamente tratados com SOCI2, POCI3, PCI5, opcionalmente na presença de uma base, tal como, por exemplo, hidróxido de sódio ou potássio, carbonato de sódio ou 43 ou potássio potássio, hidrogenocarbonato de sódio trietilamina, piridina, ou 4-dimetilaminopiridina.
Compostos de fórmula geral (II), em que R4 e R5, 1 7 1 o i7 το independentemente, são CONR R , em que R e R são tal como definidos acima, quando as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto de androstano com R4 e o átomo de carbono na posição 7 com R5 são ligações simples, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral (II) em que R4 e R5, sendo R4 e R5 os mesmos ou diferentes, são COOR16, em que R16 é um grupo alquilo Ci-Cô, por tratamento com um composto de formula geral HNR R com um dos métodos referidos na bibliografia para tais transformações, tal como, por exemplo, em água, metanol ou etanol, eventualmente na presença de um quantidade catalitica de metóxido de sódio a uma temperatura na gama desde 0°C até à temperatura de refluxo também numa bomba selada.
Compostos de fórmula geral (II), em que R4 e R5, independentemente, são CH=N ** OH, quando as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto de androstano com R4 e o átomo de carbono na posição 7 com R5 são ligações simples, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral (II) em que R4 e R5, sendo R4 e R5 os mesmos ou diferentes, são CHO, por tratamento com hidroxilamina na qualidade de base livre ou na forma de um sal, tal como hidrocloreto, sulfato, fosfato, num solvente tal como dioxano, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, metanol, etanol, N,N-dimetilformamida, água ou as suas misturas, a uma temperatura na gama desde 0°C e a temperatura de refluxo. A reacção pode ser levada a cabo na presença de uma base, tal como hidróxido de sódio ou potássio, carbonato de sódio ou potássio, hidrogenocarbonato de sódio ou potássio, ou de um 44 ácido, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido acético, ou de um sal, tal como acetato de sódio ou potássio, fosfato de sódio ou potássio, hidrogenofosfato dissódico ou dipotássico, di-hidrogenofosfato de sódio ou potássio.
Compostos de fórmula geral (II), em que R4 e R5, independentemente, são CN, quando as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto de androstano com R4 e o átomo de carbono na posição 7 com R7 são ligações simples, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral (II) em que R4 e R5 são oxigénio, com o significado de grupos ceto, sendo R4 e R7 iguais ou diferentes, em que as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto de androstano com R4 e o átomo de carbono na posição 7 com R5 são ligações duplas, e os símbolos — nas posições 4-5, 5-6, e 6-7 são ligações simples, com um dos métodos referidos na bibliografia para tais transformações, tal como, por exemplo, tratamento com isocianeto de tosilmetilo na presença de uma base.
Compostos de fórmula geral (II), em que R4 e R5, independentemente, são NHCHO e NHCOCH3, quando as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto de androstano com R4 e o átomo de carbono na posição 7 com R5 são ligações simples, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral (II) em que R4 e R5 são N ** OR13, em que R13 é hidrogénio, sendo R4 e R5 os mesmos ou diferentes, em que as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto de androstano com R4 e o átomo de carbono na posição 7 com R5 são ligações duplas, e os símbolos — nas posições 4-5, 5-6, e 6-7 são ligações simples, com um dos métodos referidos na bibliografia para tais reduções, tal como, por exemplo, tratamento com hidreto de alumínio e 45 lítio, hidrogenação catalítica, ou sódio ou lítio ou magnésio num álcool para originar a amina correspondente em que R4 e R5 são NH2, seguido por formilação com ácido fórmico ou acetilatção com ácido acético na presença de um agente de condensação, tal como, por exemplo, N,N'-diciclo-hexilcarbodi-imida, hidrocloreto de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida, ou acetilação com anidrido acético, opcionalmente na presença de uma base, tal como, por exemplo, trietilamina, piridina ou 4-dimetilaminopiridina.
Compostos de fórmula geral (II), em que R4 e R5, independentemente, são espiroxirano, quando as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto de androstano com R4 e o átomo de carbono na posição 7 com R5 são ligações simples, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral (II) em que R4 e R5 são CR14R15, em que R14 e R15 são hidrogénio, sendo R4 e R5 os mesmos ou diferentes, em que as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto de androstano com R4 e o átomo de carbono na posição 7 com R5 são ligações duplas, e os símbolos — nas posições 4-5, 5-6, e 6-7 são ligações simples, com um dos reagentes referidos na bibliografia para tais reacções, tal como, por exemplo ácido perbenzóico, ácido m-cloroperbenzóico, perftalato de magnésio, ácido perftálico, ácido peracético ou peróxido de hidrogénio e hidróxido de sódio em acetonitrilo.
Compostos de fórmula geral (II) , em que R4 e R5, independentemente, são espiro-oxirano, quando as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto de androstano com R4 e o átomo de carbono na posição 7 com R5 são ligações simples, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral (II) em que R4 e R5, independentemente, são 0, 46 com o significado de grupos ceto, em que as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto androstano com R4 e o átomo de carbono na posição 7 com R5 são ligações duplas, sendo R4 e R5 iguais ou diferentes, e os simbolos — nas posições 4-5, 5-6, e 6-7 são ligações simples, com um dos reagentes referidos na bibliografia para tais reacções, tal como, por exemplo iodeto de trimetilsulfónio ou iodeto de trimetilsulfoxónio na presença de uma base, tal como hidreto de sódio, metóxido de sódio, terc-butóxido de potássio.
Compostos de fórmula geral (II) , em que R4 e R5, independentemente, são espirociclopropano, quando as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto de androstano com R4 e o átomo de carbono na posição 7 com R5 são ligações simples, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral (II) em que R4 e R5 são CR14R15, em que R14 e R15 são hidrogénio, sendo R4 e R5 iguais ou diferentes, em que as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto de androstano com R4 e o átomo de carbono na posição 7 com R5 são ligações duplas, e os símbolos — nas posições 4-5, 5-6, e 6-7 são ligações simples, com um dos reagentes referidos na bibliografia para tais reacções, tal como, por exemplo, di-iodometano e dietil-estanho ou liga de estanho-cobre. como,
Compostos de fórmula geral (II) em que R é grupo acilo C2-C6, quando a ligação — na posição 17 do esqueleto de androstano é uma ligação simples, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral (II) em que R6 é hidrogénio, com um dos métodos referidos na literatura para tais reacções, tal como, por exemplo, através de reacção com compostos de fórmula geral alquilo C1-C5-COOH na presença de um reagente de condensação tal como, N,Ν'-diciclo-hexilcarbodi-imida, 47 hidrocloreto de N-etil-N'- (3-dimetilaminopropil)carbodi-imida, S0C12, POCI3, ou PCI5, ou compostos de fórmula alquilo C1-C5-COOH podem ser previamente tratados com S0C12, P0C13, PCI5, opcionalmente na presença de uma base, tal como, por exemplo, hidróxido de sódio ou potássio, carbonato de sódio ou potássio, hidrogenocarbonato de sódio ou potássio, trietilamina, piridina, ou 4-dimetilaminopiridina.
Compostos de fórmula geral (II) em que Y é mercapto, em que os simbolos R3, R4, R5, R6, e — têm os significados definidos acima e Z é hidrogénio ou grupo alquilo C1-C6, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral (II) em que Y é hidroxi, com um dos métodos referidos na literatura para tais reacções, tal como, por exemplo, por reacção com ácidos tiocarboxílicos, tal como ácido tioacético, na presença de azodicarboxilato de dietilo ou di-isopropilo e tributilfosfina ou trifenilfosfina, seguido por clivagem do grupo tioéster com amónia, metanoetiolato ou propanoetiolato de sódio.
Compostos de fórmula geral (II) em que Y é NHR9, em que os simbolos R3, R4, R5, R6, R9, e — têm os significados definidos acima e Z é hidrogénio, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral (II) em que Y e Z representam em conjunto um grupo ceto (=0), quando os simbolos ** são tomados em conjunto com o significado de ligação dupla, com um dos métodos referidos na literatura para tais reacções, tal como, por exemplo, por reacção com compostos de fórmula geral NH2R9 na presença de um agente redutor, tal como, por exemplo, boro-hidreto de sódio ou cianoboro-hidreto de sódio ao pH apropriado. 48
Compostos de fórmula geral (II) em que Y é NHR9, em que os símbolos R3, R4, R5, R6, e — têm os significados definidos acima, R9 é hidrogénio e Z é hidrogénio, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral (II) em que Y e Z representam em conjunto um grupo ceto (=0), quando os símbolos ** are tomados em conjunto com o significado de ligação dupla, com um dos métodos referidos na literatura para tais reacções, tal como, por exemplo, por reacção com compostos de fórmula geral HONH2 para originar a oxima seguindo-se uma redução com a agente redutor, tal como, por exemplo, sódio num álcool, hidreto de alumínio e lítio, ou por hidrogenação sobre um catalisador metálico, tal como, por exemplo, Pt, Pd ou Níquel de Raney.
Compostos de fórmula geral (II) em que Y é CHO, em que os símbolos R3, R4, R5, R6, e — têm os significados definidos acima e Z é hidrogénio, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral (II) em que Y e Z representam em conjunto um grupo ceto (=0), quando os símbolos w são tomados em conjunto com o significado de ligação dupla, com um dos métodos referidos na literatura para tais reacções, tal como, por exemplo, através de reacção com cloreto de metoximetil trifenilfosfónio na presença de uma base forte, tal como, por exemplo, hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio, seguido por hidrólise acídica do intermediário enoléter de metilo; através de reacção com iodeto trimetilsulfónio ou iodeto trimetilsulfoxónio na presença de uma base, tal como hidreto de sódio, metóxido de sódio, terc- butóxido de potássio seguido por tratamento com trifluoreto eterato de boro; através de reacção com iodeto de metiltrifenifosfónio na presença de uma base, tal como hidreto de sódio, metóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, para originar 0 derivado metileno, r que por 49 tratamento com borano e perborato de sódio ou peróxido de hidrogénio alcalino origina o derivado hidroximetilo, que pode ser oxidado para o carboxaldeido desejado com um dos reagentes referidos na bibliografia para tais oxidações, tal como, por exemplo, ácido iodoxibenzóico, periodinano de Dess-Martin, cloreto de oxalilo e trietilamina, Cr03 em piridina ou em ácido sulfúrico e acetona, clorocromato de piridinio, dicromato de piridinio. Compostos de fórmula geral (II) em que Y é hidroxi, em que os simbolos R3, R4, R5, R6, e — têm os significados definidos acima e Z é grupo alquilo C1-C6 podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral (II) em que Y e Z representam em conjunto um grupo ceto (=0) , quando os simbolos são tomados em conjunto com o significado de ligação dupla, com um dos métodos referidos na literatura para tais reacções, tal como, por exemplo, através de reacção com um composto de fórmula geral alquilo C1-C6 MetT, em que Met é um átomo metálico, T não é nada, halogéneo ou um átomo metálico diferente dependendo do estado de oxidação do átomo de metal Met, tal como, por exemplo, Li, MgCl, MgBr, Mgl, e CuLi .
Compostos de fórmula geral (II) em que Y é NHR9, em que os símbolos R3, R4, R5, R6, e — têm os significados definidos acima, R9 é hidrogénio e Z é grupo alquilo C1-C6 podem ser obtidos a partir de Compostos de fórmula geral (II) em que Y é hidroxi com um dos métodos referidos na literatura para tais reacções, tal como, por exemplo, através de reacção com ácido hidrociânico na presença de um ácido forte tal como, por exemplo, ácido sulfúrico, seguido por hidrólise da formamida intermediária.
Compostos de fórmula geral (III) - (XV) são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados a partir de compostos 50 comercialmente disponíveis através de procedimentos convencionais.
Em todas as referidas transformações, qualquer grupo reactivo que interfira pode ser protegido e depois desprotegido de acordo com procedimentos estabelecidos descritos em química orgânica (ver, por exemplo: T. W. Greene e P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", J. Wiley & Sons, Inc., 3a Ed., 1999) e bem conhecidos pelos peritos na técnica.
Todas as referidas transformações são apenas exemplos de procedimentos descritos em química orgânica (ver, por exemplo: J. March "Advanced Organic Chemistry", J. Wiley & Sons, Inc., 4a Ed., 1992) e bem conhecidos aos peritos na técnica.
Descobrimos que os derivados (I), preparados de acordo com a invenção, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são agentes úteis para o tratamento de distúrbios cardiovasculares, tais como insuficiência cardíaca e hipertensão. Além disso, os referidos compostos apresentam afinidade e inibem a actividade enzimática das Na+, K+-ATPase.
Uma vez que se demostra que os compostos da presente invenção são capazes de antagonizar os efeitos moleculares induzidos por concentrações nanomolares de ouabaína na Na-KATPase, serão eficazes no tratamento das doenças causadas pelos efeitos hipertensores da ouabaína endógena.
De acordo de uma realização preferida da invenção as doenças causadas pelos efeitos hipertensores da ouabaína endógena incluem: progressão da insuficiência renal em doença renal 51 policística dominante autossómica dominante (ADPKD), hipertensão pré-eclâmptica e proteinúria e progressão da insuficiência renal em pacientes com polimorfismos da aducina.
Na doença renal policística dominante autossómica dominante (ADPKD), a formação e alargamento de quistos são devidos à proliferação de células e secreção de fluidos transepitelial, causando limitações progressivas da função renal e insuficiência renal. 1 em cada 1000 indivíduos são afectados por ADPKD que representam a primeira causa genética da insuficiência renal. A Na-K ATPase renal é essencial para o transporte de iões e fluidos em células ADPKD e a sua alteração de localização normal e alteração da função foram descritas nesta patologia (Wilson PD et al. Am J Pathol 2000; 156: 253-268). A ouabaína, o inibidor da Na-KATPase, inibe a secreção de fluidos em quistos ADPKD (Grantham JJ et al. I Clin. Invest. 1995; 95:195-202) a concentrações micromolares, pelo contrário, a concentrações, que são similares aos da ouabaína endógena em circulação, estimula a proliferação de células ADPKD mas não afectam o crescimento normal das células renais (Nguyen AN et al. 2007; 18:46-57). Demonstrou-se que a ouabaína estimula a proliferação ADPKD pela ligação da Na-KATPase com elevada afinidade e espoletar a activação da via MEK-ERK (Nguyen AN et al. 2007; 18:46-57). A pré-eclampsia é um distúrbio potencialmente devastador da hipertensão na gravidez para a qual ainda não existe qualquer tratamento eficaz. Elevados níveis de cardenólidos e bufodienólidos foram apresentados em pacientes pré-eclâmpticos e em modelos murinos da doença (Lopatin DA et al J. Hypertens. 1999;17:1179-1187; Graves SV et al. Am J Hypertens. 1995; 8:5-11; Adair CD et al. Am J Nephrol. 1996; 52 16:529-531). Os dados disponíveis sugerem que em concentrações elevadas no plasma na pré-eclampsia dos inibidores da Na-K ATPase conduzem à vasoconstrição e hipertensão maligna (Vu HV et al. Am J Nephrol. 2005; 25: 520-528). Recentemente, provou-se que Fab específico para Digoxina (Digibind) reduz a pressão sanguínea e aumenta a natriurese em pacientes pré-eclâmpticos (Pullen MA al. JPET 2004; 310: 319-325). A proteinúria associada à glomerulosclerose é devida a uma limitação da estrutura de poro em fenda formada pelos processos do pé dos podócitos no glomérulo. Em particular, proteínas do diafragma da fenda tais como a nefrina, ZOl, a podocina, a sin-aptopodina e outras, para além das suas funções estruturais participam em vias de sinalização comuns reguladas por Fyn uma tirosina cinase das cinases da família Src (Benzing T. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 1382-1391) . Recentemente, descreveu-se um papel chave na estrutura do poro de fenda da beta aducina, uma proteína do citoesqueleto sob o controlo de Fyn (Gotoh H BBRC 2006; 346: 600-605; Shima T et al. JBC 2001; 276: 42233-42240). Verificou-se que os polimorfismos da aducina em conjunto com aqueles de ACE estão associados a insuficiência da função renal nas populações Europeias e Chineses (Wang JG et al. J Mol Med 2004; 82: 715-722; Wang JG et al. Am J Kidney Dis. 2001; 38: 1158-1168) . A rostafuroxina e os seus análogos, como antagonistas endógenos da ouabaína, foram descritos como sendo capazes para antagonizar o efeito molecular do polimorfismo da aducina na sinalização da tirosina cinase (Ferrandi M. et al. JBC, 2004; 27 9:3330 6-14; Ferrari et al. Am J Physiol Regul 2006; 290: R529-535; Ferrari P. et al. Med Hypothes. 2007; 68: 1307-1314). As composições farmacêuticas irão conter pelo menos um composto de fórmula (I) como ingrediente activo, numa 53 quantidade de modo a produzir um efeito terapêutico significativo. As composições cobertas pela presente invenção são inteiramente convencionais e são obtidas com métodos que são prática comum na indústria farmacêutica, tais como, por exemplo, aqueles ilustrados no Remington's Pharmaceutical Science Handbook, Mack Pub. N.Y. - última edição. De acordo com a via de administração escolhida, as composições serão na forma sólida ou liquida, adequadas para administração oral, parentérica ou intravenosa. As composições de acordo com a presente invenção contém, em conjunto com o ingrediente activo, pelo menos um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Estes podem ser coadjuvantes de formulação particularmente úteis, por exemplo, agentes de solubilização, agentes de dispersão, agentes de suspensão, e agentes emulsionantes.
Além disso, os compostos da presente invenção possuem caracteristicas inotrópicos positivos, tais como ilustrados por infusão intravenosa em cobaias anestesiadas de acordo com Cerri (Cerri A. et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 2332) e têm uma toxicidade baixa quando comparados com esteróides cardiotónicos convencionais, por exemplo, digoxina.
Os seguintes exemplos ilustram a invenção sem a limiar com a excepção dos exemplos 80, 82, 84, 86, 90-97, 100-107, 110- 112, 121 e 122, que são para fins de ilustração e não formam parte da presente invenção.
Exemplo 1 (E,Z) Fumarato de nitrato de 3-(2-aminoetoxi-imino)-17-oxoandrostano-6ot-ilo (I-aa) 54 A uma solução agitada de nitrato de 3,17-dioxoandrostano- 6a-ilo (ΙΙ-aa, Preparação 1, 1,14 g) em THF (30 mL), adicionou- se rapidamente gota a gota uma solução de di-hidrocloreto de 2-aminoetoxiamina (223 mg), Na2HPC>4-12 H20 (2,30 g) em H20 (11,6 mL). Após 1,5 h, adicionou-se NaCl (1,8 g) e a mistura foi agitada durante 10 min. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com THF (2 x). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4, filtradas e evaporadas à secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" (Si02, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/1) . às fracções concentradas, adicionou-se uma quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH. Após adição de uma mistura 1/1 de Et0Ac/Et20, o precipitado foi filtrado para originar o composto do título I-aa na forma de um sólido branco (0,57 g, 33%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 8,76 (bb, 4H) , 6,41 (s, 1H) , 4,98 (m, 1H) , 4,04 (m, 2H) , 3,16 (m, 0,5H), 3,06 (m, 0,5H), 2,98 (m, 2H) , 2,45-0,75 (m, 19H) , 0,98 (s, 1,5H), 0,97 (s, 1,5H), 0,80 (s, 3H).
Exemplo 2 (E,Z) Fumarato de nitrato de 3-(2-aminoetoxi-imino)-17-oxoandrostano-6β-ί1ο (I-ab)
Preparado com um rendimento de 60% tal como descrito no Exemplo 1 iniciando-se a partir de nitrato de 3,17-dioxoandrostano-6p-ilo (ΙΙ-ab, Preparação 2) e di-hidrocloreto de 2-aminoetoxiamina. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm para TMS): δ 8, 41 (bb, 4H) , 6, 40 (s, 2H), 5,23 (m, 0, 5H) , 5,19 (m, 0,5H), 4, 03 (m, 2H) , 3, 05 (m, 1H), r 2,96 (m, 2H) , 2,45-0,70 (m, 19H), 1, . 00 (s, 1, 5H) , 0,99 (s, 1,5H) , 0,80 (s, 3H) . 55
Exemplo 3 (E,Z) Fumarato de 3-(2-aminoetoxi-imino)-6a-cianoandrostan-17-ona (I-ac)
Preparado com um rendimento de 65% tal como descrito no Exemplo 1 iniciando-se a partir 6a-cianoandrostano-3,17-diona (ΙΙ-ac, Preparação 3) e di-hidrocloreto de 2-aminoetoxiamina. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm para TMS): δ 9,07 (bb, 4H), 6,40 (s, 2H) , 4,07 (m, 2H) , 3,24 (m, 0,5H), , 3,06 (m, 0,5H) (m, 2H) , 2,77 (m, 1H) , 2,45- 0,70 (m, 19H), 0,88 (s, 0,87 (s, 1,5H) , 0, 77 (s, 3H) .
Exemplo 4
Fumarato de (E,Z) 3-(2-aminoetoxi-imino) -5ot-hidroxiandrostan- 17-ona (I-ad) A uma solução agitada de 5a-hidroxiandrostan-3,17-diona (II-ad, Preparação. 4, 447 mg) em THF (10 mL) , adicionou-se rapidamente gota a gota uma solução de di-hidrocloreto de 2-aminoetoxiamina (223 mg) em H20 (5 mL) foi rapidamente adicionada gota a gota. Após 1,5 h, adicionou-se NaCl (556 mg) e a mistura foi agitada durante 10 min. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com THF (2 x) . Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados e evaporados para originar um resíduo oleoso. O produto em bruto foi dissolvido em CH2CI2 (10 mL) e lavado com uma solução aquosa saturada de NaCl (3 x) . A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e evaporada até à secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" (Si02, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/1). Adicionou-se às fracções concentradas uma quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH. Após adição de uma mistura 1/1 de EtOAc/Et20, o precipitado foi filtrado para originar o composto do título 56 I-ad (420 mg, 60%) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 9,10 (bb, 4H) , 6,40 (s, 2H) , 4,32 (bb, 1H) , 4,03 (m, 2H) , 2,96 (m, 3H), 2,45-1,00 (m, 20H, 0,97 (s, 3H), 0,76 (s, 3H).
Exemplo 5 (E, Z) Fumarato de 3- (2-aminoetoxi-imino) -5of-hidroxi-6ft-cianoandrostano-17-ona (I-ae)
Preparado com um rendimento de 50% tal como descrito no Exemplo 1 partindo de 5α-1ιίάηοχί-6β-οί3ηοηηάηο3Ρ3ηο-3,17-diona (ΙΙ-ae, Preparação 5) e di-hidrocloreto de 2-aminoetoxiamina. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 7,50 (bb, 5H) , 6,35 (s, 2H) , 4,03 (m, 2H) , 3, 30-0, 95 (m, 22H) , 1,22 (s, 3H) , 0, 81 (s, 3H) .
Exemplo 6
Hidrocloreto de (E, Z)-3-(2-aminoetoxi-imino) -7oi-metilandros-tano-6-(E)-hidroxi-imino-17-ona (1-af)
Preparado com um rendimento de 64% tal como descrito no Exemplo 4 partindo de 6- (E)-hidroxi-imino-7a-metilandrostano-3,17-diona (ΙΙ-af, Preparação 6) e di-hidrocloreto de 2-aminoetoxiamina. O produto em bruto foi triturado com Et20. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dô, ppm de TMS): δ 10,30 m \—1 (0 7, 62 (bb, 3H) , 4 , 07 (m, 2H) , 3,08 (m, 0,5H) , 2,99 (m, 2H) , 2, 95 (m, 0,5H), 2,73 (m, 0,5H), 2,68 (m, 0,5H), 2,45-1,00 (m, 17H), 1,08 (s, 3H), 0,78 (s, 3H).
Exemplo 7
Fumarato de (E,Z) 3- (2-aminoetoxi-imino)-6-(2-espiro-l, 3- dioxolano)androstano-17-ona (I-ag) 57
Preparado com um rendimento de 53% tal como descrito no Exemplo 1 partindo de 6,6-etilenodioxiandrostano-3, 17-diona (ΙΙ-ag, Preparação 7) e di-hidrocloreto de 2-aminoetoxiamina. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" (Si02, CHC13/MeOH/26% NH40H 90/10/1) . Adicionou-se às fracções concentradas uma quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH. Após adição de uma mistura 1/1 de Et0Ac/Et20, o precipitado foi filtrado para originar o composto do titulo I-ag. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 8,00 (bb, 4H), 6,40 (s, 2H), 4,05-3, 65 (m, 6H), 3,12 (m, 0,5H) 3,04 (m, 0,5H) 2,97 (m, 2H) 2, 45-0,70 (m, 19H) , 0,97 (s, 1,5H) , 0,95 (s, 1,5H), 0,78 (s, 3H) .
Exemplo 8
Hidrocloreto de (E,Z) 3-(2-aminoetoxi-imino)-6-metileno- androstan-17-ona (I-ah)
Preparado com um rendimento de 90% tal como descrito no Exemplo 4 partindo de 6-metilenoandrostano-3,17-diona (Il-ah, Preparação 8) e di-hidrocloreto de 2-aminoetoxiamina. O produto em bruto foi triturado com Et20. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 8,08 (bb, 3H) , 4,83 (bs, 0,5H), 4,80 (bs, 0,5H) , 4,53 (bs, 0,5H), 4,49 (bs, 0,5H), 4,09 (m, 2H) , 3,15-2,95 (m, 3H), 2,45-0, 90 (m, 19H), 0,77 (s, 3H) , 0,75 (s, 3H) .
Exemplo 9
Hidrocloreto de_(E)_3- (2-aminoetoxi-imino) -6-metileno- androstan-17-one (I-ai)
Preparado com um rendimento de 40% tal como descrito no Exemplo 1 partindo de 6-metilenoandrostano-3,17-diona (Il-ah, Preparação 8) e di-hidrocloreto de 2-aminoetoxiamina. O 58 produto em bruto (1,65 g) foi cristalizado duas vezes a partir de EtOAc para originar o composto do titulo I-ai. H- RMN (300 MH z, DMSO-de, ppm de TMS) : δ 7, 97 (bb, 3H) , 4,81 (bs, 1H) , 4, 49 (bs, 1H) , . 4,08 (t, 2H) , 3, ,10 (m, 1H) , 3,02 (t, 2H) , 2,45- -o, 85 (m, 19H) , 0,77 (s, 3H), 0, 75 (s, 3H) ,
Exemplo 10
Hidrocloreto de (E,Z) 3-(2-aminoetoxi-imino)-6β-Ηίάηοχί- metilandrostan-17-ona (I-ai)
Preparado com um rendimento de 85% tal como descrito no Exemplo 4 partindo de 6p-hidroximetilandrostano-3,17-diona (ΙΙ-ai, Preparação 9) e di-hidrocloreto de 2-aminoetoxiamina. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 8,14 (bb, 3H) , 4,42 (t, 0 ,5H) , 4,4 0 (t, 0,5H) , 4, 08 (m, 2H) , 3,50 -3, 25 (m, 2H) , 3, 05 (m, 0 ,5H) , 3, 00 (m, 2H) , 2 , 91 (m, 0, 5H) , 2, 50-0,60 (m, 20H) , 0,84 (s, 1,5H), 0,82 (s, 1, 5H) , 0,80 (s, 3H) • Exemplo 11 Hidro< oloreto de (E, Z) 3- (2- -aminoetox: i-imino) i-δβ-metoxi- metilandrostan-17-ona (I-ak)
Preparado com um rendimento de 60% tal como descrito no Exemplo 4 partindo de 6β-metoximetilandrostano-3, 17-diona (ΙΙ-aj, Preparação 10) e di-hidrocloreto de 2- aminoetoxiamina. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 8,06 (bb, 3H) , 4,07 (m, 2H) , 3,35 (m, 2H) , 3,32 (s, 3H) , ) , 3,07 (m, 0,5H), 3,02 (m, 2H) , 2,92 (m, 0,5H), 2,45-0, 62 (m, 20H) , 0,86 (s, 1,5H), 0,85 (s, 1,5H), 0,81 (s, 3H) .
Exemplo 12
Hidrocloreto_de_(E, Z)_3- (2-aminoetoxi-imino) -6oi-vinil- androstan-17-ona (I-al) 59
Preparado com um rendimento de 90% tal como descrito no Exemplo 4 partindo de 6a-vinilandrostano-3, 17-diona (Il-ak, Preparação 11) e di-hidrocloreto de 2-aminoetoxiamina. 1H-RMN (300 MHz, DMSO- -d6, ppm de TMS) : δ 7, 95 (bb, 3H) , 5, 51 (m, 1H) , 4, 98 (m, 2H) , 4,05 (m, 2H) , 3,06 (m, 0,5H) , 3, 01 (m, 2H) , 2, 97 (m, 0 ,5H) , 2,44-0,67 (m, 20H) , 0,91 (s, 1, 5H) , 0,90 (s, 1,5H) , 0,78 (s, 3H) .
Exemplo 13
Hidrocloreto de (E,Z) 3-(2-aminoetoxi-imino)-6a-(2-hidroxi- etil)androstan-17-ona (I-am)
Preparado com um rendimento de 85% tal como descrito no Exemplo 4 partindo de 6a-(2-hidroxietil)androstano-3,17-diona (ΙΙ-al, Preparação 12) e di-hidrocloreto de 2-aminoetoxiamina. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 7,95 (bb, 3H), 4,37 (br, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,22 (m, 0,5H), 3,06 (m, 0,5H), 3,02 (m, 2H), 2,44-0,90 (m, 22H), 0,88 (s, 1,5H), 0,87 (s, 1,5H) , 0,78 (s, 3H) .
Exemplo 14
Fumarato de 3-(E,Z)-(2-aminoetoxi-imino)-17-oxoandrostano-6a-carbaldeído (E,Z)-oxima (I-an)
Preparado com um rendimento de 52% tal como descrito no Exemplo 1 partindo de 3,17-dioxoandrostano-6a-carboxaldeido (E,Z)-oxima (Il-am, Preparação 13) e di-hidrocloreto de 2-aminoetoxiamina. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 10,72 (bb, 0,5H) < O \—1 46 (bb, < LO O 8,00 (bb, 4H) , 7, 10 (d, 0,25H) , 7, 07 (d, 0,25H) 6, 42 (d, 0, 25H) , 6,40 (s, 2H) r 6, 38 (d, 0, 25H) , 4,05 (m, 2H) , 3, 02 (m, 2H) , 3, 05 (m, 1H) r 2,88 (m, 0, 5H) , 2,45- 0, 67 (m, 19, 5H) , 0 , 91 (s, 1, 5H) , 0, 90 (s, 1,5H), 0,77 (s, 3H). 60
Exemplo 15
Hidrocloreto de (E,Z) 3-(2-aminoetoxi-imino)-6a-hidroximetil- androstan-17-ona (I-ao)
Preparado com um rendimento de 60% tal como descrito no Exemplo 4 partindo de 6a-hidroximetilandrostano-3,17-diona (ΙΙ-an, Preparação 14) e di-hidrocloreto de 2-aminoetoxiamina. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 7,73 (bb, 3H) , 4,37 (t, 1H) , 4,06 (m, 2H) , 3,37 (m, 2H) , 3,16 (m, 0,5H), 3,06 (m, 0,5H), 3,02 (m, 2H), 2,45-0,60 (m, 20H), 0,89 (s, 1,5H), 0,87 (s, 1,5H) , 0,78 (s, 3H) .
Exemplo 16
Fumarato de (E,Z) 3-(2-aminoetoxi-imino)-6a-acetoximetil- androstan-17-ona (I-ap)
Preparado com um rendimento de 30% tal como descrito no Exemplo 1 partindo de 6a-acetoximetilandrostano-3,17-diona (ΙΙ-ao, Preparação 15) e di-hidrocloreto de 2-aminoetoxiamina. O produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" (S1O2, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 95/5/0,5). Adicionou-se às fracções concentradas uma quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH. Após adição de uma mistura 1/1 de EtOAc/Et20, o precipitado foi filtrado para orig inar 0 compost 0 do titulo I- -ap. 1H-RMN (300 MHz, DMSO- -d6, ppm de TMS) : δ 8, 00 (bb, 4H) , 6,40 (s, 2H) , 4,05- 3, 80 (m, 4H) , 3, 05 (m, 1H) , 2, 95 (m, 2H) , 2,45-0,58 (m, 20H) , 2,00 (s, 3H) , 0, 89 (s, 3H) , 0, 78 (s, 3H) .
Exemplo 17
Hidrocloreto_de_(EJ_3- (2-aminoetoxi-imino) -6a-metoxi- metilandrostan-17-ona (I-aq) 61
Preparado com um rendimento de 33% tal como descrito no Exemplo 1 partindo de 6a-metoximetilandrostano-3,17-diona (ΙΙ-ap, Preparação 16) e di-hidrocloreto de 2- aminoetoxiamina. 0 produto em bruto foi cristalizado de
Et20/Et0Ac. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 7,82 (bb, 3H) , 4,06 (m, 2H), 3,22 (m, 2H) , 3,20 (s, 3H) , 3, 05 (m, 1H) 3, 02 (m, 2H) , 2,45-0, 60 (m, 20H) , 0,89 (s, 3H) , 0,78 (s, 3H)
Exemplo 18
Hidrocloreto de (E,Z) 3-(2-aminoetoxi-imino)-6a-carboxian- drostan-17-ona (I-ar) A uma solução agitada de 6a-carboxiandrostano-3,17-diona (II— aq, Preparação 17, 50 mg) em dioxano (1 mL) e uma solução de di-hidrocloreto de 2-aminoetoxiamina (22 mg) em H20 (0,5 mL) foi adicionada gota a gota. Após 2h a mistura foi liofilizada e o residuo foi triturado com Et20 para originar o composto do titulo I-ar (52 mg, 80%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 8,24 (bb, 4H), 4,07 (m, 2H), 3,01 (m, 3H), 2,45-0,70 (m, 20H) , 0,90 (s, 1,5H), 0,89 (s, 1,5H), 0,78 (s, 3H) .
Exemplo 19
Hidrocloreto de (Z) 3- (2-aminoetoxi-imino)-6a-carbamoil- androstan-17-ona (I-as)
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de 6a-carbamoilandrostano-6,17-diona (ΙΙ-ar, Preparação 18, 90 mg) , o composto do titulo I-as foi obtido na forma de um sólido branco que precipitou de THF (46 mg, 40%) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): 7 co (3H, bb), 7,37 (1H, s), 6,79 (1H, s), 4,05 (2H, m) , 2,99 (2H, m) , 2,91 (1H, m) , 2,45-0,65 (20H, m) , 0,89 (3H, s ), 0,78 (3H, s) . 62
Exemplo 20
Fumarato de (E,Z) 3-(2-aminoetoxi-imino)-6a-carbamoil- androstan-17-ona (I-at) O resíduo do licor mãe da reacção do Exemplo 19 foi evaporado e purificado por cromatografia "flash" (Si02, CH2CI2: MeOH:NH3 9:1:0,1). O resíduo das fracções puras foi dissolvido em metanol e tratado com ácido fumárico para originar o composto do título I-at (61 mg, 40%), na forma de um sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : 8,00 (4H, bb) , 7,38 (0,5H, s), 7,32 (0,5H, s) , 6,80 (0,5H, s) , 6,78 (0,5H, s) , 6,40 (2H, s), 4,05 (2H, m) , 3,06 (0,5H, m) , 2,99 (2H, m) , 2,91 (0,5H, m) , 2,45-0, 65 (20H, m) , 0,89 (3H, s) , 0,78 (3H, s) .
Exemplo 21
Hidrocloreto de (E,Z) 3- (2-aminoetoxi-imino)-6oi-metoxi- carbonilandrostan-17-ona (I-au)
Preparado com um rendimento de 62% tal como descrito no Exemplo 1 partindo de 6a-metoxicarbonilandrostano-3,17-diona (ΙΙ-as, Preparação 19, 100 mg) e di-hidrocloreto de 2-aminoetoxiamina (43 mg) , após se lavar o produto em bruto com Et20/EtOAc e centrifugação. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): 7,75 (3H, bb) , 4,06 (2H, m), 3,60 (3H, s), 3,07 (0,5H, m, isómero E), 3,01 (2H, m), 2,79 (0,5H, m, isómero Z), 2,55-0, 92 (20H, m) , 0,91 (1,5H, s, isómero E) , 0,90 (1,5H, s, isómero Z), 0,78 (3H, s).
Exemplo 22
Hidrocloreto de (E,Z) 3-(2-aminoetoxi-imino)-6-(E)-hidroxi- iminoandrostan-17-ona (I-av) 63
Preparado tal como descrito no Exemplo 1 partindo de 6-(E)-hidroxi-iminoandrostano-3,17-diona (ΙΙ-at, Preparação 20, 400 mg) e di-hidrocloreto de 2-aminoetoxiamina (188 mg). 0 produto em bruto foi cristalizado de MeOH/EtOAc para originar o composto do titulo na forma de um sólido branco (367 mg, 70%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 10,58 (s, 0,5H), 10,51 (s, 0,5H), 7,98 (m, 3H), 4,08 (m, 2H), 3,29 (m, 1H) , 3,13 (m, 0,5H) , 3,10 (m, 0,5H), 3,02 (m, 2H) , 2,45-0,95 (m, 18H) , 0,79 (s, 6H) .
Exemplo 23
Hidrocloreto de (E,Z)-3-(2-aminoetoxi-imino)-6-(E)-metoxi-iminoandrostan-17-ona (I-aw)
Preparado com um rendimento de 60% tal como descrito no Exemplo 1 partindo de 6-(E)-metoxi-iminoandrostano-3,17-diona (ΙΙ-au, Preparação 21) e di-hidrocloreto de 2- aminoetoxiamina. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 8,03 (bb, 3H), 4,09 (m, 2H), 3,75 (s, 1,5H), 3,73 (s, 1,5H), 3,24-3,05 (m, 2H) , 3,02 (m, 2H) , 2,45-, 0, 95 (m, 18H) , 0,78 (s, 3H), 0,77 (s, 3H).
Exemplo 24
Hidrocloreto (E,Z)-3- (2-aminoetoxi-imino)-6-(E)-etoxi-imino-androstan-17-ona (I-ax)
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de 6-(E)-etoxi-iminoandrostane-3,17-diona (ΙΙ-av, Preparação 22, 80 mg) e di-hidrocloreto de 2-aminoetoxiamina (34 mg), o composto do titulo I-ax foi obtido (81 mg, 80%) depois de cromatografia "flash" (Si02, CH2C12:MeOH:NH3 9:1:0,1). 1H-RMN (300 MHz, DMSO, ppm de TMS): δ 7,85 (3H, bb) , 4,07 (2H, m) , 4,00 (1H, q) , 3,98 (1H, q) , 3,20 (1H, m) , 3,10 (1H, m) , 3,03 64 (2Η, m) , 2,46-0, 98 (18Η, m) , 1,17 (1,5Η, t) , 1,16 (1,5Η, t) 0,78 (6Η, s) .
Exemplo 25
Fumarato de (E,Z)-3-(2-aminoetoxi-imino)-6-(E)-aliloxi-imino- androstan-17-ona (I-ay)
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de 6-(E)-aliloxi-iminoandrostano-3,17-diona (ΙΙ-aw, Preparação 23, 121 mg) e di-hidrocloreto de 2-aminoetoxiamina (50 mg), o composto do titulo I-ay foi obtido (134 mg, 75%) depois de cromatografia "flash" (Si02, CH2C12 : MeOH: NH3 9: 1:0,1) 1 . 1 H-RMN (300 MHz, DMSO , ppm de TMS) : δ 9,01 (4H, bb), 6, 40 (2H , s) , 5, 93 (1H, m), 5,18 (2H, m) , 4,49 (2H, m) , 4,05 (2H, m) , 3,22 < \—1 m) , 3,09 (1H, m) , 2,98 (2H, m), 2,44-0,98 (18H, m) , 0,78 (6H, s) .
Exemplo 26
Hidrocloreto de (E,Z) 3-(2-aminoetoxi-imino)-6P~metil androstan-17-ona (I-az)
Preparado com um rendimento de 64% tal como descrito no Exemplo 1 partindo de 6p-metilandrostano-3,17-diona (Il-ax, Preparação 24) e di-hidrocloreto de 2-aminoetoxiamina. O produto em bruto foi triturado com EtOAc. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 7,89 (bb, 3H) , 4,06(m, 2H) , 3,07 (m, 0,5H) , 3,02 (m, 2H) , 2,81 (m, 0,5H), 2,45-0, 60 (m, 20H) , 0,96 (s, 1,5H) , 0,95 (s, 1,5H) , 0,91 (d, 1,5H), 0,90 (d, 1,5H), 0,81 (s, 3H).
Exemplo 27
Hidrocloreto de_(E, Z)_3- (2-aminoetoxi-imino) -6ot-metil- androstan-17-ona (I-ba) 65
Preparado com um rendimento de 83% tal como descrito no Exemplo 1 partindo de 6a-metilandrostano-3,17-diona (Il-ay, Preparação 25) e di-hidrocloreto de 2-aminoetoxiamina. 0 produto em bruto foi cristalizado de MeOH/EtOAc para originar o composto do titulo I-ba na forma de um sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, DMS0-d6, ppm de TMS): δ 7,83 (bb, 3H), 4,07 (m, 2H) , 3,16 (m, 0,5H), 3,06 (m, 0,5H), 3,03 (m, 2H) , 2,45-0,55 (m, 2 0H) , 0,89 (s, 1,5H), 0,87 (s, 1,5H), 0,84 (s, 1,5H), 0,81 (s, 1,5H), 0,78 (s, 3H).
Exemplo 28
Hidrocloreto de (E,Z)-3-(2-aminoetoxi-imino)androstano-6(S)-(espiro-2'-oxirane)-17-ona (I-bb)
Preparado com um rendimento de 40% tal como descrito no Exemplo 1 partindo de 6(S)-(espiro-2'-oxirane)androstane-3, 17-diona (ΙΙ-az, Preparação 26) e di-hidrocloreto de 2-aminoetoxiamina. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 7,80 (bb, 3H) , 4,06 (m, 2H) , 3,07 (m, 0,5H), 3,01 (m, 2H) , 2,90 (m, 0,5H) , 2,76 (d, 1H) , 2,57 (d, 1H) , 2, 45-0,75 (m, 19H) , 0, 92 (s, 3H), 0,78 (s, 3H) .
Exemplo 29
Hidrocloreto de (E,Z)-3-(2-aminoetoxi-imino)androstano-6(R)-(espiro-2'-oxirane)-17-ona (I-bc)
Preparado com um rendimento de 50% tal como descrito no Exemplo 1 partindo de 6 (R)- (espiro-2'-oxirane)androstane-3,17-diona (ΙΙ-ba, Preparação 26) e di-hidrocloreto de 2-aminoetoxiamina. O produto em bruto foi dissolvido em H2O e
H-RMN liofilizado para originar o composto do titulo Il-bc, (300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS): δ 7,75 (bb, 3H) , 4,06 (m, 2H) , 3,05 (m, 0,5H), 2,99 (m, 2H) , 2,83 (m, 0,5H), 2,75 (d, 66 0,5Η), 2,72 (d, Ο,5Η), 2,30 (d, 0,5Η), 2,27 (d, 0,5Η), 2,45- 0,90 (m, 19Η), 0,96 (s, 1,5Η), 0,94 (s, 1,5Η), 0,80 (s, 3Η) .
Exemplo 30
Hidrocloreto_de_(E, Z)_3- (2-aminoetoxi-imino) -6a- etinilandrostan-17-ona (I-bd)
Preparado com um rendimento de 7 6% tal como descrito no Exemplo 1 partindo de 6a-etinilandrostano-3,17-diona (Il-bb, Preparação 27) e di-hidrocloreto de 2-aminoetoxiamina. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS ) : δ 7,90 (bb, 3H) , 4,06 (m, 2H) , 3,05 (m, 3H) , 2, 98 (d, 0, 5H), 2,97 (d, 0, 5H) , 2,61-0,66 (m, 20H), 0,88 (s, 1,5H) , 0,87 (s, 1,5H), 0,77 (s, 3H).
Exemplo 31
Fumarato de_(E, Z)_3- (2-aminoetoxi-imino) -6a-formamido- androstan-17-ona (I-be)
Preparado com um rendimento de 59% tal como descrito no Exemplo 1 partindo de 6a-formamidoandrostano-3, 17-diona (libe, Preparação 28) e di-hidrocloreto de 2-aminoetoxiamina. O produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" (SÍO2, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/1) . Adicionou-se às fraeções concentradas uma quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH. Após adição de uma mistura 1/1 de Et0Ac/Et20, o precipitado foi filtrado para originar o composto do titulo I-be. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 8,20 (m, 4H) , 8,10 (bd, 0,5H) , 8,03 (bd, 0,5H), 8,01 (bd, 0,5H), 7,90 (bd, 0,5H) , 6,44 (s, 2H) , 4,05 (m, 2H) , 3,72 (m, 1H) , 3,16 (m, 0,5H) 3,06 (m, 0,5H) 3,00 (m, 2H) , 2,45-0, 65 (m, 19H) , 0,93 (s, 1,5H), 0,92 (s, 1,5H) , 0,78 (s, 3H) . 67
Exemplo 32
Hidrocloreto (E, Z)_3- (2-aminoetoxi-imino) -6a-acetamido- androstan-17-ona (I-bf)
Preparado com um rendimento de 84% tal como descrito no Exemplo 1 partindo de 6a-acetamidoaminoandrostano-3,17-diona (ΙΙ-bd, Preparação 29) e di-hidrocloreto de 2-aminoetoxiamina. 0 produto em bruto foi triturado com EtOAc. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) i : δ 7,87 (bb, 3H) , 7,83 (d, 0,5H) , 7, 67 (d, 0,5H), 4,07 (m, 2H) , 3, 65 (m, 1H) , 3,15 (m, 0,5H), 3, 07 (m, 0,5H), 3,03 (m, 2H) , 2,45-0,65 (m, 19H) , 1,81 (s, 1 , 5H) , 1,79 (s, 1,5H) , o, 93 ( 's, 1,5H) , o, 91 (s, 1,5H) , 0,78 (s, 3H) .
Exemplo 33
Hidrocloreto de (E,Z) 3-(2-aminoetoxi-imino)-6-(E)-etiliden- androstan-17-ona (I-bg)
Preparado com um rendimento de 71% tal como descrito no Exemplo 1 partindo de 6 (E)-etilidenandrostano-3,17-diona (libe, Preparação 30) e di-hidrocloreto de 2-aminoetoxiamina. RMN (300 MHz, DMSO- d6, ppm de TMS) : δ 8,01 (bb, 3H) , 5, 01 (q, 0,5H), 4, 97 (q, o D? LO 08 (m, 2H) , 3, 03 (m, 3H) , 2, 69 (m, 1H), 2, O 1 LO 85 (m, 21H), 0 ,77 (s, 3H) , , 0,72 (s, 3H) .
Exemplo 34
Hidrocloreto de (E,Z) 3-(2-aminoetoxi-imino)-6-difluoro- metilenoandrostan-17-ona (I-bh)
Preparado com um rendimento de 61% tal como descrito no Exemplo 1 partindo de 6-difluorometilenoandrostano-3,17-diona (II- bf, Preparação 31) e di-hidrocloreto de 2-aminoetoxiamina. O produto em bruto foi dissolvido em H20 e 68 liofilizado. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 7,62 (bb, 3H) , 4,07 (m, 2H) , 3,27 (m, 0,5H), 3,07 (m, 0,5H), 3,01 (m, 2H), 2,45-0, 80 (m, 19H), 0,89 (s, 3H) , 0,78 (s, 3H) .
Exemplo 35
Hidrocloreto de (E) 3- (2-aminoetoxi-imino)-17-oxoandrostano- 6-(E)-ilidenoacetonitrilo (I-bi)
Preparado com um rendimento de 61% tal como descrito no Exemplo 1 partindo de 3,17-dioxoandrostano-6-(E)-ilidenoacetonitrilo (ΙΙ-bg, Preparação 32) e di-hidrocloreto de 2-aminoetoxiamina. O produto em bruto foi dissolvido em H20 e liofilizado. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dô, ppm de TMS) : δ 7,95 (bb, 3H) , 5,26 (bs, 1H) , 4,08 (m, 2H) , 3,04 (m, 3H) , 2,82 (m, 1H), 2,45-1,00 (m, 18H), 0,79 (s, 3H), 0,75 (s, 3H).
Exemplo 36
Hidrocloreto de_(E, Z)_3- (2-aminoetoxi-imino) -6- (E) - [2- hidroxietilideno]androstan-17-ona (I-bj)
Preparado com um rendimento de 7 0% tal como descrito no Exemplo 1 partindo de 6 (E) -[2-hidroxietilideno]androstano-3,17-diona (ΙΙ-bh, Preparação 33) e di-hidrocloreto de 2-aminoetoxiamina. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dô, ppm de TMS): δ 7,75 (bb, 3H), 5,08 (bt , 0,5H), 5,05 (bt, 0 r 5H) , 4 , 56 (t, 0, 5H) , 4,53 (t, 0,5H) , 4, 12-3,92 (m, 4H), 3, 05 (m, 3H) , , 2, 65 (m, 1H) , 2,45-0,85 (m, 18H), 0, 77 (s, 3H) , c i, 75 (s, 3H) • Exemplo 37 Hidrocloreto de metil [3- (E,Z) - (2- -aminoetoxi- -imino) -17- oxoandrostano-6 >- (E) -ilideno ]-acetato d- •bk) 69
Preparado com um rendimento de 87% tal como descrito no Exemplo 1 partindo de éster metilico do ácido (E) — (3,17 — dioxoandrostano-6-ilideno)acético (ΙΙ-bi, Preparação 34) e di-hidrocloreto de 2-aminoetoxiamina. 0 produto em bruto foi triturado com EtOAc. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dg, ppm de TMS): δ 8,09 (bb, 3H) , 5,45 (s, 0,5H) , 5 ,41 (s, 0, 5H), 4,10 (m, 2H) , 3, 94 (m, 1H) , 3,62 (s, 3H) , 3, 05 (s, 3H) , 2,50- -1,00 (m, 18H), 0,77 (s, 3H) , 0,75 (s, 3H).
Exemplo 38
Hidrocloreto de (E,Z) 3-(2-aminoetoxi-imino)-6-(espirociclo- propano)androstano-17-ona (I-bl)
Preparado com um rendimento de 92% tal como descrito no Exemplo 1 partindo de 6-(espirociclopropano)androstano-3,17-diona (ΙΙ-bj, Preparação 35) e di-hidrocloreto de 2-aminoetoxiamina. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dg, ppm de TMS): δ 7,88 (bb, 3H) 4,06 (m, 2H) , 3,06 (m, 0,5H), 3,00 (m, 2H) , 2,70 (m, 0,5H), 2,43-0,89 (m, 19H), 0,95 (s, 3H), 0,79 (s, 3H), 0,57- 0,16 (m, 4H) .
Exemplo 39
Hidrocloreto de (E,Z) 3-(2-aminoetoxi-imino)-6a-acetamido- metilandrostan-17-ona (I-bm)
Preparado utilizando as mesmas condições reaccionais descritas no Exemplo 1 e partindo de 6a-acetamidometilandrostano-6,17-diona (ΙΙ-bk, Preparação 36, 155 mg) e di-hidrocloreto de 2-aminoetoxiamina (49 mg), após 2 horas a reacção foi parada com salmoura e extraída com THF. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e depois seca sobre Na2SC>4 e o solvente evaporado até à secura. O sólido obtido foi lavado com EtOAc e Et20. Após se secar 70 sob vácuo durante a noite o composto do título I-bm (120 mg, 61%) foi obtido, na forma de um sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS) : δ 7,92 (0,5H, t) , 7,82 (3H, bb) , 7,71 (0,5H, t), 4,07 (2H, m), 3,40 (0,5H, m), 3,25-2,69 (4,5H, m) , 2,46-0,57 (20H, m) , 1,84 (1,5H, s) , 1,80 (1,5H, s) , 0,87 (3H, s) , 0,78 (3H, s) .
Exemplo 40
Hidrocloreto de (E,Z) 3- (2-aminoetoxi-imino)-6a-formamido- metilandrostano-17-ona (I-bn)
Seguindo as condições reaccionais descritas no Exemplo 4 e partindo de 6a-formamidometilandrostano-3,17-diona (Il-bl, Preparação 37, 65 mg) e di-hidrocloreto de 2-aminoetoxiamina (21 mg) , o composto do título foi obtido (50 mg, 60%) depois de cromatografia "flash" (S1O2, CH2Cl2:MeOH:NH3 9:1:0,1). 1H- RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 8,17-7,95 (2H, m), 7,85 (3H, bb) , 4,07 (2H, m) , 3,20-2, 80 (5H, m) , 2,45-0,59 (20H, m) , 0,88 (1,5H, s), 0,87 (1,5H, s), 0,78 (3H, s) .
Exemplo 41
Fumarato de (E,Z)-3-(2-aminoetoxi-imino)-5a-hidroxi-6-(E)-hidroxi-iminoandrostano-17-ona (I-bo)
Preparado com um rendimento de 77% tal como descrito no Exemplo 1 partindo de 5a-hidroxi-6-(E)-hidroxi-iminoandrostano-3,17-diona (ΙΙ-bm, Preparação 38) e di-hidrocloreto de 2-aminoetoxiamina. O produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" (SÍO2, CHCl3MeOH/26% NH4OH 90/10/1). Adicionou-se às fracções concentradas uma quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH. Após adição de uma mistura 1/1 de Et0Ac/Et20, o precipitado foi filtrado para originar o composto do título I-bo. 1H-RMN (300 71 MHz, DMSO -d6, ppm de TMS) : δ 10 ,68 (bb, 1H) , 9,01 (bb, 4H) , 6, 41 (s, 2H) , 5,11 (bb, 1H), 4, , 05 (m, 2H) , 3,26 (d, 0,5H) , 3, 11 (m, 1H) , 3, 01 (m, 0,5H), 2,98 (m , 2H) , 2,63-1,13 (m, 17H) , 0,82 (s, 3H) , 0,76 (s, 3H) #
Exemplo 42
Fumarato de (E,Z)-3-(2-aminoetoxi-imino)-5a-hidroxi-6-(E)-metoxi-iminoandrostano-17-ona (I-bp)
Preparado com um rendimento de 50% tal como descrito no Exemplo 41 partindo de 5a-hidroxi-6-(E)-metoxi-iminoandrostano-3,17-diona (ΙΙ-bn, Preparação 39) e di-hidrocloreto de 2-aminoetoxiamina. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 8,00 (bb, 4H) , 6,40 (s, 2H) , 5,21 (s, 1H) , 4,05 (m, 2H) , 3,75 (s, 3H) , 3,25 (d, 0,5H), 3,10-2,90 (m, 3,5H) , 2, 62-1,04 (m, 17H) , 0,83 (s, 3H) , 0,76 (s, 3H) .
Exemplo 43
Hidrocloreto de (E,Z) 3- (2-aminoetoxi-imino) -5of-hidroxi-6- metilenoandrostano-17-ona (I-bq)
Preparado seguindo as condições de reacção descritas no Exemplo 1 e partindo de 5a-hidroxi-6-metilenandrostano-3,17-diona (ΙΙ-bo, Preparação 40, 500 mg) e di-hidrocloreto de 2-aminoetoxiamina (236 mg) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, seca sobre Na2S04 e o solvente evaporado até à secura. O sólido obtido foi lavado com Et0Ac/Et20. Após se secar sob vácuo durante a noite o composto do titulo I-bq foi obtido (483 mg, 74%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 7,88 (bb, 3H) , 4,87 (m, 0,5H), 4,83 (m, 0,5H) , 4,71 (m, 0,5H), 4,66 (m, 0,5H), 4,64 (s, 0,5H), 4,55 (s, 0,5H), 4,08 (m, 2H) , 3,20 (d, 0,5H), 3,07 (m, 72 0,5Η), 3,03 (m, 2Η) 2,61-1,11 (m, 18H) , 0,84 (s, 1,5H), 0,83 (s, 1,5H) , 0,76 (s, 3H) .
Exemplo 44
Fumarato (E,Z) 3-(2-aminoetoxi-imino)androstano-7,17-diona (I-br)
Preparado com um rendimento de 50% tal como descrito no Exemplo 1 partindo de androstano-3,7,17-triona (Il-bp, Preparação 41) e di-hidrocloreto de 2-aminoetoxiamina. 1H-RMN (300 MHz, DMSO -dô, ppm de TMS) : δ 8,86 (bb, 4H) , 6, 40 (s, 2H) , 4,03 (m, 2H) , 3,09 (m, 0 ,5H) , 2,97 (m, 2H) , 2, 93 (m, 0,5H) 2, 66 (m, 1H), 2,55-0,95 (m, 18H) , 1,13 (s, 3H) f 0,78 (s, 3H).
Exemplo 45
Fumarato_de_(E, Z) -3- (2-aminoetoxi-imino) -7- (E) -hidroxi- iminoandrostano-17-ona (I-bs)
Preparado com um rendimento de 50% tal como descrito no Exemplo 1 partindo de 7-(E)-hidroxi-iminoandrostano-17-ona (ΙΙ-bq, Preparação 42) e di-hidrocloreto de 2- aminoetoxiamina. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 10,37 (bb, 1H) , 8,85 (bb, 4H) , 6,40 (s, 2H) , 4,04 (m, 1H) , 3,02 (m, 4H) , 2, 97-0, 84 (m, 18H) , 1,01 (s, 3H) , 0,80 (s, 3H) .
Exemplo 46
Fumarato de (E,Z)-3-(2-aminoetoxi-imino)-7-(E)-metoxi-imino-androstan-17-ona (I-bt)
Preparado com um rendimento de 55% tal como descrito no Exemplo 1 partindo de 7- (E)-metoxi-iminoandrostano-17-ona (ΙΙ-br, Preparação 43) e di-hidrocloreto de 2- 73 aminoetoxiamina. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-cU, ppm de TMS): δ 8,00 (bb, 3H) , 6,40 (s, 2H) , 4,02 (m, 2H) , 3,72 (s, 3H) , 2,97 (m, 4H) , 2, 60-0, 87 (m, 18H) 1,01 (s, 3H), 0,80 (s, 3H) .
Exemplo 47
Fumarato de (E,Z)-3-(2-aminoetoxi-imino)-7-(E)-aliloxi-imino-androstan-17-ona (I-bu)
Preparado com um rendimento de 75% tal como descrito no
Exemplo 1 partindo de 7-(E)-aliloxi-iminoandrostano-3,17-diona (ΙΙ-bs, Preparação 44) e di-hidrocloreto de 2-aminoetoxiamina. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 8,70 (m, 4H) , 6,39 (s, 2H) , 5,93 (m, 1H) , 5,23 (m, 1H) , 5,16 (m, 1H) , 4,46 (m, 2H) 4,02 (m, 2H), 3,10-2,85 (m, 4H), 2,60-0,89 (m, 18H), 1,01 (s, 3H), 0,80 (s, 3H).
Exemplo 48
Fumarato_de_(E, Z)_3- (2-aminoetoxi-imino) -7g-hidroxi- androstano-17-ona (I-bv)
Preparado com um rendimento de 55% tal como descrito no Exemplo 1 partindo de 7a-hidroxiandrostano-3,17-diona (Il-bt, Preparação 45) e di-hidrocloreto de 2-aminoetoxiamina. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 8,70 (m, 4H) , 6,40 (s, 2H) , 4,30 (bb, 1H) , 4,03 (m, 2H) , 3,74 (m, 1H) , 3,07 (m, 0,5H), 2,98 (m, 2H) 2,77 (m, 0,5H), 2,44-0,91 (m, 19H) , 0,85 (s, 3H), 0,76 (s, 3H).
Exemplo 49
Hidrocloreto de (E,Z)-3-(2-aminoetoxi-imino)-7g-formamido-androstano-3,17-diona (I-bw) 74
Preparado com um rendimento de 7 0% tal como descrito no Exemplo 1 partindo de 7a-formamidoandrostano-3,17-diona (II — bu, Preparação 46) e di-hidrocloreto de 2-aminoetoxiamina. O produto em bruto foi triturado com Et20. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 8,30-7,70 (m, 5H) , 4,07 (m, 3H) , 3,09 (m, 0,5H), 3,03 (m, 2H), 2,80 (m, 0,5H), 2,43-0,95 (m, 19H), 0,89 (s, 3H) , 0,78 (s, 3H) .
Exemplo 50
Hidrocloreto de (E,Z) 3-(2-aminoetoxi-imino)-7-metileno- androstano-17-ona (I-bx)
Preparado com um rendimento de 50% tal como descrito no Exemplo 1 partindo de 7-metilenoandrostano-3,17-diona (Il-bv, Preparação 47) e di-hidrocloreto de 2-aminoetoxiamina. O produto em bruto foi triturado com EtOAc. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dg, ppm de TMS): δ 7,85 (bb, 3H) , 4,73 (m, 1H) , 4,68 (m, 1H) , 4,07 (m, 2H) , 3,07 (m, 0,5H), 3,04 (m, 2H) , 2,93 (m, 0,5H), 2,45-0,73 (m, 19H), 1,00 (s, 3H), 0,81 (s, 3H).
Exemplo 51
Hidrocloreto de (E,Z) 3- (2-aminoetoxi-imino) -7p-metilan- drostano-17-diona (I-by)
Preparado com um rendimento de 7 8% tal como descrito no Exemplo 1 partindo de 7-metilandrostano-3,17-diona (Il-bw, Preparação 48) e di-hidrocloreto de 2-aminoetoxiamina. O produto em bruto foi triturado com Et20 e depois foi dissolvido em H20 e liofilizado para originar o composto do titulo I-by. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS ) : δ 7,87 (bb, 3H) , 4,06 (m, 2H) , 3, 07 (m, 0,5H), 3,02 (m, 2H) , 2,86 (m, 0,5H), 2,44-0, 66 (m, 2 0H) , 0,98 (d, 3H) , 0,84 (s, 3H) , 0,79 (s, 3H). 75
Exemplo 52
Hidrocloreto de (E,Z) 3-(2-aminoetoxi-imino)-7a-hidroximetil- androstano-17-ona (I-bz)
Preparado com um rendimento de 85% tal como descrito no Exemplo 1 partindo de 7a-hidroximetilandrostano-3,17-diona (II- bx, Preparação 49) e di-hidrocloreto de 2- aminoetoxiamina. 0 produto em bruto foi cristalizado de EtOAc para originar o composto do titulo I-bz. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS) : δ 7,90 (bb, 3H) , 4,33 (t, 0,5H), 4,32 (t, 0,5H) , 4,07 (m, 2H) , 3,45 (m, 2H) , 3,07 (m, 0,5H), 3,03 (m, 2H) , 2,82 (m, 0,5H), 2,43-0,91 (m, 20H) , 0,89 (s, 1,5H), 0,88 (s, 1,5H), 0,76 (s, 3H).
Exemplo 53
Hidrocloreto de (E,Z) 3-(2-aminoetoxi-imino)-73-hidroximetil-androstano-17-ona (I-ca)
Preparado com um rendimento de 55% tal como descrito no Exemplo 1 partindo de 7β-hidroximetilandrostano-3, 17-diona (ΙΙ-by, Preparação 49) e di-hidrocloreto de 2-aminoetoxiamina. O produto em bruto foi cristalizado de EtOAc para originar o composto do titulo I-ca. 1H-RMN (300 MHz, DMSO -d6, ppm de TMS) : δ 7,91 (bb , 3H) , 4,38 (bb, 1H), 4,07 (m, 2H) , 3,39 (m, 2H) , 3,08 (m, 0,5H), 3, 12 (m, 2H), 2,41- 0, 67 (m, 20H) , 0,83 (s, 3H), 0,78 (s, 3H) e
Exemplo 54
Hidrocloreto de (E,Z) 3-(2-aminoetoxi-imino)-7-(espirociclo- propano)androstan-17-ona (I-cb)
Preparado com um rendimento de 85% tal como descrito no Exemplo 1 partindo de 7- (espirociclopropano)-androstane-3, 17- 76 diona (II-bz, Preparação 50) e di-hidrocloreto de 2-aminoetoxiamina. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados e evaporados até à secura. O produto em bruto foi triturado com Et20 e depois foi dissolvido em H20 e liofilizado para originar o composto do titulo I-cb. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 7,67 (bb, 3H) 4,04 (m, 2H) , 3,08 (m, 0,5H), 3,01 (m, 2H) , 2,79 (m, 0,5H) , 2,38-0,10 (m, 23H) , 0,93 (s, 1,5H), 0,92 (s, 1,5H), 0,78 (s, 3H).
Exemplo 55
Hidrocloreto de 3-(E,Z)-(2-aminoetoxi-imino)-6-(Z)-hidroxi-imino-7a-hidroxiandrostano-17-ona (I-cc)
Preparado com um rendimento de 65% tal como descrito no Exemplo 1 partindo de 6- (Z)-hidroxi-imino-7a- hidroxiandrostano-3,17-diona (ΙΙ-ca, Preparação 51) e di-hidrocloreto de 2-aminoetoxiamina. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SC>4, filtrados e evaporados até à secura. O produto em bruto foi triturado com Et20. 1H- RMN (300 MHz, DMSO-de , ppm de TMS) : δ 10,72 (s , o, r 5 H ) , 10, 64 (s, 0,5H) , 7,84 (bb, 3H), 5, 15 (d, 0,5H), 5, 13 (d, 0,5H), 5, 02 (m, 1H) , 4 , 08 ( :m, 2H) , 3,09 (m, 0,5H) r 3, 0 4 (m , 2H) , 2, 99 (m, 0,5H), 2, 65· -1,02 (m, 17H) , . 0,77 (s r 3H) , o, 75 (s, 1,5H) , 0,74 (s, 1,5H) .
Exemplo 56
Hidrocloreto de (E,Z) 3-(2-aminoetoxi-imino)-6a-hidroximetil- androstano-7,17-diona (I-cd)
Preparado com um rendimento de 65% tal como descrito no Exemplo 1 partindo de 6a-hidroximetilandrostano-3,7, 17-triona (ΙΙ-cb, Preparação 52) e di-hidrocloreto de 2- 77 aminoetoxiamina. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SC>4, filtrados e evaporados até à secura. 0 produto em bruto foi triturado com Et20. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS) : δ 7,81 (bb, 3H) , 4,22 (t, 0,5H), 4,20 (t, 0,5H) , 4,07 (m, 2H) , 3,53 (m, 2H) , 3,23-2,97 (m, 3H) 2,75-0,97 (m, 18H) , 1,18 (s, 1,5H) , 1,17 (s, 1,5H), 0,78 (s 3H) .
Exemplo 57
Hidrocloreto de (E,Z) 3-(2-N-metilaminoetoxi-imino)-6-(E)- metoxi-iminoandrostan-17-ona (I-ce)
Preparado com um rendimento de 60% tal como descrito no Exemplo 1 partindo de 6-(E)-metoxi-iminoandrostano-3,17-diona (ΙΙ-au, Preparação 21) e di-hidrocloreto de 2-N-metilaminoetoxiamina (IlI-a, Preparação 53). 1H-RMN (300 MHz, DMS0-d6, ppm de TMS): δ 8,77 (bb, 2H) , 4,15 (m, 2H) , 3,75 (s, 1,5H), 3,73 (s, 1,5H), 3,25-3, 05 (m, 4H) , 2,55 (s, 3H) , 2,45-1,00 (m, 18H), 0,78 (s, 3H), 0,77 (s, 3H).
Exemplo 58
Hidrocloreto de (E,Z) 3-(2-N-metilaminoetoxi-imino)-5a- hidroxi-6-(E)-hidroxi-iminoandrostan-17-ona (I-cf)
Preparado com um rendimento de 75% tal como descrito no Exemplo 1 partindo de 5a-hidroxi-6-(E)-hidroxi-iminoandrostano-3,17-diona (Il-bm, Preparação 38) e di-hidrocloreto de 2-N-metilaminoetoxiamina (IlI-a, Preparação 53) . XH -RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 10 , 68 (s, 0, 5H) , 10, 65 (s, 0 i 5H) , 8, 53 (bb, 2H) , 5 ,09 (s , o, 5H) , 4, 97 (s, 0,5H), 4, 14 (m, 2H) , 3, 24 (d , 0,5H) , 3,14 (m, 3H) , 3, 05 (m, 0,5H), 2, 55 (s, 3H) , 2, 44-1, 13 (m, 17H) , 0,82 (s, 3H) r 0,76 (s, 3H). 78
Exemplo 59
Hidrocloreto de (E,Z) 3-(2-N-metilaminoetoxi-imino)-5a- hidroxi-6-metilenoandrostan-17-ona (I-cg)
Preparado com um rendimento de 7 0% tal como descrito no Exemplo 1 partindo de 5 a-hidroxi-6-metilenoandrostan-3,17-diona (ΙΙ-bo, Preparação 40) e di-hidrocloreto de 2-N-metilaminoetoxiamina (IlI-a, Preparação 53) . O produto em bruto foi triturado com Et20. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dô, ppm de TMS) : δ 8,63 (bb, 2H) , 4,86 (m, 0,5H), 4,84 (m, 0,5H), 4,70 (m, 0,5H) , 4,66 (m, 0,5H), 4,65 (s, 0,5H), 4,59 (s, 0,5H), 4,14 (m, 2H) , 3,19 (d, 0,5H), 3,14 (m, 2H) , 3,04 (m, 0,5H), 2,61-1,09 (m, 18H), 2,96 (s, 3H) , 0,84 (s, 1,5H), 0,83 (s, 1,5H) 0,76 (s, 3H).
Exemplo 60
Hidrocloreto de (E,Z) 3-(3-N-metilaminopropoxi-imino)-6-(E)- hidroxi-iminoandrostan-17-ona (I-ch)
Preparado tal como descrito no Exemplo 1 partindo de 6-(E)-hidroxi-iminoandrostano-3, 17-diona (ΙΙ-at, Preparação 20, 400 mg) e di-hidrocloreto de 3-N-metilaminopropoxiamina (IlI-b, Preparação 54, 225 mg) . 0 produto em bruto foi cristalizado de MeOH/EtOAc para originar o composto do titulo na forma de um sólido branco (388 mg, 70%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 10.57 (s, 0.5H), 10.53 (s, 0.5H), 8.70 (bb, 2H) , 3.96 (m, 2H) , 3.35-2.85 (m, 4H) , 2.51 (s, 1.5H), 2.50 (s, 1.5H), 2.45-0.97 (m, 20H), 0.77 (s, 6H).
Exemplo 61
Hidrocloreto de (E,Z) 3-(3-N-metilaminopropoxi-imino)-6-(E)- metoxi-iminoandrostan-17-ona (I-ci) 79
Preparado com um rendimento de 60% tal como descrito no Exemplo 1 partindo de 6- (E)-metoxi-iminoandrostano-3, 17-diona (ΙΙ-au, Preparação 21) e di-hidrocloreto de 3-N-metilaminopropoxiamina (ΙΙΙ-b, Preparação 54). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dg, ppm de TMS) : δ 8, 60 (bb, 2H) , 3,97 (m, 2H) , 3, 75 (s, 1,5H), 3,73 (s, 1,5H) , 3,19 (dd, 1H) , 3,05 (m, 0,5H) , 2,99 (m, 0,5H) , 2, 90 (m, 2H) , 2,52 (s, 3H), 2,45-0,99 (m, 20H), 0,78 (s, 1,5H), 0,78 (s, 1,5H), 0,77 (s, 3H). Exemplo 62
Fumarato de (E) 3-(3-N-metilaminopropoxi-imino)-6-metileno- androstan-17-ona (I-cj)
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 4 e partindo de 6-metilenoandrostano-3,17-diona (ΙΙ-ah, Preparação 8, 345 mg) e di-hidrocloreto de 3-N-metilaminopropoxiamina (IlI-b, Preparação 54, 245 mg), o composto do titulo 1-cj foi obtido na forma de um sólido branco depois de cromatografia "flash" (SÍO2, CH2Cl2:MeOH:NH3 9:1:0,1), concentração das fracções, adição de ácido fumárico e filtração (310 mg, 70 %) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dg, ppm de TMS) : δ 6,41 (2H, s) , 4,80 (1H, m) , 4,49 (1H, m) , 3,96 (2H, t) , 3,01 (1H, m) , 2,80 (2H, m) , 2,46 (3H, s), 2,45-0,90 (21H, m), 0,77 (3H, s), 0,75 (3H, s).
Exemplo 63
Fumarato de (E,Z) 3-(3-N-metilaminopropoxi-imino)-6-metileno- androstano-17-ona (I-ck)
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 62 o composto do titulo I-ck foi obtido na forma de um sólido branco sujo após evaporação do licor mãe e filtração (90 mg, 20%) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dg, ppm de TMS) : δ 6,41 (2H, s) , 4,82 (0,5H, m) , 4,80 (0,5H, m) , 4,52 (0,5H, m), 4,49 (0,5H, m) , 3, 96 (2H, t), 80 3,01 (0,5Η, m) , 2,96 (0,5H, m) , 2,80 (2H, m) , 2,46 (1,5H, s) , 2,45 (1,5H, s), 2,45-0, 90 (21H, m) , 0,77 (3H, s) , 0,75 (3H, s) .
Exemplo 64
Hidrocloreto de (E,Z) 3-(3-N-metilaminopropoxi-imino)-6a- hidroximetilandrostan-17-ona (I-cl)
Preparado com um rendimento de 67% tal como descrito no Exemplo 1 partindo de 6a-hidroximetilandrostano-3,17-diona (ΙΙ-an, Preparação 14) e di-hidrocloreto de 3-N- metilaminopropoxiamina (ΙΙΙ-b, Preparação 54) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 8,64 (bb, 2H) , 4,36 (t, 1H) , 3,96 (m, 2H) , 3,33 (m, 2H) , 3,16 (m, 0,5H), 2,97 (m, 0,5H), 2,89 (m, 2H) , 2,51 (s, 3H) , 2,45-0, 60 (m, 22H) , 0,88 (s, 1,5H), 0,87 (s, 1,5H), 0,78 (s, 3H).
Exemplo 65
Hidrocloreto de (Z,E) 3- (3-N-metilaminopropoxi-imino)-6a- metoxicarbonilandrostan-17-ona (I-cm)
Preparado seguindo as mesmas condições reaccionais descritas no Exemplo 1 e partindo de 6a-metoxicarbonilandrostano-3,17-diona (ΙΙ-as, Preparação 19, 325 mg) e di-hidrocloreto de 3-N-metilaminopropoxiamina (ΙΙΙ-b, Preparação 54, 171 mg). Após 1,5 horas a mistura reaccional foi extraída com THF, a fase orgânica foi lavada com salmoura e o solvente seco sobre Na2S04, e evaporado até à secura. O sólido resultante foi lavado com Et20 e centrifugado para originar, após secagem, o composto do título I-cm (290 mg, 65%) na forma de um pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 8,36 (2H, bb) , 3,95 (2H, m) , 3,61 (1,5H, s) , 3,60 (1,5H, s) , 2,98 81 (0,5H, m) , 2,87 (2Η, m) , 2,77 (0,5Η, m) , 2,53 (1,5Η, s) , 2,52 (1,5Η, s), 2,44-0,72 (22Η, m), 0,91 (3Η, s), 0,78 (3Η, s) .
Exemplo 66
Hidrocloreto de (Ζ,Ε) 3-(3-N-metilaminopropoxi-imino)-6α- carbamoilandrostan-17-ona (I-cn)
Preparado seguindo as mesmas condições reaccionais descritas no Exemplo 1 e partindo de 6a-carbamoilandrostano-6,17-diona (ΙΙ-ar, Preparação 18, 500 mg) e di-hidrocloreto de 3-N-metilaminopropoxiamina (ΙΙΙ-b, Preparação 54, 265 mg). Após 2 horas a mistura reaccional foi extraida com THF, a fase orgânica foi lavada com salmoura, o solvente seco sobre Na2SC>4 e evaporado até à secura. O sólido resultante foi lavado com EtOAc, filtrado para originar, após secagem, o composto do titulo I-cn (57 0 mg, 84%) na forma de um pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS) : 8,53 (2H, bb) , 7,36 (0,5H, bb), 7,32 (0,5H, bb) , 6,79 (1H, bb), 3,95 (2H, m), 2,89 (3H, m) , 2,54 (1,5H, s) , 2,51 (1,5H, s) , 2,45-0, 65 (22H, m) , 0,89 (3H, s), 0,78 (3H, s) .
Exemplo 67
Hidrocloreto de (E,Z) 3-(3-N-metilaminopropoxi-imino)-6a- formamidoandrostan-17-ona (I-co)
Preparado com um rendimento de 7 6% tal como descrito no Exemplo 4 partindo de 6a-formamidoandrostano-3,17-diona (II-bc, Preparação 28) e di-hidrocloreto de 3-N-metilaminopropoxiamina (ΙΙΙ-b, Preparação 54). O produto em bruto foi dissolvido em H20 e liofilizado para originar o composto do titulo I-co. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 8,57 (bb, 2H), 8, 06-7,57 (m, 2H) , 3,96 (m, 2H) , 3, 72 (m, 1H) , 3,07 (m, 0,5H), 2,97 (m, 0, 5H), 2,88 (m, 2H) , 2,52 82 (s, 3H) , 2,46-0, 65 (m, 21H) , 0,93 (s, 1,5H), 0,92 (s, 1,5H), 0,78 (s, 3H).
Exemplo 68
Hidrocloreto de (E,Z) 3-(3-N-metilaminopropoxi-imino)-6- (espirociclopropano)androstan-17-ona (I-cp)
Preparado com um rendimento de 93% tal como descrito no Exemplo 4 partindo de 6-(espirociclopropano)androstano-3,17-diona (ΙΙ-bj, Preparação 35) e di-hidrocloreto de 3-N-metilaminopropoxiamina (ΙΙΙ-b, Preparação 54) . Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SC>4, filtrados e evaporados até à secura para originar o composto do título I-cp. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 8,55 (bb, 2H) , 3, 95 (m, 2H) , 2,96 (m, 0,5H) , 2, 88 (m, 2H) , 2, 62 (m, 0,5H), 2,52 (s, 3H) , 2,43- 0,70 (m, 21H) , 0,96 (s, 1,5H) , 0,95 (s, 1,5H) , 0,79 (s, 3H) , 0,52 (m, 1H) , 0,40 (m, 1H) , 0,25 (m, 1H), 0,10 (m, 1H).
Exemplo 69
Hidrocloreto de (E,Z) 3-(3-N-metilaminopropoxi-imino)-6a- etinilandrostan-17-ona (I-cg)
Preparado com um rendimento de 70% tal como descrito no Exemplo 1 partindo de 6a-etinilandrostano-3,17-diona (Il-bb,
Preparação 27) e di-hidrocloreto de 3-N- metilaminopropoxiamina (III- -b, Preparação 54) . RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 8,90 (bb, 2H) , 3, 98 (m, 2H) , 3,44 (m, 0,5H), 3,00 (m, 0,5H), 3,01 (d, 0,5H), 2,97 (d, 0,5H), 2,86 (m, 2H), 2,75-0,70 (m, 22H), 2,49 (s, 1,5H), 2,48 (s, 1,5H), 0,87 (s, 3H), 0,77 (s, 3H). 83
Exemplo 70
Hidrocloreto de (E,Z) 3-(3-N-metilaminopropoxi-imino)-5a- hidroxi-6-(E)-hidroxi-iminoandrostan-17-ona (I-cr)
Preparado com um rendimento de 57% tal como descrito no Exemplo 4 começando de 5a-hidroxi-6-(E)-hidroxi-iminoandrostano-3,17-diona (Il-bm, Preparação 38) e di-hidrocloreto de 3-N-metilaminopropoxiamina (ΙΙΙ-b, Preparação 54) . Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados e evaporados até à secura para originar o composto do titulo I-cr. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 10,68 (s, 0,5H), 10,66 (s, 0,5H), 8,63 (bb, 2H) , 5,07 (s, 0,5H) , 5,04 (s, 0,5H) , 3,98 (m, 2H) , 3,15 (d, 0,5H), 3,11 (m, 1H) , 2,97 (m,0,5H), 2,88 (m, 2H) , 2,60-1,10 (m, 19H), 2,49 (s, 3H) , 0,82 (s, 1,5H), 0,81 (s, 1,5H), 0,76 (s, 3H) .
Exemplo 71
Fumarato de (E,Z) 3-(3-N-metilaminopropoxi-imino) -5ot-hidroxi- 6-(E)-metoxi-imino-androstane-17-ona (I-cs)
Preparado com um rendimento de 57% tal como descrito no Exemplo 1 partindo de 5a-hidroxi-6-(E)-metoxi- iminoandrostano-3,17-diona (ΙΙ-bn, Preparação 39) e di-hidrocloreto de 3-N-metilaminopropoxiamina (ΙΙΙ-b, Preparação 54). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 8,00 (bb, 3H) , 6,40 (s, 2H) , 5,20 (s, 1H) , 3,96 (m, 2H) , 3,77 (s, 1,5H), 3,75 (s, 1,5H) , 3,12 (d, 0,5H), 3,02 (m, 1H) , 2,95 (m, 0,5H) 2,80 (m, 2H) , 2,44 (s, 1,5H), 2,43 (s, 1,5H), 2, 60-1, 09 (m, 19H), 0,82 (s, 3H), 0,76 (s, 3H).
Exemplo 72
Hidrocloreto de (E,Z) 3-(3-N-metilaminopropoxi-imino)-5oí- hidroxi-6-metilenoandrostan-17-ona (I-ct) 84
Preparado com um rendimento de 70% tal como descrito no Exemplo 1 partindo de 5a-hidroxi-6-metilenoandrostan-3,17-diona (ΙΙ-bo, Preparação 40) e di-hidrocloreto de 3-N- metilaminopropoxiamina (ΙΙΙ-b, Preparação 54). O produto em bruto foi triturado com Et20. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 8,70 (bb, 2H) , 4,85 (m, 0,5H), 4,83 (m, 0,5H), 4,70 (m, 0,5H), 4,65 (m, 0,5H), 4,63 (s, 1H) , 3,97 (m, 2H) , 3,09 (d, 0,5H) , 2,97 (m, 0,5H), 2,91 (m, 2H) , 2, 60-1, 08 (m, 20H) , 2,91 (s, 1,5H) , 2,90 (s, 1,5H), 0,82 (s, 1,5H) 0,75 (s, 3H) .
Exemplo 73
Fumarato de (E,Z) 3-(3-N-Metilaminouropoxi-imino)androstano- 7,17-diona (I-cu)
Preparado com um rendimento de 50% tal como descrito no
Exemplo 1 partindo de androstano-3,7,17-triona (Il-bp, Preparação 41) e di-hidrocloreto de 3-N- metilaminopropoxiamina (ΙΙΙ-b, Preparação 54). 1H-RMN (300 MHz, DMS0-d6, ppm de TMS): δ 9,00 (bb, 3H) , 6,40 (s, 2H) , 3,96 (m, 2H) , 3,01 (m, 0,5H), 2,84 (m, 0,5H), 2,80 (m, 2H) 2,46 (m, 3H), 2,74-0, 98 (m, 21H), 1,13 (s, 3H) , 0,78 (s, 3H) .
Exemplo 74
Hidrocloreto de (E,Z) 3-(3-N-metilaminopropoxi-imino)-7- (espirociclopropano)androstan-17-ona (I-cv)
Preparado com um rendimento de 65% tal como descrito no
Exemplo 1 partindo de 7-(espirociclopropano)androstano-3,17-diona (ΙΙ-bz, Preparação 50) e di-hidrocloreto de 3-N-metilaminopropoxiamina (ΙΙΙ-b, Preparação 54) . Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados e evaporados até à secura. O produto em bruto foi triturado com Et20 e depois foi dissolvido em H20 e liofilizado para 85 originar o composto do titulo I-cv. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 8,44 (bb, 2H) , 3,95 (m, 2H) , 2,98 (m, 0,5H), 2,89 (m, 2H) , 2,68 (m, 0,5H), 2,53 (s, 3H) 2,37-0,10 (m, 25H) , 0,93 (s, 1,5H) , 0,92 (s, 1,5H), 0,78 (s, 3H) .
Exemplo 75
Hidrocloreto de (E,Z) 3-(3-N-metilaminopropoxi-imino)-7β- hidroximetilandrostano-17-ona (I-cw)
Preparado com um rendimento de 80% tal como descrito no Exemplo 1 partindo de β-1ιίδ^χίιηβδίΐ3ηδ^3δ3ηο-3, 17-diona (ΙΙ-by, Preparação 49) e di-hidrocloreto de 3-N- metilaminopropoxiamina (ΙΙΙ-b, Preparação 54) . O produto em bruto foi cristalizado de EtOAc para originar o composto do titulo I-cw. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 8,43 (bb, 2H) , 4,37 (t, 1H) , 3,96 (s, 2H) , 3,41 (m, 2H) , 2,99 (m, 0,5H) , 2,90 (m, 2H) , 2,55 (s, 3H) 2,41-0,67 (m, 22H) , 0,83 (s, 3H), 0,78 (s, 3H).
Exemplo 76
Fumarato de (E,Z) 3-(3-N-metilaminopropoxi-imino)-7-(E)- hidroxi-iminoandrostan-17-ona (1-cx)
Preparado com um rendimento de 55% tal como descrito no Exemplo 1 partindo de 7 (E)-hidroxi-iminoandrostan-17-ona (II-bq, Preparação 42) e di-hidrocloreto de 3-N-metilaminopropoxiamina (ΙΙΙ-b, Preparação 54) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 10, 38 (bb, 1H), 8,80 (bb, 3H) 6, 40 (s, 2H), 3, 96 (m , 2H) , 3i r 00 (m, 4H) , 2,50-0,70 (m, 2 0H) 2,49 (s, 3H), 1, 02 (s , 3H) , 0, 80 (s, 3H) . 86
Exemplo 77
Hidrocloreto de (E,Z) 3-(cis-4-aminociclo-hexiloxi-imino)-6- (E)-hidroxi-iminoandrostan-17-ona (I-cy)
Preparado tal como descrito no Exemplo 1 partindo de 6-(E)-hidroxi-iminoandrostano-3,17-diona (ΙΙ-at, Preparação 20, 615 mg) e di-hidrocloreto de cis-4-aminociclo-hexiloxiamina (III-c, Preparação 55, 406 mg) . O produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" (S1O2, CH2CI2:MeOH:NH3 9:1:0,1). Adicionou-se às fracções concentradas 5M HCl em EtOAc. Após diluição com Et20, o sólido foi recolhido por filtração para originar o composto do titulo I-cy (540 mg, 60%) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO- -de, ppm de TMS): δ 10,50 (bb, 1H) , 7,84 (3H, bb) 4,10 (1H, m) , 3,15 (0,5H, m, isómero E) , 3, 03 (0,5H, m isómero Z) , 3,01 (1H, m) , 2,55-1,20 (14H, m) , 0,79 (4,5H, s) 0,78 (1,5H, s, isómero Z).
Exemplo 78
Hidrocloreto de (E,Z) 3-(cis-2-aminociclopentiloxi-imino)-6- (E)-hidroxi-iminoandrostan-17-ona (I-cz)
Preparado na forma de um sólido branco (470 mg, 71%) a partir de di-hidrocloreto de cis-2-aminociclopentiloxiamina (IlI-d, Preparação 56, 250 mg) e 6-(E)-hidroxi-iminoandrostano-3, 17- diona (ΙΙ-at, Preparação 20, 515 mg) pelo procedimento descrito no Exemplo 1. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 10,40 (bb, 1H) , 9,10 (3H, bb), 4,49 (1H, m), 3,47 (1H, m) , 3,19 (1H, m) , 2, 60-1,20 (25H, m) , 0,79 (6H, s) ,
Exemplo 79
Hidrocloreto de (E,Z) 3-(trans-2-aminociclodentiloxi-imino)- 6-(E)-hidroxi-iminoandrostan-17-ona (I-da) 87
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de 6-(E)-hidroxi-iminoandrostano-3,17-diona (ΙΙ-at, Preparação 20, 280 mg) e di-hidrocloreto de trans-2- aminociclopentiloxiamina (IlI-e, Preparação 57, 137 mg) , o composto do titulo I-da foi obtido após precipitação de THF na forma de um sólido branco (220 mg, 56%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO, ppm de TMS): δ 7,98 (3H, bb), 4,42 (1H, is), 3,42 (1H, m) , 2,99 (0,5H, m, isómero E) , 2,94 (0,5H, m, isómero Z) , 2, 60-1,20 (25H, m), 0,78 (6H, s) .
Exemplo 80
Fumarato de 3β-(5-aminopentil)-6-(E)-hidroxi-iminoandrostan-17-ona (I-db)
Preparado tal como descrito no Exemplo 1 partindo de 3β-(5-aminopentil)androstano-6,17-diona (Preparação 58, 0,39 g) e NH20H.HC1. O resíduo em bruto foi purificado por cromatograf ia "flash" (SiCb; CH2Cl2:MeOH 9:1 depois CH2CI2: MeOH:NH3 90:10:1). Adicionou-se às fracções concentradas a quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH. Após adição de EtOAc, o precipitado foi filtrado para originar 0,18 g (47%) do composto do título I-db na forma de um sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 10,40 (1H, s) , 7,98 (3H, bb), 6, 35 (2H, s), 3,28 (1H, m), 2,73 (2H, m) , 2,50-0,85 (29H, m), 0,77 (3H, s), 0,63 (3H, s) .
Exemplo 81
Fumarato de 3β-(5-aminopent-l-(Z)-enil)-6-(E)-hidroxi-imino-androstan-17-ona (I-dc)
Preparado com um rendimento de 40% tal como descrito no Exemplo 1 partindo de (Z) 3β-(5-aminopent-l-enil)androstano- 6,17-diona (Preparação 59, 385 mg) na forma de um sólido branco. 1H-RMN (300 MHz , DMSO-de, ppm de TMS) : δ 10 ,36 (1H s), 7,80 (3 H, bb) , 6, 35 (2H, s), 5,25 (2H t m) , 3,28 (1H, m) 2,73 (2H , m) , 2,55- 1,05 (25H, m), 0,78 (3H , s) , 0, 67 (3H, s) .
Exemplo 82
Fumarato de 3β-(4-aminobutil)-6-(E)-hidroxi-iminoandrostan-17-ona (I-dd)
Preparado com um rendimento de 44% tal como descrito no Exemplo 1 partindo de 3β-(4-aminobutil)androstano-6, 17-diona (Preparação 60, 290 mg), na forma de um sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS): δ 10,30 (1H, s), 7,80 (3H bb) , 6,35 (2H, s), 3,28 (1H, m) , 2,74 (2H, m) , 2,50-0,85 (2,7H, m), 0,77 (3H, s), 0,63 (3H, s) .
Exemplo 83
Fumarato_de_3β- (4-aminobut-l- (Z) -enil) -6- (E) -hidroxi- iminoandrostano-17-ona (I-de)
Preparado com um rendimento de 44% tal como descrito no Exemplo 1 partindo de (Z) 3β-(4-aminobut-l-enyl)androstano- 6,17-diona (Preparação 61, 415 mg) na forma de um sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS): 10,25 (1H, s) , 7,80 (3H, bb), 6, 35 (2H, s) , 5,38 (1H, m) , 5,23 (1H, m) , 3,29 (1H, m), 2,75 (2H, m) , 2, 55-1,10 (23H, m) , 0,78 (3H, s) , 0, 67 (3H, s) .
Exemplo 84
Fumarato de 3a-(5-aminopentil)-6-(E)-hidroxi-iminoandrostan-17-ona (I-df)
Preparado com um rendimento de 59% tal como descrito no Exemplo 1 partindo de 3a- (5-aminopentil)androstano-6, 17-diona 89 (Preparação 62, 60 mg) na forma de um sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 10,20 (1H, s) , 7,70 (3H, bb), 6,35 (2H, s), 3, 29 (1H, m ) , 2,73 (2H, m) , 2,50-1,10 (29H, m), 0,77 (3H, s) , 0, 67 (3H, s) #
Exemplo 85
Fumarato de 3a-(5-aminopent-l-(Z)-enil)-6-(E)-hidroxi-imino-androstan-17-ona (I-dg)
Preparado com um rendimento de 34% tal como descrito no Exemplo 1 partindo de (Z) 3a-(5-aminopent-l-enil)androstano- 6, 17-diona (Preparação 63, 250 mg), na forma de um sólido branco. 1H-RMN (300 MHz , DMSO-d6, ppm de TMS): δ 10 ,36 (1H, s), 8,00 (3H, bb) , 6, 35 (2H, s), 5,77 (1H, m) , 5,27 (1H, m), 3,29 (1H, m), 2,74 (3H, m) , 2,54-1,09 (24H, m), 0,77 (3H, s), 0, 69 (3H, s) .
Exemplo 86
Fumarato 3a- (4-aminobutil)-6-(E)-hidroxi-iminoandrostano-17-ona (I-dh)
Preparado com um rendimento de 60% tal como descrito no Exemplo 4 partindo de 3a-(4-aminobutil)androstano-6,17-diona (Preparação 64, 55 mg), na forma de um sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO- -d6, ppm de TMS) : δ 10, 35 (1H, s), 7,79 (3H, bb) , 6, 35 (1H, s) , 3,28 (1H, m) , 2, 74 (2H, m) , 2,50-1,15 (27H, m) , 0,77 (3H, s), 0,67 (3H, s) #
Exemplo 87
Fumarato de 3a- (4-aminobut-l-(Z)-enil)-6-(E)-hidroxi-imino-androstan-17-ona (I-di) 90
Preparado com um rendimento de 53% tal como descrito no Exemplo 1 partindo de (Z) 3a-(4-aminobut-l-enil)androstano- 6,17-diona (Preparação 65, 60 mg), na forma de um sólido branco. 1 H-RMN (30 0 MHz , DMSO-dg, ppm de TMS): δ 10 ,30 (1H, s) , 7 , 80 (3H, bb), 6, 35 (2H, s), 5,84 (1H, m), 5,28 (1H, m), 3,29 (1H, m) , 2,74 (3H, m) , 2,55-1,10 (22H, m), 0,78 (3H, s), 0,70 (3H, s) .
Exemplo 88
Fumarato de 3a-(6-amino-hex-l-(Z)-enil)-6-(E)-hidroxi-imino-androstan-17-ona (I-dj)
Preparado com um rendimento de 40% tal como descrito no Exemplo 4 partindo de (Z) 3a-(6-amino-hex-l-enil)androstano-6,17-diona (Preparação 66, 133 mg), na forma de um pó branco. 1H-RMN (300 MHz , DMSO-dg, ppm de TMS) : δ 10,25 (1H, s), 7,73 (3H, bb) , 6,35 (1H, s) , 5 ,71 (1H, m) , 5,26 (1H, m) , 3,29 (1H, m) , 2,74 (3H, m ), 2,56-1, 12 (26H, m) , 0,78 (3H, s) , 0,69 (3H, s) .
Exemplo 89
Fumarato de 3a-(5-aminopent-l-(Z)-enil)-5a-hidroxiandrostano-17-ona (I-dk) O composto do titulo I-dk foi preparado com um rendimento de 95% a partir de éster 9H-fluoren-9-il metilico do ácido 5-(5a-hidroxi-17-cet-androstano-3a-il)pent-4-(Z)-en-l-il-carbâmico (Preparação 67) pelo procedimento descrito para a preparação de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-7a-aminoandrostano (Preparação 46). 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" (SÍO2 CH2Cl2/MeOH 90/10/NaH3).
Adicionou-se às fracções concentradas uma quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH. Após adição de uma 91 mistura 1/1 de Et0Ac/Et20, o precipitado foi filtrado para originar o composto do titulo I-dk. 1 2H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 8,00 (m, 4H), 6,40 (s, 2H), 6,10 (m, 1H), 5,05 (m, 1H) , 3,55 (s, 1H) , 2,73 (m, 2H) , 2,66 (m, 1H) , 2,42-0,99 (m, 25H) , 0,90 (s, 3H) , 0,76 (s, 3H) .
Exemplo 90
Hidrocloreto_de_3β- (2-Aminoacetoxi) -6- (E) -hidroxi-imino- androstano-17-ona (I-dl)
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 4 e partindo de fumarato de 3β-(2-aminoacetoxi)androstano-6,17-diona (Preparação 68, 290 mg) o composto do titulo I-dl foi obtido com um rendimento de 75% após purificação por cromatografia "flash" (SÍO2; CH2Cl2:MeOH 9:1) e formação do sal hidrocloreto. 2H-RMN (300 MHz, DMSO-d6/ ppm de TMS): δ 10,40 (1H, s), 8,00 (3H, bb) , 4, 67 (1H, m) , 3, 49 (2H, s), m) , 2,55- -1,15 (19H, m) , 0,78 (3H, s) , 0, 69 (3H, s) .
Exemplo 91
Hidrocloreto de 3β- (3-aminopropioniloxi)-6-(E)-hidroxi-imino-androstan-17-ona (I-dm) 92 1
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de fumarato de 3β- (3-aminopropioniloxi)androstano-6, 17-diona (Preparação 69, 260 mg) e hidrocloreto de hidroxilamina (41 mg), o composto do titulo I-dm foi obtido (168 mg, 75%), após purificação por cromatografia "flash" (Si02 CH2Cl2:MeOH 9:1). 2 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 10,42 (1H, s), 8,13 (3H, bb) , 4,63 (1H, m) , 3,27 (1H, m) , 2,98 (2H, t) , 2,64 (2H, t), 2,45-0,95 (19H, m), 0,77, (3H, s), 0,69 (3H, s).
Exemplo 92
Hidrocloreto de 3β- (4-aminobutiriloxi)-6-(E)-hidroxi-imino-androstan-17-ona (I-dn)
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 4 e partindo de fumarato de 3β- (4-aminobutiriloxi)androstano-6,17-diona (Preparação 70, 290 mg) o composto do titulo I-dn foi obtido com um rendimento de 75% após purificação por cromatografia "flash" (SÍO2; CH2Cl2:MeOH 9:1) e formação do sal hidrocloreto. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 10,35 (1H, s), 7,93 (3H, bb), 4,89 (1H, m), 3,28 (1H, m), 2,78 (2H, t) , 2,50-1,15 (23H, m), 0,78 (3H, s), 0,69 (3H, s) .
Exemplo 93
Hidrocloreto de 3β-[3 (R,S)-aminobutiriloxil-6-(E)-hidroxi-iminoandrostan-17-ona (I-do)
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 4 e partindo de fumarato de 3β-(3R,S-aminobutiriloxi)androstano-6,17-diona (Preparação 71, 200 mg) o composto do titulo I-do foi obtido com um rendimento de 75% após purificação por cromatografia "flash" (SÍO2; CH2Cl2:MeOH 9:1) e formação do sal hidrocloreto. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 10,30 (1H, s), 8,00 (bb, 3H) 4,63 (m, 1H) , 3,47 (m, 1H) , 3,28 (1H, m), 2,78-1,12 (m, 21H), 1,21 (d, 3H) , 0,78 (s, 3H), 0,70 (s, 3H) .
Exemplo 94
Hidrocloreto de 3β-[2(R,S)-metil-3-aminopropioniloxil-6-(E)-hidroxi-imino-androstan-17-ona (I-dp)
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 4 e partindo de fumarato de 3β-(3R,S-aminobutiriloxi)androstano-6, 17-diona 93 (Preparação 72, 240 mg) o composto do título I-dp foi obtido com um rendimento de 55% após purificação por cromatografia "flash" (SÍO2; CH2Cl2:MeOH 9:1) e formação do sal hidrocloreto. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 10,30 (1H, s), 7,98 (bb, 3H) 4,61 (m, 1H) , 3,26-1,03 (m, 23H) , 1,15 (d, 1,5H), 1,14 (d, 1,5H), 0,78 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Exemplo 95
Hidrocloreto_de_3β- [N- (2-aminoetil) carbamoiloxi] -6- (E) - hidroxi-iminoandrostan-17-ona (I-dg)
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 4 e partindo de 3β-[N-(2-aminoetil)carbamoiloxi)androstano-6,17-diona (Preparação 73, 190 mg) o composto do título I-dq foi obtido com um rendimento de 45% após purificação por cromatografia "flash" (SÍO2; CH2Cl2:MeOH 9:1) e formação do sal hidrocloreto. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 10,30 (1H, s), 7,57 (3H, bb) , 7,20 (1H, t), 4,42 (1H, m) , 3,27 (1H, m) , 3,17 (2H, m) , 2,78 (2H, t), 2,50-1,15 (19H, m) , 0,78 (3H, s), 0,68 (3H, s).
Exemplo 96
Hidrocloreto de 3β-(4-aminobutiramido)-6-(E)-hidroxi-imino-androstan-17-ona (I-dr)
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 4 e partindo de fumarato de 3β- (4-aminobutiramido)androstano-6, 17-diona (Preparação 74, 220 mg) o composto do título I-dr foi obtido com um rendimento de 57% após purificação por cromatografia "flash" (SÍO2; CH2Cl2:MeOH 9:1) e formação do sal hidrocloreto. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 10,25 (1H, s), 7,85 (1H, d), 7,76 (3H, bb), 3,45 (1H, m), 3,26 (1H, 94 m) , 2,76 (2H, m) , 2,45-1,15 (23H, m), 0,78 (3H, s) , 0,66 (3H, s) .
Exemplo 97
Hidrocloreto de 3β- (3-aminopropionamido)-6-(E)-hidroxi-imino-androstan-17-ona (I-ds)
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 4 e partindo de fumarato de 3β- (3-aminopropionamido)androstano-6,17-diona (Preparação 75, 190 mg) o composto do título I-ds foi obtido com um rendimento de 62% após purificação por cromatografia "flash" (SÍO2; CH2Cl2:MeOH 9:1) e formação do sal hidrocloreto. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 10,30
(1H, s), 8,01 (1H, d), 7,76 (3H, bb), 3, 48 (1H, m), 3,28 (1H m) , 2,96 (2H, m), 2,45-1,15 (21H, m), 0,78 (3H, s), 0, 67 (3H s) .
Exemplo 98
Fumarato de 3β-(3-N-metilaminopropoxil-6-(E)-hidroxi-imino- androstan-17-ona (I-dt)
Uma solução de 3β-(3-(N-terc-butoxicarbonil-N-metil)amino-propoxi]-6-hidroxi-iminoandrostano-17-(2-espiro- 1,3- dioxolano) (Preparação 76, 105 mg) em THF (5 mL) foi tratada com uma solução de 5M HC1 em EtOAc (0,2 mL) e agitada a 0°C durante 1,5 horas. Após evaporação, purificação por cromatografia "flash" (SÍO2; CH2CI2:MeOH:NH3 9:1:0,1), e adição de ácido fumárico adicionou-se às fracções concentradas, o composto do título I-dt (61 mg, 62%) foi obtido na forma de um sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 10,43 (1H, bb) , 9,00 (3H, bb) , 6,45 (2H, s) , 3, 55-2,80 (6H, m) , 2,49 (3H, s) , 2,45-0,89 (21H, m) , 0,76 (3H, s) , 0, 65 (3H, s) . 95
Exemplo 99
Fumarato de 3β-(3-N-metilaminopropoxi)-6a-hidroximetilandros-tano-17-ona (I-du)
Uma solução de 3β-[3-(N-terc-butoxicarbonil-N-metil)amino-propoxi]-6a-hidroximetilandrostano-17-(2-espiro-l, 3dioxolano) (Preparação 77, 100 mg) em THF (5 mL) foi tratada com uma solução de 5M HC1 em EtOAc (0,15 mL) e agitada a 0°C durante 1,5 horas. A mistura foi evaporada e o resíduo purificado por cromatograf ia "flash" (Si02; CH2Cl2:MeOH: NH3 9:1:0,1). Após adição de ácido fumárico às fracções concentradas o composto do título I-du foi obtido (100 mg, 85%) na forma de um sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 10,00 (3H, bb) , 6,41 (2H, s), 4,33 (1H, bb) , 3, 50-2,80 (7H, m) , 2,49 (3H, s), 2,45-0,55 (23H, m), 0,77 (6H, s) .
Exemplo 100
Fumarato de 3a-(2-aminoetiltio)-6-(E)-hidroxi-iminoandros-tano-17-ona (I-dv) A uma solução agitada de 3a-(2-trifluoroacetamidoetiltio)-6-(E)-hidroxi-iminoandrostan-17-ona (Preparação 78, 115 mg) em
MeOH /H20 95/5 (7 mL) , adicionou-se K2CO3 (159 mg) . A mistura foi submetida a refluxo durante 1,5 horas e depois concentrada, lavada com água, extraída com CH2C12 e seca com Na2S04. Adicionou-se ácido fumárico (27 mg) e a solução resultante foi evaporada até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH3 9/1/0,1). Adicionou-se às fracções concentradas uma quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH. A solução foi concentrada e a mistura resultante centrifugada. O sólido foi lavado com Et20/Et0 9/1 (0,8 mL) para originar, após centrifugação, o composto do título I-dv (53 mg, 50%) . 96 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 10,45 (1H, s) , 8,10 (3H, m) , 6,35 (2H, s) , 3,29 (1H, dd) , 3,22 (1H, m) , 2,86 (2H, t) , 2,67 (1H, m) , 2,60 (2H, t) , 2,50-0,80 (20H, m) , 0,76 (3H, s) , 0, 67 (3H, s) .
Exemplo 101
Hemifumarato de 3a-(3-aminopropiltio)-6-(E)-hidroxi-imino-androstano-17-ona (I-dw) O composto do título foi preparado com um rendimento de 50% tal como descrito no Exemplo 100 partindo de 3a- (3-trifluoroacetamidopropiltio)-6-(E)-hidroxi-iminoandrostan-17-ona (Preparagvo 7 9, 53 mg) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 10,39 (1H, s) , 8,00 (4H, bb) , 6,35 (2H, s) , 3,29 (1H, dd) , 3,21 (1H, m) , 2,70 (2H, m) , 2,50-0, 90 (23H, m) , 0,76 (3H, s) , 0, 68 (3H, s) .
Exemplo 102
Fumarato_de_3a- (4-aminobutiltio) -6- (E) -hidroxi-imino- androstano-17-ona (I-dx) O composto do título foi preparado com um rendimento de 53% tal como descrito no Exemplo 100 partindo de 3a-(4- m) , 0,78 trifluoroacetamidobutiltio)-6-(E)-hidroxi-iminoandrostan-17-ona (Preparação 80, 120 mg). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 10,43 (1H, s) , 8,00 (3H, m), 6,35 (2H, s), 3,28 (1H, dd) , 2,73 (2H, m) , 2,64 (1H, m) , 2,50-1, 15 (25H, (3H, s) , 0, 68 (3H, s) .
Exemplo 103
Hemifumarato de 3a-(3-N-metilaminopropiltio)-6-(E)-hidroxi-iminoandrostano-17-ona (I-dy) 97 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 50% tal como descrito no Exemplo 100 partindo de 3α-(3-N-metiltrifluoroacetamidopropiltio)-6-(E)-hidroxi-iminoandrostan-17-ona (Preparação 81, 115 mg) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 10, 43 (1H, s) , 8,00 (3H, m), 6, 35 (1H, s), 3,28 (1H, dd), 3,22 (1H, m), 2, 67 (2H, m) , 2,35 (3H, s), 2,50 -0, 80 (23H, m), 0,76 (3H, s), 0, 67 (3H, s) .
Exemplo 104
Fumarato de 3a-(3-aminopropiltio)-6-metilenoandrostano-17-ona (I-dz) A uma solução de 3a-(3-N-trifluoroacetamidopropiltio)-6-metilenoandrostano-17-ona (Preparação 82, 85 mg) em Me0H/H20 8/2 (5 mL) , adicionou-se Ambersep 900 OH (1,4 g) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente. A resina foi filtrada e o solvente evaporado até um volume baixo. Adicionou-se ácido fumárico (20 mg) e a solução evaporada até à secura. 0 sólido resultante foi lavado com Et20, filtrado e seco para originar o composto do título I-dz (80 mg, rendimento de 90%) na forma de um pó branco. 1H· -RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : : δ 9, 50 (4H, bb) , 6,38 (2H, s) , 4,73 (1H, m) , 4,41 (1H, m) , 3,24 (1H, m), 2,81 (2H, m) , 2,56· -0,84 (24H, m), 0,75 (3H, s) i , 0,65 (3H, s) .
Exemplo 105
Fumarato_de_3a- (3-N-metilaminopropiltio) -6-metilenoan- drostano-17-ona (I-ea) 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 60% tal como descrito no Exemplo 80 partindo de 3α-(3-N-metiltrifluoroacetamidopropiltio)-6-metilenoandrostan-17-ona (Preparação 83, 75 mg) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : 98 δ 8, 00 (3H, bb) , 6,40 (2H, s), 4,73 (1H, m) , 4,41 (1H, m) 3,25 (1H, m) , 2,80 (2H, m) , 2,50-0,89 (24H, m) , 2,45 (3H, s) 0,75 (3H, s) , 0, 65 (3H, s) .
Exemplo 106
Fumarato_de_3a- [ (S) -3-amino-propilsulfinil] -6-metileno- androstano-17-ona (I-eb) 0 composto do título foi preparado com um rendimento de 90% tal como descrito no Exemplo 104 partindo de 3a-[(S)-3-trifluoroacetamidopropilsulfonil]-6-metilenoandrostano-17-ona (Preparação 84, 100 mg) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm. de TMS) : δ 7,98 (3H, bb) , 6,42 (2H, s) , 4,72 (1H, m) , 4,41 (1H, m) , 3,24 (3H, m) , 2,50-0,86 (24H, m), 0,75 (3H, s) , 0,65 (3H, s) .
Exemplo 107
Fumarato_de_3a- [ (R) -3-aminopropilsulfinil] -6-metileno- androstano-17-ona (I-ec) O composto do título foi preparado com um rendimento de 90% tal como descrito no Exemplo 104 partindo de 3a-[(R)-3-trifluoroacetamidopropilsulfonil]-6-metilenoandrostano-17-ona (Preparação 85, 7 0 mg) . 1H-RMN (300 MHz , DMSO-de , ppm de TMS δ 7, 98 (3H, bb) , 6,42 (2H, s ), 4,70 (1H, m) , 4,41 (1H , m! 3,24 (3H, m) , 2, 50-0,86 (24H, m) , 0,75 (3H, s) , 0, 65 (3H , s)
Exemplo 108
Hidrocloreto de_(E,Z)_3- (2-aminoetoxi-imino)-7a-metoxi- metilandrostano-17-ona (I-ed)
Preparado com um rendimento de 80% tal como descrito no Exemplo 1 e partindo de 7a-metoximetilandrostano-3,17-diona 99 (Preparação 86) e di-hidrocloreto de 2-aminoetoxiamina na forma de um pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 7,95 (3H, bb) , 3,35 (3H, s), 3,15 (2H, m), 2,53-0,75 (25H, m) , 0,85 (3H, s) , 0,78 (3H, s) .
Exemplo 109
Hemifumarato de (E,Z) 3-(2-aminoetoxi-imino)-7a-metoxi- androstano-17-ona (I-ee)
Preparado tal como descrito no Exemplo 1 e partindo de 7a-metoxiandrostano-3,17-diona (Preparação 87) e di-hidrocloreto de 2-aminoetoxiamina. Depois de cromatografia "flash" (Si02, CH2C12:MeOH:NH3 9:1:0,1), concentração das fracções, adição de ácido fumárico e filtração o composto do titulo foi obtido com um rendimento de 7 5% na forma de um pó branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS): δ 7,98 (3H, bb) , 6,42 (1H, s), 3,35 (3H, s), 2,58-1,00 (25H, m), 0,86 (3H, s), 0,78 (3H, s) .
Exemplo 110
Fumarato_de_3β- (2-aminoetiltio) -6- (E) -hidroxi-imino- androstano-17-ona (I-ef) A uma solução agitada de 3β-(2-trifluoroacetamidoetiltio)-6-(E)-hidroxi-iminoandrostan-17-ona (Preparação 88, 120 mg) em
MeOH /H20 95/5 (7 mL) , adicionou-se K2CO3 (170 mg) . A mistura
foi submetida a refluxo durante 1,5 horas e depois concentrada, lavada com água, extraída com CH2C12 e seca com Na2S04. Adicionou-se ácido fumárico (30 mg) e a solução resultante foi evaporada até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH3 9/1/0,1). Adicionou-se às fracções concentradas uma quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH. A 100 solução foi concentrada e a mistura resultante centrifugada. 0 sólido foi lavado com Et20/Et0H 9/1 (1 mL) para originar, após centrifugação , o composto do titulo (55 mg, 50%) . ΧΗ -RMN (300 MHz, DMSO-dg, ppm de TMS): δ 10,45 (1H, s), 8, 10 (3H, m) , 6,35 (2H, s), 3,30 (1H, dd), 3,22 (1H, m) , 2,86 (2H, t) , 2, 67 (1H, m) , 2,60 (2H, t), 2,50- 0, 80 (20H, m) , 0,76 (3H, s) , 0, 67 (3H, s) .
Exemplo 111
Fumarato_de_3β- (3-aminopropiltio) -6- (E) -hidroxi-imino- androstano-17-ona (I-eg) 0 composto do titulo foi preparado com um rendimento de 50% tal como descrito no Exemplo 110 partindo de 3β- (3-trifluoroacetamidopropiltio)-6-(E)-hidroxi-iminoandrostano-17-ona (Preparação 89, 53 mg) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 10,39 (1H, s) , 8,00 (4H, bb) , 6,35 (2H, s) , 3,31 (1H, dd) , 3,22 (1H, m) , 2,70 (2H, m) , 2, 50-0, 90 (23H, m) , 0,76 (3H, s), 0,68 (3H, s) .
Exemplo 112
Fumarato_de_3β- (4-aminobutiltio) -6- (E) -hidroxi-imino- androstano-17-ona (I-eh) O composto do titulo foi preparado com um rendimento de 53% tal como descrito no Exemplo 110 partindo de 3β- (4-trifluoroacetamidobutiltio)-6-(E)-hidroxi-iminoandrostano-17-ona (Preparação 90, 120 mg) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dg, ppm de TMS): δ 10,43 (1H, s) , 8,00 (3H, m), 6,35 (2H, s), 3,31 (1H, dd) , 2,73 (2H, m) , 2,66 (1H, m) , 2,50-1, 15 (25H, m) , 0,78 (3H, s) , 0, 68 (3H, s) . 101
Exemplo 113
Fumarato_de_(E, Z)_3- (3-N-metilaminopropoxi-imino) -6a- hidroximetilandrostano-7,17-diona (I-ei)
Preparado com um rendimento de 80% tal como descrito no Exemplo 1 e partindo de 6a-hidroximetilandrostano-3,7,17-triona (ΙΙ-cb, Preparação 52) e di-hidrocloreto de 3-N-metilaminopropoxiamina (ΙΙΙ-b, Preparação 54). O produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" (Si02, CH2Cl2/MeOH/26% NH4OH 90/10/1) . Adicionou-se às fracções concentradas a quantidade estequiométrica de ácido fumárico em MeOH. O precipitado foi filtrado para originar o composto do titulo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 8,44 (2H, bb) , 6,40 (2H, s), 4,37 (1H, t), 3,96 (2H, m), 3, 41 (2H, m) 2,80 (2H m) , 2,50 (3H, s), 2, 40-1,10 (21H, m), 0, 98 (3H, s) 0,82 (3H, s) .
Exemplo 114
Hidrocloreto de (E,Z) 3-(2-aminoetoxi-imino)-6ot-hidroximetil- 7g-hidroxiandrostano-17-ona (I-ej)
Preparado com um rendimento de 85% tal como descrito no Exemplo 1 partindo de 6a-hidroximetil-7a-hidroxiandrostano-3,17-diona (Preparação 91) e di-hidrocloreto de 2- aminoetoxiamina. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados e evaporados até à secura. O produto em bruto foi triturado com Et20 e depois foi dissolvido em H20 e liofilizado para originar o composto do titulo. 1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6 , ppm de TMS) : δ 8 CM O (3H bb) , 4,35 (1H, t), 4,26 (1H, d), 3, 96 (2H, m) , 3,86 (1H, m) 3,40 (2H, t) , 2 ,97 (2H, m) , 2,40- 1,10 (19 H, m) , 0,99 (3H, s) 0,82 (3H, s) . 102
Exemplo 115
Hidrocloreto_(E, Z)_3- (3-N-metilaminopropoxi-imino) -6a- hidroximetil-7a-hidroxiandrostano-17-ona (I-ek)
Preparado com um rendimento de 80% tal como descrito no Exemplo 1 partindo de 6a-hidroximetil-7a-hidroxiandrostano-3,17-diona (Preparação 91) e di-hidrocloreto de 3-N-metilaminopropoxiamina (ΙΙΙ-b, Preparação 54). Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SC>4, filtrados e evaporados até à secura. O produto em bruto foi triturado com Et20 e depois foi dissolvido em H20 e liofilizado para originar o composto do titulo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 8, 44 (2H, bb) , 4 ,35 (1H, t) , 4,26 (1H (2H, m) , 3,86 (1H, m), 3,40 (2H, m), 2,80 (2H, m) , m) , 2,40-1,10 (21H, m) , 0,99 (3H, s), 0,85 (3H, s) .
Exemplo 116
Hidrocloreto de (E,Z)-3-[(S)-2-aminopropoxi-imino]androstano-6-(E)-hidroxi-iminoandrostano-17-ona (I-el)
Preparado tal como descrito no Exemplo 1 partindo de 6-(E)-hidroxi-iminoandrostano-3,17-diona (ΙΙ-at, Preparação 20, 500 mg) e di-hidrocloreto de (S)-2-aminopropoxiamina (Preparação 92, 257 mg) . O produto em bruto foi cristalizado de
MeOH/EtOAc para originar o composto do titulo na forma de um sólido branco (503 mg, 75%) . RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 10,50 (1H, s) , 7,98 (3H, m) , 3,97 (2H, m) , 3,40 (1H, m) , 3,11 (0,5H, m) , 3,05 (0,5H, m) , 2,54-1,15 (22H, m) , 0,79 (3H, s), 0,78 (3H, s) .
Exemplo 117
Hidrocloreto de (E,Z)-3-[(R)-2-aminopropoxi-imino]androstano-6-(E)-hidroxi-iminoandrostano-17-ona (I-em) 103
Preparado tal como descrito no Exemplo 1 partindo de 6-(E)-hidroxi-iminoandrostano-3,17-diona (ΙΙ-at, Preparação 20, 500 mg) e di-hidrocloreto de (R)-2-aminopropoxiamina (Preparação 93, 257 mg) . O produto em bruto foi cristalizado de MeOH/EtOAc para originar o composto do título na forma de um sólido branco (503 mg, 75%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 10,50 (1H, s) , 7, 98 (3H, m) , . 3,97 (2H, m) , 3,40 (1H, m) , 3,11 (0,5H , m) , 3, 05 (0, 5H, m) , 2,54-1,15 (22H, m), 0,79 (3H, s), 0,78 (3H, s) .
Exemplo 118
Hidrocloreto de (E,Z) 3-(2-amino-2-metilpropoxi-imino)-6-(E)-hidroxi-iminoandrostano-17-ona (I-en)
Preparado tal como descrito no Exemplo 1 partindo de 6-(E)-hidroxi-iminoandrostano-3,17-diona (ΙΙ-at, Preparação 20, 500 mg) e di-hidrocloreto de 2-amino-2-metil-l-propoxiamina (Preparação 94, 279 mg) . O produto em bruto foi cristalizado de MeOH/EtOAc para originar o composto do título na forma de um sólido branco (485 mg, 70%). NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 10,50 (1H, s) , 7,84 (3H, m) , 3,16 (0,5H, m) , 3,08 (0,5H, m) , 2,54-1,21 (21H, m) , 1,20 (6H, s) , 0,79 (3H, s) , 0,77 (3H, s) .
Exemplo 119
Hidrocloreto de (E,Z) 3-(3-amino-2-metil-2-propoxi-imino)-6- (E)-hidroxi-iminoandrostano-17-ona (I-eo)
Preparado tal como descrito no Exemplo 1 partindo de 6- (E)-hidroxi-iminoandrostano-3,17-diona (ΙΙ-at, Preparação 20, 500 mg) di-hidrocloreto de 3-amino-2-metil-2-propoxiamina (Preparação 95, 279 mg) . O produto em bruto foi cristalizado de MeOH/EtOAc para originar o composto do título na forma de 104 um sólido branco (519 mg, 75%). 1H-RMN (300 MHz, DMS0-d6, ppm de TMS): δ 10,35 (1H, bb), 7,50 (3H, bb), 4,08 (m, 2H), 3,30-2,80 (5H, m), 1,22 (6H, s), 0,79 (6H, s).
Exemplo 120
Hidrocloreto de (E,Z) 3-(2-aminoetoxi-imino)-7-difluoro- metilenoandrostano-17-ona (I-ep)
Preparado tal como descrito no Exemplo 1 partindo de 7-difluorometilenoandrostano-3,17-diona (Preparação 96, 150 mg) e di-hidrocloreto de 2-aminoetoxiamina (66 mg). O residuo foi triturado com THF/Et20 9/1. Após filtração e secagem sob vácuo o composto do titulo foi obtido (88 mg, 50%) na forma de um sólido amarelo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 7,45 (3H, bs), 4,05 (2H, m) , 3, 10-0, 95 (22H , m) , 0,98 (3H, s) , 0,80 (3H, s) .
Exemplo 121
Fumarato de 3β-[3-(N-metilamino)propioniloxil-6-(E)-hidroxi-iminoandrostano-17-ona (I-eq)
Uma mistura de 3β-[3-(N-carbobenziloxi-N-metilamino) propioniloxi]-6-(E)-hidroxi-iminoandrostano-17-ona (Preparação 97, 160 mg) e 10% Pd/C (10 mg) em EtOH (7 mL) foi agitada sob H2 à pressão atmosférica durante 1 h. A mistura foi filtrada através de Celite. O filtrado foi tratado com a quantidade teorética de ácido fumárico e evaporado até à secura. O residuo foi triturado com EtOAc/Et20 9/1 e filtrado para originar fumarato de 3β-[3-(N-metilamino)propioniloxi]-6-(E)-hidroxi-iminoandrostano-17-ona (129 mg, 84%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dg, ppm de TMS) : δ 10,30 (s, 1H) , 7, 83 (m, 3H) , 6, 40 (s, 2H) , 4, 60 (m, 1H) , 3,00-1,10(m, 24H) , 2,42 (s, 3H) , 0,78 (s, 3H) , 0,71 (s, 3H) . 105
Exemplo 122
Fumarato de 3β — [ (2,2-Dimethyl)-3-aminopropioniloxil-6-(E) - hidroxi-iminoandrostano-17-ona (I-er)
Preparado tal como descrito no Exemplo 121 partindo de 3β-[(2,2-dimetil)-3-(N-carbobenziloxi)aminopropioniloxi]-6-(E)-hidroxi-iminoandrostano-17-ona (Preparação 98, 500 mg) na forma de um sólido branco (397 mg, 80%) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS) : δ 10,20 (lH,s), 7,98 (4H, bb) , 6,40 (2H,s), 4,58 (1H, m) , 3, 00-1,10 (20H, m) , 0,78 (3H,s), 0,72 (3H, s) .
Preparação 1
Nitrato de 3,17-dioxoandrostano-6a-ilo (Il-aa) A uma solução de anidrido acético (2,53 mL) e HNO3 a 65% (0,592 mL) arrefecida a 0°C, adicionou-se 3,3:17,17-bis (etilenodioxi)androstan-6a-ol (2,5 g) . Após 2 h a reacção foi parada pela adição cuidadosa de gelo e solução aquosa de NaHCCb a 5% e foi extraída com CH2CI2 (3 x) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H2O, secos sobre Na2S04, e evaporados até à secura para originar nitrato de 3,3 :17,17-bis(etilenodioxi)-androstano-6a-ilo na forma de um sólido branco (2,50 g, 89%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : δ 4,94 (m, 1H) , 3,94-3,75 (m, 8H) , 2,24-0,74 (m, 20H), 0, 98 (s, 3H) , 0,85 (s, 3H). Uma solução de nitrato de 3, 3:17, 17- bis(etilenodioxi)androstano-6a-ilo (2,50 g) e pTSA H20 (6,05 g) em acetona (150 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h. A solução foi neutralizada através da adição de NaHCCb aquosa a 5%, e acetona foi evaporada. A fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (3 x 50 mL) . Os extractos orgânicos 106 combinados foram lavados com H2O, secos sobre Na2S04 e evaporada até à secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (S1O2, ciclo-hexano/acetona /CH2CI2 70/15/15) para originar o composto do título ΙΙ-aa na forma de um sólido branco (1,66 g, 75%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : δ 5,09 (ddd, 1H) , 2, 60-0, 95 (m, 17H) , 1,25 (s, 3H) , 0,90 (s, 3H) .
Preparação 2
Nitrato de 3, 17-dioxoandrostano-6(3i-ilo (Il-ab)
Preparou-se nitrato de 3,3 :17,17-Bis(etilenodioxi)androstano-δβ-ilo com um rendimento de 50% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)androstan-ββ-οΐ seguindo o procedimento descrito acima para a preparação de nitrato de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)androstano-6a-ilo (Preparação 1). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 5,16 (m, 1H), 3,93-3,76 (m, 8H), 2,20-0,77 (m, 20H), 1,00 (s, 3H), 0,85 (s, 3H).
[0230] Preparado com um rendimento de 75% a partir de nitrato de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)androstano-6a-ilo seguindo o procedimento descrito acima para o nitrato de 3,17-dioxoandrostano-6a-ilo (ΙΙ-aa, Preparação 1). O produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" (S1O2, ciclo-hexano/acetona/ CH2CI2 70/15/15) para originar Il-ab. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : δ 5,24 (ddd, 1H) , 2,72 (dd, 1H) , 2,57-0, 96 (m, 19H), 1,25 (s, 3H) , 0,90 (s, 3H) .
Preparação 3 6a-Cianoandrostano-3,17-diona (Il-ac) A uma solução de isocianeto de tolueno-4-sulfonilmetilo (2,23 g) em DMSO anidro (13 mL), agitada sob N2, adicionou-se terc- 107 butóxido de potássio (3,55 g) . Após se agitar durante 5 min, adicionou-se MeOH anidro (0,40 mL) gota a gota, seguindo-se após 10 min por 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)androstano-6-ona (3,27 g) . Após 72 h à temperatura ambiente, a reacção foi parada através da adição de H20 e a mistura foi neutralizada através da adição de IN HC1 e extraída com EtOAc (3 x) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H20, solução de NaHC03 a 5%, seca sobre Na2S04, e evaporada até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (Si02 n-hexano/EtOAc 70/30) para originar 6a-ciano-3,3:17,17-bis (etilenodioxi) androstano (1,05 g, 31%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : δ 3, 95-3,70 (m, 8H) , 2,60 (m, 1H) , 2,14-0,74 (m, 20H), 0,89 (s, 3H), 0,82 (s, 3H).
[0232] Uma solução de 6a-ciano-3,3:17,17- bis (etilenodioxi ) androstano (1,05 g) e pTSA H20 (2,46 g) em acetona (105 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A solução foi neutralizada através da adição de NaHCCU aquosa a 5% e acetona foi evaporado. A suspensão aquosa foi extraída com CH2C12 (3 x) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H20, seca sobre Na2SC>4 e evaporada até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (Si02, n-hexano/EtOAc 70/30) para originar o composto do título Il-ac (0,62 mg, 75%) na forma de um sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, acetona-dô, ppm de TMS) : δ 2,82 (ddd, 1H) , 2,87-0,80 (m, 20H), 1,16 (s, 3H), 0,87 (s, 3H) .
Preparação 4 5of-Hidroxiandrostano-3,17-diona (Il-ad) A uma solução agitada de 3p-hidroxiandrost-5-en-17-ona (0,81g) em CH2C12 (7,4 mL) arrefecida a 0°C, Uma solução de mCPBA (0,77 mg) em CH2C12 (13,6 mL) foi adicionada gota a gota. Após 0,5 h a 0°C e 0,5 h à temperatura ambiente, 108 adicionou-se uma solução aquosa de Na2S03 a 10%. A mistura foi neutralizada através da adição de solução de NaH03 a 5% e extraida com CH2CI2 (3 x 100 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H20, secos sobre Na2S04, e evaporados até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (Si02, n-hexano/CH2Cl2/acetona 60/20/20) para originar 3p-hidroxi-5oí, 6a-epoxiandrostan-17-ona (0,64 g, 75%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 4,62 (d, 1H) , 3,52 (m, 1H), 2,87 (d, 1H), 2,44-0,56 (m, 19H), 1,00 (s, 3H) , 0,72 (s, 3H).
A uma suspensão agitada de L1AIH4 (0,247 mg) em THF sob N2 (10,5 mL), Uma solução de 3p-hidroxi-5a,6a-epoxiandrostan-17-ona (0,64 g) em THF (20 mL) foi adicionada gota a gota e a mistura foi agitada sob refluxo durante 8 h. A suspensão foi arrefecida com um banho de gelo e depois parou-se a reacção pela adição cuidadosa de H20 (1 mL) e 4N NaOH (0,20 mL) . A mistura foi filtrada através de um leito de Celite e o bolo de filtração foi lavado com THF (3 x 10 mL) . 0 filtrado foi seco sobre Na2SC>4, evaporado à secura e o resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (Si02, n-hexano/CH2Cl2/ acetona 40/30/30) para originar 3ηάηο3ί3ηο-3β,5α,173-triol (0,48 g, 74%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 4,37
(d, 1H), 4,19 (d, 1H) , 3,78 (m, 1H) , 3, 62 (s, 1H) , 3,39 (m, 1H) , 1,87-0,80 (m , 21H) , 0,86 (s, 3H) , 0,59 (s, 3H) . Uma solução de androstano-3p, 5a ,17β- -triol (0, 4 8 g) e IBX (0,72 g) em DMSO (8 mL) foi agitada a -15°C durante a noite e depois parou-se a reacção à temperatura ambiente através da adição de H20 (40 mL) . Após se agitar durante 15 min, a mistura foi filtrada e o bolo de filtração foi lavado com EtOAc. As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 40 mL) , os extractos orgânicos combinados 109 foram secos sobre Na2SC>4 e evaporados até à secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (S1O2, n- hexano/CH2CÍ2/acetona 60/20/20) para originar o composto do título Il-ad (0,36 g, 75%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-dô, ppm de TMS) : δ 3,48 (s, 1H) , 2,72 (d, 1H) , 2,60-1,18 (m, 20H) , 1,23 (s, 3H), 0,86 (s, 3H).
Preparação 5 5α-Ηίάηοχί-6β-οίαηοαηάηο3ίαηο-3,17-diona (Il-ae)
Uma mistura de 3p-hidroxiandrost-5-en-17-ona (13,0 g) e IBX (25,3 g) em THF (260 mL) foi aquecida sob refluxo com agitação durante 4 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o sólido lavado com EtOAc (3 x 50 mL). O filtrado foi evaporado até à secura. O resíduo foi tomado com CH2CI2 e a suspensão foi filtrada. O filtrado foi evaporado até à secura e o resíduo triturado com Et20/MeOH 9/1 (65 mL). Após filtração e secagem sob vácuo, 5- androsteno-3,17-diona (8,68 g, 67%) foi obtido. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 5,40 (m, 1H) , 3,41 (m, 1H) , 2,76-1, 06 (m, 18H), 1,29 (s, 3H), 0,91 (s, 3H) .
Uma solução de 5-androsteno-3,17-diona (4,72 g), etileno glicol (37 mL) e pTSA (0,219 g) em tolueno (530 mL) foram agitadas sob refluxo durante 12 h com uma ratoeira Dean-Stark. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi neutralizada com uma solução aquosa de NaHCCU a 5%. A fase orgânica foi separada, lavada com H20 (2 x 350 mL) , seca sobre Na2SC>4 e evaporada até à secura para originar 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-5-androstene na forma de um sólido branco (6,11 g, 99%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 5,25 (m, 1H) , 3, 93-3,76 (m, 8H) , 2,72 (d, 1H) , 2,46 (m, 1H), 2,12-0,80 (m, 18H), 1,04 (s, 3H) , 0,85 (s, 3H) . 110
Preparou-se 3,3:17,17-Bis(etilenodioxi)-5a,6a-epoxiandrostano com um rendimento de 45% a partir de 3,3:17,17-bis (etilenodioxi)-5-androsteno pelo procedimento descrito acima para a preparação de 3β-ϊιίά^χί-5α, 6a-epoxiandrostan-17-ona (Preparação 4) . 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" (Si02, n-hexano/EtOAc 80/20) . 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : δ 3, 92-3,75 (m, 8H), 2,68 (m, 1H), 2,56 (d, 1H), 1, 99-1,06 (m, 18H), 1,09 (s, 3H) , 0,78 (s, 3H). A uma solução agitada de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-5a,6a-epoxiandrostano (2,26 g) em tolueno anidro (20 mL) sob N2, adicionou-se Et2AlCN a 1M em tolueno (10,4 mL) gota a gota. Após 24 h à temperatura ambiente, adicionou-se EtOAc (20 mL), KF (23,5 g) e H20 (1,4 mL) . A mistura foi filtrada e o bolo de filtração foi lavado com EtOAc. A fase orgânica foi seca sobre Na2SOa e evaporada até à secura, o resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (Si02, n-hexano/CH2Cl2/acetona 80/10/10) para originar 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-5a-hidroxi-δβ-cianoandrostano (1,39 g, 57%) . 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : δ 4,45 (s, 1H) 4,07-3,75 (m, 8H), 2,73 (dd, 1H), 2,31 (d, 1H), 2,00-2,21 (m, 18H), 1,24 (s, 3H), 0,98 (s, 3H). O composto do titulo ΙΙ-ai foi preparado com um rendimento de 82% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-5a-hidroxi-63-hianoandrostano pelo procedimento descrito acima para a preparação de 6a-cianoandrostano-3,17-diona (Il-ac,
Preparação 3) . O produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" (Si02, n-hexano/CH2Cl2/acetona 60/20/20) para originar o composto do título ΙΙ-ae. 1H-RMN (300 MHz, acetona-dô, ppm de TMS): δ 4,27 (s, 1H) , 3,21 (d, 1H) , 2,92 (m, 1H), 2, 62-1,24 (m, 18H), 1,50 (s, 3H) , 0,93 (s, 3H) . 111
Preparação 6 6- (E) -hidroxi-imino-7ot-metilandrostano-3,17-diona (Il-af) A uma solução agitada de 3,3:17,17-bis(etileno-dioxi)androstano-6-one (0,20 g) em THF anidro (3 mL) arrefecido a -78°C, adicionou-se uma solução de LDA a 1,5 M de LDA em THF (0,41 mL) gota a gota. Após 15 min CH3I (0,13 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada a -20°C durante 3h e depois parou-se a reacção pela adição cuidadosa de solução aquosa de NH4CI a 39% e extraiu-se com CH2CI2 (2x50 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H2O secos sobre Na2S04, e evaporados até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (SÍO2, n-hexano/CH2Cl2/acetona 90/5/5) para originar 3,3:17,17-bis (etilenodioxi) -7a-metilandrostan-6-one (0,91g, 44%). 1H- RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : δ 3, 95-3, 78 (m, 8H) , 2,76 (dd, 1H) , 2,30 (m, 1H) , 2,08-1,17 (m, 17H) , 1,09 (s, 3H) , 0,84 (s, 3H) , 0,76 (s, 3H) , [0242] A uma solução agitada de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-7a-metilandrostano-6-one (1,10 g) em THF (22 mL) . Adicionou-se uma solução de NH20H -HCl (0,332 g) , Na2HP04 · 12H20 (1,71 g) em H20 (7,2 mL) . Após se agitar durante a noite à temperatura ambiente, adicionou-se NaCl e a mistura was extraída com EtOAc (2 3) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2S04, filtrados e evaporados até à secura para originar 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6(E)-hidroxi-imino-7a-metilandrostano (1,08 g, 93%),1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 10,34 (s, 1H) , 3,88-3,71 (m, 8H) , 3,16 (dd, 1H) , 2,22-0,86 (m, 21H), 0,74 (s, 3H), 0,64 (s, 3H).
[0243] O composto do título ΙΙ-af foi preparado com um rendimento de 85% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6-(E)-hidroxi-imino-7a-metilandrostan-6-one pelo procedimento descrito acima para a preparação de 6a-cianoandrostano-3, 17- 112 diona (II-ac, Preparação 3). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H20, secos sobre Na2S04 e evaporados até à secura. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : δ 3,05 (dd, 1H), 2, 64-1,09 (m, 21H), 1,01 (s, 3H) , 0,89 (s, 3H).
Preparação 7 6, 6-Etilenodioxiandrostano-3,17-diona (Il-ag) A uma solução de androstano-3p,6a,17p-triol (3,00 g) em CH2Cl2/acetona/- H20 (300/150/6 mL) , adicionou-se Mn02 activado (30,0 g, 345 mmol) em três porções ao longo de 8 h. A mistura foi agitada a 45°C durante a noite. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de Celite. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (Si02, CH2Cl2/n-hexano/i-PrOH 10/5/1) para originar 3β,17β-άί-hidroxiandrostan-6-ona (0,89 g, 30%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS): δ 4,54 (d, 1H) , 4,48 (d, 1H) , 3,45 (m, 1H) , 3,30 (m, 1H) , 2,27 (dd, 1H) , 2,08-0, 90 (m, 19H), 0,62 (s, 3H), 0,61 (s, 3H) . 6, 6-Ε^1εηοάίοχίηηά^3ί3ηο-3β, 17β-άίο1 foi preparado com um rendimento de 70% a partir de 3β, 17β-άί-Ηίάηοχί3ηάηο3ί3η-6-ona pelo procedimento descrito acima para a preparação de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-5-androsteno (Preparação 5). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H20, secos sobre Na2S04 e evaporados até à secura para originar 6, 6- etilenodioxiandrostano-3β, 17β-άϊο1. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 4,45 (d, 1H), 4,41 (d, 1H), 3,90-3,57 (m, 4H), 3,41 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 1, 87-0,53 (m, 20H), 0,84 (s, 3H) , 0, 60 (s, 3H) . 113 A uma solução de 6,6-etilenodioxiandrostano-3P, 173-diol (0,216 g) em CH2C12 (8,7 mL) sob N2, NMNO (0,217 g) , TPAP (10,8 mg) e adicionaram-se peneiros moleculares de 4Â (0,30 g) . A mistura foi agitada durante lhe depois adicionou-se Si02. A mistura foi purificada por cromatografia "flash" (Si02, n-hexano/ EtOAc 50/50) para originar o composto do titulo Il-ag (0,154 g, 72%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : δ 4,04-3,70 (m, 4H) , 2,52-0,82 (m, 20H) , 1,18 (s, 3H), 0,88 (s, 3H).
Preparação 8 6-metilenoandrostano-3,17-diona (Il-ah) A uma suspensão agitada de brometo de metil-trifenilfosfónio (9,50 g) em THF anidro (77 mL) arrefecida a 0°C sob N2, adicionou-se terc-butóxido de potássio (2,91 g). Após se agitar durante 10 min, adicionou-se uma solução de 3,3:17,17-bis (etilenodioxi) androstan-6-ona (2,60 g) em THF anidro (77 mL) gota a gota à temperatura ambiente ao longo de 0,5 h. Após 0,5 h à temperatura ambiente, a reacção foi parada através da adição de solução aguosa de NaH2PC>4 a 5% e extraiu-se com Et20 (2 x 60mL). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa de NaH2P04 a 5%, salmoura, secos sobre Na2S04 e evaporados até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (Si02 ciclo-hexano/EtOAc 85/15) para originar 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6- metilenoandrostano (2, 66 g, 97 %) i. 1H-RMN (300 MHz, acetona- άζ, ppm de TMS) : δ 4, 68 (m, 1H), 4,36 (m, 1H) , 3, 88- 3,71 (m, 8H), 2,27-0,78 (m, 2 0H) , 0,74 (s, 3H), 0, 62 (s, 3H) . 0 composto do título ΙΙ-ah foi preparado com um rendimento de 87% a partir de 3,3:17,17-bis (etilenodioxi)-6-metilenoandrostano pelo procedimento descrito acima para a preparação de 6a-cianoandrostano-3,17-diona (Il-ac, 114
Preparação 3), Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H2O, secos sobre Na2S04 e evaporados até à secura, 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : δ 4,85 (m, 1H) , 4,50 (m, 1H) , 2, 63-1,02 (m, 20H) , 0,92 (s, 3H) , 0,86 (s, 3H) .
Preparação 9 63-Hidroximetilandrostano-3,17-diona (Il-ai) A uma solução agitada de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6-metilenoandrostano (Preparação 8, 2,89 g) em THF anidro (29 mL) a 0°C sob N2, adicionou-se complexo de BH3-THF a 1M em THF (5,21 mL) . Após se completar a adição, a mistura foi agitada a 0°C durante 3 h. Adicionou-se gota a gota com cuidado H20 (2,3 mL) seguindo-se 3N NaOH (3 mL) e 9,8 M de H202 (0,91 mL). Após se agitar à temperatura ambiente durante a noite, Adicionou-se H2O (20 mL) . A mistura foi extraida com EtOAc (2 x 20 mL). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2S04, filtrados e evaporados até à secura O residuo foi purificado por cromatografia "flash" (S1O2, n-hexano/EtOAc 45/55) para originar 3,3:17,17-bis (etilenodioxi)-6β-ΗίδηοχίΐΐΐθΡίΐ3ηά^3ό3ηο (2,86 g, 95%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 3, 94-3, 75 (m, 8H) , 3,52 (m, 2H) , 3,36 (t, 1H) , 2,05-0, 65 (m, 21H) , 0,84 (s, 3H) , 0, 81 (s, 3H) . O composto do titulo (ΙΙ-ai) foi preparado com um rendimento de 85% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6β-hidroximetilandrostano pelo procedimento descrito acima para a preparação de 6a-cianoandrostano-3,17-diona (Il-ac, Preparação 3) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H20, secos sobre Na2S04 e evaporados até à secura. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : δ 3,71-3,47 (m, 3H) , 2,82-0,79 (m, 21H), 1,08 (s, 3H), 0,89 (s, 3H). 115
Preparação 10 6β-ΜΘίοχίιηθ1:ί^ηο^θ5ίοηο-3, 17-diona (II-aj) A uma solução agitada de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6β-hidroximetilandrostano (Preparação 9, 0,80 g) em THF anidro (11 mL) a 0°C, sob N2, adicionou-se NaH (dispersão de 60%, 96 mg) . Após agitar a mistura a 0°C durante 1 h, adicionou-se CH3I (144 mL) . Após agitar durante a noite à temperatura ambiente, adicionou-se Η20 (10 mL). A mistura extraída com
EtOAc (2 x 20 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados e evaporados até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (Si02 n-hexano/acetona 90/10) para originar 3,3:17,17- bis(etilenodioxi)-ββ-metoximetilandrostano (0,70 g, 84%). 1H- RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : δ 3, 94-3,73 (m, 8H) , 3,32 (m, 2H) , 3,24 (s, 3H) , 1, 98-0, 65 (m, 21H) , 0,84 (s, 3H) , 0,83 (s, 3H). O composto do título II-aj foi preparado com um rendimento de 90% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6β-metoximetilandrostano pelo procedimento descrito acima para a preparação de 6a-cianoandrostano-3,17-diona (Il-ac,
Preparação 3) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com Η20, secos sobre Na2S04 e evaporados até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (Si02 n-hexano/CH2Cl2/acetona 70/10/20). 1H-RMN (300 MHz, acetona-dê, ppm de TMS): δ 3,45 (m, 2H) , 3,27 (s, 3H) , 2,80-0, 80 (m, 21H), 1,10 (s, 3H), 0,89 (s, 3H).
Preparação 11 6a-Vinilandrostano-3,17-diona (Il-ak) 116 A uma solução de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-ββ-hidroximetilandrostano (Preparação 9, 0,63 g) em DMSO (6 mL), adicionou-se IBX (0,87 g) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 h. A reacção foi parada pela adição de H2O (30 mL) e Et20 (30 mL). Após se agitar durante 15 min, a mistura foi filtrada e o bolo de filtração foi lavado com Et20. As camadas foram separadas e a fase aguosa foi extraída com Et20 (3 x) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2S04 e evaporados até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (Si02, n- hexano/EtOAc 75/35) para originar 3,3:17,17- bis (etilenodioxi)-ββ-formilandrostano (0,52 g, 83 %) . 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : δ 9,92 (d, 1H), 3,96-3,75 (m, 8H) , 2,32-0, 68 (m, 21H), 0,81 (s, 3H), 0,77 (s, 3H) .
Uma mistura de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6β- formilandrostano (0,61 g), K2C03 (0,90 g) em MeOH (57 mL) foi agitada à temperatura ambiente. Após evaporação, o resíduo foi tratado com H20 (20 mL) e extraiu-se com EtOAc (3 x 30 mL). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (3 x 20 mL) , secos sobre Na2S04 e evaporados até à secura para originar 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6á-formilandrostano (0,57 g, 94%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 9,41 (d, 1H), 3,95-3,72 (m, 8H), 2,24-0,73 (m, 21H), 0,90 (s, 3H), 0,84 (s, 3H). 3,3:17,17-Bis(etilenodioxi)-6a-vinilandrostano foi preparado com um rendimento de 70% a partir de 3,3:17,17-bis (etilenodioxi)-6a-formilandrostano pelo procedimento descrito acima para a preparação de 3,3:17,17-
bis (etilenodioxi)-6-metilenoandrostano (Preparação 8). O produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" (Si02 n-hexano/ EtOAc 88/12). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm 117 de TMS) : δ 5,47 (m, 1H) , 4,91 (m, 2H) , 3, 94-3,73 (m, 8H) , 2,00-0,67 (m, 21H), 0,88 (s, 3H), 0,83 (s, 3H). O composto do título ΙΙ-ak foi preparado com um rendimento de 92% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6a-vinilandrostano pelo procedimento descrito acima para a preparação de 6a-cianoandrostano-3,17-diona (Il-ac,
Preparação 3) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H2O, secos sobre Na2S04 e evaporados até à secura. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 5,51 (m, 1H), 4,97 (m, 2H), 2,53-0,82 (m, 21H), 1,14 (s, 3H), 0,98 (s, 3H).
Preparação 12 6a-(2-hidroxietil)androstano-3,17-diona (Il-al)
Preparou-se 3,3:17,17-Bis(etilenodioxi)-6a-(2-hidroxietil) ndrostano com um rendimento de 96% a partir de 3,3:17,17-bis (etilenodioxi)-6a-vinilandrostano (Preparação 11) pelo procedimento descrito acima para a preparação de 3,3:17,17-bis (etilenodioxi)-δβ-hidroximetilandrostano (Preparação 9). O produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" (Si02, n-hexano/ acetona 80/20). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 4,25 (t, 1H) , 3, 86-3, 70 (m, 8H) , 3,35 (m, 2H) , 1,91-0,42 (m, 23H), 0,75 (s, 3H), 0,74 (s, 3H). O composto do título ΙΙ-al foi preparado com um rendimento de 100% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6a-(2-hidroxietil)androstano pelo procedimento descrito acima para a preparação de 6a-cianoandrostano-3,17-diona (Il-ac, Preparação 3) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H20, secos sobre Na2S04 e evaporados até à secura. 1H-RMN (300 MHz, dmso-d6, ppm de TMS): δ 4,32 (t, 1H) , 3,39 (m, 2H), 2,46-0,54 (m, 23H), 0,98 (s, 3H), 0,79 (s, 3H). 118
Preparação 13 (EZ)-oxima de 3, 17-dioxoandrostano-6of-carboxaldeído (Il-am) A uma solução agitada de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6a-formilandrostano (Preparação 11, 0,50 g) em piridina (10 mL), agitou-se NH2OH-HC1 (0,16 g) . Após se agitar durante a noite à temperatura ambiente, a solução foi evaporada. O residuo foi tratado com H20 e extraiu-se com CH2C12 (2 x) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2S04, filtrados e evaporados até à secura para originar 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)androstanoôa-carbaldeído-(EZ)-oxima com um rendimento de 87%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 10,58 (s, 0,15H), 10,35 (s, 0,85H), 6,98 (d, 0,85H) , 6,28 (d, 0,15H), 3, 90-3, 68 (m, 8H) , 2,89 (m, 0,15H), 2,04 (m, 0, 85H) , 1, 93-0,55 (m, 20H) , 0,79 (s, 3H) , 0,76 (s, 3H) . O composto do título Il-am foi preparado com um rendimento de 80% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)androstano-6a-carbaldeído-(E,Z)-oxima pelo procedimento descrito acima para a preparação de 6a-cianoandrostano-3,17-diona (Il-ac, Preparação 3) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H20, secos sobre Na2SC>4 e evaporados até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (Si02, n-hexano/CH2Cl2/acetona 40/20/20) para originar o composto do título Il-am. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 10,72 (s, 0, 1H) , 10,44 (s, 0, 9H) , 7,05 (d, 0,9H), 6,35 (d, 0,1H), 2,50-0,72 (m, 21H), 1,03 (s, 3H), 0,80 (s, 3H).
Preparação 14 6a-Hidroximetilandrostano-3,17-diona (Il-an) 119 A uma suspensão agitada de 3, 3:17,17-bis(etilenodioxi)-6a-formilandrostano (Preparação 11, 0,52 g) em dioxano/H20 9/1 (25 mL), adicionou-se NaBH4 (0,049 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. À solução adicionou-se NaCl e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2S04 e evaporados até à secura para originar 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6a-hidroximetil- ndrostano (0,45 g, 86%) 1H-RMN (300 MHz, acetona-dô, ppm de TMS): δ 3,94-3, 75 (m, 8H), 3,57-3,25 (m, 3H) , 1,98-0,60 (m, 21H), 0,86 (s, 3H), 0,83 (s, 3H). O composto do título ΙΙ-an foi preparado com um rendimento de 85% a partir de 3,3:17,17-bis (etilenodioxi)-6a-hidroximetilandrostano pelo procedimento descrito acima para a preparação de 6a-cianoandrostano-3,17-diona (Il-ac, Preparação 3) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H2O, secos sobre Na2S04 e evaporados até à secura. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : δ 3,50 (m, 3H) , 2,52-0,74 (m, 21H), 1,11 (s, 3H), 0,88 (s, 3H) .
Preparação 15 6a-Acetoximetilandrostano-3,17-diona (Il-ao) A uma solução agitada de 6a-hidroximetilandrostano-3,17-diona (ΙΙ-an, Preparação 14, 42 mg) em piridina (1,5 mL) a 0°C,
adicionou-se DMAP (1 mg) e AC2O. Após se agitar durante a noite à temperatura ambiente, a solução foi evaporada. O resíduo foi tratado com HC1 a IN e extraiu-se com EtOAc (2 x). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2S04, filtrados e evaporados até à secura para originar o composto do título Il-ao (91%). 1H-RMN 120 (300 MHz, acetona-cU, ppm de TMS) : δ 3,97 (m, 2H), 2,53-0,80 (m, 21H), 1,99 (m, 3H), 1,13 (s, 3H), 0,88 (s, 3H).
Preparação 16 6a-Metoximetilandrostano-3,17-diona (Il-ap) 3,3:17,17-Bis(etilenodioxi)-βα-metoximetilandrostano foi preparado com um rendimento de 84% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6a-hidroximetilandrostano (Preparação 14) pelo procedimento descrito acima para a preparação de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-ββ-metoximetilandrostano (Preparação 10). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H20, secos sobre Na2S04 e evaporados até à secura. O residuo foi purificado por cromatografia "flash" (Si02, ciclo-hexano/Et02 80/20) para originar 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6a-metoximetilandrostano. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 3, 92-3,70 (m, 8H) , 3,25 (dd, 1H) , 3,23 (s, 3H) , 3,14 (dd, 1H) , 1,97-0,59 (m, 21H) , 0,85 (s, 3H), 0,82 (s, 3H). O composto do titulo ΙΙ-ap foi preparado com um rendimento de 88% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6a-metoximetilandrostano pelo procedimento descrito acima para a preparação de 6a-cianoandrostano-3,17-diona (Il-ac, Preparação 3) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H20, secos sobre Na2S04 e evaporados até à secura. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 3,25 (s, 3H), 3,24 (m, 2H) , 2,53-0,75 (m, 21H) , 1,11 (s, 3H), 0,87 (s, 3H) .
Preparação 17 6a-Carboxiandrostano-3,17-diona (Il-ag) 121 6a-Formilandrostano-3,17-diona foi preparado com um rendimento de 85% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6a-formilandrostano (Preparação 11) pelo procedimento descrito acima para a preparação de 6a-cianoandrostano-3,17-diona (II — ac, Preparação 3) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H20, secos sobre Na2S04 e evaporados até à secura para originar 6a-formilandrostano-3,17-diona. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 9,50 (d, 1H) , 2,56-0, 82 (m, 21H), 1,16 (s, 3H), 0,88 (s, 3H) .
[0266] A uma suspensão agitada de 6a-formilandrostano-3,17-diona (1,77 g) em t-ButOH (35 mL) e solução aquosa de Na2HP04 a 5% (21,5 mL) , adicionou-se KMn04 aquoso a IN (35 mL) . Após 5 minutos à temperatura ambiente, a reacção foi parada através da adição de solução aquosa de NaHSCb a 40%. A suspensão foi filtrada, lavada com H20 e o filtrado foi liofilizado. O residuo foi tomado com H20 (50 mL) e extraiu- se com EtOAc (4 x 70 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04 e evaporados até à secura para
originar o composto do titulo Il-aq (1,80 g, 96%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 11,99 (bb, 1H) , 2,46- 0,73 (m, 21H), 1,01 (s, 3H), 0,79 (s, 3H).
Preparação 18 6a-Carbamoilandrostano-3,17-diona (Il-ar) A uma suspensão agitada de 6a-carboxiandrostano-3,17-diona (ΙΙ-aq, Preparação 17, 600 mg) em tolueno anidro (12 mL) , adicionou-se S0C12 (623 mL) . Após se agitar 5,5 h a 85°C, a solução foi arrefecida a 0°C e adicionou-se uma solução de NH3 a 2M em MeOH (2,97 mL). Após se agitar durante a noite à temperatura ambiente, a mistura foi evaporada à secura. O residuo foi tratado com CH2C12 e H20 e extraiu-se com CH2C12. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução 122 de K2CO3 a 10%, salmoura, seca sobre Na2SC>4 e evaporada até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (SÍO2, n-hexano/acetona 50/50) para originar o composto do título Il-ar (90 mg, 15%) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 7,27 (bs, 1H) , 6,78 (bs, 1H) , 2, 50-0,72 (m, 21H) , 1,00 (s, 3H), 0,80 (s, 3H).
Preparação 19 6a-Metoxicarbonilandrostano-3,17-diona (Il-as) A uma solução agitada de 6a-carboxiandrostano-3,17-diona (II- aq, Preparação 17, 34 mg) em CH2CI2 (1,5 mL) a 0 0 C, MeOH (8 yL) , adicionaram-se DMAP (1 mg) e EDAC (39,4 mg). Após se agitar durante a noite à temperatura ambiente, Adicionou-se H20 e a mistura foi extraída com CH2CI2 (2 x) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H20, salmoura, secos sobre Na2S04, filtrados e evaporados até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (SÍO2 n-hexano/EtOAc 60/40) para originar o composto do título Il-as (25 mg, 70 %) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 3,59 (s, 3H) , 2,53-0,75 (m, 21H), 1,02 (s, 3H), 0,79 (s, 3H).
Preparação 20 6(E)-Hidroxi-iminoandrostano-3,17-diona (Il-at) A uma solução agitada de 3,3:17,17-bis(etileno-ioxi) androstan-6-ona (1,10 g) em THF (22 mL) Uma solução de NH2OH-HC1 (0,33 g) , adicionou-se Na2HP04l2H20 (1,71 g) em H20 (7,2 mL) . Após se agitar durante a noite à temperatura ambiente, adicionou-se NaCl e a mistura foi extraída com EtOAc (2 x) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2S04, filtrados e evaporados até à secura para originar 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6(E)- 123 hidroxi-iminoandrostano (1,08 g, 93%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dô, ppm de TMS) : δ 10,34 (s, 1H) , 3,88-3,71 (m, 8H) , 3,16 (dd, 1H), 2,22-0,86 (m, 19H), 0,74 (s, 3H) , 0,64 (s, 3H) . O composto do título ΙΙ-at foi preparado com um rendimento de 70% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6(E)-hidroxi-iminoandrostano pelo procedimento descrito acima para a preparação de 6a-cianoandrostano-3,17-diona (Il-ac,
Preparação 3) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H2O, secos sobre Na2S04 e evaporados até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (SÍO2, n-hexano/acetona 70/30). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 10,61 (s, 1H), 3,29 (dd, 1H), 2,61-1,03 (m, 19H), 0,88 (s, 3H), 0,79 (s, 3H).
Preparação 21 6(E)-Metoxi-iminoandrostano-3,17-diona (Il-au) A uma solução agitada de 3,3:17,17- bis (etilenodioxi)androstan-6-one (1,00 g) em piridina (20 mL) adicionou-se NH2OCH3-HC1 (0,39 g) . Após se agitar durante a noite à temperatura ambiente, a solução foi evaporada e o resíduo foi tratado com H20 e extraiu-se com CH2C12 (2 x) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2S04, filtrados e evaporados até à secura para originar 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6(E)-metoxi-imino- ndrostano (1,04 g, 97%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 3,94-3,76 (m, 8H), 3,73 (s, 3H), 3,22 (dd, 1H), 2,29-0,95 (m, 19H), 0,82 (s, 3H), 0,75 (s, 3H). O composto do título ΙΙ-au foi preparado com um rendimento de 70% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6(E)-metoxi-iminoandrostano pelo procedimento descrito acima para a 124 preparação de 6a-cianoandrostano-3,17-diona (Il-ac, Preparação 3) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H20, secos sobre Na2SC>4 e evaporados até à secura. 1H-RMN (300 MHz, acetona-dô, ppm de TMS): δ 3,78 (s, 3H), 3,37 (dd, 1H) , 2,68-1,14 (m, 19H), 1,01 (s, 3H), 0,98 (s, 3H) .
Preparação 22 6(E)-Etoxi-iminoandrostano3,17-diona (Il-av) 3,3:17,17-Bis(etilenodioxi)-6(E)-etoxi-iminoandrostano foi preparado com 90% de rendimento partindo de 3,3:17,17-bis (etilenodioxi) androstan-6-one e NH2OCH2CH3-HC1 pelo procedimento descrito acima na preparação 21. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 3,99 (2H, q), 3,92-3,75 m) , 3,25 (1H, dd) , 2,25 (1H, m) , 1, , 99-0, , 94 (18H, m) , (3 H, t), 0,82 (3H, s) i , 0,75 (3H, s). O composto do titulo ΙΙ-av foi preparado com um rendimento de 100% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6(E)-etoxi-iminoandrostano pelo procedimento descrito acima para a preparação de 6a-cianoandrostano-3,17-diona (Il-ac,
Preparação 3) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H20, secos sobre Na2S04 e evaporados até à secura. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 4,03 (2H, q), 3,40 (1H, dd) , 2,70-1,12 (19H, m) , 1,20 (3H, t) , 1,01 (3H, s) , 0,87 (3H, s) .
Preparação 23 6 (E)-aliloxi-iminoandrostano-3,17-diona (Il-aw)
Usando as mesmas preparação 21 e ioxi)androstan-6-ona condições partindo (250 mg) reaccionais descritas na de 3,3:17,17-bis(etileno-e hidrocloreto de O-alil- 125 hidroxilamina (140 mg), obteve-se 3,3:17,17- bis(etilenodioxi)-6-(E)-aliloxi-iminoandrostano (260 mg, 91%) . αΗ—: RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : δ 5, 97 (m 1H) , 5,22 (m, 1H) , 5, 11 (m, 1H), 4,47 (m, 2H,), 3,94 -3,76 (m 8H) , 3,28 (dd ,1H) , 2,26 (m,lH), 2,03-0,95 (m, 18H), 0,82 (s 3H) , 0,75 (s, 3H) . O composto do título ΙΙ-aw foi preparado com um rendimento de 70% a partir de 3;3:17,17-bis(etilenodioxi)-6(E)-aliloxi-iminoandrostano pelo procedimento descrito acima para a preparação de 6a-cianoandrostano-3,17-diona (Il-ac,
Preparação 3) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H2O, secos sobre Na2S04 e evaporados até à secura. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 5,99 (1H, m), 5,25 (1H, m) , 5,14 (1H, m) , 4,52 (2H, m) , 4,42 (1H, dd) , 2,68-1,15 (19H, m), 1,01 (3H, s), 0,88 (3H, s) .
Preparação 24 63-Metilandrostano-3,17-diona (Il-ax) A uma solução agitada de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6β-hidroximetilandrostano (Preparação 9, 90 mg) e DMAP (5 mg) em CH2CI2 (3 mL) sob N2, adicionou-se TCDI (78 mg) . Após se agitar 2 h a 40°C adicionou-se H20 e a mistura foi extraída com CH2CI2 (2 x) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2S04, filtrados e evaporados até à secura. A mistura foi purificada por cromatografia "flash" (Si02, n-hexano/ CH2Cl2/acetona 70/15/15) para originar O-[3,3:17,17- bis (etilenodioxi)androstano-63-ilmetil]imidazole-1-carbotioato (95 mg, 83%) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 8,43 (dd, 1H) , 7,76 (dd, 1H) , 7,08 (dd, 1H) , 4,82 126 (dd, 1H) , 4,68 (dd, 1H) , 3, 90-3,70 (m, 8H) , 2,17-0,89 (m 21H), 0,84 (s, 3H), 0,79 (s, 3H) . A uma solução agitada de PhsSnH (193 mg) em tolueno anidro (2 mL) sob Ar, adicionou-se AIBN (5 mg). Após se agitar 20 min a 90°C, adicionou-se gota a gota uma solução de O-[3,3:17,17-bis (etilenodioxi)androstano-6p-ilmetil] imidazole-l-carbo- ioato (95 mg) em tolueno anidro (2 mL). Após se agitar durante 2 h a 110°C, a mistura foi evaporada à secura e o resíduo purificado por cromatografia "flash" (Si02, n-hexano/Entoca 98/2) para originar 3,3:17,17- bis (etilenodioxi) -6(3-metilandrostano (30 mg, 42%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : δ 3, 92-3,78 (m, 8H), 2,10-0,62 (m, 21H) , 0,92 (s, 3H) , 0,88 (d, 3H) , 0,85 (s, 3H) .
[0279] O composto do título ΙΙ-ax foi preparado com um rendimento de 94% a partir de 3,3:17;17-bis(etilenodioxi)-6β-metilandrostano pelo procedimento descrito acima para a preparação de 6a-cianoandrostano-3,17-diona (Il-ac, Preparação 3) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H20, secos sobre Na2SC>4 e evaporados até à secura. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : δ 2,77-0,75 (m, 21H) , 1,18 (s, 3H) , 0,98 (d, 3H) , 0,90 (s, 3H) .
Preparação 25 6a-Metilandrostano-3,17-diona (Il-ay) A uma solução agitada de DABCO (0,55 g) e 3,3:17,17-bis (etilenodioxi)-6a-hidroximetilandrostano (Preparação 14, 1,00 g) em CH2C12 anidro (20 mL) , sob N2 a 0°C, adicionou-se p-TSCl (0,703 g) . Após se agitar 2 h à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o bolo de filtração foi lavado com CH2C12. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SC>4, filtrada e evaporada até à secura. O produto em bruto 127 foi triturado com n-hexano/Entoca (60/40) e filtrado. Após secagem sob vácuo a 40°C, obteve-se 3,3:17,17-bis(etileno-dioxi) -6á-[(4-metil)benzeno-sulfoniloximetil]androstano (1,11 g, 80%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : δ 7,82 (m, 2H) , 7,49 (m, 2H) , 4,00-3, 74 (m, 10H) , 2,46 (s, 3H) , 1,97- 0,57 (m, 21H), 0,82 (s, 3H), 0,80 (s, 3H). A uma solução agitada de NaBH4 (0,15 g) em DMSO anidro (90 mL) , sob N2, adicionou-se 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6a-[(4-metil)benzeno-sulfoniloxi-metil]-androstano (1,11 g) em porções ao longo 15 min. Após se agitar durante 3h a 80°C, a reacção foi parada à temperatura ambiente pela adição cuidadosa de H2O (200 mL) . A suspensão foi extraída com Et2<0. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2S04 e evaporados até à secura. A mistura foi purificada por cromatografia "flash" (S1O2 n-hexano/Entoca 90/10) para originar 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6a-metilandrostano (0,70 g, 90%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 3, 94-3,72 (m, 8H) , 1, 98-0,53 (m, 21H) , 0,85 (s, 3H), 0,83 (s, 3H), 0,79 (d, 3H). O composto do título ΙΙ-ay foi preparado com um rendimento de 94% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6a-metilandrostano pelo procedimento descrito acima para a preparação de 6a-cianoandrostano-3,17-diona (Il-ac, Preparação 3) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H2O, secos sobre Na2S04 e evaporados até à secura. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : δ 2,77-0,75 (m, 21H) , 1,18 (s, 3H) , 0,98 (d, 3H) , 0,90 (s, 3H) .
Preparação 26 6- (S)-Espiro-(2'-oxirano)androstano-3,17-ona (ΙΙ-az) e 6-(R)-espiro-(2'-oxirano)androstano-3,17-ona (Il-ba) 128 A uma solução de 6-metilenoandrostano-3, 17-diona (Il-ah, Preparação 8, 0,76 g) em CH2CI2 (44 mL) agitada a 0°C, adicionou-se mCPBA (0,933 mg) em três porções ao longo de 0,5 h. Após se agitar à temperatura ambiente durante 3 h a mistura foi lavada com solução aquosa de NaHC03 a 5%, solução aquosa de NaHSCq a 40%, solução aquosa de Na2HPC>4 a 5% e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2SC>4 e evaporada até à secura. O residuo foi purificado por cromatografia "flash" (S1O2 tolueno/acetona 95/5) para originar os compostos do titulo Il-az (30%) e Il-ba (15%) . 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): ΙΙ-az: δ 2,79 (dd, 1H) , 2,59 (d, 1H), 2,53-0,94 (m, 20H), 1,16 (s, 3H), 0,88 (s, 3H); liba: δ 2,70-0, 96 (m, 22H), 1,17 (s, 3H) , 0,90 (s, 3H) .
Preparação 27 6a-etinilandrostano-3,17-diona (Il-bb) A uma solução agitada de cloreto de (clorometil)trifenilfosfónio (1,20 g) em THF anidro (20 mL) a -78°C sob árgon; adicionou-se gota a gota n-butil-litio a 1,6 M em n-hexano (1,5 mL) . Após 30 min à temperatura ambiente, uma solução de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6a-formilan-rostano (Preparação 11, 0,28 g) em THF anidro (7 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura foi aquecida a 70°C for 1 h e então arrefecida até à temperatura ambiente. A reacção foi parada através da adição de salmoura e extraiu-se com Entoca (3 x). Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04, e evaporados até à secura. O produto em bruto foi dissolvido em THF anidro (20 mL) e agitado a -78 °C. À solução resultante adicionou-se gota a gota n-butil-lítio a 1,6 M em n-hexano (2,24 mL) sob árgon. Após 1 h à temperatura ambiente a reacção foi parada através da adição de salmoura e extraiu-se com Et20 (3 x) . Os extractos orgânicos combinados 129 foram secos sobre Na2S04, e evaporados até à secura para originar 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6a-etinilandrostano (160 mg, 46%), suficientemente puro para ser usado no passo seguinte sem purificação suplementar. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : δ 3,85 (m, 8H) , 2,46 (d, 1H) , 2,30- 0,67 (m, 21H) , 0,82 (s, 3H) , 0,86 (s, 3H) . O composto do título ΙΙ-bb foi preparado com um rendimento de 46% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6a-etinilandrostano pelo procedimento descrito acima para a preparação de 6a-cianoandrostano-3,17-diona (Il-ac,
Preparação 3) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H2O, secos sobre Na3S04 e evaporados até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (S1O2, ciclo-hexano/CH2Cl2/acetona 80/10/10) . 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 2, 69-0,78 (m, 22H), 1,12 (s, 3H) , 0,87 (s, 3H).
Preparação 28 6a-Formamidoandrostano-3,17-diona (Il-bc) A uma solução agitada de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6 (E)-hidroxi-iminoandrostano (Preparação 20, 0,88 g) em n-PrOH (26 mL), adicionou-se Na (2,0 g) em pequenos bocados ao longo de 20 min. A mistura foi agitada sob refluxo durante 2 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a reacção foi parada pela adição cuidadosa de MeOH. Adicionou-se H20 com cuidado à solução e o solvente orgânico foi evaporado. A mistura foi extraida com CH2C12 (3 x). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2S04, filtrados e evaporados até à secura. A mistura foi purificada por cromatografia "flash" (Si02, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/1) para originar 3,3:17, 17-bis(etilenodioxi)-6a-aminoandrostano 130 (0,45 g, 53%). ^-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 3,87-3,70 (m, 8H), 2,29 (m, 1H), 1,98-0,50 (m, 22H), 0,75 (s,3H), 0,74 (s, 3H)
Uma 2 M solução de ácido fórmico em CHC13 (0,67 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução de DCC (106 mg) em CHC13 a 0°C. A mistura foi agitada durante mais 5 min e depois adicionada a uma solução gelada de 3,3:17,17- bis (etilenodioxi)-6a-aminoandrostano (100 mg) em piridina (0,70 mL) durante 30 min. A mistura foi então agitada num banho de gelo durante 4 h. A evaporação do solvente foi seguida pela adição de Et20. O precipitado foi removido por filtração e lavado com Et20. Os extractos orgânicos combinados foram evaporados à secura para originar 3,3:17,17-bis (etilenodioxi) -6a-formamidoandrostano (100 mg, 95%). 1H- RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 7, 98-7,43 (m, 2H) , 3, 89-3, 00 (m, 9H) , 1, 93-0,50 (m, 20H), 0,81 (s,3H), 0,77 (s, 3H) . O composto do titulo ΙΙ-bc foi preparado com um rendimento de 96% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6a-formamidoandrostano pelo procedimento descrito acima para a preparação de 6a-cianoandrostano-3,17-diona (Il-ac, Preparação 3) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H20, secos sobre Na2SC>4 e evaporados até à secura. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 8, 02-7,56 (m, 2H) , 3,74 (m, 1H), 2,54-0,70 (m, 20H), 1,04 (s,3H), 0,80 (s, 3H) .
Preparação 29 6a-Acetamidoandrostano-3,17-diona (Il-bd) A uma solução agitada de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6a-aminoandrostano (Preparação 28, 100 mg) em piridina anidra 131 (0,5 mL) a 0°C, sob N2, adicionou-se (CH3CO) 20 (48 mL) gota a gota. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h e a solução foi evaporada até à secura. O resíduo foi tomado com H20 e extraiu-se com Entoca (2 x) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2S04, filtrados e evaporados até à secura para originar 3, 3 :17,17-bis(etilenodioxi)-6a-acetamidoandrostano (103 mg, 94%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 7,55 (d, 1H) , 3,88-3,70 (m, 8H), 3,53 (m, 1H), 1,92-0,81 (m, 20H), 1,75 (s, 3H) , 0,80 (s,3H), 0,75 (s, 3H) . O composto do título Il-bd foi preparado com um rendimento de 96% a partir de 3,3:17,17-bis (etilenodioxi)-6a-acetamidoandrostano pelo procedimento descrito acima para a preparação de 6a-cianoandrostano-3, 17-diona (ΙΙ-ac, Preparação 3), Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H20, secos sobre Na2S04 e evaporados até à secura, 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 7,61 (d, 1H) , 3,67 (m, 1H) , 2,51-0,68 (m, 20H) , 1,78 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,80 (s, 3H).
Preparação 30 6(E)-etilidenandrostano-3,17-diona (Il-be) 3,3:17,17-Bis(etilenodioxi)-6(E)-etilidenoandrostano foi preparado com um rendimento de 96% a partir de 3,3:17,17-bis (etilenodioxi) androstano-6-ona e brometo de (etil)trifenilfosfónio pelo procedimento descrito acima para a preparação de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6-metileno-ndrostano (Preparação 8). A mistura foi purificada por cromatografia "flash" (Si02, ciclo-hexano/Entoca 85/15). 1H- RMN (300 MHz, acetona-dô, ppm de TMS): δ 4,91 (m, 1H) , 3,93-3,78 (m, 8H) , 2,69 (m, 1H) , 2,10-0,85 (m, 22H) , 0,81 (s, 3H) , 0, 66 (s, 3H) . 132 0 composto do título II-be foi preparado com um rendimento de 96% a partir de 3,3:17,17-bis (etilenodioxi)-6(E)-etilidenoandrostano pelo procedimento descrito acima para a preparação de 6a-cianoandrostano-3,17-diona (Il-ac, Preparação 3) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H20, secos sobre Na2S04 e evaporados até à secura. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 4,99 (m, 1H), 2,86 (dd, 1H) , 2,61-1,01 (m, 19H), 1,66 (m, 3H) , 0,93 (s, 3H) , 0,86 (s, 3H) .
Preparação 31 6-Difluorometilenoandrostano-3,17-diona (Il-bf) A uma solução agitada de dietil difluorometilenofosfonato (0,67 mL) em DME (5,75 mL) em n-pentano (1,1 mL) a -78°C, uma solução em pentano a 1,5 M de terc-butil-lítio (2,75 mL) foi adicionada gota a gota sob árgon. Após 15 min à mesma temperatura adicionou-se gota a gota uma solução de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)androstano-6-ona (500 mg) em DME (4,5 mL) e n-pentano (1,25 mL). A mistura foi agitada a -78°C durante mais 30 min e aquecida até à temperatura ambiente. Removeu-se o n-pentano por destilação e após se aquecer a 80°C durante 4 h, A reacção foi parada com H20 e extraiu-se com CH2C12 (3 x) . Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04, e evaporados até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (Si02 ciclo-hexano/Et20 70/30) para originar 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6-difluorometilenoandrostano (470 mg, 85%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 3,85 (m, 8H), 2,52-0,80 (m, 20H), 0,83 (s, 3H) , 0, 84 (s, 3H) . O composto do título ΙΙ-bf foi preparado com um rendimento de 99% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6-difluorometi- 133 enondrostane pelo procedimento descrito acima para a preparação de 6a-cianoandrostano-3,17-diona (Il-ac,
Preparação 3) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H20, secos sobre Na2S04 e evaporados até à secura. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : δ 2,85-0, 95 (m, 20H), 1,12 (s, 3H), 0,88 (s, 3H) .
Preparação 32 3,17-Dioxoandrostano-6-(E)-ilidenoacetonitrilo (Il-bg) A uma suspensão agitada de NaH (60% dispersão em óleo mineral, 204 mg) em THF (6 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se cianometilfosfonato de dietilo (895 mL). Após se agitar durante 0,5 h adicionou-se 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)androstan-6-ona (200 mg) à mistura amarela. Após se agitar sob refluxo durante 2 h, a reacção foi parada através da adição de salmoura e extraiu-se com Et20 (3 x) . Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04, e evaporados até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (Si02, n-hexano/CH2Cl2/acetona 70/20/20) para originar 3,3:17,17-bis (etilenodioxi)androstanoô-(E)-ilidenoacetonitrilo (150 mg, 71%) . 1H-RMN (300 MHz, acetona-de, ppm de TMS): δ 5,03 (t, 1H) , 3, 95-3,78 (m, 8H) , 2,90 (dd, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,10-0,99 (m, 18H), 0,84 (s, 3H) , 0,73 (s, 3H) . O composto do título ΙΙ-bg foi preparado com um rendimento de 87% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)androstanoô-(E)-ilidenoacetonitrilo pelo procedimento descrito acima para a preparação de 6a-cianoandrostano-3,17-diona (Il-ac, Preparação 3) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H20, secos sobre Na2S04 e evaporados até à secura. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : δ 5, 15 (s, 134 1Η) , 3,04 (dd, 1H) , 2,71-1,17 (m, 19H), 1,01 (s, 3H) , 0,90 (s, 3H).
Preparação 33 6-[2-Hidroxi-(E)-etilideno]androstano-3,17-diona (Il-bh) A uma solução agitada de 3,3:17,17-bis(etileno- ioxi)androstano-6-(E)-ilidenoacetonitrilo (Preparação 35, 214 mg) em CH2CI2 anidro (10 mL) a -78°C sob N2, adicionou-se gota a gota DIBAH a 1M em CH2CI2 (1,56 mL). A mistura foi agitada a -78°C durante lh e depois parou-se a reacção pela adição cuidadosa de uma solução a 2M de álcool isopropílico em tolueno (0,80 mL ). Após 1 h, adicionou-se H2O (70 mL) e THF (2,8 mL) e após mais uma hora adicionou-se SÍO2 (0,76 g) e Na2S04 (1,52 g) . A mistura foi agitada durante 1 h, filtrada através de um leito de Celite e o bolo de filtração lavado com Entoca. O filtrado foi seco sobre Na2S04, evaporado para originar 3,3:17,17-bis (etilenodioxi)androstano-6-(E)-ilideno-cetaldeído (0,18 g, 55%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : δ 9,98 (dd, 1H), 5,46 (d, 1H), 3,91-3,70 (m, 8H), 3,35 (dd, 1H), 2,31-0,91 (m, 19H), 0,75 (s, 3H), 0,64 (s, 3H). [0297] A uma suspensão agitada de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)androstano-6-(E)-ilidenoacetaldeído (110 mg) em MeOH (2,5 mL) a 0°C, adicionou-se NaBH4 (5 mg) e a mistura foi agitada durante lh. Adicionou-se acetona (100 mL) e a mistura evaporada. O resíduo foi tratado com H20 e extraiu-se com Entoca. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2S04 e evaporados até à secura para originar 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6-(E)-(2- hidroxi-tilideno)androstano (100 mg, 90%). 1H-RMN (300 MHz, acetona- d6, ppm de TMS): δ 5, 07 (m, 1H) , 4,11 (m, 2H) , 3, 95- -3,75 (m 8H) , 3, 41 (d, 1H) , 2, 67 (m, 1H) , 2,14-0,84 (m, 18H) , 0,80 (s 3H) , 0, 69 (s, 3H) . 135 0 composto do título II-bh foi preparado com um rendimento de 60% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6-(E)-(2-hidroxietilideno)androstano pelo procedimento descrito acima para a preparação de 6a-cianoandrostano-3,17-diona (Il-ac, Preparação 3) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H20, secos sobre Na2S04 e evaporados até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (Si02 n-hexano/acetona 70/30) . 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS: δ 5,14 (m, 1H) , 4,17 (m, 2H) , 3,53 (t, 1H) , 2,84 (dd, 1H), 2,65-1,01 (m, 20H), 0,97 (s, 3H), 0,85 (s, 3H).
Preparação 34 (3,17-Dioxoandrostano-6(E)-ilideno)acetato de metilo (Il-bi) A uma solução agitada de trimetilfosfonoacetato (5, 17 mL) em DME (5,75 mL) a 0°C sob N2 adicionou-se uma solução de 1,5 M de terc-butil-lítio em n-pentano (18,5 mL) gota a gota. Após se agitar 15 min à mesma temperatura Uma solução de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)androstano6-ona (1,00 g) em DME (15 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura foi aquecida a 110°C durante 8 h e, após arrefecimento, a reacção foi parada por adição de H20 e extraiu-se com Entoca (3 x). Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04 e evaporados até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (Si02 n-hexano/CH2Cl2/acetona 80/10/10) para originar éster metílico do ácido [3,3:17,17-bis(etilenodioxi)androstano-6(E)-ilideno]acético (400 mg, 35%). 1H-RMN (300 MHz, acetona- d6, ppm de TMS: δ 5, 34 (s, 1H) , 4,05-3,75 (m, 9H) , 3, 62 (s, 3H) , 2,28 (m, 1H), 2, 00 -0, 97 (m, 18H), 0,82 (s, 3H) , 0,72 (s, 3H) . 0 composto do título Il-bi foi preparado com um rendimento de 70% a partir de éster metílico do ácido [3,3:17,17- 136 pelo bis(etilenodioxi)androstano-β(E)-ilideno] acético procedimento descrito acima para a preparação de 6a-cianoandrostano-3,17-diona (II- ac, Preparação 3). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H20, secos sobre Na2S04 e evaporados até à secura. 0 residuo foi purificado por cromatografia "flash" (n-hexano/CH2Cl2/acetona 75/15/15) . 1H-RMN (300 MHz, acetona- άζ, ppm de TMS: δ 5,42 (bs, 1H) , 4,16 (dd, 1H) , 3,66 (s, 3H) , 2,73-1,16 (m, 19H), 0, 99 (s, 3H), 0,87 (s, 3H) .
Preparação 35 6-(Espirociclopropano)androstano-3,17-diona (Il-bj) A uma solução agitada de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6-metileno-androstano (Preparação 8, 200 mg) em tolueno anidro (10 mL) sob N2, adicionou-se 1 M de Et2Zn em n-hexano (2,5 mL) . Após se aquecer a 60°C, adicionou-se CH2I2 (0m42 mL) em porções ao longo de 15 min. Após 26 h a mistura foi arrefecida e parou-se a reacção pela adição cuidadosa de HC1 a IN. A suspensão foi extraída com Et20 os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa de NaHC03 a 5%, salmoura, seca sobre Na2S04 e evaporada até à secura. O produto em bruto foi dissolvido em acetona (20 mL) e adicionou-se pTSA H20 (39 mg) e a solução agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A solução foi neutralizada através da adição de NaHC03 aquosa a 5% e acetona foi evaporada. A suspensão aquosa foi extraída com Entoca. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H20, secos sobre Na2S04 e evaporados até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (Si02 n- hexano/CH2Cl2/Entoca 90/5/5) para originar o composto do título Il-bj (78 mg, 48%) . 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm 137 de TMS: δ 2,51-0,83 (m, 20H) , 1,17 (s, 3H) , 0,88 (s, 3H) 0,60 (m, 1H), 0,41 (m, 1H), 0,34 (m, 1H), -0,08 (m, 1H) .
Preparação 36 6oi-Acetamidometilandrostano-6,17-diona (Il-bk) 3,3:17,17-Bis(etilenodioxi)androstano-6a-carboxaldeído-(E,Z)-oxima (Preparação 13, 1,94 g) foi dissolvida em THF anidro (60 mL) , e, a 0°C, adicionou-se rapidamente LiAlH4 (1,23 g) . Após se agitar sob refluxo durante 2 horas, a suspensão foi arrefecida até 0°C e adicionou-se sequencialmente água (1,25 mL) , NaOH 30% (1,25 mL) e água (3,75 mL) . A mistura foi extraída com THF. As fases orgânicas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2S04 para originar, após evaporação até à secura, 3,3 :17,17-bis(etilenodioxi)-6a-aminometil-androstano (1,87 g, 100%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO, ppm de TMS): δ 3, 90-3, 68 (8H, m) , 2,67 (1H, dd) , 2,54 (1H, dd) , 1, 92-0,49 (23H, m) , 0,76 (3H, s) , 0,55 (3H, s) .
Dissolveu-se 3,3:17,17-Bis(etilenodioxi)-6a-aminometil- ndrostano (250 mg) foi dissolvido em piridina anidra (1,25 mL) e adicionou-se anidrido acético (0,12 mL) a 0°C. Após se agitar à temperatura ambiente durante 2 horas, o solvente foi evaporado e o resíduo foi diluído com Entoca. A fase orgânica foi lavada com água, seca sobre Na2S04 e evaporada até à secura para originar 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6a-acetamidometilandrostano (215 mg, 78%) na forma de um sólido branco sujo, usado tal qual no passo seguinte. 1H- -RMN (300 MHz, DMSO, ppm de TMS): δ 7, 59 (1H, t) , 3,90-3,67 (8H, m) , 3,03-2,79 (2H, m) , 1,92-0,48 (21H, m) , 1,77 (3H, s) , 0,75 (6H, s) . 138 0 composto do título II-bk foi preparado com um rendimento de 100% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6a-acetamidometil-androstano (210 mg) pelo procedimento descrito acima para a preparação de 6a-cianoandrostano-3,17-diona (II — ac, Preparação 3) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO, ppm de TMS) : δ 7,67 \—1 t), 3,10 (1H, , m) , 2,78 (1H, dd) , 2, 60-1, 00 (21H, m) , 1,78 (3H, s), 0 , 97 (3H, s ) 0,79 (3H, s)
Preparação 37 6a-Formamidometilandrostano-3,17-diona (Il-bl) A uma solução de DCC (203 mg) em CHC13 (0,7 mL) , adicionou-se HCOOH a 2 M em CHCI3 (1,3 mL) a 0°C. Após 5 minutos a esta temperatura 3,3:17,17-bis (etilenodioxi)-6a-aminometilan- rostano (Preparação 36, 200 mg) em piridina (1,5 mL) foi adicionado gota a gota. Após lho solvente foi evaporado, o precipitado removido por filtração e o filtrado evaporado à secura para originar 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6a-formamidometilandrostano (194 mg, 92%) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO, ppm de TMS) : δ 7,97 (1H, d), 7,87 (1H, m) , 3,78 (8H, m) , 2,97 (2H, m) , 1,94-0,51 (21H, m) , 0,76 (3H, s) , 0,75 (3H, s) . O composto do título ΙΙ-bl foi preparado com um rendimento de 92% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6a-formamido-etilandrostano pelo procedimento descrito acima para a preparação de 6a-cianoandrostano-3,17-diona (Il-ac,
Preparação 3) • 1H-RMN (300 MHz, DMSO, ppm de TMS) : δ 7, 99 (0, 9H, s), 7, 94 (0,9H, m) , 7,88 (0, 1H, d), 7, 67 (0 ,1H, m) , 3,15 (1H, m), 2, 87 (1H, m) , 2,40- 1,00 (21H, m) , 0, 98 (3H, s), 0,79 (3H, s) . 139
Preparação 38 5a-Hidroxi-6-(E)-hidroxi-iminoandrostan-3,17-diona (Il-bm) A uma solução agitada de 3β-hidroxiandrost-5-en-17-ona (0,81 g) em CH2C12 (7,4 mL) arrefecida a 0°C, adicionou-se gota a gota uma solução de mCPBA (0,77 mg) em CH2C12 (14 mL) . Após 0,5 h a 0°C e 0,5 h à temperatura ambiente, foi adicionada uma solução aquosa de Na2SC>3 a 10%. A mistura foi neutralizada através da adição de solução aquosa de NaHCOs a 5% e extraiu-se com CH2C12 (3 x 100 mL). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H20, secos sobre Na2SC>4, e evaporados até à secura para originar 5a, 6a-epoxiandrostan-17-ona e 5β,6β-epoxiandrostan-17-ona na forma de uma espuma branca (mistura 1/1; 1,24 g, 97%) . 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : 3β-1ιίδηοχί-5α, 6a-epoxiandrostan-17-ona δ 3,26 (d, 1H) , 2,96 (d, 1H), 2,70-1,12 (m, 18H), 1,36 (s, 3H), 0,83 (s, 3H) ; 3β- hidroxi-5β,6β-epoxiandrostan-17-ona: δ 2,98 (d, 1H), 2,93 (d, 1H), 2,71-1,13 (m, 18H), 1,06 (s, 3H), 0,84 (s, 3H) . A uma solução de uma mistura 1/1 de 3β-1ιίδηοχί-5α, 6α-epoxiandrostan-17-ona e 3β-1ιίάηοχί-5β, δβ-epoxian- drostano-17-ona (2,10 g, 6,90 mmol) em acetona (38 mL) , reagente de Jones (8,35 mL) foi adicionada gota a gota, mantendo a temperatura abaixo de 40°C. 5 min após se completar a adição, adicionou-se i-PrOH (10 mL) e, após mais 10 min, a suspensão foi filtrada e o filtrado evaporado à secura. O residuo foi tratado com H20 (300 mL) e extraiu-se com EtOAc (3 x 100 mL). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H20 (100 mL) , solução aquosa de NaHC03 a 5% (100 mL) , H20 (100 mL) , seca sobre Na2S04 e evaporada até à secura para originar 5a-hidroxiandrostano-3,6,17-triona na forma de um sólido branco (1,65 g, 75%) . 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : δ 140 5,00 (s, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,45-1,25 (m, 17H), 1,06 (s, 3H) 0,88 (s, 3H).
Uma solução de 5a-hidroxiandrostano-3,6,17-triona (2,23 g) ae pTSA H20 (80 mg) em 2-metil-2-etil-l,3- dioxolano (29 mL) foi agitada a 40°C durante 6 h, a solução foi neutralizada através da adição de Na2HPC>4 aquoso a 5% e extraiu-se com EtOAc, os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2S04 e evaporados até à secura, O residuo foi purificado por cromatografia "flash" (Si02, ciclo-hexano/acetona/CH2Cl2 80/10/10) para originar 3,3: 17,17-bis(etilenodioxi)-5a-hidroxiandrostan-6-ona (1,56 g, 55%), 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS: δ 4,36 (s, 1H), 4,07-3,74 (m, 8H), 2,64 (m, 1H), 2,10-1,17 (m, 18H), 0,82 (s, 3H), 0,78 (s, 3H). 3,3:17,17-Bis(etilenodioxi)-5a-hidroxi-6-(E)-hidroxi-iminoandrostano foi preparado com um rendimento de 85% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-5a-hydroxyandrostan-6-ona pelo procedimento descrito acima para a preparação de 6-(E)-hidroxi-iminoandrostano-3,17-diona (ΙΙ-at, Preparação 20). O produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" (Si02, ciclo-hexano/acetona/CH2Cl2 70/15/15). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS: δ 10,45 (s, 1H), 4,33 (s, 1H), 3, 96-3, 69 (m, 8H) , 2,96 (dd, 1H) , 2,02-1,08 (m, 18H) , 0,74 (s, 3H), 0,71 (s, 3H). O composto do titulo Il-bm foi preparado com um rendimento de 80% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-5a-hidroxi-6-(E)-hidroxi-iminoandrostano pelo procedimento descrito acima para a preparação de 6a-cianoandrostano-3,17-diona (Il-ac, Preparação 3) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H20, secos sobre Na2S04 e evaporados até à secura. 141 0 resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (Si02, n-hexano/acetona/CH2Cl2 60/20/20). 1H-RMN (300 MHz, acetona- d6, ppm de TMS: δ 10,72 (s, 1H) , 5,35 (s, 1H) , 3,12 (dd, 1H) , 2,85-1,09 (m, 18H), 0,94 (s, 3H), 0,78 (s, 3H).
Preparação 39 5a-hidroxi-6-(E)-metoxi-iminoandrostano-3,17-diona (Il-bn) 3,3:17,17-Bis(etilenodioxi)-5a-hidroxi-6-(E)-metoxi-iminoandrostano foi preparado com um rendimento de 85% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-5a-hidroxiandrostan-6-ona (Preparação 38) através do procedimento descrito acima para a preparação de 6-(E)-hidroxi-iminoandrostano-3, 17-diona (ΙΙ-at, Preparação 20). O produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" (Si02, ciclo-hexano/acetona/CH2Cl2 70/15/15). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS: δ 4,31 (s, 1H) , 4,05-3,76 (m, 8H) , 3,75 (s, 3H) , 3,00 (dd, 1H) , 2,15- 1, 15 (m, 18H) , 0,82 (s, 6H) . O composto do título ΙΙ-bn foi preparado com um rendimento de 80% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-5a-hidroxi-6-(E)-metoxi-iminoandrostano pelo procedimento descrito acima para a preparação de 6a-cianoandrostano-3,17-diona (Il-ac, Preparação 3) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H20, secos sobre Na2SC>4 e evaporados até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (Si02, n-hexano/acetona/CH2C12 60/20/20) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO- d6, ppm de TMS: δ 5,47 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,02 (dd, 1H), 2,79 (d, 1H), 2,45-1,13 (m, 17H), 0,95 (s, 3H), 0,77 (s, 3H).
Preparação 40 5ot-hidroxi-6-metilenoandrostan-3,17-diona (Il-bo) 142 A uma suspensão agitada de brometo de metil-trifenilfosfónio (14,1 g) em THF anidro (240 mL) arrefecida a 0°C sob N2, adicionou-se terc-butóxido de potássio (4,31 g). Após se agitar durante 10 min, adicionou-se gota a gota uma solução de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)- 5a-hidroxiandrostan-6-ona (Preparação 38, 4,00 g) em THF anidro (77 mL) gota à temperatura ambiente ao longo de 0,5 h. Após 2 h à temperatura ambiente, a reacção foi parada através da adição de solução aquosa de NaH2P04 a 5% e extraiu-se com EtOAc (2 x 100 mL). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa de NaH2P04 a 5%, salmoura, secos sobre Na2S04 e evaporada até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (Si02, n-hexano/CH2Cl2/ acetona 80/10/10) para originar 3,3 :17,17-bis(etilenodioxi)-5a-hidroxi-6-metilenoandrostano (2,40 g, 60 %) . 1H-RMN (300 MHz, DMS0-d6, ppm de TMS) : δ 4,69 (m, 1H) , 4,51 (m, 1H) , 4,10 (s, 1H), 3,83 (m, 8H), 2,18-1,05 (m, 19H), 0,73 (s, 3H) , 0,72 (s, 3H) . O composto do título ΙΙ-bo foi preparado com um rendimento de 78% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-5a-hidroxi-6-metilenoandrostano pelo procedimento descrito acima para a preparação de 6a-cianoandrostano-3,17-diona (Il-ac, Preparação 3) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H20, secos sobre Na2S04 e evaporados até à secura. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 4,93 (s, 1H) , 4,83 (m, m \—1 4, 60 (m, 1H), 2,83 (d, 1H), 2,90-1,10 (m, 18H), 0,95 (s, 3H) , 0,77 (s, 3H) .
Preparação 41
Androstano-3,7,17-triona (Il-bp) 143
Uma mistura de 33-acetoxiandrost-5-eno-7,17-diona (7,97 g) e 10% Pd/C (0,80 g) em EtOH (0,5 L) foi agitada sob H2 à pressão atmosférica durante 2 h. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado evaporado à secura. O produto em bruto foi cristalizado de Et20 para originar 3β- acetoxiandrostano-7,17-diona (4,75 g, 60%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-dô, ppm de TMS) : δ 4,57 (m, 1H) , 2, 66-0, 96 (m, 20H) , 1,96 (s, 3H) , 1,05 (s, 3H) , 0,77 (s, 3H) . A uma solução de 3β-3σθ1οχί3ηά^3Ρ3ηο-7,17-diona em MeOH (156 mL) , adicionou-se 5N NaOH (54 mL) . Após se agitar à temperatura ambiente durante 10 min, a solução foi evaporada e o resíduo extraído com CH2CI2 (2 x) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2S04, filtrados e evaporados até à secura para originar 3β- hidroxiandrostano-7,17-diona (1,70 g, 95%), 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 4,56 (d, 1H) , 3,35 (m, 1H) , 2,66-0,87 (m, 20H), 1,02 (s, 3H), 0,76 (s, 3H). A uma solução agitada de 3β-hidroxiandrostano-7,17-diona (1,65 g) , TPAP (0,100 g) , NMNO (1,40 g) sob N2 em CH2C12 (90 mL), adicionou-se um pó de peneiro molecular de tipo 4 Á (2,6 g) . Após 0,5 h a mistura foi filtrada e o filtrado foi purificado por cromatografia "flash" (SÍO2, CH2CI2) para originar o composto do título Il-bp (1,32 g, 81%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 2,82-1,12 (m, 20H), 1,39 (s, 3H) , 0,88 (s, 3H) .
Preparação 42 7(E)-Hidroxi-iminoandrostano-3,17-diona (Il-bq) 3,3:17,17-Bis(etilenodioxi)androstano-7-ona foi preparada com um rendimento de 82% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)- 144 5-androsten-7-ona pelo procedimento descrito acima para a preparação de 3p-acetoxiandrostano-7,17-diona (Preparação 41) usando EtOAc em vez de EtOH. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" (S1O2, n-hexano/EtOAc 6/4) . 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS: δ 3, 96-3, 75 (m, 8H) , 2,54-1,10 (m, 20H), 1,13 (s, 3H), 0,83 (s, 3H) . 3,3:17,17-Bis(etilenodioxi)-7(E)-hidroxi-imino-ndrostano foi preparado com um rendimento de 95% a partir de 3,3:17,17- bis(etilenodioxi)androstano-7-ona pelo procedimento descrito acima para a preparação de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6(E)-hidroxi-iminoandrostane (Preparação 20). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H2O, secos sobre Na2S04 e evaporados até à secura. O produto em bruto foi purificado por cromatograf ia "flash" (S1O2, CtbC^/MeOH 9/1). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS: δ 10,17 (s, 1H) , 3, 88-3, 70 (m, 8H), 2,89 (m, 1H), 2,23-0,71 (m, 19H), 0,90 (s, 3H), 0,77 (s, 3H). 0 composto do titulo ΙΙ-bq foi preparado com 50% de rendimento a partir de 3,3 :17,17-bis(etilenodioxi)-7 (E) - hidroxi-iminoandrostano pelo procedimento descrito acima para a preparação de 6a-cianoandrostano-3,17-diona (Il-ac, Preparação 3) . O produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" (SÍO2, n-hexano/EtOAc 6/4). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS: δ 10,37 (s, 1H) , 2,99 (m, 1H) , 2,58-0,67 (m, 19H), 1,12 (s, 3H), 0,82 (s, 3H).
Preparação 43 7(E)-Metoxi-iminoandrostano-3,17-diona (Il-br) 3,3:17,17-Bis(etilenodioxi)-7(E)-metoxi-iminoandrostano foi preparado com um rendimento de 90% a partir de 3,3:17,17-bis (etilenodioxi) androstano-7-ona pelo procedimento descrito 145 acima para a preparação de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6 (E)-hidroxi-iminoandrostano (Preparação 20) . O produto em bruto foi purificado por cromatograf ia "flash" (SÍO2, CtbC^/MeOH 9/1). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS: δ 3, 88-3, 70 (m, 8H), 3,69 (s, 3H), 2,79 (m, 1H), 2,28-0,72 (m, 19H), 0,89 (s, 3H), 0,77 (s, 3H). O composto do titulo ΙΙ-br foi preparado com um rendimento de 55% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-7(E)-metoxi-iminoandrostano pelo procedimento descrito acima para a preparação de 6a-cianoandrostano-3,17-diona (Il-ac, Preparação 3) . O produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" (SÍO2, n-hexano/EtOAc 6/4). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS: δ 3,72 (s, 3H), 2,89 (m, 1H), 2,63-0,93 (m, 19H), 1,12 (s, 3H) , 0,82 (s, 3H) .
Preparação 44 7(E)-Aliloxi-iminoandrostano-3,17-diona (Il-bs) 3,3:17,17-Bis(etilenodioxi)-7-(E)-aliloxi-iminoandrostano foi preparado com um rendimento de 86% a partir de 3,3:17,17- bis (etilenodioxi) androstano-7-ona pelo procedimento descrito acima para a preparação de 3, 3:17,17-bis(etilenodioxi)-6-(E)-hidroxi-iminoandrostano (Preparação 20) . O produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" (SÍO2, n-hexano/ EtOAc 6/4) . 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS: δ 5,98 (m, 1H) , 5,23 (m, 1H) , 5,12 (m, 1H) , 4,48 (m, 2H) , 3,84 (m, 8H), 2,98 (m, 1H), 2,39-0,89 (m, 19H), 1,00 (s, 3H), 0,84 (s, 3H) . O composto do título ΙΙ-bs foi preparado com um rendimento de 76% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-7(E)-aliloxi-iminoandrostano pelo procedimento descrito acima para a 146 preparação de 6a-cianoandrostano-3,17-diona (Il-ac, Preparação 3). 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" (Si02, n-hexano/EtOAc 8/2). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS: δ 5, 99 (m, 1H) , 5,25 (m, 1H) 5, 14 (m, 1H) , 4,51 (m, 2H) , 3, 10 (m, 1H) , 2,75- 1,04 (m, 19H) 1,26 (s, 3H) , 0,90 (s, 3H) .
Preparação 45 7g-Hidroxiandrostano-3,17-diona (Il-bt) A uma solução agitada de 3,3:17,17-bis(etileno-ioxi)androstano-7-ona (Preparação 42, 762 mg) em THF anidro (21 mL) a -78°C sob N2, adicionou-se selectride de litio a 1M em THF (2,34 mL) . Após se completar a adição, a mistura foi agitada a -78°C durante 0,5 h. Após se aquecer até -50°C adicionou-se gota a gota com cuidado H20 (7,8 mL) seguindo-se NaOH a 6N (18,7 mL) e H2O2 a 9, 8 M (3,0 mL) . Após se agitar à temperatura ambiente durante lh, adicionou-se salmoura (20 mL) . A mistura foi extraida com CH2CI2 (2 x 20 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2S04, filtrados e evaporados até à secura. O residuo foi purificado por cromatografia "flash" (Si02, n-hexano/EtOAc 60/40) para originar 3,3:17,17- bis (etilenodioxi)-7a-hidroxiandrostano (578 mg, 75%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS): δ 4,17 (d, 1H), 3,79 (m, 8H), 3,59 (m, 1H) , 1,95-1,01 (m, 20H) , 0,72 (s, 6H) . O composto do titulo (ΙΙ-bt) foi preparado com um rendimento de 89% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-7a-hidroxiandrostano pelo procedimento descrito acima para a preparação de 6a-cianoandrostano-3,17-diona (Il-ac,
Preparação 3) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H20, secos sobre Na2S04 e evaporados até à secura. 147 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 4,34 (d, 1H) , 3,75 (m, 1H), 2,50-1,00 (m, 20H), 0,96 (s, 3H), 0,78 (s, 6H).
Preparação 46 7g-Formamidoandrostano-3,17-diona (Il-bu) 3,3 :17,17-Bis (etilenodioxi)-7a-aminoandrostano foi preparado a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-7(E)-hidroxi-iminoandrostano (Preparação 42, 1,61 g) pelo procedimento descrito acima para a preparação de 3,3:17,17-bis (etilenodioxi)-6a-aminometilandrostano (Preparação 36). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H20, secos sobre Na2S04 e evaporados até à secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1) para originar uma mistura de 3,3:17,17-bis (etilenodioxi)-7a-aminoandrostano e 3,3:17,17-bis (etileno-ioxi)-7β-aminoandrostano (1,19 g, razão 35/65). A uma solução agitada de uma mistura de 3,3:17,17-bis (etilenodioxi) -7a-aminoandrostano e 3,3 :17,17-bis(etileno-ioxi)-7β-aminoandrostano (1,17 g, razão 35/65) e Et2N (1,67 mL) sob N2 em CH2C12 (35 mL) a 0°C, adicionou-se cloreto de 9-fluorenil-metoxicarbonilo (1,39 g) . Após se agitar durante a noite à temperatura ambiente, adicionou-se água e a mistura foi extraida com CH2C12. A fase orgânica foi lavada com 5% NaHC03 seca sobre Na2S04 e evaporada até à secura. O residuo foi purificado por cromatografia "flash" (Si02; n-hexano/EtOAc 70/30) para originar éster 9H-fluoren-9-ilmetílico do ácido [3,3:17,17-bis (etilenodioxi)-androstano- 7a-il ]carbâmico (505 mg, 28%) 1H-RMN ( 300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS) : δ 7, 90-6, 90 (m, 9H) , 4,46-4,10 (m, 3H) , 3,90-3, 60 (m, 9H) , 1, 90-1, 00 (m, 2 0H), 0,75 (s,6H) . 148 A uma solução agitada de éster 9H-fluoren-9-ilmetílico do ácido [3,3:17,17-bis(etilenodioxi)androstano-7a-il]carbâmico (464 mg) em THF anidro (29 mL) a 0°C, adicionou-se fluoreto de tetrabutilamónio a 1M em THF (1,13 mL) . Após se agitar à temperatura ambiente durante 4 h, a solução foi concentrada até um pequeno volume e purificada por cromatografia "flash" (Si02, CH2Cl2/MeOH/2 6% NH4OH 92/8/0,8) para originar 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-7a-aminoandrostano (247 mg, 84%) 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS: δ 3,77 (m, 8H), 2,84 (m, 1H) , 1, 90-1,05 (m, 22H) , 0,74 (s, 6H) . 3,3:17,17-Bis(etilenodioxi)-7a-formamidoandrostane foi preparado com um rendimento de 92% a partir de 3,3:17,17-bis (etilenodioxi)-7a-aminoandrostano pelo procedimento descrito acima para a preparação de 3,3:17,17- bis (etilenodioxi)-6a-formamidoandrostano (ΙΙ-bc, Preparação 28). 1H-RMN (300 MHz, DMS0-d6, ppm de TMS: δ 8,23 (dd, 1H) , 7,97 (d, 1H), 4,00-3,70 (m, 8H), 1,85-1,05 (m, 20H), 0,76 (s, 3H), 0,74 (s, 3H). O composto do titulo ΙΙ-bu foi preparado com um rendimento de 97% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-7a-formamidoandrostano pelo procedimento descrito acima para a preparação de 6a-cianoandrostano-3,17-diona (Il-ac,
Preparação 3) . O produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" (Si02, n-hexano/acetona 70/30). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dg, ppm de TMS: δ 8,18 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 4,13 (m, 1H) , 2, 90-0, 95 (m, 20H) , 1,00 (s, 3H) , 0,79 (s, 3H) .
Preparação 47 7-Metilenoandrostano-3,17-diona (Il-bv) 149 3,3:17,17-Bis(etilenodioxi)-7-metilenoandrostano foi preparado com um rendimento de 85% a partir de 3,3:17,17-bis (etilenodioxi)androstano-7-ona (Preparação 42) pelo procedimento descrito acima para a preparação de 3,3:17,17-bis (etilenodioxi)-6-metilenoandrostano (Preparação 8). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H20, secos sobre Na2SC>4 e evaporados até à secura. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : δ 4,67 (m, 1H) , 4,60 (m, 1H) , 3,86 (m, 8H), 2,12-0,75 (m, 20H), 0,97 (s, 3H) , 0,86 (s, 3H) . O composto do titulo ΙΙ-bv foi preparado com um rendimento de 87% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6- metilenoandrostano pelo procedimento descrito acima para a preparação de 6a-cianoandrostano-3,17-diona (Il-ac,
Preparação 3) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H20, secos sobre Na2S04 e evaporados até à secura. 1H-RMN (300 MHz, acetona- d6, ppm de TMS) : δ 4,78 (m, 1H) , 4,76 (m, 1H) , 2,53-0,88 (m, 20H) , 1,23 (s, 3H) , 0,91 (s, 3H) .
Preparação 48 7β-Μ6ίί1ηηάηοΞί3ηο-3,17-diona (Il-bw)
Uma mistura de 3,3:17;17-bis(etilenodioxi)-7-metileno-ndrostano (ΙΙ-bw, Preparação 47) (520 mg) e (1,5-ciclo- octadieno)(piridina)(triciclo-hexilfosfina)irídio(1)-hexafluorofosfato (catalisador de Crabtree) (75 mg) em CH2C12 (52 mL) foi agitada sob H2 à pressão atmosférica durante 4 h. A mistura foi evaporada à secura e purificada por cromatografia "flash" (Si02, n-hexano/EtOAc 85/15) para originar 3, 3:17,17-bis(etilenodioxi)-7p-metilandrostano (287 mg, 55%) . 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : δ 3,48 (m, 8H) , 1, 95-0, 65 (m, 21H) , 0,97 (d, 3H),0,84 (s, 3H) , 0,81 (s, 3H) . 150 0 composto do título II-bw foi preparado com um rendimento de 90% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-7β-metilandrostano pelo procedimento descrito acima para a preparação de 6a-cianoandrostano-3,17-diona (Il-ac,
Preparação 3) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H20, secos sobre Na2S04 e evaporados até à secura. 1H-RMN (300 MHz, acetona- d6, ppm de TMS) : δ 2,50-0, 82 (m, 21H) , 1,07 (d, 3H) ,1,06 (s, 3H) , 0,88 (s, 3H) .
Preparação 49 7oí-Hidroximetilandrostano-3,17-diona (ΙΙ-bx) e 7ft-hidroxi-etilndrostano-3,17-diona (Il-by)
Preparou-se 3,3:17, 17-Bis (etilenodioxi) -7β-ϊιίάηοχίθ^1-androstano e 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-7a-hidroximetilandrostano com rendimentos de 10% e 70%, respectivamente, a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-7-metilenoandrostano (Preparação 48) pelo procedimento descrito acima para a preparação de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6β-hidroximetilandrostano (Preparação 9) . O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (Si02, n-hexano/EtOAc 60/40) ,3,3:17,17-Bis (etilenodioxi)-7β-hidroximetilandrostano: 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 3,84 (m, 8H) , 3,58 (m, 2H) , 3,32 (t, 1H) , 1, 94-0, 68 (m, 21H) , 0,85 (s, 3H) , 0,81 (s, 3H). 3,3:17,17-Bis(etilenodioxi)-7a-hidroxi-metilandrostano: 1H-RMN (300 MHz, acetona-dô, ppm de TMS) : δ 3, 83 (m, 8H) , 3, 67 (m, 2H) , 3,34 (t, 1H) , 1,97-0,91 (m, 21H) , 0,87 (s, 3H) , 0, 81 (s, 3H) . 7a-Hidroximetilandrostano-3,17-diona (ΙΙ-bx) foi preparado com um rendimento de 85% a partir de 3,3:17,17-bis (etilenodioxi)-7a-hidroximetilandrostano pelo procedimento descrito acima para a preparação de 6a-cianoandrostano-3, 17- 151 diona (II-ac, Preparação 3). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H2O, secos sobre Na2S04 e evaporados até à secura. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 4,30 (t, 1H), 3,48 (m, 2H), 2,46-0,95 (m, 21H), 1,00 (s, 3H), 0,78 (s, 3H). 7β-Hidroximetilandrostano-3,17-diona (ΙΙ-by) foi preparado com um rendimento de 85% a partir de 3,3:17,17-bis (etilenodioxi)-7β-1ιίάηοχίιηθΡίΐ3ηάηο5Ρ3ηο pelo procedimento descrito acima para a preparação de 6a-cianoandrostano-3, 17-diona (II-ac, Preparação 3) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H20, secos sobre Na2S04 e evaporados até à secura. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 3,66 (m, 2H) , 3,64 (t, 1H) , 2,51-0,80 (m, 21H), 1,07 (s, 3H), 0,89 (s, 3H).
Preparação 50 7-(Espirociclopropano)androstano3,17-diona (Il-bz) 7-(Espirociclopropano)androstano-3,17-diona (ΙΙ-bz) foi preparada com um rendimento de 45% a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-7-metilenoandrostano (Preparação 47) pelo procedimento descrito acima para a preparação de 6-(espirociclopropano)androstano-3,17-diona (ΙΙ-bj, Preparação 35). O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (SÍO2, n-hexano/EtOAc/ acetona 10/1/1). 1H-RMN (300 MHz, acetona-dg, ppm de TMS: δ 2,52-0,03 (m, 24H) , 1,15 (s, 3H) , 0,87 (s, 3H).
Preparação 51 6-(Z) -Hidroxi-imino-7a-hidroxiandrostano-3,17-diona (Il-ca) 152
Uma solução de clorotrimetilsilano (3,7 mL) e LDA (15,6 mL, 1,5M em THF) em THF anidro (15 mL) a -78°C sob azoto foi adicionada gota a gota, em 30 minutos, a uma solução de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-androstan-6-ona (1,43 g) em THF (15 mL) a -78°C. Após 2 h à mesma temperatura, adicionou-se TEA (7,3 mL) seguindo-se, após 30 min, a adição de NaHCCb sólido e finalmente por extracção com EtOAc (3 x). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (3 x) , seca sobre Na2S04 e evaporada até à secura. 0 residuo foi purificado por cromatografia "flash" (Si02, ciclo-hexano/ EtOAc 90/10) para originar 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6-trimetilsililoxiandrost-6-eno (1,35 g, 80%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : δ 4,67 (1H, m) , 3,94-3,76 (8H, m) , 2,31 (1H, m) , 2, 00-0, 90 (17H, m) , 0,86 (3H, s) , 0,83 (3H, s) , 0,17 (9H, s) . A uma solução agitada de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6-trimetilsililoxiandrost-6-eno (940 mg) em CH2CI2 (50 mL) a -15°C, adicionou-se NaHC03 sólido (683 mg) seguindo-se a adição de mCPBA (550 mg, 70%) . Após lh adicionou-se TBAF (2,56 g) e a mistura aquecida até à temperatura ambiente. Após lh a reacção foi parada com salmoura e extraiu-se com CH2CI2. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H20, secos sobre Na2S04 e evaporados até à secura. O residuo foi purificado por cromatografia "flash" (Si02, n- hexano/EtOAc 60/40) para originar 3,3:17,17- bis (etilenodioxi)-7a-hidroxiandrostano-6-ona (660 mg, 80%). 1H-RMN (300 MHz, dmso-d6, ppm de TMS): δ 5,63 (1H, d), 3,90- 3, 70 (8H, m) , 3, 53 (1H, m), 3,13 (1H, m), 2,00-1,00 (17H, m), 0, 74 (3H, s) , 0, 62 (3H, s) . 3,3:17,17-Bis(etilenodioxi)-6-(Z)-hidroxi-iminoandrostano-7a-ol foi obtido (628 mg, 92%) a partir de 3,3:17,17- 153 bis (etilenodioxi) -7oí-hidroxiandrostano-6-ona (660 mg) pelo procedimento descrito para a preparação de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6-(E)-hidroxi-iminoandrostano (Preparação 20) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H20, secos sobre Na2S04 e evaporados até à secura. 0 residuo foi usado sem purificação no passo seguinte. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 10,42 (1H, s), 4,90 (1H, d) , 4,80 (1H, m) , 3, 90-3, 75 (8H, m) , 2,75 (1H, m), 1,90-1,00 (17H, m), 0,73 (3H, s), 0,61 (3H, s) . O composto do titulo ΙΙ-ca foi preparado (500 mg, 60%) a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6-(Z)-hidroxi-imino-7a-hidroxiandrostano-6-ona (628 mg) pelo procedimento descrito acima para a preparação de 6-(E)-hidroxi-iminoandrostano-3,17-diona (ΙΙ-h, Preparação 18). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2S04 e evaporados até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (Si02, n-hexano/acetona/CH2Cl2 40/30/30) . RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 10,76 (1H, s), 5,14 (1H, d) , 5, 02 (1H, m), 2,84 (1H, m) , 2,70- 1,10 (17H, m) , 0,85 (3H, s) , 0,78 (3H, s) .
Preparação 52 6a-Hidroximetilandrostano-3,7,17-trione (Il-cb) 3,3:17,17-Bis(etilenodioxi)-7-trimetilsililoxiandrost-6-eno foi preparado (1,82 g, 84%) a partir de 3,3:17,17-bis (etilenodioxi)androstano-7-ona (1,86 g) pelo procedimento descrito acima para a preparação de 3,3:17,17- bis (etilenodioxi)-6-trimetilsililoxiandrost-6-eno (Preparação 51). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H20, secos sobre Na2S04 e evaporados até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (Si02, n-hexano/EtOAc 92/8). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 4,35 (1H, m) , 154 3, 90-3,70 (8Η, m) , 2,20-2,05 (1Η, m) , 1, 90-0, 90 (17H, m) , 0,79 (3H, s), 0,69 (3H, s) , 0,15 (9H, s) . A uma solução de 2, 6-difenilfenol (3,8 g) em DCM (50 mL) , adicionou-se trimetilaluminio (4 mL, 2M em hexanos). Após lh a temperatura foi levada a 0°C e adicionou-se uma solução de trioxano (231 mg) em DCM (1 mL) . Após lh, a mistura foi arrefecida a -78°C e adicionou-se uma solução de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-7-trimetilsililoxi-androst-6-eno (1,21 g) em DCM (15 mL) . Após se agitar durante a noite a -20°C, a reacção foi parada através da adição de solução aquosa saturada de NaHC03. A mistura foi filtrada num leito de celite e lavada com DCM. O filtrado foi lavado com água, seco sobre Na2SC>4 e evaporado até um pequeno volume. Adicionou-se TBAF (2,8 mL, 1M em THF) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h. A solução foi lavada com água, seca sobre Na2S04 e evaporada até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (SÍO2, n-hexano/EtOAc 30/70) para originar 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6a-hidroximetilandrostano-7-one (783 mg, 72%) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS) : δ 4,05 (1H, t) , 3, 90-3, 70 (8H, m) , 3,50 (2H, m) , 2,45-2,28 (2H, m) , 2,10-1,95 (1H, m) , 1,90-1,10 (16H, m), 1,05 (3H, s), 0,75 (3H, s). O composto do título ΙΙ-cb foi preparado (570 mg, 92%) a partir de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6a- hidroximetilandrostano-7-ona (780 mg) pelo procedimento descrito para 6a-cianoandrostano-3,17-diona (Il-ac,
Preparação 3) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2S04 e evaporados até à secura. O resíduo foi usado sem purificação no passo seguinte. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dô, ppm de TMS) : δ 4,25 (1H, 155 t), 3,55 (2 H, m) , 2,51 (2H, m) , 2,10 (1H, m) , 1,90-1,10 (16H, m) , 0, 95 (3 H, s) , 0,80 (3H, s) .
Preparação 53 3-N-Metilaminoetoxiamina di-hidrocloreto (IlI-a) A uma suspensão de hidróxido de potássio (19,7 g) em DMSO (200 mL) , sob agitação vigorosa, adicionou-se oxima de benzofenona (20,2 g). Uma solução de hidrocloreto de N-metil-2-cloroetilamina (5,2 g) em DMSO (40 mL) foi adicionada gota a gota. Após 2,5 horas à temperatura ambiente a mistura reaccional foi vertida em gel/água (400 mL) , acidificada com HC1 a 37% até pH 2,5 e lavada com Et20. A fase aquosa foi tratada com KOH em pó até pH 10 e extraída três vezes com Et20; as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, seca sobre Na2S04 e o solvente evaporado até à secura. A purificação por cromatografia "flash" (Si02, CHCI3:MeOH:AcOH desde 9:1:0,1 até 7:3:0,3) originou benzofenona O-(2-N-metilaminoetil)oxima (4,65 g, 62%) na forma de um óleo viscoso. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 7,51-7,25 (10H, m), 4,13 (2H, t), 2,72 (2H, t), 2,26 (3H, s), 1,60 (1H, bb).
Suspendeu-se benzofenona O-(2-N-metilaminoetil)oxima (4,65 g) em HC1 a 6N (24 mL) e a mistura foi submetida a refluxo durante 2 horas. A mistura reaccional foi arrefecida e extraiu-se com Et20. A fase aquosa foi evaporada até à secura para originar o composto do título IlI-a (1,78 g, 80%) na forma de um sólido branco higroscópico. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS): δ 10,5 (5H, bb) , 4,26 (2H, t) , 3,22 (2H, t), 2,55 (3H, s). 156
Preparação 54
Di-hidrocloreto de 3-N-metilaminopropoxiamina (IlI-b)
Benzofenona 0-(3-N-metilaminopropil)oxima foi preparada com um rendimento de 62% a partir de benzofenona oxima e hidrocloreto de N-metil-3-cloropropilamine pelo procedimento descrito acima para a preparação de benzofenona 0-(2-N-metilaminoetil)oxima (Prep. 53). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS) : δ 9,20 (2H, bb) , 7,37 (10H, m) , 4,14 (2H, t) , 2,70 (2H, t), 2,36 (3H, s) , 1,87 (2H, m) , 1,83 (3H, s) . 0 composto do título ΙΙΙ-b foi preparado com um rendimento de 80% a partir de benzofenona O-(3-N-metilaminopropil)oxima pelo procedimento descrito acima para a preparação de di-hidrocloreto de 2-N-metilaminoetoxiamina (IlI-a, Preparação 53). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 11,08 (3H, bb) , 9,10 (2H, bb) , 4,10 (2H, t) , 2,91 (2H, m) , 2,50 (3H, s) , 1,96 (2H, m).
Preparação 55
Di-hidrocloreto de cis-4-aminociclo-hexiloxiamina (III-c) A uma solução de hidrocloreto de trans-4-aminociclo-hexanol (2,00 g) e trietilamina (3,90 mL) em MeOH (20 mL), arrefecida a 0°C, adicionou-se dicarbonato de di-tert-butilo (3,12 g) . Após se agitar à temperatura ambiente for 6 h, o solvente foi evaporado até à secura. O resíduo foi dissolvido com CH2CI2, lavado com água e a fase orgância evaporada à secura. O trans-4-(terc-butoxicarbonil)aminociclo-hexanol em bruto (2,51 g, 90%) foi usado tal qual no passo seguinte. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 6,64 (1H, d), 4,47 (1H, d), 3,28 (1H, m) , 3,12 (1H, m) , 1,73 (4H, m), 1,35 (9H, s), 1,13 (4H, m). 157 A uma solução de trans-4-(terc-butoxicarbonil)aminociclo-hexanol (2,50 g) , trifenil fosfina (6,55 g) e N- hidroxiftalimida (1,63 g) em THF (130 mL) arrefecida a 0°C, di-isopropil azodicarboxilato (5,4 mL) foi adicionado gota a gota. Após se agitar durante 6 h, o solvente foi evaporado e o produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" (SiC>2, hexane:EtOAc 7:3) a terc-butil cis-4-[(1,3-dioxo-l,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)oxi]ciclo-hexilcarbamato (2,00 g, 50%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 7,84 (4H, m) , 6,88 (1H, d), 4,25 (1H, m) , 3,31 (1H, m) , 1,40-2,00 (8H, m) , I, 36 (9H, s). A uma suspensão de terc-butil cis-4-[ (1,3-dioxo-l,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)oxi]-ciclo-hexilcarbamato (2,00 g) em MeOH (23 mL) , adicionou-se hidrazina (26% em água, 1,1 mL) . Após se agitar à temperatura ambiente for 30 min, a mistura foi filtrada. O filtrado foi evaporado até à secura e purificado por cromatograf ia "flash" (SiCt, CtbC^iMeOH 9:1) para originar cis-4- (terc-butoxicarbonil)aminociclo-hexiloxiamina (0,80 g, 63%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 6,73 (1H, d), 5,75 (2H, bb), 3,45 (1H, m), 3,21 (1H, m), 1,30-1,90 (8H, m), 1,36 (9H, s) .
Cis-4-(terc-Butoxicarbonil)aminociclo-hexiloxiamina (0,80 g) foi dissolvido numa solução de HC1 a 5M em EtOAc (20 mL) . Após lho solvente foi removido sob pressão reduzida para originar o composto do titulo III-c (0,64 g, 99%) na forma de um sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ II, 03 (3H, bb) , 8,08 (3H, bb) , 4,26 (1H, m) , 3,02 (1H, m) , 1,50-2,10 (8H, m). 158
Preparação 56
Di-hidrocloreto de cis-2-aminociclopentil-l-oxiamina (IlI-d)
Seguindo o procedimento descrito na Preparação 55 e partindo de hidrocloreto de trans-2-aminociclopentan-l-ol (3,00 g) , obteve-se trans-2- (terc-butoxicarbonil)aminociclopentan-l-ol (9,20 g, 97%) e usou-se no passo seguinte sem purificação. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 6,70 (1H, d), 4,59 (1H, d), 3,75 (1H, m), 3,47 (1H, m), 1,36 (9H, s), 1,20-1,90 (6H, m) .
Seguindo o procedimento descrito na Preparação 55 e partindo de trans-2-(terc-butoxicarbonil)aminociclopentan-l-ol (2,50 g) , terc-butil cis-4-[(1,3-dioxo-l;3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)oxi]ciclopentilcarbamato (3,50 g, 83%) foi obtido depois de cromatograf ia "flash" (S1O2, CH2CI2, depois CH2Cl2:EtOAc desde 99:1 até 98:2). 1H-RMN (300 MHz, DMSO- d6, ppm de TMS): δ 7,85 (4H, m) , 6,66 (1H, d), 4,63 (1H, m) , 3,78 (1H, m) , 1,31 (9H, s), 1,30-2,00 (6H, m) .
Seguindo o procedimento descrito na Preparação 55 e partindo de terc-butil cis-4-[(1,3-dioxo-l,3-di-hidro-2H-iso-indol-2-il)oxi]ciclopentilcarbamato (2,50 g) , cis-2-(terc- butoxicarbonil) amino-l-ciclopentiloxiamina foi obtida (1,36 g, 63%) depois de cromatograf ia "flash" (SÍO2, CH2Cl2:EtOAc 95:5). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 6,49 (1H, d), 5,92 (2H, bb) , 3,80 (1H, m) , 3,69 (1H, m) , 1,37 (9H, s) , 1,30-1,80 (6H, m).
Seguindo o procedimento descrito na Preparação 55 e partindo de cis-2-(terc-butoxicarbonil)amino-l-ciclopentiloxiamina (1,36 g), o composto do titulo ΙΙΙ-d foi obtido (1,10 g, 92%) na forma de um sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de 159 TMS) : δ 9, 00-12,00 (6H, bb) , 4,59 (1H, m) , 3,63 (1H, m) , 1,50-2,00 (6H, m).
Preparação 57
Di-hidrocloreto de trans-2-aminociclopentiloxiamine (IlI-e) A uma solução de trans-2-(terc-butoxicarbonil) aminociclopentan-l-ol (Preparação 47, 3,00 g) trifenil fosfina (5,90 g) e adicionou-se ácido 4-nitrobenzóico (2,50 g) em THF (90 mL), a 0°C, di-isopropil azodicarboxilato (4,50 mL). Após se agitar durante 4 h, o solvente foi evaporado e o produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" (SiC>2, CH2CI2: acetona 99:1) para originar cis-2-(terc-butoxicarbonil )amino-1-(4-nitrobenzoiloxi)ciclopentano (3, 70 g, 70%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 8,33 (2H, d), 8,23 (2H, d), 7,08 (1H, d), 5,25 (1H, m) , 3,92 (1H, m) , 1,40-2,10 (6H, m), 1,28 (9H, s) . A uma solução de cis-2-(terc-butoxicarbonil)amino-1-(4-nitrobenzoiloxi)ciclopentano (3,70 g) numa mistura metanol/água 1:1 (20 mL) à temperatura ambiente, adicionou-se carbonato de potássio (2,37 g) e agitou-se durante a noite. Adicionou-se água e a mistura extraida com éter dietilico. As fases orgânicas combinadas foram separadas, secas sobre Na2SC>4 e evaporadas até à secura para originar cis-2-(terc-butoxicarbonil) aminociclopentan-l-ol (1,94 g, 91%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 6,09 (1H, d), 4,54 (1H, bb), 3,86 (1H, m), 3,53 (1H, m), 1,30-1,80 (6H, m), 1,37 (9H, s) .
Seguindo o procedimento descrito na Preparação 55 e partindo de cis-2-(terc-butoxicarbonil)aminociclopentan-l-ol (0,97 g), obteve-se terc-butil trans-4-[(1,3-dioxo-l,3-di-hidro-2H- 160 isoindol-2-il)oxi]ciclopentilcarbamato (1,30 g, 78%) depois de cromatografia "flash" (S1O2, CH2CI2: acetona 99:1), 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 7,84 (4H, m) , 6,95 (1H, d), 4,59 (1H, m), 3,93 (1H, m), 1,30-2,10 (6H, m), 1,17 (9H, s).
Seguindo o procedimento descrito na Preparação 55 e partindo de terc-butil trans-4-[(1,3-dioxo-l,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)oxi]ciclopentilcarbamato (1,30 g) obteve-se trans-2-(terc-butoxicarbonil)amino-l-ciclopentiloxiamina (0,75 mg, 100%) depois de cromatografia "flash" (SÍO2, CH2CI2: metanol 99:1). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 6,86 (1H, d), 4,25 (1H, m) , 3,73 (1H, m) , 1,30-1, 90 (6H, m) , 1,77 (3H, s) , 1,73 (3H, s), 1,36 (9H, s) .
Seguindo o procedimento descrito na Preparação 55 e partindo de trans-2-(terc-butoxicarbonil)amino-l-ciclopentiloxiamina (745 mg), o composto do titulo IlI-e (0,51 g, 90%) foi obtido, após purificação por cromatografia "flash" (SÍO2, CH2C12: MeOH: NH3 9:1:0,1). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 11,00 (3H, bb) , 8,48 (3H, bb) , 4,66 (1H, m) , 3,60 (1H, m), 1,50-2,10 (6H, m).
Preparação 58
Hidrocloreto de 3β-(5-aminopentil)androstano-6,17-diona
Seguindo o procedimento descrito em EP 0825197 A2 e partindo de androstano-3,6,17-triona (3,90 g) , obteve-se 3β-formilandrostano-6,17-diona (2,40 g, 62%) e 3a-formilandrostano-6,17-diona (0,78 g, 20%) após separação por cromatografia "flash" (S1O2, CH2Cl2:EtOAc 9:1). 1H-RMN (300 MHz, DMSO- -d6, ppm de TMS) • isómero β: δ 9, 57 (1H, d) 1,10 (21H, m), 0,78 (3H, s) , 0, 63 (3H, s) ; is ómero a: (1H, bs) , 2,60-0,95 (21H, m) , 0,76 (3H, s) , 0, 60 (3H, 161
Lavou-se cuidadosamente hidreto de potássio (20% em óleo mineral, 245 mg) com Et20, sob atmosfera de azoto. A -78°C THF anidro (4 mL), adicionou-se 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (200 mg) e brometo de (4-azido-butil)trifenilfosfónio (537 mg). Após dissolução completa, adicionou-se 3β-formilandrostano-6,17-diona (350 mg) em THF (8 mL) e deixou-se a mistura reaccional aumentar a temperatura de -78°C até à temperatura ambiente ao longo de 5 horas. A mistura foi vertida em NaHC03 aquoso a 5% e extraiu-se com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas, evaporadas à secura, e após purificação por cromatografia "flash" (Si02; hexano:CH2C12:acetona 70:15:15) resultou em (Z) 3β-(5-azido-pent-l-enil)androstano-6,17-diona (215 mg, 50%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 5,31 (2H, m) , 3,34 (2H, t) , 2,50-1, 15 (25H, m) , 0,87 (3H, s) , 0,76 (3H, s) .
Uma suspensão de (Z) 3β-(5-azidopent-l-enil)androstano-6,17- diona (160 mg) e 5% Pd/C (10 mg) em EtOH absoluto (10 mL) e ácido clorídrico a IN (0,4 mL) foi agitada, à temperatura ambiente sob 1 atmosfera de hidrogénio, durante 1 h. A mistura foi filtrada em celite, e o filtrado evaporado à secura. O resíduo em bruto foi purificado por lavagem com EtOAc e Et20 para originar 120 mg (75%) de hidrocloreto de 3β-(5-aminopentil)androstano-6,17-diona na forma de um sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-ds, ppm de TMS): δ 7,68 (2H, bb), 2,73 (2H, m) , 2,50-0,85 (29H, m) , 0,77 (3H, s) , 0,63 (3H, s) .
Preparação 59
Hidrocloreto de (Z) 3β-(5-aminopent-l-enil)androstano-6,17- diona 162 A uma solução de (Z) 3β-(5-azidopent-l-enil)androstano-6,17- diona (Preparação 58, 145 mg), em THF (7 mL) , adicionou-se trifenilfosfina (100 mg) e água (11 yL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 dias. O produto em bruto obtido após evaporação foi purificado por cromatografia "flash" (Si02; CH2Cl2:MeOH 9:1 e depois CH2C12: MeOH: NH3 7: 3:0,3). O solvente foi evaporado até um volume reduzido para remover a amónia, depois adicionou-se ácido clorídrico a IN: foi obtido um precipitado e filtrado para originar hidrocloreto de (Z) 3β-(5-aminopent-l-enil)androstano-6, 17- diona (115 mg, 85%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 7,78 (3H, bb) , 5,25 (2H, m) , 2,73 (2H, m) , 2,55-1,05 (25H, m) , 0,78 (3H, s) , 0,67 (3H, s) .
Preparação 60
Hidrocloreto de 3δβ-(4-aminobutil)androstano-6,17-diona
Seguindo o procedimento descrito na Preparação 58 e partindo de brometo de (3-azidopropil)trifenilfosfónio (520 mg), obteve-se (Z) 3β-(4-azidobut-l-enil)androstano-6,17-diona (292 mg, 72%), após purificação por cromatografia "flash" (Si02; n-hexano: CH2C12: acetona 70:15:15). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 5,36 (2H, m) , 3,33 (2H, t) , 2,50-1,20 (23H, m), 0,87 (3H, s), 0,76 (3H, s).
Seguindo o procedimento descrito na Preparação 58 e partindo de (Z) 3β-(4-azidobut-l-enil)androstano-6,17-diona (290 mg), obteve-se hidrocloreto de 3β-(4-aminobutil)androstano-6,17-diona (228 mg, 74%) na forma de um sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dg, ppm de TMS): δ 7,76 (3H, bb) , 2,74 (2H, m) , 2,50-0,85 (27H, m), 0,77 (3H, s), 0,63 (3H, s). 163
Preparação 61
Hidrocloreto de (Z) 3β-(4-aminobut-l-enil)androstano-6, 17- diona 0 procedimento descrito na Preparação 59 foi utilizado, partindo de (Z) 3β-(4-azidobut-l-enil)androstano-6,17-diona (Preparação 60, 415 mg). Após evaporação do solvente, o produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" (Si02; CH2C12: MeOH 9:1, e depois CH2C12: MeOH: NH3 6:4:0,4). O solvente foi evaporado até volume reduzido e adicionou-se HCl a IN. O precipitado foi filtrado para originar o composto do titulo (300 mg, 71%) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 7,80 (3H, bb) , 5,38 (1H, m) , 5,23 (1H, m) , 2,75 (2H, m) , 2,55-1,10 (23H, m), 0,78 (3H, s), 0,67 (3H, s).
Preparação 62
Hidrocloreto de 3a-(5-aminopentil)androstano-6,17-diona A uma solução de brometo de (4-azidobutil)trifenilfosfónio (750 mg) em THF (5 mL), adicionou-se bis(trimetilsilil) amida de litio (1M em THF, 1,7 mL) a -5°C e a mistura reaccional foi agitada até dissolução completa. Adicionou-se 3a-formilandrostano-6,17-diona (Preparação 46, 490 mg) e deixou-se a mistura reaccional aumentar de -78°C até à temperatura ambiente em 5 horas. A mistura foi vertida em NaHC03 aquoso a 5% e extraiu-se com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4 e evaporadas até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (Si02; hexano:CH2C12:acetona 70:15:15) para originar (Z) 3a-(5- azidopent-l-enil)androstano-6,17-diona (265 mg, 43%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 5,79 (1H, m) , 5,34 (1H, m), 3,35 (2H, t) , 2,85 (1H, m), 2, 60-1,20 (24H, m) , 0,87 (3H, s) , 0,79 (3H, s) . 164
Seguindo o procedimento descrito na Preparação 58 e partindo de (Z) 3a-(5-azidopent-l-enil)androstano-6, 17-diona (60 mg), o composto do titulo foi obtido (45 mg, 75%) na forma de um sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dô, ppm de TMS) : δ 7,70 (3H, bb) , 2,73 (2H, m) , 2,50-1, 10 (29H, m) , 0,77 (3H, s) , 0, 67 (3H, s) .
Preparação 63 (Z) 3a~(5-Aminopent-l-enil)androstano-6,17-diona
Seguindo o procedimento descrito na Preparação 59 e partindo de (Z) 3a-(5-azidopent-l-enil)androstano-6,17-diona (Prepara- ção 62, 250 mg) , 0 composto do titulo foi obtido (220 mg, 86%) na forma de um sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO- d6, ppm de TMS) : δ 7,87 (3H, bb) , 5,74 (1H, m) , 5,26 (1H, m) , 2,74 (3H, m) , 2,55-1,10 (24H, m), 0,78 (3H, s) , 0, 69 (3H, s) .
Preparação 64
Hidrocloreto de 3a-(4-aminobutil)androstano-6,17-diona
Seguindo o procedimento descrito na Preparação 58 e partindo de brometo de (3-azidopropil)trifenilfosfónio (713 mg), obteve-se (Z) 3a-(4-azidobut-l-enil)androstano-6,17-diona (350 mg, 60%), após purificação por cromatografia "flash" (Si02, n-hexano:CH2CI2:acetona 70:15:15), na forma de um sólido. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 5,88 (1H, m) , 5,38 (1H, m) , 3,35 (2H, t) , 2,98 (1H, m) , 2, 60-1,20 (22H, m) , 0,87 (3H, s) , 0,79 (3H, s) .
Seguindo o procedimento descrito na Preparação 58 e partindo de (Z) 3a-(4-azidobut-l-enil)androstano-6, 17-diona (35 mg), obteve-se hidrocloreto de 3a-(4-aminobutil)androstano-6,17-diona (32 mg, 89%) na forma de um sólido branco. 1H-RMN (300 165 MHz, DMSO-cU, ppm de TMS) : δ 7,79 (3H, bb) , 2,74 (2H, m) , 2,50-1,15 (27H, m), 0,77 (3H, s), 0,67 (3H, s) .
Preparação 65
Hidrocloreto de (Z) 3a-(4-aminobut-l-enil)androstano-6,17- diona
Seguindo o procedimento descrito na Preparação 59 e partindo de (Z) 3a-(4-azidobut-l-enil)androstano-6,17-diona (Preparação 64, 60 mg), o composto do titulo foi obtido (50 mg, 80%) na forma de um sólido branco. 1 2H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, PPm de TMS): δ 7,77 (3H, bb) , 5,84 (1H, m) , 5,28 (1H, m) , 2,74 (3H, m), 2,55-1,10 (22H, m), 0,78 (3H, s), 0,70 (3H, s).
Preparação 66
Hidrocloreto de (Z) 3a-(6-amino-hex-l-enil)androstano-6,17- 1 diona
Seguindo o procedimento descrito na Preparação 58 e partindo de brometo de (3-azidopentil)trifenilfosfónio (600 mg), obteve-se (Z) 3a-(4-azidohex-l-enyl)androstano-6,17-diona (240 mg, 40%), após purificação por cromatografia "flash" (SÍO2, hexane:CH2CI2:acetona 70:15:15), na forma de um sólido. 2 H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 5,75 (1H, m), 5,34 (1H, m) , 3,34 (2H, t) , 2, 92-1,21 (27H, m) , 0,87 (3H, s) , 0,79 (3H, s) . O composto do titulo foi obtido seguindo o procedimento descrito na Preparação 58 e partindo de (Z) 3a-(6-azidohex-l-enil)androstano-6,17-diona (133 mg). 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" (SÍO2, CH2CI2:MeOH:NH3 92:8:0,8); o eluato foi concentrado até um pequeno volume, acidificado com HC1 a IN, e o solvente evaporado até à 166 secura. Obteve-se hidrocloreto de (Z) 3a-(6-amino-hex-l- enil) androstano-6, 17-diona foi obtido (60 mg, 44%) na forma de um pó branco . RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 7,73 (3H, bb), 5,71 (1H, m) , 5,26 (1H, m), 2,74 (3H, m), 2,56- 1,12 (26H, m), 0,78 (3H, s) , 0, 69 (3 H, s) .
Preparação 67 Éster 9H-fluoren-9-il metílico do ácido 5-(5a-hidroxi-17-cet-androstano-3a-il)pent-4-(Z)-en-l-il carbâmico 167 3,76 (m, 4H) , 3,58 (m, 1H) , 3,39 (m, 1H) , 1,91-0,97 (m, 22H) , 0, 87 (s, 3H), 0,74 (s, 3H) .
Uma solução de 17, 17-(etilenodioxi)-3a-hidroxi- metilandrostano-5a-ol (1,04 g) e IBX (1,20 g) em DMSO (14,3 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante lhe depois parou-se a reacção à temperatura ambiente através da adição de H2O (250 mL). Após se agitar durante 15 min, a mistura foi filtrada e o bolo de filtração foi lavado com H2O (3 x 50 mL) e depois acetona/MeOH 1/1. A fase aquosa foi extraída com Et20/EtOAc 70/30 (3 x 50 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04 e evaporados até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (SÍO2, n-hexano/CH2Cl2/ acetona 80/10/10) para originar hemiacetal de 17,17-(etilenodioxi)-5a-hidroxiandrostano-3a-carboxaldeído (0,90 g, 88%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 5,87 (d, 1H), 4,96 (d, 1H), 3,77 (m, 4H), 1,98-1,01 (m, 22H), 0,84 (s, 3H), 0,73 (s, 3H).
Preparado seguindo o procedimento descrito para a Preparação 6-metilenoandrostano-3,17-diona (ΙΙ-ah, Preparação 8) e partindo de hemiacetal 17,17-(etilenodioxi)-5a-hidroxi- androstano-3a-carboxaldeído e brometo de trifenil 3-cianopropilfosfónio. O produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" (Si02, n-hexano/CH2Cl2/ acetona 80/10/10) para originar 17,17-(etilenodioxi)-3a-(4-cianobut-1-(Z)-enil)androstano-5a-ol e 17,17-(etilenodioxi)-3a-(4-cianobut-1-(E)-enil)androstano-5a-ol (mistura 85/15) com um rendimento de 73%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 6,21 (m, 1H), 5,07 (m, 1H), 3,78 (m, 4H) , 3,47 (s, 1H) , 2,73-1,00 (m, 26H), 0,88 (s, 3H), 0,74 (s, 3H). 168 A uma solução agitada de 17,17-(etilenodioxi)-3a-(4-cianobutil-1-(Z)-enil)androstano5a-ol e 17, 17-(etil-endioxi)-3a-(4-cianobutil-l-(E)-enil)androstano-5a-ol (mistura de 85/15, 1,00 g) em EtOH absoluto sob refluxo (100 mL), adicionou-se Na (5,56 g) em pequenas porções ao longo de 2,45 h. A mistura foi submetida a refluxo durante mais 3 h. Após se arrefecer a 0°C, a reacção foi parada pela adição cuidadosa de solução aquosa de NaH2P04 a 5%, seguida por HC1 a IN para levar o pH a 8. A mistura foi extraída com CH2CI2 (2 x 300 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos, filtrados e evaporados até à secura para originar 17,17-(etilenodioxi)-3a-(5-aminopent-l-(Z)-enil)androstano5a-ol e 17,17-(etilenodioxi)-3a-(5-aminopent- 1- (E)-enil) androstano5a-ol (mistura de 85/15, 0, 93 g# 92%) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS) : δ 6, 05 (m, 1H) , 5, 08 (m, 1H), 3, 77 (m, 4H), 3,44 (s, 1H), 2, 73-0,99 (m, 30H) , 0,87 (s, 3H) , 0, 74 (s, 3H).
Preparado seguindo o procedimento descrito para a Preparação éster 9H-fluoren-9-ilmetílico do ácido [3,3:17,17-bis(etilenodioxi)androstano-7a-il]carbâmico (Preparação 46) e partindo de 17,17-(etilenodioxi)-3a-(5-aminopent-l-(Z)-enil)androstano5a-ol e 17,17-(etilenodioxi)-3a-(5-aminopent-1-(E)-enil)androstano5a-ol (mistura 85/15), o produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" (Si02, n-hexano/EtOAc 80/20) para originar éster 9H-fluoren-9-ilmetílico do ácido 5-[ 17,17-(etilenodioxi)-5a-hidroxiandrostano-3a-il]pent-4-(Z)-en-l-il carbâmico com um rendimento de 69%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS ) : δ 7,92-7,22 (m, 9H) , 6,05 (mj , 1H), 5,05 (m, 1H), 4,22 (m, 3H) , 3,76 (m, 4H), 3,42 (s, 1H), 3,03-0,97 (m, 28H), 0,83 (s, 3H) , 0,74 (s, 3H). 169
Preparado seguindo o procedimento descrito para a PreparagYO de 6a-cianoandrostano-3,17-diona (ΙΙ-ac, Preparação 3) e partindo de éster 9H-fluoren-9-ilmetilico do ácido 5-[17,17-(etilenodioxi)-5a-hidroxiandrostano-3a-il]pent-4-(Z)-en-l-il carbpmico. Os extractos orgPnicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SC>4, filtrados e evaporados até à secura para originar éster 9H-fluoren-9-ilmetilico do ácido 5-(5a-hidroxi-17-cet-androstano-3a-il)pent-4-(Z)-en-l-il carbâmico com um rendimento de 87%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 8,00-7,20 (m, 9H), 6,05 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,23 (m, 3H) , 3,48 (s, 1H) , 3, 02-1,00 (m, 28H) , 0,86 (s, 3H) , 0,75 (s, 3H).
Preparação 68
Fumarato de 3β-(2-aminoacetoxi)androstano-6,17-diona A uma suspensão agitada de 3p-terc- butildimetilsililoxiandrostano-6a,17|3-diol (EP 0825197 A2, 6,21 g) em DMSO (160 mL) adicionou-se IBX (16,45 g) à temperatura ambiente. Após 1,5 h a reacção foi parada temperatura ambiente atraéves da adição de H20 (300 mL). Após 15 min a mistura foi filtrada e o bolo de filtração foi lavado com H20. O bolo de filtração foi extraído com Et20 (4 x) . Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04 e evaporados até à secura para originar 3p-terc-butil-dimetilsililoxi-androstano-6,17-diona (0,36 g, 75%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS: δ 3,54 (m, 1H), 2,47-1,08 (m, 20H), 0,84 (s, 9H), 0,77 (s, 3H), 0,66 (s, 1H) , 0,01 (s, 6H) . A uma suspensão agitada de 3p-terc- butildimetilsililoxiandrostano-6,17-diona (2,00 g) em EtOH (20 mL) , adicionou-se HC1 a 37% (40 mL) . Após 3 h a reacção foi parada com NaHCCb aquoso a 5% a pH 7. O solvente orgânico 170 foi evaporado e a fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (4 x 350 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com NH4CI aquoso saturado, salmoura, H20, secos sobre Na2S04 e evaporados até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (Si02, ciclo-hexano/EtOAc 90/10) para originar 3β-ϊιίά^χί3ηάηο3ί3ηο-6,17-diona (1,25 g, 86%). 1H- RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 4,56 (d, 1H) , 3,31 (m, 1H), 2,45-1,15 (m, 20H), 0,77 (s, 3H), 0,65 (s, 3H). A uma solução de 35-hidroxiandrostano-6,17-diona (0,40 g) em THF (8 mL) , adicionou-se N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)glicina (0,43 g), N,Ν'-diciclo-hexilcarbodi-imida (0,32 g) e 4-dimetilaminopiridina (16 mg) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Após evaporação até à secura, O resíduo foi purificado por cromatogradia "flash" (SÍO2; EtOAc:n-hexano 6:4) para originar 3β—(2—[N—(9— fluorenilmetoxicarbonil)] aminoacetoxi}androstano-6,17-diona (0,73 mg, 95%) . 1H-RMN (300 MHz, acetona, ppm de TMS) : δ 7,93-7,30 (8H, m), 6,86 (1H, t), 4,71 (1H, m), 4,40-4,20 (3H, m) , 3,91 (2H, d), 2,55-1,25 (20H, m) , 0,87 (3H, s) , 0,78 (3H, s) .
Uma solução de 3β-{2-[N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)]aminoacetoxi } androstano-6, 17-diona (690 mg) em THF (5 mL) , foi adicionada a uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio a 1M em THF (2,3 mL), e agitada durante 45 minutos. O solvente foi evaporado e o produto em bruto purificado por cromatografia "flash" (Si02, CH2C12:MeOH:NH3 9:1:0,1). As fracções recolhidas foram evaporadas e o resíduo foi dissolvido em EtOAc e tratado com ácido fumárico para originar, após filtração, fumarato de 3β-(2-aminoacetoxi)androstano-6,17-diona (366 mg, 65%) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO, ppm de TMS) : δ 171 8,00 (4Η, bb) , 6,40 (2H, s) , 4,66 (1H, m) , 3,49 (2H, s) , 2,55-1,15 (20H, m), 0,78 (3H, s), 0,69 (3H, s) .
Preparação 69
Fumarato de 3β-(3-aminopropioniloxi)androstano-6,17-diona
Seguindo o procedimento descrito na Preparação 68, e partindo de N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-β-alanina (0,45 g) , obteve-se 3 β —{3 —[N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)]-aminopropioniloxi} androstano-6,17-diona (0,77 mg, 98%). 1H-RMN (300 MHz, acetona, ppm de TMS) : δ 7, 90-7,25 (8H, m) , 6,56 (1H, t) , 4,67 (1H, m), 4,38-4,16 (3H, m), 3,42 (2H, m), 2,55-1,00 (22H, m), 0,87 (3H, s), 0,80 (3H, s).
Seguindo o procedimento descrito na Preparação 68 e partindo de 3β-{3-[N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)] aminopropio niloxi } androstano-6, 17-diona (770 mg), o composto do titulo foi obtido (420 mg, 67%) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO, ppm de TMS): δ 8,00 (4H, bb), 6, 42 (2H, s), 4,61 (1H, m) , 2,95 (2H, t), 2,59 (2H, t! ), 2,55-1 ,15 (20H, m), 0,78 (3H, s) , 0,69 (3H, s).
Preparação 70
Hidrocloreto de 3β-(4-aminobutiriloxi)androstano-6,17-diona
Seguindo o procedimento descrito na Preparação 68 e partindo de ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)butirico (147 mg), obteve-se 3β-[4-(N-terc-butoxicarbonil) aminobutiril- oxi]androstano-6,17-diona (230 mg, 73%), após purificação por cromatografia "flash" (Si02; CH2Cl2:MeOH 99:1). 1H-RMN (300 MHz, DMSO, ppm de TMS): δ 6,82 (1H, t) , 4,56 (1H, m) , 2,90 (2H, m) , 2,50-1, 15 (24H, m) , 1,35 (9H, s) , 0,77 (3H, s) , 0,68 (3H, s) . 172
Uma solução de 3β-[4-(N-terc-butoxicarbonil)aminobutiriloxi]-androstano-6,17-diona (230 mg) em THF (8 mL) foi tratada com uma solução de 5M HC1 em EtOAc (0,3 mL) e agitada a 0°C durante 1,5 horas. O sólido foi removido por filtração, para originar o composto do titulo (200 mg, 94%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO, ppm de TMS) : δ 7,93 (3H, bb) , 4,89 (1H, m) , 2,78 (2H, t), 2,50-1,15 (24H, m), 0,78 (3H, s), 0,69 (3H, s).
Preparação 71
Hidrocloreto de 3β- (3R,S-aminobutiriloxi)androstano-6,17-diona
Uma solução de 3β-1ιίάηοχί3ηά^3υ3ηο-6,17-diona (Preparação 68, 60,15 mg), EDAC (75,7 mg), ácido 3R,S-(N-terc-butoxicarbonil ) aminobutirico (50,7 mg), DMAP (1,2 mg) em THF (1,9 mL) e H2O (100 mL) foi agitada à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com THF, seca sobre Na2S04 e evaporada até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (S1O2, ciclo-hexano/EtOAc 10/90) para originar 3β-(3R,S-(N-terc-butoxicarbonil)aminobutiriloxi) androstano-6,17-diona (49 mg, 55%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 6,95 (d, 1H), 4,64 (m, 1H), 3,30-1,12 (m, 23H), 1,35 (s, 9H) , 1,21 (d, 3H), 0,78 (s, 3H), 0,69 (s, 3H).
Seguindo o procedimento descrito na Preparação 70 e partindo de 3β-(3R,S-(N-tercbutoxicarbonil)aminobutiriloxi)androstano-6,17-diona o composto do título foi obtido com um rendimento de 55%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 8, 00 (bb, 3H) 4, 63 (m, 1H) , 3, 47 (m, 1H), 2,78 -1,12 (m, 22H), 1,21 (d, 3H), 0,78 (s, 3H) , 0,70 (s, 3H). 173
Preparação 72
Hidrocloreto de 3β-(2R, S-metil-3-aminopropioniloxi) andros-tano-6,17-diona (I-cv)
Seguindo o procedimento descrito na Preparação 68, preparou-se 3β-(2R,S-metil-3-(N tercbutoxicarbonil)aminopro-pioniloxi)androstano-6,17-diona com um rendimento de 63% partindo de 3p-hidroxiandrostano-6,17-diona (Preparação 68) e ácido 2R,S-metil-3-(N-terc-butoxicarbonil)aminopropiónico. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-D6, ppm de TMS) : δ 6,86 (t, 1H) , 4,62 (m, 1H) , 3,15-1,05 (m, 23H) , 1,35 (s, 9H), 1,15 (d, 3H), 0,78 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Seguindo o procedimento descrito na Preparação 70 e partindo de 3β-(2R,S-metil-3-(N-tert-butoxicarbonil)aminopropi- oniloxi)androstano-6,17-diona o composto do titulo foi obtido com um rendimento de 63%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 7,98 (bb, 3H) 4,61 (m, 1H) , 3,26-1,03 (m, 23H) , 1,15 (d, 1,5H), 1,14 (d, 1,5H), 0,78 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Preparação 73 3β-[N-(2-Aminoetil)carbamoiloxi]androstano-6,17-diona A uma solução de 3β-Ηίάηοχί3ηά^5δ3ηο-6,17-diona (Preparação 68, 300 mg) em THF (8 mL) adicionou-se 1,1'-carbonildi- imidazole (340 mg) e a mistura resultante foi agitada sob refluxo durante 4 horas. Após se arrefecer, o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em CH2C12 e lavado com água. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e evaporada até à secura para originar 3β-(1-imidazolilcarboniloxi)androstano-6,17-diona (360 mg, 90%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3, ppm de TMS): δ 8,24 (1H, bs), 7,45 (1H, bs), 7,12 (1H, bs), 4,94 (1H, m) , 2, 60-1,25 (23H, m) , 0,90 (3H, s) , 0,87 (3H, s) . 174
Adicionou-se N-(terc-butoxicarbonil)etilendiamina (0,20 mL) a uma solução de 3β-(1-imidazolilcarboniloxi)androstano-6,17-diona (200 mg) em CH2CI2 (10 mL) e 2-propanol (1 mL) . Após se aquecer sob refluxo durante 9 horas, a mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e adicionou-se água. A fase orgânica foi separada, seca sobre Na2S04 e evaporada até à secura. 0 residuo foi purificado por cromatografia "flash" (S1O2; CH2Cl2:EtOAc 1:1) para originar 3β-[N-(2-terc-butoxicarbonilaminoetil)-carbamoiloxi]androstano-6, 17-diona (184 mg, 76%), 1 2H-RMN (300 MHz, CDC13, ppm de TMS) : δ 5,02 (1H, bb) , 4,84 (1H, bb) , 4,56 (1H, m) , 3,27 (4H, m) , 2,50- 1,20 (20H, m), 1,45 (9H, s), 0,87 (3H, s), 0,80 (3H, s).
Seguindo o procedimento descrito na Preparação 70 e partindo de 3β-[N-(2-terc-butoxicarbonilaminoetil)carbamoiloxi] androstano-6,17-diona (260 mg), obteve-se 3β-[Ν-(2-aminoetil)carbamoiloxi] androstano-6,17-diona (158 mg, 70%), na forma de um sólido amarelo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dô, ppm de TMS): δ 7,57 (3H, bb) , 7,20 (1H, t), 4,42 (1H, m) , 3,17 (2H, m), 2,78 (2H, t) , 2,50-1,15 (20H, m) , 0,78 (3H, s), 0,68 (3H, s) .
Preparação 74 175 1
Hidrocloreto de 3β-(4-aminobutiramido)androstano-6,17-diona
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 4 e partindo de 6a-hidroxiandrostano-3,17-diona (5,00 g) e hidrocloreto de hidroxilamina (5,80 g) , obteve-se (E,Z) 3-hidroxi-imino-6a-hidroxiandrostan-17-ona (3,93 g, 75%) após filtração de THF. 2 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 10,10 (0,5H, s) , 10,07 (0,5H, s), 4,47 (0,5H, d), 4,44 (0,5H, d), 3,47 (0,5H, m) , 3,24 (1H, m) , 3,03 (0,5H, m) , 2, 60-0, 60 (19H, m) , 0,85 (3H, s), 0,77 (3H, s) .
Uma solução de (E,Z) 3-hidroxi-imino-6a-hidroxiandrostan-17-ona (3,10 g) em CHC13 (23 mL) e MeOH (355 mL) foi hidrogenada num agitador de Parr sobre hidrato de Pt02 (2,3 g) a 3,5 atm à temperatura ambiente. Após 24 horas, a mistura foi filtrada, o bolo de filtração lavado com CHCI3 e água. A fase orgânica foi separada, seca e evaporada até à secura. O residuo foi purificado por cromatografia "flash" (Si02; CH2Cl2:MeOH:NH3 8:2:0,2). Recolheram-se dois grupos de fracções e evaporaram-se até à secura. Após dissolução em MeOH do residuo (1,00 g) do primeiro grupo, a adição de uma quantidade teorética de ácido fumárico e evaporação até à secura obteve-se fumarato de 3a-aminoandrostano-6a,17β-άίο1 (1,39 g, rendimento de 34%) . Repetindo o mesmo procedimento com o resíduo (1,5 g) de segunda fracção, obteve-se fumarato de 3β-aminoandrostano-6α,17p-diol (2,05 g, 50%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO- dê , ppm de TMS) : isómero 3α: δ 7, 97 (4H, bb) , 6,40 (2H, s) , 4,45 (2H, bb) , 3,50-3,10 (3H, m) , 2 ,05-0,55 (20H, m) , 0,72 (3 H, s) , 0,60 (3H, s); isómero 3β: δ 7,88 (4H, m) , 6,40 (2 H, s) , 4,43 (2H, bb) , 3,50-2,75 (3H, m) , 2,20-0,55 (2 0H , m) , 0,73 (3H, s), 0,40 (3H, s) .
Adicionou-se IBX (2,00 g) a uma solução de fumarato de 3β-aminoandrostano-6a,17β-όίο1 (1,50 g) em dimetilsulfóxido (10 mL) e ácido trifluoroacético (0,54 mL). Após se agitar durante a noite à temperatura ambiente, adicionou-se água e a mistura foi extraída com CH2C12. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SC>4 e evaporada até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (Si02; CHCI3:MeOH:NH3 9:1:0,1): as fracções foram evaporadas e tratadas com HC1 a 5M em EtOAc para originar hidrocloreto de 3β-aminoandrostano-6,17-diona (780 mg, 65%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS) : δ 8,04 (3H, bb) , 2,94 (1H, m) , 2,50-1,15 (20H, m) , 0,78 (3H, s) , 0,66 (3H, s) . 176
Uma solução de hidrocloreto de 3p-aminoandrostano-6,17-diona (150 mg) em CH2C12 foi tratada com KOH em pó (25 mg) e agitada durante 15 min. Adicionou-se ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino) butírico (98 mg), EDAC (168 mg) e 4-dimetilaminopiridina (8 mg) a 0°C. Aumentou-se a temperatura da reacção até à temperatura ambiente e agitou-se durante 24 horas. A mistura foi lavada com água (2 x 10 mL) e 5% NaHC03 (10 mL). A fase orgânica foi seca e evaporada até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (Si02; CH2C12:MeOH:NH3 9:1:0,1) para originar 3p-[4-(terc-butoxicarbonilamino)butiramido]-androstano-6,17-diona (161 mg, 75%) . . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS): δ 7,68 (1H d) , 6, 77 (1H, t) , 3,46 (1H, m) , 2,87 (2H, m), 2,45-1,10 (24H m) , 1,36 (9H, s), 0,78 (3H, s) , 0,66 (3H, s) .
Seguindo o procedimento descrito na Preparação 70 e partindo de 3β-[4-(terc-butoxicarbonilamino)butiramido] androstano-6,17-diona (110 mg), obteve-se hidrocloreto de 3 β — (4 — aminobutiramido)androstano-6,17-diona foi obtido (62 mg, 65%), na forma de um sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 7,85 (1H, d), 7,76 (3H, bb) , 3,45 (1H, m) , 2,76 (2H, m) , 2,45-1,15 (24H, m) , 0,78 (3H, s) , 0,66 (3H, s) .
Preparação 75
Hidrocloreto de 3β-(3-aminopropionamido)androstano-6,17-diona
Usando as mesmas condições reaccionais descritas na preparação 74 e partindo de hidrocloreto de 3β-aminoandrostano-6,17-diona (180 mg) e N-(terc-butoxicarbonil)-β-alanina (Preparação 61, 110 mg), obteve-se 3β-[3-(terc-butoxicarbonilamino)-N-propionamido] androstano-6,17-diona (138 mg, 55%), após purificação por cromatografia "flash" (Si02; CH2Cl2:MeOH 95:5). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm 177 de TMS) : δ 7,74 (1H, d), 6,72 (1H, t) , 3,46 (1H, m) , 3,08 (2H, m) , 2,45-1, 10 (22H, m) , 1,36 (9H, s) , 0,78 (3H, s) , 0,66 (3H, s) .
Seguindo o procedimento descrito na Preparação 70 e partindo de 3β-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propiona- mido]androstano-6,17-diona (120 mg), obteve-se hidrocloreto de 3 β —(3 — aminopropionamido)androstano-6,17-diona (67 mg, 65%) na forma de um sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dõ, ppm de TMS) : δ 8,01 (1H, d), 7,76 (3H, bb) , 3,48 (1H, m) , 2,96 (2H, m) , 2,45-1,15 (22H, m), 0,78 (3H, s) , 0,67 (3H, s) .
Preparação 76 3β-[3- (N-terc-butoxicarbonil-N-metil)aminopropoxi]-6-hidroxi-iminoandrostano-17-(2-espiro-l,3-dioxolano) A uma solução de 3β-1ιϊάΓθχΪ3ηάτο3^5-βη-17-οη3 (10,00 g) em piridina (66 mL), adicionou-se cloreto de tolueno-4-sulfonilo (13,20 g) e DMAP (10 mg) a 0°C com agitação. Deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 15 horas. Após diluição com EtOAc (300 mL) a mistura foi vertida água gelada. A fase orgânica foi separada, lavada com H2SO4 a IN, água e salmoura, seca e evaporada até à secura para originar 3β-(p-toluensulfoniloxi)androst-5-en-17-ona (14,70 g, 96%), na forma de um sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de
TMS) : δ7,81 (2H, m), 7,48 (2H, m), 5, 35 (1H, m), 4,26 (1H m) , 2,46 (3H, s) , 2,54-0,93 (19H, m), 1,05 (3H, s), 0,85 (3H s) .
Adicionou-se 3β- (p-toluensulfoniloxi)androst-5-en-17-ona (12,00 g) a uma suspensão de propano-1,3-diol (61 mL) e PTSA (610 mg) a 95°C. Após se agitar durante 40 minutos, a mistura 178 foi arrefecida até à temperatura ambiente, e vertida em água (800 mL) , levando o pH a 7 com 5% NaHC03. Após 3 horas, o sólido foi filtrado e dissolvido em CH2CI2. A solução foi seca sobre Na2SC>4 e evaporada até à secura sob pressão reduzida para originar 3β-(3-hidroxipropoxi)androst-5-en-17-ona (9,10 g, 97%), usada sem purificação suplementar. XH-RMN (300 MHz, DMS0-d6, ppm de TMS) : δ 5,35 (1H, m) , 4,34 (1H, t) , 3,43 (4H, m), 3,06 (1H, m), 2,45-0,85 (21H, m), 0,96 (3H, s), 0,79 (3H, s) .
Adicionou-se etileno glicol (15,0 mL) e PTSA (470 mg) a uma solução de 3β-(3-hidroxipropoxi)androst-5-en-17-ona (9,10 g) em tolueno (370 mL) . A mistura reaccional foi agitada sob refluxo durante 3 horas. Após se arrefecer até à temperatura ambiente, adicionou-se água (200 mL), 5% de NaHCCb para levar o pH a 7. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL) . As fases orgânicas combinadas foram secas e evaporadas até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" (S1O2; n-hexano:EtOAc 55:45) para originar de 3 β — (3 — hidroxipropoxi)androst-5-en-17-(2-espiro-1,3-dioxolano) (10,2 g, 100%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 5,31 (1H, m) , 4,34 (1H, t) , 3,78 (4H, m) , 3,43 (4H, m) , 3,05 (1H, m) , 2,35-0,80 (21H, m), 0,93 (3H, s), 0,77 (3H, s). A uma solução de 3β-(3-hidroxipropoxi)androst-5-en-17-(2-spiro-1,3-dioxolano) (2,00 g) e trietilamina (0,82 mL) em CH2CI2 (30 mL) , arrefecida a 0°C, adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (0,41 mL) . Após se agitar durante 3 h à temperatura ambiente, A mistura foi vertida em água gelada e extraiu-se com CH2CI2. A fase orgânica foi lavada com 5% NaHCCb, água, salmoura, seca e evaporada para originar um óleo que solidificou quando em repouso durante a noite no frigorífico. O sólido obtido foi cristalizado com Et20 para 179 originar 3β- (3-metanossulfoniloxipropoxi)-17-(2-espiro-l, 3- dioxolano )androst-5-eno (2,33 g, 97%), na forma de um sólido amarelo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 5, 31 (1H, m) , 4,22 (2H, t), 3,78 (4H, m), 3,48 (2H, t) , 3,15 (3H, s) , 3,09 (1H, m) , 2,36-0,81 (21H, m) , 0,94 (3H, s), 0,77 (3H, s) . 3β-(3-Metanossulfoniloxipropoxi)-17-(2-espiro-l, 3-dioxolano)androst-5-eno (1,90 g) foi dissolvido em numa solugYO a 2,23 M de metilamina em MeOH (53 mL) e a solugYO foi aquecida a 120'IC numa bomba de ago durante 4 horas. Apos arrefecimento ati ΰ temperatura ambiente, adicionou-se CHCI3 e a mistura lavada com 5% NaHCCb, água, salmoura. A fase orgânica foi seca e evaporada até à secura para originar 3β-(3-N-metilaminopropoxi)-17-(2-espiro-l,3-dioxolano) androst-5-eno (1,60 g, 100%) na forma de um resíduo verde claro e usado sem purificação no passo seguinte. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 5,30 (1H, m), 3,78 (4H, m), 3,41 (2H, t), 3,05 (1H, m), 2,46 (2H, t), 2,23 (3H, s), 2,33-0,80 (22H, m), 0,93 (3H, s), 0,77 (3H, s) .
Seguindo o Procedimento de protecção com N-Boc descrito na Preparação 55 e partindo de 3β-(3-N-metilaminopropoxi)-17-(2-espiro-1,3-dioxolano)androst-5-eno (1,60 g), obteve-se 3β —(3 — N-terc-butoxicarbonil-N-metilaminopropoxi)-17-(2-espiro-l, 3-dioxolano)androst-5-eno (1,60 g, 80%), após purificação por cromatografia "flash" (SÍO2, n-hexano:EtOAc 85:15). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS): δ 5,30 (1H, m), 3,78 (4H, m), 3,37 (2H, t), 3,18 (2H, t) , 3,06 (1H, m) , 2,74 (3H, s) , 2,36-0,80 (21H, m), 1,37 (9H, s), 0,93 (3H, s), 0,77 (3H, s).
Seguindo o procedimento de hidroboração descrito na
Preparação 9 e partindo de 3β-(3-N-terc-butoxicarbonil-N-metilaminopropoxi)-17-(2-espiro-l,3-dioxolano)androst-5-eno 180 (1,50 g) , obteve-se 3β-[3-(N-terc-butoxicarbonil-N-metil)aminopropoxi]-17-(2-espiro-l,3-dioxolano)androstan-ββ-ol (1,20 g, 76%) após purificação por cromatografia "flash" (Si02, hexano: EtOAc 1:1). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 4,30 (1H, d), 3,77 (4H, m) , 3,45-3, 00 (6H, m) , 2,74 (3H, s), 2,27-0,50 (22H, m), 1,37 (9H, s), 0,74 (3H, s), 0,71 (3H, s) .
Seguindo o Procedimento de oxidação com IBX descrito na Preparação 11 e partindo de 3β-[3-(N-terc-butoxicarbonil-N-metil)aminopropoxi]-17-(2-espiro-l,3-dioxolano)androstan-6a-ol (180 mg), obteve-se 3β-[3-(N-terc-butoxicarbonil-N-metil)aminopropoxi]-17-(2-espiro-l,3-dioxolano)-androstan-6-ona (160 mg, 90%) , após purificação por cromatografia "flash" (Si02; hexano: EtOAc 6:4). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 3,78 (4H, m), 3, 42-3, 05 (5H, m) , 2,74 (3H, s) , 2,33- 1,07 (22H, m), 1,37 (9H, s), 0,75 (3H, s), 0,62 (3H, s).
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 4 e partindo de 3β-[3-(N-terc-butoxicarbonil-N-metil)aminopropoxi]-17-(2-espiro-1,3-dioxolano)androstan-6-ona (120 mg), obteve-se 3β-[3-(N-terc-butoxicarbonil-N-metil)aminopropoxi]-6-hidroxi-imino-androstano-17-(2-espiro-l,3-dioxolano) (110 mg, 90%) e usado como tal para o passo seguinte. 1H-RMN (300 MHz, DMSO- dg, ppm de TMS): δ 10,34 (1H, s), 3,78 (4 H, m) , 3,40-3,07 (6H, m) , 2, 74 (3H, s: ), 1,96-0,83 (21H, m), 1,37 (9H, s), 0,74 (3H, s) , o, 62 (3H, s) #
Preparação 77 3β-[3-(N-terc-butoxicarbonil-N-metil)aminopropoxi]-6a-hidroximetilandrostano-17-(2-espiro-l,3-dioxolano) 181
Seguindo o procedimento descrito na Preparação 8 para a reacção de Wittig, e partindo de 3β-[3-(N-terc-butoxi-carbonil-N-metil)aminopropoxi]-17-(2-espiro-l,3-dioxolano) androstan-6-ona (Preparação 66, 500 mg), obteve-se 3β-[3-(Ν- terc-butoxicarbonil-N-metil)amino-propoxi]-6-metileno-andros-tano-17-(2-espiro-l,3-dioxolano) (470 mg, 94%), após purificação por cromatografia "flash" (SÍO2; n-hexano:EtOAc 75:25). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 4,69 (1H, m) , 4,40 (1H, m) , 3,78 (4H, m), 3,42-3,10 (5H, m), 2,74 (3H, s) , 2,27-0,77 (22H, m), 0,73 (3H, s), 0,60 (3H, s) .
Seguindo o procedimento de hidroboração descrito na
Preparação 9 e partindo de 3β-[3-(N-terc-butoxicarbonil-N-metil)aminopropoxi]-6-metileno-androstanol7-(2-espiro-l,3-dioxolano) (450 mg), obteve-se 3β-[ 3-(N-terc-butoxicarbonil-N-metil)aminopropoxi]-6β-hidroximetilandrostano-17-(2-espiro- 1,3-dioxolano) (281 mg, 60%), após purificação por cromatografia "flash" (SÍO2; n-hexano:EtOAc 1:1). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS): δ 4,24 (1H, t) , 3,78 (4H, m) , 3, 45-1,05 (7H, m) , 2,74 (3H, s) , 1, 90-0,50 (23H, m) , 1,37 (9H, s), 0,77 (3H, s), 0,68 (3H, s) .
Seguindo o procedimento de oxidação com IBX descrito na Preparação 11 e partindo de 3β-[3-(N-terc-butoxicarbonil-N-metil) aminopropoxi] -6β-1ι1ά^χ1ιηθΡί1-3ηά^5Ρηηο-17- (2-espiro- 1.3- dioxolano) (280 mg), obteve-se 3β-[3-(N-terc-butoxicarbo-nyl-N-metil)aminopropoxi]-6β-formilandrostano-17-(2-espiro- 1.3- dioxolano) (274 mg, 100%), na forma de um sólido vitreo, 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 9,83 (1H, bs) , 3,78 (4H, m) , 3,45-3,10 (5H, m), 2,75 (3H, s), 2,40-0,60 (23H, m), 1,37 (9H, s), 0,73 (3H, s), 0,63 (3H, s).
Seguindo o procedimdento de epimerização descrito na 182
Preparação 11 e partindo de 3β-[3-(N-terc-butoxicarbonil-N-metil)aminopropoxi]-6p-formilandrostano-17-(2-espiro-l,3-dioxolano) (220 mg), obteve-se 3β-[ 3-(N-terc-butoxicarbonil-N-metil)aminopropoxi]-6a-formilandrostano-17-(2-espiro-l,3- dioxolano) (186 mg, 85%) , na forma de um óleo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : : δ 9,41 (1H, d), 3,78 (4H, m) , 3,40-3, 05 (5H, m) , 2,73 (3H, s) , 2 ,21-0,61 (23H, m) , 1,37 (9H, s), 0,77 (3H, s) , 0,75 (3H , s) . Seguindo 0 procedimento de redução NaBIU descrito na
Preparação 14 e partindo de 3β-[3-(N-terc-butoxicarbonil- N-metil)aminopropoxi]-6a-formil-androstano-17-(2-espiro-l,3-dioxolano) (180 mg), obteve-se 3β-[3-(N-terc-butoxicarbonil-N-metil) aminopropoxi] -6β-ϊιίδηοχίιη6Ρίΐ3ηδηο3Ρ3ηο-17- (2-espiro-1,3-dioxolano) (110 mg, 65%), após purificação por cromatografia "flash" (SÍO2; n-hexano:EtOAc 55:45), na forma de um sólido vitreo . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS' ) : δ 4, 20 (1H, t), 3,78 (4H, m), 3, 41 -3, 00 (7H, m), 2,74 (3H, s) , 1, 97-0,48 (23H, m), 1,37 (9H , s) , 0,75 (3H, s), 0,74 (3H, s) .
Preparação 78 3a-(2-Trifluoroacetamidoetiltio)-6- (E)-hidroxi-iminoandrostan-17-ona A uma solução de trifenilfosfina (2,38 g) em THF (140 mL) arrefecida a 0°C, adicionou-se gota a gota azodicarboxylato de di-isopropilo (1,79 mL) foi adicionada gota a gota. Após se agitar durante 30 minutes, adicionou-se ácido tioacético (0,65 mL) e androstano-3β,6a, 17β-triol (2,00 g) . Após 2 horas a 0°C e durante a noite à temperatura ambiente adicionou-se EtOAc. A mistura foi lavada com água e a fase orgânica evaporada à secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" (S1O2, ciclo-hexano:EtOAc 55:45) para originar 3a-acetiltioandrostano-6a,17p-diol (1,60 g, 66%). 183 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 4,42 (1H, bb) , 4,28 (1H, bb) , 3,91 (1H, bb) , 3,42 (1H, m) , 3,11 (1H, m) , 2,28 (3H, s), 2,00-0,80 (20H, m), 0,74 (3H, s), 0,60 (3H, s). A uma suspensão agitada de 3a-acetiltioandrostano-6a,17p-diol (1,40 g) em CH2C12 (50 mL) , adicionou-se NMNO (1,37 g), TPAP (68 mg) e peneiros moleculares 4Á em pó (2,1 g) à temperatura ambiente. Após 2 horas adicionou-se de novo NMNO (0,7 g) , TPAP (34 mg) e peneiros moleculares 4Â (1 g) e a reacção foi agitada durante mais 1,5 horas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" (Si02, ciclo- hexano:EtOAc 7:3) para originar 3a-acetiltioandrostano 6,17-diona (1,07 g, 76%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 3,99 (1H, bb) , 2,55-1,20 (23H, m) , 0,86 (3H, s) , 0,79 (3H, s) . A uma suspensão de 3a-acetiltioandrostano-6,17-diona (1,07 g) em MeOH (30 mL) , adicionou-se propanotiolato de sódio (0,28 g) e a mistura reaccional foi agitada durante 20 minutos à temperatura ambiente. A mistura foi neutralizada com HCL a IN. Adicionou-se água e a mistura extraída com EtOAc. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, e seca sobre Na2S04 e evaporada até à secura para originar 3a- mercaptoandrostano-6,17-diona (943 mg, 100%), usada sem purificação suplementar. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 3,54 (1H, m) , 2,77 (1H, m) , 2,54 (1H, d), 2,45-1,10 (19H, m), 0,78 (3H, s) , 0,66 (3H, s) . A uma solução agitada de 3a-mercaptoandrostano-6,17-diona (253 mg) em DMF anidro (3 mL), adicionou-se NaH a 60% em óleo (32 mg) a 0°C. Após 5 min. adicionou-se em gotas uma solução de cloreto de 2-N-metiltrifluoroacetamidoetil (216 mg) em DMF (1 mL) ao longo de 30 min. à temperatura ambiente. Após 2 184 horas, adicionou-se uma solução de 5% NaH2PC>4. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraida com EtOAc. As fases orgânicas foram lavadas com salmoura, seca sobre Na2S04 e evaporada até à secura. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" (Si02, ciclo-hexano/EtOAc 65/35) para originar 3a-(2-N-metiltrifluoroacetamidoetiltio)androstano-6,17-diona (265 mg, 68%) . 1 2H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 9,25 (1H, t) , 3,29 (3H, m) , 2,67 (1H, m) , 2,60 (2H, t) , 2,50-1, 10 (20H, m), 0,77 (3H, s), 0,68 (3H, s) .
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de 3a- (2-N-metiltrifluoroacetamidoetiltio) androstano-6,17-diona (220 mg) , obteve-se 3a-(3-N-metiltrifluoroacetamidoetiltio)-6(E)-hidroxi-iminoandrostan-17-ona (186 mg, 85%) depois de cromatografia "flash" (Si02, CH2Cl2/acetona/n-hexano 2/2/6), na forma de um óleo, 2H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 10,30 (1H, s), 9,40 (1H, t) , 3,23 (4H, m) , 2,55-0, 90 (21H, m) , 0,76 (3H, s) , 0,67 (3H, s) .
Preparação 79 3a~(3-Trifluoroacetamidopropiltio)-6-(E)-hidroxi-iminoandrostan-17-ona 185 1
Seguindo as mesmas condições de reacção descritas na Preparação 78 e partindo de 3a-mercaptoandrostano-6,17-diona (Preparação 65, 865 mg) e brometo de 3-N-trifluoroacetamidopropilo (695 mg), obteve-se 3a-(3-trifluoroacetamidopropiltio)-androstano-6,17-diona (1,18 g, 93%), sem qualquer purificação, na forma de um sólido branco. 2 H-RMN (300 MHz, DMSO- d6, ppm de TMS): δ 9,42 (1H, t) , 3,23 (3H, m) , 2,70-1, 17 (24H, m), 0,77 (3H, s), 0,68 (3H, s) .
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de 3a-(3-trifluoroacetamidopropiltio)androstano-6,17-diona (394 mg) e hidrocloreto de hidroxilamina (64 mg), obteve-se 3a-(3-trifluoroacetamidopropiltio)-6-(E)-hidroxi-iminoandrostano-17-ona (203 mg, 50 %) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 10,39 (1H, s) , 9,42 (1H, t), 3,23 (4H, m), 2,55-0, 90 (23H, m) , 0,76 (3H, s) , 0,67 (3H, s) .
Preparação 80 3a-(4-Trifluoroacetamidobutiltio)-6-(E)-hidroxi-iminoandrostan-17-ona
Usando as mesmas condições reaccionais descritas na preparação 78 e partindo de 3a-mercaptoandrostano-6, 17-diona e brometo de 4-N-trifluoroacetamidobutilo, obteve-se 3a-(4-trifluoroacetamidobutiltio)androstano-6,17-diona (0,68 g, 85%), sem qualquer purificação, na forma de um sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 9,40 (1H, t) , 3,20 (3H, m) , 2,75-1, 10 (26H, m), 0,77 (3H, s), 0,68 (3H, s) .
Seguindo as condições de reacção descritas no Exemplo 1 e partindo de 3a-(4-trifluoroacetamidobutiltio)an-drostane-6,17-diona e hidrocloreto de hidroxilamina, obteve-se 3a-(4-trifluoroacetamidobutilthio)-6-(E)-hidroxi-iminoandrostano-17-ona (238 mg, 40%) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 10,35 (1H, s), 9,40 (1H, t) , 3,20 (4H, m) , 2,55-0, 90 (25H, m), 0,76 (3H, s), 0,67 (3H, s).
Preparação 81
Fumarato de 3a-(3-N-metilaminopropiltio)androstano-6,17-diona
Usando as mesmas condições reaccionais descritas na preparação 78 e partindo de 3a-mercaptoandrostano-6, 17-diona 186 (Preparação 65, 253 mg) e cloreto de 3-(N-metil)trifluoro- acetamidopropilo (216 mg), obteve-se 3α-(3-N- metiltrifluoroaceta- mido-propiltio)androstano-6, 17-diona (265 g, 68%) na forma de um sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 3,43 (2H, m) , 3,24 (1H, m) , 3,07 (1,8H, q), 2,93 (1,2H, bs), 2,70-1,15 (24H, m), 0,77 (3H, s), 0, 68 (3H, s) .
Seguindo as mesmas condições reaccionais que aquelas descritas no Exemplo 1 e partindo de 3α-(3-N- metiltrifluoroacetamidopropiltio)androstano-6, 17-diona (265 mg) e hidrocloreto de hidroxilamina (41 mg), obteve-se 3a-(3-trifluoroacetamido-propiltio)-6-(E)-hidroxi-iminoandrostano-17-ona (116 mg, 43 %). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 10,39 (1H, s), 3,44 (2H, m) , 3,26 (2H, m) , 3,07 (1,8H, q) , 2,94 (1,2H, bs), 2,56-0, 93 (23H, m) , 0,77 (3H, s) , 0,68 (3H, s) .
Preparação 82 3a-(3-Trifluoroacetamidopropiltio)-6-metilenoandrostano-17-ona A uma solução agitada de 3a-acetiltioandrostano-6,17-diona (Preparação 78, 600 mg) em THF (8 mL) arrefecida a -50°C, adicionou-se uma solução de ilida preparada a partir de brometo de metil-trifenilfosfónio (1,47 g) em THF anidro (8 mL) a -50°C e terc-butóxido de potássio (484 mg). Após 2 h a temperatura foi aumentada até à temperatura ambiente. A reacção foi parada através da adição de solução aquosa de NaH2P04 a 5% e extraiu-se com EtOAc (2 x 60 mL). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa de NaH2P04 a 5%, salmoura, secos sobre Na2S04, e evaporados até à secura. O residuo foi purificado por cromatografia "flash" 187 (n-hexano/EtOAc 9/1) para originar 3a-acetiltio-6-metilenoandrostan-17-ona (210 mg, rendimento de 35 %) e 3a-mercapto-6-metilenoandrostan-17-ona (208 mg, rendimento de 35 %) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : 3a-acetiltio-6- metilenoandrostano- 17-ona: δ 4,73 (1H, m) , 4,39 (1H, m), 3, 96 (1H, m), 2,44-0,84 (20H, m), 2,29 (3 H, s) , 0,75 (3H, s), 0, 66 (3H, s); 3a-mercapto-6-metilenoandrostano-17-ona: δ 4,73 (1H, m) , 4,38 (1H, m) , 3,57 (1H, m) , 2,52 (1H, d), 2,45-0, 95 (20H, m) , 0,76 (3H, s), 0,63 (3H, s) . A uma solução de 3a-acetiltio-6-metilenoandrostano-17-ona (210 mg) em MeOH (3 mL) , adicionou-se NaOH a IN (0, 6 mL) . Após lh à temperatura ambiente adicionou-se solução aquosa de NatbPCq a 5% e a mistura foi extraída com Et20 (2 x 20 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2S04 e evaporados até à secura para originar 3a-mercapto-6-metilenoandrostano-17-ona (185 mg, 100%) .
Usando as mesmas condições reaccionais descritas na preparação 78 e partindo de 3a-mercapto-6-metilenoandrostano-17-ona (100 mg) e brometo de N-trifluoroacetamidopropilo (147 mg) , obteve-se 3a-(3-trifluoroacetamidopropiltio)-6- metilenoandrostano-17-ona (104 mg, 70%) na forma de um sólido branco, após purificação por cromatografia "flash" (SÍO2, n-hexano/EtOAc 75/25) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 9,43 (1H, bb) , 4,72 (1H, m) , 4,41 (1H, m) , 3,24 (3H, m) , 2,50-0,86 (24H, m), 0,75 (3H, s), 0,65 (3H, s).
Preparação 83 3a-(3-N-Metiltrifluoroacetamidopropiltio)-6-metilenoandrostano-17-ona
Usando as mesmas condições reaccionais descritas na preparação 78 e partindo de 3a-mercapto-6-metilenoandrostano-17-ona (Preparação 69, 140 mg) e brometo de N- metiltrifluoroacetamidopropilo (178 mg), obteve-se 3α-(3-N-metiltrifluoro-acetamidopropiltio)-6-metilenoandrostano-17-ona (105 mg, 60%) na forma de um sólido branco, após purificação por cromatografia "flash" (Si02, n-hexano/EtOAc 75/25). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 4,73 (1H, m), 4,41 (1H, m) , 3,44 (2H, m) , 3,25 (1H, m) , 3,07 (2,0H, br) , 2,94 (1,0H, br) , 2,50-0,89 (24H, m) , 0,75 (3H, s) , 0,65 (3H, s) .
Preparação 84 3a-[(S)-3-Trifluoroacetamidopropilsulfinil]-6-metilenoan-drostano-17-ona
A uma solução de 3a-(3-trifluoroacetamidopropiltio)-6-metilenoandrostano-17-ona (Preparação 82, 286 mg) CH3CN anidro (14 mL) , adicionou-se NMO (213 mg) e peneiros moleculares (4 Â, 280 mg) seguidos da adição de TPAP (10,6 mg). Após lh à temperatura ambiente a mistura foi evaporada à secura. O residuo foi purificado por cromatografia "flash" (SiC>2, n-hexano/acetona 65/35) para originar 3a-[(S)-3-trifluoroacetamidopropilsulfinil]-6-metilenoandrostano-17-ona (100 mg, rendimento de 34%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 9,43 (1H, bb) , 4,72 (1H, m) , 4,41 (1H, m) , 3,24 (3H, m) , 2,50-0,86 (24H, m), 0,75 (3H, s), 0,65 (3H, s) .
Preparação 85 3a-[(R)-3-Trifluoroacetamidopropilsulfinil]-6-metilenoandrostano-17-ona O composto do titulo foi obtido a partir de uma segunda fracção da coluna descrita na Preparação 84 (70 mg, 189 rendimento de 24%). 1 2H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 9,43 (1H, bb) , 4,70 (1H, m) , 4,41 (1H, m) , 3,24 (3H, m) , 2,50-0,86 (24H, m), 0,75 (3H, s), 0,65 (3H, s).
Preparação 86 7a-metoximetilandrostano-3,17-diona
Seguindo o procedimento descrito na Preparação 10 e partindo de 3,3:17,17-bis (etilenodioxi)-7a-hidroximetil-androstano (Preparação 49) (2,00 g), o composto do titulo foi obtido com um rendimento de 70%. 2H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS ): δ 3,30 (3H, s), 3,28 (2H, m) , 2,53-0,75 (21H, m), 1,13 (3H , s) , 0,90 (3H, s) .
Preparação 87 7a-Metoxiandrostano-3,17-diona
Seguindo o procedimento descrito na Preparação 10 e partindo de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-7á-hidroxiandrostano (Preparação 45) (1,5 g), o composto do titulo foi obtido com um rendimento de 68%. 2H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 3,35 (3H, s), 2,58-1,00 (21H, m), 0,96 (3H, s), 0,78 (3H, s) .
Preparação 88 3β-(2-Trifluoroacetamidoetiltio)-6-(E)-hidroxi-iminoandros-tano-17-ona 190 1 A uma solução de PPh3 (15,0 g) e DIAD (9,0 mL) em THF (250 mL) a 0°C, adicionou-se androstano-3β,6a,17β-triol (5,0 g) e ácido fórmico (2,1 mL) e depois a mistura foi agitada durante 2 h. O solvente foi evaporado até à secura e o produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" (S1O2, n- hexano/EtOAc 1/1) para originar 3a-formiloxiandrostano- 6α, 17β-<ϋο1 com um rendimento de 50% na forma de um sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 8,20 (1H, s) , 5,10 (1H, bs), 4,35 (1H, d), 4,24 (1H, d), 3,40 (1H, m) , 3,15 (1H, m) , 2,10-0, 80 (20H, m), 0,74 (3H, s), 0,60 (3H, s) . A uma solução agitada de 3a-formiloxiandrostano-6a,17p-diol (2,50 g) em CH2CI2 (100 mL) , adicionou-se NMO (2,7 g) e peneiros moleculares (4 Â, 3,8 g) seguindo-se a adição de TPAP (27 0 mg) . Após se agitar durante 2 h à temperatura ambiente, o solvente foi removido e a mistura purificada por cromatografia "flash" (S1O2, n-hexano/EtOAc 65/35) para originar 3a-formiloxiandrostano-6,17-diona com um rendimento de 90% na forma de um sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 8,15 (1H, s), 5,12 (1H, bs), 2,40-0, 90 (20H, m) , 0,77 (3H, s) , 0,66 (3H, s) . A uma solução de 3a-formiloxiandrostano-6,17-diona (2,20 g) em MeOH (100 mL) , adicionou-se K2CO3 (2,70 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos, depois adicionou-se HC1 a IN (20 mL) . As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2x). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H2O, secos sobre Na2SC>4 e evaporados até à secura para originar 3a-hidroxiandrostano-6,17-diona (rendimento quantitativo), que foi usada no passo seguinte sem purificação. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 4,35 (1H, d), 3,40 (1H, m), 2,40-0, 95 (20H, m) , 0,80 (3H, s), 0,69 (3H, s) . 3a-Metanossulfoniloxiandrostano-6,17-diona foi obtido em rendimento quantitativo seguindo o procedimento descrito na Preparação 76. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : δ 191 5,05 (1Η, m) , 3,10 (3H, s) , 2,70-1,30 (20H, m) , 0,88 (3H, s) , 0,79 (3H, s) . A uma solução de 3a-metanossulfoniloxiandrostano-6,17-diona (2,00 g) em DMF anidro (25 mL), adicionou-se sal de potássio de ácido tioacético (1,20 g). A mistura foi aquecida até 70°C durante 3h. Após se arrefecer, adicionou-se 5% de NaH2PC>4 e extraiu-se com EtOAc (3 x) . Os extractos orgânicos foram lavados com salmoura, secos sobre Na2S04 e evaporados até à secura. O residuo foi purificado por cromatografia "flash" (S1O2, n-hexano/EtOAc 8/2) para originar 3β-acetiltioandrostano-6,17-diona com um rendimento de 55% na forma de um sólido amarelo. 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS) : δ 4,50 (1H, m) , 3,10 (3H, s) , 2,50-0,90 (20H, m) , 0, 88 (3H, s), 0,77 (3H, s) .
Seguindo o procedimento descrito na Preparação 78 e partindo de 3β-acetiltioandrostano-6,17-diona, obteve-se 3β-mercaptoandrostano-6,17-diona com um rendimento de 80%. 1H- RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 2,70-1, 00 (22H, m) , 0,78 (3H, s), 0,67 (3H, s).
Seguindo o procedimento descrito na Preparação 78 e partindo de 3β-mercaptoandrostano-6,17-diona e cloreto de 2-N- trifluoroacetamidoetilo, obteve-se 3β-(2-N-trifluoro- acetamidoetiltio)androstano-6,17-diona com um rendimento de 70% após purificação por cromatografia "flash" (SÍO2, n- hexano/EtOAc 7/3) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 9,25 (1H, t), 3,29 (3H, m) , 2,67 (1H, m) , 2,60 (2H, t) , 2,50-1,10 (20H, m), 0,77 (3H, s), 0,68 (3H, s).
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de 3β- (2-N-metiltrifluoroacetamidoetiltio) androstano-6,17-diona 192 (220 mg), obteve-se 3α-(2-N-trifluoroacetamidoetiltio)-6(E)-hidroxi-iminoandrostano-17-ona com um rendimento de 85% depois de cromatografia "flash" (S1O2, CH2Cl2/acetona/n-hexano 2/2/6). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 10,30 (1H, s), 9,40 (1H, t) , 3,23 (4H, m) , 2,55-0, 90 (21H, m) , 0,76 (3H, s) , 0, 67 (3H, s) .
Preparação 89 3β-(3-Trifluoroacetamidopropiltio)-6-(E)-hidroxi-iminoandros-tano-17-ona
Seguindo as mesmas condições de reacção descritas na Preparação 78 e partindo de 3β-mercaptoandrostano-6, 17-diona (Preparação 88, 870 mg) e 3-brometo de N-trifluoroacetamidopropilo (700 mg), obteve-se 3 β —(3 — trifluoroacetamidopropiltio)androstano-6,17-diona (1,2 g, 93%) na forma de um sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) 1 : δ 9,40 (1H, t) , 3,23 (3H, m) , 2,70-1,17 (24H, m) , 0,77 1 !3H, s) , 0, 68 (3H, s). Seguindo 0 procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de 3β- (3- trifluoroacetamidopropiltio)androstano-6,17-diona (395 mg) e hidrocloreto de hidroxilamina (65 mg), obteve-se 3 β — (3 — trifluoroacetamidopropiltio)-6-(E)-hidroxi-iminoandrostano-17-ona (200 mg, 50%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 10,40 (1H, s), 9,42 (1H, t), 3,23 (4H, m), 2,55-0,90 (23H, m) , 0,76 (3H, s), 0,67 (3H, s) .
Preparação 90 3β-(4-Trifluoroacetamidobutiltio)-6-(E)-hidroxi-iminoan-drostan-17-ona
Usando as mesmas condições reaccionais descritas na preparação 78 e partindo de 3β-mercaptoandrostano-6,17-diona 193 e brometo de 4-N-trifluoroacetamidobutilo, obteve-se 3β- (4-trifluoroacetamidobutiltio)androstano-6,17-diona (0,70 g, 85%) na forma de um sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 9,39 (1H, t) , 3,20 (3H, m) , 2,75-1,10 (26H, m) , 0,77 (3H, s), 0,68 (3H, s) .
Seguindo as condições reaccionais descritas no Exemplo 1 e partindo de 3β-(4-trifluoroacetamidobutiltio) androstano-6,17-diona e hidrocloreto de hidroxilamina, obteve-se 3β-(4-trifluoroacetamidobutiltio)-6-(E)-hidroxi-iminoandrostano-17- ona (240 mg, 40%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS) : δ O \—1 35 (1H, s) , 9,40 (1H, t) , 3,20 (4H, m), 2,55-0, 90 (25H, m) , 0,76 (3H, s), 0,67 (3H , s) .
Preparação 91 6a-Hidroximetil-7g-hidroxiandrostano-3,17-diona
A uma solução agitada de 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-6a-hidroximetilandrostano-7-ona (Preparação 52) (2,00 g) em MeOH (100 mL) adicionou-se NaBH4 (270 mg) a 0°C. A temperatura foi aumentada até a temperatura ambiente. Após lha reacção foi parada através da adição de 5% NatbPCh e extraiu-se com CH2CI2. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2S04 e evaporados até à secura. O residuo foi dissolvido em dioxano (25 mL) e adicionou-se HC1 a IN (8 mL) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Após evaporação até à secura, o residuo foi purificado por cromatografia "flash" (Si02, n- hexano/CH2Cl2/acetona 50/25/25) para originar o composto do titulo com um rendimento de 73%. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 4,36 (1H, t) , 4,26 (1H, d), 3,86 (1H, m) , 3,43 (2H, m) , 2,40-1,10 (19H, m), 0,99 (3H, s), 0,79 (3H, s) . 194
Preparação 92
Hidrocloreto de (S)-2-aminopropoxiamina A uma solução de (S)- ( + )-2-amino-l-propanol (2,00 g) e trietilamina (4,27 mL) em MeOH (20 mL) a 0°C, adicionou-se dicarbonato de di-terc-butilo (6,42 g) . Após se agitar à temperatura ambiente durante 12 h, o solvente foi evaporado. O residuo foi diluido com CH2CI2, lavado com água e a fase orgânica foi evaporada até à secura para originar (S)- 2- (terc-butoxicarbonil)amino-l-propanol (4,6 g, 100%) que foi usado sem purificação suplementar no passo seguinte. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS) : δ 6,40 (1H, d), 4, 51 (1H, m) , 3,64 (1H, m) , 3,10 (1H, m) , 3,34 (1H, m) , 1,46 (9H, s) , 1,02 (3H, d) . A uma solução de (S)-2-(terc-butoxicarbonil)amino-l-propanol (4,95 g) , trifenil fosfina (11,12 g) e N-hidroxiftalimida (6,91 g) em THF (130 mL) a 0°C, adicionou-se azodicarboxilato de di-isopropilo (8,36 g). Após se agitar à temperatura ambiente durante 3 h, o solvente foi evaporado e o produto em bruto purificado por cromatografia "flash" (SÍO2, n-hexano:EtOAc 1:1) para originar (S)-2-(terc- butoxicarbonil) amino-l-fthalimidoxipropano (7,69 g, 85%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 7,81 (4H, m), 4,40 (1H, m), 3,82 (1H, m), 3,61 (1H, m), 1,24 (9H, s), 1,10 (3H, d). A uma solução de S)-2-(terc-butoxicarbonil)amino-1-ftalimidoxipropano (7,69 g) em MeOH (70 mL), adicionou-se hidrato de hidrazina (3,5 mL) . Após lh o sólido branco foi filtrado, o solvente evaporado e o produto em bruto purificado por cromatografia "flash" (S1O2, CH2Cl2:MeOH 95:5) para originar (S)-2-(terc-butoxicarbonil) aminopropoxiamina (3,40 g. 75%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 6,65 195 (1Η, bb), 5,96 (2H, bs) , 3,71 (1H, m) , 3,32 (2H, m) , 1,32 (9H, s), 0,96 (3H, d) . A uma solução de (S)-2-(terc-butoxicarbonil) aminopropoxiamina (3,40 g) em EtOAc (30 mL) a 0°C, adicionou-se uma solução de HC1 a 5,9 M em EtOAc (10 mL). Após 30 min o sólido branco foi filtrado para originar o composto do titulo (2,40 g. 82%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 11,12 (2H, bs), 8,48 (2H, bs) , 4,08 (2H, m) , 3,52 (1H, m) , 1,25 (3H, m).
Preparação 93
Di-hidrocloreto de (R)-2-aminopropoxiamina
Seguindo o procedimento descrito na Preparação 92 e partindo de (R)-(-)-2-amino-l-propanol (2,02 g) , obteve-se (R)-2-(terc-butoxicarbonil)-aminopropanol (4,24 g, 90%) e foi usado sem purificação no passo seguinte. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 6,40 (1H, d), 4,51 (1H, m), 3,64 (1H, m), 3,10 (1H, m), 3,34 (1H, m), 1,46 (9H, s), 1,02 (3H, d).
Seguindo o procedimento descrito na Preparação 92 e partindo de (R)-2-(terc-butoxicarbonil)amino-propanol (4,12 g) , obteve-se (R) -2- (terc-butoxicarbonil)amino-l-ftalimidoxi- propano (6,10 g, 81%) após purificação para cromatografia "flash" (S1O2, n-hexano:CH2CI2:acetona 6:3:1). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS): δ 7,81 (4H, m) , 4,40 (1H, m) , 3,82 (1H, m), 3,61 (1H, m), 1,24 (9H, s), 1,10 (3H, d).
Seguindo o procedimento descrito na Preparação 92 e partindo de (R)-2-(terc-butoxicarbonil)amino-l-ftalimidoxi-propano (6,00 g) em MeOH (40 mL), obteve-se (R)-2-(terc- butoxicarbonil ) aminopropoxiamina na forma de um óleo verde 196 (1,80 g, 51,5%), após purificação por cromatografia "flash" (Si02, CH2C12: MeOH 97,5:2,5). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 6,65 (1H, bb) , 5,96 (2H, bs) , 3,71 (1H, m) , 3,32 (2H, m) , 1,32 (9H, s), 0,96 (3H, d) .
Seguindo o procedimento descrito na Preparação 92 e partindo de (R)-2-(terc-butoxicarbonil)aminopropoxiamina (1,80 g) , obteve-se di-hidrocloreto de (R)-2-aminopropoxiamina (1,20 g, 80%) na forma de um sólido branco. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-dõ, ppm de TMS): δ 11,12 (2H, bs) , 8,48 (2H, bs) , 4,08 (2H, m) , 3,52 (1H, m), 1,25 (3H, m).
Preparação 94
Di-hidrocloreto de 3-amino-2-metil-l-propoxiamina A uma solução de terc-butóxido de potássio (2,78 g) em DMSO anidro (40 mL), adicionou-se terc-butil-N-hidroxicarbamato (3,00 g) . Após 5 minutos adicionou-se metil 2-bromoisobutirato (2,97 g) em DMSO (50 mL) gota a gota, mantendo a temperatura abaixo de 30°C. Após 0,5 horas à temperatura ambiente a mistura reaccional foi vertida em gelo/água (120 mL) e extraída três vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sobre Na2S04 e o solvente evaporado até à secura para originar 2-(terc-butil-N-hidroxicarbamoil)isobutirato de metilo (5,04 g, 96%) que foi usado sem purificação no passo seguinte. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 9,53 (1H, s) , 3,66 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,33 (6H, s) . A uma solução agitada de metil 2- (terc-butil-N-hidroxicarbamoil)-isobutirato (2,00 g) em CH2C12 anidro (20 mL) a -78°C sob N2, adicionou-se 1M de DIBAH em CH2C12 (17,14 mL) gota a gota. A mistura foi agitada a -78°C durante 3 197 horas e a reacção foi parada pela adição cuidadosa de MeOH (28 mL), Et20 (30 mL) e solução aquosa saturada da tartarato de potássio e sódio (30 mL) . Após lha mistura foi extraida três vezes com Et20. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas sobre Na2S04 e o solvente evaporado até à secura para originar 2-(terc-butil-N-hidroxicarbamoil)-iso-butiraldeido (1,23 g, 71%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de, ppm de TMS) : δ 10,02 (1H, s) , 9,58 (1H, s) , 1,38 (9H, s) , 1, 17 (6H, s) . A uma solução de 2-(terc-butil-N-hidroxicarba- moil) isobutiraldeído (1,20 g) em MeOH (15 mL) sob N2, e adicionou-se peneiros moleculares de 4Â (120 mg) 4- metoxibenzilamina (0,846 mL) . Após 1 h adicionou-se cianoboro-hidreto de sódio (650 mg) e a mistura resultante foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. Os peneiros moleculares foram filtrados e o solvente evaporado até à secura. O produto em bruto foi dissolvido em solução aquosa de NaHC03 a 5%, extraído com Et20 (3 x) e lavado com uma solução aquosa saturada de NaCl. A fase orgânica foi seca sobre Na2S04 e evaporada até à secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" (Si02, CH2Cl2/MeOH/26% NH4OH 94/6/0,6) para originar 1-(terc-butil-N- hidroxicarbamoil)-2-metil-[N-(4-metoxibenzil)]-2-propanamina (627 mg, 32%) 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 9,85 (1H, bs), 7,21 (2H, m) , 6,84 (2H, m) , 3,71 (2H, s) , 3,57 (2H, m) , 2,38 (2H, s) , 1,38 (9H, s), 1,09 (6H, s) .
Uma mistura de 1-(terc-butil-N-hidroxicarbamoil)-2-metil-[N-(4-metoxibenzil)]-2-propanamina (334 mg) e 20% Pd(0H)2/C (83
mg) em MeOH (4,66 mL) e ácido acético (0,117 mL) foi agitada sob H2 a uma pressão de 55 psi durante 5 h. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado evaporado à secura. O 198 resíduo em bruto foi dissolvido em HCl a 2 N em Et20 (30 mL) , agitado durante a noite e concentrado. O produto em bruto foi filtrado, lavada com Et0H/Et20 1/9 e triturado durante a noite com EtOAc para originar o composto do título (0,110 g, 60%). 1 2H-RMN (300 MHz, DMS0-d6, ppm de TMS): δ 7,90 (4H, bs), 3,03 (2H, s), 6,84 (2H, m) , 1,23 (6H, s) .
Preparação 95
Hidrocloreto de 3-amino-2-metil-2-propoxiamina 199 1 A uma solução de 2-metil-2-propen-l-ol (0,856 g) trifenil fosfina (4,67 g) e N-hidroxif talimida (2,90 g) em THF (90 mL) , a 0°C, adicionou-se azodicarboxilato de di-isopropilo (3,51 mL) . Após se agitar durante 2 horas, o solvente foi evaporado e o produto em bruto foi purificado por cromatografia "flash" (SiCg, ciclo-hexano/EtOAc 85/15) para originar 2-(2-metilaliloxi)isoindole-1,3-diona (2,13 g, 83%). 2 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 7,80 (4H, bs) , 5,02 (2H, d), 4,54 (2H, s) , 1,83 (3H, s) . A uma solução de 2-(2-metilaliloxi)isoindole-1,3-diona (0,705 g) cloroacetonitrilo (0,61 mL) em CH3COOH (0,56 mL) a 0°C, adicionou-se H2SO4 a 98% (3,5 mL) . Após 1,5 h a reacção foi parada pela adição cuidadosa de gelo e solução aquosa de NaHCCg a 5% to pH 7 e extraiu-se com CH2CI2 (3 x) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com H2O, secos sobre Na2S04, e evaporados até à secura para originar 2-cloro-N- [2 - (1,3-dioxo-1,3-di-hidroisoindol-2-iloxi) -1,1-dimetiletil]acetamida (0,93 g, 92%) que foi usado tal qual no passo seguinte. 2H-RMN (300 MHz, DMS0-d6, ppm de TMS): δ 7,75 (4H, bb), 4,32 (2H, s), 3,87 (2H, s), 1,35 (6H, s) .
Uma solução de 2-cloro-N-[2-(1,3-dioxo-l,3-di-hidroisoindol-2-iloxi)-1,1-dimetiletil]acetamida (0,49 g) em HC1 a 6 N (10 mL) foi submetida a refluxo durante 1,5 horas e depois concentrada. O produto em bruto foi dissolvido em água e lavado com Et20. A solução aquosa foi evaporada até à secura e o produto em bruto foi triturado durante a noite com EtOH para originar o composto do titulo. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 11,02 (2H, bs) , 8,31 (2H, bs) , 4,05 (2H, s) , 1,23 (6H, s) .
Preparação 96 7-Difluorometilenoandrostano-3,17-dione
Usando as mesmas condições reaccionais descritas na preparação 31 e partindo de 3,3:17,17- bis (etilenodioxi)androstano-7-ona (Preparação 42, 353 mg), obteve-se 3,3:17,17-bis(etilenodioxi)-7-difluorornetileno- androstano depois de cromatografia "flash" (Si02; ciclo-hexano: CH2C12 : acetona 8:1:1) (115 mg, 30%). 1H-RMN (300 MHz, acetona-d6, ppm de TMS): δ 3,85 (8H, m) , 2,10-0,9 (20H, m) , 0,96 (3H, s), 0,83 (3H, s) .
Seguindo as condições reaccionais descritas na Preparação 31 e partindo de 3,3 :17,17-bis (etilenodioxi)-7-difluorometileno-androstano (135 mg) o composto do titulo foi obtido (96 mg, 90%) após purificação por cromatografia "flash" (Si02, n-hexano/Et20 1/1) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 2,61-1,10 (m, 20H), 1,22 (s, 3H), 0,89 (s, 3H).
Preparação 97 3β-[3-(N-Carbobenziloxi-N-metilamino)propioniloxi]-6-(E) hidroxi-iminoandrostan-17-ona 200
Seguindo o procedimento descrito na Preparação 68 e partindo de 3p-hidroxiandrostano-6,17-diona (PreparagYO 68, 0,50 g) e de acido N-carbobenziloxi-N-metil-3-aminopropianico (0,39 g), apos purificagYO por cromatografia "flash" (SÍO2; EtOAc:n-hexano 6:4) obteve-se 3β-(N-carbobenziloxi-N-metil-3-aminopropioniloxi) androstano-6,17-diona (0,79 g, 90%). 1H- RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 7,32 (5H, m), 5,05 (2H, s), 4,56 (1H, m) , 3,50-0, 90 (27H, m) , 0,77 (3H, s) , 0,67 (3H, s) . O procedimento descrito na Preparação 20 foi seguido partindo de 3β-(N-carbobenziloxi-N-metil-3-aminopropioniloxi) andros-tano-6,17-diona (0,70 g) e hidrocloreto de hidroxilamina. O residuo foi purificado por cromatografia "flash" (SÍO2, n-hexano/acetona 60/40) para originar o composto do titulo (0,43 g, 60%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 10,31 (lH,s), 7,30 (5H, m) , 5,05 (2H, s) , 4,56 (1H, m) , 3,50-0,87 (27H, m), 0,78 (3H, s), 0,68 (3H, s).
Preparação 98 3β-[(2,2-Dimetil)-3-(carbobenziloxiamino)propioniloxil-6-(E)-hidroxi-iminoandrostano-17-ona
Seguindo o procedimento descrito na Preparação 68 e partindo de 3β-hidroxiandrostano-6,17-diona (Preparação 68, 0,50 g) e de ácido 3-(benziloxicarbonilamino)-2,2-dimetilpropanóico (0,41 g) , após purificação por cromatografia "flash" (SÍO2; EtOAc:n-hexano 6:4) para originar 3β-[(2,2-dimetil)-3-(carbobenziloxiamino) propioniloxi]-androstano-6,17-diona (0,81 g, 90%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 7,34 (5H, m) , 5,07 (2H, s) , 7,01 (1H, m), 4,57 (1H, m), 2,50-1,10 (22H, m), 1,10 (6H,s), 0,78 (3H, s), 0,70 (3H, s). 201
Seguindo o procedimento descrito na Preparação 20 e partindo de 3β-[(2,2-dimetil)-3-N-carbobenzoxiamino-propionil-oxi] androstano-6,17-diona (0,80 g), após purificação por cromatografia "flash" (S1O2, n-hexano/ acetona 60/40) o composto do titulo (0,49 g, 60%) foi obtido. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS) : δ 10,34 (1H, s) , 7,34 (5H, m) , 5,07 (2H, s), 7,01 (1H, m), 4,57 (1H, m), 3,00-1,10 (22H, m), 1,10 (6H,s), 0,78 (3H, s), 0,72 (3H, s).
Resultados biológicos
Para testar a inibição da actividade enzimática da Na+,K+-ATPase, a Na+, K+-ATPase foi purificada de acordo com
Jorghensen (Jorghensen P., BBA, 1974, 356, 36) e Erdmann (Erdmann E. et al., Arzneim.Forsh., 1984, 34, 1314) e a 00 inibição foi medida como % de hidrólise de P-ATP na presença e na ausência do composto testado (Mall F. et al., Biochem. Pharmacol., 1984, 33, 47; ver Tabela 1).
Tabela 1. Inibição da Na+, K+-ATPase de Rim de Cão
Exemplo Inibição IC50 n° da Na+, K+-ATPase μΜ I-aa 0,33 I-ac 1,1 I-ae 11 I-ag 5,4 I-ai 0,084 I-ak 3 I-am 0,32 I-ao 0,18
Exemplo Inibição IC50 n° da Na+,K+-ATPase μΜ I-ab 2,9 I-ad 0,54 I-af 0, 62 I-ah 0, 042 I-aj 1,6 I-al 0,53 I-an 0,39 I-ap 3 202
Tabela 1. Inibição da Na+, K+-ATPase de Rim de Cão (continuação)
Exemplo Inibição IC50 n° da Na+, K+-ATPase μΜ I-aq 0,5 I-as 0, 63 I-au 0,41 I-aw 0,017 I-ay 43 I-ba 0,3 I-bc 0, 91 I-be 0,16 I-bg 1,1 I-bi 1,7 I-bk 64 I-bm 3, 6 I-bo 0,079 I-bq 0,099 I-bs 0,13 I-bu 3, 8 I-bw 6 I-by 0, 64 I-ca 0, 91 I-cc 2,1 I-ce 0, 65 I-cg 2, 6 I-ci 0,33 I-ck 0,57 I-cm 4 I-co 1,1
Exemplo Inibição IC50 n° da Na+, K+-ATPase μΜ I-ar 16 I-at 0,63 I-av 0,024 I-ax 1,7 I-az 6 I-bb 0,87 I-bd 0,2 I-bf 45 I-bh 0,19 I-bj 0,77 I-bl 0,85 I-bn 5,1 I-bp 0,04 I-br 0,21 I-bt 12 I-bv 0,52 I-bx 0,4 I-bz 1,1 I-cb 0,13 I-cd 0,012 I-cf 1,3 I-ch 0,2 I-cj 0,38 I-cl 0,69 I-cn 1, 9 I-cp 1,3 203
Tabela 1. Inibição da Na+, K+-ATPase de Rim de Cão (continuação)
Exemplo Inibição IC50 n° da Na+, K+-ATPase μΜ I-cq 1,2 I-cs 1,1 I-cu 0,39 I-cw 2,3 I-cy 85 I-da 1 I-dc 1,1 I-de 1,2 I-dg 0,39 I-di 0,25 I-dk 0, 69 I-dm 0,47 I-do 0, 95 I-dq 6, 2 I-ds 70 I-du 1,1 I-dw 0,85 I-dy 1,7 I-ea 2,8 1-ec 80 I-ee 14 I-eg 1,5 I-ei 0,044 I-ek 0,32 I-em 0,3 I-eo 0,02
Exemplo Inibição IC50 n° da Na+, K+-ATPase μΜ I-cr 0,43 I-ct 1,4 I-cv 0,74 I-cx 0,61 I-cz 1,1 I-db 2, 9 I-dd 1,1 I-df 2 I-dh 1,1 I-dj 1,3 I-dl 90 I-dn 6 I-dp 1,1 I-dr 85 I-dt 1,1 I-dv 40 I-dx 3,5 I-dz 1,5 I-eb 7,2 I-ed 38 I-ef 20 I-eh 3,5 I-ej 0,022 I-el 0,33 I-en 25 I-ep 0,087 204
Tabela 1. Inibição da Na+, K+-ATPase de Rim de Cão (continuação)
Exemplo Inibição IC50 Exemplo n° Inibição IC50 n° da Na+, K+-ATPase, da Na+, K+-ATPase, μΜ μΜ I-eq 1,8 I-er 30 digoxina 0,4 composto 22b 0,33 Além disso , os compostos da presene invenção possuem caracteristicas inotrópicas po sitivas, tal como ilustrado por lenta indusão intravenosa numa cobaia anestesiada de acordo com Cerri (Cerri A. et al. , J. Med. Chem. 2000, 43, 2332) e têm uma baixa toxicidade, ou seja, uma melhor razão terapêutica, quando comparados com esteróides cardiotónicos, por exemplo, a digoxina.
Os compostos da presente invenção possuem uma eficácia maior e/ou uma razão terapêutica melhor e/ou uma duração de acção mais prolongada em comparação com o compsoto 22b ((hidrocloreto de (EZ) 3-(2-aminoetoxi-imino)androstano-6,17-diona) apresentado por S. De Munari et al. in J. Med. Chem. 2003, 64, 3644-3654. A actividade de alguns compostos de fórmula geral (I) nos testes mencionados acima foi determinada e os resultados são apresentados na Tabela 2 seguinte. A actividade inotrópica é apresentada como aumento máximo na força contráctil (Emax medida como +dP/dTmax) , a dose que induz o efeito inotrópico positivo máximo (EDmax) , potência inotrópica (ED8o, dose que aumenta +dP/dT em 80%) ; a toxicidade como a razão entre a dose letal e a potência inotrólica, ou razão de segurança, (calculada nos animais 205 mortos); a sobreviveram; diminuição do infusão. dose máxima infundida nos animais que a duração do efeito inotrópico como a efeito de EDmax medido 20 minutos após o fim da
Tabela 2. Efeito Inotrópico e Dose Letal em Cobaias
Anestesiadas.
Infusão intravenosa lenta (ao longo de 90 minutos) em cobaias anestesiadas
Exem plo N ° Emax "o aumento em +dP/dTmax EDmax pmol/kg ed80 pmol/kg Morta / tratada Dose letal/ ed80 (razão de segurança) Dose máxima infusada pmol/kg % diminuição de Emax após 20 min desde o final da infusão I-ad 202 22,5 5,14 0/3 nd 50,1 100 I-ai 235 2,99 1,20 0/5 nd 3,2 100 I-am 238 17,2 2,50 2/3 22, 7 50,5 17 I-ao 166 7,37 1,80 0/3 nd 12,6 100 I-aw 183 5,77 2,35 0/5 nd 12,7 100 I-ba 203 5,78 3,09 0/3 nd 6,3 100 I-bd 163 9,89 4,59 0/3 nd 12,8 16 I-be 174 27,4 1, 99 1/5 32,8 50,4 37 I-bo 214 4,86 1,30 0/3 nd 12,5 82 I-bq 173 15,7 5,87 0/3 nd 25,3 10 I-br 264 13,5 1,62 2/5 32,4 50,4 100 I-cl 263 8, 95 1,54 2/2 27, 6 42,5 - I-co 177 2,79 0,93 2/2 47,4 44,1 I-cr 180 11,8 1,21 1/4 52, 9 50,4 47 I-dg 105 11,4 8,62 0/3 nd 12,9 29 I-ej 258 7,55 0,34 3/3 50 25 - Digo- xin 158 0,65 0,29 10/10 4 1,16 - comp 22b 182 5, 74 1,82 7/8 22, 6 100
Tal como apresentado na Tabela 2, os compostos apresentam efeitos inotrópicos positivos com razões de segurança mais 206 elevadas do que aquelas apresentadas pela digoxina e o composto 22b. De facto, as razões dose letal/EDso foram ou mais elevadas ou mesmo não determináveis, qunado não morreram animais; de fpra notável, para alguns compostos uma percentagem mais baixa de animais morreu em comparação com a digoxina e o composto 22b. Além disso, alguns compostos mostraram uma acção prolongada, tal como mostrado pela persistência do efeito inotrópico após se aprar a infusão (% de diminuição de Emax após 20 min desde o final da infusão) . Quando não morreu qualquer animal, não foram testadas doses mais elevadas uma vez que os aumentos máximos na força contráctil foram comparáveis ou mais elevados do que aqueles apresentados pela digoxina e pelo composto 22b.
Originaram-se mais dados relativamente à duração de acção mais longa dos compostos da presente invenção e os resultados são apresentados na Tabela 3, em que são apresentados os resultados do metabolismo dos compostos em ratinhos de hepatócitos fescos (de Sprague Dawley, machos, pesos na gama de 285-295 gramas; viabilidade de 80-90%; concentração: 2590000-3084000 hepatócitos/mL; concentração nominal do item em teste: 45 μΜ) são apresentados em comparação com o composto 22b que é quase completamente metabolizado ao fim de 60 minutos.
Tabela 3. Metabolismo em hepatócitos de rato Exemplo N° % de composto metabolizado após 60 minutos 27 16 32 15 I-ai I-be I-bp I-bs 207
Tabela 3. Metabolismo em hepatócitos de rato (continuação)
Exemplo N° % de composto metabolizado após 60 minutos 41 12 71 22 5 95 I-ci I-dk I-dm I-ee I-ej
Composto 22b
Os compostos da presente invenção possuem também actividade anti-hipertensora, tal como ensinado por P. Ferrari et al., in Cardiovascular Drug Reviews, 1999, 17, 39-57, que demonstraram que compostos que afectam a Na+, K+-ATPase pode diminuir a pressão sanguínea em modelos de hipertensão. A capacidade destas moléculas em baixar a pressão sanguínea foi testada usando um modelo animal com hipertensão induzida, em particular, ratos tornados hipertensos por infusão crónica de ouabaína, de acordo com Ferrari P., et al. J. Pharm. Exp. Ther. 1998, 285, 83-94. O procedimento adoptado para testar a actividade anti-hipertensora dos compostos no modelo acima mencionado foi o seguinte: mediram-se a pressão sanguínea sistólica (PSS) e a frequência cardíaca (FC) por um método oscilométrico na cauda do rato indirecto. O efeito de abaixamento da pressão sanguínea foi medido em ratos sensíveis à ouabaína hipertensos. O composto, suspendido em Methocel 0,5 (p/v), foi adiministrado diariamente à dose de 10 yg/kg/dia pela boca durante quatro semanas. Mediram-se PSS e FC semanalmente 208 6 horas após o tratamento. A comparação são ratos sensíveis à ouabaína (ratos OS) e ratos não hipertensos (controlo), ambos tratados apenas com Methocel 0,5% (p/v) . Como se mostra na Tabela 4 seguinte, o tratamento com um composto da presente invenção diminui a pressão sanguínea dos ratos OS (170 mm Hg) até praticamente ao nível dos ratos controlo (150 mm Hg).
Tabela 4. Diminuição da pressão sanguínea sistólica em ratos hipertensores sensíveis à ouabaína (ratos os) EXEM RATO PPS mm PPS - mm PPS - FC FC % PLO n° S Hg Hg o. 0 batimentos / min batimentos / min Comp. 8 155,8 14,2 8,3 368 0 I-bt Comp. 8 151,0 19,0 11,0 381 + 5,1 I-ee Ratos 8 170,0 - - 368 - OS Contro 8 150,0 - - 376 - lo 18-04-2013 209

Claims (12)

  1. REIVINDICAÇÕES
    em que: A é C=N ^ 0, CR7 ** CH=CH , em que o átomo de carbono da extremidade esquerda em qualquer um destes qrupos está na posição 3 do esqueleto androstano; R7 é hidrogénio ou hidroxi; B é um alquileno C1-C6 linear ou ramificado ou um cicloalquileno C3-C6, opcionalmente contendo um anel fenilo; R1 e R2, que podem ser iguais ou diferentes, são H, alquilo C1-C6, fenil-alquilo C1-C4 ou quando R1 é hidrogénio, R2 pode ser também C (=NR10) NHR11 ou R1 e R2 podem ser tomados em conjunto com o átomo de azoto para formar um anel de 4, 5, ou 6 membros mono heterociclico saturado ou insaturado substituído ou não substituído opcionalmente contendo outro heteroátomo seleccionado do grupo que consiste em oxigénio, enxofre ou azoto, e R1 e R2 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidroxi, metoxi, etoxi; R10 e R11, que podem ser os mesmos ou diferentes, são H, alquilo Ci-C6, ou R10 e R11 podem ser tomados em conjunto com os átomos de azoto e o átomo de carbono guanidínico para formar um anel de 5 ou 6 membros mono heterociclico saturado ou insaturado substituído ou não substituído opcionalmente contendo outro heteroátomo seleccionado do grupo que consiste em oxigénio, enxofre ou azoto; 1 R3 é H, alquilo Ci-C6, 0N02, OR12; R12 é H, alquilo C2-C6, opcionalmente substituído por um ou mais hidroxi, metoxi, etoxi; ou R12 é alilo ou propargilo; quando a ligação — que liga o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto androstano com R4 é uma ligação dupla, R4 é N ** OR13 ou CR14R15; quando a ligação — que liga o átomo de carbono na posição 7 do esqueleto androstano com R5 é uma ligação dupla, R5 é 0, com o significado de um grupo ceto, ou N ** OR13 ou CR14R15; R13 é H, alquilo Ci~Ce, opcionalmente substituído por um ou mais hidroxi, metoxi, etoxi; ou R13 é alilo ou propargilo; R14 e R15, que podem ser o mesmo ou diferente, são H, grupo alquilo Ci-Cô, opcionalmente substituído por um ou mais hidroxi, metoxi, etoxi; ou R14 e R15, que podem ser o mesmo ou diferente, são alilo, propargilo, F, COOR16, CN, CONR17R18, ou R14 e R15 tomados em conjunto formam um substituinte cicloalquileno; R16 é H, grupo alquilo Ci-Cô opcionalmente substituído por um ou mais hidroxi, metoxi, etoxi; R17 e R18, que podem ser o mesmo ou diferentes, são H, grupos alquilo Ci~Ce ou R17 e R18 podem ser opcionalmente tomadas em conjunto com o átomo de azoto para formar um grupo heterocíclico, quando a ligação — que liga o átomo de carbono na posição 6 no esqueleto androstano com R4 é uma ligação simples, R4 é H, grupo alquilo C1-C6, vinilo, etinilo, COOR16, CN, CONR17R18, 0N02, NHCHO, NHCOCH3, CH=N ** OH, espirociclopropano, espiro- oxirano, em que o grupo alquilo pode ser opcionalmente substituído por um ou mais hidroxi, metoxi, etoxi; quando a ligação — que liga o átomo de carbono na posição 7 no esqueleto androstano com R5 é uma ligação simples, R5 é H, grupo alquilo Ci-C6, vinilo, etinilo, COOR16, CN, CONR17R18, 2 0NC>2, NHCHO, NHCOCH3, CH=N ** OH, espirociclopropano, espiro-oxirano, em que o grupo alquilo pode ser opcionalmente substituído por um ou mais hidroxi, metoxi, etoxi; R16, R17, e R18 são tal como definidos acima; R19 é H, grupo alquilo Ci-C6 opcionalmente substituído por um ou mais hidroxi, metoxi, etoxi; R6 é H, grupo alquilo Ci-Cô ou grupo acilo C2-C6, quando a ligação — na posição 17 do esqueleto androstano é uma ligação simples e, como consequência, o substituinte remanescente na posição 17 é H, e R6 não está presente quando a posição — na posição 17 é uma ligação dupla com o significado de um grupo ceto; R16, R17, e R18, quando presentes no mesmo composto em diferentes posições, podem ser os mesmos ou diferentes; o símbolo *** representa uma ligação simples oí e β ou um diaestereoisómero E ou Z quando está associado a uma ligação dupla; o símbolo — nas posições 4, 5, 6, 7, e 17 representa, independentemente, uma ligação simples ou dupla, e quando é uma ligação exocíclica simples nas posições 6, 7, ou 17, pode ser uma ligação simples α ou β; com a ressalva que pelo menos um de R3, R4 e R5 não são hidrogénio ao mesmo tempo, e os sais farmaceuticamente aceitáveis. 3 o símbolo — na posição 6 representa uma ligação simples; e R7 e R8 são tais como definidos na reivindicação 1, e os sais farmaceuticamente aceitáveis.
  2. 3. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que os símbolo R3 representa hidroxi, o símbolo R1 representa Η, o símbolo — na posição 17 representa uma ligação dupla, e R4 é representa metileno, hidroxi-imino ou metoxi-imino quando o símbolo — na posição 6 ligando R4 representa uma ligação dupla, e todos os outros símbolos — representam uma ligação simples, ou R4 representa H quando o símbolo — na posição 6 que liga R4 representa uma ligação simples, o símbolo — na posição 17 representa uma ligação dupla, e todos os outros símbolos — representam uma ligação simples, e os sais farmaceuticamente aceitáveis.
  3. 4. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que os símbolo R3 e R4 representam Η, o símbolo — na posição 17 representa uma ligação dupla, e o símbolo R1 é representa metileno, hidroxi-imino ou metoxi-imino, quando o símbolo — na posição 7 ligando R1 representa uma ligação dupla, enquanto que os outros símbolos — representam uma ligação simples; ou o símbolo R1 representa α-metilo, a-carbamoílo, a-metoxicarbonilo, α-hidroximetilo, a-metoximetilo, a-nitroxi, a-formilamilo, a-etinilo, β-metilo, β-carbamoílo, β-metoxicarbonilo, β-hidroximetilo, β-metoximetilo, β-nitroxi, β-formilamilo ou β-etinilo, quando todos os símbolos — representa uma ligação simples excepto aquela na posição 17, e os sais farmaceuticamente aceitáveis. 4 1 Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo R3 representa hidroxi, os símbolos R4 e R1 representam Η, o símbols — na posição 17 representa uma ligação dupla enquanto que os outros símbolos — representam ligações simples e em que A seleccionado do grupo que consiste em 2-amino-etoxi-imino, 3-aminopropoxi-imino, 2-(N- metilamino)etoxi-imino, 3-(N-metilamino)propoxi-imino, 3-(2-aminociclopentiloxi-imino), 3a-(5-aminopent-lZ-enilo), 3a-(4- aminobut-lZ-enilo), e os sais farmaceuticamente aceitáveis.
  4. 6. Um composto de acordo com a reivindicação 1, seleccionado do grupo que consiste em: EZ 3-(2-aminoetoxi-imino)-6-metilenoandrostan-17-ona, EZ 3-(3-aminopropoxi-imino)-6-metilenoandrostan-17-ona, EZ 3-(2-(N-metilamino)etoxi-imino)-6-metilenoandrostan-17-ona, EZ 3-(3-(N-metilamino)propoxi-imino)-6-metilenoandrostan-17-ona, EZ 3-(2-aminociclopentoxi-imino)-6-metilenoandrostan-17-ona, 3a-(5-aminopent-lZ-enil)-6-metilenoandrostan-17-ona, 3a-(4-aminobut-lZ-enil)-6-metilenoandrostan-17-ona, e os derivados 6-hidroxi-imino e 6-metoxi-imino correspondentes; EZ 3- (2-aminoetoxi-imino)-6a-metilandrostan-17-ona, EZ 3-(3-aminopropoxi-imino)-6a-metilandrostan-17-ona, EZ 3-(2-(N-metilamino)etoxi-imino)-6a-metilandrostan-17-ona, EZ 3-(3-(N-metilamino)propoxi-imino)-6a-metilandrostan-17-ona, EZ 3-(2-aminociclopentoxi-imino)-6a-metilandrostan-17-ona, 3a-(5-aminopent-lZ-enil)-6a-metilandrostan-17-ona, 3a-(4-aminobut-lZ-enil)-6a-metilandrostan-17-ona, e os derivados 6a-carbamoílo 6a-metoxicarbonil, 6a- hidroximetil, 6a-metoximetil, 6a-nitroxi, 6a-formilamino, 6a-etinil correspondentes; EZ 3-(2-aminoetoxi-imino)-5a-hidroxi-6a-metilandrostan-17-ona, EZ 3-(3-aminopropoxi-imino)-5a-hidroxi-6a-metilandrostan-17-ona, 5 EZ 3- (2- (N-metilamino) etoxi-imino) -5a-hidroxi-6a-metilandros-tan-17-ona, EZ 3-(3-(N-metilamino)propoxi-imino)-5a-hidroxi-6a-metilan-drostan-17-ona, EZ 3-(2-aminociclopentoxi-imino)-5a-hidroxi-6a-metilandros-tan-17-ona, 3a-(5-aminopent-lZ-enil)-5a-hidroxi-6a-metilandrostan-17-ona, 3a-(4-aminobut-lZ-enil)-5a-hidroxi-6a-metilandrostan-17-ona, e os derivados βα-carbamoílo 6a-metoxicarbonil, βα-hidroximetil, 6a-metoximetil, 6a-nitroxi, 6a-formilamino, a-etinil correspondentes; EZ 3- (2-aminoetoxi-imino)-7-metilenoandrostan-17-ona, EZ 3-(3-aminopropoxi-imino)-7-metilenoandrostan-17-ona, EZ 3-(2-(N-metilamino)etoxi-imino)-7-metilenoandrostan-17-ona, EZ 3-(3-(N-metilamino)propoxi-imino)-7-metilenoandrostan-17-ona, EZ 3- (2-aminociclopentoxi-imino)-7-metilenoandrostan-17-ona, 3a-(5-aminopent-lZ-enil)-7-metilenoandrostan-17-ona, 3a-(4-aminobut-lZ-enil)-7-metilenoandrostan-17-ona, e os derivados 7-hidroxi-imino e 7-metoxi-imino correspondentes; EZ 3-(2-aminoetoxi-imino)-7a-metilandrostan-17-ona, EZ 3- (3-aminopropoxi-imino)-7a-metilandrostan-17-ona, EZ 3-(2-(N-metilamino)etoxi-imino)-7a-metilandrostan-17-ona, EZ 3-(3-(N-metilamino)propoxi-imino)-7a-metilandrostan-17-ona, EZ 3-(2-aminociclopentoxi-imino)-7a-metilandrostan-17-ona, 3a-(5-aminopent-lZ-enil)-7a-metilandrostan-17-ona, 3a-(4-aminobut-lZ-enil)-7a-metilandrostan-17-ona, e os derivados 7a-carbamoilo 7a-metoxicarbonil, 7a- hidroximetil, 7a-metoximetil, 7a-nitroxi, 7a-formilamino, a-etinil correspondentes e os derivados 7β-ιηβ^1, 7β-carbamoilo 6 7β-metoxicarbonil, 7p-hidroximetil, 7p-metoximetil, 7β-nitroxi, 7β-ίormilamino, β-etinil correspondentes; EZ 3-(2-aminoetoxi-imino)-5a-hidroxi-6-metilenoandrostan-17-ona, EZ 3-(3-aminopropoxi-imino)-5a-hidroxi-6-metilenoandrostan-17-ona, EZ 3-(2-(N-metilamino)etoxi-imino)-5a-hidroxi-6-metileno- androstan-17-ona, EZ 3-(3-(N-metilamino)propoxi-imino)-5a-hidroxi-6-metileno-androstan-17-ona, EZ 3-(2-aminociclopentoxi-imino)-5a-hidroxi-6-metilenoandros-tan-17-ona, 3a-(5-aminopent-lZ-enil)-5a-hidroxi-6-metilenoandrostan-17-ona, 3a-(4-aminobut-lZ-enil)-5a-hidroxi-6-metilenoandrostan-17-ona, e os derivados 6-hidroxi-imino e 6-metoxi-imino correspondentes; EZ 3-(2-aminoetoxi-imino)-5a-hidroxi-7-metilenoandrostan-17-ona, EZ 3-(3-aminopropoxi-imino)-5a-hidroxi-7-metilenoandrostan- 17-ona, EZ 3-(2-(N-metilamino)etoxi-imino)-5a-hidroxi-7-metilenoan- drostan-17-ona, EZ 3-(3-(N-metilamino)propoxi-imino)-5a-hidroxi-7-metilenoan- drostan-17-ona, EZ 3-(2-aminociclopentoxi-imino)-5a-hidroxi-7-metilenoan- drostan-17-ona, 3a-(5-aminopent-lZ-enil)-5a-hidroxi-7-metilenoandrostan-17-ona, 3a-(4-aminobut-lZ-enil)-5a-hidroxi-7metilenoandrostan-17-ona, e os derivados 7-hidroxi-imino e 7-metoxi-imino correspondentes; EZ 3-(2-aminoetoxi-imino)-5a-hidroxi-6a-metilandrostan-17- ona, 7 EZ 3-(3-aminopropoxi-imino)-5a-hidroxi-6a-metilandrostan-17-ona, EZ 3-(2-(N-metilamino)etoxi-imino)-5a-hidroxi-6a-metilandros-tan-17-ona, EZ 3-(3-(N-metilamino)propoxi-imino)-5a-hidroxi-6a-metilan-drostan-17-ona, EZ 3-(2-aminociclopentoxi-imino)-5a-hidroxi-6a-metilandros-tan-17-ona, 3a-(5-aminopent-lZ-enil)-5a-hidroxi-6a-metilandrostan-17-ona, 3a-(4-aminobut-lZ-enil)-5a-hidroxi-6a-metilandrostan-17-ona, e os derivados 6a-carbamoílo 6a-metoxicarbonil, 6a-hidroximetil, 6a-metoximetil, βα-nitroxi, 6a-formilamino, a-etinil correspondentes; EZ 3-(2-aminoetoxi-imino)-5a-hidroxi-7a-metilandrostan-17-ona, EZ 3-(3-aminopropoxi-imino)-5a-hidroxi-7a-metilandrostan-17-ona, EZ 3-(2-(N-metilamino)etoxi-imino)-5a-hidroxi-7a-metilandros-tan-17-ona, EZ 3-(3-(N-metilamino)propoxi-imino)-5a-hidroxi-7a-metilan-drostan-17-ona, EZ 3-(2-aminociclopentoxi-imino)-5a-hidroxi-7a-metilandros-tan-17-ona, 3a-(5-aminopent-lZ-enil)-5a-hidroxi-7a-metilandrostan-17-ona, 3a-(4-aminobut-lZ-enil)-5a-hidroxi-7a-metilandrostan-17-ona, e os derivados 7a-carbamoilo 7a-metoxicarbonil, 7a- hidroximetil, 7a-metoximetil, 7a-nitroxi, 7a-formilamino, 7a-etinil correspondentes e os derivados 7β-metil, 7β-carbamoilo 7β-metoxicarbonil, 7β-hidroximetil, 7β-metoximetil, 7β- nitroxi, 7β-:ίοπηίΐ3ΐηίηο, 7a-etinil correspondentes; EZ 3-(2-aminoetoxi-imino)-5a-hidroxiandrostan-17-ona, EZ 3-(3-aminopropoxi-imino)-5a-hidroxiandrostan-17-ona, EZ 3-(2-(N-metilamino)etoxi-imino)-5a-hidroxiandrostan-17-ona, ΕΖ 3-(3-(N-metilamino)propoxi-imino)-5a-hidroxiandrostan-17-ona, EZ 3-(2-aminociclopentoxi-imino)-5a-hidroxiandrostan-17-ona, 3a-(5-aminopent-lZ-enil)-5a-hidroxiandrostan-17-ona, 3a-(4-aminobut-lZ-enil)-5a-hidroxiandrostan-17-ona; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  5. 7. Um processo para a preparação de um composto da reivindicação 1, em que A é C=N ***“ 0, compreendendo a reacção de um composto de fórmula geral (II) QRh
    definidos na reivindicação 1 e Y e Z representam em conjunto um grupo ceto (=0) com um composto de fórmula geral (III), R2R1N-B-ONH2 (III) em que R1, R2 e B têm os significados definidos na reivindicação 1. 9
  6. 9. Composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de reivindicações 1-6 adicionados a e misturados com pelo menos um veiculo e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
  7. 10. Os compostos das reivindicações 1-6 para utilização como medicamentos.
  8. 11. Utilização de um composto de reivindicações 1-6 para a preparação de um medicamento para o tratamento de distúrbios cardiovasculares.
  9. 12. Utilização de acordo com a reivindicação 11, em que os referidos distúrbios cardiovasculares são a insuficiência cardíaca e/ou a hipertensão.
  10. 13. Utilização de um composto das reivindicações 1-6 para a preparação de um medicamento para a inibição da actividade enzimática da Na+, K+-ATPase.
  11. 14. Utilização de um composto das reivindicações 1-6 para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença causada pelos efeitos hipertensores da ouabaína endógena.
  12. 15. Utilização de acordo com a reivindicação 14, na qual a doença causada pelos efeitos hipertensores da ouabaína endógena compreende progressão da insuficiência renal na doença renal policística dominante autossómica dominante (ADPKD), hipertensão pré-eclâmptica e proteinúria e progressão da insuficiência renal em pacientes com polimorfismos da aducina. 18-04-2013 10
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