BRPI0709943A2 - derivados amino de androstanos e androstenos como medicamentos para distúrbios cardiovasculares - Google Patents
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Abstract
<B>DERIVADOS AMINO DE ANDROSTANOS E ANDROSTENOS COMO MEDICAMENTOS PARA DISTúRBIOS CARDIO- VASCULARES<D>. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (1) em que os grupos são como definido na descrição, são úteis para a preparação de medicamentos para o tratamento de distúrbios cardiovasculares, em particular insuficiência cardíaca e hipertensão. Os compostos são inibidores da atividade enzimática de Na~ +~,K~ +~-ATPase. Os referidos compostos são usados para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças causadas pelos efeitos hipertensivos de ouabaína endógena, como insuficiência renal progressiva em doença renal policística autossómica dominante (ADPKD), hipertensão pré-eclâmpsia e proteinúria e insuficiência renal progressiva em pacientes com polimorfismos da aducina
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSAMINO DE ANDROSTANOS E ANDROSTENOS COMO MEDICAMENTOSPARA DISTÚRBIOS CARDIOVASCULARES".
A presente invenção refere-se a novos derivados amino na posi- ção 3 de androstanos e androstenos 5- e/ou 6- e/ou 7-substituídos, proces-sos para sua preparação, e a composições farmacêuticas que as contêmpara o tratamento de distúrbios cardiovasculares, como insuficiência cardía-ca e hipertensão.
Antecedentes da Invenção
Doenças cardiovasculares são, ainda, a primeira causa de mor-bidez e mortalidade no mundo ocidental; entre elas, hipertensão e insuficiên-cia cardíaca são duas doenças freqüentes. Hipertensão é um dos mais im-portantes fatores de risco cardiovascular e mais de um terço da populaçãoacima de 60 anos sofre desta doença. Insuficiência cardíaca congestiva afe-ta 1-2% da população e até 10% dos muito idosos; é esperado que a per-centagem cresça (Sharpe N., et ai, The Lancet, 1998, 352, (suppl. 1), 3-17).Além disso, hipertensão pode ser uma das causas mais importantes de insu-ficiência cardíaca em idosos (Eur. HeartJ., 2001, 22, 1527-1560). Emboravários fármacos eficazes estejam disponíveis para tratamento de hiperten-são e insuficiência cardíaca, estão em andamento pesquisas adiconais paradescoberta de compostos mais eficazes e seguros. Vários fármacos são u-sados em combinação para o tratamento de insuficiência cardíaca, e entreos agentes positivamente inotrópicos, digoxina é o glicosídeo cardíaco ba-seado em digitalis, que pode melhorar o desempenho miocardíaco, maisreceitado. Um inconveniente muito bem-conhecido dos fármacos baseadosem digitalis é seu efeito colateral arritmogênico. Evidência de toxicidade dedigitalis, como distúrbios de condução e arrimias cardíacas que são caracte-rísticas de toxicidade de digitalis, aparecem em concentrações séricas quesão duas a três vezes maiores que a dose terapêutica (Hoffman, B. F.; Big-ger, J. T., Digitalis and Allied Cardiac Glycosides. (Digitalis e GlicosídeosCardíacos Associados) em The Pharmacological Basis de Therapeutics (Ba-se Farmacológica da Terapêutica), 8th ed.; Goodman Gilman, A.; Nies, A. S.;Rall, Τ. W.; Taylor, P., Eds.; Pergamon Press, New York, 1990, pp 814-839).
A capacidade dos compostos de digitalis natural de aumentar aforça de contração miocardíaca está estritamente relacionada com sua es-trutura de cardenolídeo tendo uma 17p-lactona em um esqueleto de 14-hidróxi-5p,14β- androstano.
Descrição da Técnica Anterior
No campo de derivados esteróides são reportados alguns gru-pos de compostos apresentando propriedades inotrópicas positivas ou ou-tras atividades relacionadas com o sistema cardiovascular.
Particularmente, para derivados de pregnano as seguintes divul-gações são interessantes.
GB 868.303 descreve derivados de pregnan-20-ona que apre-sentam ação progestacional e antifibrilatória.
Outros aminoalquilésteres de derivados de 3β-hidroxipregn-5-en-20-ona são descritos por GB 966.060, com atividades anoréticas, antiarrítmi-cas e antiaterogênicas, e US 3.013.009, com atividades eurrítmicas, anticon-vulsantes, e anti-hipertensivas.
US 5.144.017 descreve "compostos que se ligam ao receptor dedigitalis" incluindo androstano e derivados de pregnano. De acordo com osinventores, a ligação ao receptor de digitalis corresponde à capacidade deobter resposta celular característica. Os inventores focam na capacidade dediferentes classes de esteróides de formar derivados de glicosídeos comações típicas similares às de digoxina em relação ao coração, bem como aoutros tecidos, que parece ser importante para melhorar a toxicidade destescompostos. Embora alguns derivados de androstano tenham sido mencio-nados, os compostos mais interessantes são 3-glicosídeos de derivados depregnano.
Pregnano guanil-hidrazonas com efeito cardíaco inotrópico posi-tivo são reportados por S. Schütz, et aí., Arzneimittel-Forschung, 1969, 19,69-75. Particularmente relevante para a atividade destes compostos é osubstituinte de guanil-hidrazona, pois "substituição dos grupos guanil-hidrazona por outros resíduos relacionados resulta em uma perda de ativi-dade".
Outros derivados pregneno-20-ona, como acetato de clormadi-nona e acetato de megestrol são relatados como inibidores da atividade deNa+,K+-ATPase, mas que não foram "capazes de obter sozinhos uma açãoinotrópica" (K. Temma, et al., Research. Comm. Chem. in Pathology ePharmacology, 1983, 41, 51-63).
No campo de 5a,14a-androstano as seguintes divulgações sãointeressantes.
GB 1.175.219 e US 3.580.905 descrevem derivados de 3-(aminoalcóxi carbonil alquileno) esteróide, que apresentam atividades simila-res às de digitalis com "uma relação entre a dose que produz sintomas tóxi-cos (início de arritmias cardíacas) e a dose eficaz comparável com tal rela-ção quando medida para glicosídeos cardíacos padronizados". Além de nãoapresentar vantagem clara em relação a glicosídeos de digitalis, os compos-1tos com a relação máxima produzem o aumento mínimo da força contrátil.
6-Hidróxi e 6-oxoderivados de androstano são descritos em EP0.825.197 B1 como Iigantes e inibidores de Na+,K+-ATPase, e agentes ino-trópicos positivos apresentando menor toxicidade quando comparados comdigoxina, com avaliação na base de toxicidade aguda em camundongos. Osmesmos compostos são também reportados por S. De Munari, et al., J. Med.Chem. 2003, 64, 3644-3654.
A evidência de que níveis altos de ouabaína endógena (EO)1 umisômero de ouabaína estritamente relacionado, são implicados em hiperten-são, hipertrofia e deficiência cardíaca humanas estimulou a pesquisa fârma-cológica para desenvolver novos agentes anti-hipertensivos ativos como an-tagonistas de ouabaína. Os mecanismos patogenéticos através dos quaisníveis aumentados de EO afetam o sistema cardiovascular envolvem a mo-dulação de Na-K ATPase, a enzima chave responsável pela reabsorção re-nal tubular de sódio e a ativação de vias de transdução de sinais implicadosem transcrição gênica relacionada com crescimento. Com o estudo de hiper-tensão em modelos de rato com abordagens genéticas e experimentais esua comparação com seres humanos foi demonstrado que níveis elevadosde EO circulante e o polimorfismo genético da proteína aducina do citoes-queleto estão associados com hipertensão e atividade alta da bomba renalde Na-K . Ouabaína induz hipertensão e regula para cima a bomba renal Na-K quando cronicamente infundida em doses pequenas em ratos (OS). Emcélulas renais cultivadas, incubadas por vários dias com concentrações na-nomolares de ouabaína ou transfectadas com a variante genética hipertensi-va de aducina, o resultado é a intensificação da bomba Na-K. Além disso,tanto EO como o polimorfismo de aducina afetam complicações cardíacasassociadas com hipertensão, a primeira através de ativação de uma via detransdução de sinal. Como conseqüência, um composto capaz de interagircom as alterações celulares e moleculares, sustentadas por EO ou aducinaapós mutação, pode representar o tratamento adequado para os pacientesnos quais estes mecanismos ocorrem (Ferrandi M., et al., Curr Pharm Des.2005;11(25):3301-5).
Como acima relatado, o ponto crucial para agentes inotrópicospositivos é a capacidade de discriminar entre a potência de induzir um au-mento da força de contração miocardíaca e o início de arritmias cardíacas.
Existe ainda uma necessidade constante de tornar disponíveisfármacos apresentando melhor relação terapêutica e/ou duração de açãomais longa, ambos fatores importantes para a aceitação pelos pacientes.Preferivelmente, os fármacos serão administrados por via oral.
Outros esteróides substituídos tendo atividades farmacológicascompletamente diferentes são reportados.
3p-Aminoéteres ou aminoésteres de desidroepiandrosteronasubstituídos na posição 7 com um grupo ceto ou grupos alcóxi eventualmen-te substituídos são descritos em US 2003/0054021 e WO 03/035023 A1 co-mo tratamentos cosméticos ou terapêuticos de distúrbios cutâneos relacio-nados com ceratina.
3-Dialquilaminoéteres e 3-dialquilaminotioésteres de 3p-hidróxi-6a-metilandrostanos ou de 3p-hidróxi-6-metila-5-androstenos são descritosem US 3.210.386 como agentes hipocolesterolêmicos e antiparasitários.Sumário da invençãoFoi agora descoberto que derivados 3-amino de androstanos eandrostenos 5- e/ou 6- e/ou 7-substituídos atendem a necessidade de proverfármacos com melhor relação terapêutica e/ou duração de ação mais longa.Alguns destes compostos resultam de modificação de compostos descritosem EP 0.825.197, conduzindo a propriedades farmacológicas inesperadas.
Os compostos desta invenção têm a fórmula geral (I):
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que:
A é CH-X1 C=N-O, CR7-CH=CH-, CR7-CH2,CR8 — XC=O, CR8 — XC(=0)X', em que o átomo de carbono da extremidadeesquerda de quaisquer destes grupos está na posição 3 do esqueleto deandrostano;
X e X', que podem ser iguais ou diferentes, são O, S(O)x ou NR9;R7 é hidrogênio ou hidróxi;
R8 e R9 são, independentemente, H, grupo C1C6 alquila;χ é um número inteiro entre O e 2;
B é um C1C6 alquileno de cadeia reta ou ramificada ou um C3-
C6 cicloalquileno, opcionalmente contendo um anel fenila;
R1 e R2, que podem ser iguais ou diferentes, são H, C1C6 alqui-la, fenil - Ci-C4 alquila ou quando R1 é hidrogênio, R2 pode também serC(=NR10)NHR11 ou R1 e R2 podem ser tomados juntos com o átomo de ni-trogênio para formar um anel de 4, 5 ou 6 membros monoheterocíclico satu-rado ou insaturado não-substituído ou substituído opcionalmente contendooutro heteroátomo selecionado no grupo que consiste em oxigênio, enxofreou nitrogênio, e R1 e R2 podem ser opcionalmente substituídos por um oumais grupos hidróxi, metóxi, etóxi;R10 e R11, que podem ser iguais ou diferentes, são H, C1-C6 al-quila, ou R10 e R11 podem ser tomados juntos com os átomos de nitrogênio eo átomo de carbono guanidínico para formar um anel de 5 ou 6 membrosmonoheterocíclico saturado ou insaturado não-substituído ou substituídoopcionalmente contendo outro heteroátomo selecionado no grupo que con-siste em oxigênio, enxofre ou nitrogênio;
R3 é H, C1-C6 alquila, ONO2, OR12;
R12 é H, C1-C6 alquila, opcionalmente substituída por um ou maishidróxi, metóxi, etóxi; ou R12 é alila ou propargila;quando a ligação — que liga o átomo de carbono na posição 6
do esqueleto de androstano com R4 é uma dupla ligação, R4 é N — OR13 ouCR14R15;
quando a ligação = que liga o átomo de carbono na posição 7do esqueleto de androstano com R5 é uma dupla ligação, R5 é O, com o sig-nificado de um grupo ceto, ou N — OR13 ou CR14R15;
R13 é H, C1-C6 alquila, opcionalmente substituída com um oumais hidróxi, metóxi, etóxi; ou R13 é alila ou propargila;
R14 e R15, que podem ser iguais ou diferentes, são H, grupo C1-C6 alquila, opcionalmente substituído com um ou mais hidróxi, metóxi, etóxi;ou R14 e R15, que podem ser iguais ou diferentes, são alila propargila, F,COOR16, CN, CONR17R18, ou R14 e R15 tomados juntos formam um substitu-inte cicloalquileno;
R16 é H, grupo C1-C6 alquila opcionalmente substituído com umou mais hidróxi, metóxi, etóxi;
R17 e R18, que podem ser iguais ou diferentes, são H, grupos C1-C6 alquila ou R17 e R18 podem opcionalmente ser tomados juntos com o áto-mo de nitrogênio para formar um grupo heterocíclico,
quando a ligação = que liga o átomo de carbono na posição 6do esqueleto de androstano com R4 é uma ligação simples, R4 é H, grupoC1-C6 alquila, vinila, etinila, COOR16, CN, CONR17R18, ONO2, NHCHO, NH-COCH3, CH=N-OH1 espirociclopropano, espirooxirano, onde o grupo alqui-la pode ser opcionalmente substituído com um ou mais hidróxi, metóxi, etóxi;quando a ligação = que liga o átomo de carbono na posição 7do esqueleto de androstano com R5 é uma ligação simples, R5 é H, grupoCrC6 alquila, vinila, etinila, COOR16, CN1 CONR17R18, OR19, ONO2, NHCHO,NHCOCH3, CH=N — OH, espirociclopropano, espirooxirano, onde o grupoalquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais hidróxi, metóxi,etóxi;
R16, R17, e R18 são como definido acima;
R19 é H, grupo CrC6 alquila opcionalmente substituído com umou mais hidróxi, metóxi, etóxi;
R6 é H, grupo CrC6 alquila ou grupo C2-C6 acila, quando a liga-ção —= na posição 17 do esqueleto de androstano for uma ligação simplese, em conseqüência, o substituinte que permanece na posição 17 é H, R6não está presente quando a ligação =— na posição 17 for uma dupla ligaçãocom o significado de um grupo ceto;
R16, R17, e R18, quando presentes no mesmo composto em dife-rentes posições, podem ser iguais ou diferentes;
o símbolo — representa uma ligação simples α ou β ou um di-astereoisômero E ou Z quando é ligado a uma dupla ligação;
o símbolo — nas posições 4, 5, 6, 7, e 17 representa, indepen-dentemente, uma ligação simples ou dupla, e quando é uma ligação simplesexocíclica nas posições 6, 7, ou 17, pode ser uma ligação simplesa ou β;com as seguintes ressalvas:
quando o símbolo —= na posição 5 é somente uma dupla liga-ção enquanto os outros nas posições 4-5 e 6-7 são ligações simples e R4 émetila com A significando CH -X em que X é oxigênio ou enxofre, R2R1Nnão é dimetilamina ou dietilamina ou morfolina,
quando A é CR8 ~ XC=O ou CR8 ~ XC=OX', em que R8 é hidro-gênio, X é oxigênio e X' é O ou NH, e quando A é CH — X, em que X é oxi-gênio, quando o símbolo — na posição 5-6 é uma dupla ligação R5 não éoxigênio, com o símbolo = na posição 7, ligando R5, significando uma du-pla ligação, ou R5 não é OR19, com o símbolo na posição 7, ligando R5,significando uma ligação simples,que pelo menos um de R31 R4 e R5 não seja hidrogênio ao mes-mo tempo.
Quando as composições de fórmula (I) podem exibir tautome-rismo, a fórmula pretende cobrir todos os tautômeros; a invenção inclui den-tro do seu escopo todos os estereoisômeros possíveis, isômeros ZeE, isô-meros ópticos e suas misturas, os metabólitos e os precursores metabólicosdo composto de fórmula (I).
Todos os sais farmaceuticamente aceitáveis são incluídos noescopo da invenção. Sais farmaceuticamente aceitáveis são sais que retêma atividade biológica da base e são derivados de ácidos farmaceuticamenteaceitáveis conhecidos como, por exemplo, ácidos clorídrico, bromídrico, sul-fúrico, fosfórico, nítrico, fumárico, succínico, oxálico, málico, tartárico, maléi-co, cítrico, metanossulfônico ou benzóico e outros comumente usados natécnica.
O grupo C1-C6 alquila pode ser de cadeia reta ou ramificada oucíclico, por exemplo metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, t-butila, ciclo-pentila ou cicloexila.
O grupo C1-C6 alquilênico pode ser de cadeia reta ou ramificadaou cíclico, por exemplo etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno, dimetile-tileno, ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclo-hexileno.
Os grupos C2-C6 acila podem ter cadeias ramificadas, retas oucíclicas e preferivelmente são acetila, propionila, butirila, pivaloíla, ciclopen-tano-carbonila.
No contexto da presente invenção metabólito e precursor meta- bólico significa metabólito e precursor metabólico ativos, a saber um com-posto de fórmula (I) que tenha sido transformado por uma reação metabóli-ca, mas substancialmente mantenha ou aumente a atividade farmacológica.
Exemplos de metabólitos ou precursores metabólicos são deri-vados hidroxilados, carboxilados, sulfonados, glicosilados, glicuronados, me-tilados ou desmetilados oxidados ou reduzidos das composições de fórmula(I)·
Algumas composições de fórmula (I) podem também ser pró-fármacos das formas ativas.
Outro objeto da presente invenção é o uso dos referidos com-postos de fórmula geral (I) na preparação de um medicamento útil no trata-mento de doenças cardiovasculares como insuficiência cardíaca e hipertensão.
Descrição Detalhada da Invenção
De acordo com uma primeira modalidade preferida da presenteinvenção, as composições de fórmula (I) são aquelas em que os símbolos R3e R5 representam Η, o símbolo R4 representa metileno, difluorometileno, hi-droxiimino, metoxiimino, quando os símbolos — na posição 6 ligando R4 ena posição 17 representam duplas ligações, enquanto os outros símbolos= representam ligações simples, R1R2N e B são como definido acima, e osímbolo A é C=N — O ,em particular 2-amino-etoxiimino, 3-aminopropoxiimino, 2-(N-metilamino)etoxiimino, 3-(N-metilamino)propoxiimino, (R)-2-aminopropoxiimino, (S)-2-aminopropoxiimino,3-amino-2-metila-2-propoxiimino, ou o símbolo A é CR8 — XC=O, onde R8 eX são como definido acima, em particular 3p-(3-aminopropionilóxi), 3β-(3-aminobutiroilóxi), 3p-(3-amino-2-metilpropionilóxi), ou o símbolo A éCR7 — CH=CH —, onde R7 é como definido acima, em particular 3a-(5-aminopent-1Z-enil), 3a-(4-aminobut-1Z-enil) ou A é CH — X onde X é S, emparticular 3oc-(3-aminopropiltio), 3a-(3-aminopropilsulfinil).
Em uma segunda modalidade preferida da presente invenção,as composições de fórmula (I) são aquelas em que os símbolos R3 e R5 re-presentam Η, o símbolo R4 representa α-metila, a-carbamoíla, a-metoxicarbonila, α-hidroximetila, a-(2-hidroxietila), α-metoximetila, a-nitróxi,a-formilamino, α-etinila, quando o símbolo = na posição 17 representauma dupla ligação enquanto os outros símbolos —= representam ligaçõessimples, R1R2N e B são como definido acima, e o símbolo A é C=N — O, emparticular 2-amino-etoxiimino, 3-aminopropoxiimino, 2-(N-metilamino)etoxiimino, 3-(N-metilamino)propoxiimino, (R)-2-aminopropoxiimino, (S)-2-aminopropoxiimino, 3-amino-2-metila-2-propoxiimino, ou o símbolo A é CR8 — XC=O, onde R8 e X são como definidoacima, em particular 3p-(3-aminopropionilóxi), 3p-(3-aminobutiroilóxi), 3β-(3-amino-2-metilpropionilóxi), ou o símbolo A é CR7 — CH=CH —, onde R7 écomo definido acima, em particular 3oc-(5-aminopent-1Z-enil), 3a-(4-aminobut-1Z-enil) ou A é CH-X onde X é S, em particular 3a-(3-aminopropiltio), 3a-(3-aminopropilsulfinil).
Em uma terceira modalidade preferida da presente invenção, ascomposições de fórmula (I) são aquelas em que o símbolo R3 representahidróxi, o símbolo R5 representa Η, o símbolo R4 representa metileno, difluo-rometileno, hidroxiimino, metoxiimino, quando os símbolos == na posição 6ligando R4 e na posição 17 representam duplas ligações, enquanto os outrossímbolos — representam ligações simples, R1R2N e B são como definidoacima, e o símbolo A é C=N — O, em particular 2-amino-etoxiimino, 3-aminopropoxiimino, 2-(N-metilamino)etoxiimino, 3-(N-metilamino)propoxiimino, (R)-2-aminopropoxiimino, (S)-2-aminopropoxiimino, 3-amino-2-metila-2-propoxiimino, ou o símbolo A é CR8-XC=O, onde R8 eX são como definido acima, em particular 3p-(3-aminopropionilóxi), 3β-(3-aminobutiroilóxi), 3p-(3-amino-2-metilpropionilóxi), ou o símbolo A éCR7 — CH=CH —, onde R7 é como definido acima, em particular 3oc-(5-aminopent-1Z-enil), 3a-(4-aminobut-1Z-enil) ou A é CH — X onde X é S, emparticular 3a-(3-aminopropiltio), 3a-(3-aminopropilsulfinil).
Em uma quarta modalidade preferida da presente invenção, ascomposições de fórmula (I) são aquelas em que o símbolo R3 representahidróxi, o símbolo R5 representa Η, o símbolo R4 representa α-metila, a-carbamoíla, a-metoxicarbonila, α-hidroximetila, a-metoximetila, α-nitróxi, a-formilamino, α-etinila, quando o símbolo = na posição 17 representa umadupla ligação enquanto os outros símbolos = representam ligações sim-ples, R1R2N e B são como definido acima, e o símbolo A é C=N-O, emparticular 2-amino-etoxiimino, 3-aminopropoxiimino, 2-(N-metilamino)etoxiimino, 3-(N-metilamino)propoxiimino, (R)-2-aminopropoxiimino, (S)-2-aminopropoxiimino, 3-amino-2-metila-2-propoxiimino, ou o símbolo A é CR8 — XC=O, onde R8 e X são como definidoacima, em particular 3p-(3-aminopropionilóxi), 3β-(3-aminobutiroilóxi), 3β-(3-amino-2-metilpropionilóxi), ou o símbolo A é CR7 — CH=CH —, onde R7 écomo definido acima, em particular 3a-(5-aminopent-1Z-enila), 3a-(4-aminobut-1Z-enil) ou A é CH-X onde X é S, em particular 3a-(3-aminopropiltio), 3a-(3-aminopropilsulfinil).
Em uma quinta modalidade preferida da presente invenção, ascomposições de fórmula (I) são aquelas em que os símbolos R3 e R4 repre-sentam Η, o símbolo R5 representa metileno, difluorometileno, hidroxiimino,metoxiimino, quando os símbolos —= na posição 7 ligando R4 e na posição17 representam duplas ligações, enquanto os outros símbolos = represen-tam ligações simples, R1R2N e B são como definido acima, e o símbolo A éC=N — O, em particular 2-amino-etoxiimino, 3-aminopropoxiimino, 2-(N-metilamino)etoxiimino, 3-(N-metilamino)propoxiimino, (R)-2-aminopropoxiimino, (S)-2-aminopropoxiimino, 3-amino-2-metila-2-propoxiimino, ou o símbolo A é CR8 — XC=O, onde R8 e X são como definidoacima, em particular 3p-(3-aminopropionilóxi), 3p-(3-aminobutiroilóxi), 3β-(3-amino-2-metilpropionilóxi), ou o símbolo A é CR7 — CH=CH —, onde R7 écomo definido acima, em particular 3a-(5-aminopent-1Z-enil), 3oc-(4-aminobut-1Z-enil) ou A é CH-X onde X é S, em particular 3oc-(3-aminopropiltio), 3a-(3-aminopropilsulfinil).
Em uma sexta modalidade preferida da presente invenção, ascomposições de fórmula (I) são aquelas nas quais os símbolos R3 e R4 re-presentam Η, o símbolo R5 representa a-hidróx.i,a-metila, α-carbamoíla, a-metoxicarbonila, α-hidroximetila, a-metoximetila, α-nitróxi, a-formilamino, a-etinila, β-hidróxi, β-metila, β-carbamoíla, β-metoxicarbonila, β-hidroximetila,β-metoximetila, β-nitróxi, β-formilamino, β-etinila, quando o símbolo —= naposição 17 representa a dupla ligação enquanto os outros símbolos = re-presentam ligações simples, R1R2N e B são como definido acima, e o símbo-lo A é C=N — O, em particular 2-amino-etoxiimino, 3-aminopropoxiimino, 2-(N-metilamino)etoxiimino, 3-(N-metilamino)propoxiimino, (R)-2-aminopropoxiimino, (S)-2-aminopropoxiimino, 3-amino-2-metila-2-propoxiimino, ou o símbolo A é CR8-XC=O, onde R8 e X são como defini-dos acima, em particular 3β-(3-aminopropioniloxi), 3β-(3-aminobutiroilóxi),3p-(3-amino-2-metilpropionilóxi), ou o símbolo A é CR7 — CH=CH — , onde
R7 é como definido acima, em particular 3a-(5-aminopent-1Z-enil ), 3a-(4-aminobut-1Z-enil ) ou A é CH-X onde X é S, em particular 3a-(3-aminopropiltio), 3a-(3-aminopropilsulfinil).
Em uma sétima modalidade preferida da presente invenção, ascomposições de fórmula (I) são aquelas nas quais o símbolo R3 representahidróxi, o símbolo R4 representa Η, o símbolo R5 representa metileno, hidro-xiimino, metoxiimino, quando os símbolos =— na posição 7 ligando R5 e naposição 17 representam ligações duplas, enquanto os outros símbolos —representam ligações simples, R1R2N e B são como definido acima, e o sím-bolo A é C=N — O, em particular 2-amino-etoxiimino, 3-aminopropoxiimino,2-(N-metilamino)etoxiimino, 3-(N-metilamino)propoxiimino, (R)-2-aminopropoxiimino, (S)-2-aminopropoxiimino, 3-amino-2-metila-2-propoxiimino, ou o símbolo A é CR8 — XC=O, onde R8 e X são como definidoacima, em particular 3p-(3-aminopropionilóxi), 3p-(3-aminobutiroilóxi), 3β-(3-amino-2-metilpropionilóxi), ou o símbolo A é CR7 — CH=CH —, onde R7 écomo definido acima, em particular 3a-(5-aminopent-1Z-enil ), 3a-(4-aminobut-1Z-enil ) ou A é CH-X onde X é S, em particular 3a-(3-aminopropiltio), 3a-(3-aminopropilsulfinil).
Em uma oitava modalidade preferida da presente invenção, ascomposições de fórmula (I) são aquelas nas quais o símbolo R3 representahidróxi, o símbolo R4 representa Η, o símbolo R5 representa α-metila, a-carbamoíla, oc-metoxicarbonila, α-hidroximetila, a-metoximetila, α-nitróxi, a-formilamino, a-etinila, β-metila, β-carbamoíla, β-metoxicarbonila, β-hidroximetila, β-metoximetila, β-nitróxi, β-formilamino, β-etinila, quando osímbolo = na posição 17 representa uma dupla ligação enquanto os ou-tros símbolos —= representam ligações simples, R1R2N e B são como defi-nidos acima, e o símbolo A é C=N — O, em particular 2-amino-etoxiimino, 3-aminopropoxiimino, 2-(N-metilamino)etoxiimino, 3-(N-metilamino)propoxiimino, (R)-2-aminopropoxiimino, (S)-2-aminopropoxiimino,3-amino-2-metila-2-propoxiimino, ou o símbolo A é CR8 — XC=O, onde R8 eX são como definidos acima, em particular 3β-(3-3ΓηΐηορΓορίοηΝόχί), 3β-(3-aminobutiroilóxi), 3p-(3-amino-2-metilpropionilóxi), ou o símbolo A éCR7 ~ CH=CH —, onde R7 é como definido acima, em particular 3a-(5-aminopent-1Z-enil ), 3oc-(4-aminobut-1Z-enil) ou Aé CH — X onde Xé S, emparticular 3a-(3-aminopropiltio), 3a-(3-aminopropilsulfinil).
Em uma nona modalidade preferida da presente invenção, ascomposições de fórmula (I) são aquelas nas quais o símbolo R3 representahidróxi, os símbolos R4 e R5 representam H, quando o símbolo = na posi-ção 17 representa uma dupla ligação enquanto os outros símbolos = re-presentam ligações simples, R1R2N e B são como definidos acima, e o sím-bolo A é C=N-O, em particular 2-amino-etoxiimino, 3-aminopropoxiimino,
2-(N-metilamino)etoxiimino, 3-(N-metilamino)propoxiimino, (R)-2-aminopropoxiimino, (S)-2-aminopropoxiimino, 3-amino-2-metila-2-propoxiimino, ou o símbolo A é CR8 — XC=O, onde R8 e X são como defini-dos acima, em particular 3p-(3-aminopropionilóxi), 3p-(3-aminobutiroilóxi),
3p-(3-amino-2-metilpropionilóxi), ou o símbolo Aé CR7 — CH=CH — , onde R7é como definido acima, em particular 3a-(5-aminopent-1Z-enil ), 3a-(4-aminobut-1Z-enil ) ou A é CH-X onde X é S, em particular 3oc-(3-aminopropiltio), 3a-(3-aminopropilsulfinil).
Em uma décima modalidade preferida da presente invenção, ascomposições de fórmula (I) são aquelas nas quais o símbolo R3 representaΗ, o símbolo R4 representa α-hidroximetila, e R5 representa α-hidróxi, ceto,quando o símbolo = na posição 17 representa uma dupla ligação enquan-to os outros símbolos = representam ligações simples, R1R2N e B sãocomo definidos acima, e o símbolo A é C=N — O, em particular 2-amino-etoxiimino, 3-aminopropoxiimino, 2-(N-metilamino)etoxiimino, 3-(N-metilamino)propoxiimino, (R)-2-aminopropoxiimino, (S)-2-aminopropoxiimino,
3-amino-2-metila-2-propoxiimino, ou o símbolo A é CR8 — XC=O, onde R8 eX são como definidos acima, em particular 3p-(3-aminopropioniloóxi), 3β-(3-aminobutiroilóxi), 3p-(3-amino-2-metilpropionilóxi), ou o símbolo A é
CR7 — CH=CH —, onde R7 é como definido acima, em particular 3oc-(5-aminopent-1Z-enil), 3a-(4-aminobut-1Z-enil) ou A é CH — X onde X é S, emparticular 3α-(3-aminopropiltio), 3α-(3-aminopropilsulfinil).Exemplos preferidos de compostos específicos (I) da presenteinvenção são:
EZ 3-(2-aminoetoxiimino)-6-metilenoandrostan-17-ona,EZ 3-(3-aminopropoxiimino)-6-metilenoandrostan-17-ona,EZ 3-(2-(N-metilamino)etoxiimino)-6-metilenoandrostan-17-ona,EZ 3-(3-(N-metilamino)propoxiimino)-6-metilenoandrostan-17-ona,EZ (R)-3-(2-aminopropoxiimino) -6-metilenoandrostan-17-ona,EZ (S)-3-(2-aminopropoxiimino)-6-metilenoandrostan-17-ona,EZ 3-(3-amino-2-metila-2-propoxiimino)-6-metilenoandrostan-17-ona,
3p-(3-aminopropionilóxi)-6-metilenoandrostan-17-ona,33-(3-aminobutirroilóxi)-6-metilenoandrostan-17-ona,3p-(3-amino-2-metilpropionilóxi)-6-metilenoandrostan-17-ona,3a-(5-aminopent-1Z-enil )-6-metilenoandrostan-17-ona,3a-(4-aminobut-1 Z-enil )-6-metilenoandrostan-17-ona,3a-(3-aminopropiltio)-6-metilenoandrostan-17-ona,3a-(3-aminopropilsulfinil)-6-metilenoandrostan-17-ona,e os correspondentes derivados 6-difluorometileno, 6-hidroxiimino e 6-metoxiimino;
EZ 3-(2-aminoetoxiimino)-6a-metilandrostan-17-ona,EZ 3-(3-aminopropoxiimino)-6a-metilandrostan-17-ona,EZ 3-(2-(N-metilamino)etoxiimino)-6a-metilandrostan-17-ona,EZ 3-(3-(N-metilamino)propoxiimino)-6a-metilandrostan-17-ona,EZ (R)-3-(2-aminopropoxiimino)-6a-metilandrostan-17-ona,EZ (S)-3-(2-aminopropoxiimino)-6a-metilandrostan-17-ona,EZ 3-(3-amino-2-metila-2-propoxiimino)-6a-metilandrostan-17-ona,
3p-(3-aminopropionilóxi)-6a-metilandrostan-17-ona,3p-(3-aminobutirroilóxi)-6a-metilandrostan-17-ona,3p-(3-amino-2-metilpropionilóxi)-6a-metilandrostan-17-ona,3a-(5-aminopent-1 Z-enil )-6a-metilandrostan-17-ona,3a-(4-aminobut-1 Z-enil )-6a-metilandrostan-17-ona,
3a-(3-aminopropiltio)-6a-metilandrostan-17-ona,
3a-(3-aminopropilsulfinil)-6a-metilandrostan-17-ona,
e os correspondentes derivados 6a-carbamoíla, 6a-metoxicarbonila, 6a-hidroximetila, 6a-(2-hidroxietil), 6a-metoximetila, 6a-nitróxi, 6a-formilamino, 6a-etinila;
EZ 3-(2-aminoetoxiimino)-5a-hidróxi-6a-metilandrostan-17-ona,
EZ 3-(3-aminopropoxiimino)-5a-hidróxi-6a-metilandrostan-17-ona,
EZ 3-(2-(N-metilamino)etoxiimino)-5a-hidróxi-6a-metilandrost-an-17-ona,
EZ 3-(3-(N-metilamino)propoxiimino)-5a-hidróxi-6a-metilandrostan-17-ona,
EZ (R)-3-(2-aminopropoxiimino)-5a-hidróxi-6a-metilandrostan-17-ona,
EZ (S)-3-(2-aminopropoxiimino)-5a-hidróxi-6a-metilandrostan-17-ona,
EZ 3-(3-amino-2-metila-2-propoxiimino)-5a-hidróxi-6a-metila-androstan-17-ona,
3p-(3-aminopropionilóxi)-5a-hidróxi-6a-metilandrostan-17-ona,
3P-(3-aminobutiroilóxi)-5a-hidróxi-6a-metilandrostan-17-ona,
3β-(3-amino-2-metilpropionilóxί)-5α-hidróxi-6α-metilandrostan-17-ona,
3a-(5-aminopent-1 Z-enil )-5a-hidróxi-6a-metilandrostan-17-ona,
3a-(4-aminobut-1 Z-enil )-5a-hidróxi-6a-metilandrostan-17-ona,
3a-(3-aminopropiltio)-5a-hidróxi-6a-metilandrostan-17-ona,
3a-(3-aminopropilsulfinil)-5a-hidróxi-6a-metilandrostan-17-ona,
e os correspondentes derivados 6a-carbamoíla, 6a-metoxicarbonila, 6a-hidroximetila, 6a-metoximetila, 6a-nitróxi, 6a-formilamino, α-etinila;
EZ 3-(2-aminoetoxiimino)-7-metilenoandrostan-17-ona,
EZ 3-(3-aminopropoxiimino)-7-metilenoandrostan-17-ona,EZ 3-(2-(N-metilamino)etoxiimino)-7-metilenoandrostan-17-ona,EZ 3-(3-(N-metilamino)propoxiimino)-7-metilenoandrostan-17-
ona,
EZ (R)-3-(2-aminopropoxiimino)-7-metilenoandrostan-17-ona,EZ (S)-3-(2-aminopropoxiimino)-7-metilenoandrostan-17-ona,EZ 3-(3-amino-2-metila-2-propoxiimino)-7-metilenoandrostan-17-
ona,
3ß-(3-aminopropionilóxi)-7-metilenoandrostan-17-ona,3ß-(3-aminobutiroilóxi)-7-metilenoandrostan-17-ona,3ß-(3-amino-2-metilpropionilóxi)-7-metilenoandrostan-17-ona,
3α-(5-aminopent-1 Z-enil )-7-metilenoandrostan-17-ona,3α-(4-aminobut-1 Z-enil )-7-metilenoandrostan-17-ona,3α-(3-aminopropiltio)-7-metilenoandrostan-17-ona,3α-(3-aminopropilsulfinil)-7-metilenoandrostan-17-ona,e os correspondentes derivados 7-difluorometileno, 7-oxo, 7-hidroxiimino e 7-metoxiimino;EZ 3-(2-aminoetoxiimino)-7a-metilandrostan-17-ona,EZ 3-(3-aminopropoxiimino)-7a-metilandrostan-17-ona,EZ 3-(2-(N-metilamino)etoxiimino)-7a-metilandrostan-17-ona,EZ 3-(3-(N-metilamino)propoxiimino)-7a-metilandrostan-17-ona,EZ (R)-3-(2-aminopropoxiimino)-7a-metilandrostan-17-ona,EZ (S)-3-(2-aminopropoxiimino)-7a-metilandrostan-17-ona,EZ 3-(3-amino-2-metila-2-propoxiimino)-7a-metilandrostan-17-
ona,
3ß-(3-aminopropionilóxi)-7a-metilandrostan-17-ona,3ß-(3-aminobutiroilóxi)-7a-metilandrostan-17-ona,3ß-(3-amino-2-metilpropionilóxi)-7a-metilandrostan-17-ona,3α-(5-aminopent-1 Z-enil )-7cc-metilandrostan-17-ona,3α-(4-aminobut-1 Z-enil )-7a-metilandrostan-17-ona,3α-(3-aminopropiltio)-7a-metilandrostan-17-ona,3α-(3-aminopropilsulfinil)-7a-metilandrostan-17-ona,e os correspondentes derivados 7a-hidróxi, 7a-carbamoíla, 7a-metóxi-carbonila, 7a-hidroximetila, 7a-metoximetila, 7a-nitróxi, Ia-formilamino, 7a-etinila e os correspondentes derivados 7p-metila, 7p-hidróxi,7p-carbamoíla, 7p-metoxicarbonila, 7p-hidroximetila, 7p-metoximetila, 7β-nitróxi, 7p-formilamino, 7p-etinila;
EZ 3-(2-aminoetoxiimino)-5a-hidróxi-6-metilenoandrostan-17-ona,
EZ 3-(3-aminopropoxiimino)-5a-hidróxi-6-metilenoandrostan-17-ona,
EZ 3-(2-(N-metilamino)etoxiimino)-5a-hidróxi-6-metileno-androstan-17-ona,
EZ 3-(3-(N-metilamino)propoxiimino)-5a-hidróxi-6-metileno-androstan-17-ona,
EZ (R)-3-(2-aminopropoxiimino)-5a-hidróxi-6-metilenoandrostan-17-ona,
EZ (S)-3-(2-aminopropoxiimino)-5a-hidróxi-6-metilenoandrostan-17-ona,
EZ 3-(3-amino-2-metila-2-propoxiimino)-5a-hidróxi-6-metileno-androstan-17-ona,
3p-(3-aminopropionilóxi)-5a-hidróxi-6-metilenoandrostan-17-ona,
3p-(3-aminobutirroilóxi)-5a-hidróxi-6-metilenoandrostan-17-ona,
3p-(3-amino-2-metilpropionilóxi)-5a-hidróxi-6-metilenoandrostan-17-ona,
3cc-(5-aminopent-1Z-enil )-5a-hidróxi-6-metilenoandrostan-17-ona,
3a-(4-aminobut-1 Z-enil )-5a-hidróxi-6-metilenoandrostan-17-ona,
3a-(3-aminopropiltio)-5a-hidróxi-6-metilenoandrostan-17-ona,3a-(3-aminopropilsulfinil)-5a-hidróxi-6-metilenoandrostan-17-ona,
e os correspondentes derivados 6-difluorometileno, 6-hidroxiimino e 6-metoxiimino;
EZ 3-(2-aminoetoxiimino)-5a-hidróxi-7-metilenoandrostan-17-ona,EZ 3-(3-aminopropoxiimino)-5a-hidróxi-7-metilenoandrostan-17-ona,
EZ 3-(2-(N-metilamino)etoxiimino)-5a-hidróxi-7-metilenoandro-stan-17-ona,
EZ 3-(3-(N-metilamino)propoxiimino)-5a-hidróxi-7-metilenoandrostan-17-ona,
EZ (R)-3-(2-aminopropoxiimino)-5a-hidróxi-7-metilenoandrostan-17-ona,
EZ (S)-3-(2-aminopropoxiimino)-5a-hidróxi-7-metilenoandrostan-17-ona,
EZ 3-(3-amino-2-metila-2-propoxiimino)-5a-hidróxi-7-metileno-androstan-17-ona,
3p-(3-aminopropionilóxi)-5a-hidróxi-7-metilenoandrostan-17-ona,
3p-(3-aminobutirroilóxi)-5a-hidróxi-7-metilenoandrostan-17-ona,
3p-(3-amino-2-metilpropionilóxi)-5a-hidróxi-7-metilenoandrostan-17-ona,
ona,
3a-(5-aminopent-1 Z-enil )-5a-hidróxi-7-metilenoandrostan-17-
3a-(4-aminobut-1 Z-enil )-5a-hidróxi-7metilenoandrostan-17-ona,
3a-(3-aminopropiltio)-5a-hidróxi-7-metilenoandrostan-17-ona,
3a-(3-aminopropilsulfinil)-5a-hidróxi-7-metilenoandrostan-17-ona,
e os correspondentes derivados 7-hidroxiimino e 7-metoxiimino;
EZ 3-(2-aminoetoxiimino)-5a-hidróxi-7a-metilandrostan-17-ona,
EZ 3-(3-aminopropoxiimino)-5a-hidróxi-7a-metilandrostan-17-ona,
17-ona,
EZ 3-(2-(N-metilamino)etoxiimino)-5a-hidróxi-7a-metilandrostan-
EZ 3-(3-(N-metilamino)propoxiimino)-5a-hidróxi-7a-metilandrostan-17-ona,
EZ (R)-3-(2-aminopropoxiimino)-5a-hidróxi-7a-metilandrostan-17-ona,EZ (S)-3-(2-aminopropoxiimino)-5a-hidróxi-7a-metilandrostan-17-ona,
EZ 3-(3-amino-2-metila-2-propoxiimino)-5a-hidróxi-7a-metila-androstan-17-ona,
3p-(3-aminopropionilóxi)-5a-hidróxi-7a-metilandrostan-17-ona,
3p-(3-aminobutirroilóxi)-5a-hidróxi-7a-metilandrostan-17-ona,
3p-(3-amino-2-metilpropionilóxi)-5a-hidróxi-7a-metilandrostan-
17-ona,
3a-(5-aminopent-1 Z-enil )-5a-hidróxi-7a-metilandrostan-17-ona,
3a-(4-aminobut-1 Z-enil )-5a-hidróxi-7a-metilandrostan-17-ona,
3a-(3-aminopropiltio)-5a-hidróxi-7a-metilandrostan-17-ona,
3a-(3-aminopropilsulfinil)-5a-hidróxi-7a-metilandrostan-17-ona,
e os correspondentes derivados 7a-carbamoíla, 7a-metoxicarbonila, 7a-hidroximetila, 7a-metoximetila, 7a-nitróxi, 7a-formilamino, 7a-etinila e os correspondentes derivados 7p-metila, 7β-carbamoíla, 7p-metoxicarbonila, 7p-hidroximetila, 7p-metoximetila, 7p-nitróxi,7p-formilamino, 7p-etinila;
EZ 3-(2-aminoetoxiimino)-5a-hidroxiandrostan-17-ona,
EZ 3-(3-aminopropoxiimino)-5a-hidroxiandrostan-17-ona,
EZ 3-(2-(N-metilamino)etoxiimino)-5a-hidroxiandrostan-17-ona,
EZ 3-(3-(N-metilamino)propoxiimino)-5a-hidroxiandrostan-17-ona,
EZ (R)-3-(2-aminopropoxiimino)-5a-hidroxiandrostan-17-ona,
EZ (S)-3-(2-aminopropoxiimino)-5a-hidroxiandrostan-17-ona,
EZ 3-(3-amino-2-metila-2-propoxiimino)-5a-hidroxiandrostan-17-ona,
3p-(3-aminopropionilóxi)-5a-hidroxiandrostan-17-ona,
3p-(3-aminobutirroilóxi)-5a-hidroxiandrostan-17-ona,
3p-(3-amino-2-metilpropionilóxi)-5a-hidroxiandrostan-17-ona,
3a-(5-aminopent-1 Z-enil )-5a-hidroxiandrostan-17-ona,
3a-(4-aminobut-1 Z-enil )-5a-hidroxiandrostan-17-ona,
3a-(3-aminopropiltio)-5a-hidroxiandrostan-17-ona,3a-(3-aminopropilsulfinil)-5a-hidroxiandrostan-17-ona;
EZ 3-(2-aminoetoxiimino)-6a-hidroximetilandrostano-7,17-diona,
EZ 3-(3-aminopropoxiimino)-6a-hidroximetilandrostano-7,17-diona,
EZ 3-(2-(N-metilamino)etoxiimino)-6a-hidroximetilandrostano-7,17-diona,
EZ 3-(3-(N-metilamino)propoxiimino)-6a-hidroximetilandrostano-7,17-diona,
EZ (R)-3-(2-aminopropoxiimino)-6a-hidroximetilandrostano-7,17-diona,
EZ (S)-3-(2-aminopropoxiimino)-6a-hidroximetilandrostano-7,17-diona,
EZ 3-(3-amino-2-metila-2-propoxiimino)-6a-hidroximetilandrostano-7,17-diona,
3p-(3-aminopropionilóxi)-6a-hidroximetilandrostano-7,17-diona,
3p-(3-aminobutirroilóxi)-6a-hidroximetilandrostano-7,17-diona,
3p-(3-amino-2-metilpropionilóxi)-6a-hidroximetilandrostano-7,17-diona,
3a-(5-aminopent-1 Z-enil )-6a-hidroximetilandrostano-7,17-diona,
3a-(4-aminobut-1 Z-enil )-6a-hidroximetilandrostano-7,17-diona,
3a-(3-aminopropiltio)-6a-hidroximetilandrostano-7,17-diona,
3a-(3-aminopropilsulfinil)-6a-hidroximetilandrostano-7,17-diona,
EZ 3-(2-aminoetoxiimino)-6a-hidroximetila-7a-hidroxiandrostan-17-ona,
EZ 3-(3-aminopropoxiimino)-6a-hidroximetila-7a-hidróxi-androstan-17-ona,
EZ 3-(2-(N-metilamino)etoxiimino)-6a-hidroximetila-6a-hidróxi-androstan-17-ona,
EZ 3-(3-(N-metilamino)propoxiimino)-6a-hidroximetila-6a-hidroxiandrostan-17-ona,
EZ (R)-3-(2-aminopropoxiimino)-6a-hidroximetilandrostano-7,17-diona,EZ (S)-3-(2-aminopropoxiimino)-6a-hidroximetila-7a-hidróxi-androstan-17-ona,
EZ 3-(3-amino-2-metila-2-propoxiimino)-6a-hidroximetila-7a-hidroxiandrostan-17-ona, 3β-(3-aminopropionilóxi)-6a-hidroximetila-7a-hidroxiandrostan-
17-ona,
3β-(3-aminobutirroilóxi)-6a-hidroximetila-7a-hidroxiandrostan-17-
ona,
3β-(3-amino-2-metilpropionilóxi)-6a-hidroximetila-7a-hidróxi- androstan-17-ona,
3a-(5-aminopent-1Z-enil )-6a-hidroximetila-7oc-hidroxiandrostan-
17-ona,
3a-(4-aminobut-1 Z-enil )-6a-hidroximetila-7a-hidroxiandrostan-
17-ona,
3a-(3-aminopropiltio)-6a-hidroximetila-7a-hidroxiandrostan-17-
ona,
3a-(3-aminopropilsulfinil)-6a-hidroximetila-7a-hidroxiandrostan-
17-ona,
e os isômeros puros correspondentes EeZ das misturas EZ re- portadas acima.
A invenção provê também um processo para a preparação decompostos de fórmula geral (I) partindo de compostos de fórmula geral (II)
<formula>formula see original document page 22</formula>
onde os símbolos R3, R4, R5, R6, e — possuem os significados definidos acima e R4 é também O quando a ligação = que liga o átomo de carbonodo esqueleto de androstano com R4 é dupla ligação e OR19 quando a ligação— que liga o átomo de carbono do esqueleto de androstano com R4 é liga-ção simples e Y e Z representam juntos um grupo ceto (=0) ou=N — OBNR1R2 quando os símbolos — são considerados juntos com o sig-nificado de dupla ligação ou, quando os símbolos — são ligações simples. Yé hidróxi, mercapto, NHR91 CHO1 XBNR1R2 ou um grupo de saída quando Zé hidrogênio, ou Y é hidróxi, mercapto, NHR9 quando Z é CrC6 alquila ou Yé CH=CH-BNR1R2, CH2BNR1R2 quando Z é R7 ou Y é XC(=0)BNR1R2,XC(=0)X'BNR1R2 quando Z é R8 e R7 e R8 são como acima definidos.
Compostos de fórmula geral (I) onde os símbolos R1, R2, R3, R4,R5, R6, B e — possuem os significados definidos acima e A é C=N — O po-dem ser obtidos a partir de composições de fórmula (II) onde YeZ represen-tam em conjunto um grupo ceto (=0), quando os símbolos — são conside-rados em conjunto com o significado de dupla ligação, por reação com com-postos de fórmula geral (III),
R2R1N-B-ONH2 (III)
onde R2, R1, e B possuem os significados definidos acima, na forma da baselivre ou de um sal, como, por exemplo, dicloridrato, em um solvente comodioxano, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, metanol, etanol, N1N-dimetilformamida, água ou suas misturas, em temperatura situada na faixaentre O qC e a temperatura de refluxo. A reação pode ser realizada na pre-sença de uma base, como hidróxido de sódio ou potássio, carbonato de só-dio ou potássio, carbonato ácido de sódio ou potássio, ou de um ácido, comoácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido acético, ou de um sal, como acetatode sódio ou potássio, fosfato de sódio ou potássio, fosfato ácido de dissódioou dipotássio, fosfato, diácido de sódio ou potássio.
Compostos de fórmula geral (I) onde os símbolos R1, R2, R3, R4,R5, R6, B e =·= possuem os significados definidos acima e A éCR7 — CH=CH — , CR7 — CH2, onde R7 é hidróxi, podem ser obtidos a partirde composições de fórmula (II) onde YeZ representam em conjunto umgrupo ceto (=0), quando os símbolos — são considerados em conjunto como significado de dupla ligação, por reação com compostos de fórmula geral(IV) e (V)W-B-CH=CHMetT (IV) W-B-CH2MetT (V)
onde B tem os significados definidos acima, Met é um átomo metálico e T énada, halogênio ou um átomo metálico diferente dependendo do estado deoxidação do átomo metálico Met, como, por exemplo, Li, MgCI, MgBr, Mgl, eCuLi e W é R2R1N, R1PGN, PG2N, N3, onde R1 e R2 são alquila ou fenilalqui-la, e PG é um grupo protetor, como, por exemplo, benzila, Boc, Cbz, acetila,para formar compostos de fórmula geral (I) diretamente ou após transforma-ção dos grupos R1PGN, PG2N, N3. A reação organometálica pode ser reali-zada em um solvente como dioxano, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, dietiléter, hexano, tolueno ou suas misturas, em temperatura situada na faixa en-tre -70 5C e a temperatura de refluxo. A reação pode ser realizada na pre-sença de sais de metais de transição, como, por exemplo, Li2CuCU, CeCI3.
Quando W é R1PGN ou PG2N, o grupo protetor pode ser remo-vido após a reação organometálica de acordo com procedimentos bem-estabelecidos descritos em química orgânica, para formar compostos defórmula geral (I).
Quando W é N3, o grupo azido pode ser transformado após areação com organometálico de acordo com procedimentos bem-estabelecidos descritos na química orgânica, para formar compostos de fór-mula geral (I), como, por exemplo, hidrogenação catalítica, redução com bo-ro-hidreto de sódio e um sal de metal de transição, tratamento com trifenil-fosfina seguido por hidrólise aquosa.
Compostos de fórmula geral (I) onde os símbolos R1, R2, R3, R4,R5, R6, B e == possuem os significados definidos acima e A é CH — X, on-de X é NR9, podem ser obtidos a partir de composições de fórmula (II) ondeYeZ representam em conjunto um grupo ceto (=0) quando os símbolos ~são considerados em conjunto com o significado de dupla ligação por reaçãocom compostos de fórmula geral (VI),
W-B-NHR9 (VI)onde W, R9, e B possuem os significados definidos acima, na forma da baselivre ou de um sal, em um solvente como dioxano, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, metanol, etanol, Ν,Ν-dimetilformamida, água ou suas mistu-ras, em temperatura situada na faixa entre O 9C e a temperatura de refluxo,na presença de um agente redutor, como, por exemplo, boro-hidreto de só-dio ou cianoboro-hidreto de sódio. A reação pode ser realizada na presençade uma base, como hidróxido de sódio ou potássio, carbonato de sódio oupotássio, carbonato ácido de sódio ou potássio, ou de um ácido, como ácidoclorídrico, ácido bromídrico, ácido acético, ou de um sal, como acetato desódio ou potássio, fosfato de sódio ou potássio, fosfato ácido de dissódio oudipotássio, fosfato diácido de sódio ou potássio, até que o pH desejado sejaalcançado.
Compostos de fórmula geral (I) onde os símbolos R1, R2, R3, R4,R5, R6, B e = possuem os significados definidos acima e A é CH — X, on-de X é O, S ou NR9, podem ser obtidos a partir de composições de fórmula(II) onde Y é hidróxi, mercapto, NHR9, quando Z é hidrogênio por reaçãocom compostos de fórmula geral (VII),
W-B-LG (VII)
onde W é R2R1N, R1PGN, PG2N, N3, onde R1, R2, e B são como definidosacima, PG é um grupo protetor, como, por exemplo, benzila, Boc, Cbz, aceti-la, para formar compostos de fórmula geral (I) diretamente ou após transfor-mação dos grupos R1PGN, PG2N, N3, e LG é um grupo de saída, como, porexemplo, cloro, bromo, iodo, mesilóxi, p-toluensulfonilóxi, trifluorometanosul-fonilóxi. A reação pode ser realizada em um solvente como dietil éter, dioxa-no, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxido dedimetila, tolueno, ou suas misturas, em temperatura situada na faixa entre O9C e a temperatura de refluxo. A reação pode ser realizada na presença deuma base, como, por exemplo, hidróxido de sódio ou potássio, carbonato desódio ou potássio, carbonato ácido de sódio ou potássio, hidreto de sódio oupotássio, metóxido de sódio ou potássio, t-butóxido de sódio ou potássio, e,opcionalmente, de um sal, como, por exemplo, iodeto de sódio ou potássio.A reação pode ser realizada também em uma mistura de solventes orgâni-cos, como, por exemplo, diclorometano, clorobenzeno, tolueno, hexano, eágua, na presença de hidróxido de sódio ou potássio e um sal quaternário deamônio, como, por exemplo, cloreto ou brometo ou iodeto ou sulfato ácidode tetrabutilamônio , em temperatura situada na faixa entre 0 eC e a tempe-ratura de refluxo da mistura.
Compostos de fórmula geral (I) onde os símbolos R11 R21 R3, R41R51 R6, B e == possuem os significados definidos acima e A é CH — X, on-de X é O, S ou NR91 podem ser obtidos a partir de composições de fórmula(II) onde Y é a grupo de saída como, por exemplo, cloro, bromo, iodo, mesi-lóxi, p-toluensulfonilóxi, trifluorometanosulfonilóxi, e Z é hidrogênio, por rea-ção com compostos de fórmula geral (VIII),
<formula>formula see original document page 26</formula>
onde W é R2R1N, R1PGN, PG2N, N3, onde R1, R2, e B são como definidoacima, PG é um grupo protetor, como, por exemplo, benzila, Boc, Cbz, aceti-la, e X é O, S ou NR9, onde R9 é como definido acima, para formar compos-tos de fórmula geral (I) diretamente ou após transformação dos gruposR1PGN, PG2N, N3. A reação pode ser realizada nas mesmas condições rela-tadas acima para a reação de compostos de fórmula geral (II) com compos-tos de fórmula geral (VII).
Compostos de fórmula geral (I) onde os símbolos R1, R2, R3, R4,R5, R6, B e — possuem os significados definidos acima e A éCR7 — CH=CH — , onde R7 é hidrogênio, podem ser obtidos a partir de com-postos de fórmula geral (II) onde Y é CHO e Z é hidrogênio, por reação comcompostos de fórmula geral (IX),
<formula>formula see original document page 26</formula>
onde W é R2R1N, R1PGN, PG2N, N3, onde R1, R21 e B são como definidoacima, PG é um grupo protetor, como, por exemplo, benzila, Boc, Cbz, aceti-25 Ia, R20 é a Ci-Ce alquila ou arila , como, por exemplo, metila, n-butila, fenila,o-tolila, e Hal é a halogênio, como, por exemplo, cloro, bromo, iodo. A rea-ção pode ser realizada em um solvente como dietil éter, dioxano, tetraidrofu-rano, 1,2-dimetoxietano, tolueno, ou suas misturas, em temperatura situadana faixa entre -78 qC e a temperatura de refluxo. A reação é realizada na30 presença de uma base, como, por exemplo, hidreto de sódio ou potássio,metóxido de sódio ou potássio, t-butóxido de sódio ou potássio. A reaçãopode ser realizada também em uma mistura de solventes orgânicos, como,por exemplo, diclorometano, clorobenzeno, tolueno, hexano, e água, na pre-sença de hidróxido de sódio ou potássio e um sal quaternário de amônio,como, por exemplo, cloreto ou brometo ou iodeto ou sulfato ácido de tetrabu-tilamônio, em temperatura situada na faixa entre 0 9C e a temperatura derefluxo da mistura.
Compostos de fórmula geral (I) onde os símbolos R1, R2, R31 R4,R5, R6, B e = possuem os significados definidos acima e A é CR8 — XC=O1onde R8 é hidrogênio ou C1-C6 grupo alquila, X é O, S, ou NR9 podem serobtidos a partir de composições de fórmula (II) onde Y é hidróxi, mercapto,NHRs e Z é hidrogênio ou CrCe grupo alquila por reação com compostos defórmula geral (X),
W-B-COOH(X)
onde W é R2R1N, R1PGN, PG2N, N3, onde R1, R21 e B são como definidoacima, PG é um grupo protetor, como, por exemplo, benzila, Boc1 Cbz, aceti-Ia, para formar compostos de fórmula geral (I) diretamente ou após transfor-mação dos grupos R1PGN, PG2N, N3. A reação pode ser realizada em umsolvente como dietil éter, dioxano, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, tolue-no, acetona, acetato de etila, diclorometano, clorofórmio, N1N-dimetilformamida, dimetil-sulfóxido, água ou suas misturas, em temperaturasituada na faixa entre -30 2C e a temperatura de refluxo, na presença de umreagente de condensação como, Ν,Ν'-dicicloexilcarbodiimida, cloreto de N-etil-N'-(3-dimetilamino-propil)carbodiimida, SOCI2 POCI3, ou PCI5, ou compo-sições de fórmula (X) podem ser tratadas previamente com SOCI2, POCI3,PCI5, opcionalmente na presença de uma base, como, por exemplo, hidróxi-do de sódio ou potássio, carbonato de sódio ou potássio, carbonato ácido desódio ou potássio, trietilamina, piridina, ou 4-dimetil-aminopiridina.
Compostos de fórmula geral (I) onde os símbolos R1, R2, R3, R4,R5, R6, B e = possuem os significados definidos acima e A éCR8 X(C=O)X', onde R8 é hidrogênio ou C1-C6 grupo alquila, X é O, S, ouNR9, e X' é NH podem ser obtidos a partir de composições de fórmula (II)onde Y é hidróxi, mercapto, NHR9 e Z é hidrogênio ou C1-C6 grupo alquilapor reação com compostos de fórmula geral (XI),W-B-NCO (XI)
onde W é R2R1N, R1PGN1 PG2N, N3, onde R1, R2, e B são como definidosacima, PG é um grupo protetor, como, por exemplo, benzila, Boc, Cbz, aceti-la, para formar compostos de fórmula geral (I) diretamente ou após transfor-mação dos grupos R1PGN, PG2N, N3. A reação pode ser realizada em umsolvente como dietil éter, dioxano, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, tolue-no, acetona, acetato de etila, diclorometano, clorofórmio, N1N-dimetilformamida, dimetil-sulfóxido, etanol, metanol, água ou suas misturas,em temperatura situada na faixa entre -30 eC e a temperatura de refluxo.
Compostos de fórmula geral (I) onde os símbolos R1, R2, R3, R41R5, R6, B e =■= possuem os significados definidos acima e A éCR8 X(C=O)X', onde R8 é hidrogênio ou CrC6 grupo alquila, X é O, S, ouNR9, e X' é O, S, NR9 podem ser obtidos a partir de composições de fórmula(II) onde Y é hidróxi, mercapto, NHR9 e Z é hidrogênio ou C1-C6 grupo alquilapor reação com compostos de fórmula geral (XII),
W-Β-Χ'-Η (XII)
onde W é R2R1N, R1PGN, PG2N, N3, onde R11 R2, BeX' são como definidosacima, PG é um grupo protetor, como, por exemplo, benzila, Boc, Cbz, aceti-la, para formar compostos de fórmula geral (I) diretamente ou após transfor-mação dos grupos R1PGN, PG2N, N3. A reação pode ser realizada em umsolvente como dietil éter, dioxano, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, tolue-no, acetona, acetato de etila, diclorometano, clorofórmio, N,N-dimetilformamida, dimetil-sulfóxido, ou suas misturas, em temperatura situa-da na faixa entre -60 5C e a temperatura de refluxo usando um grupo doadorde carbonila, como, por exemplo, carbonildiimidazol, fosgênio, trifosgênio, napresença de uma base, como, por exemplo, hidróxido de sódio ou potássio,carbonato de sódio ou potássio, carbonato ácido de sódio ou potássio, trieti-lamina, piridina, ou 4-dimetilaminopiridina.
Compostos de fórmula geral (I) onde os símbolos R1, R21 R3, R4,R5, R6, B e = possuem os significados definidos acima e A é CH — X,CR8 — XC=O, CR8 — XC(=0)X', onde XeX' são NR9, e R9 é C1-C6 alquila,podem ser obtidos a partir de composições de fórmula (I) onde A é CH — X,CR8 ~ XC=O1 CR8 ~ XC(=0)X\ onde XeX' são NH, por alquilação com C1-C6 alquil-LG, onde LG é a grupo de saída, como, por exemplo, cloro, bromo,iodo, mesilóxi, p-toluensulfonilóxi, trifluorometanosulfonilóxi. A reação podeser realizada em um solvente como dietil éter, dioxano, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, tolueno, ou suasmisturas, em temperatura situada na faixa entre O gC e a temperatura de re-fluxo, opcionalmente na presença de uma base, como, por exemplo, hidróxi-do de sódio ou potássio, carbonato de sódio ou potássio, carbonato ácido desódio ou potássio, hidreto de sódio ou potássio, metóxido de sódio ou potás- sio, t-butóxido de sódio ou potássio, e, opcionalmente, de um sal, como, porexemplo, iodeto de sódio ou potássio. A reação pode ser realizada tambémem uma mistura de solventes orgânicos, como, por exemplo, diclorometano,clorobenzeno, tolueno, hexano, e água, na presença de hidróxido de sódioou potássio e um sal quaternário de amônio, como, por exemplo, cloreto ou brometo ou iodeto ou sulfato ácido de tetrabutilamônio , em temperatura si-tuada na faixa entre O qC e a temperatura de refluxo da mistura.
Compostos de fórmula geral (I) onde os símbolos R1, R2, R3, R4,R51 R61 B possuem os significados definidos acima,
= é uma ligação simples e A é CH — X, onde X é NR9, e R9 éC1-C6 grupo alquila, podem ser obtidos a partir de composições de fórmula(I) onde A é CH — X, e X é NH, por reação com CH2O, ou C1-C5 alquil-CHOem um solvente como dioxano, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, metanol,etanol, Ν,Ν-dimetilformamida, água ou suas misturas, em temperatura situa-da na faixa entre O qC e a temperatura de refluxo, na presença de um agenteredutor, como, por exemplo, boro-hidreto de sódio ou cianoboro-hidreto desódio. A reação pode ser realizada na presença de uma base, como hidróxi-do de sódio ou potássio, carbonato de sódio ou potássio, carbonato ácido desódio ou potássio, ou de um ácido, como ácido clorídrico, ácido bromídrico,ácido acético, ou de um sal, como acetato de sódio ou potássio, fosfato desódio ou potássio, fosfato ácido de dissódio ou dipotássio, fosfato diácido desódio ou potássio, até que o pH desejado seja alcançado.
Compostos de fórmula geral (I) onde os símbolos R1, R2, R3, R4,R51 R61 B e = possuem os significados definidos acima e A é CH — X, on-de X é S(O)x e χ é 1 ou 2, podem ser obtidos a partir de composições defórmula (I) onde A é CH — X, onde X é S(O)x e χ é O, por meio de um dosreagentes indicados na literatura para tal tipo de oxidação, como, por exem-pio, peróxido de hidrogênio, metaperiodato de sódio, hipoclorito de t-butila,clorito de sódio, hipoclorito de sódio, perborato de sódio, N-metilmorfolina-N-óxido e periodato de tetrapropilamônio, persulfato ácido de potássio, e perá-cidos; de acordo com as condições de reação, isto é, temperatura e equiva-lentes de oxidante, a oxidação pode formar os compostos de fórmula geral(I) acima descritos onde χ é 1 ou 2.
Compostos de fórmula geral (I) onde os símbolos A, B, R1, R2,R3, R41 R5, R6, e — possuem os significados definidos acima, podem serobtidos por redução dos compostos correspondentes de fórmula geral (I)onde o símbolo — é dupla ligação, por hidrogenação catalítica, seja comhidrogênio gasoso ou em condições de transferência de hidrogênio, na pre-sença de um catalisador metálico, como, Pd/C, Pt02, Pt, Pt/C, Níquel Raney.Como um reagente de transferência de hidrogênio, formato de amônio, hipo-fosfito de sódio ou cicloexadieno podem ser usados. A reação pode ser rea-lizada em um solvente, como, por exemplo, etanol, metanol, acetato de etila,dioxano, tetraidrofurano, ácido acético, Ν,Ν-dimetil-formamida, água ou suasmisturas, em temperatura situada na faixa entre O 9C e a temperatura de re-fluxo, em pressão que fica na faixa de pressão atmosférica a 10 atm. De a-cordo com o substrato e as condições usadas, a hidrogenação pode afetarseletivamente uma ou mais ligações duplas.
Compostos de fórmula geral (I) onde os símbolos B, R1, R2, R31R4, R5, R6, e — possuem os significados definidos acima, e A éCR7-CH=CH-V, CR7 -CH2, onde R7 é hidrogênio, podem ser obtidos apartir dos correspondentes compostos de fórmula geral (I) onde R7 é hidróxipor desoxigenação com um dos métodos mencionados na literatura para taltipo de reação, como, por exemplo, reação com tiocarbonildiimidazol e tri-n-butilestanano, dissulfeto de carbono na presença de uma base seguida poriodeto de metila e tratamento com tri-n-butilestanano, NaBH3CN e Znl2, Na-BH4 em ácido acético.
Compostos de fórmula geral (I) onde os símbolos A, B, R3, R4,R5, R6, e — possuem os significados definidos acima, R1 é hidrogênio e R2é C(=NR10)NHR11, onde R10 e R11 têm os significados mencionados acima,podem ser obtidos a partir dos correspondentes compostos de fórmula geral(I) onde R1 e R2 são hidrogênio, por reação com compostos de fórmula geral(XIII)
TC(=NR10)NHR11 (XIII)onde R9 e R10 têm os significados mencionados acima e T é a grupo de saí-da, como, por exemplo, metiltio, 1-pirazolila. A reação pode ser realizada emum solvente como dioxano, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, metanol, eta-nol, Ν,Ν-dimetil-formamida, água ou suas misturas, em temperatura situadana faixa entre 0 °C e a temperatura de refluxo, opcionalmente na presençade uma base, como hidróxido de sódio ou potássio, trietilamina, dietiliso-propilamina.
Compostos de fórmula geral (I) onde os símbolos A, B, R1, R2,R3, R6, e — possuem os significados definidos acima, R4 não é N — OR13 eR5 é N — OR13 quando a ligação = que liga o átomo de carbono na posi-ção 6 com R4 pode ser simples ou dupla e o átomo de carbono na posição 7do esqueleto de androstano com R5 é ligação dupla, podem ser obtidos apartir dos compostos correspondentes de fórmula geral (I) onde R4 não éN~OR13 e R5 é O, com o significado de um grupo ceto, com um dos méto-dos mencionados na literatura para tais reações, como, por exemplo, porreação com compostos de fórmula geral H2NOR13 onde R13 tem os significa-dos definidos acima, na forma da base livre ou de um sal, como, por exem-plo, cloridrato, em um solvente como dioxano, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, metanol, etanol, Ν,Ν-dimetilformamida, piridina, água ou suasmisturas, em temperatura situada na faixa entre O°C e a temperatura de re-fluxo. A reação pode ser realizada na presença de uma base, como hidróxi-do de sódio ou potássio, carbonato de sódio ou potássio, carbonato ácido desódio ou potássio, ou de um ácido, como ácido clorídrico, ácido bromídrico,ácido acético, ou de um sal, como acetato de sódio ou potássio, fosfato desódio ou potássio, fosfato ácido de dissódio ou dipotássio, fosfato diácido desódio ou potássio.
Compostos de fórmula geral (I) onde os símbolos A, B, R11 R2,R3, R61 e — possuem os significados definidos acima, R4 é N — OR13 e R5não é N — OR13 quando a ligação = que liga o átomo de carbono na posi-ção 6 com R4 é dupla e a do átomo de carbono na posição 7 do esqueletode androstano com R5 pode ser simples ou dupla, podem ser obtidos a partirdos compostos correspondentes de fórmula geral (II) onde R4 é O, com osignificado de um grupo ceto e R5 não é N — OR13, por meio de um dos mé-todos mencionados na literatura para tais reações, como, por exemplo, porreação com compostos de fórmula geral H2NOR13.
Compostos de fórmula geral (I) onde os símbolos A, B, R1, R2,R3, R6, e — possuem os significados definidos acima, R4 e R5 sãoN — OR13 quando as ligações = que ligam os átomo de carbono nas posi-ções 6 e 7 com R4 e R5, respectivamente, são duplas, podem ser obtidos apartir dos compostos correspondentes de fórmula geral (II) onde R4 e R5 sãoO, com o significado de um grupo ceto, por meio de um dos métodos men-cionados na literatura para tais reações, como, por exemplo, por reação comcompostos de fórmula geral H2NOR13.
Compostos de fórmula geral (I) onde os símbolos A, B, R1, R2,R3, R6, e — possuem os significados definidos acima, e R4 não é CR14R15 eR5 é CR14R15 quando as ligações = que ligam o átomo de carbono na po-sição 6 com R4 e o átomo de carbono na posição 7 do esqueleto de andros-tano com R5 são ligações duplas, podem ser obtidos a partir dos compostoscorrespondentes de fórmula geral (I) onde R4 não é CR14R15 e R5 é O, com osignificado de um grupo ceto, por meio de um dos métodos mencionados naliteratura para tais reações, como, por exemplo, por reação com compostosde fórmula geral (XIV) ou (XV),
R14R15CH-P+R320 Har (XIV)R14R15CH-P(=O)(OR20)2 (XV)
onde R14, R15, e R20 são como definido acima e Hal é um halogênio, como,por exemplo, cloro, bromo, iodo. A reação com compostos de fórmula geral(XIV) ou (XV) pode ser realizada em um solvente como dietil éter, dioxano,tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, tolueno, Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxidode dimetila, n-pentano ou suas misturas, em temperatura situada na faixaentre -78 eC e a temperatura de refluxo. A reação é realizada na presençade uma base, como, por exemplo, hidreto de sódio ou potássio, metóxido desódio ou potássio, t-butóxido de sódio ou potássio. A reação pode ser reali-zada também em uma mistura de solventes orgânicos, como, por exemplo,diclorometano, clorobenzeno, tolueno, hexano, e água, na presença de hi-dróxido de sódio ou potássio e um sal quaternário de amônio, como, por e-xempío, cloreto ou brometo ou iodeto ou sulfato ácido de tetrabutilamônio,em temperatura situada na faixa entre O 5C e a temperatura de refluxo damistura. A reação com compostos de fórmula geral (XV) pode ser tambémrealizada em água ou em uma mistura dos solventes acima mencionadoscom água, em temperatura situada na faixa entre O 9C e a temperatura derefluxo. Estas reações podem ser realizadas na presença de uma base, co-mo, por exemplo, hidróxido de sódio ou potássio, carbonato ácido de sódioou potássio, carbonato de sódio ou potássio, trietilamina, diisopropiletilami-na, opcionalmente na presença de um sal, como cloreto de lítio.
Compostos de fórmula geral (I) onde os símbolos A, B, R1, R2,R3, R6, e — possuem os significados definidos acima, e R4 é CR14R15 e R5não é CR14R15 quando a ligação = que liga o átomo de carbono na posi-ção 6 com R4 é dupla e a que liga o átomo de carbono na posição 7 do es-queleto de androstano com R5 pode ser simples ou dupla, podem ser obtidosa partir dos compostos correspondentes de fórmula geral (II) onde R4 é O,com o significado de um grupo ceto, e R5 não é CR14R15, por meio de umdos métodos mencionados na literatura para tais reações, como, por exem-plo, por reação com compostos de fórmula geral (XIV) ou (XV),
R14R15CH-P+R320 Hal (XIV)R14R15CH-P(=O)(OR20)2 (XV)
onde R14, R15, e R20 são como definido acima e Hal e um halogênio.
Compostos de fórmula geral (I) onde os símbolos A, B, R1, R21R3, R6, e — possuem os significados definidos acima, e R4 e R5 sãoCR14R15 quando as ligações = que ligam o átomo de carbonos na posição6 e o átomo de carbono na posição 7 com R4 e R51 respectivamente, sãoduplas, podem ser obtidos a partir dos compostos correspondentes de fór-mula geral (II) onde R4 e R5 são ambos O, com o significado de um grupoceto, por meio de um dos métodos mencionados na literatura para tais rea-ções, como, por exemplo, por reação com compostos de fórmula geral (XIV)ou (XV),
R14R15CH-P+R320 Har (XIV)
R14R15CH-P(=O)(OR20)2 (XV)onde R14, R15, e R*u são como definido acima e Hal é a halogênio.
Compostos de fórmula geral (I) onde os símbolos A, B, R11 R2,R31 R6, e — possuem os significados definidos acima, e R4 e R5, indepen-dentemente, são grupos C1-C6 alquila substituídos com um grupo hidróxi, emparticular são hidroximetila, quando as ligações = que ligam o átomo decarbono na posição 6 do esqueleto de androstano com R4 e o átomo de car-bono na posição 7 com R5 são ligações simples, podem ser obtidos a partirdos compostos correspondentes de fórmula geral (I) onde R4 e R5, sendo R4e R5 iguais ou diferentes, são CR14R151 onde R14 e R15 são hidrogênio, quan-do as ligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueletode androstano com R4 e o átomo de carbono na posição 7 com R5 são liga-ções duplas, por meio de um dos métodos mencionados na literatura paratais reações, como, por exemplo, por reação com um borano, como, por e-xemplo, borano, ou seus complexos com dimetilamina ou dimetilsulfeto, 9-borabiciclononano, diisopino-canfenilborano, diisoamilborano, em um solven-te etéreo, como, por exemplo, dietil éter, tetraidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, seguido por tratamento com uma solução aquosa alcalina deperóxido de hidrogênio ou perborato de sódio.
Com os mesmos métodos, compostos de fórmula geral (I) ondeos símbolos A, B, R1, R21 R3, R6, e — possuem os significados definidosacima, e R4 e R5, independentemente, são CrC6 alquilas substituídas comum grupo hidróxi, em particular são hidroxietila, quando as ligações = queligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto de androstano com R4e o átomo de carbono na posição 7 com R5 são ligações simples, podemtambém ser obtidos a partir dos compostos correspondentes de fórmula ge-ral (I) onde R4 e R5, sendo R4 e R5 iguais ou diferentes, são vinila, quando aligações = que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto deandrostano com R4 e o átomo de carbono na posição 7 com R5 são ligaçõessimples. Compostos de fórmula geral (I) onde os substituintes R4 e R5, inde-pendentemente, são vinila, quando as ligações = que ligam o átomo decarbono na posição 6 do esqueleto de androstano com R4 e o átomo de car-bono na posição 7 com R5 são ligações simples, podem ser obtidos por rea-ção de compostos de fórmula geral (I) onde R4 e R5, independentemente,são CHO1 com cloreto ou brometo ou iodeto de metiltrifenil-fosfônio usandoas mesmas condições de reação acima descritas envolvendo compostos defórmula geral (XIV) ou (XV).
Compostos de fórmula geral (I) onde os símbolos A, B, R1, R2,R3, R4, R6, e — possuem os significados definidos acima, e R5, é O, com osignificado de um grupo ceto, quando a ligação — que liga o átomo de car-bono na posição 7 do esqueleto de androstano com R5 é ligação dupla, po-dem ser obtidos a partir dos compostos correspondentes de fórmula geral (I)onde R5 é hidróxi, quando a ligação = que liga o átomo de carbono na po-sição 7 do esqueleto de androstano com R5 é ligação simples, com um dosreagentes indicados na literatura para tais oxidações, como, por exemplo,ácido iodoxibenzóico, Dess-Martin periodinano, cloreto de oxalila e trietilami-na, CrO3 em piridina ou em ácido sulfúrico e acetona, clorocromato de piridí-nio, dicromato de piridínio.
Compostos de fórmula geral (II)1 como definidos acima, podemser preparados partindo de compostos conhecidos com funcionalidades a-dequadas nas diferentes posições, já mencionados na literatura ou a partirde compostos comercialmente disponíveis, como, por exemplo, 3β-hidroxiandrost-5-en-17-ona, 3p-hidroxiandrost-5-eno-7,17-diona, com osprocedimentos gerais listados abaixo. A lista seguinte de compostos é umexemplo, não Iimitativo do escopo da invenção, de métodos de preparaçãode compostos (II) relatados: androstan-3,6,17-triona, androstan-3α,17β-triol; 6a-hidroxiandrostan-3,17-diona, 3p,17p-dihidroxiandrost-4-en-6-ona,3,3:17,17-bis(etilendióxi)-androstan-6a-ol, 3,3:17,17-
bis(etilendióxi)androstan-6p-ol, 3,3:17,17-bis(etilenodióxi)androstan-6-ona e6a,17p-dihidroxiandrostan-3-ona relatados em S. De Munari et al, J. Med.
Chem., 2003, 3644; 3p-acetoxiandrost-5-eno-7,17-diona em E. S. Arsenou etal., Steroids 68 (2003) 407-4143; 3,3:17,17-bis(etilendióxi)androst-5-en-7-ona em Pui-Kai Li e R. W. Brueggemeier, J. Med. Chem. 1990, 33,101-105.
Compostos de fórmula geral (II) onde os símbolos R3, R4, R5, R6,e = possuem os significados definidos acima e Y e Z representam em con-junto =N — OBNR1Rli, quando os símbolos ~ são considerados em conjun-to com o significado de dupla ligação, onde os símbolos R1, R2, B e ~ pos-suem os significados definidos acima, podem ser obtidos a partir de compo-sições de fórmula (II) onde YeZ representam em conjunto um grupo ceto(=0), quando os símbolos — são considerados em conjunto com o signifi-cado de dupla ligação, por reação com compostos de fórmula geral (III),
R2R1N-B-ONH2 (III)onde R2, R1, e B possuem os significados definidos acima, na forma da baselivre ou de um sal, usando as mesmas condições descritas acima para a re-ação de compostos (III) com compostos de fórmula geral (II) a fim de obtercomposições de fórmula (I).
Compostos de fórmula geral (II) onde os símbolos R3, R41 R5, R6,e = possuem os significados definidos acima e Y é CH=CH-BNR1R2,CH2BNR1R2 quando Z é R7, onde R7 é hidróxi ou hidrogênio e os símbolosR1, R2, B e — possuem os significados definidos acima, podem ser obtidosa partir de composições de fórmula (II) onde YeZ representam em conjuntoum grupo ceto (=0), quando os símbolos ~ são considerados em conjuntocom o significado de dupla ligação, por reação com compostos de fórmulageral (IV) e (V)
W-B-CH=CHMetT (IV) W-B-CH2MetT (V)onde B tem os significados definidos acima, Met é um átomo metálico e T énada, halogênio ou um átomo metálico diferente dependendo do estado deoxidação do átomo metálico Met, como, por exemplo, Li, MgCI, MgBr, Mgl, eCuLi e W é R2R1N, R1PGN1 PG2N, N3, onde R1 e R2 são alquila ou fenilalqui-la, e PG é um grupo protetor, como, por exemplo, benzila, Boc, Cbz, acetila,para formar compostos de fórmula geral (I) diretamente ou após transforma-ção dos grupos R1PGN, PG2N, N3. A reação organometálica pode ser reali-zada nas mesmas condições descritas acima para a reação dos compostos(IV) e (V) com compostos de fórmula geral (II) a fim de obter composições defórmula (I) e a transformação dos grupos protetores ou do azido pode serrealizada como descrito acima.
Compostos de fórmula geral (II) onde os símbolos R3, R4, R5, R6,e = possuem os significados definidos acima e Y é XBN1R2 quando Z éhidrogênio, onde X é O, S ou NR9 e R1, R2 e B possuem os significados defi-nidos acima, podem ser obtidos a partir de composições de fórmula (II) ondeY é hidróxi, mercapto, NHR9, quando Z é hidrogênio por reação com com-postos de fórmula geral (VII),W-B-LG (VII)
onde W é R2R1N, R1PGN, PG2N, N3, onde R1, R2, e B são como definidoacima, PG é um grupo protetor, como, por exemplo, benzila, Boc, Cbz, aceti-la, para formar compostos de fórmula geral (I) diretamente ou após transfor-mação dos grupos R1PGN1 PG2N, N3, e LG é um grupo de saída, como, porexemplo, cloro, bromo, iodo, mesilóxi, p-toluensulfonilóxi, trifluorometanosul-fonilóxi. A reação pode ser realizada nas mesmas condições descritas acimapara a reação de compostos (VII) com compostos de fórmula geral (II) a fimde obter composições de fórmula (I) e a transformação dos grupos proteto-res ou do azido pode ser realizada como descrito acima.Compostos de fórmula geral (II) onde os símbolos R3, R4, R5, R6,
e == possuem os significados definidos acima e Y é CR7 — CH=CH —,quando R7 é hidrogênio, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmulageral (II) onde Y é CHO e Z é hidrogênio, por reação com compostos defórmula geral (IX),W-B-P+R20 Haf (IX)onde W é R2R1N, R1PGN, PG2N, N3, onde R1, R2, e B são como definidoacima, PG é um grupo protetor, como, por exemplo, benzila, Boc, Cbz1 aceti-la, R20 é a C1-C6 alquila ou arila , como, por exemplo, metila, n-butila, fenila,o-tolila, e Hal é a halogênio, como, por exemplo, cloro, bromo, iodo. A rea-ção pode ser realizada nas mesmas condições descritas acima para a rea-ção de compostos (IX) com compostos de fórmula geral (II) a fim de obtercomposições de fórmula (I) e a transformação dos grupos protetores ou doazido pode ser realizada como descrito acima.
Compostos de fórmula geral (II) onde os símbolos R3, R4, R5, R6,e == possuem os significados definidos acima e Y é X(C=O)BNR1R2, quan-do Z é hidrogênio ou C1-C6 grupo alquila, X é O, S, ou NR9, e R1, R2, e B sãocomo definido acima, podem ser obtidos a partir decomposições de fórmula(II) onde Y é hidróxi, mercapto, NHR9 e Z é hidrogênio ou C1-C6 grupo alquilapor reação com compostos de fórmula geral (X),
<formula>formula see original document page 38</formula>
onde W é R2R1N, R1PGN, PG2N, N3, onde R1, R2, e B são como definidos acima, PG é um grupo protetor, como, por exemplo, benzila, Boc, Cbz, aceti-la, para formar compostos de fórmula geral (I) diretamente ou após transfor-mação dos grupos R1PGN1 PG2N, N3. A reação pode ser realizada nasmesmas condições descritas acima para a reação de compostos (X) comcompostos de fórmula geral (II) a fim de obter composições de fórmula (I) e atransformação dos grupos protetores ou do azido pode ser realizada comodescrito acima.
Compostos de fórmula geral (I) onde os símbolos R3, R4, R5, R6,e = possuem os significados definidos acima e Y é -X(C=O)X' BNR1R2,onde Z é hidrogênio ou CrC6 grupo alquila, X é O, S, ou NR9, e R1, R2, e Bsão como definido acima, e X' é NH podem ser obtidos a partir decomposi-ções de fórmula (II) onde Y é hidróxi, mercapto, NHR9 e Z é hidrogênio ouC1-C6 grupo alquila por reação com compostos de fórmula geral (XI),
<formula>formula see original document page 38</formula>
onde W é R2R1N, R1PGN1 PG2N, N3l onde R11 R2, e B são como definido acima, PG é um grupo protetor, como, por exemplo, benzila, Boc, Cbz, aceti-la, para formar compostos de fórmula geral (I) diretamente ou após transfor-mação dos grupos R1PGN, PG2N, N3. A reação pode ser realizada nasmesmas condições descritas acima para a reação de compostos (XI) comcompostos de fórmula geral (II) a fim de obter composições de fórmula (I) e atransformação dos grupos protetores ou do azido pode ser realizada comodescrito acima.
Compostos de fórmula geral (II) onde os símbolos R3, R4, R5, R6,Be == possuem os significados definidos acima e Y é X(C=0)X'BNR1R2,quando Z é hidrogênio ou C1-C6 grupo alquila, X é O, S, ou NR9, e X' é O, S,NR9 e R1, R2, e B são como definidos acima, podem ser obtidos a partir decomposições de fórmula (II) onde Y é hidróxi, mercapto, NHR9 e Z é hidro-gênio ou C1-C6 grupo alquila por reação com compostos de fórmula geral(XII),
W-Β-Χ'-Η (XII)
onde W é R2R1N, R1PGN, PG2N, N3, onde R1, R2, B e X' são como definidosacima, PG é um grupo protetor, como, por exemplo, benzila, Boc, Cbz, aceti-la, para formar compostos de fórmula geral (I) diretamente ou após transfor-mação dos grupos R1PGN, PG2N, N3. A reação pode ser realizada nasmesmas condições descritas acima para a reação de compostos (XII) comcompostos de fórmula geral (II) a fim de obter composições de fórmula (I) e atransformação dos grupos protetores ou do azido pode ser realizada comodescrito acima.
Compostos de fórmula geral (II), onde R3 e R5 são, independen-temente, C1-C6 alquila, podem ser preparados a partir de compostos de fór-mula geral (II), onde R3 e R5 são hidrogênio e R4 é oxigênio, quando o sím-bolo = ligando R4 ao esqueleto de androstano é dupla ligação, o símbolo= ligando R5 ao esqueleto de androstano é ligação simples e os símbolos= nas posições 4-5, 5-6, e 6-7 são ligações simples, por tratamento comuma base, como, por exemplo, hidreto de sódio ou potássio, metóxido desódio ou potássio, t-butóxido de sódio ou potássio, Iftio diisopropilamida emum solvente como dietil éter, dioxano, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano,tolueno, Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila ou suas misturas, emtemperatura situada na faixa entre" 78 °C e a temperatura de refluxo, seguidapor extinção com C1-C6 alquila-LG, onde LG é a grupo de saída, como, porexemplo, cloro, bromo, iodo, mesilóxi, p-toluensulfonilóxi, trifluorometanosul-fonilóxi, em temperatura situada na faixa entre"78 5C e a temperatura de re-fluxo. A reação pode ser realizada também em uma mistura de solventesorgânicos, como, por exemplo, diclorometano, clorobenzeno, tolueno, hexa-no, e água, na presença de hidróxido de sódio ou potássio e um sal quater-nário de amônio, como, por exemplo, cloreto ou brometo ou iodeto ou sulfatoácido de tetrabutilamônio, em temperatura situada na faixa entre 0 qC e atemperatura de refluxo da mistura.
Usando as mesmas reações relatadas acima, compostos defórmula geral (II), onde R4 é C1-C6 alquila, podem ser preparados por trata-mento dos compostos correspondentes de fórmula geral (II), onde R4 é hi-drogênio e R5 é oxigênio, quando o símbolo =·= ligando R4 ao esqueleto deandrostano é ligação simples, o símbolo — ligando R5 ao esqueleto de an-drostano é dupla ligação e os símbolos = nas posições 4-5, 5-6, e 6-7 sãoligações simples.
Compostos de fórmula geral (II) onde R3 é OR12, podem ser ob-tidos por tratamento de compostos de fórmula geral (II), onde R3 é hidróxi,quando os símbolos —= nas posições 4-5 e 5-6, são ligações simples, comcompostos de fórmula geral Rt2LG, onde LG é um grupo de saída, como,por exemplo, cloro, bromo, iodo, mesilóxi, p-toluenosulfonilóxi, trifluorometa-nosulfonilóxi. A reação pode ser realizada em um solvente como dietil éter,dioxano, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxidode dimetila, tolueno, ou suas misturas, em temperatura situada na faixa entre0 2C e a temperatura de refluxo, opcionalmente na presença de uma base,como, por exemplo, hidróxido de sódio ou potássio, carbonato de sódio oupotássio, carbonato ácido de sódio ou potássio, hidreto de sódio ou potássio,metóxido de sódio ou potássio, t-butóxido de sódio ou potássio, e, opcional-mente, de um sal, como, por exemplo, iodeto de sódio ou potássio. A reaçãopode ser realizada também em uma mistura de solventes orgânicos, como,por exemplo, diclorometano, clorobenzeno, tolueno, hexano, e água, na pre-sença de hidróxido de sódio ou potássio e um sal quaternário de amônio,como, por exemplo, cloreto ou brometo ou iodeto ou sulfato ácido de tetrabu-tilamônio , em temperatura situada na faixa entre O-Cea temperatura derefluxo da mistura.
Usando as mesmas reações relatadas acima, compostos defórmula geral (II) onde R5 é OR191 podem ser obtidos por tratamento de com-postos de fórmula geral (II), onde R5 é hidróxi, quando os símbolos —= nasposições 4-5, 5-6, e 6-7, são ligações simples, com compostos de fórmulageral RraLG.
Usando as mesmas reações relatadas acima, compostos defórmula geral (II) onde R6 é Ci-C6 alquila, podem ser obtidos por tratamentode compostos de fórmula geral (II) onde R0 é H, quando o símbolo —= nasposições 17 é ligação simples, com compostos de fórmula geral C1-C6 alqui-IaLG.
Compostos de fórmula geral (II) onde R3, R4, e R5 são, indepen-dentemente, ONO2 podem ser obtidos por tratamento de compostos de fór-mula geral (II), onde R3, R4, e R5 são, independentemente, hidróxi, quandoos símbolos —= nas posições 4-5, 5-6, e 6-7 são ligações simples, com áci-do nítrico em anidrido acético ou ácido acético, ácido nítrico e ácido sulfúricoem diclorometano, fluoreto de nitrosila ou tetrafluoborato em acetonitrila.
Compostos de fórmula geral (II), onde os substituintes R4 e R5,independentemente, são N — OR13, onde as ligações que ligam o átomode carbono na posição 6 do esqueleto de androstano com R4 e o átomo decarbono na posição 7 com R5 são ligações duplas, e os símbolos = nasposições 4-5, 5-6, e 6-7 são ligações simples, podem ser obtidos por trata-mento de compostos de fórmula geral (II), onde R4 e R5 são, independente-mente, oxigênio, com o significado de grupos ceto, sendo R4 e R5 iguais oudiferentes, por reação com compostos de fórmula geral H2NOR13, onde R13tem os significados definidos acima, na forma da base livre ou de um sal,como, por exemplo, cloridrato, em um solvente como dioxano, tetraidrofura-no, 1,2-dimetoxietano, metanol, etanol, Ν,Ν-dimetilformamida, água ou suasmisturas, em temperatura situada na faixa entre O qC e a temperatura de re-fluxo. A reação pode ser realizada na presença de uma base, como hidróxi-do de sódio ou potássio, carbonato de sódio ou potássio, carbonato ácido desódio ou potássio, ou de um ácido, como ácido clorídrico, ácido bromídrico,ácido acético, ou de um sal, como acetato de sódio ou potássio, fosfato desódio ou potássio, fosfato ácido de dissódio ou dipotássio, fosfato diácido desódio ou potássio.
Compostos de fórmula geral (II), onde os substituintes R4 e R5,independentemente, são CR14R15, e as ligações = que ligam o átomo decarbono na posição 6 do esqueleto de androstano com R4 e o átomo de car-bono na posição 7 com R5 são ligações duplas, e os símbolos = nas posi-ções 4-5, 5-6, e 6-7 são ligações simples, podem ser obtidos por reação decompostos de fórmula geral (II) onde R4 e R5 são, independentemente, oxi-gênio, com o significado de grupos ceto, sendo R4 e R5 iguais ou diferentes,com compostos de fórmula geral (XIV) ou (XV),
<formula>formula see original document page 42</formula>
onde R14, R15, e R20 são como definido acima e Hal é um halogênio, como,por exemplo, cloro, bromo, iodo, nas mesmas condições de reação acimadescritas envolvendo compostos de fórmula geral (XIV) ou (XV).
Compostos de fórmula geral (II) onde os substituintes R4 e R5,independentemente, são grupos CrC6 alquila substituídos com um grupohidróxi, em particular são hidroximetila, quando as ligações —= que ligam oátomo de carbono na posição 6 do esqueleto de androstano com R4 e o á-tomo de carbono na posição 7 com R5 são ligações simples, podem ser obti-dos a partir de compostos de fórmula geral (II) onde R4 e R5, sendo R4 e R5iguais ou diferentes, são CR14R15, onde R14 e R15 são hidrogênio, quando aligações que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto deandrostano com R4 e o átomo de carbono na posição 7 com R5 são ligaçõesduplas, por meio de um dos métodos mencionados na literatura para taisreações, como, por exemplo, por reação com um borano, como, por exem-plo, borano, ou seus complexos com dimetilamina ou dimetilsulfeto, 9-borabiciclononano, diisopinocanfenilborano, diisoamilborano, em um solven-te etéreo, como, por exemplo, dietil éter, tetraidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, seguida por tratamento com uma solução aquosa alcalina deperóxido de hidrogênio ou perborato de sódio.
Com os mesmos métodos, também compostos de fórmula geral(II) nos quais os substituintes R4 e R5, independentemente, são grupos CrC6alquila substituídos com um grupo hidróxi, em particular são hidroxietila,quando as ligações que ligam o átomo de carbono na posição 6 do es-queleto de androstano com R4 e o átomo de carbono na posição 7 com R5são ligações simples, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmulageral (II) onde R4 e R5, sendo R4 e R5 iguais ou diferentes, são vinila, quandoas ligações —= que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto deandrostano com R* e o átomo de carbono na posição 7 com R5 são ligaçõessimples.
Compostos de fórmula geral (II) onde os substituintes R4 e R5,independentemente, são vinila, quando a ligações = que ligam o átomo decarbono na posição 6 do esqueleto de androstano com R4 e o átomo de car-bono na posição 7 com R5 são ligações simples, podem ser obtidos por rea-ção de compostos de fórmula geral (II) onde R4 e R5, independentemente,são CHO, com cloreto ou brometo ou iodeto de metiltrifenilfosfônio usandoas mesmas condições de reação acima descritas envolvendo compostos defórmula geral (XIV) ou (XV).
Compostos de fórmula geral (II) onde os substituintes R4 e R5,independentemente, são etinila, quando a ligações = que ligam o átomode carbono na posição 6 do esqueleto de androstano com R4 e o átomo decarbono na posição 7 com R5 são ligações simples, podem ser obtidos porreação de compostos de fórmula geral (II) onde R4 e R5, independentemen-te, são CHO, com cloreto ou brometo ou iodeto de clorometiltrifenilfosfônio en-butil lítio entre" 78 eC e temperatura ambiente seguida por tratamento adi-cional com n-butil lítio.
Compostos de fórmula geral (II) onde os substituintes R4 e R5,independentemente, são grupos C1-C6 alquila, quando as ligações = queligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto de androstano com R4e o átomo de carbono na posição 7 com R5 são ligações simples, podem serobtidos a partir de compostos de fórmula geral (II) onde R4 e R5, sendo R4 eR5 iguais ou diferentes, são CR14R15, onde R14 e R15 são hidrogênio ou gru-pos C1-C5 alquila, quando as ligações =* que ligam o átomo de carbono naposição 6 do esqueleto de androstano com R4 e o átomo de carbono na po-sição 7 com R5 são ligações duplas, por meio de um dos métodos mencio-nados na literatura para tais reações, como por hidrogenação catalítica, nascondições de reação descritas acima para uma transformação similar decompostos de fórmula geral (I).
Compostos de fórmula geral (II), onde R4 e R5, independente-mente, são grupos C1-C6 alquila, em particular metila e etila, quando as Iiga-ções = que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto de an-drostano com R4 e o átomo de carbono na posição 7 com R5 são ligaçõessimples, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral (II) ondeR4 e R5, sendo R4 e R5 iguais ou diferentes, são hidroximetila e 2-hidroxietilacom um dos métodos mencionados na literatura para tais reações, comotratamento com cloreto de mesila ou tosila, na presença de uma base, se-guido por redução com um hidreto, como, por exemplo, boroidreto de sódioou alumínio-hidreto de lítio, ou por desoxigenação com um dos métodosmencionados na literatura para tal tipo de reação, como, por exemplo, rea-ção com tiocarbonil-diimidazol e tri-n-butilestanano, dissulfeto de carbono napresença de uma base seguida por iodeto de metila e tratamento com tri-n-butilestanano, NaBH3CN e Znl2, NaBH4 em ácido acético.
Compostos de fórmula geral (II), onde R4 e R5, independente-mente, são COOR16, onde R16 é hidrogênio, quando as ligações —= queligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto de androstano com R4e o átomo de carbono na posição 7 com R5 são ligações simples, podem serobtidos a partir de compostos de fórmula geral (II) onde R4 e R5, sendo R4 eR5 iguais ou diferentes, são hidroximetila, por oxidação com um dos reagen-tes mencionados na literatura para tais oxidações, como, por exemplo, ácidoiodoxibenzóico, periodinano Dess-Martin, cloreto de oxalila e trietilamina esulfóxido de dimetila em cloreto de metileno, CrO3 em piridina ou em ácidosulfúrico e acetona, clorocromato de piridínio, dicromato de piridínio, paraformar o intermediário aldeído onde R4 e R5, independentemente, são CHO,seguida por oxidação adicional até ácido carboxílico com um dos reagentesmencionados na literatura para tais oxidações, como, por exemplo, perman-ganato de potássio, anidrido crômico em ácido sulfúrico/acetona, dicromatode piridínio em Ν,Ν-dimetilformamida.
Compostos de fórmula geral (II), onde R4 e R5, independente-mente, são COOR16 ou CONR17R18, onde R16 é CrC6 alquila e R17e R18 sãocomo acima definidos, quando as ligações = que ligam o átomo de carbo-no na posição 6 do esqueleto de androstano com R4 e o átomo de carbonona posição 7 com R5 são ligações simples, podem ser obtidos a partir decompostos de fórmula geral (II) onde R4 e R5, sendo R4 e R5 iguais ou dife-rentes, são COOH, por tratamento com diazometano, trimetilsilildiazometanoou um composto de fórmula geral R16OH ou HNR17R18 com um dos métodosrelatados na literatura para tais transformações, como, por exemplo, con-densação na presença de um reagente de condensação como, N,N'-dicicloexilcarbodiimida, cloridrato de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, SOCI2, POCI3, ou PCI5, ou composições defórmula (II) podem ser tratadas previamente com SOCI2, POCI3, PCI5, opcio-nalmente na presença de uma base, como, por exemplo, hidróxido de sódioou potássio, carbonato de sódio ou potássio, carbonato ácido de sódio oupotássio, trietilamina, piridina, ou 4-dimetilaminopiridina.
Compostos de fórmula geral (II), onde R4 e R5, independente-mente, são CONR17R18, onde R17 e R18 são como acima definido, quando asligações == que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto deandrostano com R4 e o átomo de carbono na posição 7 com R5 são ligaçõessimples, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral (II) ondeR4 e R5, sendo R4 e R5 iguais ou diferentes, são COOR16, onde R16 é umgrupo C1-C6 alquila, por tratamento com um composto de fórmula geralHNR17R18 com um dos métodos relatados em literatura para tais transforma-ções, como, por exemplo, em água, metanol ou etanol, eventualmente na presença de um montante catalítico de metóxido de sódio, em temperaturasituada na faixa entre O0C e temperatura de refluxo também em um vasofechado (sealed bomb).Compostos de fórmula geral (II), onde R4 e R5, independente-mente, são CH=N — OH1 quando as ligações = que ligam o átomo de car-bono na posição 6 do esqueleto de androstano com R4 e o átomo de carbo-no na posição 7 com R5 são ligações simples, podem ser obtidos a partir decompostos de fórmula geral (II) onde R4 e R51 sendo R4 e R5 iguais ou dife-rentes, são CHO, por tratamento com hidroxilamina como base livre ou naforma de um sal, como cloridrato, sulfato, fosfato, em um solvente como dio-xano, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, metanol, etanol, N,N-dimetilformamida, água ou suas misturas, em temperatura situada na faixa entre O 5C e a temperatura de refluxo. A reação pode ser realizada na pre-sença de uma base, como hidróxido de sódio ou potássio, carbonato de só-dio ou potássio, carbonato ácido de sódio ou potássio, ou de um ácido, comoácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido acético, ou de um sal, como acetatode sódio ou potássio, fosfato de sódio ou potássio, fosfato ácido de dissódio ou dipotássio, fosfato diácido de sódio ou potássio.
Compostos de fórmula geral (II), onde R4 e R5, independente-mente, são CN, quando as ligações = que ligam o átomo de carbono naposição 6 do esqueleto de androstano com R4 e o átomo de carbono na po-sição 7 com R5 são ligações simples, podem ser obtidos a partir de compos- tos de fórmula geral (II) onde R4 e R5 são oxigênio, com o significado degrupos ceto, sendo R4 e R5 iguais ou diferentes, onde as ligações — queligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto de androstano com R4e o átomo de carbono na posição 7 com R5 são ligações duplas, e os símbo-los — nas posições 4-5, 5-6, e 6-7 são ligações simples, por meio de umdos métodos relatados na literatura para tais transformações, como, por e-xemplo, tratamento com isocianeto de tosilmetila na presença de uma base.
Compostos de fórmula geral (II), onde R4 e R5, independente-mente, são NHCHO e NHCOCH3, quando as ligações = que ligam o áto-mo de carbono na posição 6 do esqueleto de androstano com R4 e o átomo de carbono na posição 7 com R5 são ligações simples, podem ser obtidos apartir de compostos de fórmula geral (II) onde R4 e R5 são N — OR13, ondeR13 é hidrogênio, sendo R4 e R5 iguais ou diferentes, onde as ligações —que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto de androstanocom R4 e o átomo de carbono na posição 7 com R5 são ligações duplas, eos símbolos nas posições 4-5, 5-6, e 6-7 são ligações simples, com umdos métodos mencionados na literatura para tais reduções, como, por e-xemplo, tratamento com alumínio-hidreto de lítio, hidrogenação catalítica, ousódio ou lítio ou magnésio em um álcool para formar a amina corresponden-te onde R4 e R5 são NH2, seguida por formilação com ácido fórmico ou aceti-lação com ácido acético na presença de um agente de condensação, como,por exemplo, Ν,Ν'-dicicloexilcarbodiimida, cloridrato de N-etil-N'-(3-dimetilamino-propil)carbodiimida, ou acetilação com anidrido acético, opcio-nalmente na presença de uma base, como, por exemplo, trietilamina, piridinaou 4-dimetilaminopiridina.
Compostos de fórmula geral (II), onde R4 e R5, independente-mente, são espiroxirano, quando as ligações = que ligam o átomo de car-bono na posição 6 do esqueleto de androstano com R4 e o átomo de carbo-no na posição 7 com R5 são ligações simples, podem ser obtidos a partir decompostos de fórmula geral (II) onde R4 e R5 são CR14R15, onde R14 e R15são hidrogênio, sendo R4 e R5 iguais ou diferentes, onde as ligações =que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto de androstanocom R4 e o átomo de carbono na posição 7 com R5 são ligações duplas, eos símbolos — nas posições 4-5, 5-6, e 6-7 são ligações simples, com umdos reagentes mencionados na literatura para tais reações, como, por e-xemplo ácido perbenzóico, ácido m-cloroperbenzóico, perftalato de magné-sio, ácido perftálico, ácido peracético ou peróxido de hidrogênio e hidróxidode sódio em acetonitrila.
Compostos de fórmula geral (II), onde R4 e R5, independente-mente, são espirooxirano, quando as ligações — que ligam o átomo decarbono na posição 6 do esqueleto de androstano com R4 e o átomo de car-bono na posição 7 com R5 são ligações simples, podem ser obtidos a partirde compostos de fórmula geral (II) onde R4 e R5, independentemente, são O,com o significado de grupos ceto, onde as ligações = que ligam o átomode carbono na posição 6 do esqueleto de androstano com R4 e o átomo decarbono na posição 7 com R5 são ligações duplas, sendo R4 e R5 iguais oudiferentes, e os símbolos — nas posições 4-5, 5-6, e 6-7 são ligações sim-ples, com um dos reagentes mencionados na literatura para tais reações,como, por exemplo iodeto de trimetilsulfônio ou iodeto de trimetilsulfoxôniona presença de uma base, como hidreto de sódio, metóxido de sódio, t-butóxido de potássio.
Compostos de fórmula geral (II), onde R4 e R5, independente-mente, são espirociclopropano, quando as ligações = que ligam o átomode carbono na posição 6 do esqueleto de androstano com R4 e o átomo decarbono na posição 7 com R5 são ligações simples, podem ser obtidos apartir de compostos de fórmula geral (II) onde R4 e R5 são CR14R15, onde R14e R15 são hidrogênio, sendo R4 e R5 iguais ou diferentes, onde as ligações= que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto de androstanocom R4 e o átomo de carbono na posição 7 com R5 são ligações duplas, eos símbolos —= nas posições 4-5, 5-6, e 6-7 são ligações simples, com umdos reagentes mencionados na literatura para tais reações, como, por e-xemplo, diiodometano e dietilestanho ou liga estanho-cobre.
Compostos de fórmula geral (II) onde R6 é um grupo C2-C6 acila,quando a ligação —= na posição 17 do esqueleto de androstano é uma Iiga-ção simples, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral (II)onde R6 é hidrogênio, com um dos métodos relatados em literatura para taisreações, como, por exemplo, por reação com compostos de fórmula geralC1-C5 alquTlCOOH na presença de um reagente de condensação como,Ν,Ν'-dicicloexilcarbodiimida, cloridrato de N-etil-N'-(3-dimetil-aminopropil)carbodiimida, SOCI2 POCI3, ou PCI5, ou composições de fórmulaC1-C5 alquTlCOOH podem ser tratadas previamente com SOCI2, POCI3, PCI5,opcionalmente na presença de uma base, como, por exemplo, hidróxido desódio ou potássio, carbonato de sódio ou potássio, carbonato ácido de sódioou potássio, trietilamina, piridina, ou 4-dimetilaminopiridina.
Compostos de fórmula geral (II) onde Y é mercapto, onde ossímbolos R3, R4, R5, R6, e —= possuem os significados definidos acima e Zé hidrogênio ou grupo C1-C6 alquila, podem ser obtidos a partir de compos-tos de fórmula geral (II) onde Y é hidróxi, com um do métodos relatados naliteratura para tais reações, como, por exemplo, por reação com ácidos tio-carboxílicos, como ácido tioacético, na presença de azodicarboxilato de dieti-Ia ou diisopropila e tributilfosfina ou trifenilfosfina, seguida por clivagem dogrupo tioéster com amônia, metanotiolato ou propanotiolato de sódio.
Compostos de fórmula geral (II) onde Y é NHR9, onde os símbo-los R3, R4, R5, R6, R9, e = possuem os significados definidos acima e Z éhidrogênio, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral (II)onde YeZ representam em conjunto um grupo ceto (=0), quando os símbo-los — são considerados em conjunto com o significado de dupla ligação,com um dos métodos relatados na literatura para tais reações, como, porexemplo, por reação com compostos de fórmula geral NH2R9 na presençade um agente redutor, como, por exemplo, boro-hidreto de sódio ou cianobo-ro-hidreto de sódio no pH apropriado.
Compostos de fórmula geral (II) onde Y é NHR9, onde os símbo-los R3, R4, R5, R6, e — possuem os significados definidos acima, R9 é hi-drogênio e Z é hidrogênio, podem ser obtidos a partir de compostos de fór-mula geral (II) onde YeZ representam em conjunto um grupo ceto (=0),quando os símbolos — são considerados em conjunto com o significado dedupla ligação, com um do métodos relatados em literatura para tais reações,como, por exemplo, por reação com compostos de fórmula geral HONH2 pa-ra formar a oxima seguida por redução com um redutor, como, por exemplo,sódio em um álcool, alumínio-hidreto de lítio, ou por hidrogenação com auxí-lio de um catalisador metálico, como, por exemplo, Pt, Pd ou níquel Raney.
Compostos de fórmula geral (II) onde Y é CHO, onde os símbo-los R3, R4, R5, R6, e = possuem os significados definidos acima e Z é hi-drogênio, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral (II) ondeYeZ representam em conjunto um grupo ceto (=0), quando os símbolos ~são considerados em conjunto com o significado de dupla ligação, com umdos métodos relatados na literatura para tais reações, como, por exemplo,por reação com cloreto de metoximetila trifenilfosfônio na presença de umabase, forte como, por exemplo, hidreto de sódio ou t-butóxido de potássio,seguida por hidrólise ácida do intermediário metila enoléter; por reação comiodeto de trimetilsulfônio ou iodeto de trimetilsulfoxônio na presença de umabase, como hidreto de sódio, metóxido de sódio, t-butóxido de potássio se-guida por tratamento com eterato de trifluoreto de boro; por reação com io-deto de metiltrifenilfosfônio na presença de uma base, como hidreto de só-dio, metóxido de sódio, t-butóxido de potássio, para formar o derivado meti-leno, que em tratamento com borano e perborato de sódio ou peróxido dehidrogênio alcalino forma o derivado hidroximetila, que pode ser oxidado atéo desejado carboxaldeído com um dos reagentes mencionados na literaturapara tais oxidações, como, por exemplo, ácido iodoxibenzóico, periodinanoDess-Martin, cloreto de oxalila e trietilamina, CrO3 em piridina ou em ácidosulfúrico e acetona, clorocromato de piridínio, dicromato de piridínio.
Compostos de fórmula geral (II) onde Y é hidróxi, onde os sím-bolos R3, R4, R5, R6, e = possuem os significados definidos acima e Z éC1C6 alquila podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral (II)onde YeZ representam em conjunto um grupo ceto (=0), quando os símbo-los ~ são considerados em conjunto com o significado de dupla ligação,com um dos métodos relatados na literatura para tais reações, como, porexemplo, por reação com um composto de fórmula geral CrC6 alquilMetT,onde Met é um átomo metálico e T é nada, halogênio ou um átomo metálicodiferente dependendo do estado de oxidação do átomo metálico Met, como,por exemplo, Li, MgCI, MgBr, Mgl, e CuLi.
Compostos de fórmula geral (II) onde Y é NHR9, onde os símbo-los R3, R4, R5, R6, e == possuem os significados definidos acima, R9 é hi-drogênio e Z é grupo CrC6 alquila podem ser obtidos a partir de compostosde fórmula geral (II) onde Y é hidróxi com um dos métodos relatados na lite-ratura para tais reações, como, por exemplo, por reação com ácido cianídri-CO na presença de um ácido forte como, por exemplo, ácido sulfúrico, segui-da por hidrólise do intermediário formamida.
Compostos de fórmula geral (III) - (XV) são comercialmente dis-poníveis ou podem ser preparados a partir de compostos comercialmentedisponíveis por procedimentos padronizados.Em todas as transformações mencionadas, todo grupo reativointerferente pode ser protegido e então desprotegido de acordo com proce-dimentos bem-estabelecidos descritos em química orgânica (vide por exem-plo: T. W. Greene e P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis",(Grupos Protetores em Síntese Orgânica) J. Wiley & Sons, Inc., 3rd Ed.,1999) e bem-conhecidos pelos especialistas da técnica.
Todas as referidas transformações são apenas exemplos deprocedimentos bem-estabelecidos descritos em química orgânica (vide porexemplo: J. March "Advanced Organic Chemistry" Química Orgânica Avan-çada), J. Wiley & Sons, Inc., 4th Ed., 1992) e bem-conhecidos pelos especia-listas da técnica.
Foi descoberto que os derivados (I), preparados de acordo coma invenção, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são agentes úteis pa-ra o tratamento de distúrbios cardiovasculares, como insuficiência cardíaca ehipertensão. Além disso, os referidos compostos apresentam afinidade einibem a atividade enzimática de Na+,K+-ATPase.
Como os compostos da presente invenção se mostram capazesde antagonizar os efeitos moleculares induzidos por concentrações nanomo-lares de ouabaína sobre Na-KATPase, eles serão eficazes para o tratamento de doenças causadas pelos efeitos hipertensivos de ouabaína endógena
De acordo com uma modalidade preferida da invenção as doen-ças causadas pelos efeitos hipertensivos de ouabaína endógena incluem:doença renal policística autossômica dominante (ADPKD), hipertensão pré-eclâmpsia e proteinúria e insuficiência renal progressiva em pacientes compolimorfismos da aducina.
Em doença renal policística autossômica dominante (ADPKD),formação e hipertrofia de cistos são devidos em grande parte a proliferaçãode células e secreção transepitelial de fluidos, causando deterioração pro-gressiva da função renal e insuficiência renal. 1 em 1000 pessoas são afeta-das por ADPKD que representa a primeira causa genética de insuficiênciarenal. Na-K ATPase renal é essencial para o transporte de íon e fluido emcélulas de ADPKD e sua deslocalização e alteração de função têm sido des-critas nesta patologia (Wilson PD et al. Am J Pathol 2000; 156:253-268).Ouabaína, inibidora de Na-KATPase, inibe secreção de fluido em cistosADPKD (Grantham JJ et al. I Clin. Invest. 1995; 95:195-202) em concentra-ções micromolares, inversamente, em concentrações nanomolares, que sãosimilares às da ouabaína endógena circulante, ouabaína estimula prolifera-ção de células ADPKD mas não afeta o crescimento normal humano de cé-lulas do rim (Nguyen AN et al. 2007; 18:46-57) . Foi demonstrado que oua-baína estimula proliferação de ADPKD por ligação com alta afinidade a Na-KATPase acxionando a ativação da via MEK-ERK (Nguyen AN et al. 2007;18:46-57).
Pré-eclâmpsia é um distúrbio potencial devastador de hiperten-são na gravidez para o qual falta ainda um tratamento eficaz. Níveis circulan-tes elevados de cardenolídeos e bufodienolídeos têm sido relatados em pa-cientes pré-eclâmpticos e em modelos de rato da doença (Lopatin DA et al J.Hypertens. 1999;17:1179-1187; Graves SV et al. Am J Hypertens. 1995; 8:5-11; Adair CD et al. Am J Nephrol. 1996; 16:529-531). Os dados disponíveissugerem que na pré-eclâmpsia concentrações elevadas de inibidores de Na-K ATPase no plasma levam a vaso-constrição e hipertensão maligna (Vu HVet al. Am J Nephrol. 2005; 25:520-528). Recentemente, Digoxin-specific Fab(Digibind) demonstrou ser capaz de reduzir a pressão sangüínea e aumentara natriurese em pacientes pré-eclâmpticos (Pullen MA al.JPET 2004;310:319-325).
Proteinúria associada a glomeruloesclerose é devida a uma de-terioração da estrutura de fendas formada pelos pedicélios do podócito noglomérulo. Em particular, proteínas do diafragma da fenda como nefrina,Z01, podocina, sinaptopodina e outras, além de suas funções estruturaisparticipam em vias de sinalização comuns reguladas por Fyn, uma tirosinacinase da família das cinases Src (Benzing T. J Am Soc Nephrol 2004;15:1382-1391). Recentemente, um papel chave na estrutura de fendas defiltração foi atribuído a beta aducina, uma proteína do citoesqueleto sob con-trole de Fyn (Gotoh H BBRC 2006; 346:600-605; Shima T et al. JBC 2001;276: 42233-42240). Polimorfismos de aducina juntamente com o de ACEtêm sido associados a função renal prejudicada em populações européias echinesas (Wang JG et ai. J Mol Med 2004; 82:715-722; Wang JG et al. Am JKidney Dis. 2001; 38: 1158-1168). Rostafuroxin e análogos, como antagonis-tas de ouabaína endógena, foram descritos como capazes de antagonizar oefeito molecular do polimorfismo de aducina sobre a sinalização de tirosinacinase (Ferrandi M. et al. JBC.2004; 279:33306-14; Ferrari et al.Am J PhysiolRegul 2006; 290:R529-535; Ferrari P. et al. Med Hypothes. 2007; 68:1307-1314).
As composições farmacêuticas conterão pelo menos um com-posto de Fórmula (I) como ingrediente ativo, em montante suficiente paraproduzir um efeito terapêutico significativo. As composições da presente in-venção são inteiramente convencionais e são obtidas com métodos queconstituem prática comum na indústria farmacêutica, como, por exemplo, osilustrados em Remington1S Pharmaceutical Science Handbook (Manual Re-mington da Ciência Farmacêutica), Mack Pub. N.Y. - última edição. De a-cordo com a rota de administração escolhida, as composições estarão emforma sólida ou líquida, adequada para administração oral, parenteral ouintravenosa. As composições de acordo com a presente invenção contêm,além do ingrediente ativo, pelo menos um veículo ou excipiente farmaceuti-camente aceitável. Eles podem ser coadjuvantes de formulação particular-mente úteis, por exemplo, agentes de solubilização, agentes, de dispersão,agentes de suspensão e emulsificantes.
Além disso, os compostos da presente invenção apresentamaspectos inotrópicos positivos, como mostrado por infusão intravenosa lentaem cobaias anestesiadas de acordo com Cerri (Cerri A. et al., J. Med. Chem.2000, 43, 2332) e têm baixa toxicidade quando comparados com esteróidescardiotônicos padronizados, por exemplo digoxina.
Os exemplos seguintes ilustram a invenção, sem limitá-la
Exemplo 1
(E.Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)-17-oxoandrostano-6a-il nitrato fumarato (l-aa)
A uma solução agitada de 3,17-dioxoandrostano-6a-il nitrato (II-aa, Prep. 1, 1,14 g) em THF (30 mL), foi rapidamente adicionada em gotasuma solução de dicloridrato de 2-aminoetoxiamina (223 mg), Na2HPO4 12H2O (2,30 g) em H2O (11,6 mL). Após 1,5 h, NaCI (1,8 g) foi acrescentado ea mistura agitada por 10 minutos As fases foram separadas e a fase aquosafoi extraída com THF (2 x). Os extratos orgânicos combinados foram secoscom Na2SO4, filtrados e evaporados até secura. O produto bruto foi purifica-do por cromatografia instantânea (SiO2, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/1).
Um montante estequiométrico de ácido fumárico em MeOH foi adicionado àsfrações concentradas. Após adição de uma mistura 1/1 de Et0Ac/Et20, oprecipitado foi filtrado para formar o composto do título l-aa como um sólidobranco (0,57 g, 33%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm de TMS): δ 8,76(bb, 4H), 6,41 (s, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,04 (m, 2H), 3,16 (m, 0,5H), 3,06 (m,0,5H), 2,98 (m, 2H), 2,45-0,75 (m, 19H), 0,98 (s, 1,5H), 0,97 (s, 1,5H), 0,80(s, 3H).
Exemplo 2
E1Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)-17-oxoandrostano-63-il nitrato fumarato (l-ab)
Preparado com 60% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de 3,17-dioxoandrostano-6p-il nitrato (ll-ab, Prep. 2) e dicloridratode 2-aminoetoxiamina. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm a partir de TMS):δ 8,41 (bb, 4H), 6,40 (s, 2H), 5,23 (m, 0,5H), 5,19 (m, 0,5H), 4,03 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 2,45-0,70 (m, 19H), 1,00 (s, 1,5H), 0,99 (s, 1,5H),0,80 (s, 3H).
Exemplo 3
(E.Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)-6a-cianoandrostan-17-ona fumarato (l-ac)
Preparado com 65% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de 6a-cianoandrostan-3,17-diona (ll-ac, Prep. 3) e dicloridrato de 2-aminoetoxiamina. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ9,07 (bb, 4H), 6,40 (s, 2H), 4,07 (m, 2H), 3,24 (m, 0,5H), 3,06 (m, 0,5H), 2,99(m, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,45-0,70 (m, 19H), 0,88 (s, 1.5H), 0,87 (s, 1,5H), 0,77(s, 3H).
Exemplo 4
(E.Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)-5a-hidroxiandrostan-17-ona fumarato (l-ad)
A uma solução agitada de 5a-hidroxiandrostan-3,17-diona (ll-ad,Prep. 4, 447 mg) em THF (10 mL), foi rapidamente adicionada em gotasuma solução de dicloridrato de 2-aminoetoxiamina (223 mg) em H2O (5 mL).Após 1,5 h, NaCI (556 mg) foi adicionado e a mistura agitada por 10 minutosAs fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com THF (2 x). Osextratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4, filtrados e evapo-rados, para formar um resíduo oleoso. O produto bruto foi dissolvido emCH2Cl2 (10 mL) e lavado com uma solução aquosa saturada de NaCI (3 χ). Acamada orgânica foi seca com Na2SO4 e evaporada até secura. O produtobruto foi purificado por cromatografia instantânea (SiO2, CHCl3/MeOH/26%NH4OH 90/10/1). Às frações concentradas foi acrescentado um montanteestequiométrico de ácido fumárico em MeOH. Após adição de uma mistura1/1 de EtOAc/Et20, o precipitado foi filtrado para formar o composto do títulol-ad (420 mg, 60%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ9,10 (bb, 4H), 6,40 (s, 2H), 4,32 (bb, 1H), 4,03 (m, 2H), 2,96 (m, 3H), 2,45-1,00 (m, 20H, 0,97 (s, 3H), 0,76 (s, 3H).
Exemplo 5
(E.Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)-5a-hidróxi-6p-cianoandrostan-17-ona fumarato(I-ae)
Preparado com 50% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de 5a-hidróxi-6p-cianoandrostan-3,17-diona (ll-ae, Prep. 5) e diclo-ridrato de 2-aminoetoxiamina. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir deTMS): δ 7,50 (bb, 5H), 6,35 (s, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,30-0,95 (m, 22H), 1,22(s, 3H), 0,81 (s, 3H).
Exemplo 6
Cloridrato de (E.Z)-3-(2-Aminoetoxiimino)-7g-metilandrostano-6-(E)-hidróxi-imino-17-ona (l-af)
Preparado com 64% de rendimento como descrito no Exemplo 4partindo de 6-(E)-hidroxiimino-7a-metilandrostan-3,17-diona (ll-af, Prep. 6) edicloridrato de 2-aminoetoxiamina. O produto bruto foi triturado com Et2O.
1H-NMR (300 MHz1 DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 10,30 (s, 1H), 7,62(bb, 3H), 4,07 (m, 2H), 3,08 (m, 0,5H), 2,99 (m, 2H), 2,95 (m, 0,5H), 2,73 (m,0,5H), 2,68 (m, 0,5H), 2,45-1,00 (m, 17H), 1,08 (s, 3H), 0,78 (s, 3H).Exemplo 7
(E.Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)-6-(2-espiro-1,3-dioxolano)androstan-17-ona fu-marato (l-ag)
Preparado com 53% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de 6,6-eti!enodioxiandrostan-3,17-diona (ll-ag, Prep. 7) e dicloridra-to de 2-aminoetoxiamina. O produto bruto foi purificado por cromatografiainstantânea (SiO2, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/1). Às frações concen-tradas foi adicionado um montante estequiométrico de ácido fumárico emMeOH. Após adição de uma mistura 1/1 de Et0Ac/Et20, o precipitado foifiltrado para formar o composto do título l-ag. 1H-NMR (300 MHz1 DMSO-d6,ppm a partir de TMS): δ 8,00 (bb, 4H), 6,40 (s, 2H), 4,05-3,65 (m, 6H), 3,12(m, 0,5H) 3,04 (m, 0,5H) 2,97 (m, 2H) 2,45-0,70 (m, 19H), 0,97 (s, 1,5H),0,95 (s, 1,5H), 0,78 (s, 3H).
Exemplo 8
Cloridrato de (E.Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)-6-metilenoandrostan-17-ona (l-ah)Preparado com 90% de rendimento como descrito no Exemplo 4partindo de 6-metilenoandrostan-3,17-diona (ll-ah, Prep. 8) e dicloridrato de2-aminoetoxiamina. O produto bruto foi triturado com Et2O. 1H-NMR (300MHz, DMSO-de, ppm a partir de TMS): δ 8,08 (bb, 3H), 4,83 (bs, 0,5H), 4,80(bs, 0,5H), 4,53 (bs, 0,5H), 4,49 (bs, 0,5H), 4,09 (m, 2H), 3,15-2,95 (m, 3H),2,45-0,90 (m, 19H), 0,77 (s, 3H), 0,75 (s, 3H).
Exemplo 9
Cloridrato de (E) 3-(2-Aminoetoxiimino)-6-metilenoandrostan-17-ona (l-ai)
Preparado com 40% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de 6-metilenoandrostan-3,17-diona (ll-ah, Prep. 8) e dicloridrato de2-aminoetoxiamina. O produto bruto (1,65 g) foi cristalizado suas vezes apartir de EtOAc para formar o composto do título l-ai. H-NMR (300 MHz,DMSO-de, ppm a partir de TMS): δ 7,97 (bb, 3H), 4,81 (bs, 1H), 4,49 (bs,1H), 4,08 (t, 2H), 3,10 (m, 1H), 3,02 (t, 2H), 2,45-0,85 (m, 19H), 0,77 (s, 3H),0,75 (s, 3H).
Exemplo 10
Cloridrato de (E1Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)-6B-hidroximetilandrostan-17-ona (I-ai)
Preparado com 85% de rendimento como descrito no Exemplo 4partindo de 6β-hidroximetilandrostan-3,17-diona (ll-ai, Prep. 9) e dicloridratode 2-aminoetoxiamina. 1H-NMR (300 MHz1 DMSO-d6, ppm a partir de TMS):δ 8,14 (bb, 3H), 4,42 (t, 0,5H), 4,40 (t, 0,5H), 4,08 (m, 2H), 3,50-3,25 (m, 2H),3,05 (m, 0,5H), 3,00(m, 2H), 2,91 (m, 0,5H), 2,50-0,60 (m, 20H), 0,84 (s,1,5H), 0,82 (s, 1,5H), 0,80(s, 3H).
Exemplo 11
Cloridrato de (E1Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)-6p-metoximetilandrostan-17-ona (I-ak)
Preparado com 60% de rendimento como descrito no Exemplo 4partindo de 6p-metoximetilandrostan-3,17-diona (ll-aj, Prep. 10) e dicloridra-to de 2-aminoetoxiamina. 1H-NMR (300 MHz1 DMSO-d6, ppm a partir deTMS): δ 8,06 (bb, 3H), 4,07 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,32 (s, 3H),), 3,07 (m,0,5H), 3,02 (m, 2H), 2,92 (m, 0,5H), 2,45-0,62 (m, 20H), 0,86 (s, 1,5H), 0,85(s, 1,5H), 0,81 (s, 3H).
Exemplo 12
Cloridrato de (E1Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)-6a-vinilandrostan-17-ona (l-al)
Preparado com 90% de rendimento como descrito no Exemplo 4partindo de 6cc-vinilandrostan-3,17-diona (ll-ak, Prep. 11) e dicloridrato de 2-aminoetoxiamina. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ7,95 (bb, 3H), 5,51 (m, 1H), 4,98 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,06 (m, 0,5H), 3,01(m, 2H), 2,97 (m, 0,5H), 2,44-0,67 (m, 20H), 0,91 (s, 1,5H), 0,90 (s, 1,5H),0,78 (s, 3H).
Exemplo 13
Cloridrato de (E1Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)-6a-(2-hidroxietil)androstan-17-ona(l-am)
Preparado com 85% de rendimento como descrito no Exemplo 4partindo de 6a-(2-hidroxietil)androstan-3,17-diona (ll-al, Prep. 12) e diclori-drato de 2-aminoetoxiamina. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir deTMS): δ 7,95 (bb, 3H), 4,37 (br, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,22 (m,0,5H), 3,06 (m, 0,5H), 3,02 (m, 2H), 2,44-0,90 (m, 22H), 0,88 (s, 1,5H), 0,87(s, 1,51-1), 0,78 (s, 3Η).Exemplo 14
3-(E,Z)2-Aminoetoxiimino)-17-oxoandrostano-6α-carbaldeído (E,Z)-oximafumarato (l-an)
Preparado com 52% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de 3,17-dioxoandrostano-6oc-carbaldeído (E,Z)-oxima (ll-am, Prep.13) e dicloridrato de 2-aminoetoxiamina. 1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppma partir de TMS): δ 10,72 (bb, 0,5H), 10,46 (bb, 0,5H), 8,00 (bb, 4H), 7,10 (d,0,25H), 7,07 (d, 0,25H) 6,42 (d, 0,25H), 6,40 (s, 2H), 6,38 (d, 0,25H), 4,05(m, 2H), 3,02 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 2,88 (m, 0,5H), 2,45-0,67 (m, 19,5H),0,91 (s, 1,5η), 0,90 (s, 1,5H), 0,77 (s, 3H).Exemplo 15
Cloridrato de (E1Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)-6a-hidroximetilandrostan-17-ona(l-ao)
Preparado com 60% de rendimento como descrito no Exemplo 4partindo de 6a-hidroximetilandrostan-3,17-diona (ll-an, Prep. 14) e diclori-drato de 2-aminoetoxiamina. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir deTMS): δ 7,73 (bb, 3H), 4,37 (t, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,16 (m,0,5H), 3,06 (m, 0,5H), 3,02 (m, 2H), 2,45-0,60 (m, 20H), 0,89 (s, 1,5H), 0,87(s, 1,5H), 0,78 (s, 3H).
Exemplo 16
(E,Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)-6a-acetoximetilandrostan-17-ona fumarato (l-ap)Preparado com 30% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de 6a-acetoximetilandrostan-3,17-diona (ll-ao, Prep. 15) e diclori-drato de 2-aminoetoxiamina. O produto bruto foi purificado por cromatografiainstantânea (SiO2, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 95/5/0.5). Às frações concen-tradas foi adicionado um montante estequiométrico de ácido fumárico emMeOH. Após adição de uma mistura 1/1 de EtOAcZEt2O, o precipitado foifiltrado para formar o composto do título l-ap. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6,ppm a partir de TMS): δ 8,00 (bb, 4H), 6,40 (s, 2H), 4,05-3,80 (m, 4H), 3,05(m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,45-0,58 (m, 20H), 2,00 (s, 3H), 0,89 (s, 3H), 0,78 (s,3H).Exemplo 17
Cloridrato de (E) 3-(2-Aminoetoxiimino)-6α-metoximetilandrostan-17-ona (I-aq)
Preparado com 33% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de 6α-metoximetilandrostan-3,17-diona (ll-ap, Prep. 16) e diclori-drato de 2-amino-etoxiamina. O produto bruto foi cristalizado a partir deEt20/Et0Ac. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de, ppm a partir de TMS): δ 7,82(bb, 3H), 4,06 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,05 (m, 1H), 3,02 (m, 2H),2,45-0,60 (m, 20H), 0,89 (s, 3H), 0,78 (s, 3H).Exemplo 18
Cloridrato de (E1Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)-6α-carboxiandrostan-17-ona (l-ar)
A uma solução agitada de 6oc-carboxiandrostan-3,17-diona (II-aq, Prep. 17, 50 mg) em dioxano (1 mL) foi adicionada em gotas uma solu-ção de dicloridrato de 2-aminoetoxiamina (22 mg) em H2O (0,5 mL). Após 2ha mistura foi seca por congelamento e o resíduo foi triturado com Et2O paraformar o composto do título l-ar (52 mg, 80%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6,ppm a partir de TMS): δ 8,24 (bb, 4H), 4,07 (m, 2H), 3,01 (m, 3H), 2,45-0,70(m, 20H), 0,90 (s, 1,5H), 0,89 (s, 1,5H), 0,78 (s, 3H).Exemplo 19
Cloridrato de (Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)-6α-carbamoilandrostan-17-ona (l-as)Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de6α-carbamoilandrostano-6,17-diona (ll-ar, Prep. 18, 90 mg), o composto dotítulo l-as foi obtido como um sólido branco precipitado a partir de THF (46mg, 40%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): 7,78 (3H,bb), 7,37 (1H, s), 6,79 (1H, s), 4,05 (2H, m), 2,99 (2H, m), 2,91 (1H, m), 2,45-0,65 (20H, m), 0,89 (3H, s), 0,78 (3H, s).Exemplo 20
(E.Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)-6α-carbamoilandrostan-17-ona fumarato (l-at)
O resíduo do licor-mãe de reação do Exemplo 19 foi evaporadoe purificado por cromatografia instantânea (SiO2, CH2CI2: MeOH:NH39:1:0.1). O resíduo das frações puras foi dissolvido em metanol e tratadocom ácido fumárico para formar o composto do título l-at (61 mg, 40%), co-mo um sólido branco. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS):8,00 (4H, bb), 7,38 (0,5H, s), 7,32 (0,5H, s), 6,80 (0,5H, s), 6,78 (0,5H, s),6,40 (2H, s), 4,05 (2H, m), 3,06 (0,5H, m), 2,99 (2H, m), 2,91 (0,5H, m), 2,45-0,65 (20H, m), 0,89 (3H, s), 0,78 (3H, s).
Exemplo 21
Clotidrato de (E.Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)-6a-metoxicarbonilandrostan-17-ona (l-au)
Preparado com 62% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de 6a-metoxicarbonilandrostan-3,17-diona (ll-as, Prep. 19, 100 mg)e dicloridrato de 2-aminoetoxiamina (43 mg), após lavagem do produto brutocom Et20/Et0Ac e centrifugação. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partirde TMS): 7,75 (3H, bb), 4,06 (2H, m), 3,60 (3H, s), 3,07 (0,5H, m, IsômeroE), 3,01 (2H, m), 2,79 (0,5H, m, Isômero Z), 2,55-0,92 (20H, m), 0,91 (1,5H,s, Isômero E), 0,90 (1,5H, s, Isômero Z), 0,78 (3H, s).
Exemplo 22
Cloridrato de (E.Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona (l-av)
Preparado como descrito no Exemplo 1 partindo de 6-(E)-hidroxiiminoandrostan-3,17-diona (ll-at, Prep. 20, 400 mg) e dicloridrato de2-aminoetoxiamina (188 mg). O produto bruto foi cristalizado a partir de Me-OH/EtOAc para formar o composto do título como um sólido branco (367 mg,70%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6l ppm a partir de TMS): δ 10,58 (s, 0,5H),10,51 (s, 0,5H), 7,98 (m, 3H), 4,08 (m, 2H), 3,29 (m, 1H), 3,13 (m, 0,5H),3,10 (m, 0,5H), 3,02 (m, 2H), 2,45-0,95 (m, 18H), 0,79 (s, 6H).
Exemplo 23
Cloridrato de (E,Z)-3-(2-Aminoetoxiimino)-6-(E)-metoxiiminoandrostan-17-ona (l-aw)
Preparado com 60% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de 6-(E)-metoxiiminoandrostan-3,17-diona (ll-au, Prep. 21) e diclo-ridrato de 2-aminoetoxiamina. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir deTMS): δ 8,03 (bb, 3H), 4,09 (m, 2H), 3,75 (s, 1,5H), 3,73 (s, 1,5H), 3,24-3,05(m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,45-0,95 (m, 18H), 0,78 (s, 3H), 0,77 (s, 3H).Exemplo 24
Cloridrato de (E,Z)-3-(2-Aminoetoxiimino)-6-(E)-etoxiiminoandrostan-17-ona(I-ax)
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de 6-(E)-etoxiiminoandrostan-3,17-diona (II-av, Prep. 22, 80 mg) e dicloridrato de2-aminoetoxiamina (34 mg), foi obtido o composto do título I-ax (81 mg,80%), após cromatografia instantânea (SiO2, CH2CI2:MeOH:NH3 9:1:0,1). 1H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm a partir de TMS): δ 7,85 (3H, bb), 4,07 (2H, m),4,00 (1H, q), 3,98 (1H, q), 3,20 (1H, m), 3,10 (1H, m), 3,03 (2H, m), 2,46-0,98(18H, m), 1,17(1,5H,t), 1,16 (1,5H,t), 0,78 (6H,s).
Exemplo 25
(E,Z)-3-(2-Aminoetoxiimino)-6-(E)-aliloxiiminoandrostan-17-ona fumarato (I-av)
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de 6-(E)-aliloxiiminoandrostan-3,17-diona (II-aw, Prep. 23, 121 mg) e dicloridratode 2-aminoetoxiamina (50 mg), foi obtido o composto do título I-ay (134 mg,75%), após cromatografia instantânea (SiO2, CH2CI2:MeOH:NH3 9:1:0.1). 1H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm a partir de TMS): δ 9,01 (4H, bb), 6,40 (2H, s),5,93 (1H, m), 5,18 (2H, m), 4,49 (2H, m), 4,05 (2H, m), 3,22 (1H, m), 3,09(1H, m), 2,98 (2H, m), 2,44-0,98 (18H, m), 0,78 (6H, s).
Exemplo 26
Cloridrato de (E,Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)-6β-metilandrostan-17-ona (I-az)
Preparado com 64% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de 6p-metilandrostan-3,17-diona (II-ax, Prep. 24) e dicloridrato de2-aminoetoxiamina. O produto bruto foi triturado com EtOAc. 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 7,89 (bb, 3H), 4,06(m, 2H), 3,07 (m,0,5H), 3,02 (m, 2H), 2,81 (m, 0,5H), 2,45-0,60 (m, 20H), 0,96 (s, 1,5H), 0,95(s, 1,5H), 0,91 (d, 1,5H), 0,90 (d, 1,5H), 0,81 (s, 3H).
Exemplo 27
Cloridrato de (E,Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)-6a-metilandrostan-17-ona (I-ba)
Preparado com 83% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de 6oc-metilandrostan-3,17-diona (II-ay, Prep. 25) e dicloridrato de2-aminoetoxiamina. O produto bruto foi cristalizado a partir de MeOH/EtOAcpara formar o composto do título l-ba como um sólido branco. 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 7,83 (bb, 3H), 4,07 (m, 2H), 3,16(m, 0,5H), 3,06 (m, 0,5H), 3,03 (m, 2H), 2,45-0,55 (m, 20H), 0,89 (s, 1,5H),0,87 (s, 1,5H), 0,84 (s, 1,5H), 0,81 (s, 1,5H), 0,78 (s, 3H).
Exemplo 28
Cloridrato de (E.Z)-3-(2-Aminoetoxiimino)androstano-6(SHespiro-2'-oxirane)-17-ona cloridrato (l-bb)
Preparado com 40% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de 6(S)-(espiro-2'-oxirano)androstan-3,17-diona (ll-az, Prep. 26) edicloridrato de 2-aminoetoxiamina. 1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppm a par-tir de TMS): δ 7,80 (bb, 3H), 4,06 (m, 2H), 3,07 (m, 0,5H), 3,01 (m, 2H), 2,90(m, 0,5H), 2,76 (d, 1H), 2,57 (d, 1H), 2,45-0,75 (m, 19H), 0,92 (s, 3H), 0,78(s, 3H).
Exemplo 29
Cloridrato de (E.Z)-3-(2-Aminoetoxiimino)androstano-6(RHespiro-2'-oxirano)-17-ona (l-bc)
Preparado com 50% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de 6(R)-(espiro-2'-oxirano)androstan-3,17-diona (ll-ba, Prep. 26) edicloridrato de 2-aminoetoxiamina. O produto bruto foi dissolvido em H2O eseco por congelamento para formar o composto do título ll-bc. 1H-NMR (300MHz, DMSO-de, ppm a partir de TMS): δ 7,75 (bb, 3H), 4,06 (m, 2H), 3,05(m, 0,5H), 2,99 (m, 2H), 2,83 (m, 0,5H), 2,75 (d, 0,5H), 2,72 (d, 0,5H), 2,30(d, 0,5H), 2,27 (d, 0,5H), 2,45-0,90 (m, 19H), 0,96 (s, 1,5H), 0,94 (s, 1,5H),0,80 (s, 3H).
Exemplo 30
Cloridrato de (E1Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)-6a-etinilandrostan-17-ona (l-bd)
Preparado com 76% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de 6cc-etinilandrostan-3,17-diona (ll-bb, Prep. 27) e dicloridrato de2-aminoetoxiamina. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ7,90 (bb, 3H), 4,06 (m, 2H), 3,05 (m, 3H), 2,98 (d, 0,5H), 2,97 (d, 0,5H), 2,61-0,66 (m, 20H), 0,88 (s, 1,5H), 0,87 (s, 1,5H), 0,77 (s, 3H).Exemplo 31
(E.Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)-6a-formamidoandrostan-17-ona fumarato (l-be)
Preparado com 59% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de 6a-formamidoandrostan-3,17-diona (ll-bc, Prep. 28) e dicloridra-to de 2-aminoetoxiamina. O produto bruto foi purificado por cromatografiainstantânea (SiO2l CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/1). Às frações concen-tradas foi adicionado um montante estequiométrico de ácido fumárico emMeOH. Após adição de uma mistura 1/1 de Et0Ac/Et20, o precipitado foifiltrado para formar o composto do título l-be. 1H-NMR (300 MHz, DMSOd6,ppm a partir de TMS): δ 8,20 (m, 4H), 8,10 (bd, 0,5H), 8,03 (bd, 0,5H), 8,01(bd, 0,5H), 7,90 (bd, 0,5H), 6,44 (s, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,16 (m,0,5H) 3,06 (m, 0,5H) 3,00 (m, 2H), 2,45-0,65 (m, 19H), 0,93 (s, 1,5H), 0,92(s, 1,5H), 0,78 (s, 3H).
Exemplo 32
Cloridrato de (E.Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)-6a-acetamidoandrostan-17-ona (I-bü
Preparado com 84% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de 6a-acetamidoaminoandrostan-3,17-diona (ll-bd, Prep. 29) e di-cloridrato de 2-aminoetoxiamina. O produto bruto foi triturado com EtOAc.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm a partir de TMS): δ 7,87 (bb, 3H), 7,83(d, 0,5H), 7,67 (d, 0,5H), 4,07 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,15 (m, 0,5H), 3,07 (m,0,5H), 3,03 (m, 2H), 2,45-0,65 (m, 19H), 1,81 (s, 1,5H), 1,79 (s, 1,5H), 0,93(s, 1,5H), 0,91 (s, 1,5H), 0,78 (s, 3H).Exemplo 33
Cloridrato de (E.Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)-6-(E)-etilidenandrostan-17-ona (I-bg)
Preparado com 71% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de 6(E)-etilidenandrostan-3,17-diona (ll-be, Prep. 30) e dicloridratode 2-aminoetoxiamina. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS):δ 8,01 (bb, 3H), 5,01 (q, 0,5H), 4,97 (q, 0,5H), 4,08 (m, 2H), 3,03 (m, 3H),2,69 (m, 1H), 2,45-0,85 (m, 21H), 0,77 (s, 3H), 0,72 (s, 3H).Exemplo 34Cloridrato de (E1Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)-6-difluorometilenoandrostan-17-ona (l-bh)
Preparado com 61% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de 6-difluorometilenoandrostan-3,17-diona (ll-bf, Prep. 31) e diclori-drato de 2-aminoetoxiamina. O produto bruto foi dissolvido em H2O e secopor congelamento. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ7,62 (bb, 3H), 4,07 (m, 2H), 3,27 (m, 0,5H), 3,07 (m, 0,5H), 3,01 (m, 2H),2,45-0,80 (m, 19H), 0,89 (s, 3H), 0,78 (s, 3H).
Exemplo 35
Cloridrato de (E) 3-(2-Aminoetoxiimino)-17-oxoandrostano-6-(E)-ilidenoacetonitrila (l-bi)
Preparado com 61% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de 3,17-dioxoandrostano-6-(E)-ilidenoacetonitrila (ll-bg, Prep. 32) edicloridrato de 2-aminoetoxiamina. O produto bruto foi dissolvido em H2O eseco por congelamento. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir deTMS): δ 7,95 (bb, 3H), 5,26 (bs, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,04 (m, 3H), 2,82 (m,1H), 2,45-1,00 (m, 18H), 0,79 (s, 3H), 0,75 (s, 3H).
Exemplo 36
Cloridrato de (E1Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)-6-(E)-f2-hidroxietilideno1androstan-17-ona (l-bi)
Preparado com 70% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de 6(E)-[2-hidroxietilideno]androstan-3,17-diona (ll-bh, Prep. 33) edicloridrato de 2-aminoetoxiamina. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm apartir de TMS): δ 7,75 (bb, 3H), 5,08 (bt, 0.5H), 5,05 (bt, 0,5H), 4,56 (t, 0.5H),4,53 (t, 0,5H), 4,12-3,92 (m, 4H), 3,05 (m, 3H), 2,65 (m, 1H), 2,45-0,85 (m,18H), 0,77 (s,3H), 0,75 (s, 3H).
Exemplo 37
Cloridrato de [3-(E,Z)-(2-aminoetoxiimino)-17-oxoandrostano-6-(E)-ilideno1-acetato de metila (l-bk)
Preparado com 87% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de éster metílico de ácido (E)-(3,17-dioxoandrostano-6-ilideno)acético (ll-bi, Prep. 34) e dicloridrato de 2-aminoetoxiamina. O produ-to bruto foi triturado com EtOAc. 1H-NMR (300 MHz1 DMSOd6, ppm a partirde TMS): δ 8,09 (bb, 3H), 5,45 (s, 0,5H), 5,41 (s, 0,5H), 4,10 (m, 2H), 3,94(m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,50-1,00 (m, 18H), 0,77 (s, 3H), 0,75 (s,3H).
Exemplo 38
Cloridrato de (E1Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)-6-(espirociclopropano)androstan-17-ona (l-bl)
Preparado com 92% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de 6-(espirociclopropano)androstan-3,17-diona (ll-bj, Prep. 35) edicloridrato de 2-aminoetoxiamina. 1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppm apartir de TMS): δ 7,88 (bb, 3H) 4,06 (m, 2H), 3,06 (m, 0,5H), 3,00 (m, 2H),2,70 (m, 0.5H), 2,43-0,89 (m, 19H), 0,95 (s, 3H), 0,79 (s, 3H), 0,57-0,16 (m,4H).
Exemplo 39
Cloridrato de (E.Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)-6a-acetamidometilandrostan-17-ona (l-bm)
Preparado usando as mesmas condições de reação descritas noExemplo 1 e partindo de 6a-acetamidometilandrostano-6,17-diona (ll-bk,Prep. 36, 155 mg) e dicloridrato de 2-aminoetoxiamina (49 mg), após 2 h amistura de reação foi extinta com salmoura e extraída com THF. As cama-das orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e então secas comNa2SO4 e o solvente evaporado até secura. O sólido obtido foi lavado comEtOAc e Et2O. Após secagem a vácuo de um dia para o outro o composto dotítulo l-bm (120 mg, 61%) foi obtido, como um sólido branco. 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 7,92 (0,5H, t), 7,82 (3H, bb), 7,71(0,5H, t), 4,07 (2H, m), 3,40 (0,5H, m), 3,25-2,69 (4,5H, m), 2,46-0,57 (20H,m), 1,84 (1,5H, s), 1,80 (1,5H, s), 0,87 (3H, s), 0,78 (3H, s).
Exemplo 40
Cloridrato de (E1Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)-6a-formamidometilandrostan-17-ona (l-bn)
Depois das condições de reação descritas no Exemplo 4 e par-tindo de 6a-formamidometilandrostan-3,17-diona (ll-bl, Prep. 37, 65 mg) edicloridrato de 2-aminoetoxiamina (21 mg), o composto do título foi obtido(50 mg, 60%) após cromatografia instantânea (SiO2, CH2CI2:MeOH:NH39:1:0.1). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 8,17-7,95(2H, m), 7,85 (3H, bb), 4,07 (2H, m), 3,20-2,80 (5H, m), 2,45-0,59 (20H, m), 0,88 (1,5H, s), 0,87 (1,5H, s), 0,78 (3H, s).
Exemplo 41
(E,Z)-3-(2-Aminoetoxiimino)-5a-hidróxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-onafumarato (l-bo)
Preparado com 77% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de 5a-hidróxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-3,17-diona (II-bm, Prep.38) e dicloridrato de 2-aminoetoxiamina. O produto bruto foi purificado porcromatografia instantânea (SiO2, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/1). Ummontante estequiométrico de ácido fumárico em MeOH foi acrescentado àsfrações concentradas. Após adição de uma mistura 1/1 de Et0Ac/Et20, oprecipitado foi filtrado para formar o composto do título l-bo. 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 10,68 (bb, 1H), 9,01 (bb, 4H), 6,41(s, 2H), 5,11 (bb, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,26 (d, 0,5H), 3,11 (m, 1H), 3,01 (m,0,5H), 2,98 (m, 2H), 2,63-1,13 (m, 17H), 0,82 (s, 3H), 0,76 (s, 3H).
Exemplo 42
(E,Z)-3-(2-Aminoetoxiimino)-5a-hidróxi-6-(E)-metoxiiminoandrostan-17-onafumarato (l-bp)
Preparado com 50% de rendimento como descrito no Exemplo41 partindo de 5a-hidróxi-6-(E)-metoxiiminoandrostan-3,17-diona (ll-bn,Prep. 39) e dicloridrato de 2-aminoetoxiamina. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 8,00 (bb, 4H), 6,40 (s, 2H), 5,21 (s, 1H), 4,05 (m,2H), 3,75 (s, 3H), 3,25 (d, 0,5H), 3,10-2,90 (m, 3,5H), 2,62-1,04 (m, 17H),0,83 (s, 3H), 0,76 (s, 3H).
Exemplo 43
Cloridrato de (E.Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)-5a-hidróxi-6-metilenandrostan-17- ona (l-bq)
Preparado seguindo as condições de reação descritas no Exem-plo 1 e partindo de 5a-hidróxi-6-metilenandrostan-3,17-diona (ll-bo, Prep.40, 500 mg) e dicloridrato de 2-aminoetoxiamina (236 mg). As camadas or-gânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com NaaSO4 e osolvente evaporado até secura. O sólido obtido foi lavado com EtOAc/EtaO.Após secagem a vácuo de um dia para o outro o composto do título l-bq foiobtido (483 mg, 74%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS):δ 7,88 (bb, 3H), 4,87 (m, 0,5H), 4,83 (m, 0,5H), 4,71 (m, 0,5H), 4,66 (m,0,5H), 4,64 (s, 0,5H), 4,55 (s, 0,5H), 4,08 (m, 2H), 3,20 (d, 0,5H), 3,07 (m,0,5H), 3,03 (m, 2H) 2,61-1,11 (m, 18H), 0,84 (s, 1,5H), 0,83 (s, 1,5H), 0,76(s, 3H).
Exemplo 44
(E.Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)androstano-7,17-diona fumarato (l-br)
Preparado com 50% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de androstan-3,7,17-triona (ll-bp, Prep. 41) e dicloridrato de 2-aminoetoxiamina. 1H-NMR (300 MHz1 DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ8,86 (bb, 4H), 6,40 (s, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,09 (m, 0.5H), 2,97 (m, 2H), 2,93(m, 0.5H) 2,66 (m, 1H), 2,55-0,95 (m, 18H), 1,13 (s, 3H), 0,78 (s, 3H).
Exemplo 45
(E,Z)-3-(2-Aminoetoxiimino)-7-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona fumarato-(l-bs)
Preparado com 50% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de 7-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona (ll-bq, Prep. 42) e dicloridra-to de 2-aminoetoxiamina. 1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppm a partir deTMS): δ 10,37 (bb, 1H), 8,85 (bb, 4H), 6,40 (s, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,02 (m,4H), 2,97-0,84 (m, 18H), 1,01 (s, 3H), 0,80 (s, 3H).
Exemplo 46
(E,Z)-3-(2-Aminoetoxiimino)-7-(E)-metoxiiminoandrostan-17-ona fumarato (I-bt)
Preparado com 55% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de 7-(E)-metoxiiminoandrostan-17-ona (ll-br, Prep. 43) e dicloridra-to de 2-aminoetoxiamina. 1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppm a partir deTMS): δ 8,00 (bb, 3H), 6,40 (s, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,97 (m, 4H),2,60-0,87 (m, 18H) 1,01 (s, 3H), 0,80 (s, 3H).Exemplo 47
(E.Z)-3-(2-Aminoetoxiimino)-7-(E)-aliloxiiminoandrostan-17-ona fumarato (I-
Preparado com 75% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de 7-(E)-aliloxiiminoandrostan-3,17-diona (ll-bs, Prep. 44) e diclori-drato de 2-aminoetoxiamina. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir deTMS): δ 8,70 (m, 4H), 6,39 (s, 2H), 5,93 (m, 1H), 5,23 (m, 1H), 5,16 (m, 1H),4,46 (m, 2H) 4,02 (m, 2H), 3,10-2,85 (m, 4H), 2,60-0,89 (m, 18H), 1,01 (s,3H), 0,80 (s, 3H).
Exemplo 48
(E.Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)-7a-hidroxiandrostan-17-ona fumarato (l-bv)
Preparado com 55% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de 7oc-hidroxiandrostan-3,17-diona (ll-bt, Prep. 45) e dicloridrato de2-aminoetoxiamina. 1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppm a partir de TMS): δ8,70 (m, 4H), 6,40 (s, 2H), 4,30 (bb, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 3,07 (m,0,5H), 2,98 (m, 2H) 2,77 (m, 0,5H), 2,44-0,91 (m, 19H), 0,85 (s, 3H), 0,76 (s,3H).
Exemplo 49
Cloridrato de (E,Z)-3-(2-Aminoetoxiimino)-7a-formamidoandrostan-3,17-diona (l-bw)
Preparado com 70% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de 7a-formamidoandrostan-3,17-diona (ll-bu, Prep. 46) e dicloridra-to de 2-aminoetoxiamina. O produto bruto foi triturado com Et2O. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 8,30-7,70 (m, 5H), 4,07 (m,3H), 3,09 (m, 0,5H), 3,03 (m, 2H), 2,80 (m, 0,5H), 2,43-0,95 (m, 19H), 0,89(s, 3H), 0,78 (s, 3H).
Exemplo 50
Cloridrato de (E1Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)-7-metilenoandrostan-17-ona (l-bx)Preparado com 50% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de 7-metilenoandrostan-3,17-diona (ll-bv, Prep. 47) e dicloridratode 2-aminoetoxiamina. O produto bruto foi triturado com EtOAc. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) ppm a partir de TMS): δ 7,85 (bb, 3H), 4,73 (m, 1H),4,68 (m, 1 Η), 4,07 (m, 2Η), 3,07 (m, 0,5Η), 3,04 (m, 2Η), 2,93 (m, 0,5Η),2,45-0,73 (m, 19Η), 1,00 (s, 3Η), 0,81 (s, 3Η).
Exemplo 51
Cloridrato de (Ε.Ζ) 3-(2-Aminoetoxiimino)-73-metilandrostan-17-diona (l-por)
Preparado com 78% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de 7-metilandrostan-3,17-diona (ll-bw, Prep. 48) e dicloridrato de 2-aminoetoxiamina. O produto bruto foi triturado com Et2O e então foi dissolvi-do em H2O e seco por congelamento para formar o composto do título l-por.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 7,87 (bb, 3H), 4,06(m, 2H), 3,07 (m, 0,5H), 3,02 (m, 2H), 2,86 (m, 0,5H), 2,44-0,66 (m, 20Η),0,98 (d, 3H), 0,84 (s, 3H), 0,79 (s, 3H).
Exemplo 52
Cloridrato de (E1Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)-7a-hidroximetilandrostan-17-onaíkbz)
Preparado com 85% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de 7a-hidroximetilandrostan-3,17-diona (ll-bx, Prep. 49) e diclori-drato de 2-aminoetoxiamina. O produto bruto foi cristalizado a partir de EtO-Ac para formar o composto do título l-bz. 1H-NMR (300 MHz1 DMSO-d6, ppma partir de TMS): δ 7,90 (bb, 3H), 4,33 (t, 0,5H), 4,32 (t, 0,5H), 4,07 (m, 2H),3,45 (m, 2H), 3,07 (m, 0,5H), 3,03 (m, 2H), 2,82 (m, 0,5H), 2,43-0,91 (m,20H), 0,89 (s, 1,5H), 0,88 (s, 1,5H), 0,76 (s, 3H).
Exemplo 53
Cloridrato de (E.Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)-7B-hidroximetilandrostan-17-ona (I-ca)
Preparado com 55% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de 7p-hidroximetilandrostan-3,17-diona (ll-por, Prep. 49) e diclori-drato de 2-aminoetoxiamina. O produto bruto foi cristalizado a partir de EtO-Ac para formar o composto do título l-ca. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppma partir de TMS): δ 7,91 (bb, 3H), 4,38 (bb, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,39 (m, 2H),3,08 (m, 0,5H), 3,12 (m, 2H), 2,41-0,67 (m, 20H), 0,83 (s, 3H), 0,78 (s, 3H).
Exemplo 54
Cloridrato de (E.Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)-7-(espirociclopropano) androstan-17-ona (l-cb)
Preparado com 85% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de 7-(espirociclopropano)-androstan-3,17-diona (ll-bz, Prep. 50) edicloridrato de 2-aminoetoxiamina. Os extratos orgânicos combinados foramsecos com Na2SO4, filtrados e evaporados até secura. O produto bruto foitriturado com Et2O e então foi dissolvido em H2O e seco por congelamentopara formar o composto do título l-cb. 1H-NMR (300 MHz1 DMS0-d6, ppm apartir de TMS): δ 7,67 (bb, 3H) 4,04 (m, 2H), 3,08 (m, 0,5H), 3,01 (m, 2H),2,79 (m, 0,5H), 2,38-0,10 (m, 23H), 0,93 (s, 1,5H), 0,92 (s, 1,5H), 0,78 (s,3H).
Exemplo 55
Cloridrato de 3-(E.Z)-(2-Aminoetoxiimino)-6-(Z)-hidroxiimino-7a-hidroxi an-drostan-17-ona (l-cc)
Preparado com 65% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de 6-(Z)-hidroxiimino-7a-hidroxiandrostan-3,17-diona (ll-ca, Prep.51) e dicloridrato de 2-aminoetoxiamina. Os extratos orgânicos combinadosforam secos com Na2SO4, filtrados e evaporados até secura. O produto bru-to foi triturado com Et2O. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir deTMS): δ 10,72 (s, 0,5H), 10,64 (s, 0,5H), 7,84 (bb, 3H), 5,15 (d, 0,5H), 5,13(d, 0,5H), 5,02 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,09 (m, 0,5H), 3,04 (m, 2H), 2,99 (m,0,5H), 2,65-1,02 (m, 17H), 0,77 (s, 3H), 0,75 (s, 1,5H), 0,74 (s, 1,5H).
Exemplo 56
Cloridrato de (E,Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)-6a-hidroximetilandrostano-7,17-diona (l-cd)
Preparado com 65% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de 6a-hidroximetilandrostan-3,7,17-triona (ll-cb, Prep. 52) e diclori-drato de 2-aminoetoxiamina. Os extratos orgânicos combinados foram secoscom Na2SO4, filtrados e evaporados até secura. O produto bruto foi trituradocom Et2O. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 7,81 (bb,3H), 4,22 (t, 0,5H), 4,20 (t, 0,5H), 4,07 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,23-2,97 (m,3H), 2,75-0,97 (m, 18H), 1,18 (s, 1,5H), 1,17 (s, 1,5H), 0,78 (s, 3H).
Exemplo 57Cloridrato_de_(E.Z)_3-(2-N-Metilaminoetoxiimino)-6-(E)-
metoxiiminoandrostan-17-ona (l-ce)
Preparado com 60% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de dicloridrato de 6-(E)-metoxiiminoandrostan-3,17-diona (ll-au,Prep. 21) e 2-N-metilaminoetoxiamina (lll-a, Prep. 53). 1H-NMR (300 MHz,DMSO-de, ppm a partir de TMS): δ 8,77 (bb, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,75 (s,1,5H), 3,73 (s, 1,5H), 3,25-3,05 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 2,45-1,00 (m, 18H),0,78 (s, 3H), 0,77 (s, 3H).
Exemplo 58
Cloridrato de (E.Z) 3-(2-N-Metilaminoetoxiimino)-5a-hidróxi-6-(E)-hidroxiimino-androstan-17-ona (l-cf)
Preparado com 75% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de 5a-hidróxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-3,17-diona (ll-bm, Prep.38) e dicloridrato de 2-N-metilaminoetoxiamina (lll-a, Prep. 53). 1H-NMR(300 MHz, DMSO-de, ppm a partir de TMS): δ 10,68 (s, 0,5H), 10,65 (s,0,5H), 8,53 (bb, 2H), 5,09 (s, 0,5H), 4,97 (s, 0,5H), 4,14 (m, 2H), 3,24 (d,0,5H), 3,14 (m, 3H), 3,05 (m, 0,5H), 2,55 (s, 3H), 2,44-1,13 (m, 17H), 0,82 (s,3H), 0,76 (s, 3H).Exemplo 59
Cloridrato de (E.Z) 3-(2-N-MetHaminoetoxiimino)-5a-hidróxi-6-metilenandrostan-17-ona (l-cq)
Preparado com 70% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de 5a-hidróxi-6-metilenandrostan-3,17-diona (ll-bo, Prep. 40) e di-cloridrato de 2-N-metilaminoetoxiamina (lll-a, Prep. 53) . O produto bruto foitriturado com Et2O. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ8,63 (bb, 2H), 4,86 (m, 0,5H), 4,84 (m, 0,5H), 4,70 (m, 0,5H), 4,66 (m, 0,5H),4,65 (s, 0,5H), 4,59 (s, 0,5H), 4,14 (m, 2H), 3,19 (d, 0,5H), 3,14 (m, 2H), 3,04(m, 0,5H), 2,61-1,09 (m, 18H), 2,96 (s, 3H), 0,84 (s, 1,5H), 0,83 (s, 1,5H)0,76 (s, 3H).
Exemplo 60
Cloridrato_de_(E.Z)_3-(3-N-Metilaminopropoxiimino)-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona (l-ch)Preparado como descrito no Exemplo 1 partindo de 6-(E)-hidróxi-iminoandrostan-3,17-diona (ll-at, Prep. 20, 400 mg) e dicloridrato de3-N-metilaminopropoxiamina (lll-b, Prep. 54, 225 mg). O produto bruto foicristalizado a partir de MeOH/EtOAc para formar o composto do título comoum sólido branco (388 mg, 70%). 1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppm a partirde TMS): δ 10,57 (s, 0,5H), 10,53 (s, 0,5H), 8,70 (bb, 2H), 3,96 (m, 2H),3,35-2,85 (m, 4H), 2,51 (s, 1,5H), 2,50 (s, 1,5H), 2,45-0,97 (m, 20H), 0,77 (s,6H).
Exemplo 61
Cloridrato_de_(E.Z)_3-(3-N-Metilaminopropoxiimino)-6-(E)-metoxiiminoandrostan-17-ona (l-ci)
Preparado com 60% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de 6-(E)-metoxiiminoandrostan-3,17-diona (ll-au, Prep. 21) e diclo-ridrato de 3-N-metilaminopropoxiamina (lll-b, Prep. 54). 1H-NMR (300 MHz,DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 8,60 (bb, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,75 (s,1,5H), 3,73 (s, 1,5H), 3,19 (dd, 1H), 3,05 (m, 0,5H), 2,99 (m, 0,5H), 2,90 (m,2H), 2,52 (s, 3H), 2,45-0,99 (m, 20H), 0,78 (s, 1,5H), 0,78 (s, 1,5H), 0,77 (s,3H).
Exemplo 62
(E) 3-(3-N-Metilaminopropoxiimino)-6-metilenoandrostan-17-ona fumarato (I-cj)
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 4 e partindo de 6-metilenoandrostan-3,17-diona (ll-ah, Prep. 8, 345 mg) e dicloridrato de 3-N-metilaminopropoxiamina (lll-b, Prep. 54, 245 mg), o composto do título l-cjfoi obtido como um sólido branco após cromatografia instantânea (S1O2,CH2C^MeOHiNH3 9:1:0.1), concentração das frações, adição de ácido fu-márico e filtração (310 mg, 70 %). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a par-tir de TMS): δ 6,41 (2H, s), 4,80 (1H, m), 4,49 (1H, m), 3,96 (2H, t), 3,01 (1H,m), 2,80 (2H, m), 2,46 (3H, s), 2,45-0,90 (21H, m), 0,77 (3H, s), 0,75 (3H, s).
Exemplo 63
(E.Z) 3-(3-N-Metilaminopropoxiimino)-6-metilenoandrostan-17-ona fumarato(l-ck)Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 62 o compostodo título l-ck foi obtido como um sólido esbranquiçado após evaporação dolicor-mãe e filtração (90 mg, 20%). 1H-NMR (300 MHz1 DMSOd6, ppm a par-tir de TMS): δ 6,41 (2H, s), 4,82 (0,5H, m), 4,80 (0,5H, m), 4,52 (0,5H, m),4,49 (0,5H, m), 3,96 (2H, t), 3,01 (0,5H, m), 2,96 (0,5H, m), 2,80 (2H, m),2,46 (1,5H, s), 2,45 (1,5H, s), 2,45-0,90 (21H, m), 0,77 (3H, s), 0,75 (3H, s),Exemplo 64
Cloridrato de (E1Z) 3-(3-N-Metilaminopropoxiimino)-6a-hidroximetilandrostan-17-ona (l-cl)
Preparado com 67% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de 6α-hidroximetilandrostan-3,17-diona (ll-an, Prep. 14) e diclori-drato de 3-N-metilaminopropoxiamina (lll-b, Prep. 54). 1H-NMR (300 MHz,DMSO-de, ppm a partir de TMS): δ 8,64 (bb, 2H), 4,36 (t, 1H), 3,96 (m, 2H),3,33 (m, 2H), 3,16 (m, 0,5H), 2,97 (m, 0,5H), 2,89 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,45-0,60 (m, 22H), 0,88 (s, 1,5H), 0,87 (s, 1,5H), 0,78 (s, 3H).Exemplo 65
Cloridrato_de_(Z.E)_3-(3-N-Metilaminopropoxiimino)-6a-
metoxicarbonilandrostan-17-ona (l-cm)
Preparado seguindo as mesmas condições de reação descritasno Exemplo 1 e partindo de 6a-metoxicarbonilandrostan-3,17-diona (ll-as,Prep. 19, 325 mg) e dicloridrato de 3-N-metilaminopropoxiamina (lll-b, Prep.54, 171 mg). Após 1,5 h a mistura de reação foi extraída com THF, a cama-da orgânica lavada com salmoura e o solvente seco com Na2S04, e evapo-rados até secura. O sólido resultante foi lavado com Et2O e centrifugado pa-ra formar, após secagem, o composto do título l-cm (290 mg, 65%) como umpó branco. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 8,36 (2H,bb), 3,95 (2H, m), 3,61 (1,5H, s), 3,60 (1,5H, s), 2,98 (0,5H, m), 2,87 (2H, m),2,77 (0,5H, m), 2,53 (1,5H, s), 2,52 (1,5H, s), 2,44-0,72 (22H, m), 0,91 (3H,s), 0,78 (3H, s).Exemplo 66
(Z,E) 3-(3-N-Metilaminopropoxiimino)-6a-carbamoílandrostan-17-ona clori-drato (l-cn)Preparado seguindo as mesmas condições de reação descritasno Exemplo 1 e partindo de 6a-carbamoilandrostano-6,17-diona (ll-ar, Prep.18, 500 mg) e dicloridrato de 3-N-metilaminopropoxiamina (lll-b, Prep. 54,265 mg). Após 2 h a mistura de reação foi extraída com THF, a camada or-gânica lavada com salmoura, o solvente seco com Na2SO4 e evaporado atésecura. O sólido resultante foi lavado com EtOAc, filtrado para formar, apóssecagem, o composto do título l-cn (570 mg, 84%) como um pó branco. 1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppm a partir de TMS): 8,53 (2H, bb), 7,36 (0,5H,bb), 7,32 (0,5H, bb), 6,79 (1H, bb), 3,95 (2H, m), 2,89 (3H, m), 2,54 (1,5H, s),2,51 (1,5H, s), 2,45-0,65 (22H, m), 0,89 (3H, s), 0,78 (3H, s).
Exemplo 67
Cloridrato de (E,Z) 3-(3-N-Metilaminopropoxiimino)-6α-formamidoandrostan-17-ona (l-co)
Preparado com 76% de rendimento como descrito no Exemplo 4partindo de 6a-formamidoandrostan-3,17-diona (ll-bc, Prep. 28) e dicloridra-to de 3-N-metilaminopropoxiamina (III-b, Prep. 54). O produto bruto foi dis-solvido em H2O e seco por congelamento para formar o composto do título I-co. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 8,57 (bb, 2H),8,06-7,57 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,07 (m, 0,5H), 2,97 (m, 0,5H),2,88 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,46-0,65 (m, 21H), 0,93 (s, 1,5H), 0,92 (s, 1,5H),0,78 (s, 3H).
Exemplo 68
Cloridrato_de_(E.Z)_3-(3-N-Metilaminopropoxiimino)-6-(espirociclopropano)androstan-17-ona (I-cp)
Preparado com 93% de rendimento como descrito no Exemplo 4partindo de 6-(espirociclopropano)androstan-3,17-diona (II-bj, Prep. 35) edicloridrato de 3-N-metilaminopropoxiamina (III-b, Prep. 54). Os extratos or-gânicos combinados foram secos com Na2SO4, filtrados e evaporados atésecura para formar o composto do título l-cp. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6,ppm a partir de TMS): δ 8,55 (bb, 2H), 3,95 (m, 2H), 2,96 (m, 0,5H), 2,88 (m,2H), 2,62 (m, 0,5H), 2,52 (s, 3H), 2,43-0,70 (m, 21H), 0,96 (s, 1,5H), 0,95 (s,1,5H), 0,79 (s, 3H), 0,52 (m, 1H), 0,40 (m, 1H), 0,25 (m, 1H), 0,10 (m, 1H).Exemplo 69
Cloridrato de (E.Z) 3-(3-N-Metilaminopropoxiimino)-6a-etinilandrostan-17-ona (l-cq)
Preparado com 70 % de rendimento como descrito no Exemplo1 partindo de 6a-etinilandrostan-3,17-diona (ll-bb, Prep. 27) e dicloridrato de3-N-metilaminopropoxiamina (lll-b, Prep. 54). 1H-NMR (300 MHz1 DMSO-d6,ppm a partir de TMS): δ 8,90 (bb, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,44 (m, 0,5H), 3,00 (m,0,5H), 3,01 (d, 0,5H), 2,97 (d, 0,5H), 2,86 (m, 2H), 2,75-0,70 (m, 22H), 2,49(s, 1,5H), 2,48 (s, 1,5H), 0,87 (s, 3H), 0,77 (s, 3H).
Exemplo 70
Cloridrato de (E.Z) 3-(3-N-Metilaminopropoxiimino)-5a-hidróxi-6-(E)-hidroxiimino-androstan-17-ona cloridrato (I-cr)
Preparado com 57% de rendimento como descrito no Exemplo 4partindo de 5a-hidróxi-6-(E)- hidroxiiminoandrostan-3,17-diona (II-bm, Prep.38) e dicloridrato de 3-N-metilaminopropoxiamina (III-b, Prep. 54). Os extra-tos orgânicos combinados foram secos com Na2S04, filtrados e evaporadosaté secura para formar o composto do título I-cr. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 10,68 (s, 0,5H), 10,66 (s, 0,5H), 8,63 (bb, 2H),5,07 (s, 0,5H), 5,04 (s, 0,5H), 3,98 (m, 2H), 3,15 (d, 0,5H), 3,11 (m, 1H), 2,9720 (m,0,5H), 2,88 (m, 2H), 2,60-1,10 (m, 19H), 2,49 (s, 3H), 0,82 (s, 1,5H), 0,81(s, 1,5H), 0,76 (s, 3H).
Exemplo 71
(E.Z)-3-(3-N-Metilaminopropoxiimino)-5a-hidróxi-6-(E)-metóxi-imino-androstan-17-ona fumarato (I-cs)
Preparado com 57% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de 5a-hidróxi-6-(E)-metoxiiminoandrostan-3,17-diona (II-bn, Prep.39) e dicloridrato de 3-N-metilaminopropoxiamina (III-b, Prep. 54). 1H-NMR(300 MHz, DMSO-de, ppm a partir de TMS): δ 8,00 (bb, 3H), 6,40 (s, 2H),5,20 (s, 1H), 3,96 (m, 2H), 3,77 (s, 1,5H), 3,75 (s, 1,5H), 3,12 (d, 0,5H), 3,02(m, 1H), 2,95 (m, 0,5H) 2,80 (m, 2H), 2,44 (s, 1,5H), 2,43 (s, 1,5H), 2,60-1,09(m, 19H), 0,82 (s, 3H), 0,76 (s, 3H).
Exemplo 72Cloridrato de (Ε,Ζ) 3-(3-N-Metilaminopropoxiimino)-5a-hidróxi-6-metilen-androstan-17-ona (l-ct)
Preparado com 70% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de 5a-hidróxi-6-metilenandrostan-3,17-diona (ll-bo, Prep. 40) e di-cloridrato de 3-N-metilaminopropoxiamina (lll-b, Prep. 54). O produto brutofoi triturado com Et2O. 1H-NMR (300 MHz1 DMSOd6, ppm a partir de TMS):δ 8,70 (bb, 2H), 4,85 (m, 0,5H), 4,83 (m, 0,5H), 4,70 (m, 0,5H), 4,65 (m,0,5H), 4,63 (s, 1H), 3,97 (m, 2H), 3,09 (d, 0,5H), 2,97 (m, 0,5H), 2,91 (m,2H), 2,60-1,08 (m, 20H), 2,91 (s, 1,5H), 2,90 (s, 1,5H), 0,82 (s, 1,5H) 0,75 (s,3H).
Exemplo 73
(E.Z) 3-(3-N-Metilaminopropoxiimino)androstano-7,17-diona fumarato (l-cu)
Preparado com 50% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de androstan-3,7,17-triona (ll-bp, Prep. 41) e dicloridrato de 3-N-metilaminopropoxiamina (lll-b, Prep. 54).1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppma partir de TMS): δ 9,00 (bb, 3H), 6,40 (s, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,01 (m, 0,5H),2,84 (m, 0,5H), 2,80 (m, 2H) 2,46 (m, 3H), 2,74-0,98 (m, 21H), 1,13 (s, 3H),0,78 (s, 3H).
Exemplo 74
Cloridrato_de_(E.Z)_3-(3-N-Metilaminopropoxiimino)-7-(espirociclopropano)androstan-l 7-ona (l-cv)
Preparado com 65% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de 7-(espirociclopropano)androstan-3,17-diona (ll-bz, Prep. 50) edicloridrato de 3-N-metilaminopropoxiamina (lll-b, Prep. 54). Os extratos or-gânicos combinados foram secos com Na2SO4, filtrados e evaporados atésecura. O produto bruto foi triturado com Et2O e então foi dissolvido em H2Oe seco por congelamento para formar o composto do título l-cv. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 8,44 (bb, 2H), 3,95 (m, 2H),2,98 (m, 0,5H), 2,89 (m, 2H), 2,68 (m, 0,5H), 2,53 (s, 3H) 2,37-0,10 (m, 25H),0,93 (s, 1,5H), 0,92 (s, 1,5H), 0,78 (s, 3H).
Exemplo 75
Cloridrato de (E1Z) 3-(3-N-Metilaminopropoxiimino)-7p-hidroximetilandrostan-17-ona (l-cw)
Preparado com 80% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de 7p-hidroximetilandrostan-3,17-diona (ll-por, Prep. 49) e diclori-drato de 3-N-metilaminopropoxiamina (lll-b, Prep. 54). O produto bruto foicristalizado a partir de EtOAc para formar o composto do título l-cw. 1H-NMR(300 MHz1 DMSOd6, ppm a partir de TMS): δ 8,43 (bb, 2H), 4,37 (t, 1H),3,96 (s, 2H), 3,41 (m, 2H), 2,99 (m, 0,5H), 2,90 (m, 2H), 2,55 (s, 3H) 2,41-0,67 (m, 22H), 0,83 (s, 3H), 0,78 (s, 3H).Exemplo 76
(E.Z) 3-(3-N-Metilaminopropoxiimino)-7-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-onafumarato (l-cx)
Preparado com 55% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de 7(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona (ll-bq, Prep. 42) e dicloridratode 3-N-metilaminopropoxiamina (lll-b, Prep. 54). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 10,38 (bb, 1H), 8,80 (bb, 3H), 6,40 (s, 2H), 3,96(m, 2H), 3,00 (m, 4H), 2,50-0,70 (m, 20H), 2,49 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,80 (s,3H).
Exemplo 77
Cloridrato_de_(E.Z)_3-(cis-4-Aminocicloexiloxiimino)-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona (l-cv)
Preparado como descrito no Exemplo 1 partindo de 6-(E)-hidroxiiminoandrostan-3,17-diona (ll-at, Prep. 20, 615 mg) e dicloridrato decis-4-aminocicloexiloxiamina (lll-c, Prep. 55, 406 mg). O produto bruto foipurificado por cromatografia instantânea (SiO2, CH2CI2IMeOHiNH3 9:1:0.1).Às frações concentradas foi adicionado HCI 5M em EtOAc. Após diluiçãocom Et2O1 o sólido foi coletado por filtração para formar o composto do títulol-cy (540 mg, 60%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ10,50 (bb, 1H), 7,84 (3H, bb), 4,10 (1H, m), 3,15 (0,5H, m, Isômero E), 3,03(0,5H, m, Isômero Z), 3,01 (1H, m), 2,55-1,20 (14H, m), 0,79 (4,5H, s), 0,78(1,5H, s, Isômero Z).
Exemplo 78
Cloridrato_de_(E,Z)_3-(cis-2-Aminociclopentiloxiimino)-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona (l-cz)
Preparado como um sólido branco (470 mg, 71%) a partir de di-cloridrato de cis-2-aminociclopentiloxiamina (lll-d, Prep. 56, 250 mg) e 6-(E)-hidroxiiminoandrostan-3,17-diona (ll-at, Prep. 20, 515 mg) pelo procedimen-to descrito no Exemplo 1. 1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppm a partir deTMS): δ 10,40 (bb, 1H), 9,10 (3H, bb), 4,49 (1H, m), 3,47 (1H, m), 3,19 (1H,m), 2,60-1,20 (25H, m), 0,79 (6H, s).Exemplo 79
Cloridrato de (E.Z) 3-(trans-2-Aminociclopentiloxiimino)-6-(E)-hidroxiimino-androstan-17-ona (l-da)
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de 6-(E)-hidroxiiminoandrostan-3,17-diona (ll-at, Prep. 20, 280 mg) e dicloridratode trans-2-aminociclopentiloxiamina (lll-e, Prep. 57, 137 mg), o composto dotítulo l-da foi obtido após precipitação a partir de THF como um sólido bran-co (220 mg, 56%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm a partir de TMS): δ 7,98(3H, bb), 4,42 (1H, m), 3,42 (1H, m), 2,99 (0,5H, m, Isômero E), 2,94 (0,5H,m, Isômero Z), 2,60-1,20 (25H, m), 0,78 (6H, s).Exemplo 80
3p-(5-Aminopentil)-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona fumarato (l-db)Preparado como descrito no Exemplo 1 partindo de 3β-(5-
aminopentil)androstano-6,17-diona (Prep. 58, 0.39 g) é NH2OH HCI. O resí-duo bruto foi purificado por cromatografia instantânea (SiO2; CH2CI2:MeOH9:1 e então CH2CI2:MeOH:NH3 90:10:1). Montante estequiométrico de ácidofumárico edm MeOH foi acrescentado às frações concentradas. Após adição25 de EtOAc, o precipitado foi filtrado para formar 0,18 g (47%) do composto dotítulo l-db como um sólido branco. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a par-tir de TMS): δ 10,40 (1H, s), 7,98 (3H, bb), 6,35 (2H, s), 3,28 (1H, m), 2,73(2H, m), 2,50-0,85 (29H, m), 0,77 (3H, s), 0,63 (3H, s).Exemplo 81
3β- (5-Aminopent-1-(Z)-enil )-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona fumarato I-dc)Preparado com 40% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de (Z) 3p-(5-aminopent-1-enil )androstano-6,17-diona (Prep. 59,385 mg) como um sólido branco. 1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppm a partirde TMS): δ 10,36 (1H, s), 7,80 (3H, bb), 6,35 (2H, s), 5,25 (2H, m), 3,28 (1H,m), 2,73 (2H, m), 2,55-1,05 (25H, m), 0,78 (3H, s), 0,67 (3H, s).
Exemplo 82
3p-(4-Aminobutil)-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona fumarato (l-dd)
Preparado com 44% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de 3p-(4-aminobutil)androstano-6,17-diona (Prep. 60, 290 mg), co-mo um sólido branco. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ10,30 (1 Η, s), 7,80 (3H, bb), 6,35 (2H, s), 3,28 (1H, m), 2,74 (2H, m), 2,50-0,85 (27H, m), 0,77 (3H, s), 0,63 (3H, s).Exemplo 83
3p-(4-Aminobut-1-(Z)-enil )-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona fumarato (I-de)
Preparado com 44% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de (Z) 3p-(4-aminobut-1-enil )androstano-6,17-diona (Prep. 61, 415mg) como um sólido branco. 1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppm a partir deTMS): 10,25 (1H, s), 7,80 (3H, bb), 6,35 (2H, s), 5,38 (1H, m), 5,23 (1H, m),3,29 (1H, m), 2,75 (2H, m), 2,55-1,10 (23H, m), 0,78 (3H, s), 0,67 (3H, s).
Exemplo 84
3a-(5-Aminopentil)-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona fumarato (l-df)
Preparado com 59% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de 3a-(5-aminopentil)androstano-6,17-diona (Prep. 62, 60 mg) co-mo um sólido branco. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ10,20 (1H, s), 7,70 (3H, bb), 6,35 (2H, s), 3,29 (1H, m), 2,73 (2H, m), 2,50-1,10 (29H, m), 0,77 (3H, s), 0,67 (3H, s).
Exemplo 85
3a-(5-Aminopent-1-(Z)-enil )-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona fumarato (I-
Preparado com 34% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de (Z) 3α-(5-aminopent-1-enil )androstano-6,17-diona (Prep. 63,250 mg), como um sólido branco.1 H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppm a partirde TMS): δ 10,36 (1 Η, s), 8,00 (3H, bb), 6,35 (2H, s), 5,77 (1H, m), 5,27 (1H,m), 3,29 (1H, m), 2,74 (3H, m), 2,54-1,09 (24H, m), 0,77 (3H, s), 0,69 (3H, s).
Exemplo 86
3a-(4-Aminobutil)-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona fumarato (l-dh)
Preparado com 60% de rendimento como descrito no Exemplo 4partindo de 3a-(4-aminobutil)androstano-6,17-diona (Prep. 64, 55 mg), comoum sólido branco. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ10,35 (1H, s), 7,79 (3H, bb), 6,35 (1H, s), 3,28 (1H, m), 2,74 (2H, m), 2,50-1,15 (27H, m), 0,77 (3H, s), 0,67 (3H, s).
Exemplo 87
3a-(4-Aminobut-1-(Z)-enil )-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona fumarato (I-di1
Preparado com 53% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de (Z) 3a-(4-aminobut-1-enil )androstano-6,17-diona (Prep. 65, 60 mg), como um sólido branco. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir deTMS): δ 10,30 (1H, s), 7,80 (3H, bb), 6,35 (2H, s), 5,84 (1H, m), 5,28 (1H,m), 3,29 (1H, m), 2,74 (3H, m), 2,55-1,10 (22H, m), 0,78 (3H, s), 0,70 (3H, s).
Exemplo 88
3a-(6-Aminohex-1-(Z)-enil )-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona fumarato (I-dil
Preparado com 40% de rendimento como descrito no Exemplo 4partindo de (Z) 3oc-(6-aminoex-1-enil )androstano-6,17-diona (Prep. 66, 133mg), como um pó branco. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir deTMS): δ 10,25 (1H, s), 7,73 (3H, bb), 6,35 (1H, s), 5,71 (1H, m), 5,26 (1H,m), 3,29 (1H, m), 2,74 (3H, m), 2,56-1,12 (26H, m), 0,78 (3H, s), 0,69 (3H, s).
Exemplo 89
3a-(5-Aminopent-1-(Z)-enil )-5a-hidroxiandrostan-17-ona fumarato (l-dk)
O composto do título l-dk foi preparado com 95% de rendimentoa partir de éster 9H-fluoren-9-il metila de ácido 5-(5a-hidróxi-17-ceto-androstan-3a-il)pent-4-(Z)-en-1-il carbâmico (Prep. 67) pelo procedimentodescrito para preparação de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7a-aminoandrostano(Prep. 46). O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (Si-02, CH2CI2/MeOH 90/10/ΝΗ3). Foi adicionado um montante estequiométricode ácido fumárico em MeOH às frações concentradas. Após adição de umamistura de 1/1 de EtOAcZEt2O, o precipitado foi filtrado para formar o com-posto do título l-dk. 1H-NMR (300 MHz1 DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ8,00 (m, 4H), 6,40 (s, 2H), 6,10 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 3,55 (s, 1H), 2,73 (m,2H), 2,66 (m, 1H), 2,42-0,99 (m, 25H), 0,90 (s, 3H), 0,76 (s, 3H).Exemplo 90
Cloridrato de 3p-(2-Aminoacetóxi)-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona (l-dl)Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 4 e partindo de3p-(2-aminoacetóxi)androstano-6,17-diona fumarato (Prep. 68, 290 mg) ocomposto do título l-dl foi obtido com 75% de rendimento após purificaçãopor cromatografia instantânea (SiO2; CH2CI2:MeOH 9:1) e formaçãlo do salcloridrato. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 10,40 (1H,s), 8,00 (3H, bb), 4,67 (1H, m), 3,49 (2H, s), 3,27 (1H, m), 2,55-1,15 (19H,m), 0,78 (3H, s), 0,69 (3H, s).
Exemplo 91
Cloridrato de 3p-(3-Aminopropionilóxi)-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona (I-dm)
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de3p-(3-aminopropionilóxi)androstano-6,17-diona fumarato (Prep. 69, 260 mg)e cloridrato de hidroxilamina (41 mg), o composto do título l-dm foi obtido(168 mg, 75%), após purificação por cromatografia instantânea (SiO2;CH2CI2:MeOH 9:1). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ10,42 (1H, s), 8,13 (3H, bb), 4,63 (1H, m), 3,27 (1H, m), 2,98 (2H, t), 2,64(2H, t), 2,45-0,95 (19H, m), 0,77 (3H, s), 0,69 (3H, s).
Exemplo 92
Cloridrato de 3B-(4-Aminobutirilóxi)-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona (I-dn)
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 4 e partindo de3p-(4-aminobutirilóxi)androstano-6,17-diona fumarato (Prep. 70, 290 mg) ocomposto do título l-dn foi obtido com 75% de rendimento após purificaçãopor cromatografia instantânea (SiO2; CH2CI2:MeOH 9:1) e formação do salcloridrato. 1H-NMR (300 MHz1 DMSO-d6l ppm a partir de TMS): δ 10,35 (1H,s), 7,93 (3H, bb), 4,89 (1H, m), 3,28 (1H, m), 2,78 (2H, t), 2,50-1,15 (23H, m),0,78 (3H, s), 0,69 (3H, s).
Exemplo 93
Cloridrato de 3B-r3(R.S)-Aminobutirilóxil-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona(l-do)
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 4 e partindo de3p-(3R,S-aminobutirilóxi)androstano-6,17-diona fumarato (Prep. 71, 200 mg)o composto do título l-do foi obtido com 75% de rendimento após purificaçãopor cromatografia instantânea (SiO2; CH2CI2:MeOH 9:1) e formação do salcloridrato. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 10,30 (1H,s), 8,00 (bb, 3H) 4,63 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,28 (1H, m), 2,78-1,12 (m,21H), 1,21 (d, 3H), 0,78 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Exemplo 94
3B-r2(R.S)-Metila-3-aminopropionilóxi1-6-(E)-hidroxiimino-androstan-17-onacloridrato (l-dp)
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 4 e partindo de3p-(3R,S-aminobutirilóxi)androstano-6,17-diona fumarato (Prep. 72, 240 mg)o composto do título l-dp foi obtido com 55% de rendimento após purificaçãopor cromatografia instantânea (SiO2; CH2CI2:MeOH 9:1) e formação de salcloridrato. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 10,30 (1H,s), 7,98 (bb, 3H) 4,61 (m, 1H), 3,26-1,03 (m, 23H), 1,15 (d, 1,5H), 1,14 (d,1,5H), 0,78 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Exemplo 95
Cloridrato de 3B-[N-(2-Aminoetil)carbamoilóxn-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona (l-dg)
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 4 e partindo de3p-[N-(2-aminoetil)carbamoilóxi]androstano-6,17-diona fumarato (Prep. 73,190 mg) o composto do título l-dq foi obtido com 45% de rendimento apóspurificação por cromatografia instantânea (SiO2; CH2CI2:MeOH 9:1) e forma-ção do sal cloridrato. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm a partir de TMS): δ10,30 (1H, s), 7,57 (3H, bb), 7,20 (1H, t), 4,42 (1H, m), 3,27 (1H, m), 3,17(2Η, m), 2,78 (2Η, t), 2,50-1,15 (19Η, m), 0,78 (3Η, s), 0,68 (3Η, s).Exemplo 96
Cloridrato de 3B-(4-Aminobutiramido)-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona (I-drl
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 4 e partindo de3p-(4-aminobutiramido)androstano-6,17-diona fumarato (Prep. 74, 220 mg) ocomposto do título l-dr foi obtido com 57% de rendimento após purificaçãopor cromatografia instantânea (SiO2; CH2CI2:MeOH 9:1) e formação do salcloridrato. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 10,25 (1H,s), 7,85 (1H, d), 7,76 (3H, bb), 3,45 (1H, m), 3,26 (1H, m), 2,76 (2H, m), 2,45-1,15 (23H, m), 0,78 (3H, s), 0,66 (3H, s).Exemplo 97
Cloridrato de 3p-(3-Aminopropionamido)-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-onaíkds)
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 4 e partindo de3β-(3-aminopropionamido)androstano-6,17-diona fumarato (Prep. 75, 190mg) o composto do título l-ds foi obtido com 62% de rendimento após purifi-cação por cromatografia instantânea (SiO2; CH2CI2:MeOH 9:1) e formaçãodo sal cloridrato. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ10,30 (1 Η, s), 8,01 (1H, d), 7,76 (3H, bb), 3,48 (1H, m), 3,28 (1H, m), 2,96(2H, m), 2,45-1,15 (21H, m), 0,78 (3H, s), 0,67 (3H, s).
Exemplo 98
3B-(3-N-Metilaminopropóxi1-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona fumarato (I-dt]
Uma solução de 3p-[3-(N-t-butoxicarbonil-N-metila)aminopropóxi]-6-hidroxiiminoandrostan-17-(2-espiro-1,3-dioxolano)(Prep. 76, 105 mg) em THF (5 mL) foi tratada com uma solução de HCI a 5Mem EtOAc (0,2 mL) e agitada a 0°C por 1,5 h. Após evaporação, purificaçãopor cromatografia instantânea (SiO2; CH2CI2:MeOH:NH3 9:1:0.1), e adiçãode ácido fumárico às frações concentradas, o composto do título l-dt (61 mg,62%) foi obtido como um sólido branco. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppma partir de TMS): δ 10,43 (1H, bb), 9,00 (3H, bb), 6,45 (2H, s), 3,55-2,80 (6H,m), 2,49 (3Η, s), 2,45-0,89 (21 Η, m), 0,76 (3Η, s), 0,65 (3Η, s).
Exemplo 99
3B-(3-N-Metilaminopropóxi)-6a-hidroximetilandrostan-17-ona fumarato (l-du)Uma solução de 3p-[3-(N-t-butoxicarbonil-N-metila)aminopropóxi]-6a-hidroximetilandrostan-17-(2-espiro-1,3-dioxolano)(Prep. 77, 100 mg) em THF (5 ml_) foi tratada com uma solução de HCI a 5Mem EtOAc (0,15 mL) e agitada a 0°C por 1,5 h. A mistura foi evaporada e oresíduo purificado por cromatografia instantânea (SiO2; CH2CbiMeOHiNH39:1:0.1). Após adição de ácido fumárico às frações concentradas foi obtido ocomposto do título l-du (100 mg, 85%) como um sólido branco. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-de, ppm a partir de TMS): δ 10,00 (3H, bb), 6,41 (2H, s),4,33 (1H, bb), 3,50-2,80 (7H, m), 2,49 (3H, s), 2,45-0,55 (23H, m), 0,77 (6H,s).
Exemplo 100
3a-(2-Aminoetiltio)-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona fumarato (l-dv)
A uma solução agitada de 3a-(2-trifluoroacetamidoetiltio)-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona (Prep. 78, 115 mg) em MeOH /H2O 95/5 (7mL), foi adicionado K2CO3 (159 mg). A mistura foi refluxada por 1,5 h e en-tão concentrada, lavada com água, extraída com CH2CI2 e seca comNa2SO4. Ácido fumárico (27 mg) foi adicionado e a solução resultante evapo-rada até secura. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (Si-O2, CH2CI2/MeOH/NH3 9/1/0,1). Às frações concentradas foi adicionado ummontante estequiométrico de ácido fumárico em MeOH. A solução foi con-centrada e a mistura resultante centrifugada. O sólido foi lavado com Et20/Et0H 9/1 (0,8 mL) para formar, após centrifugação, o composto do títu-lo l-dv (53 mg, 50%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm a partir de TMS): δ10,45 (1H, s), 8,10 (3H, m), 6,35 (2H, s), 3,29 (1H, dd), 3,22 (1H, m), 2,86(2H, t), 2,67 (1H, m), 2,60 (2H, t), 2,50-0,80 (20H, m), 0,76 (3H, s), 0,67 (3H,s).
Exemplo 101
3a-(3-Aminopropiltio)-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona hemifumarato (I-dw)O composto do título foi preparado com 50% de rendimento co-mo descrito no Exemplo 100 partindo de 3a-(3-trifluoroacetamidopropiltio)-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona (Prep. 79, 53 mg). 1H-NMR (300 MHz,DMSO-de, ppm a partir de TMS): δ 10,39 (1H, s), 8,00 (4H, bb), 6,35 (2H, s),3,29 (1H, dd), 3,21 (1H, m), 2,70 (2H, m), 2,50-0,90 (23H, m), 0,76 (3H, s),0,68 (3H, s).
Exemplo 102
3a-(4-Aminobutiltio)-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona fumarato (l-dx)
O composto do título foi preparado com 53% de rendimento co-mo descrito no Exemplo 100 partindo de 3oc-(4-trifluoroacetamidobutiltio)-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-l7-ona (Prep. 80, 120 mg). 1H-NMR (300 MHz,DMSO-de, ppm a partir de TMS): δ 10,43 (1H, s), 8,00 (3H, m), 6,35 (2H, s),3,28 (1H, dd), 2,73 (2H, m), 2,64 (1H, m), 2,50-1,15 (25H, m), 0,78 (3H, s),0,68 (3H, s).
Exemplo 103
3a-(3-N-Metilaminopropiltio)-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona hemifuma-rato (l-dv)
O composto do título foi preparado com 50% de rendimento co-mo descrito no Exemplo 100 partindo de 3a-(3-N-metiltrifluoroacetamidopropiltio)-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona (Prep.81, 115 mg). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 10,43(1 Η, s), 8,00 (3H, m), 6,35 (1H, s), 3,28 (1H, dd), 3,22 (1H, m), 2,67 (2H, m),2,35 (3H, s), 2,50-0,80 (23H, m), 0,76 (3H, s), 0,67 (3H, s).
Exemplo 104
3a-(3-Aminopropiltio)-6-metilenoandrostan-17-ona fumarato (l-dz)
A uma solução de 3a-(3-N-trifluoroacetamidopropiltio)-6-metileno-androstan-17-ona (Prep. 82, 85 mg) em Me0H/H20 8/2 (5 ml_), foiadicionado Ambersep 900 OH (1,4 g) e a mistura resultante foi agitada deum dia para o outro em temperatura ambiente. A resina foi filtrada e o sol-vente evaporado até um pequeno volume. Ácido fumárico (20 mg) foi acres-centado e a solução evaporada até secura. O sólido resultante foi lavadocom Et2O, filtrado e dessecado para formar o composto do título l-dz (80 mg,90% de rendimento) como um pó branco. 1H-NMR (300 MHz1 DMSO-d6,ppm a partir de TMS): δ 9,50 (4H, bb), 6,38 (2H, s), 4,73 (1H, m), 4,41 (1H,m), 3,24 (1H, m), 2,81 (2H, m), 2,56-0,84 (24H, m), 0,75 (3H, s), 0,65 (3H, s).Exemplo 105
3α-(3-N-Metilaminopropiltio)-6-metilenoandrostan-17-ona fumarato (l-ea)
O composto do título foi preparado com 60% de rendimento co-mo descrito no Exemplo 80 partindo de 3a-(3-N-metiltrifluoroacetamidopropiltio)-6-metilenoandrostan-17-ona (Prep. 83, 75mg). 1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppm a partir de TMS): δ 8,00 (3H, bb),6,40 (2H, s), 4,73 (1H, m), 4,41 (1H, m), 3,25 (1H, m), 2,80 (2H, m), 2,50-0,89 (24H, m), 2,45 (3H, s), 0,75 (3H, s), 0,65 (3H, s).Exemplo 106
3α-r(S)-3-Aminopropilsulfinin-6-metilenoandrostan-17-ona fumarato (l-eb)
O composto do título foi preparado com 90% de rendimento co-mo descrito no Exemplo 104 partindo de 3a-[(S)-3-trifluoroacetamidopropilsulfonil]-6-metilenoandrostan-17-ona (Prep. 84, 100mg). 1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppm a partir de TMS): δ 7,98 (3H, bb),6,42 (2H, s), 4,72 (1H, m), 4,41 (1H, m), 3,24 (3H, m), 2,50-0,86 (24H, m),0,75 (3H, s), 0,65 (3H, s).
Exemplo 107
3α-í(R)-3-Aminopropilsulfinil1-6-metilenoandrostan-17-ona fumarato (l-ec)
O composto do título foi preparado com 90% de rendimento co-mo descrito no Exemplo 104 partindo de 3a-[(R)-3-trifluoroacetamidopropilsulfonil]-6-metilenoandrostan-17-ona (Prep. 85, 70mg). 1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppm a partir de TMS): δ 7,98 (3H, bb),6,42 (2H, s), 4,70 (1H, m), 4,41 (1H, m), 3,24 (3H, m), 2,50-0,86 (24H, m),0,75 (3H, s), 0,65 (3H, s).
Exemplo 108
Cloridrato de (E.Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)-7a-metoximetilandrostan-17-ona(l-ed)
Preparado com 80% de rendimento como descrito no Exemplo 1e partindo de 7a-metoximetilandrostan-3,17-diona (Prep. 86) e dicloridratode 2-aminoetoxiamina como um pó branco. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-Cl6,ppm a partir de TMS): δ 7,95 (3H, bb), 3,35 (3H, s), 3,15 (2H, m), 2,53-0,75(25H, m), 0,85 (3H, s), 0,78 (3H, s).
Exemplo 109
(E.Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)-7a-metoxiandrostan-17-ona hemifumarato (l-ee)
Preparado como descrito no Exemplo 1 e partindo de 7a-metoxiandrostan-3,17-diona (Prep. 87) e dicloridrato de 2-aminoetoxiamina.Após cromatografia instantânea (SiO2, CH2CI2MeOHiNH3 9:1:0.1), concen-tração das frações, adição de ácido fumárico e filtração, o composto do títulofoi obtido com 75% de rendimento como um pó branco. 1H-NMR (300 MHz,DMSO-de, ppm a partir de TMS): δ 7,98 (3H, bb), 6,42 (1H, s), 3,35 (3H, s),2,58-1,00 (25H, m), 0,86 (3H, s), 0,78 (3H, s).
Exemplo 110
3β-(2-Aminoetiltio)-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona fumarato (l-ef)
A uma solução agitada de 3p-(2-trifluoroacetamidoetiltio)-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona (Prep. 88, 120 mg) em MeOH /H2O 95/5 (7ml_), foi adicionado K2CO3 (170 mg). A mistura foi refluxada por 1,5 h e en-tão concentrada, lavada com água, extraída com CH2CI2 e seca comNa2SO4. Ácido fumárico (30 mg) foi acrescentado e a solução resultante e-vaporada até secura. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea(SiO2, CH2CI2/MeOH/NH3 9/1/0,1). Às frações concentradas foi adicionadoum montante estequiométrico de ácido fumárico em MeOH. A solução foiconcentrada e a mistura resultante centrifugada. O sólido foi lavado comEt20/Et0H 9/1 (1 mL) para formar, após centrifugação, o composto do título(55 mg, 50%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 10,45(1H, s), 8,10 (3H, m), 6,35 (2H, s), 3,30 (1H, dd), 3,22 (1H, m), 2,86 (2H, t),2,67 (1H, m), 2,60 (2H, t), 2,50-0,80 (20H, m), 0,76 (3H, s), 0,67 (3H, s).
Exemplo 111
3β-(3-Aminopropiltio)-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona fumarato (l-eg)
O composto do título foi preparado com 50% de rendimento co-mo descrito no Exemplo 110 partindo de 33-(3-trifluoroacetamidopropiltio)-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-l 7-ona (Prep. 89, 53 mg). 1H-NMR (300 MHz,DMSO-de, ppm a partir de TMS): δ 10,39 (1H, s), 8,00 (4H, bb), 6,35 (2H, s),3,31 (1H, dd), 3,22 (1H, m), 2,70 (2H, m), 2,50-0,90 (23H, m), 0,76 (3H, s),0,68 (3H, s).
Exemplo 112
3B-(4-Aminobutiltio)-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona fumarato (l-eh)
O composto do título foi preparado com 53% de rendimento co-mo descrito no Exemplo 110 partindo de 3p-(4-trifluoroacetamidobutiltio)-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-l 7-ona (Prep. 90, 120 mg). 1H-NMR (300 MHz,DMSO-de, ppm a partir de TMS): δ 10,43 (1H, s), 8,00 (3H, m), 6,35 (2H, s),3,31 (1H, dd), 2,73 (2H, m), 2,66 (1H, m), 2,50-1,15 (25H, m), 0,78 (3H, s),0,68 (3H,s).Exemplo 113
(E.Z) 3-(3-N-Metilaminopropoxiimino)-6a-hidroximetilandrostano-7,17-dionafumarato (l-ei)
Preparado com 80% de rendimento como descrito no Exemplo 1e partindo de 6a-hidroximetilandrostan-3,7,17-triona (ll-cb, Prep. 52) e diclo-ridrato de 3-N-metilaminopropoxiamina (lll-b, Prep. 54). O produto bruto foipurificado por cromatografia instantânea (SiO2, CH2CI2/MeOH/26% NH4OH90/10/1). Às frações concentradas foi adicionado o montante esteqquiomé-trico de ácido fumárico em MeOH. O precipitado foi filtrado para formar ocomposto do título. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ8,44 (2H, bb), 6,40 (2H, s), 4,37 (1H, t), 3,96 (2H, m), 3,41 (2H, m), 2,80 (2Hm), 2,50 (3H, s), 2,40-1,10 (21H, m), 0,98 (3H, s), 0,82 (3H, s).
Exemplo 114
Cloridrato de (E.Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)-6a-hidroximetila-7a-hidróxi-androstan-17-ona (l-ei)
Preparado com 85% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de 6a-hidroximetila-7a-hidroxiandrostan-3,17-diona (Prep. 91) edicloridrato de 2-aminoetoxiamina. Os extratos orgânicos combinados foramsecos com Na2SO4, filtrados e evaporados até secura. O produto bruto foitriturado com Et2O e então foi dissolvido em H2O e seco por congelamentopara formar o composto do título. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partirde TMS): δ 8,02 (3H, bb), 4,35 (1H, t), 4,26 (1H, d), 3,96 (2H, m), 3,86 (1H,m), 3,40 (2H, t), 2,97 (2H, m), 2,40-1,10 (19H, m), 0,99 (3H, s), 0,82 (3H, s).
Exemplo 115
Cloridrato de (E.Z) 3-(3-N-Metilaminopropoxiimino)-6a-hidroximetila-7a-hidróxi-androstan-17-ona (l-ek)
Preparado com 80% de rendimento como descrito no Exemplo 1partindo de 6a-hidroximetila-7a-hidroxiandrostan-3,17-diona (Prep. 91) edicloridrato de 3-N-metilaminopropoxiamina (lll-b, Prep. 54). Os extratos or-gânicos combinados foram secos com NaaSO4, filtrados e evaporados atésecura. O produto bruto foi triturado com Et2O e então foi dissolvido em H2Oe seco por congelamento para formar o composto do título. 1H-NMR (300MHz, DMSO-de, ppm a partir de TMS): δ 8,44 (2H, bb), 4,35 (1H, t), 4,26(1H, d), 3,96 (2H, m), 3,86 (1H, m), 3,40 (2H, m), 2,80 (2H, m), 2,50 (2H, m),2,40-1,10 (21H, m), 0,99 (3H, s), 0,85 (3H, s).
Exemplo 116
Cloridrato de(E,Z) -3-f(S)-2-Aminopropoxiimino1androstano-6-(E)-hidroxiimino-androstan-17-ona (l-el)
Preparado como descrito no Exemplo 1 partindo de 6-(E)-hidroxiiminoandrostan-3,17-diona (ll-at, Prep. 20, 500 mg) e dicloridrato de(S)-2-aminopropoxiamina (Prep. 92, 257 mg). O produto bruto foi cristalizadoa partir de MeOH/EtOAc para formar o composto do título como um sólidobranco (503 mg, 75%). NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ10,50 (1H, s), 7,98 (3H, m), 3,97 (2H, m), 3,40 (1H, m), 3,11 (0,5H, m), 3,05(0,5H, m), 2,54-1,15 (22H, m), 0,79 (3H, s), 0,78 (3H, s)
Exemplo 117
Cloridrato_de_(E,Z)-3-f(R)-2-Aminopropoxiimino1androstano-6-(E)-hidroxiimino-androstan-17-ona (l-em)
Preparado como descrito no Exemplo 1 partindo de 6-(E)-hidroxiiminoandrostan-3,17-diona (ll-at, Prep. 20, 500 mg) e dicloridrato de(R)-2-aminopropoxiamina (Prep. 93, 257 mg). O produto bruto foi cristalizadoa partir de MeOH/EtOAc para formar o composto do título como um sólidobranco (503 mg, 75%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS):δ 10,50 (1Η, s), 7,98 (3Η, m), 3,97 (2Η, m), 3,40 (1Η, m), 3,11 (0,5Η, m),3,05 (0,5Η, m), 2,54-1,15 (22Η, m), 0,79 (3Η, s), 0,78 (3Η, s).
Exemplo 118
Cloridrato de (Ε.Ζ) 3-(2-Amino-2-metilpropoxiimino)-6-(E)-hidroxiimino-androstan-17-ona (l-en)
Preparado como descrito no Exemplo 1 partindo de 6-(E)-hidroxiiminoandrostan-3,17-diona (II-at, Prep. 20, 500 mg) e dicloridrato de
2-amino-2-metila-1-propoxiamina (Prep. 94, 279 mg). O produto bruto foicristalizado a partir de MeOH/EtOAc para formar o composto do título como
um sólido branco (485 mg, 70%). NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir deTMS): δ 10,50 (1H, s), 7,84 (3H, m), 3,16 (0,5H, m), 3,08 (0,5H, m), 2,54-1,21 (21H, m), 1,20 (6H, s), 0,79 (3H, s), 0,77 (3H, s).
Exemplo 119
Cloridrato de (E.Z) 3-(3-Amino-2-metila-2-propoxiimino)-6-(E)-hidroxiimino-androstan-17-ona (l-eo)
Preparado como descrito no Exemplo 1 partindo de 6-(E)-hidroxiiminoandrostan-3,17-diona (II-at, Prep. 20, 500 mg) e dicloridrato de
3-amino-2-metila-2-propoxiamina (Prep. 95, 279 mg). O produto bruto foicristalizado a partir de MeOH/EtOAc para formar o composto do título como
um sólido branco (519 mg, 75%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partirde TMS): δ 10,35 (1H, bb), 7,50 (3H, bb), 4,08 (m, 2H), 3,30-2,80 (5H, m),1,22 (6H, s), 0,79 (6H,s).
Exemplo 120
Cloridrato de (E.Z) 3-(2-Aminoetoxiimino)-7-difluorometilenoandrostan-17-ona (I-ep)
Preparado como descrito no Exemplo 1 partindo de 7-difluorometilenoandrostan-3,17-diona (Prep. 96, 150 mg) e dicloridrato de 2-aminoetoxiamina (66 mg). O resíduo foi triturado com THF/Et20 9/1. Apósfiltração e secagem a vácuo, o composto do título foi obtido (88 mg, 50%)como um sólido amarelo. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir deTMS): δ 7,45 (3H, bs), 4,05 (2H, m), 3,10-0,95 (22H , m), 0,98 (3H, s), 0,80(3H, s).Exemplo 121
3β-[3-(N-Metilamino)propionilóxn-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona fuma-rato (l-eq)
Uma mistura de 3p-[3-(N-carbobenzilóxi-N-metilamino)propionilóxi]-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona (Prep. 97, 160mg) e 10% Pd/C (10 mg) em EtOH (7 mL) foi agitada sob H2 em poressãoatmosférica por 1 h. A mistura foi filtrada através de Celite. O filtrado foi tra-tado com o montante teórico de ácido fumárico e evaporado até secura. Oresíduo foi triturado com Et0Ac/Et20 9/1 e filtrado para formar 3β-[3-(Ν-metilamino)propionilóxi]-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona fumarato (129mg, 84%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 10,30 (s,1H), 7,83 (m, 3H), 6,40 (s, 2H), 4,60 (m, 1H), 3,00-1,10(m, 24H), 2,42 (s,3H), 0,78 (s, 3H), 0,71 (s, 3H).
Exemplo 122
3B-r(2,2-Dimetil)-3-aminopropionilóxi1-6-(E)-hidroxiimino-androstan-17-onafumarato (l-er)
Preparado como descrito no Exemplo 121 partindo de 3β-[(2,2-dimetil)-3-(N-carbobenzilóxi)aminopropionilóxi]-6-(E)-hidroxiimino-androstan-17-ona (Prep. 98, 500 mg) como um sólido branco (397 mg, 80%). 1H-NMR(300 MHz, DMSO-de, ppm a partir de TMS): δ 10,20 (1H,s), 7,98 (4H, bb),6,40 (2H,s), 4,58 (1H, m), 3,00-1,10 (20H, m), 0,78 (3H,s), 0,72 (3H, s).
Preparação 1
Nitrato de 3,17-Dioxoandrostan-6a-ila (ll-aa)
A uma solução de anidrido acético (2,53 mL) e 65% HNO3(0,592 mL) resfriada a 0°C, foi adicionado 3,3:17,17-bis(etilendióxi)androstan-6a-ol (2.5 g). Após 2 h a mistura foi extinta com a -dição cuidadosa de gelo e solução aquosa a 5% de NaHCO3 solução e foiextraída com CH2CI2 (3 x) Os extratos orgânicos combinados foram lavadoscom H2O, secos com Na2SO4, e evaporados até secura para formar nitrato de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-androstan-6a-ila como um sólido branco (2,50 g,89%). 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6, ppm a partir de TMS): δ 4,94 (m, 1H),3,94-3,75 (m, 8H), 2,24-0,74 (m, 20H), 0,98 (s, 3H), 0,85 (s, 3H).Uma solução de nitrato de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)androstan-6α-ila (2,50 g) e pTSA · H2O (6,05 g) em acetona (150 mL) foi agitada emtemperatura ambiente por 1,5 h. A solução foi neutralizada por adição deNaHCO3 aquoso a 5%, e a acetona foi evaporada. A fase aquosa foi extraídacom CH2Cl2 (3 x50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavadoscom H2O, secos com Na2SO4 e evaporados até secura. O resíduo foi purifi-cado por cromatografia instantânea (SiO2, cicloexano/acetona/CH2Cl270/15/15) para formar o composto do título ll-aa como um sólido branco(1,66 g, 75%). 1H-NMR (300 MHz1 acetona-d6, ppm a partir de TMS): δ 5,09(ddd, 1H), 2,60-0,95 (m, 17H), 1,25 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).
Preparação 2
Nitrato de 3.17-Dioxoandrostan-6B-ila (ll-ab)
Nitrato de 3,3:17,17-Bis(etilendióxi)androstan-6p-ila foi prepara-do com 50% de rendimento a partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)androstan-6β-ol seguindo o procedimento descrito acima para a preparação de nitratode 3,3:17,17-bis(etilendióxi)androstano-6a-ila (Prep. 1). ^1H-NMR (300 MHz,acetona-d6, ppm a partir de TMS): δ 5,16 (m, 1H), 3,93-3,76 (m, 8H), 2,20-0,77 (m, 20H), 1,00 (s, 3H), 0,85 (s, 3H).
Preparado com 75% de rendimento a partir de nitrato de3,3:17,17-bis(etilendióxi)androstano-6a-ila seguindo o procedimento descritoacima para preparação de nitrato de 3,17-dioxoandrostan-6α-ila (II-aa, Prepn1). O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (SiO2, ciclo-hexano/acetona/ CH2Cl2 70/15/15) para formar ll-ab. 1H-NMR (300 MHz, a-cetona-d6, ppm a partir de TMS): δ 5,24 (ddd, 1H), 2,72 (dd, 1H), 2,57-0,96(m, 19H), 1,25 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).
Preparação 3
6α-Cianoandrostan-3,17-diona (II-ac)
A uma solução de isocianato de tolueno-4-sulfonilmetila (2,23 g)em DMSO anidro (13 mL), agitada sob N2, foi adicionado t-butóxido de po-tássio (3,55g). Após agitação por 5 min., MeOH anidro (0,40 mL) foi adicio-nado em gotas, seguido após 10 min. por 3,3:17,17-bis(etilendióxi)androstan-6-ona (3,27 g). Após 72 h a temperatura ambiente,a reação foi extinta por adição de H2O e a mistura foi neutralizada por adiçãode HCI a 1N e extraída com EtOAc (3 x). Os extratos orgânicos combinadosforam lavados com H2O1 solução a 5% NaHCO3, secos com Na2SO4, e eva-porados até secura. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea(SiO2, n-hexano/EtOAc 70/30) para formar 6a-ciano-3,3:17,17-bis(etilendióxi)androstano (1,05 g, 31%). 1H-NMR (300 MHz1 acetona-d6,ppm a partir de TMS): δ 3,95-3,70 (m, 8H), 2,60 (m, 1H), 2,14-0,74 (m, 20H),0,89 (s, 3H), 0,82 (s, 3H).
Uma solução de 6a-ciano-3,3:17,17-bis(etilendióxi)androstano(1.05 g) e pTSA H2O (2,46 g) em acetona (105 mL) foi agitada a temperatu-ra ambiente por 3 h. A solução foi neutralizada por adição de NaHCO3 aquo-so a 5% e acetona foi evaporada. A suspensão aquosa foi extraída comCH2CI2 (3 x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O,secos com Na2SO4 e evaporados até secura. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (SiO2, n-hexano/EtOAc 70/30) para formar o com-posto do título ll-ac (0,62 mg, 75%) como um sólido branco. 1H-NMR (300MHz, acetona-de, ppm a partir de TMS): δ 2,82 (ddd, 1H), 2,87-0,80 (m,20H), 1,16 (s, 3H), 0,87 (s, 3H).
Preparação 4
5a-Hidroxiandrostan-3,17-diona (ll-ad)
A uma solução agitada de 3p-hidroxiandrost-5-en-17-ona (0,81 g)em CH2CI2 (7,4 mL) resfriada a 0°C, foi adicionada em gotas uma solução demCPBA (0,77 mg) em CH2CI2 (13,6 mL). Após 0,5 h a O0C e 0,5 h a tempe-ratura ambiente, foi acrescentada uma solução aquosa a 10% deNa2S03. Amistura foi neutralizada por adição de solução a 5% de NaHCO3 e extraídacom CH2CI2 (3 χ 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavadoscom H2O, secos com Na2SO4, e evaporados até secura. O resíduo foi purifi-cado por cromatografia instantânea (SiO2, n-hexano/CH2CI2/acetona60/20/20) para formar 3p-hidróxi-5a,6a-epoxiandrostan-17-ona (0,64 g,75%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 4,62 (d, 1H),3,52 (m, 1H), 2,87 (d, 1H), 2,44-0,56 (m, 19H), 1,00 (s, 3H), 0,72 (s, 3H).
A uma suspensão agitada de LiAIH4 (0,247 mg) em THF sob N2(10,5 mL), foi adicionada em gotas uma solução de 3p-hidróxi-5a,6a-epoxiandrostan-17-ona (0,64 g) em THF (20 mL) e a mistura foi agitada emrefluxo por 8 h. A suspensão foi resfriada com um banho de gelo e entãoextinta por adição cuidadosa de H2O (1 mL) e NaOH 4N (0,20 mL). A misturafoi filtrada através de uma camada de Celite e a torta de filtração foi lavadacom THF(3 xiO mL). O filtrado foi seco com Na2SO4, evaporado até secura eo resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (SiO2, n-hexano/CH2CI2/acetona 40/30/30) para formar androstan-3p,5a,17p-triol(0,48 g, 74%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 4,37(d, 1H), 4,19 (d, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,62 (s, 1H), 3,39 (m, 1H), 1,87-0,80 (m,21H), 0,86 (s, 3H), 0,59 (s, 3H).
Uma solução de androstan-3p,5a,^-triol (0,48 g) e IBX (0,72 g)em DMSO (8 mL) foi agitada a -15°C de um dia para o outro e então extintaa temperatura ambiente por adição de H2O (40 mL). Após agitação por 15min., a mistura foi filtrada e a torta lavada com EtOAc. As camadas foramseparadas, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x40 mL). Os extratosorgânicos combinados foram secos com Na2SO4 e evaporados até secura.O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (SiO2, n-hexano/CH2CI2/acetona 60/20/20) para formar o composto do título ll-ad(0,36 g, 75%). 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6, ppm a partir de TMS): δ 3,48(s, 1H), 2,72 (d, 1H), 2,60-1,18 (m, 20H), 1,23 (s, 3H), 0,86 (s, 3H).
Preparação 5
5α-Hidróxi-6B-cianoandrostan-3.17-diona (ll-ae)
Uma mistura de 3p-hidroxiandrost-5-en-17-ona (13,0 g) e IBX(25,3 g) em THF (260 mL) foi aquecida em refluxo com agitação por 4 h. A-pós resfriamento a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o sólido la-vado com EtOAc (3 χ 50 mL). O filtrado foi evaporado até secura. O resíduofoi absorvido com CH2CI2 e a suspensão filtrada. O filtrado foi evaporado atésecura e o resíduo triturado com Et20/Me0H 9/1 (65 mL). Após filtração esecagem a vácuo, foi obtida 5-androsteno-3,17-diona (8,68 g, 67%). 1H-NMR(300 MHz, acetona-d6, ppm a partir de TMS): δ 5,40 (m, 1H), 3,41 (m, 1H),2,76-1,06 (m, 18H), 1,29 (s, 3H), 0,91 (s, 3H).Uma solução de 5-androsteno-3,17-diona (4,72 g), etileno glicol(37 mL) e pTSA (0,219 g) em tolueno (530 mL) foi agitada em refluxo por 12h com um purgador Dean-Stark. Após resfriamento a temperatura ambiente,a mistura foi neutralizada com solução aquosa de NaHCOa a 5%. A camadaorgânica foi separada, lavada com H2O (2 x350 mL), seca com Na2SC^ eevaporada até secura para formar 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-5-androstenocomo um sólido branco (6,11 g, 99%). 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6, ppm apartir de TMS): δ 5,25 (m, 1H), 3,93-3,76 (m, 8H), 2,72 (d, 1H), 2,46 (m, 1H),2,12-0,80 (m, 18H), 1,04 (s, 3H), 0,85 (s, 3H).
3,3:17,17-Bis(etilendióxi)-5a,6a-epoxiandrostano foi preparadocom 45% de rendimento a partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-5-androstenopelo procedimento descrito acima para preparação de 3p-hidróxi-5a,6a-epoxiandrostan-17-ona (Prep. 4). O produto bruto foi purificado por cromato-grafia instantânea (SiO2, n-hexano/EtOAc 80/20). 1H-NMR (300 MHz, aceto-na-d6, ppm a partir de TMS): δ 3,92-3,75 (m, 8H), 2,68 (m, 1H), 2,56 (d, 1H),1,99-1,06 (m, 18H), 1,09 (s, 3H), 0,78 (s, 3H).
A uma solução agitada de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-5a,6a-epoxiandrostano (2,26 g) em tolueno seco (20 mL) sob N2, foi adicionado emgotas Et2AICN em tolueno a 1M (10,4 mL). Após 24 h a temperatura ambien-te, foram adicionados EtOAc (20 mL), KF (23,5 g) e H2O (1,4 mL). A misturafoi filtrada e a torta lavada com EtOAc. A camada orgânica foi seca comNa2SÜ4 e evaporada até secura. O resíduo foi purificado por cromatografiainstantânea (SiO2, n-hexano/CH2CI2/acetona 80/10/10) para formar3,3:17,17-bis(etilendióxi)-5a-hidróxi-6p-cianoandrostano (1,39 g, 57%). 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6) ppm a partir de TMS): δ 4,45 (s, 1H) 4,07-3,75(m, 8H), 2,73 (dd, 1H), 2,31 (d, 1H), 2,00-2,21 (m, 18H), 1,24 (s, 3H), 0,98 (s,3H).
O composto do título ll-ai foi preparado com 82% de rendimentoa partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-5a-hidróxi-6p-cianoandrostano pelo pro-cedimento descrito acima para preparação de 6a-cianoandrostan-3,17-diona(ll-ac, Prep. 3). O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea(SiO2, n-hexano/CH2CI2/acetona 60/20/20) para formar o composto do títuloll-ae. 1H-NMR (300 MHz1 acetona-d6, ppm a partir de TMS): δ 4,27 (s, 1H),3,21 (d, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,62-1,24 (m, 18H), 1,50 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
Preparação 6
6-(E)-Hidroxiimino-7a-metilandrostan-3.17-diona (ll-af)
A uma solução agitada de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)androstan-6-ona (0.,20 g) em THF seco (3 mL) resfriado a -78°C, foi adicionada em go-tas uma solução a 1,5 M de LDA em THF (0,41 mL ). Após 15 min. CH3I(0,13 mL) foi acrescentado em gotas. A mistura foi agitada a -20°C por 3h eentão extinta por adição cuidadosa de solução aquosa a 39% de NH4CI eextraída com CH2CI2 (2x50 mL). Os extratos orgânicos combinados foramlavados com H2O, seco com Na2SO4, e evaporados até secura. O resíduo foipurificado por cromatografia instantânea (SiO2, n-hexano/CH2CI2/acetona90/5/5) para formar 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7a-metilandrostan-6-ona(0,91 g, 44%). 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6, ppm a partir de TMS): δ 3,95-3,78 (m, 8H), 2,76 (dd, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,08-1,17 (m, 17H), 1,09 (s, 3H),0,84 (s, 3H), 0,76 (s, 3H).
A uma solução agitada de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7a-metila-androstan-6-ona (1,10 g) em THF (22 mL) foi adicionada uma solução deNH2OHHCI (0,332 g), Na2HPO412H20 (1,71 g) em H2O (7,2 mL). Após agi-tação de um dia para o outro a temperatura ambiente, NaCI foi acrescentadoe a mistura foi extraída com EtOAc (2 x). Os extratos orgânicos combinadosforam lavados com salmoura, secos com Na2SO4, filtrados e evaporados atésecura para formar 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6(E)-hidroxiimino-7a-metilandrostano (1,08 g, 93%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm a partirde TMS): δ 10,34 (s, 1H), 3,88-3,71 (m, 8H), 3,16 (dd, 1H), 2,22-0,86 (m,21H), 0,74 (s, 3H), 0,64 (s, 3H).
O composto do título ll-af foi preparado com 85% de rendimentoa partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6-(E)-hidroxiimino-7a-metilandrostan-6-ona pelo procedimento descrito acima para preparação de 6a-cianoandrostan-3,17-diona (ll-ac, Prep. 3). Os extratos orgânicos combina-dos foram lavado com H2O, seco com Na2SO4 e evaporados até secura. 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6, ppm a partir de TMS): δ 3,05 (dd, 1H), 2,64-1,09 (m, 21 Η), 1,01 (s, 3Η), 0,89 (s, 3Η).
Preparação 7
6,6-Etilendioxiandrostan-3,17-diona (ll-aq)
A uma solução de androstan-33,6a,17p-triol (3,00 g) emCH2CI2/acetona/-H20 (300/150/6 mL), foi adicionado MnO2 ativado (30,0 g,345 mmol) em três porções durante 8 h. A mistura foi agitada a 45°C de umdia para o outro. Após resfriamento a temperatura ambiente, a mistura foifiltrada através de Celite. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificadopor cromatografia instantânea (SiO2, CH2CI2/n-n-hexano/i-PrOH 10/5/1) paraformar 3p,17p-dihidroxiandrostan-6-ona (0,89 g, 30%). 1H-NMR (300 MHz,DMSO-de, ppm a partir de TMS): δ 4,54 (d, 1H), 4,48 (d, 1H), 3,45 (m, 1H),3,30 (m, 1H), 2,27 (dd, 1H), 2,08-0,90 (m, 19H), 0,62 (s, 3H), 0,61 (s, 3H).
6,6-Etilendioxiandrostan-3p,17p-diol foi preparado com 70% derendimento a partir de 3β,17β-dihidroxiandrostan-6-ona pelo procedimentodescrito acima para preparação de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-5-androsteno(Prep. 5). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O, secoscom Na2SO4 e evaporados até secura para formar 6,6-etilendioxiandrostan-3p,17p-diol. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 4,45 (d,1H), 4,41 (d, 1H), 3,90-3,57 (m, 4H), 3,41 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 1,87-0,53(m, 20H), 0,84 (s, 3H), 0,60 (s, 3H).
A uma solução de 6,6-etilendioxiandrostan-3p,17p-diol (0,216 g)em CH2CI2 (8,7 mL) sob N2, foram adicionados NMNO (0,217 g), TPAP(10,8mg) e peneiras moleculares de 4Á (0,30 g). A mistura foi agitada por 1h e então foi adicionado SiO2. A mistura foi purificada por cromatografia ins- tantânea (SiO2, n-hexano/ EtOAc 50/50) para formar o composto do título Il-ag (0,154 g, 72%). 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6, ppm a partir de TMS): δ4,04-3,70 (m, 4H), 2,52-0,82 (m, 20H), 1,18 (s, 3H), 0,88 (s, 3H).
Preparação 8
6-Metilenoandrostan-3.17-diona (ll-ah)
A uma suspensão agitada de brometo de metiltrifenilfosfônio(9,50 g) em THF seco (77 mL) resfriada a 0°C sob N2, foi adicionado t-butóxido de potássio (2,91 g). Após agitação por 10 min., foi adicionada emgotas uma solução de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)androstan-6-ona (2,60 g) emTHF seco (77mL) a temperatura ambiente durante 0,5 h. Após 0,5 h a tem-peratura ambiente, a mistura foi extinta por adição de solução aquosa a 5%de NaH2P04 e extraída com Et2O (2 χ 60mL). Os extratos orgânicos combi-nados foram lavados com solução aquosa a 5% de NaH2PO4, salmoura, se-cos com Na2SO4 e evaporados até secura. O resíduo foi purificado por cro-matografia instantânea (SiO2, ciclohexano/EtOAc 85/15) para formar3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6-metilenoandrostano (2,66 g, 97 %). 1H-NMR (300MHz, acetona-de, ppm a partir de TMS): δ 4,68 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,88-3,71 (m, 8H), 2,27-0,78 (m, 20H), 0,74 (s, 3H), 0,62 (s, 3H).
O composto do título ll-ah foi preparado com 87% de rendimentoa partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6-metilenoandrostano pelo procedimentodescrito acima para preparação de 6a-cianoandrostan-3,17-diona (ll-ac,Prep. 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O, secoscom Na2SO4 e evaporados até secura. 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6, ppma partir de TMS): δ 4,85 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 2,63-1,02 (m, 20H), 0,92 (s,3H), 0,86 (s, 3H).
Preparação 9
6β-Hidroximetilandrostan-3,17-diona (ll-ai)
A uma solução agitada de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6-metileno-androstano (Prep. 8, 2.89 g) em THF seco (29 ml_) a O0C sob N2, foi adicio-nado o complexo BH3 THF em THF a 1M (5,21 ml_). Após completar a adi-ção, a mistura foi agitada a O0C por 3 h. H2O (2,3 mL) foi cuidadosamenteadicionada em gotas, seguida por NaOH a 3N (3 mL) e H2O2 a 9,8 M (0,91mL). Após agitação a temperatura ambiente de um dia para o outro, foi adi-cionada H2O (20 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (2 χ 20 mL). Os ex-tratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos comNa2SO4, filtrados e evaporados até secura. O resíduo foi purificado por cro-matografia instantânea (SiO2, n-hexano/EtOAc 45/55) para formar 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6p-hidroximetilandrostano (2,86 g, 95%). 1H-NMR (300 MHz,acetona-de, ppm a partir de TMS): δ 3,94-3,75 (m, 8H), 3,52 (m, 2H), 3,36 (t,1H), 2,05-0,65 (m, 21H), 0,84 (s, 3H), 0,81 (s, 3H).O composto do título (ll-ai) foi preparado com 85% de rendimen-to a partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6p-hidroximetilandrostano pelo proce-dimento descrito acima para preparação de 6a-cianoandrostan-3,17-diona(ll-ac, Prep. 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O1secos com Na2SO4 e evaporados até secura. 1H-NMR (300 MHz, acetona-de, ppm a partir de TMS): δ 3,71-3,47 (m, 3H), 2,82-0,79 (m, 21H), 1,08 (s,3H), 0,89 (s, 3H).
Preparação 10
6p-Metoximetilandrostan-3,17-diona (ll-ai)
A uma solução agitada de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6p-hidróxi-metilandrostano (Prep. 9, 0,80 g) em THF seco (11 mL) a 0°C, sob N2, foiadicionado NaH (dispersão a 60%, 96 mg). Após agitar a mistura a 0°C por 1h, foi acrescentado CH3I (144 μΙ_). Após agitação de um dia para o outro atemperatura ambiente, foi acrescentada H2O (10 mL). A mistura foi extraídacom EtOAc (2 χ 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secoscom Na2SO4, filtrados e evaporados até secura. O resíduo foi purificado porcromatografia instantânea (SiO2, n-hexano/acetona 90/10) para formar3,3:17,17-bis(etilendióxi)^-metoximetilandrostano (0,70 g, 84%). 1H-NMR(300 MHz, acetona-d6, ppm a partir de TMS): δ 3,94-3,73 (m, 8H), 3,32 (m,2H), 3,24 (s, 3H), 1,98-0,65 (m, 21H), 0,84 (s, 3H), 0,83 (s, 3H).
O composto do título ll-aj foi preparado com 90% de rendimentoa partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6p-metoximetilandrostano pelo procedi-mento descrito acima para preparação de 6a-cianoandrostan-3,17-diona (ll-ac, Prep. 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O,secos com Na2SO4 e evaporados até secura. O resíduo foi purificado porcromatografia instantânea (SiO2, n-hexano/CH2CI2/acetona 70/10/20). 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6, ppm a partir de TMS): δ 3,45 (m, 2H), 3,27 (s,3H), 2,80-0,80 (m, 21H), 1,10 (s, 3H), 0,89 (s, 3H).
Preparação 11
6a-Vinilandrostan-3.17-diona (ll-ak)
A uma solução de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6p-hidroximetila-androstano (Prep. 9, 0,63 g) em DMSO (6 mL), foi adicionado IBX (0,87 g) ea mistura agitada a temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi extinta poradição de H2O (30 mL) e Et2O (30 ml_). Após agitação por 15 min., a misturafoi filtrada e a torta foi lavada com Et2O. As camadas foram separadas e afase aquosa foi extraída com Et2O (3 x). Os extratos orgânicos combinadosforam lavados com salmoura, secos com Na2SO4 e evaporados até secura.O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (SiO2, n-hexano/EtOAc 75/35) para formar 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6p-formilandrostano (0.52 g, 83 %). 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6, ppm a partirde TMS): δ 9,92 (d, 1H), 3,96-3,75 (m, 8H), 2,32-0,68 (m, 21H), 0,81 (s, 3H),0,77 (s,3H),
Uma mistura de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6p-formilandrostano(0,61 g), K2CO3 (0,90 g) em MeOH (57 mL) foi agitada de um dia para o ou-tro a temperatura ambiente. Após evaporação, o resíduo foi tratado com H2O(20 mL) e extraído com EtOAc (3 x30 mL). Os extratos orgânicos combina-dos foram lavado com salmoura (3 x20 mL), secos com Na2SO4 e evapora-dos até secura para formar 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-formilandrostano(0,57 g, 94%). 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6, ppm a partir de TMS): δ 9,41(d, 1H), 3,95-3,72 (m, 8H), 2,24-0,73 (m, 21H), 0,90 (s, 3H), 0,84 (s, 3H),
3,3:17,17-Bis(etilendióxi)-6a-vinilandrostano foi preparado com70% de rendimento a partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-formilandrostanopelo procedimento descrito acima para preparação de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6-metilenoandrostano (Prep. 8). O produto bruto foi purificadopor cromatografia instantânea (SiO2, n-hexano/ EtOAc 88/12). 1H-NMR (300MHz, acetona-d6, ppm a partir de TMS): δ 5,47 (m, 1H), 4,91 (m, 2H), 3,94-3,73 (m, 8H), 2,00-0,67 (m, 21H), 0,88 (s, 3H), 0,83 (s, 3H),
O composto do título ll-ak foi preparado com 92% de rendimentoa partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-vinilandrostano pelo procedimentodescrito acima para preparação de 6a-cianoandrostan-3,17-diona (ll-ac,Prep. 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O, secoscom Na2SO4 e evaporados até secura. 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6, ppma partir de TMS): δ 5,51 (m, 1H), 4,97 (m, 2H), 2,53-0,82 (m, 21H), 1,14 (s,3H), 0,98 (s, 3H),Preparação 12
6a-(2-Hidroxietil)androstan-3,17-diona (ll-al)
3,3:17,17-Bis(etilendióxi)-6a-(2-hidroxietil)androstano foi prepa-rado com 96% de rendimento a partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6oc-vinilandrostano (Prep. 11) pelo procedimento descrito acima para prepara-ção de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)^-hidroximetila-androstano (Prep. 9). Oproduto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (SiO2, n-hexano/acetona 80/20). 1H-NMR (300 MHz1 DMSO-d6, ppm a partir de TMS):δ 4,25 (t, 1H), 3,86-3,70 (m, 8H), 3,35 (m, 2H), 1,91-0,42 (m, 23H), 0,75 (s,3H), 0,74 (s, 3H).
O composto do título ll-al foi preparado com 100% de rendimen-to a partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-(2-hidroxietil)androstano pelo pro-cedimento descrito acima para preparação de 6a-cianoandrostan-3,17-diona(ll-ac, Prep. 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O,15 secos com Na2SO4 e evaporados até secura. 1H-NMR (300 MHz, dmso-d6,ppm a partir de TMS): δ 4,32 (t, 1H), 3,39 (m, 2H), 2,46-0,54 (m, 23H), 0,98(s, 3H), 0,79 (s, 3H).
Preparação 13
3,17-Dioxoandrostano-6a-carbaldeído (EZ)-oxima (ll-am)
A uma solução agitada de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6cc-formil-androstano (Prep. 11, 0,50 g) em piridina (10 mL), foi adicionado NH2OH 'HCI (0,16 g). Após agitação de um dia para o outro a temperatura ambiente,a solução foi evaporada. O resíduo foi tratado com H2O e extraído comCH2CI2 (2 x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmou-ra, secos com Na2SO4, filtrados e evaporados até secura para formar3,3:17,17-bis(etilendióxi)androstano-6a-carbaldeído-(EZ)-oxima com 87% derendimento. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 10,58 (s,0,15H), 10,35 (s, 0,85H), 6,98 (d, 0.85H), 6,28 (d, 0,15H), 3,90-3,68 (m, 8H),2,89 (m, 0,15H), 2,04 (m, 0,85H), 1,93-0,55 (m, 20H), 0,79 (s, 3H), 0,76 (s,3H).
O composto do título II-am foi preparado com 80% de rendimen-to a partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)androstano-6a-carbaldeído-(E,Z)-oxima pelo procedimento descrito acima para preparação de 6oc-cianoandrostan-3,17-diona (ll-ac, Prep. 3). Os extratos orgânicos combina-dos foram lavados com H2O1 secos com Na2SO4 e evaporados até secura. Oresíduo foi purificado por cromatografia instantânea (SiO2, n-hexano/CH2CI2/acetona 40/20/20) para formar o composto do título ll-am.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm a partir de TMS): δ 10,72 (s, 0,1 H), 10,44(s, 0,9H), 7,05 (d, 0,9H), 6,35 (d, 0,1 H), 2,50-0,72 (m, 21H), 1,03 (s, 3H),0,80 (s, 3H).Preparação 146a-Hidroximetilandrostan-3,17-diona (ll-an)
A uma suspensão agitada de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-formil-androstano (Prep. 11, 0,52 g) em dioxano/H20 9/1 (25 mL), foi adicionadoNaBH4 (0,049 g) e a mistura foi agitada de um dia para o outro em tempera-tura ambiente. NaCI foi adicionado à solução e as camadas foram separa-das. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x). Os extratos orgânicoscombinados foram lavado com salmoura, secos com Na2SO4 e evaporadosaté secura para formar 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-hidroximetilandrostano(0,45 g, 86%) 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6, ppm a partir de TMS): δ 3,94-3,75 (m, 8H),3,57-3,25 (m, 3H), 1,98-0,60 (m, 21H), 0,86 (s, 3H), 0,83 (s,3H).
O composto do título ll-an foi preparado com 85% de rendimentoa partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-hidroximetilandrostano pelo procedi-mento descrito acima para preparação de 6cc-cianoandrostan-3,17-diona (ll-ac, Prep. 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O,secos com Na2SO4 e evaporados até secura. 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6, ppm a partir de TMS): δ 3,50 (m, 3H), 2,52-0,74 (m, 21H), 1,11 (s, 3H),0,88 (s, 3H).Preparação 15
6α-Acetoximetilandrostan-3.17-diona (ll-ao)
A uma solução agitada de 6a-hidroximetilandrostan-3,17-diona(ll-an, Prep. 14, 42 mg) em piridina (1,5 mL) a 0°C, foram adicionados DMAP(1 mg) e Ac2O. Após agitação de um dia para o outro a temperatura ambien-te, a solução foi evaporada. O resíduo foi tratado com HCI a 1N e extraídocom EtOAc (2 x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados comsalmoura, secos com Na2SO4, filtrados e evaporados até secura para formaro composto do título ll-ao (91%). 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6, ppm a par-tir de TMS): δ 3,97 (m, 2H), 2,53-0,80 (m, 21H), 1,99 (m, 3H), 1,13 (s, 3H),0,88 (s, 3H).
Preparação 166α-Metoximetilandrostan-3.17-diona (ll-ap)
3,3:17,17-Bis(etilendióxi)-6α-metoximetilandrostano foi prepara-do com 84% de rendimento a partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-hidroximetilandrostano (Prep. 14) pelo procedimento descrito acima parapreparação de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6p-metoximetilandrostano (Prep.10). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O, secos comNa2SO4 e evaporados até secura. O resíduo foi purificado por cromatografiainstantânea (SiO2, cicloexano/Et02 80/20) para formar 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-metoximetilandrostano. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6,ppm a partir de TMS): δ 3,92-3,70 (m, 8H), 3,25 (dd, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,14(dd, 1H), 1,97-0,59 (m, 21H), 0,85 (s, 3H), 0,82 (s, 3H).
O composto do título ll-ap foi preparado com 88% de rendimentoa partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-metoximetilandrostano pelo procedi-mento descrito acima para preparação de 6a-cianoandrostan-3,17-diona (II-ac, Prep. 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O,secos com Na2SO4 e evaporados até secura. 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6, ppm a partir de TMS): δ 3,25 (s, 3H), 3,24 (m, 2H), 2,53-0,75 (m, 21H),25 1,11 (s, 3H), 0,87 (s, 3H).
Preparação 176α-Carboxiandrostan-3,17-diona (ll-ag)
6α-Formilandrostan-3,17-diona foi preparado com 85% de ren-dimento a partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6α-formilandrostano (Prep. 11)30 pelo procedimento descrito acima para preparação de 6a-cianoandrostan-3,17-diona (ll-ac, Prep. 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavadoscom H2O, secos com Na2SO4 e evaporados até secura para formar 6a-formilandrostân-3,17-diona. 1H-NMR (300 MHz1 acetona-d6, ppm a partir deTMS): δ 9,50 (d, 1H), 2,56-0,82 (m, 21H), 1,16 (s, 3H), 0,88 (s, 3H).
A uma suspensão agitada de 6a-formilandrostan-3,17-diona(1,77 g) em t-ButOH (35 mL) e 5% solução aquosa de Na2HPO4 a 1N (21,5mL), foi adicionado KMnO4 (35 mL). Após 5 minutos a temperatura ambiente,a mistura foi extinta por adição de 40% de solução aquosa de NaHSOe. Asuspensão foi filtrada, lavada com H2O e o filtrado foi seco por congelamen-to. O resíduo foi absorvido com H2O (50 mL) e extraído com EtOAc (4 x70mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4 e evapo-rados até secura para formar o composto do título ll-aq (1,80 g, 96%). 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6, ppm a partir de TMS): δ 11,99 (bb, 1H), 2,46-0,73 (m, 21H), 1,01 (s, 3H), 0,79 (s, 3H).
Preparação 18
6a-Carbamoilandrostan-3.17-diona (ll-ar)
A uma suspensão agitada de 6a-carboxiandrostan-3,17-diona(ll-aq, Prep. 17, 600 mg) em tolueno seco (12 mL), foi adicionado SOCI2(623 μl). Após agitação por 5,5 h a 85°C a solução foi resfriada a 0°C, sen-do, em seguida acrescentada solução de NH3 em MeOH a 2M (2,97 mL).Após agitação de um dia para o outro a temperatura ambiente, a mistura foievaporada até secura. O resíduo foi tratado com CH2CI2 e H2O e extraídocom CH2CI2. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com soluçãoa 10% de K2CO3, salmoura, secos com Na2SO4 e evaporados até secura. Oresíduo foi purificado por cromatografia instantânea (SiO2, n-hexano/acetona50/50) para formar o composto do título ll-ar (90 mg, 15%). 1H-NMR (300MHz1 DMSO-de, ppm a partir de TMS): δ 7,27 (bs, 1H), 6,78 (bs, 1H), 2,50-0,72 (m, 21H), 1,00 (s, 3H), 0,80 (s, 3H).
Preparação 19
6a-Metoxicarbonilandrostan-3.17-diona (ll-as)
A uma solução agitada de 6a-carboxiandrostan-3,17-diona (II-aq, Prep. 17, 34 mg) em CH2CI2 (1,5 mL) a 0°C, foram adicionados MeOH (8μl), DMAP (1 mg) e EDAC (39,4 mg). Após agitação de um dia para o outroa temperatura ambiente, foi acrescentada H2O e a mistura foi extraída comCH2Cl2 (2 χ). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O1salmoura, secos com Na2SO4, filtrados e evaporados até secura. O resíduofoi purificado por cromatografia instantânea (SiO2, n-hexano/EtOAc 60/40)para formar o composto do título ll-as (25 mg, 70 %). 1H-NMR (300 MHz,DMSO-de, ppm a partir de TMS): δ 3,59 (s, 3H), 2,53-0,75 (m, 21H), 1,02 (s,3H), 0,79 (s, 3H).
Preparação 20
6(E)-Hidroxiiminoandrostan-3,17-diona (II-at)
A uma solução agitada de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)androstan-6-ona (1,10 g) em THF (22 mL) foi adicionada uma solução de NH2OH HCI(0,33 g), Na2HPO4'12H20 (1,71 g) em H2O (7,2 mL). Após agitação de umdia para o outro a temperatura ambiente, foi adicionado NaCI e a mistura foiextraída com EtOAc (2 x). Os extratos orgânicos combinados foram lavadocom salmoura, secos com Na2SO4, filtrados e evaporados até secura paraformar 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6(E)-hidroxiimino-androstano (1,08 g, 93%).1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 10,34 (s, 1H), 3,88-3,71 (m, 8H), 3,16 (dd, 1H), 2,22-0,86 (m, 19H), 0,74 (s, 3H), 0,64 (s, 3H).
O composto do título ll-at foi preparado com 70% de rendimentoa partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6(E)-hidroxiiminoandrostano pelo proce-dimento descrito acima para preparação de 6a-cianoandrostan-3,17-diona(ll-ac, Prep. 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O,secos com Na2SO4 e evaporados até secura. O resíduo foi purificado porcromatografia instantânea (SiO2, n-hexano/acetona 70/30). 1H-NMR (300MHz, DMSO-de, ppm a partir de TMS): δ 10,61 (s, 1H), 3,29 (dd, 1H), 2,61-1,03 (m, 19H), 0,88 (s, 3H), 0,79 (s, 3H).
Preparação 21
6(E)-Metoxiiminoandrostan-3,17-diona (II-au)
A uma solução agitada de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)androstan-6-ona (1,00 g) em piridina (20 mL) foi adicionado NH2OCH3 ' HCI (0,39 g). Apósagitação de um dia para o outro a temperatura ambiente, a solução foi eva-porada e o resíduo foi tratado com H2O e extraído com CH2CI2 (2 x). Os ex-tratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos comNa2SO4, filtrados e evaporados até secura para formar 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6(E)-metoxiiminoandrostano (1,04 g, 97%). 1H-NMR (300MHz, acetona-d6, ppm a partir de TMS): δ 3,94-3,76 (m, 8H), 3,73 (s, 3H),3,22 (dd, 1H), 2,29-0,95 (m, 19H), 0,82 (s, 3H), 0,75 (s, 3H).
O composto do título ll-au foi preparado com 70% de rendimen-to a partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6(E)-metoxiiminoandrostano pelo pro-cedimento descrito acima para preparação de 6a-cianoandrostan-3,17-diona(ll-ac, Prep. 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O,secos com Na2SO4 e evaporados até secura. 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6,ppm a partir de TMS): δ 3,78 (s, 3H), 3,37 (dd, 1H), 2,68-1,14 (m, 19H), 1,01(s, 3H), 0,98 (s, 3H).
Preparação 22
6(E)-Etoxiiminoandrostan-3.17-diona (ll-av)
3,3:17,17-Bis(etilendióxi)-6(E)-etoxiiminoandrostano foi prepara-do com 90% de rendimento partindo de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)androstan-6-ona e NH2OCH2CH3' HCI pelo procedimento descrito acima na Prep. 21.1H-NMR (300 MHz, acetona-d6, ppm a partir de TMS): δ 3,99 (2H, q), 3,92-3,75 (8H, m), 3,25 (1H, dd), 2,25 (1H, m), 1,99-0,94 (18H, m), 1,17 (3H, t),0,82 (3H, s), 0,75 (3H, s).
O composto do título ll-av foi preparado com 100% de rendi-mento a partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6(E)-etoxiiminoandrostano peloprocedimento descrito acima para preparação de 6a-cianoandrostan-3,17-diona (ll-ac, Prep. 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados comH2O, secos com Na2SO4 e evaporados até secura. 1H-NMR (300 MHz, ace-tona-de, ppm a partir de TMS): δ 4,03 (2H, q), 3,40 (1H, dd), 2,70-1,12 (19H,m), 1,20 (3H, t), 1,01 (3H, s), 0,87 (3H, s).
Preparação 23
6(E)-Aliloxiiminoandrostan-3,17-diona (ll-aw)
Usando as mesmas condições de reação descritas na Prep. 21 epartindo de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)androstan-6-ona (250 mg) e cloridratode O-alilidroxilamina (140 mg), foi obtido 3,3:17,17-bis(etilen-dióxi)-6-(E>-aliloxiiminoandrostano (260 mg, 91%). 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6, ppma partir de TMS): δ 5,97 (m, 1H), 5,22 (m, 1H), 5,11 (m, 1H), 4,47 (m, 2H,),3,94-3,76 (m, 8H), 3,28 (dd,1H), 2,26 (m,1H), 2,03-0,95 (m, 18H), 0,82 (s,3H), 0,75 (s, 3H).
O composto do título ll-aw foi preparado com 70% de rendimen-to a partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6(E)-aliloxiiminoandrostano pelo pro-cedimento descrito acima para preparação de 6a-cianoandrostan-3,17-diona(ll-ac, Prep. 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O,secos com Na2SO4 e evaporados até secura. 1H-NMR (300 MHz, acetona-de, ppm a partir de TMS): δ 5,99 (1H, m), 5,25 (1H, m), 5,14 (1H, m), 4,52 (2H,m), 4,42(1 H,dd), 2,68-1,15 (19H,m), 1,01 (3H,s), 0,88 (3H,s).
Preparação 24
6B-Metilandrostan-3,17-diona (ll-ax)
A uma solução agitada de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6p-hidroximetila-androstano (Prep. 9, 90 mg) e DMAP (5 mg) em CH2CI2 (3 mL)sob N2, foi adicionado TCDI (78 mg). Após. agitação por 2 h a 40°C foi adi-cionada H2O e a mistura foi extraída com CH2CI2 (2 x). Os extratos orgâni-cos combinados foram lavados com salmoura, secos com Na2SO4, filtradose evaporados até secura. A mistura foi purificada por cromatografia instantâ-nea (SiO2, n-hexano/ CH2CI2/acetona 70/15/15) para formar 0-[3,3:17,17-bis(etilendióxi)androstano^-ilmetil] imidazol-1-carbotioato (95 mg, 83%).1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 8,43 (dd, 1H), 7,76(dd, 1H), 7,08 (dd, 1H), 4,82 (dd, 1H), 4,68 (dd, 1H), 3,90-3,70 (m, 8H), 2,17-0,89 (m, 21H), 0,84 (s, 3H), 0,79 (s, 3H).
A uma solução agitada de Ph3SnH (193 mg) em tolueno seco (2 mL) sob Ar, foi adicionado AIBN (5 mg). Após agitação por 20 min. a 90°C,foi adicionada, em gotas, uma solução de 0-[3,3:17,17-bis(etilendióxi)androstano-6p-ilmetil] imidazol-1-carbotioato (95 mg) em tolu-eno seco (2 mL). Após agitação por 2 h a 110°C, a mistura foi evaporada atésecura e o resíduo purificado por cromatografia instantânea (SiO2, n-hexano/EtOAc 98/2) para formar 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6p-metilandrostano (30 mg, 42%). 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6, ppm a partirde TMS): δ 3,92-3,78 (m, 8H), 2,10-0,62 (m, 21H), 0,92 (s, 3H), 0,88 (d, 3H),0,85 (s, 3Η).
O composto do título ll-ax foi preparado com 94% de rendimentoa partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6p-metilandrostano pelo procedimentodescrito acima para preparação de 6a-cianoandrostan-3,17-diona (ll-ac,Prep. 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O, secoscom Na2SO4 e evaporados até secura. 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6, ppma partir de TMS): δ 2,77-0,75 (m, 21H), 1,18 (s, 3H), 0,98 (d, 3H), 0,90 (s,3H).
Preparação 25
6oc-Metilandrostan-3.17-diona (ll-av)
A uma solução agitada de DABCO (0,55 g) e 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-hidroximetilandrostano (Prep. 14, 1,00 g) em CH2CI2 seco(20 mL), sob N2 a 0°C, foi adicionado p-TSCI (0,703 g). Após agitação por 2h a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e a torta foi lavada comCH2CI2. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4,filtrada e evaporada até secura. O produto bruto foi triturado com n-hexano/EtOAc (60/40) e filtrado. Após secagem a vácuo a 40°C, foi obtido3,3:17,17-bis(etilen-dióxi)-6a-[(4-metila)benzenosulfoniloximetil] androstano(1,11 g, 80%). 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6, ppm a partir de TMS): δ 7,82(m, 2H), 7,49 (m, 2H), 4,00-3,74 (m, 10H), 2,46 (s, 3H), 1,97-0,57 (m, 21H),0,82 (s, 3H), 0,80 (s, 3H).
A uma solução agitada de NaBH4 (0,15 g) em DMSO seco (90mL), sob N2, foi adicionado 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-[(4-metila)benzenosulfonilóxi-metila]-androstano (1,11 g) em porções durante 15min.. Após agitação por 3h a 80°C, a mistura foi extinta a temperatura ambi-ente por adição cuidadosa de H2O (200 mL). A suspensão foi extraída comEt2O. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, se-cos com Na2SO4 e evaporados até secura. A mistura foi purificada por cro-matografia instantânea (SiO2, n-hexano/EtOAc 90/10) para formar 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-metilandrostano (0,70 g, 90%). 1H-NMR (300 MHz, aceto-na-d6, ppm a partir de TMS): δ 3,94-3,72 (m, 8H), 1,98-0,53 (m, 21H), 0,85(s, 3H), 0,83 (s, 3H), 0,79 (d, 3H).O composto do título ll-ay foi preparado com 94% de rendimentoa partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-metilandrostano pelo procedimentodescrito acima para preparação de 6a-cianoandrostan-3,17-diona (ll-ac,Prep. 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O, secos5 com Na2S04 e evaporados até secura. 1H-NMR (300 MHz1 acetona-d6, ppma partir de TMS): δ 2,77-0,75 (m, 21H), 1,18 (s, 3H), 0,98 (d, 3H), 0,90 (s,3H).
Preparação 26
6-(S)-Espiro-(2'-oxirano)androstan-3,17-ona (ll-az) e 6-(R)-espiro-(2'-oxirano)androstan-3,17-ona (ll-ba)
A uma solução de 6-metilenoandrostan-3,17-diona (ll-ah, Prep.8, 0,76 g) em CH2CI2 (44 mL) agitada at 0°C, foi adicionado mCPBA (0,933mg) em três porções durante 0,5 h. Após agitação a temperatura ambientepor 3 h a mistura foi lavada com solução aquosa a 5% de NaHCOs, solução15 aquosa a 40% de NaHSO3, solução aquosa a 5% de Na2HPO4 e salmoura.A camada orgânica foi seca com Na2SO4 e evaporada até secura. O resíduofoi purificado por cromatografia instantânea (SiO2, tolueno/acetona 95/5) pa-ra formar o composto do título ll-az (30%) e ll-ba (15%). 1H-NMR (300 MHz,acetona-d6, ppm a partir de TMS): ll-az: δ 2,79 (dd, 1H), 2,59 (d, 1H), 2,53-20 0,94 (m, 20H), 1,16 (s, 3H), 0,88 (s, 3H); ll-ba: δ 2,70-0,96 (m, 22H), 1,17 (s,3H), 0,90 (s, 3H).Preparação 27
6a-Etinilandrostan-3.17-diona (ll-bb)
A uma solução agitada de cloreto de (clorometil)trifenilfosfônio25 (1,20 g) em THF seco (20 mL) a -78°C sob argônio, foi adicionado em gotasn-butil lítio a 1,6 M em n-hexano (1,5 mL). Após 30 min. a temperatura ambi-ente, uma solução de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-formilandrostano (Prep.11, 0,28 g) em THF seco (7 mL) foi adicionada em gotas. A mistura foi aque-cida a 70°C por 1 h e então resfriada a temperatura ambiente. A mistura foi30 extinta por adição de salmoura e extraída com EtOAc (3 x). Os extratos or-gânicos combinados foram secos com Na2SO4, e evaporados até secura. Oproduto bruto foi dissolvido em THF seco (20 mL) e agitado a -78°C. À solu-ção resultante foi adicionado em gotas n-butil lítio a 1,6 M em n-hexano (2,24mL) sob argônio. Após 1 h a temperatura ambiente a mistura foi extinta poradição de salmoura e extraída com Et2O (3 x). Os extratos orgânicos combi-nados foram secos com Na2S04, e evaporados até secura para formar3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-etinilandrostano (160 mg, 46%), suficientementepuro para ser usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H-NMR(300 MHz, acetona-d6, ppm a partir de TMS): δ 3,85 (m, 8H), 2,46 (d, 1H),2,30-0,67 (m, 21H), 0,82 (s, 3H), 0,86 (s, 3H).
O composto do título ll-bb foi preparado com 46% de rendimentoa partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-etinilandrostano pelo procedimentodescrito acima para preparação de 6a-cianoandrostan-3,17-diona (ll-ac,Prep. 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O, secoscom Na2SO4 e evaporados até secura. O resíduo foi purificado por cromato-grafia instantânea (SiO2, ciclohexano/CH2CI2/acetona 80/10/10). 1H-NMR(300 MHz, acetona-d6, ppm a partir de TMS): δ 2,69-0,78 (m, 22H), 1,12 (s,3H), 0,87 (s, 3H).Preparação 28
6a-Formamidoandrostan-3.17-diona (ll-bc)
A uma solução agitada de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6(E)-hidroxiimino-androstano (Prep. 20, 0,88 g) em n-PrOH (26 mL), foi adiciona-do Na (2,0 g) em pequenos pedaços durante 20 min.. A mistura foi agitadaem refluxo por 2 h. Após resfriamento a temperatura ambiente, a mistura foiextinta por adição cuidadosa de MeOH. H2O foi adicionada cuidadosamentee o solvente orgânico foi evaporado. A mistura foi extraída com CH2CI2 (3 x).Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos comNa2SO4, filtrados e evaporados até secura. A mistura foi purificada por cro-matografia instantânea (SiO2, CHCl3/MeOH/26% NH4OH 90/10/1) para for-mar 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-aminoandrostano (0,45 g, 53%). 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 3,87-3,70 (m, 8H), 2,29 (m,1H), 1,98-0,50 (m, 22H), 0,75 (s,3H), 0,74 (s, 3H)
Uma solução a 2 M de ácido fórmico em CHCI3 (0,67 mL) foi adi-cionada em gotas a uma solução de DCC (106 mg) em CHCI3 a 0 sC. A mis-tura foi agitada por mais 5 min. e então adicionada a uma solução gelada de3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-aminoandrostano (100 mg) em piridina (0,70mL) durante 30 min.. A mistura foi então agitada em um banho de gelo por 4h. Evaporação do solvente foi seguida por adição de Et2O. O precipitado foiremovido por filtração e lavado com Et2O. Os extratos orgânicos combinadosforam evaporados até secura para formar 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-formamidoandrostano (100 mg, 95%). 1H-NMR (300 MHz1 DMSO-d6, ppm apartir de TMS): δ 7,98-7,43 (m, 2H), 3,89-3,00 (m, 9H), 1,93-0,50 (m, 20H),0,81 (s,3H), 0,77 (s, 3H).
O composto do título ll-bc foi preparado com 96% de rendimentoa partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-formamidoandrostano pelo procedi-mento descrito acima para preparação de 6a-cianoandrostan-3,17-diona (II-ac, Prep. 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O,secos com Na2SO4 e evaporados até secura. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6,ppm a partir de TMS): δ 8,02-7,56 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 2,54-0,70 (m, 20H),1,04 (s,3H), 0,80 (s,3H).
Preparação 29
6a-Acetamidoandrostan-3,17-diona (ll-bd)
A uma solução agitada de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-amino-androstano (Prep. 28, 100 mg) em piridina seca (0,5 mL) a 0°C, sob N2, foiadicionado em gotas (CH3CO)2O (48 μL). A mistura foi agitada a temperatu-ra ambiente por 1,5 h e a solução foi evaporada até secura. O resíduo foiabsorvido com H2O e extraído com EtOAc (2 x). Os extratos orgânicos com-binados foram lavado com salmoura, secos com Na2SO4, filtrados e evapo-rados até secura para formar 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-acetamidoandrostano (103 mg, 94%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm apartir de TMS): δ 7,55 (d, 1H), 3,88-3,70 (m, 8H), 3,53 (m, 1H), 1,92-0,81 (m,20H), 1,75 (s, 3H), 0,80 (s,3H), 0,75 (s, 3H).
O composto do título ll-bd foi preparado com 96% de rendimentoa partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-acetamidoandrostano pelo procedi-mento descrito acima para preparação de 6a-cianoandrostan-3,17-diona (II-ac, Prep. 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O,secos com Na2SO4 e evaporados até secura. 1H-NMR (300 MHz1 DMSO-Cl6,ppm a partir de TMS): δ 7,61 (d, 1H), 3,67 (m, 1H), 2,51-0,68 (m, 20H), 1,78(s, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,80 (s, 3H).
Preparação 30
6(E)-Etilidenandrostan-3.17-diona (ll-be)
3,3:17,17-Bis(etilendióxi)-6(E)-etilidenandrostano foi preparadocom 96% de rendimento a partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)androstan-6-onae brometo de (etil)trifenilfosfônio pelo procedimento descrito acima para pre-paração de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6-metilenoandrostano (Prep. 8). A mis-tura foi purificada por cromatografia instantânea (SiO2, ciclohexano/EtOAc85/15). 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6) ppm a partir de TMS): δ 4,91 (m,1H), 3,93-3,78 (m, 8H), 2,69 (m, 1H), 2,10-0,85 (m, 22H), 0,81 (s, 3H), 0,66(s, 3H).
O composto do título ll-be foi preparado com 96% de rendimentoa partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6(E)-etilidenandrostano pelo procedi-mento descrito acima para preparação de 6a-cianoandrostan-3,17-diona (II-ac, Prep. 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O,secos com Na2SO4 e evaporados até secura. 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6, ppm a partir de TMS): δ 4,99 (m, 1H), 2,86 (dd, 1H), 2,61-1,01 (m, 19H),1,66 (m, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,86 (s, 3H).
Preparação 31
6-Difluorometilenoandrostan-3.17-diona (ll-bf)
A uma solução agitada de dietil difluorometilenofosfonato(0,67μΙ_) em DME (5,75 mL) em n-pentano (1,1 mL) at-78°C, foi adicionadoem gotas, sob argônio solução de t-butil-lítio em pentano a 1,5 M (2,75 mL).Após 15 min. na mesma temperatura uma solução de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)androstan-6-ona (500 mg) em DME (4,5 mL) e n-pentano(1,25 mL) foi adicionada em gotas. A mistura foi agitada a -78°C por mais 30min. e aquecida até temperatura ambiente. n-Pentano foi retirado por desti-lação e após aquecimento a 80°C por 4 h a mistura foi extinta com H2O eextraído com CH2CI2 (3 x). Os extratos orgânicos combinados foram secoscom Na2SO4, e evaporados até secura. O resíduo foi purificado por croma-tografia instantânea (SiO2, ciclohexano/Et20 70/30) para formar 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6-difluorometilenoandrostano (470 mg, 85%). 1H-NMR (300MHz, acetona-d6, ppm a partir de TMS): δ 3,85 (m, 8H), 2,52-0,80 (m, 20H),0,83 (s, 3H), 0,84 (s, 3H).
O composto do título ll-bf foi preparado com 99% de rendimentoa partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6-difluorometilenoandrostano pelo pro-cedimento descrito acima para preparação de 6oc-cianoandrostan-3,17-diona(ll-ac, Prep. 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O,secos com Na2SO4 e evaporados até secura. 1H-NMR (300 MHz, acetona-de, ppm a partir de TMS): δ 2,85-0,95 (m, 20H), 1,12 (s, 3H), 0,88 (s, 3H).Preparação 32
3.17-Dioxoandrostano-6-(E)-ilidenoacetonitrila (ll-ba)
A uma suspensão agitada de NaH (dispersão a 60% em óleomineral, 204 mg) em THF (6 mL) a temperatura ambiente, foi adicionado ci-anometilfosfonato de dietila (895 μΙ_). Após agitação por 0,5 h, 3,3:17,17-bis(etilendióxi)androstan-6-ona (200 mg) foi adicionada à mistura amarela.Após agitação em refluxo por 2 h a mistura foi extinta por adição de salmou-ra e extraída com Et2O (3 x). Os extratos orgânicos combinados foram secoscom Na2SO4, e evaporados até secura. O resíduo foi purificado por croma-tografia instantânea (SiO2, n-hexano/CH2CI2/acetona 70/20/20) para formar3,3:17,17-bis(etilen-dióxi)androstano-6-(E)-ilidenoacetonitrila (150 mg, 71%).1H-NMR (300 MHz, acetona-d6, ppm a partir de TMS): δ 5,03 (t, 1H), 3,95-3,78 (m, 8H), 2,90 (dd, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,10-0,99 (m, 18H), 0,84 (s, 3H),0,73 (s, 3H).
O composto do título ll-bg foi preparado com 87% de rendimentoa partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)androstano-6-(E)-ilidenoacetonitrila peloprocedimento descrito acima para preparação de 6ct-cianoandrostan-3,17-diona (ll-ac, Prep. 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados comH2O, secos com Na2SO4 e evaporados até secura. 1H-NMR (300 MHz1 ace-tona-de, ppm a partir de TMS): δ 5,15 (s, 1H), 3,04 (dd, 1H), 2,71-1,17 (m,19H), 1,01 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).Preparação 336-r2-Hidróxi-(E)-etilideno1androstan-3.17-diona (ll-bh)
A uma solução agitada de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)androstano-6-(E)-ilidenoacetonitrila (Prep. 35, 214 mg) em CH2CI2 seco (10 mL) a -78°Csob N2, foi adicionado em gotas DIBAH 1M em CH2CI2 (1,56 mL). A misturafoi agitada a -78°C por 1 h e então extinta por adição cuidadosa de solução a2M de álcool isopropílico em tolueno (0,80 mL ). Após 1 h, H2O (70 μί) eTHF (2,8 mL) foram acrescentados e após mais uma hora foram adicionadosSiO2 (0,76 g) e Na2SO4 (1,52 g). A mistura foi agitada por 1 h, filtrada atravésde uma camada de Celite e a torta de filtração lavada com EtOAc. O filtradofoi seco com Na2SO4, evaporado para formar 3,3:17,17-bis(etilendióxi)androstano-6-(E)-ilidenoacetaldeído (0,18 g, 55%). 1H-NMR(300 MHz, acetona-de, ppm a partir de TMS): δ 9,98 (dd, 1H), 5,46 (d, 1H),3,91-3,70 (m, 8H), 3,35 (dd, 1H), 2,31-0,91 (m, 19H), 0,75 (s, 3H), 0,64 (s,3H).
A uma suspensão agitada de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)androstano-6-(E)-ilidenoacetaldeído (110 mg) em MeOH (2,5mL) a 0°C, foi adicionado NaBH4 (5 mg) e a mistura foi agitada por 1h. Ace-tona (100 μί) foi adicionada e a mistura evaporada. O resíduo foi tratadocom H2O e extraído com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foramlavados com salmoura, secos com Na2SO4 e evaporados até secura paraformar 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6-(E)-(2-hidroxietilideno)androstano (100mg, 90%). 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6, ppm a partir de TMS): δ 5,07 (m,1H), 4,11 (m, 2H), 3,95-3,75 (m, 8H), 3,41 (d, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,14-0,84(m, 18H), 0,80 (s, 3H), 0,69 (s, 3H).
O composto do título ll-bh foi preparado com 60% de rendimentoa partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6-(E)-(2-hidroxietilideno)androstano peloprocedimento descrito acima para preparação de 6cc-cianoandrostan-3,17-diona (ll-ac, Prep. 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados comH2O, secos com Na2SO4 e evaporados até secura. O resíduo foi purificadopor cromatografia instantânea (SiO2, n-hexano/acetona 70/30). 1H-NMR (300MHz, acetona-de, ppm a partir de TMS: δ 5,14 (m, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,53 (t,1H), 2,84 (dd, 1H), 2,65-1,01 (m, 20H), 0,97 (s, 3H), 0,85 (s, 3H).Preparação 34
(3,17-dioxoandrostano-6(E)-ilideno)acetato de metila (ll-bi)
A uma solução agitada de trimetilfosfonoacetato (5,17 mL) emDME (5,75 mL) a O0C sob N2, foi adicionada em gotas uma solução a 1,5 Mde t-butil lítio em n-pentano (18,5 mL). Após agitação por 15 min. à mesmatemperatura foi adicionada em gotas uma solução de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)androstano-6-ona (1,00 g) em DME (15 mL). A mistura foi a -quecida a 110°C por 8 h e, após resfriamento, extinta por adição de H2O eextraída com EtOAc (3 x). Os extratos orgânicos combinados foram secoscom Na2SO4 e evaporados até secura. O resíduo foi purificado por cromato-grafia instantânea (SiO2, n-hexano/CH2CI2/acetona 80/10/10) para formaréster metílico de ácido [3,3:17,17-bis(etilendióxi)androstano-6(E)-ilideno]acético (400 mg, 35%). 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6, ppm a partirde TMS: δ 5,34 (s, 1H), 4,05-3,75 (m, 9H), 3,62 (s, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,00-0,97 (m, 18H), 0,82 (s, 3H), 0,72 (s, 3H).
O composto do título ll-bi foi preparado com 70% de rendimentoa partir de éster metílico de ácido [3,3:17,17-bis(etilendióxi)androstano-6(E)-ilideno]acético pelo procedimento descrito acima para preparação de 6oc-ciano-androstan-3,17-diona (ll-ac, Prep. 3). Os extratos orgânicos combina-dos foram lavados com H2O, secos com Na2SO4 e evaporados até secura. Oresíduo foi purificado por cromatografia instantânea (n-hexano/CH2CI2/acetona 75/15/15). 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6, ppm apartir de TMS: δ 5,42 (bs, 1H), 4,16 (dd, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,73-1,16 (m,19H), 0,99 (s,3H), 0,87 (s,3H).Preparação 35
6-(Espirociclopropano)androstan-3,17-diona (ll-bi)
A uma solução agitada de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6-metileno-androstano (Prep. 8, 200 mg) em tolueno seco (10 mL) sob N2, foi adiciona-do Et2Zn a 1 M em n-hexano (2,5 mL). Após aquecimento a 60°C, CH2I2(0,42 mL) foi adicionado em porções durante 15 min.. Após 26 h a mistura foiresfriada e extinta por adição cuidadosa de HCI a 1N. A suspensão foi extra-ída com Et2O. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solu-ção aquosa a 5% de NaHCO3, salmoura, secos com Na2SO4 e evaporadosaté secura. O produto bruto foi dissolvido em acetona (20 mL), sendo, entãoacrescentado pTSA · H2O (39 mg) e a solução agitada a temperatura ambi-ente por 1 h. A solução foi neutralizada por adição de solução aquosa a 5 %de e a acetona foi evaporada. A suspensão aquosa foi extraída com EtOAc.Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O1 secos comNa2SO4 e evaporados até secura. O resíduo foi purificado por cromatografiainstantânea (SiO2, n-hexano/CH2CI2/EtOAc 90/5/5) para formar o compostodo título ll-bj (78 mg, 48%). 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6, ppm a partir deTMS: δ 2,51-0,83 (m, 20H), 1,17 (s, 3H), 0,88 (s, 3H), 0,60 (m, 1H), 0,41 (m,1H), 0,34 (m, 1H), 0,08 (m, 1H).
Preparação 36
6a-Acetamidometilandrostano-6,17-diona (ll-bk)3,3:17,17-Bis(etilendióxi)androstano-6a-carbaldeído-(E,Z)-oxima(Prep. 13, 1,94 g) foi dissolvido em THF seco (60 mL), e, a 0°C, LiAIH4 (1,23g) foi rapidamente adicionado. Após agitação em refluxo por 2 h, a lama foiresfriada a O0C sendo adicionados, subseqüentemente, água (1,25 mL),NaOH 30% (1,25 mL) e água (3,75 mL). A mistura foi extraída com THF. Ascamadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 paraformar, após evaporação até secura, 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-aminometíl-androstano (1,87 g, 100%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm apartir de TMS): δ 3,90-3,68 (8H, m), 2,67 (1H, dd), 2,54 (1H, dd), 1,92-0,49(23H, m), 0,76 (3H, s), 0,55 (3H, s).
3,3:17,17-Bis(etilendióxi)-6a-aminometilandrostano (250 mg) foidissolvido em piridina seca (1,25 mL) e anidrido acético (0,12 mL) foi adicio-nada a 0°C. Após agitação em temperatura ambiente por 2 h, o solvente foievaporado e o resíduo foi diluído com EtOAc. A camada orgânica foi lavadacom água, seca com Na2SO4 e evaporada até secura para formar 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-acetamidometil-androstano (215 mg, 78%) como um sóli-do esbranquiçado, usado como tal na etapa seguinte. 1H-NMR (300 MHz,DMSO, ppm a partir de TMS): δ 7,59 (1H, t), 3,90-3,67 (8H, m), 3,03-2,79(2H, m), 1,92-0,48 (21H, m), 1,77 (3H, s), 0,75 (6H, s).O composto do título ll-bk foi preparado com 100% de rendimen-to a partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-acetamidometilandrostano (210mg) pelo procedimento descrito acima para preparação de 6a-cianoandrostan-3,17-diona (ll-ac, Prep. 3). 1H-NMR (300 MHz, DMSO, ppma partir de TMS): δ 7,67 (1 Η, t), 3,10 (1 Η, m), 2,78 (1 Η, dd), 2,60-1,00 (21 Η,m),1,78 (3H, s), 0,97 (3H, s) 0,79 (3H, s).
Preparação 37
6a-Formamidometilandrostan-3,17-diona (ll-bl)
A uma solução de DCC (203 mg) em CHCI3 (0,7 mL), foi adicio-nado HCOOH em CHCI3 a 2 M (1,3 mL) a 0°C. Após 5 minutos nesta tempe-ratura 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-aminometilandrostano (Prep. 36, 200 mg)em piridina (1,5 mL) foi adicionado em gotas. Após 1 h o solvente foi evapo-rado, o precipitado filtrado e o filtrado evaporado até secura para formar3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-formamidometil-androstano (194 mg, 92%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm a partir de TMS): δ 7,97 (1H, d), 7,87 (1H, m),3,78 (8H, m), 2,97 (2H, m), 1,94-0,51 (21H, m), 0,76 (3H, s), 0,75 (3H, s).
O composto do título ll-bl foi preparado com 92% de rendimentoa partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-formamidometilandrostano pelo pro-cedimento descrito acima para preparação de 6a-cianoandrostan-3,17-diona(II-ac, Prep. 3). 1H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm a partir de TMS): δ 7,99(0,9H, s), 7,94 (0,9H, m), 7,88 (0,1 H, d), 7,67 (0,1 H, m), 3,15 (1H, m), 2,87(1H, m), 2,40-1,00 (21H, m), 0,98 (3H, s), 0,79 (3H, s).
Preparação 38
5a-Hidróxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-3,17-diona (ll-bm)
A uma solução agitada de 3p-hidroxiandrost-5-en-17-ona (0,81
g) em CH2Cb (7,4 mL) resfriada a 0°C, foi adicionada em gotas uma soluçãode mCPBA (0,77 mg) em CH2CI2 (14 mL). Após 0,5 h a 0°C e 0,5 h a tempe-ratura ambiente, uma solução aquosa a 10% Na2SO3 foi acrescentada. Amistura foi neutralizada por adição de solução aquosa a 5% de NaHCO3 eextraída com CH2CI2 (3 x100 mL). Os extratos orgânicos combinados foramlavado com H2O, secos com Na2SO4, e evaporados até secura para formar5a,6a-epoxiandrostan-17-ona e 5p,6p-epoxiandrostan-17-ona como umaespuma branca (mistura 1/1; 1,24 g, 97%). 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6,ppm a partir de TMS): 3β-hidróxi-5a,6a-epoxiandrostan-17-ona δ 3,26 (d,1H), 2,96 (d, 1H), 2,70-1,12 (m, 18H), 1,36 (s, 3H), 0,83 (s, 3H); 3β-hidróxi-5p,6p-epoxiandrostan-17-ona: δ 2,98 (d, 1H), 2,93 (d, 1H), 2,71-1,13 (m, 18H), 1,06 (s, 3H), 0,84 (s, 3H).
A uma solução de uma mistura 1/1 de 3β-hidróxi-5a,6a-epoxiandrostan-17-ona e 3β-hidróxi-5p,6P-epoxiandrostan-17-ona (2,10 g,6,90 mmol) em acetona (38 mL), foi adicionado em gotas reagente de Jones(8,35 mL), mantendo a temperatura abaixo de 40°C. 5 min. após finalização da adição, i-PrOH (10 mL) foi acrescentado e, após mais 10 min., a suspen-são foi filtrada e o filtrado evaporado até secura. O resíduo foi tratado comH2O (300 mL) e extraído com EtOAc (3 x100 mL). Os extratos orgânicoscombinados foram lavados com H2O (100 mL), solução aquosa a 5% deNaHCO3 (100 mL), H2O (100 mL), secos com Na2SO4 e evaporados até se- cura para formar 5a-hidroxiandrostan-3,6,17-triona como um sólido branco(1,65 g, 75%). 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6) ppm a partir de TMS): δ 5,00(s, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,45-1,25 (m, 17H), 1,06 (s, 3H), 0,88 (s, 3H).
Uma solução de 5a-hidroxiandrostan-3,6,17-triona (2,23 g) epTSA . H2O (80 mg) em 2-metila-2-etil-1,3-dioxolano (29 mL) foi agitada a 40°C por 6 h. A solução foi neutralizada por adição de solução aquosa a 5%de Na2HPO4 e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foramlavados com salmoura, secos com Na2SO4 e evaporados até secura. O resí-duo foi purificado por cromatografia instantânea (SiO2, ciclohexa-no/acetona/CH2CI2 80/10/10) para formar 3,3:17,17-bis(etilen-dióxi)-5a- hidroxiandrostan-6-ona (1,56 g, 55%). 1H-NMR (300 MHz1 acetona-d6, ppm apartir de TMS: δ 4,36 (s, 1H), 4,07-3,74 (m, 8H), 2,64 (m, 1H), 2,10-1,17 (m,18H), 0,82 (s, 3H), 0,78 (s, 3H).
3,3:17,17-Bis(etilendióxi)-5a-hidróxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostano foi preparado com 85% de rendimento a partir de3,3:17,17-bis(etilendióxi)-5a-hidroxiandrostan-6-ona pelo procedimento des-crito acima para preparação de 6-(E)-hidroxiiminoandrostan-3,17-diona (ll-at,Prep. 20). O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (SiO2,ciclohexano/acetona/CH2CI270/15/15). 1H-NMR (300 MHz1 DMSO-d6, ppm apartir de TMS: δ 10,45 (s, 1H), 4,33 (s, 1H), 3,96-3,69 (m, 8H), 2,96 (dd, 1H),2,02-1,08 (m, 18H), 0,74 (s, 3H), 0,71 (s, 3H).
O composto do título ll-bm foi preparado com 80% de rendimen-to a partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxí)-5α-hidróxi-6-(E)-hidroxiiminoandrostano pelo procedimento descrito acima para preparaçãode 6a-cianoandrostan-3,17-diona (ll-ac, Prep. 3). Os extratos orgânicoscombinados foram lavados com H2O, secos com Na2SO4 e evaporados atésecura. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (SiO2, n-hexano/acetona/CH2CI2 60/20/20). 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6, ppm apartir de TMS: δ 10,72 (s, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,12 (dd, 1H), 2,85-1,09 (m,18H), 0,94 (s, 3H), 0,78 (s, 3H).Preparação 39
5α-Hidróxi-6-(E)-metoxiiminoandrostan-3.17-diona (ll-bn)
3,3:17,17-Bis(etilendióxi)-5α-hidróxi-6-(E)-
metoxiiminoandrostano foi preparado com 85% de rendimento a partir de3,3:17,17-bis(etilendióxi)-5oc-hidroxiandrostan-6-ona (Prep. 38) pelo proce-dimento descrito acima para preparação de 6-(E)-hidroxiiminoandrostan-3,17-diona (ll-at, Prep. 20). O produto bruto foi purificado por cromatografiainstantânea (SiO2, ciclohexano/acetona/CH2CI2 70/15/15). 1H-NMR (300MHz, acetona-d6, ppm a partir de TMS: δ 4,31 (s, 1H), 4,05-3,76 (m, 8H),3,75 (s, 3H), 3,00 (dd, 1H), 2,15-1,15 (m, 18H), 0,82 (s, 6H).
O composto do título ll-bn foi preparado com 80% de rendimentoa partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-5a-hidróxi-6-(E)-metoxiiminoandrostanopelo procedimento descrito acima para preparação de 6a-cianoandrostan-3,17-diona (ll-ac, Prep. 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavadoscom H2O, secos com Na2SO4 e evaporados até secura. O resíduo foi purifi-cado por cromatografia instantânea (SiO2, n-hexano/acetona/CH2CI260/20/20). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS: δ 5,47 (s,1H), 3,75 (s, 3H), 3,02 (dd, 1H), 2,79 (d, 1H), 2,45-1,13 (m, 17H), 0,95 (s,3H), 0,77 (s, 3H).Preparação 405a-Hidróxi-6-metilenandrostan-3.17-diona (ll-bo)
A uma suspensão agitada de brometo de metiltrifenilfosfônio(14,1 g) em THF seco (240 mL) resfriada a 0°C sob N2, foi adicionado t-butóxido de potássio (4,31 g). Após agitação por 10 min., uma solução de3,3:17,17-bis(etilendióxi)-5a-hidroxiandrostan-6-ona (Prep. 38, 4,00 g) emTHF seco (77 mL) foi adicionada em gotas a temperatura ambiente durante0,5 h. Após 2 h a temperatura ambiente, a mistura foi extinta por adição desolução aquosa a 5% de NaH2PO4 e extraída com EtOAc (2 χ 100 mL). Osextratos orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa a 5% deNaH2PO4, salmoura, secos com Na2SO4 e evaporados até secura. O resíduofoi purificado por cromatografia instantânea (SiO2, n-hexano/CH2CI2/acetona80/10/10) para formar 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-5a-hidróxi-6-metilenoandrostano (2,40 g, 60 %), 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm apartir de TMS): δ 4,69 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,10 (s, 1H), 3,83 (m,8H), 2,18-1,05 (m, 19H), 0,73 (s, 3H), 0,72 (s, 3H).
O composto do título ll-bo foi preparado com 78% de rendimentoa partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-5a-hidróxi-6-metilenoandrostano peloprocedimento descrito acima para preparação de 6a-cianoandrostan-3,17-diona (ll-ac, Prep. 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O, secos com Na2SO4 e evaporados até secura. 1H-NMR (300 MHz, DM-SO-de, ppm a partir de TMS): δ 4,93 (s, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 2,83(d, 1H), 2,90-1,10 (m, 18H), 0,95 (s, 3H), 0,77 (s, 3H).
Preparação 41
Androstan-3.7.17-triona (ll-bp)
Uma mistura de 3p-acetoxiandrost-5-eno-7,17-diona (7,97 g) e10% Pd/C (0,80 g) em EtOH (0,5 L) foi agitada sob H2 a pressão atmosféricapor 2 h. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado evaporado até se-cura. O produto bruto foi cristalizado a partir de Et2O para formar 3β-acetoxiandrostano-7,17-diona (4,75 g, 60%), 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6, ppm a partir de TMS): δ 4,57 (m, 1H), 2,66-0,96 (m, 20H), 1,96 (s, 3H), 1,05(s, 3H), 0,77 (s, 3H).
A uma solução de 3p-acetoxiandrostano-7,17-diona em MeOH(156 mL), foi adicionado NaOH a 5N (54 mL). Após agitação a temperaturaambiente por 10 min., a solução foi evaporada e o resíduo extraído comCH2Cb (2 x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmou-ra, secos com Na2SO4, filtrados e evaporados até secura para formar 3β-hidroxiandrostano-7,17-diona (1,70 g, 95%). 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6,ppm a partir de TMS): δ 4,56 (d, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,66-0,87 (m, 20H), 1,02(s, 3H), 0,76 (s, 3H).
A uma solução agitada de 3p-hidroxiandrostano-7,17-diona (1,65g), TPAP (0,100 g), NMNO (1,40 g) sob N2 em CH2CI2 (90 mL), foi acrescen-tado pó de peneira molecular tipo 4 À (2,6 g). Após 0,5 h a mistura foi filtradae o filtrado foi purificado por cromatografia instantânea (SiO2, CH2CI2) paraformar o composto do título ll-bp (1,32 g, 81%). 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6, ppm a partir de TMS): δ 2,82-1,12 (m, 20H), 1,39 (s, 3H), 0,88 (s, 3H).
Preparação 42
7(E)-Hidroxiiminoandrostan-3,17-diona (ll-ba)3,3:17,17-Bis(etilendióxi)androstano-7-ona foi preparado com82% de rendimento a partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-5-androsten-7-onapelo procedimento descrito acima para preparação de 3p-acetoxiandrostano-7,17-diona (Prep. 41) usando EtOAc em vez de EtOH. O produto bruto foipurificado por cromatografia instantânea (SiO2, n-hexano/EtOAc 6/4). 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6, ppm a partir de TMS: δ 3,96-3,75 (m, 8H), 2,54-1,10 (m, 20H), 1,13 (s, 3H), 0,83 (s, 3H).
3,3:17,17-Bis(etilendióxi)-7(E)-hidroxiiminoandrostano foi prepa-rado com 95% de rendimento a partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)androstan-7-ona pelo procedimento descrito acima para preparação de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6(E)-hidroxiiminoandrostano (Prep. 20). Os extratos orgâni-cos combinados foram lavados com H2O, secos com Na2SO4 e evaporadosaté secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (Si-O2, CH2CI2/MeOH 9/1). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS:δ 10,17 (s, 1H), 3,88-3,70 (m, 8H), 2,89 (m, 1H), 2,23-0,71 (m, 19H), 0,90 (s,3H), 0,77 (s, 3H).
O composto do título 11-bq foi preparado com 50% de rendimentoa partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7(E)-hidroxiiminoandrostano pelo proce-dimento descrito acima para preparação de 6a-cianoandrostan-3,17-diona(ll-ac, Prep. 3). O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea(SiO2, n-hexano/EtOAc 6/4). 1H-NMR (300 MHz1 DMSO-d6) ppm a partir deTMS: δ 10,37 (s, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,58-0,67 (m, 19H), 1,12 (s, 3H), 0,82 (s,3H).
Preparação 43
7(E)-Metoxiiminoandrostan-3,17-diona (ll-br)
3,3:17,17-Bis(etilendióxi)-7(E)-metoxiiminoandrostano foi prepa-rado com 90% de rendimento a partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)androstan-7-ona pelo procedimento descrito acima para preparação de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6(E)-hidroxiiminoandrostano (Prep. 20). O produto bruto foipurificado por cromatografia instantânea (SiO2, CH2CI2/MeOH 9/1). 1H-NMR(300 MHz, DMSO-de, ppm a partir de TMS: δ 3,88-3,70 (m, 8H), 3,69 (s, 3H),2,79 (m, 1H), 2,28-0,72 (m, 19H), 0,89 (s, 3H), 0,77 (s, 3H).
O composto do título ll-br foi preparado com 55% de rendimentoa partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7(E)-metoxiiminoandrostano pelo proce-dimento descrito acima para preparação de 6a-cianoandrostan-3,17-diona(ll-ac, Prep. 3). O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea(SiO2, n-hexano/EtOAc 6/4). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir deTMS: δ 3,72 (s, 3H), 2,89 (m, 1H), 2,63-0,93 (m, 19H), 1,12 (s, 3H), 0,82 (s,3H).
Preparação 44
7(E)-Aliloxiiminooandrostan-3.17-diona (ll-bs)
3,3:17,17-Bis(etilendióxi)-7-(E)-aliloxiiminoandrostano foi prepa-rado com 86% de rendimento a partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)androstan-7-ona pelo procedimento descrito acima para preparação de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6-(E)-hidroxiiminoandrostano (Prep. 20). O produto bruto foipurificado por cromatografia instantânea (SiO2, n-hexano/EtOAc 6/4). 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6, ppm a partir de TMS: δ 5,98 (m, 1H), 5,23 (m,1H), 5,12 (m, 1H), 4,48 (m, 2H), 3,84 (m, 8H), 2,98 (m, 1H), 2,39-0,89 <m,19H), 1,00 (s,3H), 0,84 (s, 3H).O composto do título ll-bs foi preparado com 76% de rendimentoa partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7(E)-aliloxiiminoandrostano pelo proce-dimento descrito acima para preparação de 6a-cianoandrostan-3,17-diona(ll-ac, Prep. 3). O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea(SiO2, n-hexano/EtOAc 8/2). 1H-NMR (300 MHz1 acetona-d6, ppm a partir deTMS: δ 5,99 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,14 (m, 1H), 4,51 (m, 2H), 3,10 (m, 1H),2,75-1,04 (m, 19H), 1,26 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).
Preparação 45
7a-Hidroxiandrostan-3,17-diona (ll-bt)
A uma solução agitada de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)androstano-7-ona (Prep. 42, 762 mg) em THF seco (21 mL) a -78°C sob N2, foi adicio-nado selectride de lítio (tri-s-butilboroidreto de lítio) a 1M em THF (2,34 ml_).Após completar a adição, a mistura foi agitada a -78°C por 0,5 h. After aque-cimento a -50°C H2O (7,8 mL) foi cuidadfosamente adicionada em gotas,seguido por NaOH 6N (18,7 mL) e H2O2 a 9,8 M (3,0 mL). Após agitação emtemperatura ambiente por 1 h, foi acrescentada salmoura (20 mL). A misturafoi extraída com CH2CI2 (2 χ 20 mL). Os extratos orgânicos combinados fo-ram lavado com salmoura, secos com Na2S04, filtrados e evaporados atésecura. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (SiO2, n-hexano/EtOAc 60/40) para formar 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7a-hidroxiandrostano (578 mg, 75%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a par-tir de TMS): δ 4,17 (d, 1H), 3,79 (m, 8H), 3,59 (m, 1H), 1,95-1,01 (m, 20H),0,72 (s, 6H).
O composto do título (ll-bt) foi preparado com 89% de rendimen-to a partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7oc-hidroxiandrostano pelo procedi-mento descrito acima para preparação de 6a-cianoandrostan-3,17-diona (ll-ac, Prep. 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O,secos com Na2SO4 e evaporados até secura. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6,ppm a partir de TMS): δ 4,34 (d, 1H), 3,75 (m, 1H), 2,50-1,00 (m, 20H), 0,96(s, 3H), 0,78 (s, 6H).
Preparação 46
7a-Formamidoandrostan-3.17-diona (ll-bu)3,3:17,17-Bis(etilendióxi)-7a-aminoandrostano foi preparado apartir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7(E)-hidroxiiminoandrostano (Prep. 42,1,61 g) pelo procedimento descrito acima para preparação de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-aminometilandrostano (Prep. 36). Os extratos orgânicoscombinados foram lavados com H2O, secos com Na2SO4 e evaporados atésecura. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (SiO2,CH2CI2/MeOH/NH4OH 90/10/1) para formar uma mistura de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7a-aminoandrostano e 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7p-aminoandrostano (1,19 g, razão 35/65).
A uma solução agitada de uma mistura de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7a-aminoandrostano e 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7p-aminoandrostano (1,17 g, razão 35/65) e Et3N (1,67 mL) sob N2 em CH2CI2(35 mL) a 0°C, foi adicionado cloreto dee 9-fluorenil metoxicarbonila (1,39 g).Após agitação de um dia para o outro a temperatura ambiente, água foi a-crescentada e a mistura extraída com CH2CI2. A fase orgânica foi lavadacom NaHCO3 a 5%, seca com Na2SO4 e evaporada até secura. O resíduo foipurificado por cromatografia instantânea (SiO2; n-hexano/EtOAc 70/30) paraformar éster 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido [3,3:17,17-bis(etilendióxi)-androstano-7a-il]carbâmico (505 mg, 28%) 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6,ppm a partir de TMS): δ 7,90-6,90 (m, 9H), 4,46-4,10 (m, 3H), 3,90-3,60 (m,9H), 1,90-1,00 (m, 20H), 0,75 (s,6H).
A uma solução agitada de éster 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido[3,3:17,17-bis(etilendióxi)androstano-7a-il]carbâmico (464 mg) em THF seco(29 mL) a 0°C, foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio a 1M em THF(1,13 mL). Após agitação a temperatura ambiente por 4 h, a solução foi con-centrada a um pequeno volume e purificada por cromatografia instantânea(SiO2, CH2CI2/MeOH/26% NH4OH 92/8/0,8) para formar 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7a-aminoandrostano (247 mg, 84%) 1H-NMR (300 MHz, DM-SO-d6, ppm a partir de TMS: δ 3,77 (m, 8H), 2,84 (m, 1H), 1,90-1,05 (m,22H), 0,74 (s, 6H).
3,3:17,17-Bis(etilendióxi)-7a-formamidoandrostano foi preparadocom 92% de rendimento a partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7a-aminoandrostano pelo procedimento descrito acima para preparação de3,3:17,17-bis(etilen-dióxi)-6a-formamidoandrostano (ll-bc, Prep. 28). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm a partir de TMS: δ 8,23 (dd, 1H), 7,97 (d,1H), 4,00-3,70 (m, 8H), 1,85-1,05 (m, 20H), 0,76 (s, 3H), 0,74 (s, 3H).
O composto do título ll-bu foi preparado com 97% de rendimen-to a partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7a-formamidoandrostano pelo proce-dimento descrito acima para preparação de 6oc-cianoandrostan-3,17-diona(ll-ac, Prep. 3). O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea(SiO2, n-hexano/acetona 70/30). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de, ppm a partirde TMS: δ 8,18 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 4,13 (m, 1H), 2,90-0,95 (m, 20H), 1,00(s, 3H), 0,79 (s, 3H).Preparação 47
7-Metilenoandrostan-3,17-diona (ll-bv)
3,3:17,17-Bis(etilendióxi)-7-metilenoandrostano foi preparadocom 85% de rendimento a partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)androstan-7-ona(Prep. 42) pelo procedimento descrito acima para preparação de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6-metilenoandrostano (Prep. 8). Os extratos orgânicos com-binados foram lavados com H2O, secos com Na2S04 e evaporados até secu-ra. 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6, ppm a partir de TMS): δ 4,67 (m, 1H),4,60 (m, 1H), 3,86 (m, 8H), 2,12-0,75 (m, 20H), 0,97 (s, 3H), 0,86 (s, 3H).
O composto do título ll-bv foi preparado com 87% de rendimentoa partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6-metilenoandrostano pelo procedimentodescrito acima para preparação de 6a-cianoandrostan-3,17-diona (ll-ac,Prep. 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O, secoscom Na2SO4 e evaporados até secura. 1H-NMR (300 MHz1 acetona-d6, ppma partir de TMS): δ 4,78 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 2,53-0,88 (m, 20H), 1,23 (s,3H), 0,91 (s, 3H).Preparação 48
7B-Metilandrostan-3.17-diona (ll-bw)
Uma mistura de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7-metilenoandrostano(ll-bw, Prep. 47) (520 mg) e (1,5-ciclooctadieno)(piridina)(triciclo-exilfosfina)irídio(1)-hexafluorofosfato (catalisador de Crabtree) (75 mg) emCH2Cl2 (52 mL) foi agitada sob H2 a pressão atmosférica por 4 h. A misturafoi evaporada até secura e purificada por cromatografia instantânea (SiO2, n-hexano/EtOAc 85/15) para formar 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7p-metilandrostano (287 mg, 55%). 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6, ppm a partirde TMS): δ 3,48 (m, 8H), 1,95-0,65 (m, 21H), 0,97 (d, 3H),0,84 (s, 3H), 0,81(s, 3H).
O composto do título ll-bw foi preparado com 90% de rendimen-to a partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7p-metilandrostano pelo procedimentodescrito acima para preparação de 6oc-cianoandrostan-3,17-diona (ll-ac,Prep. 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O, secoscom Na2SO4 e evaporados até secura. 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6, ppma partir de TMS): δ 2,50-0,82 (m, 21H), 1,07 (d, 3H),1,06 (s, 3H), 0,88 (s,3H).
Preparação 49
7a-Hidroximetilandrostan-3,17-diona (ll-bx) e 7p-hidroximetila-androstan-3,17-diona (ll-bv)
3,3:17,17-Bis(etilendióxi)-7p-hidroximetilandrostano e 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7oc-hidroximetilandrostano foram preparados com 10% e 70%de rendimento, respectivamente, a partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7-metilenoandrostano (Prep. 48) pelo procedimento descrito acima para prepa-ração de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6p-hidroximetila-androstano (Prep. 9). Oresíduo foi purificado por cromatografia instantânea (SiO2, n-hexano/EtOAc60/40). 3,3:17,17-Bis(etilendióxi)-7p-hidróxi-metilandrostano: 1H-NMR (300MHz, acetona-d6, ppm a partir de TMS): δ 3,84 (m, 8H), 3,58 (m, 2H), 3,32 (t,1H), 1,94-0,68 (m, 21H), 0,85 (s, 3H), 0,81 (s, 3H). 3,3:17,17-Bis(etilendióxi)-7a-hidroximetilandrostano: 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6, ppm a partir deTMS): δ 3,83 (m, 8H), 3,67 (m, 2H), 3,34 (t, 1H), 1,97-0,91 (m, 21H), 0,87 (s,3H), 0,81 (s, 3H).
7a-Hidroximetilandrostan-3,17-diona (ll-bx) foi preparado com85% de rendimento a partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7a-hidroximetilandrostano pelo procedimento descrito acima para preparaçãode 6a-ciano-androstan-3,17-díona (ll-ac, Prep. 3). Os extratos orgânicoscombinados foram lavados com H2O1 secos com Na2SO4 e evaporados atésecura. 1H-NMR (300 MHz1 DMSO-d6) ppm a partir de TMS): δ 4,30 (t, 1H),3,48 (m, 2H), 2,46-0,95 (m, 21H), 1,00 (s, 3H), 0,78 (s, 3H)
7β-Hidroximetilandrostan-3-17-diona (ll-por) foi preparado com85% de rendimento a partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7p-hidroximetilandrostano pelo procedimento descrito acima para preparaçãode 6a-ciano-androstan-3,17-diona (ll-ac, Prep. 3). Os extratos orgânicoscombinados foram lavados com H2O, secos com Na2SO4 e evaporados atésecura. 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6, ppm a partir de TMS): δ 3,66 (m,2H),3,64(t, 1H), 2,51-0,80 (m, 21H), 1,07 (s,3H), 0,89 (s,3H)
Preparação 50
7-(Espirociclopropano)androstan-3.17-diona (ll-bz)
7-(Espirociclopropano)androstan-3,17-diona (ll-bz) foi preparadocom 45% de rendimento a partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7-metilenoandrostano (Prep. 47) pelo procedimento descrito acima para prepa-ração de 6-(espirociclopropano)androstan-3,17-diona (ll-bj, Prep. 35) O resí-duo foi purificado por cromatografia instantânea (SiO2, n-hexano/EtOAc/acetona 10/1/1). 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6, ppm a partirde TMS: δ 2,52-0,03 (m, 24H), 1,15 (s, 3H), 0,87 (s, 3H).
Preparação 51
6-(Z)-Hidroxiimino-7a-hidroxiandrostan-3,17-diona (ll-ca)
Uma solução de clorotrimetilsilano (3,7 mL) e LDA (15,6 mL,1,5M em THF) em THF seco (15 mL) a -78°C sob nitrogênio foi adicionadaem gotas, em 30 minutos, a uma solução de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-androstan-6-ona (1,43 g) em THF (15 mL) a -78°C. Após 2 h a mesma tem-peratura, TEA (7,3 mL) foi acrescentada, seguida, após 30 min., por adiçãode NaHCO3 sólido e finalmente por extração com EtOAc (3 x). Os extratosorgânicos combinados foram lavados com salmoura (3 x), secos comNa2SO4 e evaporados até secura. O resíduo foi purificado por cromatografiainstantânea (SiO2, cicloexano/EtOAc 90/10) para formar 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6-trimetilsililoxiandrost-6-eno (1,35 g, 80%). 1H-NMR (300MHz, acetona-de, ppm a partir de TMS): δ 4,67 (1H, m), 3,94-3,76 (8H, m),2,31 (1 Η, m), 2,00-0,90 (17Η, m), 0,86 (3Η, s), 0,83 (3Η, s), 0,17 (9Η, s).
A uma solução agitada de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6-trimetil-sililoxiandrost-6-eno (940 mg) em CH2CI2 (50 mL) a -15°C, foi adicionadoNaHCO3 sólido (683 mg) seguido pela adição de mCPBA (550 mg, 70%).
Após 1 h foi acrescentado TBAF (2,56 g) e a mistura foi aquecida a tempera-tura ambiente. Após 1h a mistura foi extinta com salmoura e extraída comCH2CI2. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O, secoscom Na2SO4 e evaporados até secura. O resíduo foi purificado por cromato-grafia instantânea (SiO2, n-hexano/EtOAc 60/40) para formar 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7a-hidroxiandrostan-6-ona (660 mg, 80%). 1H-NMR (300MHz, dmso-de, ppm a partir de TMS): δ 5,63 (1H, d), 3,90-3,70 (8H, m), 3,53(1H, m), 3,13 (1H, m), 2,00-1,00 (17H, m), 0,74 (3H, s), 0,62 (3H, s).
3,3:17,17-Bis(etilendióxi)-6-(Z)-hidroxiiminoandrostan-7a-ol foiobtido (628 mg, 92%) a partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7oc-hidroxiandrostan-6-ona (660 mg) pelo procedimento descrito para prepara-ção de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6-(E)-hidroxiimino-androstano (Prep. 20).Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O, secos comNa2SO4 e evaporados até secura. O resíduo foi usado sem purificação naetapa seguinte. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 10,42(1 Η, s), 4,90 (1 Η, d), 4,80 (1 Η, m), 3,90-3,75 (8H, m), 2,75 (1H, m), 1,90-1,00(17H, m), 0,73 (3H, s), 0,61 (3H, s).
O composto do título ll-ca foi preparado (500 mg, 60%) a partirde 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6-(Z)-hidroxiimino-7a-hidroxiandrostan-6-ona(628 mg) pelo procedimento descrito acima para preparação de 6-(E)- hidroxiiminoandrostan-3,17-diona (ll-h, Prep. 18). Os extratos orgânicoscombinados foram lavados com salmoura, secos com Na2SO4 e evaporadosaté secura. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (SiO2, n-hexano/acetona/CH2CI2 40/30/30). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a par-tir de TMS): δ 10,76 (1H, s), 5,14 (1H, d), 5,02 (1H, m), 2,84 (1H, m), 2,70-1,10 (17H, m), 0,85 (3H, s), 0,78 (3H, s).
Preparação 52
6a-Hidroximetilandrostan-3.7.17-triona (ll-cb)3,3:17,17-Bis(etilendióxi)-7-trimetilsililoxiandrost-6-eno foi prepa-rado (1,82 g, 84%) a partir de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)androstan-7-ona (1,86g) pelo procedimento descrito acima para preparação de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6-trimetilsililoxiandrost-6-eno (Prep. 51). Os extratos orgâni- cos combinados foram lavados com H2O, secos com Na2SO4 e evaporadosaté secura. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (SiO2, n-hexano/EtOAc 92/8). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ4,35 (1H, m), 3,90-3,70 (8H, m), 2,20-2,05 (1H, m), 1,90-0,90 (17H, m), 0,79(3H, s), 0,69 (3H, s), 0,15 (9H, s). A uma solução de 2,6-difenilfenol (3,8 g) em DCM (50 mL), foiadicionado trimetilalumínio (4 mL, 2M em hexanos). Após 1h a temperaturafoi levada a 0°C e a solução de trioxano (231 mg) em DCM (1 mL) foi acres-centada. Após 1h a mistura foi resfriada a -78°C e a solução de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7-trimetilsililoxi-androst-6-eno (1,21 g) em DCM (15 mL) foi acrescentada. Após agitação de um dia para o outro a -20°C, a reação foiextinta por adição de solução aquosa saturada de NaHCOe. A mistura foifiltrada em uma camada de celite e lavada com DCM. O filtrado foi lavadocom água, seco com Na2SO4 e evaporado a um volume pequeno. TBAF (2,8mL, 1M em THF) foi adicionado e a mistura agitada a temperatura ambiente por 1,5 h. A solução foi lavada com água, seca com Na2SO4 e evaporada atésecura. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (SiO2, n-hexano/EtOAc 30/70) para formar 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-hidroximetilandrostan-7-ona (783 mg, 72%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6,ppm a partir de TMS): δ 4,05 (1H, t), 3,90-3,70 (8H, m), 3,50 (2H, m), 2,45- 2,28 (2H, m), 2,10-1,95 (1H, m), 1,90-1,10 (16H, m), 1,05 (3H, s), 0,75 (3H,s).
O composto do título ll-cb foi preparado (570 mg, 92%) a partirde 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-hidroximetilandrostan-7-ona (780 mg) peloprocedimento descrito para 6a-cianoandrostan-3,17-diona (ll-ac, Prep. 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos comNa2SO4 e evaporados até secura. O resíduo foi usado sem purificação naetapa seguinte. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 4,25(1 Η, t), 3,55 (2Η, m), 2,51 (2Η, m), 2,10 (1 Η, m), 1,90-1,10 (16Η, m), 0,95(3Η, s), 0,80 (3Η, s).Preparação 53
Dicloridrato de 3-N-metilaminoetoxiamina (lll-a)
A uma suspensão de hidróxido de potássio (19,7 g) em DMSO(200 mL), foi adicionada , com agitação vigorosa, benzofenona oxima (20,2g). Uma solução de cloridrato de N-metila-2-cloroetilamina (5,2 g) em DMSO(40 mL) foi adicionada em gotas. Após 2,5 h em temperatura ambiente amistura de reação foi despejada em água gelada (400 mL), acidificada com HCI a 37% até pH 2,5 e lavada com Et2O. A camada aquosa foi tratada comKOH em pó até pH 10 e extraída três vezes com Et2O; as camadas orgâni-cas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas com Na2SO4 e osolvente evaporado até secura. Purificação por cromatografia instantânea(SiO2, GHCI3:MeOH:AcOH de 9:1:0,1 a 7:3:0,3) forneceu benzofenona 0-(2-N-metilaminoetil)oxima (4,65 g, 62%) como um óleo viscoso. 1H-NMR (300MHz, DMSO-de, ppm a partir de TMS): δ 7,51-7,25 (10H, m), 4,13 (2H, t),2,72 (2H, t), 2,26 (3H, s), 1,60 (1H, bb).
Benzofenona 0-(2-N-metilaminoetil)oxima (4,65 g) foi suspensaem HCI 6N (24 mL) e a mistura refluxada por 2 h. A mistura de reação foiresfriada e extraída com Et2O. A camada aquosa foi evaporada até securapara formar o composto do título lll-a (1,78 g, 80%) como um sólido brancohigroscópico. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 10,5(5H, bb), 4,26 (2H, t), 3,22 (2H, t), 2,55 (3H, s).
Preparação 54Dicloridrato de 3-N-Metilaminopropoxiamina (lll-b)Benzofenona 0-(3-N-metilaminopropil)oxima foi preparada com62% de rendimento a partir de benzofenona oxima e cloridrato de N-metila-3-cloropropilamina pelo procedimento descrito acima para preparação debenzofenona 0-(2-N-metilaminoetil)oxima (Prep. 53) . 1H-NMR (300 MHz,DMSO-de, ppm a partir de TMS): δ 9,20 (2H, bb), 7,37 (10H, m), 4,14 (2H, t),2,70 (2H, t), 2,36 (3H, s), 1,87 (2H, m), 1,83 (3H, s).
O composto do título lll-b foi preparado com 80% de rendimentoa partir de benzofenona 0-(3-N-metilaminopropil)oxima pelo procedimentodescrito acima para preparação de dicloridrato de 2-N-metilaminoetoxiamina(lll-a, Prep. 53). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de, ppm a partir de TMS): δ11,08 (3H, bb), 9,10 (2H, bb), 4,10 (2H, t), 2,91 (2H, m), 2,50 (3H, s), 1,96(2H, m).
Preparação 55
Dicloridrato de cis-4-Aminocicloexiloxiamina (lll-c)
A uma solução de cloridrato de trans-4-aminociclohexanol (2,00g) e trietilamina (3,90 mL) em MeOH (20 mL), resfriada at 0°C, foi adicionadodicarbonato de di-t-butila (3,12 g). Após agitação a temperatura ambiente por6 h, o solvente foi evaporado até secura. O resíduo foi dissolvido comCH2CI2, lavado com água e a fase orgânica evaporada até secura. O produtobruto trans-4-(t-butoxicarbonil)aminocicloexanol (2,51 g, 90%) foi usado co-mo tal na etapa seguinte. 1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppm a partir deTMS): δ 6,64 (1H, d), 4,47 (1H, d), 3,28 (1H, m), 3,12 (1H, m), 1,73 (4H, m),1,35 (9H, s), 1,13 (4H, m).
A uma solução de trans-4-(t-butoxicarbonil)aminocicloexanol(2,50 g), trifenil fosfina (6,55 g) e N-hidroxiftalimida (1,63 g) em THF (130mL) resfriada a 0°C, foi adicionado, em gotas, azodicarboxilato de diisopropi-Ia (5,4 mL). Após agitação por 6 h, o solvente foi evaporado e o produto bru-to foi purificado por cromatografia instantânea (SiO2, hexano:EtOAc 7:3) acis-4-[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)óxi]cicloexilcarbamato de t-butila(2,00 g, 50%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 7,84(4H, m), 6,88 (1H, d), 4,25 (1H, m), 3,31 (1H, m), 1,40-2,00 (8H, m), 1,36(9H, s).
Uma suspensão de cis-4-[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2/-/-isoindol-2-il)óxi]-cicloexilcarbamato de t-butila (2,00 g) em MeOH (23 mL), foi adiciona-da hidrazine (26% em água, 1,1 mL). Após agitação a temperatura ambientepor 30 min., a mistura foi filtrada. O filtrado foi evaporado até secura e purifi-cado por cromatografia instantânea (SiO2, CH2CI2:MeOH 9:1) para formarcis-4-(t-butoxicarbonil)aminocicloexiloxiamina (0,80 g, 63%). 1H-NMR (300MHz, DMSO-de, ppm a partir de TMS): δ 6,73 (1H, d), 5,75 (2H, -bb), 3,45(1H1 m), 3,21 (1 Η, m), 1,30-1,90 (8Η, m), 1,36 (9Η, s).
cis-4-(t-Butoxicarbonil)aminocicloexiloxiamina (0,80 g) foi dissol-vida em uma solução a 5M de HCI em EtOAc (20 mL). Após 1 h o solventefoi removido sob pressão reduzida para formar o composto do título lll-c(0,64 g, 99%) como um sólido branco. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm apartir de TMS): δ 11,03 (3H, bb), 8,08 (3H, bb), 4,26 (1H, m), 3,02 (1H, m),1,50-2,10 (8H, m).
Preparação 56
Dicloridrato de cis-2-Aminociclopentil-1-oxiamina (lll-d)
Seguindo o procedimento descrito na Prep. 55 e partindo de clo-ridrato de trans-2-aminociclopentan-1-ol (3,00 g), foi obtido trans-2-(t-butoxicarbonil)aminociclopentan-1-ol (9,20 g, 97%), usado na etapa seguintesem purificação. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 6,70(1H, d), 4,59 (1H, d), 3,75 (1H, m), 3,47 (1H, m), 1,36 (9H, s), 1,20-1,90 (6H,m).
Seguindo o procedimento descrito na Prep. 55 e partindo detrans-2-(t-butoxicarbonil)aminociclopentan-1-ol (2,50 g), cis-4-[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)óxi]ciclopentilcarbamato de t-butila (3,50 g, 83%) foiobtido após cromatografia instantânea (SiO2, CH2CI2, então CH2CI2:EtOAcde 99:1 a 98:2). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 7,85(4H, m), 6,66 (1H, d), 4,63 (1H, m), 3,78 (1H, m), 1,31 (9H, s), 1,30-2,00 (6H,m).
Seguindo o procedimento descrito na Prep. 55 e partindo de cis-4-[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)óxi]ciclopentil-carbamato de f-butila(2,50 g), foi obtida cis-2-(t-butoxicarbonil)amino-1-ciclopentil-oxiamina (1,36g, 63%) após cromatografia instantânea (SiO2, CH2CI2:EtOAc 95:5). 1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 6,49 (1H, d), 5,92 (2H, bb),3,80 (1H, m), 3,69 (1H, m), 1,37 (9H, s), 1,30-1,80 (6H, m).
Seguindo o procedimento descrito na Prep. 55 e partindo de cis-2-(t-butoxicarbonil)amino-1 -ciclopentiloxiamina (1,36 g), foi obtido o compos-to do título lll-d (1,10 g, 92%) como um sólido branco. 1H-NMR (300 MHz,DMSO-de, ppm a partir de TMS): δ 9,00-12,00 (6H, bb), 4,59 (1H, m), 3,63(1 Η, m), 1,50-2,00 (6Η, m).Preparação 57
Dicloridrato de trans-2-Aminociclopentiloxiamina (lll-e)
A uma solução de trans-2-(t-butoxicarbonil)aminociclopentan-1-ol (Prep. 47, 3,00 g) , trifenil fosfina (5,90 g) e ácido 4-nitrobenzóico (2,50 g)em THF (90 ml_), a 0°C, foi adicionado azodicarboxilato de diisopropila (4,50ml_). Após agitação por 4 h, o solvente foi evaporado e o produto bruto foipurificado por cromatografia instantânea (SiO2, CH2C^acetona 99:1) paraformar cis-2-(t-butoxicarbonil)amino-1-(4-nitrobenzoilóxi)ciclopentano (3,70 g, 70%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 8,33 (2H, d),8,23 (2H, d), 7,08 (1H, d), 5,25 (1H, m), 3,92 (1H, m), 1,40-2,10 (6H, m), 1,28(9H, s).
A uma solução de cis-2-(t-butoxicarbonil)amino-1-(4-nitrobenzoilóxi)ciclopentano (3,70 g) em uma mistura metanol/água 1:1 (20mL) a temperatura ambiente, foi adicionado carbonato de potássio (2,37 g),sendo a mistura agitada de um dia para o outro. Água foi acrescentada e amistura extraída com dietil éter. As camadas orgânicas combinadas foramseparadas, secas com Na2SO4 e evaporadas até secura para formar cis-2-(t-butoxicarbonil)amino-ciclopentan-1-ol (1,94 g, 91%). 1H-NMR (300 MHz,DMSO-de, ppm a partir de TMS): δ 6,09 (1 Η, d), 4,54 (1 Η, bb), 3,86 (1 Η, m),3,53 (1 Η, m), 1,30-1,80 (6H, m), 1,37 (9H, s).
Seguindo o procedimento descrito no Prep. 55 e partindo de cis-2-(t-butoxicarbonil)aminociclopentan-1-ol (0,97 g), foi obtido í-butil trans-4-[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2/-/-isoindol-2-il)óxi]ciclopentilcarbamato de t-butila(1,30 g, 78%) após cromatografia instantânea (SiO2, CH2CI2:acetona 99:1).1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 7,84 (4H, m), 6,95(1H, d), 4,59 (1H, m), 3,93 (1H, m), 1,30-2,10 (6H, m), 1,17 (9H,s).
Seguindo o procedimento descrito na Prep. 55 e partindo detrans-4-[(1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)óxijciclopentil-carbamato de t-butila (1,30 g) foi obtida trans-2-(t-butoxicarbonil)amino-1-ciclopentil-oxiamina (0,75 mg, 100%) após cromatografia instantânea (SiO2,CH2CI2:metanol 99:1). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS):δ 6,86 (1 Η, d), 4,25 (1Η, m), 3,73 (1Η, m), 1,30-1,90 (6H, m), 1,77 (3H, s),1,73 (3H, s), 1,36 (9H, s).
Seguindo o procedimento descrito na Prep. 55 e partindo detrans-2-(t-butoxicarbonil)amino-1-ciclopentiloxiamina (745 mg), foi obtido ocomposto do título III-e (0,51 g, 90%), após purificação por cromatografiainstantânea (SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH3 9:1:0,1). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 11,00 (3H, bb), 8,48 (3H, bb), 4,66 (1H, m), 3,60(1H, m), 1,50-2,10 (6H, m).
Preparação 58
Cloridrato de 3B-(5-Aminopentinandrostano-6,17-diona
Seguindo o procedimento descrito no EP 0825197 A2 e partindode androstan-3,6,17-triona (3,90 g), foram obtidos 3p-formilandrostano-6,17-diona (2,40 g, 62%) e 3oc-formilandrostano-6,17-diona (0,78 g, 20%) apósseparação por cromatografia instantânea (SiO2; CH2Cl2:EtOAc 9:1). 1H-NMR(300 MHz, DMSO-de, ppm a partir de TMS): β-isômero: δ 9,57 (1H, d), 2,45-1,10 (21H, m), 0,78 (3H, s), 0,63 (3H, s); α-isômero: δ 9,56 (1H, bs), 2,60-0,95 (21H, m), 0,76 (3H, s), 0,60 (3H, s).
Hidreto de potássio (20% em óleo mineral, 245 mg) foi cuidado-samente lavado com Et2O, sob atmosfera de nitrogênio. A -78°C foram adi-cionados THF anidro (4 mL), 1,1,1,3,3,3-hexametildissilazano (200 mg) ebrometo de (4-azido-butil)trifenilfosfônio (537 mg). Após dissolução comple-ta, foi adicionada 3p-formilandrostano-6,17-diona (350 mg) em THF (8 mL) epermitiu-se que a mistura de reação aumentasse de temperatura de -78°Caté temperatura ambiente em 5 h. A mistura foi despejada em solução aquo-sa a 5% de NaHCO3 e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combi-nadas foram secas, evaporadas até secura, e após purificação por cromato-grafia instantânea (SiO2; hexano:CH2Cl2:acetona 70:15:15) forneceram (Z)3p-(5-azidopent-1-enil )androstano-6,17-diona (215 mg, 50%). 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 5,31 (2H, m), 3,34 (2H, t), 2,50-1,15(25H, m), 0,87 (3H, s), 0,76 (3H, s).
Uma suspensão de (Z) 3p-(5-azidopent-1-enil )androstano-6,17-diona (160 mg) e 5% Pd/C (10 mg) em EtOH absoluto (10 mL) e ácido clorí-drico a 1N (0,4 mL) foi agitada, a temperatura ambiente sob 1 atmosfera dehidrogênio, por 1 h. A mistura foi filtrada em celite, e o filtrado evaporado atésecura. O resíduo bruto foi purificado por lavagem com EtOAc e Et2O paraformar 120 mg (75%) de cloridrato de 33-(5-aminopentil)androstano-6,17-diona como um sólido branco. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir deTMS): δ 7,68 (2H, bb), 2,73 (2H, m), 2,50-0,85 (29H, m), 0,77 (3H, s), 0,63(3H, s).
Preparação 59
Cloridrato de (Z) 38-(5-Aminopent-1-enil )androstano-6.17-diona
A uma solução de (Z) 3β-(5-azidopent-1-enil )androstano-6,17-diona (Prep. 58, 145 mg), em THF (7 mL), foram adicionados trifenilfosfina(100 mg) e água (11 μl) sendo a mistura agitada a temperatura ambientepor 2 dias. O produto bruto obtido após evaporação foi purificado por croma-tografia instantânea (SiO2; CH2Cl2:MeOH 9:1 e então CH2Cl2:MeOH:NH37:3:0,3). O solvente foi evaporado a um volume reduzido para remover amô-nia, sendo, então, adicionado ácido clorídrico a 1N: um precipitado foi obtidoe filtrado para formar cloridrato de (Z) 3β-(5-aminopent-1-enil )androstano-6,17-diona (115 mg, 85%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir deTMS): δ 7,78 (3H, bb), 5,25 (2H, m), 2,73 (2H, m), 2,55-1,05 (25H, m), 0,78(3H, s), 0,67 (3H, s).
Preparação 60
Cloridrato de 3β-(4-Aminobutil)androstano-6.17-diona
Seguindo o procedimento descrito na Prep. 58 e partindo debrometo de (3-azidopropil)trifenilfosfônio (520 mg), foi obtida (Z) 3β-(4-azidobut-1-enil )androstano-6,17-diona (292 mg, 72%), após purificação porcromatografia instantânea (SiO2; n-hexano:CH2Cl2:acetona 70:15:15). 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6) ppm a partir de TMS): δ 5,36 (2H, m), 3,33 (2H,t), 2,50-1,20 (23H, m), 0,87 (3H, s), 0,76 (3H, s).
Seguindo o procedimento descrito na Prep. 58 e partindo de (Z)3β-(4-azidobut-1-enil )androstano-6,17-diona (290 mg), foi obtido cloridratode 3β-(4-amino-butil)androstano-6,17-diona (228 mg, 74%) como um sólidobranco. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 7,76 (3H, bb),2,74 (2Η, m), 2,50-0,85 (27Η, m), 0,77 (3Η, s), 0,63 (3Η, s).Preparação 61
Cloridrato de (Z) 3β-(4-Aminobut-1-enil )androstano-6,17-diona
O procedimento descrito na Prep. 59 foi seguido, partindo de (Z)3β-(4-azidobut-1-enil )androstano-6,17-diona (Prep. 60, 415 mg). Após eva-poração do solvent, o produto bruto foi purificado por cromatografia instantâ-nea (SiO2; CH2Cl2:MeOH 9:1, e então CH2Cl2:MeOH:NH3 6:4:0.4). O solven-te foi evaporado a um volume reduzido, sendo adicionado HCI a 1N. O pre-cipitado foi filtrado para formar o composto do título (300 mg, 71%). 1H-NMR(300 MHz, DMSO-de, ppm a partir de TMS): δ 7,80 (3H, bb), 5,38 (1H, m),5,23 (1H, m), 2,75 (2H, m), 2,55-1,10 (23H, m), 0,78 (3H, s), 0,67 (3H, s).
Preparação 62
Cloridrato de 3a-(5-Aminopentil)androstano-6,17-diona
A uma solução de brometo de (4-azidobutil)trifenilfosfônio (750mg) em THF (5 ml), bis(trimetilsilil)amida de lítio (1M em THF, 1,7 ml) foiadicionado a -5°C e a mistura de reação foi agitada para completar a disso-lução. 3a-Formilandrostano-6,17-diona (Prep. 46, 490 mg) foi adicionado amistura de reação deixada aumentar a partir de -78°C a temperatura ambi-ente em 5 h. A mistura foi despejada em solução aquosa a 5% de NaHCO3 eextraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas comNa2SO4 e evaporadas até secura. O resíduo foi purificado por cromatografiainstantânea (SiO2; hexano:CH2Cl2:acetona 70:15:15) para formar (Z) 3α-(5-azidopent-1-enil)androstano-6,17-diona (265 mg, 43%). 1H-NMR (300 MHz,acetona-d6, ppm a partir de TMS): δ 5,79 (1H, m), 5,34 (1H, m), 3,35 (2H, t),2,85 (1H, m), 2,60-1,20 (24H, m), 0,87 (3H, s), 0,79 (3H, s).
Seguindo o procedimento descrito no Prep. 58 e partindo de (Z)3α-(5-azidopent-1-enil )androstano-6,17-diona (60 mg), o composto do títulofoi obtido (45 mg, 75%) como um sólido branco. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 7,70 (3H, bb), 2,73 (2H, m), 2,50-1,10 (29H, m),0,77 (3H, s), 0,67 (3H, s).
Preparação 63
(Z) 3α-(5-Aminopent-1-enil )androstano-6,17-dionaSeguindo o procedimento descrito no Prep. 59 e partindo de (Z)3a-(5-azidopent-1-enil )androstano-6,17-diona (Prep. 62, 250 mg), o com-posto do título foi obtido (220 mg, 86%) como um sólido branco.1 H-NMR(300 MHz, DMSO-de, ppm a partir de TMS): δ 7,87 (3H, bb), 5,74 (1H, m),5,26 (1H, m), 2,74 (3H, m), 2,55-1,10 (24H, m), 0,78 (3H, s), 0,69 (3H, s).
Preparação 64
Cloridrato de 3a-(4-Aminobutil)androstano-6.17-diona
Seguindo o procedimento descrito no Prep. 58 e partindo debrometo de (3-azidopropil)trifenilfosfônio (713 mg), foi obtida (Z) 3a-(4-azidobut-1-enil )androstano-6,17-diona (350 mg, 60%), após purificação porcromatografia instantânea (SiO2, n-hexano:CH2CI2:acetona 70:15:15), comoum sólido. 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6, ppm a partir de TMS): δ 5,88 (1H,m), 5,38 (1H, m), 3,35 (2H, t), 2,98 (1H, m), 2,60-1,20 (22H, m), 0,87 (3H, s),0,79 (3H, s).
Seguindo o procedimento descrito na Prep. 58 e partindo de (Z)3a-(4-azidobut-1-enil )androstano-6,17-diona (35 mg), foi obtido cloridrato de3a-(4-aminobutil)androstano-6,17-diona (32 mg, 89%) como um sólido bran-co. 1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppm a partir de TMS): δ 7,79 (3H, bb),2,74 (2H, m), 2,50-1,15 (27H, m), 0,77 (3H, s), 0,67 (3H, s).
Preparação 65
Cloridrato de (Z) 3a-(4-Aminobut-1-enil )androstano-6,17-diona
Seguindo o procedimento descrito na Prep. 59 e partindo de (Z)3a-(4-azidobut-1-enil )androstano-6,17-diona (Prep. 64, 60 mg), foi obtido ocomposto do título (50 mg, 80%) como um sólido branco. 1H-NMR (300 MHz,DMSO-de, ppm a partir de TMS): δ 7,77 (3H, bb), 5,84 (1H, m), 5,28 (1H, m),2,74 (3H, m), 2,55-1,10 (22H, m), 0,78 (3H, s), 0,70 (3H, s).
Preparação 66
Cloridrato de (Z) 3a-(6-Aminohex-1-enil )androstano-6.17-diona
Seguindo o procedimento descrito na Prep. 58 e partindo debrometo de (3-azidopentil)trifenilfosfônio (600 mg), foi obtida (Z) 3a-(4-azidohex-1-enil )androstano-6,17-diona (240 mg, 40%), após purificação porcromatografia instantânea (SiO2, hexano:CH2CI2:acetona 70:15:15), comoum sólido. 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6, ppm a partir de TMS): δ 5,75 (1H,m), 5,34 (1H, m), 3,34 (2H, t), 2,92-1,21 (27H, m), 0,87 (3H, s), 0,79 (3H, s).
O composto do título foi obtido seguindo o procedimento descritono Prep. 58 e partindo de (Z) 3a-(6-azidohex-1-enil )androstano-6,17-diona(133 mg). O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (SiO2,CH2CI2IMeOHiNH3 92:8:0.8); o eluído foi concentrado a um volume peqque-no, acidificado com HCI 1N, e evaporado o solvente até secura. Cloridrato de(Z) 3a-(6-Aminohex-1-enil )androstano-6,17-diona foi obtido (60 mg, 44%)como um pó branco. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ7,73 (3H, bb), 5,71 (1H, m), 5,26 (1H, m), 2,74 (3H, m), 2,56-1,12 (26H, m),0,78 (3H, s), 0,69 (3H, s).
Preparação 67
Éster 9H-fluoren-9-il metila de ácido 5-(5α-Hidróxi-17-ceto-androstan-3α-il)pent-4-(Z)-en-1-il carbâmico
Após o procedimento descrito para preparação de 5a-hidroxiandrostan-3,17-diona (ll-ad, Prep. 4), partindo de 17,17-(etilendióxi)-5-androsten-3p-ol após epoxidação com mCPBA, redução com LAH, e oxida-ção com IBX, 17,17-(etilendióxi)-5a-hidroxiandrostan-3-ona foi obtida com55% de rendimento. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS):δ4,29 (s, 1H), 3,78 (m, 4H), 2,69-1,10 (m, 21H), 1,07 (s, 3H), 0,76 (s, 3H).
Seguindo o procedimento descrito acima para preparação de3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6-metilenoandrostano (Prep. 8) e partindo de17,17-(etilendióxi)-5a-hidroxiandrostan-3-ona, foi obtido 17,17-(etilendióxi)-3-metileno-androstan-5a-ol com 98% de rendimento. 1H-NMR (300 MHz, DM-SO-d6, ppm a partir de TMS): δ 4,62 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,78 (m, 4H),3,42 (s, 1H), 2,36-1,03 (m, 21H), 0,93 (s, 3H), 0,75 (s, 3H).
Seguindo o procedimento descrito para preparação de3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6p-hidroximetilandrostano (Prep. 9) e partindo de17,17-(etilendióxi)-3-metilenandrostan-5a-ol, foi obtido 17,17-(etilen-dióxi>-3a-hidroximetilandrostan-5oc-ol com 98% de rendimento. 1H-NMR (300 MHz,DMSO-de, ppm a partir de TMS): δ 4,44 (t, 1H), 3,81 (s, 1H), 3,76 (m, 4H),3,58 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 1,91-0,97 (m, 22H), 0,87 (s, 3H), 0,74 (s, 3H).Uma solução de 17,17-(etilendióxi)-3a-hidroximetilanclrostan-5a-ol (1,04 g) e IBX (1,20 g) em DMSO (14,3 mL) foi agitada em temperaturaambiente por 1 h e então extinta em temperatura ambiente por adição deH2O (250 mL). Após agitação por 15 min., a mistura foi filtrada e a torta foilavada com H2O (3 x50 mL) e então acetona/MeOH 1/1. A fase aquosa foiextraída com Et20/Et0Ac 70/30 (3 x50 mL). Os extratos orgânicos combina-dos foram secos com Na2SO4 e evaporados até secura. O resíduo foi purifi-cado por cromatografia instantânea (SiO2, n-hexano/CH2CI2/acetona80/10/10) para formar 17,17-(etilendióxi)-5a-hidroxiandrostan-3a-carbaldeídohemiacetal (0,90 g, 88 %). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir deTMS): δ 5,87 (d, 1H), 4,96 (d, 1H), 3,77 (m, 4H), 1,98-1,01 (m, 22H), 0,84 (s,3H), 0,73 (s, 3H).
Preparado seguindo o procedimento descrito para preparaçãode 6-metilenoandrostan-3,17-diona (ll-ah, Prep. 8) e partindo de 17,17-(etilendióxi)-5a-hidroxiandrostan-3oc-carbaldeído hemiace-tal e brometo detrifenil 3-cianopropilfosfônio. O produto bruto foi purificado por cromatografiainstantânea (SiO2, n-hexano/CH2CI2/acetona 80/10/10) para formar 17,17-(etilendióxi)-3a-(4-cianobut-1-(Z)-enil )androstan-5a-ol e 17,17-(etilendióxi)-3a-(4-cianobut-1-(E)-enil )androstan-5a-ol (mistura 85/15) com 73% de ren-dimento. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 6,21 (m,1H), 5,07 (m, 1H), 3,78 (m, 4H), 3,47 (s, 1H), 2,73-1,00 (m, 26H), 0,88 (s,3H), 0,74 (s, 3H).
A uma solução agitada de 17,17-(etilendióxi)-3a-(4-cianobutil-1-(Z)-enil)androstan-5a-ol e 17,17-(etilendióxi)-3oc-(4-cianobutil-1-(E)-enil)androstan-5a-ol (mistura 85/15, 1,00 g) em EtOH abs. em refluxo (100mL), foi adicionado Na (5,56 g) em pequenos pedaços durante 2,45 h. A mis-tura foi refluxada por mais 3 h. Após resfriamento a 0°C, a mistura foi extintapor adição cuidadosa de solução aquosa a 5% de NaH2PO4, seguida porHCI a 1N pafra levar o pH a 8. A mistura foi extraída com CH2CI2 (2 x300mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos,filtrados e evaporados até secura para formar 17,17-(etilendióxi)-3a-(5-aminopent-1-(Z)-enil )androstan-5a-ol e 17,17-(etilendióxi)-3oc-(5-aminopent-1 -(E)-enil )androstan-5a-ol (mistura 85/15, 0,93 g, 92%). 1H-NMR (300 MHz,DMSOd6, ppm a partir de TMS): δ 6,05 (m, 1H), 5,08 (m, 1H), 3,77 (m, 4H),3,44 (s, 1H), 2,73-0,99 (m, 30H), 0,87 (s, 3H), 0,74 (s, 3H).
Preparado seguindo o procedimento descrito para preparaçãode éster 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido [3,3:17,17-bis(etilendióxi)androstan-7a-il]carbâmico (Prep. 46) e partindo de 17,17-(etilendióxi)-3a-(5-aminopent-1-(Z)-enil )androstan-5a-ol e 17,17-(etilendióxi)-3a-(5-aminopent-1-(E)-enil)androstan-5a-ol (mistura 85/15). O produto bruto foi purificado por cromato-grafia instantânea (SiO2, n-hexano/EtOAc 80/20) para formar éster 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido 5-[17,17-(etilendióxi)-5a-hidroxiandrostan-3cc-il]pent-4-(Z)-en-1-il carbâmico com 69% de rendimento. 1H-NMR (300 MHz,DMSO-de, ppm a partir de TMS): δ 7,92-7,22 (m, 9H), 6,05 (m, 1H), 5,05 (m,1H), 4,22 (m, 3H), 3,76 (m, 4H), 3,42(s, 1H), 3,03-0,97 (m, 28H), 0,83 (s,3H), 0,74 (s, 3H).
Preparado seguindo o procedimento descrito para preparaçãode 6oc-cianoandrostan-3,17-diona (ll-ac, Prep. 3) e partindo de éster 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido 5-[17,17-(etilendióxi)-5a-hidroxiandrostan-3a-il]pent-4-(Z)-en-1-il carbâmico. Os extratos orgânicos combinados foram la-vado com salmoura, secos com Na2SO4, filtrados e evaporados até securapara formar éster 9H-fluoren-9-ilmetila de ácido 5-(5a-hidróxi-17-ceto-androstan-3a-il)pent-4-(Z)-en-1-il carbâmico com 87% de rendimento. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 8,00-7,20 (m, 9H), 6,05(m, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,23 (m, 3H), 3,48 (s, 1H), 3,02-1,00 (m, 28H), 0,86 (s,3H), 0,75 (s, 3H).Preparação 68
3B-(2-Aminoacetóxi)androstano-6,17-diona fumarato
A uma suspensão agitada de 3p-t-butildimetilsililoxiandrostano-6oc,17p-diol (EP 0825197 A2, 6,21 g) em DMSO (160 mL) foi adicionado IBX(16,45 g ) em temperatura ambiente. Após 1,5 h a mistura foi extinta emtemperatura ambiente por adição de H2O (300 mL). Após 15 min. a misturafoi filtrada e a torta foi lavada com H2O. A torta foi extraída com Et2O (4 x).Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4 e evaporadosaté secura para formar 3p-t-butil-dimetilsililóxi-androstano-6,17-diona (0,36 g,75%). 1H-NMR (300 MHz1 DMSO-d6, ppm a partir de TMS: δ 3,54 (m, 1H),2,47-1,08 (m, 20H), 0,84 (s, 9H), 0,77 (s, 3H), 0,66 (s, 1H), 0,01 (s, 6H).
A uma suspensão agitada de 3pt-butildimetilsililoxiandrostano-6,17-diona (2,00 g) em EtOH (20 mL), foi adicionado HCl a 37% (40 μL). A-pós 3 h a solução foi extinta com solução aquosa a 5% de NaHCO3 a pH 7.O solvente orgânico foi evaporado e a fase aquosa foi extraída com CH2Cl2(4 x350 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com soluçãoaquosa saturada de NH4Cl, salmoura, H2O, secos com Na2SO4 e evapora-dos até secura. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (SiO2,ciclohexano/EtOAc 90/10) para formar 3p-hidróxi-androstano-6,17-diona(1,25 g, 86%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 4,56(d, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,45-1,15 (m, 20H), 0,77 (s, 3H), 0,65 (s, 3H).
A uma solução de 3β-hidroxiandrostano-6,17-diona (0,40 g) emTHF (8 mL), foram adicionados N-(9-fluorenil metoxicarbonila)glicina (0,43g), Ν,Ν'-dicicloexilcarbodiimida (0,32 g) e 4-dimetilaminopiridina (16 mg) e amistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Após evapo-ração até secura, o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (Si-O2; EtOAc:n-hexano 6:4) para formar 3p-{2-[N-(9-fluorenil metoxicarboni-la)]aminoacetóxi}androstano-6,17-diona (0,73 mg, 95%). 1H-NMR (300 MHz,acetona, ppm a partir de TMS): δ 7,93-7,30 (8H, m), 6,86 (1H, t), 4,71 (1H,m), 4,40-4,20 (3H, m), 3,91 (2H, d), 2,55-1,25 (20H, m), 0,87 (3H, s), 0,78(3H, s).
Uma solução de 3p-{2-[N-(9-fluorenil metoxicarbonila)]amino-acetóxi}androstano-6,17-diona (690 mg) em THF (5 mL), foi adicionada auma solução 1M de fluoreto de tetrabutilamônio em THF (2,3 mL), e agitadapor 45 minutos. O solvente foi evaporado e o produto bruto purificado porcromatografia instantânea (SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH3 9:1:0,1). As frações co-letadas foram evaporadas e o resíduo foi dissolvido em EtOAc e tratado comácido fumárico para formar, após filtração, 3p-(2-aminoacetóxi)androstano-6,17-diona fumarato (366 mg, 65%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm a partirde TMS): δ 8,00 (4H, bb), 6,40 (2H, s), 4,66 (1H, m), 3,49 (2H, s), 2,55-1,15(20Η, m), 0,78 (3Η, s), 0,69 (3Η, s).
Preparação 69
3β-(3-Aminopropionilóxi)androstano-6.17-diona fumarato
Seguindo o procedimento descrito na Prep. 68, e partindo de N-(9-fluorenil metoxicarbonila)-p-alanina (0,45 g), foi obtida 3p-{3-[N-(9-fluorenil-metoxicarbonila)]-aminopropionilóxi}androstano-6,17-diona (0,77 mg, 98%).1H-NMR (300 MHz, acetona, ppm a partir de TMS): δ 7,90-7,25 (8H, m), 6,56(1H, t), 4,67 (1H, m), 4,38-4,16 (3H, m), 3,42 (2H, m), 2,55-1,00 (22H, m),0,87 (3H, s), 0,80 (3H, s).
Seguindo o procedimento descrito no Prep. 68 e partindo de 3β-{3-[N-(9-fluorenil metoxicarbonila)]aminopropioniloxi}androstano-6,17-diona(770 mg), foi obtido o composto do título (420 mg, 67%). 1H-NMR (300 MHz,DMSO, ppm a partir de TMS): δ 8,00 (4H, bb), 6,42 (2H, s), 4,61 (1H, m),2,95 (2H, t), 2,59 (2H, t), 2,55-1,15 (20H, m), 0,78 (3H, s), 0,69 (3H, s).
Preparação 70
Cloridrato de 3p-(4-Aminobutirilóxi)androstano-6,17-diona
Seguindo o procedimento descrito na Prep. 68 e partindo de áci-do 4-(t-butoxicarbonilamino)butírico (147 mg), foi obtida 3p-[4-(N-t-butoxicarbonil)aminobutirilóxi]androstano-6,17-diona (230 mg, 73%), apóspurificação por cromatografia instantânea (SiO2; CH2CI2:MeOH 99:1). 1H-NMR (300 MHz, DMSO, ppm a partir de TMS): δ 6,82 (1H, t), 4,56 (1H, m),2,90 (2H, m), 2,50-1,15 (24H, m), 1,35 (9H, s), 0,77 (3H, s), 0,68 (3H, s).
Uma solução de 3P-[4-(N-t-butoxicarbonil)aminobutirilóxi]-androstano-6,17-diona (230 mg) em THF (8 mL) foi tratada com uma soluçãoa 5M de HCI em EtOAc (0,3 mL) e agitada a 0°C por 1,5 h. O sólido foi reti-rado por filtração, para formar o composto do título (200 mg, 94%). 1H-NMR(300 MHz, DMSO, ppm a partir de TMS): δ 7,93 (3H, bb), 4,89 (1H, m), 2,78(2H, t), 2,50-1,15 (24H, m), 0,78 (3H, s), 0,69 (3H, s).
Preparação 71
Cloridrato de 3B-(3R.S-Aminobutirilóxi)androstano-6.17-diona
Uma solução de 3p-hidroxiandrostano-6,17-diona (Prep. 68,60,15 mg), EDAC (75,7 mg), ácido 3R,S-(N-t-butoxicarbonil)aminobutírico(50,7 mg), DMAP (1,2 mg) em THF (1,9 mL) e H2O (100 μΙ_) foi agitada deum dia para o outro a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com THF,seca com Na2SO4 e evaporada até secura. O resíduo foi purificado por cro-matografia instantânea (SiO2, ciclohexano/EtOAc 10/90) para formar 3β-(3R,S-(N-t-butoxicarbonil)aminobutirilóxi)androstano-6,17-diona (49 mg,55%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 6,95 (d, 1H),4,64 (m, 1H), 3,30-1,12 (m, 23H), 1,35 (s, 9H), 1,21 (d, 3H), 0,78 (s, 3H),0,69 (s, 3H).
Seguindo o procedimento descrito na Prep. 70 e partindo de 3β-(3R,S-(N-t-butoxicarbonil)aminobutirilóxi)androstano-6,17-diona foi obtido ocomposto do título com 55% de rendimento. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6,ppm a partir de TMS): δ 8,00 (bb, 3H) 4,63 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 2,78-1,12(m, 22H), 1,21 (d, 3H), 0,78 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).Preparação 72
Cloridrato de 3β-(2R.S-Metila-3-aminopropionilóxi)androstano-6.17-diona (Ι-όν)
Seguindo o procedimento descrito na Prep. 68, 3p-(2R,S-metila-3-(N-t-butoxicarbonil)aminopropionilóxi)androstano-6,17-diona foi preparadocom 63% de rendimento partindo de 3p-hidroxiandrostano-6,17-diona (Prep.68) e ácido 2R,S-metila-3-(N-t-butoxicarbonil)aminopropiônico. 1H-NMR (300MHz, DMSO-de, ppm a partir de TMS): δ 6,86 (t, 1H), 4,62 (m, 1H), 3,15-1,05(m, 23H), 1,35 (s, 9H), 1,15 (d, 3H), 0,78 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Seguindo o procedimento descrito na Prep. 70 e partindo de 3β-(2R,S-metila-3-(N-t-butoxicarbonil)aminopropionilóxi)androstano-6,17-dionafoi obtido o composto do título com 63% de rendimento. 1H-NMR (300 MHz,DMSO-de, ppm a partir de TMS): δ 7,98 (bb, 3H) 4,61 (m, 1H), 3,26-1,03 (m,23H), 1,15 (d, 1,5H), 1,14 (d, 1,5H), 0,78 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).Preparação 73
3β-[N-(2-Aminoetil)carbamoilóxi]androstano-6.17-diona
A uma solução de 3p-hidroxiandrostano-6,17-diona (Prep. 68,300 mg) em THF (8 mL) foi adicionado 1,1'-carbonildiimidazol (340 mg) e amistura resultante foi agitada em refluxo por 4 h. Após resfriamento, o sol-vente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 e lavado com água.A camada orgânica foi seca com Na2S04 e evaporado até secura para for-mar 33-(1-imidazolicarbonilóxi)androstano-6,17-diona (360 mg, 90%). 1H-NMR (300 MHz, CDCI3 , ppm a partir de TMS): δ 8,24 (1H, bs), 7,45 (1H,bs), 7,12 (1H, bs), 4,94 (1H, m), 2,60-1,25 (23H, m), 0,90 (3H, s), 0,87 (3H,s).
N-(t-Butoxicarbonil)etilenodiamina (0,20 ml_) foi adicionada auma solução de 3p-(1-imidazolilcarbonilóxi)androstano-6,17-diona (200 mg)em CH2CI2 (10 mL) e 2-propanol (1 mL). Após aquecimento em refluxo por 9h, a mistura foi resfriada a temperatura ambiente e água foi adicionada. Acamada orgânica foi separada, seca com Na2SO4 e evaporada até secura. Oresíduo foi purificado por cromatografia instantânea (SiO2; CH2CI2:EtOAc1:1) para formar 3p-[N-(2-t-butoxicarbonilaminoetil)-carbamoiloóxi]androstano-6,17-diona (184 mg, 76%). 1H-NMR (300 MHz115 CDCI3, ppm a partir de TMS): δ 5,02 (1H, bb), 4,84 (1H, bb), 4,56 (1H, m),3,27 (4H, m), 2,50-1,20 (20H, m), 1,45 (9H, s), 0,87 (3H, s), 0,80 (3H, s).
Seguindo o procedimento descrito na Prep. 70 e partindo de 3β-[N-(2-t-butoxicarbonilaminoetil)carbamoilóxi]androstano-6,17-diona (260 mg),foi obtida 3p-[N-(2-aminoetil)carbamoilóxi]androstano-6,17-dioná (158 mg,70%), como um sólido amarelo. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partirde TMS): δ 7,57 (3H, bb), 7,20 (1H, t), 4,42 (1H, m), 3,17 (2H, m), 2,78 (2H,t), 2,50-1,15 (20H, m), 0,78 (3H, s), 0,68 (3H, s).
Preparação 74
Cloridrato de 3B-(4-Aminobutiramido)androstano-6.17-diona
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 4 e partindo de
6a-hidroxiandrostan-3,17-diona (5,00 g) e cloridrato de hidroxilamina (5,80g), foi obtida (E,Z) 3-hidroxiimino-6oc-hidroxiandrostan-17-ona (3,93 g, 75%)após filtração a partir de THF. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir deTMS): δ 10,10 (0,5H, s), 10,07 (0,5H, s), 4,47 (0,5H, d), 4,44 (0,5H, d), 3,47(0,5H, m), 3,24 (1H, m), 3,03 (0,5H, m), 2,60-0,60 (19H, m), 0,85 (3H, s),0,77 (3H, s).
Uma solução de (E,Z) 3-hidroxiimino-6a-hidroxiandrostan-17-ona(3,10 g) em CHCI3 (23 mL) e MeOH (355 mL) foi hidrogenada em um hidro-genador de Parr com hidrato de PtO2 (2,3 g) a 3,5 atm a temperatura ambi-ente. Após 24 h, a mistura foi filtrada, a torta lavada com CHCI3 e água. Acamada orgânica foi separada, seca e evaporada até secura. O resíduo foipurificado por cromatografia instantânea (SiO2; CH2CI2:MeOH:NH3 8:2:0,2).Dois grupos de frações foram coletados e evaporados até secura. Após dis-solução em MeOH do resíduo (1,00 g) do primeiro grupo, adição do montan-te teórico de ácido fumárico e evaporação até secura, foi obtido 3a-aminoandrostano-6a,17p-diol fumarato (1,39 g, 34% de rendimento). Repe-tindo o mesmo procedimento com o resíduo (1,5 g) da segunda fração, foiobtido 3p-aminoandrostano-6a,17p-diol fumarato (2,05 g, 50%). 1H-NMR(300 MHz, DMSO-de, ppm a partir de TMS): 3a-isômero: δ 7,97 (4H, bb),6,40 (2H, s), 4,45 (2H, bb), 3,50-3,10 (3H, m), 2,05-0,55 (20H, m), 0,72 (3H,s), 0,60 (3H, s); 3p-isômero: δ 7,88 (4H, m), 6,40 (2H, s), 4,43 (2H, bb), 3,50-2,75 (3H, m), 2,20-0,55 (20H, m), 0,73 (3H, s), 0,40 (3H, s).
IBX (2,00 g) foi adicionado a uma solução de 3β-aminoandrostano-6a,17p-diol fumarato (1,50 g) em sulfóxido de dimetila (10mL) e ácido trifluoroacético (0,54 mL). Após agitação de um dia para o outroa temperatura ambiente, foi acrescentada água e a mistura extraída comCH2CI2. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 eevaporada até secura. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea(SiO2; CHCI3:MeOH:NH3 9:1:0,1): as frações foram evaporadas e tratadascom HCI 5M em EtOAc para formar cloridrato de 3p-aminoandrostano-6,17-diona (780 mg, 65%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ8,04 (3H, bb), 2,94 (1H, m), 2,50-1,15 (20H, m), 0,78 (3H, s), 0,66 (3H, s).
Uma solução de cloridrato de 3p-aminoandrostano-6,17-diona(150 mg) em CH2CI2 foi tratada com KOH em pó (25 mg) e agitada por 15min.. Ácido 4-(t-Butoxicarbonilamino)butírico (98 mg), EDAC (168 mg) e 4-dimetilaminopiridina (8 mg) foram acrescentados a 0°C. A temperatura dereação foi aumentada até temperatura ambiente e agitada por 24 h. A mistu-ra foi lavada com água (2x10 mL) e NaHCO3 a 5% (10 mL). A camada or-gânica foi seca e evaporada até secura. O resíduo foi purificado por croma-tografia instantânea (SiO2; CH2CI2MeOHiNH3 9:1:0.1) para formar 3β-[4-(ί-butoxicarbonil-amino)butiramido]-androstano-6,17-diona (161 mg, 75%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm a partir de TMS): δ 7,68 (1 Η, d), 6,77 (1 Η, t),3,46 (1 Η, m), 2,87 (2H, m), 2,45-1,10 (24H, m), 1,36 (9H, s), 0,78 (3H, s),0,66 (3H, s).
Seguindo o procedimento descrito na Prep. 70 e partindo de 3β-[4-(t-butoxicarbonilamino)butiramido]androstano-6,17-diona (110 mg), foiobtido cloridrato de 3p-(4-aminobutiramido)androstano-6,17-diona (62 mg,65%), como um sólido branco. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir deTMS): δ 7,85 (1H, d), 7,76 (3H, bb), 3,45 (1H, m), 2,76 (2H, m), 2,45-1,15(24H, m), 0,78 (3H, s), 0,66 (3H, s).
Preparação 75
Cloridrato de 3B-(3-Aminopropionamido)androstano-6,17-diona
Usando as mesmas condições de reação descritas na Prep. 74 epartindo de cloridrato de 3β-aminoandrostano-6,17-diona (180 mg) e N-(t-butoxicarbonil)-p-alanina (Prep. 61, 110 mg), foi obtida 3p-[3-(t-butóxi-carbonilamino)-N-propionamido]androstano-6,17-diona (138 mg, 55%), apóspurificação por cromatografia instantânea (SiO2; CH2CI2:MeOH 95:5). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 7,74 (1 Η, d), 6,72 (1 Η, t),3,46 (1H, m), 3,08 (2H, m), 2,45-1,10 (22H, m), 1,36 (9H, s), 0,78 (3H, s),0,66 (3H,s).
Seguindo o procedimento descrito no Prep. 70 e partindo de 3β-[3-(t-butoxicarbonilamino)propionamido]androstano-6,17-diona (120 mg), foiobtido cloridrato de 3p-(3-aminopropionamido)androstano-6,17-diona (67mg, 65%) como um sólido branco. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a par-tir de TMS): δ 8,01 (1H, d), 7,76 (3H, bb), 3,48 (1H, m), 2,96 (2H, m), 2,45-1,15 (22H, m), 0,78 (3H, s), 0,67 (3H, s).
Preparação 76
3B-[3-(N-t-Butoxicarbonil-N-metila)aminopropoxi1-6-hidroxiiminoandrostan-17-(2-espiro-1.3-dioxolano)
A uma solução de 3p-hidroxiandrost-5-en-17-ona (10,00 g) empiridina (66 mL), foram adicionados cloreto de tolueno-4-sulfonila (13,20 g) eDMAP (10 mg) a 0 qC com agitação. A mistura de reação foi deixada aque-cer até temperatura ambniente e foi agitada por 15 h. Após diluição com E-tOAc (300 mL) a mistura foi despejada em água gelada. A camada orgânicafoi separada, lavada com H2SO4IN1 água e salmoura, seca e evaporada atésecura para formar 3p-(p-toluensulfonilóxi)androst-5-en-17-ona (14,70 g,96%), como um sólido branco. 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6, ppm a partirde TMS): δ 7,81 (2H, m), 7,48 (2H, m), 5,35 (1H, m), 4,26 (1H, m), 2,46 (3H,s), 2,54-0,93 (19H, m), 1,05 (3H, s), 0,85 (3H, s).
3p-(p-Toluensulfonilóxi)androst-5-en-17-ona (12,00 g) foi adicio-nada a uma suspensão de propano-1,3-diol (61 mL) e PTSA (610 mg) a95°C. Após agitação por 40 minutos, a mistura foi resfriada a temperaturaambiente, e despejada em água (800 mL), levando o pH a 7 com NaHCO35%. Após 3 h o sólido foi filtrado e dissolvido em CH2CI2. A solução foi secacom Na2SO4 e evaporada até secura em pressão reduzida para formar 3β-(3-hidroxipropóxi)androst-5-en-17-ona (9,10 g, 97%), usada sem purificaçãoadicional. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 5,35 (1H,m), 4,34 (1H, t), 3,43 (4H, m), 3,06 (1H, m), 2,45-0,85 (21H, m), 0,96 (3H, s),0,79 (3H, s).
Etileno glicol (15,0 mL) e PTSA (470 mg) foram adicionados auma solução de 33-(3-hidroxipropóxi)androst-5-en-17-ona (9,10 g) em tolue-no (370 mL). A mistura de reação foi agitada em refluxo por 3 h. Após resfri-amento a temperatura ambiente, água (200 mL) foi acrescentada, NaHCO3 a5% foi adicionado para levar o pH a 7. A mistura foi extraída com EtOAc (3 χ100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas e evaporadas atésecura. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (SiO2; n-hexano:EtOAc 55:45) para formar de 3p-(3-hidroxipropóxi)androst-5-en-17-(2-espiro-1,3-dioxolano) (10,2 g, 100%). 1H-NMR (300 MHz1 DMSO-d6, ppma partir de TMS): δ 5,31 (1H, m), 4,34 (1H, t), 3,78 (4H, m), 3,43 (4H, m),3,05 (1H, m), 2,35-0,80 (21H, m), 0,93 (3H, s), 0,77 (3H, s).
A uma solução de 3p-(3-hidroxipropóxi)androst-5-en-17-(2-espiro-1,3-dioxolano) (2,00 g) e trietilamina (0,82 mL) em CH2CI2 (30 mL),resfriada a 0°C, foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,41 mL). Apósagitação por 3 h a temperatura ambiente, a mistura foi despejada em águagelada e extraída com CH2CI2. A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 a5%, água, salmoura, seca e evaporada para formar um óleo que solidificouficando em repouso de um dia para o outro no refrigerador. O sólido obtidofoi cristalizado com Et2O para formar 3p-(3-metanosulfoniloxipropóxi)-17-(2-espiro-1,3-dioxolano)androst-5-eno (2,33 g, 97%), como um sólido amarelo.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 5,31 (1H, m), 4,22(2H, t), 3,78 (4H, m), 3,48 (2H, t), 3,15 (3H, s), 3,09 (1H, m), 2,36-0,81 (21H,m), 0,94 (3H, s), 0,77 (3H, s).
3p-(3-Metanossulfoniloxipropóxi)-17-(2-espiro-1,3-dioxolano)androst-5-eno (1,90 g) foi dissolvido em uma solução a 2,23 M demetilamina em MeOH (53 mL) e a solução foi aquecida a 120 9C em um va-so fechado de aço por 4 h. Após resfriamento a temperatura ambiente, foiadicionado CHCb e a mistura lavada com NaHCO3 a 5%, água, salmoura. Acamada orgânica foi seca e evaporada até secura para formar 3β-(3-Ν-metilaminopropóxi)-17-(2-espiro-1,3-dioxolano)androst-5-eno (1,60 g, 100%)como um resíduo verde-claro e usado sem purificação na etapa seguinte.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 5,30 (1H, m), 3,78(4H, m), 3,41 (2H, t), 3,05 (1H, m), 2,46 (2H, t), 2,23 (3H, s), 2,33-0,80 (22H,m), 0,93 (3H, s), 0,77 (3H, s).
Seguindo o procedimento de proteção de N-Boc descrito naPrep. 55 e partindo de 3β-(3-Ν^β^ΐ3ηιϊηορΓορόχϊ)-17-(2-β8ρΐΓθ-1,3^ΐοχο-lano)androst-5-eno (1,60 g), foi obtido 3p-(3-N-t-butoxicarbonil-N-metila-aminopropóxi)-17-(2-espiro-1,3-dioxolano)androst-5-eno (1,60 g, 80%), apóspurificação por cromatografia instantânea (SiO2, n-hexano:EtOAc 85:15). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm a partir de TMS): δ 5,30 (1H, m), 3,78 (4H,m), 3,37 (2H, t), 3,18 (2H, t), 3,06 (1H, m), 2,74 (3H, s), 2,36-0,80 (21H, m),1,37 (9H, s), 0,93 (3H, s), 0,77 (3H, s).
Seguindo o procedimento de hidroboração descrito na Prep. 9 epartindo de 3p-(3-N-t-butoxicarbonil-N-metilaminopropóxi)-17-(2-espiro-1,3-dioxolano)androst-5-eno (1,50 g), foi obtido 3p-[3-(N-t-butóxi-carbonil-N-metila)aminopropóxi]-17-(2-espiro-1,3-dioxolano)androstan-6p-ol (1,20 g,76%) após purificação por cromatografia instantânea (SiO2, hexano:EtOAc1:1). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 4,30 (1H, d),3,77 (4H, m), 3,45-3,00 (6H, m), 2,74 (3H, s), 2,27-0,50 (22H, m), 1,37 (9H,s), 0,74 (3H, s), 0,71 (3H, s).
Seguindo o procedimento de oxidação de IBX descrito na Prep.11 e partindo de 3β-[3-(N-t-butoxicarbonil-N-metila)aminopropóxi]-17-(2-espiro-1,3-dioxolano)androstan-6α-ol (180 mg), foi obtida 3β-[3-(Ν-t-butoxicarbonil-N-metila)aminopropóxi]-17-(2-espiro-1,3-dioxolano)-androstan-6-ona (160 mg, 90%), após purificação por cromatografia instan-tânea (SiO2; hexano:EtOAc 6:4). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm a partirde TMS): δ 3,78 (4H, m), 3,42-3,05 (5H, m), 2,74 (3H, s), 2,33-1,07 (22H, m),1,37 (9H, s), 0,75 (3H, s), 0,62 (3H, s).
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 4 e partindo de3β-[3-(N-t-butoxicarbonil-N-metila)aminopropóxi]-17-(2-espiro-1,3-dioxolano)androstan-6-ona (120 mg), foi obtido 3β-[3-(N-t-butoxicarbonil-N-metila)aminopropóxi]-6-hidroxiimino-androstan-17-(2-espiro-1,3-dioxolano)(110 mg, 90%) e usado como tal para a etapa seguinte. 1H-NMR (300 MHz,DMSO-de, ppm a partir de TMS): δ 10,34 (1H, s), 3,78 (4H, m), 3,40-3,07(6H, m), 2,74 (3H, s), 1,96-0,83 (21H, m), 1,37 (9H, s), 0,74 (3H, s), 0,62(3H, s).
Preparação 77
3β-[3-(N-t-Butoxicarbonil-N-metila)aminopropóxi1-6Seguindo o procedimento de oxidação de IBX descrito na Prep.11 e partindo de 3β-[3-(N-t-butoxicarbonil-N-metila)aminopropóxi]-17-(2-espiro-1,3-dioxolano)androstan-6α-ol (180 mg), foi obtida 3β-[3-(Ν-t-butoxicarbonil-N-metila)aminopropóxi]-17-(2-espiro-1,3-dioxolano)-androstan-6-ona (160 mg, 90%), após purificação por cromatografia instan-tânea (SiO2; hexano:EtOAc 6:4). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm a partirde TMS): δ 3,78 (4H, m), 3,42-3,05 (5H, m), 2,74 (3H, s), 2,33-1,07 (22H, m),1,37 (9H, s), 0,75 (3H, s), 0,62 (3H, s).
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 4 e partindo de3β-[3-(N-t-butoxicarbonil-N-metila)aminopropóxi]-17-(2-espiro-1,3-dioxolano)androstan-6-ona (120 mg), foi obtido 3β-[3-(N-t-butoxicarbonil-N-metila)aminopropóxi]-6-hidroxiimino-androstan-17-(2-espiro-1,3-dioxolano)(110 mg, 90%) e usado como tal para a etapa seguinte. 1H-NMR (300 MHz,DMSO-de, ppm a partir de TMS): δ 10,34 (1H, s), 3,78 (4H, m), 3,40-3,07(6H, m), 2,74 (3H, s), 1,96-0,83 (21H, m), 1,37 (9H, s), 0,74 (3H, s), 0,62(3H, s).
Preparação 77
3β-[3-(N-t-Butoxicarbonil-N-metila)aminopropóxi1-6α-hidróxi-metilandrostan-17-(2-espiro-1,3-dioxolano)
Seguindo o procedimento descrito na Prep. 8 para a reação deWittig, e partin do de 3β-[3-(N-t-butoxicarbonil-N-metila)amino-propóxi]-17-(2-espiro-1,3-dioxolano)androstan-6-ona (Prep. 66, 500 mg), foi obtido 3β-[3-(Ν-t-butoxicarbonil-N-metila)amino-propóxi]-6-metileno-androstan-17-(2-espiro-1,3-dioxolano) (470 mg, 94%), após purificação por cromatografia instantâ-nea (SiO2; n-hexano:EtOAc 75:25). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm apartir de TMS): δ 4,69 (1 Η, m), 4,40 (1 Η, m), 3,78 (4H, m), 3,42-3,10 (5H, m),2,74 (3H, s), 2,27-0,77 (22H, m), 0,73 (3H, s), 0,60 (3H, s).
Seguindo o procedimento de hidroboração descrito na Prep. 9 epartindo de 3p-[3-(N-t-butoxicarbonil-N-metila)aminopropóxi]-6-metileno-androstan-17-(2-espiro-1,3-dioxolano) (450 mg), foi obtido 3β-[3-(Ν-ΐ-butoxicarbonil-N-metila)aminopropóxi]-6p-hidroximetila-androstan-17-(2-espiro-1,3-dioxolano) (281 mg, 60%), após purificação por cromatografia ins-tantânea (SiO2; n-hexano:EtOAc 1:1). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm apartir de TMS): δ 4,24 (1H, t), 3,78 (4H, m), 3,45-1,05 (7H, m), 2,74 (3H, s),1,90-0,50 (23H, m), 1,37 (9H, s), 0,77 (3H, s), 0,68 (3H, s).
Seguindo o procedimento de oxidação de IBX descrito na Prep.11 e partindo de 3p-[3-(N-t-butoxicarbonil-N-metila)aminopropóxi]-63-hidroximetilandrostan-17-(2-espiro-1,3-dioxolano) (280 mg), foi obtido 3β-[3-(N-t-butoxicarbonil-N-metila)aminopropóxi]-6p-formilandrostan-17-(2-espiro-1,3-dioxolano) (274 mg, 100%), como um sólido vítreo. 1H-NMR (300 MHz,DMSO-d6) ppm a partir de TMS): δ 9,83 (1H, bs), 3,78 (4H, m), 3,45-3,10(5H, m), 2,75 (3H, s), 2,40-0,60 (23H, m), 1,37 (9H, s), 0,73 (3H, s), 0,63(3H, s).
Seguindo o procedimento de epimerização descrito na Prep. 11e partindo de 3p-[3-(N-t-butoxicarbonil-N-metila)aminopropóxi]-6p-formilandrostan-17-(2-espiro-1,3-dioxolano) (220 mg), foi obtido 3β-[3-(Ν-ί-butoxicarbonil-N-metila)aminopropóxi]-6a-formilandrostan-17-(2-espiro-1,3-dioxolano) (186 mg, 85%), como um óleo. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6,ppm a partir de TMS): δ 9,41 (1H, d), 3,78 (4H, m), 3,40-3,05 (5H, m), 2,73(3H, s), 2,21-0,61 (23H, m), 1,37 (9H, s), 0,77 (3H, s), 0,75 (3H, s).
Seguindo o procedimento de redução com NaBH4 descrito naPrep. 14 e partindo de 3p-[3-(N-t-butoxicarbonil-N-metila)aminopropóxi]-6a-formil-androstan-17-(2-espiro-1,3-dioxolano) (180 mg), foi obtido 3β-[3-(Ν-ί-butoxicarbonil-N-metila)aminopropoxi]-6p-hidroximetila-androstan-17-(2-espiro-1,3-dioxolano) (110 mg, 65%), após purificação por cromatografia ins-tantânea (SiO2; n-hexano:EtOAc 55:45), como um sólido vítreo. 1H-NMR(300 MHz, DMSO-de, ppm a partir de TMS): δ 4,20 (1H, t), 3,78 (4H, m),3,41-3,00 (7H, m), 2,74 (3H, s), 1,97-0,48 (23H, m), 1,37 (9H, s), 0,75 (3H,s), 0,74 (3H, s).
Preparação 783a-(2-Trifluoroacetamidoetiltio)-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona
A uma solução de trifenilfosfina (2,38 g) em THF (140 ml_) resfri-ada a 0o C, foi adicionado em gotas azodicarboxilato de diisopropila (1,79mL). Após agitação por 30 minutos, foram adicionados ácido tioacético (0,65mL) e androstan-3p,6a,17p-triol (2,00 g). EtOAc foi adicionado após a mistu-ra ficar 2 h a 0°C e de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mis-tura foi lavada com água e a camada orgânica evaporada até secura. O pro-duto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (SiO2, ciclohexa-no.EtOAc 55:45) para formar 3a-acetiltioandrostano-6a,17p-diol (1,60 g,66%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 4,42 (1H, bb),4,28 (1H, bb), 3,91 (1H, bb), 3,42 (1H, m), 3,11 (1H, m), 2,28 (3H, s), 2,00-0,80 (20H, m), 0,74 (3H, s), 0,60 (3H, s).
A uma suspensão agitada de 3a-acetiltioandrostano-6a,17p-diol(1,40 g) em CH2CI2 (50 mL), foram adicionados NMNO (1,37 g), TPAP (68mg) e peneiras moleculares em pó de 4Á (2,1 g) a temperatura ambiente.Após 2 h foram adicionados novamente NMNO (0,7 g), TPAP (34 mg) e pe-neiras moleculares 4Á (1 g) e a misgtura de reação foi agitada por mais 1,5h. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (SiO2, ciclo-hexano:EtOAc 7:3) para formar 3oc-acetiltioandrostano-6,17-diona (1,07 g,76%). 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6) ppm a partir de TMS): δ 3,99 (1 Η, bb),2,55-1,20 (23H, m), 0,86 (3H, s), 0,79 (3H, s).
A uma suspensão de 3a-acetiltioandrostano-6,17-diona (1,07 g)em MeOH (30 mL), foi adicionado propanotiolato de sódio (0,28 g) e a mistu-ra de reação agitada por 20 minutos a temperatura ambiente. A mistura foineutralizada com HCI 1N. Água foi acrescentada e a mistura extraída comEtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, e seca comNa2SO4 e evaporada até secura para formar 3a-mercaptoandrostano-6,17-diona (943 mg, 100%), usada sem purificação adicional. 1H-NMR (300 MHz,DMSO-de, ppm a partir de TMS): δ 3,54 (1H, m), 2,77 (1H, m), 2,54 (1H, d),2,45-1,10 (19H, m), 0,78 (3H, s), 0,66 (3H, s).
A uma solução agitada de 3a-mercaptoandrostano-6,17-diona(253 mg) em DMF seco (3 mL), foi adicionado NaH 60% em óleo (32 mg) a0°C. Após 5 min., uma solução de cloreto de 2-N-metiltrifluoroacetamidoetila(216 mg) em DMF (1 mL) foi gotejada em 30 min., a temperatura ambiente.Após 2 h, uma solução a 5% de NaH2PO4 foi acrescentada. As fases foramseparadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicasforam lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 e evaporadas até secura.O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (SiO2, ciclohe-xano/EtOAc 65/35) para formar 3a-(2-N-metiltrifluoroacetamido-etiltio)androstano-6,17-diona (265 mg, 68%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6,ppm a partir de TMS): δ 9,25 (1 Η, t), 3,29 (3H, m), 2,67 (1H, m), 2,60 (2H, t),2,50-1,10 (20H, m), 0,77 (3H, s), 0,68 (3H, s).
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de3a-(2-N-metiltrifluoroacetamidoetiltio)androstano-6,17-diona (220 mg), 3a-(3-N-metiltrifluoroacetamidoetiltio)-6(E)-hidroxiimino-androstan-17-ona foi obtido(186 mg, 85%) após cromatografia instantânea (SiO2, CH2CI2/acetona/n-hexano 2/2/6), como um óleo. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir deTMS): .610,30 (1H, s), 9,40 (1H, t), 3,23 (4H, m), 2,55-0,90 (21H, m), 0,76(3H, s), 0,67 (3H, s).
Preparação 79
3a-(3-Trifluoroacetamidopropiltio)-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona
Seguindo as mesmas condições de reação descritas na Prep. 78e partindo de 3a-mercaptoandrostano-6,17-diona (Prep. 65, 865 mg) e bro-meto de 3-N-trifluoroacetamidopropila (695 mg), foi obtida 3a-(3-trifluoroacetamidopropiltio)-androstano-6,17-diona (1,18 g, 93%), sem qual-quer purificação, como um sólido branco. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de, ppma partir de TMS): δ 9,42 (1H, t), 3,23 (3H, m), 2,70-1,17 (24H, m), 0,77 (3H,s), 0,68 (3H, s).
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de3a-(3-trifluoroacetamidopropiltio)androstano-6,17-diona (394 mg) e cloridratode hidroxilamina (64 mg), foi obtida 3a-(3-trifluoroacetamido-propiltio)-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona (203 mg, 50 %). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de, ppm a partir de TMS): δ 10,39 (1H, s), 9,42 (1H, t), 3,23 (4H, m), 2,55-0,90 (23H, m), 0,76 (3H, s), 0,67 (3H, s).Preparação 80
3α-(4-Trifluoroacetamidobutiltio)-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona
Usando as mesmas condições de reação descritas na Prep. 78 epartindo de 3α-mercaptoandrostano-6,17-diona e brometo de 4-N-trifluoroacetamido-butila, foi obtida 3α-(4-trifluoroacetamidobutiltio)androstano-6,17-diona (0,68 g, 85%), sem qualquerpurificação, como um sólido branco. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm apartir de TMS): δ 9,40 (1H, t), 3,20 (3H, m), 2,75-1,10 (26H, m), 0,77 (3H, s),0,68 (3H, s).
Seguindo as condições de reação descritas no Exemplo 1 e par-tindo de 3α-(4-trifluoroacetamidobutiltio)androstano-6,17-diona e cloridratode hidroxilamina, foi obtida 3α-(4-trifluoroacetamidobutiltio)-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona (238 mg, 40%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6,ppm a partir de TMS): δ 10,35 (1H, s), 9,40 (1H, t), 3,20 (4H, m), 2,55-0,90(25H, m), 0,76 (3H, s), 0,67 (3H, s).
Preparação 81
3α-(3-N-Metilaminopropiltio)androstano-6,17-diona fumarato
Usando as mesmas condições de reação descritas na Prep. 78 epartindo de 3α-mercaptoandrostano-6,17-diona (Prep. 65, 253 mg) e cloretode 3-(N-metila)triflúor-acetamidopropila (216 mg), foi obtida 3α-(3-N-metiltrifluoroacetamido-propiltio)androstano-6,17-diona (265 g, 68%) comoum sólido branco. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ3,43 (2H, m), 3,24 (1H, m), 3,07 (1,8H, q), 2,93 (1,2H, bs), 2,70-1,15 (24H,m), 0,77 (3H, s), 0,68 (3H, s).
Seguindo as mesmas condições de reação descritas no Exem-plo 1 e partindo de 3α-(3-N-metiltrifluoroacetamidopropiltio)androstano-6,17-diona (265 mg) e cloridrato de hidroxilamina (41 mg), foi obtida 3oc-(3-trifluoroacetamidopropiltio)-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona (116 mg, 43%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 10,39 (1H, s),3,44 (2H, m), 3,26 (2H, m), 3,07 (1,8H, q), 2,94 (1,2H, bs), 2,56-0,93 (23H,m), 0,77 (3H, s), 0,68 (3H, s).
Preparação 823a-(3-Trifluoroacetamidopropiltio)-6-metilenoandrostane-17-ona
A uma solução agitada de 3a-acetiltioandrostano-6,17-diona(Prep. 78, 600 mg) em THF (8 mL) resfriada a -50°C, foi adicionada uma so-lução de [ilida] preparada a partir de brometo de metiltrifenilfosfônio (1,47 g)em THF seco (8 mL) a -50°C e t-butóxido de potássio (484 mg). Após 2 h atemperatura foi aumentada até temperatura ambiente. A mistura foi extintapor adição de solução aquosa a 5% de NaH2PO4 e extraída com EtOAc (2 χ60 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução a-quosa a 5% de NaH2PO4 , secos com Na2SO4, e evaporados até secura. Oresíduo foi purificado por cromatografia instantânea (n-hexano/EtOAc 9/1)para formar 3a-acetiltio-6-metilenoandrostan-17-ona (210 mg, 35 % de ren-dimento) e 3a-mercapto-6-metilenoandrostan-17-ona (208 mg, 35 % de ren-dimento). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): 3a-acetiltio-6-metilenoandrostan-17-ona: .54,73 (1H, m), 4,39 (1H, m), 3,96 (1H, m), 2,44-0,84 (20H, m), 2,29 (3H, s), 0,75 (3H, s), 0,66 (3H, s); 3a-mercapto-6-metilenoandrostan-17-ona: δ 4,73 (1H, m), 4,38 (1H, m), 3,57 (1H, m), 2,52(1H, d), 2,45-0,95 (20H, m), 0,76 (3H, s), 0,63 (3H, s).
A uma solução de 3a-acetiltio-6-metilenoandrostan-17-ona (210mg) em MeOH (3 mL), foi adicionado NaOH 1N (0,6 mL). Após 1h em tem-peratura ambiente solução aquosa a 5% de NaH2PO4 foi adicionada e a mis-tura extraída com Et2O (2 χ 20 mL). Os extratos orgânicos combinados fo-ram lavados com salmoura, secos com Na2SO4 e evaporados até securapara formar 3a-mercapto-6-metilenoandrostan-17-ona (185 mg, 100%).
Usanfo as mesmas condições de reação descritas na Prep. 78 epartindo de 3oc-mercapto-6-metilenoandrostan-17-ona (100 mg) e brometode N-trifluoroacetamidopropila (147 mg), foi obtida 3a-(3-trifluoroacetamidopropiltio)-6-metilenoandrostan-17-ona (104 mg, 70%) comoum sólido branco, após purificação por cromatografia instantânea (SiO2, n-hexano/EtOAc 75/25). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS):
δ 9,43 (1 Η, bb), 4,72 (1 Η, m), 4,41 (1 Η, m), 3,24 (3H, m), 2,50-0,86 (24H, m),0,75 (3H, s), 0,65 (3H, s).
Preparação 833a-(3-N-Metiltrifluoroacetamidopropiltio)-6-metilenoandrostan-17-ona
Usando as mesmas condições de reação descritas na Prep. 78 epartindo de 3a-mercapto-6-metilenoandrostan-17-ona (Prep. 69, 140 mg) ebrometo de N-metiltrifluoroacetamidopropila (178 mg), foi obtida 3oc-(3-N-metiltrifluoroacetamidopropiltio)-6-metilenoandrostan-17-ona (105 mg, 60%)como um sólido branco, após purificação por cromatografia instantânea (Si-O2, n-hexano/EtOAc 75/25). 1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppm a partir deTMS): δ 4,73 (1H, m), 4,41 (1H, m), 3,44 (2H, m), 3,25 (1H, m), 3,07 (2,OH1br), 2,94 (1 ,OH, br), 2,50-0,89 (24H, m), 0,75 (3H, s), 0,65 (3H, s).
Preparação 84
3a-[(S)-3-Trifluoroacetamidopropilsulfinin-6-metilenoandrostan-17-ona
A uma solução de 3oc-(3-trifluoroacetamidopropiltio)-6-metilenoandrostan-17-ona (Prep. 82, 286 mg) em CH3CN seco (14 mL), fo-ram adicionados NMO (213 mg) e peneiras moleculares (4 Â, 280 mg) se-guido pela adição de TPAP (10,6 mg). Após 1h a temperatura ambiente amistura foi evaporada até secura. O resíduo foi purificado por cromatografiainstantânea (SiO2, n-hexano/acetona 65/35) para formar 3a-[(S)-3-trifluoroacetamidopropilsulfinil]-6-metileno-androstan-17-ona (100 mg, 34%de rendimento). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 9,43(1H, bb), 4,72 (1H, m), 4,41 (1H, m), 3,24 (3H, m), 2,50-0,86 (24H, m), 0,75(3H, s), 0,65 (3H, s).
Preparação 85
3a-[(R)-3-Trifluoroacetamidopropilsulfinil1-6-metilenoandrostan-17-ona
O composto do título foi obtido a partir de uma segunda fraçãoda coluna descrita na Prep. 84 (70 mg, 24% de rendimento). 1H-NMR (300MHz, DMSO-de, ppm a partir de TMS): δ 9,43 (1H, bb), 4,70 (1H, m), 4,41(1H, m), 3,24 (3H, m), 2,50-0,86 (24H, m), 0,75 (3H, s), 0,65 (3H, s).
Preparação 86
7a-Metoximetilandrostano-3.17-diona
Seguindo o procedimento descrito na Prep. 10 e partindo de3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7a-hidroximetilandrostano (Prep. 49) (2,00 g), ocomposto do título foi obtido com 70% de rendimento. 1H-NMR (300 MHz,acetona-d6, ppm a partir de TMS): δ 3,30 (3H, s), 3,28 (2H, m), 2,53-0,75(21H, m), 1,13 (3H, s), 0,90 (3H, s).
Preparação 87
7a-Metoxiandrostano-3,17-diona
Seguindo o procedimento descrito no Prep. 10 e partindo de3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7a-hidroxiandrostano (Prep. 45) (1,5 g), o compos-to do título foi obtido com 68% de rendimento. 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6, ppm a partir de TMS): δ 3,35 (3H, s), 2,58-1,00 (21H, m), 0,96 (3H, s),0,78 (3H, s).
Preparação 88
3p-(2-Trifluoroacetamidoetiltio)-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona
A uma solução de PPh3 (15,0 g) e DIAD (9,0 mL) em THF (250mL) a 0°C, androstano-3β,6α,17β-triol (5,0 g) e ácido fórmico (2,1 mL) foramadicionados e então a mistura agitada por 1 h. O solvente foi evaporado atésecura e o produto bruto purificado por cromatografia instantânea (SiO2, n-hexano/EtOAc 1/1) para formar 3a-formiloxiandrostano-6a,17P-diol com 50%de rendimento como um sólido branco. 1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppm apartir de TMS): δ 8,20 (1H, s), 5,10 (1H, bs), 4,35 (1H, d), 4,24 (1H, d), 3,40(1H, m), 3,15 (1H, m), 2,10-0,80 (20H, m), 0,74 (3H, s), 0,60 (3H, s).
A uma solução agitada de 3a-formiloxiandrostano-6a,17p-diol
(2,50 g) em CH2CI2 (100 mL), foram adicionados NMO (2,7 g) e molecularsieves (4 Á, 3,8 g) seguido pela adição de TPAP (270 mg). Após agitaçãopor 2 h a temperatura ambiente, o solvente foi removido e a mistura purifica-da por cromatografia instantânea (SiO2, n-hexano/EtOAc 65/35) para formar3α-formiloxiandrostano-6,17-diona com 90% de rendimento como um sólidobranco. 1H-NMR (300 MHz, acetona-d6, ppm a partir de TMS): δ 8,15 (1H, s),5,12 (1H, bs), 2,40-0,90 (20H, m), 0,77 (3H, s), 0,66 (3H, s).
A uma solução de 3a-formiloxiandrostano-6,17-diona (2,20 g)em MeOH (100 mL), foi adicionado K2CO3 (2,70 g) e a mistura agitada atemperatura ambiente por 10 minutos, sendo, então acrescentado HCl a 1N(20 mL); as fases foram separadas e a fase aquosa extraída com EtOAc(2x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O, secos comNa2SO4 e evaporados até secura para formar 3a-hidroxiandrostano-6,17-diona (rendimento quantitativo), que foi usado na etapa seguinte sem purifi-cação. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 4,35 (1H, d),3,40 (1H, m), 2,40-0,95 (20H, m), 0,80 (3H, s), 0,69 (3H, s).
3oc-Metanosulfoniloxiandrostano-6,17-diona foi obtida em rendi-mento quantitativo, seguindo o procedimento descrito na Prep. 76. 1H-NMR(300 MHz, acetona-d6, ppm a partir de TMS): δ 5,05 (1H, m), 3,10 (3H, s),2,70-1,30 (20H, m), 0,88 (3H, s), 0,79 (3H, s).
A uma solução de 3a-metanosulfoniloxiandrostano-6,17-diona(2,00 g) em DMF seco (25 ml_), foi adicionado sal potássico de ácido tioacé-tico (1,20 g). A mistura foi aquecida a 70°C por 3h. Após resfriamento, foiacrescentada solução a 5% de NaH2PO4 , seguindo-se extração com EtOAc(3 x). Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos comNa2SO4 e evaporados até secura. O resíduo foi purificado por cromatografiainstantânea (SiO2, n-hexano/EtOAc 8/2) para formar 3p-acetiltioandrostano-6,17-diona com 55% de rendimento como um sólido amarelo. 1H-NMR (300MHz, acetona-d6, ppm a partir de TMS): δ 4,50 (1H, m), 3,10 (3H, s), 2,50-0,90 (20H, m), 0,88 (3H, s), 0,77 (3H, s).
Seguindo o procedimento descrito na Prep. 78 e partindo de 3β-acetiltioandrostano-6,17-diona, foi obtida 3p-mercaptoandrostano-6,17-dionacom 80% de rendimento. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir deTMS): δ 2,70-1,00 (22H, m), 0,78 (3H, s), 0,67 (3H, s).
Seguindo o procedimento descrito na Prep. 78 e partindo de 3β-mercaptoandrostano-6,17-diona e cloreto de 2-N-trifluoroacetamidoetila, foiobtida 3p-(2-N-trifluoroacetamidoetiltio)androstano-6,17-diona com 70% derendimento após purificação por cromatografia instantânea (SiO2, n-hexano/EtOAc 7/3). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ9,25 (1H, t), 3,29 (3H, m), 2,67 (1H, m), 2,60 (2H, t), 2,50-1,10 (20H, m), 0,77(3H, s), 0,68 (3H, s).
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de3P-(2-N-metiltrifluoroacetamidoetiltio)androstano-6,17-diona (220 mg), foiobtida 3a-(2-N-trifluoroacetamidoetiltio)-6(E)-hidroxiimino-androstan-17-onacom 85% de rendimento após cromatografia instantânea (SiO2,CH2CI2/acetona/n-hexano 2/2/6). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partirde TMS): δ10,30 (1H, s), 9,40 (1H, t), 3,23 (4H, m), 2,55-0,90 (21H, m), 0,76(3H, s), 0,67 (3H, s).
Preparação 89
3B-(3-Trifluoroacetamidopropiltio)-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona
Seguindo as mesmas condições de reação descritas na Prep. 78e partindo de 3p-mercaptoandrostano-6,17-diona (Prep. 88, 870 mg) e bro-meto de 3-N-trifluoroacetamidopropila (700 mg), foi obtida 3p-(3-triflúor-acetamidopropiltio)androstano-6,17-diona (1,2 g, 93%) como um sólidobranco. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de, ppm a partir de TMS): δ 9,40 (1H, t),3,23 (3H, m), 2,70-1,17 (24H, m), 0,77 (3H, s), 0,68 (3H, s).
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 e partindo de3p-(3-trifluoroacetamidopropiltio)androstano-6,17-diona (395 mg) e cloridratode hidroxilamina (65 mg), foi obtida 3P-(3-trifluoroacetamidopropil-tio)-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona (200 mg, 50%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6,ppm a partir de TMS): .δ 10,40 (1H, s), 9,42 (1H, t), 3,23 (4H, m), 2,55-0,90(23H, m), 0,76 (3H, s), 0,67 (3H, s).
Preparação 90
3p-(4-Trifluoroacetamidobutiltio)-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona
Usando as mesmas condições de reação descritas na Prep. 78 epartindo de 3p-mercaptoandrostano-6,17-diona e brometo de 4-N-trifluoroacetamido-butila, foi obtida 3β-(4-trifluoroacetamidobutiltio)androstano-6,17-diona (0,70 g, 85%) como um sóli-do branco. 1H-NMR (300 MHz, DMSOd6, ppm a partir de TMS): δ 9,39 (1H,t), 3,20 (3H, m), 2,75-1,10 (26H, m), 0,77 (3H, s), 0,68 (3H, s).
Seguindo as condições de reação descritas no Exemplo 1 e par-tindo de 3P-(4-trifluoroacetamidobutiltio)androstano-6,17-diona e cloridratode hidroxilamina, foi obtida 3p-(4-trifluoroacetamidobutiltio)-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona (240 mg, 40%). 1H-NMR (300 MHz, DMSOd6,ppm a partir de TMS): δ 10.35 (1H, s), 9.40 (1H, t), 3.20 (4H, m), 2.55-0.90(25H, m), 0.76 (3H, s), 0.67 (3H, s).Preparação 91
6a-Hidroximetila-7a-hidroxiandrostane-3.17-diona
A uma solução agitada de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-6a-hidroximetilandrostan-7-ona (Prep. 52) (2,00 g) em MeOH (100 mL) foi adi-cionado NaBH4 (270 mg) a 0°C. A temperatura foi aumentada para ta. Após1 h a mistura foi extinta por adição de NaH2PO4 a 5% e extraída comCH2Cl2. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura,secos com Na2SO4 e evaporados até secura. O resíduo foi dissolvido emdioxano (25 mL) e HCl a 1N (8 mL) foi adicionado e a mistura resultante agi-tada a temperatura ambiente por 1 h. Após evaporação até secura, o resíduofoi purificado por cromatografia instantânea (SiO2, n-hexano/CH2CI2/acetona50/25/25) para formar o composto do título com 73% de rendimento. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 4,36 (1H, t), 4,26 (1H, d),3,86 (1H, m), 3,43 (2H, m), 2,40-1,10 (19H, m), 0,99 (3H, s), 0,79 (3H, s).
Preparação 92
Dicloridrato de (S)-2-Aminopropoxiamina
A uma solução de (S)-(+)-2-amino-1-propanol (2,00 g) e trietila-mina (4,27 mL) em MeOH (20 mL) a 0°C, foi adicionado dicarbonato de di-t-butila (6,42 g). Após agitação a temperatura ambiente por 12 h, o solventefoi evaporado. O resíduo foi diluído com CH2CI2, lavado com água e a faseorgânica foi evaporada até secura para formar (S)-2-(t-butoxicarboníl)amino-1-propanol (4,6 g, 100%) que foi usada sem purificação adicional na etapaseguinte. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): .56,40 (1H, d),4, 51 (1H, m), 3,64 (1H, m), 3,10 (1H, m), 3,34 (1H, m), 1,46 (9H, s), 1,02(3H, d).
A uma solução de (S)-2-(t-butoxicarbonil)amino-1-propanol (4,95g), trifenil fosfina (11,12 g) e N-hidroxiftalimida (6,91 g) em THF (130 mL) a0°C, foi adicionado azodicarboxilato de diisopropila (8,36 g). Após agitação atemperatura ambiente por 3 h, o solvente foi evaporado e o produto brutopurificado por cromatografia instantânea (SiO2, n-hexano:EtOAc 1:1) paraformar (S)-2-(t-butoxicarbonil)amino-1-ftalimidoxipropano (7,69 g, 85%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): .57,81 (4H, m), 4,40 (1H,m), 3,82 (1 Η, m), 3,61 (1Η, m), 1,24 (9Η, s), 1,10 (3Η, d).
A uma solução de S)-2-(t-butoxicarbonil)amino-1-ftalimidóxi-propano (7,69 g) em MeOH (70 mL), foi adicionado hidrato de hidrazina (3,5mL). Após 1h o sólido branco foi filtrado, o solvente evaporado e o produtobruto purificado por cromatografia instantânea (SiO2, CH2CI2-MeOH 95:5)para formar (S)-2-(t-butoxicarbonil)aminopropóxi-amina (3,40 g. 75%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) ppm a partir de TMS): .56,65 (1H, bb), 5,96 (2H,bs), 3,71 (1H, m), 3,32 (2H, m), 1,32 (9H, s), 0,96 (3H, d).
A uma solução de (S)-2-(t-butoxicarbonil)aminopropoxiamina(3,40 g) em EtOAc (30 mL) a 0°C, foi adicionada uma solução 5,9 M de HCIem EtOAc (10 mL). Após 30 min. o sólido branco foi filtrado para formar ocomposto do título (2,40 g. 82%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partirde TMS): .811,12 (2H, bs), 8,48 (2H, bs), 4,08 (2H, m), 3,52 (1H, m), 1,25(3H, m).
Preparação 93
Dicloridrato de (R)-2-Aminopropoxiamina
Seguindo o procedimento descrito na Prep. 92 e partindo de (R)-(-)-2-amino-1-propanol (2,02 g), foi obtido (R)-2-(t-butoxicarbonil)-aminopropanol (4,24 g, 90%) que foi usado sem purificação na etapa seguin-te. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): .06,40 (1H, d), 4,51(1H, m), 3,64 (1H, m), 3,10 (1H, m), 3,34 (1H, m), 1,46 (9H, s), 1,02 (3H, d).
Seguindo o procedimento descrito na Prep. 92 e partindo de (R)-2-(t-butoxicarbonil)aminopropanol (4,12 g), foi obtido (R)-2-(t-butoxicarbonil)amino-1-ftalimidoxipropano (6,10 g, 81%) após purificação porcromatografia instantânea (SiO2, n-hexano:CH2CI2:acetona 6:3:1). 1H-NMR(300 MHz, DMSO-de, ppm a partir de TMS): δ7,81 (4H, m), 4,40 (1H, m),3,82 (1H, m), 3,61 (1H, m), 1,24 (9H, s), 1,10 (3H, d).
Seguindo o procedimento descrito na Prep. 92 e partindo de (R)-2-(t-butoxicarbonil)amino-1-ftalimidoxipropano (6,00 g) em MeOH (40 mL),foi obtida (R)-2-(t-butoxicarbonil)aminopropoxiamina como um óleo verde(1,80 g, 51,5%), após purificação por cromatografia instantânea (SiO2,CH2CI2:MeOH 97,5:2,5). 1H-NMR (300 MHz1 DMSO-d6, ppm a partir deTMS): .56,65 (1H, bb), 5,96 (2H, bs), 3,71 (1H, m), 3,32 (2H, m), 1,32 (9H, s),0,96 (3H, d).
Seguindo o procedimento descrito no Prep. 92 e partindo de (R)-2-(t-butoxicarbonil)aminopropoxiamina (1,80 g), foi obtido dicloridrato de (R)-2-aminopropoxiamina (1,20 g, 80%) como um sólido branco. 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): .511,12 (2H, bs), 8,48 (2H, bs), 4,08(2H, m), 3,52 (1H, m), 1,25 (3H, m).
Preparação 94
Dicloridrato de 3-Amino-2-metila-1-propoxiamina
A uma solução de t-butóxido de potássio (2,78 g) em DMSO se-co (40 ml_), foi adicionado t-butil-N-hidroxicarbamato (3,00 g). Após 5 minu-tos 2-bromoisobutirato de metila (2.97 g) em DMSO (50 mL) foi adicionadoem gotas, mantendo a temperatura abaixo de 30°C. Após 0,5 h a temperatu-ra ambiente a reação foi despejada em água gelada (120 mL) e extraída trêsvezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comágua, salmoura, secas com Na2SO4 e o solvente evaporado até secura paraformar 2-(t-butil-N-hidroxicarbamoil)isobutirato de metila (5,04 g, 96%) quefoi usado sem purificação na etapa seguinte. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6,ppm a partir de TMS): .59,53 (1H, s), 3,66 (3H, s), 1,40 (9H, s), 1,33 (6H, s).
A uma solução agitada de 2-(t-butil-N-hidroxicarbamoil)-isobutirato de metila (2,00 g) em CH2CI2 seco (20 mL) a -78°C sob N2, Dl-BAH 1M em CH2CI2 (17,14 mL) foi adicionado em gotas. A mistura foi agita-da a -78°C por 3 h e extinta por adição cuidadosa de MeOH (28 mL), Et2O(30 mL) e solução aquosa saturada tartarato de sódio e potássio (30 mL).Após 1 h a mistura foi extraída três vezes com Et2O. As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com água, salmoura, secas com Na2SO4 e o sol-vente evaporado até secura para formar 2-(t-butil-N-hidroxicarbamoil)-isobutiraldeído (1,23 g, 71%). 1H-NMR (300 MHz1 DMSO-d6, ppm a partir deTMS): .510,02 (1H, s), 9,58 (1H, s), 1,38 (9H, s), 1,17 (6H, s).
A uma solução de 2-(t-butil-N-hidroxicarbamoil)isobutiraldeído(1,20 g) em MeOH (15 mL) sob N2, foram adicionadas peneiras molecularesde 4À (120 mg) e 4-metoxibenzilamina (0,846 mL). Após 1 h foi acrescenta-do cianoboro-hidreto de sódio (650 mg) e a mistura resultante foi agitada por1 h a temperatura ambiente. As peneiras moleculares foram filtradas e o sol-vente evaporado até secura. O produto bruto foi dissolvido em solução a-quosa a 5% de NaHC03, extraído com Et2O (3 x) e lavado com uma soluçãoaquosa saturada de NaCI. A camada orgânica foi seca com Na2SÜ4 e eva-porada até secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantâ-nea (SiO2, CH2CI2/MeOH/26% NH4OH 94/6/0,6) para formar 1-(t-butil-N-hidroxicarbamoil)-2-metila-[N-(4-metóxibenzil)]-2-propanamina (627 mg,32%) 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm.a partir de TMS): δ 9,85 (1H, bs),7,21 (2H, m), 6,84 (2H, m), 3,71 (2H, s), 3,57 (2H, m), 2,38 (2H, s), 1,38 (9H,s), 1,09 (6H, s).
Uma mistura de 1-(t-butil-N-hidroxicarbamoil)-2-metila-[N-(4-metoxibenzil)]-2-propanamina (334 mg) e Pd(OH)2/C a 20% (83 mg) emMeOH (4,66 mL) e ácido tioacético (0,117 ml_) foi agitada sob H2 a 379 KPa(55 psi) de pressão por 5 h. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtradoevaporados até secura. O resíduo bruto foi dissolvido em HCI a 2 N em Et2O(30 mL), agitado de um dia para o outro e concentrado. O produto bruto foifiltrado, lavado com Et0H/Et20 1/9 e triturado de um dia para o outro comEtOAc para formar o composto do título (0,110 g, 60%). 1H-NMR (300 MHz,DMSO-de, ppm a partir de TMS): δ 7,90 (4H, bs), 3,03 (2H, s), 6,84 (2H, m),1,23 (6H, s).
Preparação 95
Cloridrato de 3-Amino-2-metila-2-propoxiamina
A uma solução de 2-metila-2-propen-1-ol (0,856 g), trifenil fosfina(4,67 g) e N-hidroxiftalimida (2,90 g) em THF (90 mL), a 0°C, foi adicionadoazodicarboxilato de diisopropila (3,51 mL). Após agitação por 2 h, o solventefoi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea(SiO2, ciclohexano/EtOAc 85/15) para formar 2-(2-metilalilóxi)isoindol-1,3-diona (2,13 g, 83%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ7,80 (4H, bs), 5,02 (2H, d), 4,54 (2H, s), 1,83 (3H, s).
A uma solução de 2-(2-metilalilóxi)isoindol-1,3-diona (0,705 g)cloroacetonitrila (0,61 mL) em CH3COOH (0,56 mL) a 0°C, foi adicionado162
H2SO4 98% (3,5 mL). Após 1,5 h a mistura foi extinta por adição cuidadosade gelo e solução aquosa a 5% de NaHC03 até pH 7 e extraída com CH2CI2(3 x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O, secos comNa2SO4, e evaporados até secura para formar 2-cloro-N-[2-(1,3-dioxo-1,3-diidroisoindol-2-ilóxi)-1,1-dimetil-etil]acetamida (0,93 g, 92%) que foi usadacomo tal na etapa seguinte. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir deTMS): δ 7,75 (4H, bb), 4,32 (2H, s), 3,87 (2H, s), 1,35 (6H, s).
Uma solução de 2-cloro-N-[2-(1,3-dioxo-1,3-diidroisoindol-2-ilóxi)-1,1-dimetiletil]acetamida (0,49 g) em HCI 6 N (10 mL) foi refluxada por1,5 h e tentão concentrada. O produto bruto foi dissolvido em água e lavadocom Et2O. A solução aquosa foi evaporada até secura e o produto bruto foitriturado de um dia para o outro com EtOH para formar o composto do título.1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 11,02 (2H, bs), 8,31(2H, bs), 4,05 (2H, s), 1,23 (6H, s).Preparação 967-Difluorometilenoandrostano-3,17-diona
Usando as mesmas condições de reação descritas na Prep. 31 epartindo de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)androstan-7-ona (Prep. 42, 353 mg), foiobtido 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7-difIuorometilenoandrostano após cromato-grafia instantânea (SiO2; cicloexano: CH2CI2 :acetona 8:1:1) (115 mg, 30%).1H-NMR (300 MHz, acetona-d6, ppm a partir de TMS): δ 3,85 (8H, m), 2,10-0,9 (20H, m), 0,96 (3H, s), 0,83 (3H, s).
Seguindo as condições de reação descritas na Prep. 31 e par-tindo de 3,3:17,17-bis(etilendióxi)-7-difluorometilenoandrostano (135 mg) ocomposto do título foi obtido (96 mg, 90%) após purificação por cromatogra-fia instantânea (SiO2, n-hexano/Et20 1/1). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6,ppm a partir de TMS): δ 2,61 -1,10 (m, 20H), 1,22 (s, 3H), 0,89 (s, 3H).Preparação 97
3B-f3-(N-Carbobenzilóxi-N-metilamino)propionilóxi1-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona
Seguindo o procedimento descrito na Prep. 68 e partindo de 3β-hidroxiandrostano-6,17-diona (Prep. 68, 0,50 g) e ácido N-carbobenzilóxi-N-metila-3-aminopropiônico (0,39 g), após purificação por cromatografia instan-tânea (SiO2; EtOAc:n-hexano 6:4), foi obtida 3p-(N-carbobenzilóxi-N-metila-3-aminopropionilóxi)androstano-6,17-diona (0,79 g, 90%). 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 7,32 (5H, m), 5,05 (2H, s), 4,56(1H, m), 3,50-0,90 (27H, m), 0,77 (3H, s), 0,67 (3H, s).
O procedimento descrito na Prep. 20 foi seguido, partindo de 3β-(N-carbobenzilóxi-N-metila-3-aminopropionilóxi)androstano-6,17-diona (0,70g) e cloridrato de hidroxilamina. O resíduo foi purificado por cromatografiainstantânea (SiO2, n-hexano/acetona 60/40) para formar o composto do título (0,43 g, 60%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 10,31(1H,s), 7,30 (5H, m), 5,05 (2H, s), 4,56 (1H, m), 3,50-0,87 (27H, m), 0,78(3H, s), 0,68 (3H, s).
Preparação 98
3S-í(2.2-Dimetil)-3-(carbobenziloxiamino)propionilóxi1-6-(E)-hidroxiiminoandrostan-17-ona
Seguindo o procedimento descrito na Prep. 68 e partindo de 3β-hidroxiandrostano-6,17-diona (Prep. 68, 0,50 g) e ácido 3-(benziloxicarbonilamino)-2,2-dimetilpropanóico (0,41 g), após purificação porcromatografia instantânea (SiO2; EtOAc:n-hexano 6:4) foi obtida 3β-[(2,2-dimetil)-3-(carbobenziloxiamino)propionilóxi]-androstano-6,17-diona (0,81 g,90%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 7,34 (5H, m),5,07 (2H, s), 7,01 (1H, m), 4,57 (1H, m), 2,50-1,10 (22H, m), 1,10 (6H,s),0,78 (3H, s), 0,70 (3H, s).
Seguindo o procedimento descrito na Preparação 20 e partindode 3p-[(2,2-dimetil)-3-N-carbobenzoxiaminopropionilóxi]androstano-6,17-diona (0,80 g), após purificação por cromatografia instantânea (SiO2, n-hexano/acetona 60/40) foi obtido o composto do título (0,49 g, 60%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm a partir de TMS): δ 10,34 (1H, s), 7,34 (5H,m), 5,07 (2H, s), 7,01 (1H, m), 4,57 (1H, m), 3,00-1,10 (22H, m), 1,10 (6H,s),0,78 (3H, s), 0,72 (3H, s).
Resultados Biológicos
Para testar a inibição da atividade enzimática da Na+,K+-ATPase, a Na+,K+-ATPase foi purificada de acordo com Jorghensen (Jor-ghensen P., BBA, 1974, 356, 36) e Erdmann (Erdmann E. et al., Arz-neim.Forsh., 1984, 34, 1314) e a inibição foi medida como % de hidrólise de32P-ATP na presença e na ausência do composto testado (Mall F. et al., Bio-chem. Pharmacol., 1984, 33, 47; vide Tabela 1).
Tabela 1. Inibição de Na+.K+-ATPase em rim de cão
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Além disso, os compostos da presente invenção possuem carac-terísticas inotrópicas positivas, como mostrado por infusão intravenosa lentaem porquinho-da-índia anestesiado de acordo com Cerri (Cerri A. et al., J.Med. Chem. 2000, 43, 2332) e possuem baixa toxicidade, isto é uma razãoterapêutica melhor, em comparação com esteróides cardiotônicos padrão,por exemplo, digoxina.
Os compostos da presente invenção possuem uma melhor efi-cácia e/ou uma melhor razão terapêutica e/ou uma maior duração de açãoem comparação com o composto 22b cloridrato de ((EZ) 3-(2-aminoetoxiimino)androstano-6,17-diona ) reportado por S. De Munari et al.em J. Med. Chem. 2003, 64, 3644-3654. A atividade de alguns compostosde fórmula geral (I) nos testes acima mencionados foi determinada e os re-sultados são mostrados na seguinte Tabela 2. A atividade inotrópica é mos-trada como aumento máximo da força contrátil (Emax medida como+dP/dTmax), dose que induz efeito inotrópico máximo positivo (EDmax), potên-cia inotrópica (ED8o, dose que aumenta +dP/dTmax por 80%); a toxicidadecomo a razão entre dose letal e potência inotrópica, ou razão de segurança,(calculada em animais mortos); a dose máxima infundida nos animais sobre-viventes; a duração do efeito inotrópico como redução do efeito a partir daEDmax medida 20 minutos após o final da infusão.Tabela 2. Efeito inotrópico e dose letal em porquinho-da-índia anestesiado.
Infusão intravenosa lenta (acima de 90 minutos) em porquinhoExemplo da-índia anestesiado
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Como relatado na Tabela 2, os compostos mosgtram efeitos ino-trópicos positivos com razões de segurança superiores do que os mostradospor digoxina e composto 22b. Na realidade as razões de dose letal/ED80 fo-ram superiores ou mesmo não determináveis, quando nenhum animal mor-reu; é digno de nota que para alguns compostos uma percentagem menorde animais morreu em comparação com digoxina e composto 22b. Além dis-so, alguns compostos apresentaram uma ação prolongada, mostrada pelapersistência do efeito inotrópico após a interrupção da infusão (% de redu- ção a partir de Emax após 20 min. do final da infusão). Quando nenhum ani-mal morreu, doses superiores não foram testadas já que os aumentos má-ximos da força contrátil foram comparáveis ou superiores àquelas apresen-tadas por digoxina e comp. 22b.
Dados adicionais de ação mais duradoura dos compostos da presente invenção foram gerados e os resultados são apresentados na Ta-bela 3, onde são reportados os resultados do metabolismo dos compostosem hepatócitos frescos de rato (Sprague Dawley, machos, com pesos nafaixa de 285-295 gramas; viabilidade 80-90%; concentração: 2 590 000- 3084 000 hepatócitos/ml; concentração nominal do item em teste: 45μ Μ) em comparação com o composto 22b que é quase compleamente metabolizadoem 60 minutos.
Tabela 3. Metabolismo em hepatócitos de rato
Exemplo Ns % de composto metabolizado após 60 minutos
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Os compostos da presente invenção possuem também atividadeanti-hipertensiva, como ensinado por P. Ferrari et al., em CardiovascularDrug Reviews, 1999, 17, 39-57, que demonstrou que compostos que afetamNa+,K+-ATPase podem reduzir a pressão sangüínea em modelos de hiper-tensão.A capacidade destes compostos de reduzir a pressão sangüíneafoi testada usando um modelo animal com hipertensão induzida, em particu-lar, rato tornados hipertensos por infusão crônica de ouabaína, de acordocom Ferrari P., et ai J. Pharm. Exp. Ther. 1998, 285, 83-94.
O procedimento adotado para testar a atividade anti-hipertensivados compostos no modelo mencionado acima foi o seguinte: pressão san-güínea sistólica (systolic blood (SBP) e ritmo cardíaco (H) foram medidospelo método indireto de pletismógrafo de manguito de cauda. O efeito deredução da pressão sangüínea foi medido em ratos hipertensivos sensíveisa ouabaína. O composto, suspenso em Methocel 0,5% (p/v), foi administradodiariamente na dose de 10 μg/kg/dia via oral por quatro semanas. SBP e Hforam medidos semanalmente 6 horas após o tratamento. A comparação éfeita com ratos sensíveis a ouabaína (ratos OS) e ratos não hipertensos(controle), ambos tratados somente com Methocel 0,5% (p/v). Como mostra-do na seguinte Tabela 4, tratamento com um composto da presente inven-ção Iabaixa a pressão sangüínea de ratos OS (170 mm Hg) para quase onível de ratos de controle (150 mm Hg).
Tabela 4. Queda da pressão sangüínea sistólica em ratos hipertensivos sen-síveis a ouabaína (ratos OS)
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Claims (47)
1. Compostos de fórmula (I)<formula>formula see original document page 171</formula>em que:A é CH ~X, C=N — O, CR7 ~ CH=CH ~ , CR7-CH2,CR8 ~ XC=O, CR8 ~ XC(=0)X', em que o átomo de carbono da extremidadeesquerda de quaisquer destes grupos está na posição 3 do esqueleto deandrostano;X e X', que podem ser iguais ou diferentes, são O, S(O)x ou NR9;R7 é hidrogênio ou hidróxi;R8 e R9 são, independentemente, H, grupo Ci-C6 alquila;χ é um número inteiro entre O e 2;B é um C1-C6 alquileno de cadeia reta ou ramificada ou um C3-C6 cicloalquileno, opcionalmente contendo um anel fenila;R1 e R2, que podem ser iguais ou diferentes, são H, CrC6 alqui-la, fenil - C1-C4 alquila ou quando R1 é hidrogênio, R2 pode também serC(=NR10)NHR11 ou R1 e R2 podem ser tomados juntos com o átomo de ni-trogênio para formar um anel de 4, 5 ou 6 membros monoheterocíclico satu-rado ou insaturado não-substituído ou substituído opcionalmente contendooutro heteroátomo selecionado no grupo que consiste em oxigênio, enxofreou nitrogênio, e R1 e R2 podem ser opcionalmente substituídos por um oumais grupos hidróxi, metóxi, etóxi;R10 e R11, que podem ser iguais ou diferentes, são H, Ci-C6 al-quila, ou R10 e R11 podem ser tomados juntos com os átomos de nitrogênio eo átomo de carbono guanidínico para formar um anel de 5 ou 6 membrosmonoheterocíclico saturado ou insaturado não-substituído ou substituídoopcionalmente contendo outro heteroátomo selecionado no grupo que con-siste em oxigênio, enxofre ou nitrogênio;R3 é H, C1-C6 alquila, ONO2, OR12;R12 é H, C1-C6 alquila, opcionalmente substituída por um ou maishidróxi, metóxi, etóxi; ou R12 é alila ou propargila;quando a ligação - que liga o átomo de carbono na posição 6do esqueleto de androstano com R4 é uma dupla ligação, R4 é N — OR13 ouCR14R15;quando a ligação - que liga o átomo de carbono na posição 7do esqueleto de androstano com R5 é uma dupla ligação, R5 é O, com o sig-nificado de um grupo ceto, ou N — OR13 ou CR14R15;R13 é H, C1-C6 alquila, opcionalmente substituída com um oumais hidróxi, metóxi, etóxi; ou R13 é alila ou propargila;R14 e R15, que podem ser iguais ou diferentes, são H, grupo C1-C6 alquila, opcionalmente substituído com um ou mais hidróxi, metóxi, etóxi;ou R14 e R15, que podem ser iguais ou diferentes, são alila propargila, F,COOR16, CN, CONR17R18, ou R14 e R15 tomados juntos formam um substitu-inte cicloalquileno;R16 é H, grupo C1-C6 alquila opcionalmente substituído com umou mais hidróxi, metóxi, etóxi;R17 e R18, que podem ser iguais ou diferentes, são H1 grupos CrC6 alquila ou R17 e R18 podem opcionalmente ser tomados juntos com o áto-mo de nitrogênio para formar um grupo heterocíclico,quando a ligação — que liga o átomo de carbono na posição 6do esqueleto de androstano com R4 é uma ligação simples, R4 é H, grupoC1-C6 alquila, vinila, etinila, COOR16, CN, CONR17R18, ONO2, NHCHO, NH-COCH3, CH=N — OH, espirociclopropano, espirooxirano, onde o grupo alqui-la pode ser opcionalmente substituído com um ou mais hidróxi, metóxi, etóxi;quando a ligação - que liga o átomo de carbono na posição 7do esqueleto de androstano com R5 é uma ligação simples, R5 é H, grupoC1-C6 alquila, vinila, etinila, COOR16, CN, CONR17R18, OR19, ONO2, NHCHO,NHCOCH3, CH=N-OH, espirociclopropano, espirooxirano, onde o grupoalquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais hidróxi, metóxi,etóxi;R16, R171 e R18 são como definido acima;R19 é H, grupo CrC6 alquila opcionalmente substituído com umou mais hidróxi, metóxi, etóxi;R6 é H, grupo CrC6 alquila ou grupo C2-C6 acila, quando a liga-ção = na posição 17 do esqueleto de androstano for uma ligação simplese, em conseqüência, o substituinte que permanece na posição 17 é H, R6não está presente quando a ligação — na posição 17 for uma dupla ligaçãocom o significado de um grupo ceto;R16, R17, e R18, quando presentes no mesmo composto em dife-rentes posições, podem ser iguais ou diferentes;o símbolo — representa uma ligação simples α ou β ou um di-astereoisômero E ou Z quando é ligado a uma dupla ligação; o símbolo —= nas posições 4, 5, 6, 7, e 17 representa, indepen-dentemente, uma ligação simples ou dupla, e quando é uma ligação simplesexocíclica na posições 6, 7, ou 17, pode ser uma ligação simplesa ou β;com as seguintes ressalvas:quando o símbolo = na posição 5 é somente uma dupla Iiga-ção enquanto os outros nas posições 4-5 e 6-7 são ligações simples e R4 émetila com A significando CH — X em que X é oxigênio ou enxofre, R2R1Nnão é dimetilamino ou dietilamino ou morfolino,quando A é CR8 ~ XC=O ou CR8 ~ XC=OX1, em que R8 é hidro-gênio, X é oxigênio e X1 é O ou NH, e quando A é CH — X, em que X é oxi-gênio, quando o símbolo — na posição 5-6 é uma dupla ligação R5 não éoxigênio, com o símbolo = na posição 7, ligando R5, significando uma du-pla ligação, ou R5 não é OR19, com o símbolo == na posição 7, ligando R5,significando uma ligação simples,que pelo menos um de R3, R4 e R5 não seja hidrogênio ao mes-mo temposeus tautômeros, estereoisômeros, isômeros ZeE, isômerosópticos e suas misturas, os metabólitos e os precursores metabólicos e ossais farmaceuticamente aceitáveis.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que os sím-bolos R3 e R5 representam Η, o símbolo R4 representa metileno, hidroxiimi-no, metoxiimino, quando os símbolos —= na posição 6 ligando R4 e na posi-ção 17 representam duplas ligações, enquanto os outros símbolos == re-presentam ligações simples, R1R2N e B são como definido acima, e o símbo-lo A é C=N — O ou o símbolo A é CR8 — XC=O1 onde R8 e X são como defi-nido acima ou o símbolo A é CR7 — CH=CH —, onde R7 é como definidoacima, seus tautômeros, estereoisômeros, isômeros ZeE, isômeros ópticose suas misturas, metabólitos e precursores metabólicos e sais farmaceuti-camente aceitáveis.
3. Compostos de acordo com a reivindicação 2, em que A é se-lecionado no grupo que consiste em 2-aminoetoxiimino, 3-aminopropoxiimino, 2-(N-metilamino)etoxiimino, 3-(N-metilamino)propoxiimino, 3-(2-amino)ciclopentoxiimino, 3β-(3-aminopropionilóxi), 3p-(3-amino-butiroilóxi), 3p-(3-amino-2-metilpropionilóxi),-3α(5-aminopent-1Z-enil), 3a-(4-aminobut-1Z-enil) seus tautômeros, estere-oisômeros, isômeros ópticos e suas misturas, metabólitos e precursores me-tabólicos e sais farmaceuticamente aceitáveis.
4. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que símbo-los R3 e R5 representam Η, o símbolo R4 representa α-metila, a-carbamoíla,oc-metoxicarbonila, α-hidroximetila, a-metoximetila, α-nitróxi, a-formilamino,α-etinila, quando o símbolo =— na posição 17 representa uma dupla ligaçãoenquanto os outros símbolos = representam ligações simples, R1R2N e Bsão como definido acima, e o símbolo A é C=N — O, ou o símbolo A éCR8-XC=O, onde R8 e X são como definido acima, ou o símbolo A éCR7 — CH=CH —, onde R7 é como definido acima, seus tautômeros, estere-oisômeros, isômeros ZeE, isômeros ópticos e suas misturas, metabólitos eprecursores metabólicos e sais farmaceuticamente aceitáveis.
5. Compostos de acordo com a reivindicação 4, em que A é se-lecionado no grupo que consiste em 2-aminoetoxiimino, 3-aminopropoxiimino, 2-(N-metilamino)etoxiimino, 3-(N-metilamino)propoxiimino, 3-(2-amino)ciclopentoxiimino, 3β-(3-aminopropionilóxi), 3p-(3-amino-butiroilóxi), 3p-(3-amino-2-metilpropionilóxi),3a-(5-aminopent-1Z-enil), 3a-(4-aminobut-1Z-enil), seus tautômeros, estere-oisômeros, isômeros ópticos e suas misturas, metabólitos e precursores me-tabólicos e sais farmaceuticamente aceitáveis.
6. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que o símbo-lo R3 representa hidróxi, o símbolo R5 representa H1 o símbolo R4 representametileno, hidroxiimino, metoxiimino, quando os símbolos — na posição 6ligando R4 e na posição 17 representam duplas ligações, enquanto os outrossímbolos =·= representam ligações simples, R1R2N e B são como definidoacima, e o símbolo A é C=N — O, ou o símbolo A é CR8 — XC=O, onde R8 eX são como definido acima, ou o símbolo A é CR7 — CH=CH —, onde R7 écomo definido acima, seus tautômeros, estereoisômeros, isômeros ZeE,isômeros ópticos e suas misturas, metabólitos e precursores metabólicos esais farmaceuticamente aceitáveis.
7. Compostos de acordo com a reivindicação 6, em que A é se-lecionado no grupo que consiste em 2-aminoetoxiimino, 3-aminopropoxiimino, 2-(N-metilamino)etoxiimino, 3-(N-metilamino)propoxiimino, 3-(2-amino)ciclopentoxiimino, 3β-(3-aminopropionilóxi), 3p-(3-amino-butiroilóxi), 3p-(3-amino-2-metilpropionilóxi),3a-(5-aminopent-1Z-enil), 3a-(4-aminobut-1Z-enil), seus tautômeros, estere-oisômeros, isômeros ópticos e suas misturas, metabólitos e precursores me-tabólicos e sais farmaceuticamente aceitáveis.
8. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que os sím-bolos R3 e R4 representam Η, o símbolo R5 representa metileno, hidroxiimi-no, metoxiimino, quando os símbolos — na posição 7 ligando R4 e na posi-ção 17 representam duplas ligações, enquanto os outros símbolos —·= re-presentam ligações simples, R1R2N e B são como definido acima, e o símbo-lo A é C=N — O, ou o símbolo A é CR8 — XC=O, onde R8 e X são como defi-nido acima, ou o símbolo A é CR7 — CH=CH — , onde R7 é como definidoacima, seus tautômeros, estereoisômeros, isômeros ZeE, isômeros ópticose suas misturas, metabólitos e precursores metabólicos e sais farmaceuti-camente aceitáveis.
9. Compostos de acordo com a reivindicação 7, em que A é se-lecionado no grupo que consiste em 2-aminoetoxiimino, 3-aminopropoxiimino, 2-(N-metilamino)etoxiimino, 3-(N-metilamino)propoxiimino, 3-(2-amino)ciclopentoxiimino, 3β-(3-aminopropionilóxi), 3p-(3-amino-butiroilóxi), 3p-(3-amino-2-metilpropionilóxi),-3a-(5-amino-pent-1Z-enil), 3a-(4-aminobut-1Z-enil), seus tautômeros, este-reoisômeros, isômeros ópticos e suas misturas, metabólitos e precursoresmetabólicos e sais farmaceuticamente aceitáveis.
10. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que ossímbolos R3 e R4 representam Η, o símbolo R5 representa α-metila, a-carbamoíla, a-metoxicarbonila, α-hidroximetila, a-metoximetila, α-nitróxi, a-formilamino, a-etinila, β-metila, β-carbamoíla, β-metoxicarbonila, β-hidroximetila, β-metoximetila, β-nitróxi, β-formilamino, β-etinila, quando osímbolo =— na posição 17 representa uma dupla ligação enquanto os ou-tros símbolos —= representam ligações simples, R1R2N e B são como defi-nido acima, e o símbolo A é C=N _ O, ou o símbolo A é CR8 _ XC=O, ondeR8 e X são como definido acima, ou o símbolo A é CR7 _ CH=CH _, ondeR7 é como definido acima, seus tautômeros, estereoisômeros, isômeros Z eE, isômeros ópticos e suas misturas, metabólitos e precursores metabólicose sais farmaceuticamente aceitáveis.
11. Compostos de acordo com a reivindicação 10, em que A éselecionado no grupo que consiste em 2-aminoetoxiimino, 3-aminopropoxiimino, 2-(N-metilamino)etoxiimino, 3-(N-metilamino)propoxiimino, 3-(2-amino)ciclopentoxiimino, 3β-(3-aminopropionilóxi), 3β-(3-aminobutiroilóxi), 3β-(3-3ΐ7ΐϊηο-2-ηιβίίΙρΓορίοηΗόχϊ),em particular 3a-(5-aminopent-1Z-enil), 3a-(4-aminobut-1Z-enil), seus tau-tômeros, estereoisômeros, isômeros ópticos e suas misturas, metabólitos eprecursores metabólicos e sais farmaceuticamente aceitáveis.
12. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que o sím-bolo R3 representa hidróxi, o símbolo R4 representa Η, o símbolo R5 repre-senta metileno, hidroxiimino, metoxiimino, quando o símbolos = na posi-ção 7 ligando R5 e na posição 17 representam duplas ligações, enquanto osoutros símbolos = representam ligação simples, R1R2N e B são como de-finido acima, e o símbolo A é C=N — O, ou o símbolo A é CR8 -«» XO- O,ondeR8 e X são como definido acima, ou o símbolo A é CR7 — CH=CH —, ondeR7 é como definido acima, seus tautômeros, estereoisômeros, isômeros Z eE, isômeros ópticos e suas misturas, metabólitos e precursores metabólicose sais farmaceuticamente aceitáveis.
13. Compostos de acordo com a reivindicação 12, em que A éselecionado no grupo que consiste, em particular, de 2-aminoetoxiimino, 3-amino-propoxiimino, 2-(N-metilamino)etoxiimino, 3-(N-metila-amino) propoxi-imino, 3-(2-amino)ciclopentoxiimino, 3p-(3-amino-propionilóxi), 3β-(3-aminobutiroilóxi), 3p-(3-amino-2-metila-propionilóxi), 3a-(5-aminopent-1 Z-enil), 3a-(4-aminobut-1Z-enil), seus tautômeros, estereoisômeros, isômerosópticos e suas misturas, metabólitos e precursores metabólicos e sais far-maceuticamente aceitáveis.
14. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que o sím-bolo R3 representa hidróxi, o símbolo R4 representa Η, o símbolo R5 repre-senta a-metila, α-carbamoíla, a-metoxicarbonila, α-hidróxi-metila, a-metoximetila, α-nitróxi, a-formilamino, a-etinila, β-metila, β-carbamoíla, β-metoxicarbonila, β-hidroximetila, β-metoximetila, β-nitróxi, β-formilamino, β-etinila, quando o símbolo = na posição 17 representa uma dupla ligaçãoenquanto os outros símbolos = representam ligações simples, R1R2N e Bsão como definido acima, e o símbolo A é C=N — O, ou o símbolo A éCR8-XC=O, onde R8 e X são como definido acima, ou o símbolo A éCR7 ~ CH=CH — , onde R7 é como definido acima, seus tautômeros, estere-oisômeros, isômeros ZeE, isômeros ópticos e suas misturas, metabólitos eprecursores metabólicos e sais farmaceuticamente aceitáveis.
15. Compostos de acordo com a reivindicação 14, em que A éselecionado no grupo que consiste em 2-aminoetoxiimino, 3-aminopropoxiimino, 2-(N-metilamino)etoxiimino, 3-(N-metilamino) propoxii-mino, 3-(2-amino)ciclopentoxiimino, 3β-(3-3ΐτιϊηορΓορίοηΐΙόχί), 3β-(3-3ηΊϊηο-butiroilóxi), 3β-(3-3π·πηο-2-ιτιβίΐΙρΓορϊοηίΙόχΐ), 3a-(5-aminopent-1Z-enil), 3α-(4-aminobut-1Z-enil), seus tautômeros, estereoisômeros, isômeros ópticos esuas misturas, metabólitos e precursores metabólicos e sais farmaceutica-mente aceitáveis.
16. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que o sím-bolo R3 representa hidróxi, os símbolos R4 e R5 representam H, quando osímbolo — na posição 17 representa uma dupla ligação enquanto os ou-tros símbolos = representam ligações simples, R1R2N e B são como defi-nido acima, e o símbolo A é C=N — O, ou o símbolo A é CR8 — XC=O, ondeR8 e X são como definido acima, ou o símbolo A é CR7 — CH=CH —, ondeR7 é como definido acima, seus tautômeros, estereoisômeros, isômeros Z eE, isômeros ópticos e suas misturas, metabólitos e precursores metabólicose sais farmaceuticamente aceitáveis.
17. Compostos de acordo com a reivindicação 16, em que A éselecionado no grupo que consiste em 2-aminoetoxiimino, 3-aminopropoxiimino, 2-(N-metilamino)etoxiimino, 3-(N-metilamino) propoxii-mino, 3-(2-amino)ciclopentoxiimino, 3p-(3-aminopropionilóxi), 3p-(3-amino-butiroilóxi), 3p-(3-amino-2-metilpropionilóxi), 3a-(5-aminopent-1Z-enil), 3cc-(4-aminobut-1Z-enil), seus tautômeros, estereoisômeros, isômeros ópticos esuas misturas, metabólitos e precursores metabólicos e sais farmaceutica-mente aceitáveis.
18. Compostos de acordo com a reivindicação 1, selecionadosno grupo que consiste em :EZ 3-(2-aminoetoxiimino)-6-metilenoandrostan-17-ona,EZ 3-(3-aminopropoxiimino)-6-metilenoandrostan-17-ona,EZ 3-(2-(N-metilamino)etoxiimino)-6-metilenoandrostan-17-ona,EZ 3-(3-(N-metilamino)propoxiimino)-6-metilenoandrostan-17-ona,EZ 3-(2-aminociclopentoxiimino)-6-metilenoandrostan-17-ona,3p-(3-aminopropionilóxi)-6-metilenoandrostan-17-ona,3p-(3-aminobutiroilóxi)-6-metilenoandrostan-17-ona,3p-(3-amino-2-metilpropionilóxi)-6-metilenoandrostan-17-ona,3a-(5-aminopent-1 Z-enil)-6-metilenoandrostan-17-ona,3a-(4-aminobut-1 Z-enil)-6-metilenoandrostan-17-ona,e os derivados 6-hidroxiimino e 6-metoxiimino correspondentes;EZ 3-(2-aminoetoxiimino)-6a-metilandrostan-17-ona,EZ 3-(3-aminopropoxiimino)-6a-metilandrostan-17-ona,EZ 3-(2-(N-metilamino)etoxiimino)-6a-metilandrostan-17-ona,EZ 3-(3-(N-metilamino)propoxiimino)-6a-metilandrostan-17-ona,EZ 3-(2-aminociclopentoxiimino)-6a-metilandrostan-17-ona,3p-(3-aminopropionilóxi)-6a-metilandrostan-17-ona,3p-(3-aminobutiroilóxi)-6a-metilandrostan-17-ona,3p-(3-amino-2-metilpropionilóxi)-6a-metilandrostan-17-ona,3a-(5-aminopent-1 Z-enil)-6a-metilandrostan-17-ona,3a-(4-aminobut-1 Z-enil)-6a-metilandrostan-17-ona,e os derivados 6a-carbamoíla, 6cx-metoxicarbonila, 6a-hidroximetila, 6a-metoximetila, 6a-nitróxi, 6a-formilamino, α-etinila correspondentes;EZ 3-(2-aminoetoxiimino)-5a-hidróxi-6a-metilandrostan-17-ona,EZ 3-(3-aminopropoxiimino)-5a-hidróxi-6a-metilandrostan-17-ona,EZ 3-(2-(N-metilamino)etoxiimino)-5a-hidróxi-6a-metilandrostan-17-ona,EZ 3-(3-(N-metilamino)propoxiimino)-5a-hidróxi-6a-metilandrostan-17-ona,EZ 3-(2-aminociclopentoxiimino)-5a-hidróxi-6a-metilandrostan-17-ona,3p-(3-aminopropionilóxi)-5a-hidróxi-6a-metilandrostan-17-ona,3β-(3-aminobutiroilóxi)-5α-hidróxi-6α-metilandrostan-17-ona,3p-(3-amino-2-metilpropionilóxi)-5a-hidróxi-6a-metilandrostan-17-ona,3a-(5-aminopent-1 Z-enil)-5a-hidróxi-6a-metilandrostan-17-ona,3a-(4-aminobut-1 Z-enil)-5a-hidróxi-6a-metilandrostan-17-ona,e os derivados 6a-carbamoíla, 6a-metoxicarbonila, 6a-hidroximetila, 6a-metoximetila, 6a-nitróxi, 6a-formilamino, α-etinila correspondentes;EZ 3-(2-aminoetoxiimino)-7-metilenoandrostan-17-ona,EZ 3-(3-aminopropoxiimino)-7-metilenoandrostan-17-ona,EZ 3-(2-(N-metilamino)etoxiimino)-7-metilenoandrostan-17-ona,EZ 3-(3-(N-metilamino)propoxiimino)-7-metilenoandrostan-17-ona,EZ 3-(2-aminociclopentoxiimino)-7-metilenoandrostan-17-ona,3p-(3-aminopropionilóxi)-7-metilenoandrostan-17-ona,3p-(3-aminobutiroilóxi)-7-metilenoandrostan-17-ona,-3β-(amino-2-metilpropioniloxi)-7-metilenoandrostan-17-ona-3a-(5-aminopent-1 Z-enil)-7-metilenoandrostan-17-ona,-3a-(4-aminobut-1 Z-enil)-7-metilenoandrostan-17-ona,e os derivados 7-hidroxiimino e 7-metoxiimino correspondentes;-EZ 3-(2-aminoetoxiimino)-7a-metilandrostan-17-ona,EZ 3-(3-aminopropoxiimino)-7oc-metilandrostan-17-ona,EZ 3-(2-(N-metilamino)etoxiimino)-7a-metilandrostan-17-ona,EZ 3-(3-(N-metilamino)propoxiimino)-7a-metilandrostan-17-ona,EZ 3-(2-aminociclopentoxiimino)-7a-metilandrostan-17-ona,-3β-(3-aminopropionilóxi)-7α-metilandrostan-17-ona,-3p-(3-aminobutiroilóxi)-7a-metilandrostan-17-ona,-3p-(3-amino-2-metilpropionilóxi)-7a-metilandrostan-17-ona,-3oc-(5-aminopent-1 Z-enil)-7a-metilandrostan-17-ona,-3a-(4-aminobut-1 Z-enil)-7a-metilandrostan-17-ona,-e os derivados 7a-carbamoíla, 7a-metoxicarbonila, 7ot-hidroximetila, 7a-metoximetila, 7a-nitróxi, 7a-formilamino, α-etinila correspondentes e os deri-vados 7p-metila, 7p-carbamoíla, 7p-metoxicarbonila, 7p-hidroximetila, 7β-metoximetila, 7p-nitróxi, 7p-formilamino, β-etinila correspondentes;EZ 3-(2-aminoetoxiimino)-5a-hidróxi-6-metilenoandrostan-17-ona,-EZ 3-(3-aminopropoxiimino)-5a-hidróxi-6-metilenoandrostan-17-ona,EZ 3-(2-(N-metilamino)etoxiimino)-5a-hidróxi-6-metilenoandrostan-17-ona,EZ 3-(3-(N-metilamino)propoxiimino)-5a-hidróxi-6-metilenoandrostan-17-ona,EZ 3-(2-aminociclopentoxiimino)-5a-hidróxi-6-metilenoandrostan-17-ona,-3p-(3-aminopropionilóxi)-5a-hidróxi-6-metilenoandrostan-17-ona,-3p-(3-aminobutiroilóxi)-5a-hidróxi-6-metilenoandrostan-17-ona,-3p-(3-amino-2-metilpropionilóxi)-5a-hidróxi-6-metilenoandrostan-17-ona,-3a-(5-aminopent-1Z-enil)-5a-hidróxi-6-metilenoandrostan-17-ona,-3a-(4-aminobut-1Z-enil)-5a-hidróxi-6-metilenoandrostan-17-ona,e os derivados 6-hidroxiimino e 6-metoxiimino correspondentes;-EZ 3-(2-aminoetoxiimino)-5a-hidróxi-7-metilenoandrostan-17-ona,EZ 3-(3-aminopropoxiimino)-5a-hidróxi-7-metilenoandrostan-17-ona,EZ 3-(2-(N-metilamino)etoxiimino)-5a-hidróxi-7-metilenoandrostan-17-ona,EZ 3-(3-(N-metilamino)propoxiimino)-5α-hidróxi-7-metilenoandrostan-17-ona,EZ 3-(2-aminociclopentoxiimino)-5α-hidróxi-7-metilenoandrostan-17-ona,3β-(3-aminopropionilóxi)-5α-hidróxi-7-metilenoandrostan-17-ona,3β-(3-aminobutiroilóxi)-5α-hidróxi-7-metilenoandrostan-17-ona,3β-(3-amino-2-metilpropionilóxi)-5α-hidróxi-7-metilenoandrostan-17-ona,3α-(5-aminopent-1Z-enil)-5α-hidróxi-7-metilenoandrostan-17-ona,3α-(4-aminobut-1 Z-enil)-5α-hidróxi-7metilenoandrostan-17-ona,e os derivados 7-hidroxiimino e 7-metoxiimino correspondentes;EZ 3-(2-aminoetoxiimino)-5α-hidróxi-6α-metilandrostan-17-ona,EZ 3-(3-aminopropoxiimino)-5α-hidróxi-6α-metilandrostan-17-ona,EZ 3-(2-(N-metilamino)etoxiimino)-5α-hidróxi-6α-metilandrostan-17-ona,EZ 3-(3-(N-metilamino)propoxiimino)-5α-hidróxi-6α-metilandrostan-17-ona,EZ 3-(2-aminociclopentoxiimino)-5αidróxi-6α-metilandrostan-17-ona,3β-(3-aminopropionilóxi)-5α-hidróxi-6α-metilandrostan-17-ona,3β-(3-aminobutiroilóxi)-5α-hidróxi-6α-metilandrostan-17-ona,3α-(3-amino-2-metilpropionilóxi)-5α-hidróxi-6α-metilandrostan-17-ona,3α-(5-aminopent-1 Z-enil)-5α-hidróxi-6α-metilandrostan-17-ona,3α-(4-aminobut-1 Z-enil)-5α-hidróxi-6α-metilandrostan-17-ona,e os derivados 6α-carbamoíla, 6α-metoxicarbonila, 6α-hidroximetila, 6α-metoximetila, 6α-nitróxi, 6α-formilamino, α-etinila correspondentes;EZ 3-(2-aminoetoxiimino)-5α-hidróxi-7α-metilandrostan-17-ona,EZ 3-(3-aminopropoxiimino)-5α-hidróxi-7α-metilandrostan-17-ona,EZ 3-(2-(N-metilamino)etoxiimino)-5α-hidróxi-7α-metilandrostan-17-ona,EZ 3-(3-(N-metilamino)propoxiimino)-5α-hidróxi-7α-metilandrostan-17-ona,EZ 3-(2-aminociclopentoxiimino)-5α-hidróxi-7α-metilandrostan-17-ona,3β-(3-aminopropionilóxi)-5a-hidróxi-7a-metilandrostan-17-ona,3β-(3-aminobutiroilóxi)-5α-hidróxi-7α-metilandrostan-17-ona,3β-(3-amino-2-metilpropionilóxi)-5α-hidróxi-7α-metilandrostan-17-ona,3α-(5-aminopent-1 Z-enil)-5α-hidróxi-7α-metilandrostan-17-ona,3α-(4-aminobut-1 Z-enil)-5α-hidróxi-7α-metilandrostan-17-ona,e os derivados 7α-carbamoíla, 7α-metoxicarbonila, 7α-hidroximetila, 7α-metoximetila, 7α-nitróxi, 7α-formilamino, 7α-etinila correspondentes e os de-rivados 7p-metila, 7p-carbamoíla, 7p-metoxicarbonila, 7p-hidroximetila, 7β-metoximetila, 7β-ηϊίΓ0χϊ, 7p-formilamino, 7oc-etinila correspondentes;EZ 3-(2-aminoetoxiimino)-5a-hidroxiandrostan-17-ona,EZ 3-(3-aminopropoxiimino)-5a-hidroxiandrostan-17-ona,EZ 3-(2-(N-metilamino)etoxiimino)-5a-hidroxiandrostan-17-ona,EZ 3-(3-(N-metilamino)propoxiimino)-5a-hidroxiandrostan-17-ona,EZ 3-(2-aminociclopentoxiimino)-5a-hidroxiandrostan-17-ona,-3p-(3-aminopropionilóxi)-5a-hidroxiandrostan-17-ona,-3p-(3-aminobutiroilóxi)-5a-hidroxiandrostan-17-ona,-3p-(3-amino-2-metilpropionilóxi)-5a-hidroxiandrostan-17-ona,-3a-(5-aminopent-1 Z-enil)-5a-hidroxiandrostan-17-ona,-3a-(4-aminobut-1 Z-enil)-5a-hidroxiandrostan-17-ona;seus tautômeros, estereoisômeros, isômeros ZeE, isômeros ópticos e suasmisturas, metabólitos e precursores metabólicos e sais farmaceuticamenteaceitáveis.
19. Processo para preparação de compostos como definidos nareivindicação 1, onde os símbolos R1, R2, R3, R4, R5, R6, B e — possuemos significados definidos acima A é C=N — O, consistindo na reação de umcomposto de fórmula geral (II)<formula>formula see original document page 182</formula>onde os símbolos R3, R4, R5, R6, e - possuem os significados definidosacima e Y e Z representam juntos um grupo ceto (=O) com um composto defórmula geral (III),R2R1N-B-ONH2 (III)onde R2, R1, e B possuem os significados definidos acima.
20. Processo para preparação de compostos como definido nareivindicação 1, onde os símbolos R1, R2, R3, R4, R5, R6, B e = possuemos significados definidos acima e A é CR7 — CH=CH — , CR7 — CH2, onde R7é hidróxi, consistindo na reação de um composto de fórmula geral (II)<formula>formula see original document page 183</formula> onde os símbolos R3, R4, R5, R6, e = possuem os significados definidosacima e Y e Z representam juntos um grupo ceto (=O) com um composto defórmula geral (IV) ou (V)W-B-CH=CHMetT (IV) W-B-CH2MetT (V)onde B possui os significados definidos acima, Met é um átomo metálico e T é nada, halogênio ou um átomo metálico diferente dependendo do estado deoxidação do átomo metálico Met, e W é R2R1N, R1PGN, PG2N, N3, onde R1e R2 são alquila ou fenilalquila, e PG é um grupo protetor, para fornecercompostos de fórmula geral (I) diretamente ou após transformação dos gru-pos R1PGN, PG2N, N3.
21. Processo para preparação de compostos da reivindicação 1,onde os símbolos R1, R2, R3, R4, R5, R6, B e = possuem os significadosdefinidos acima e A é CH — X, onde X é NR9, consistindo na reação de umcomposto de fórmula geral (II)<formula>formula see original document page 183</formula> onde os símbolos R3, R4, R5, R6, e — possuem os significados definidosacima e Y e Z representam juntos um grupo ceto (=0) com um composto defórmula geral (VI),W-B-NHR9(VI)onde W, R9, e B possuem os significados definidos acima.
22. Processo para preparação de compostos como definido nareivindicação 1, R11 R2, R3, R41 R51 R61 B e — possuindo os significadosdefinidos acima e A sendo CH — X, onde X é O, S ou NR9, consistindo nareação de um composto de fórmula geral (II)<formula>formula see original document page 184</formula>onde Y é hidróxi, mercapto, NHR9, quando Z é hidrogênio por reação comcompostos de fórmula geral (VII),W-B-LG (VII)onde W é R2R1N, R1PGN, PG2N, N3, onde R1, R2, e B são como definidoacima, PG é um grupo protetor, para fornecer compostos de fórmula geral (I)diretamente ou após transformação dos grupos R1PGN, PG2N, N3, e LG éum grupo de saída.
23. Processo para preparação de compostos como definido nareivindicação 1, onde R1, R2, R3, R4, R5, R6, B e = possuem os significa-dos definidos acima e A é CH — X, sendo X O, S ou NR9, consistindo na re-ação de um composto de fórmula geral (II)<formula>formula see original document page 184</formula>onde [Y é um grupo de saída] com compostos de fórmula geral (VIII),W-B-X-H (VIII)onde W é R2R1N, R1PGN, PG2N, N3, onde R1, R2, e B são como definidoacima, PG é um grupo protetor e X é O, S ou NR9, onde R9 é como definidoacima, para fornecer compostos de fórmula geral (I) diretamente ou apóstransformação dos grupos R1PGN, PG2N, N3.
24. Processo para preparação de compostos da reivindicação 1,R1, R2, R3, R4, R5, R6, B e = possuindo os significados definidos acima e Asendo CR7 — CH=CH ~ , onde R7 é hidrogênio, consistindo na reação de umcomposto de fórmula geral (II)<formula>formula see original document page 185</formula>onde Y é CHO e Z é hidrogênio com compostos de fórmula geral (IX),W-B-P+R3^20 Hal" (IX)onde W é R2R1N, R1PGN, PG2N, N3, onde R1, R2, e B são como definidoacima, PG é um grupo protetor, R20 é C1-C6 alquila ou arila e Hal é um halo-gênio.
25. Processo para preparação de compostos como definido nareivindicação 1, em que os símbolos R1, R2, R3, R4, R5, R6, B e — possuemos significados definidos acima e A é CR8 — XC=O, onde R8 é hidrogênio ougrupo C1-C6 alquila, X é O, S, ou NR9, consistindo na reação de um compos-to de fórmula geral (II)<formula>formula see original document page 186</formula>onde Y é hidróxi, mercapto, NHR9 e Z é hidrogênio ou grupo C1-C6 alquilacom um composto de fórmula geral (X),W-B-COOH (X)onde W é R2R1N, R1PGN, PG2N, N3, onde R1, R21 e B são como definidoacima, PG é um grupo protetor, para fornecer os compostos de fórmula geral(I) diretamente ou após transformação dos grupos R1PGN, PG2N, N3.
26. Processo para preparação de compostos como definido nareivindicação 1, em que os símbolos R1, R2, R3, R4, R5, R6, B e — possuemos significados definidos acima e A é CR8 — X(C=O)X1, onde R8 é hidrogênioou grupo C1-C6 alquila, X és O, S, ou NR9, e X1 é NH, consistindo na reaçãode um composto de fórmula geral (II)<formula>formula see original document page 186</formula>onde Y é hidróxi, mercapto, NHR9 e Z é hidrogênio ou grupo C1-C6 alquilacom um composto de fórmula geral (XI),W-B-NCO (XI)onde W é R2R1N, R1PGN, PG2N, N3, onde R1, R2, e B são como definidoacima, PG é um grupo protetor, para fornecer compostos de fórmula geral (I)diretamente ou após transformação dos grupos R1PGN, PG2N, N3.
27. Processo para preparação de compostos como definido nareivindicação 1, em que os símbolos R11 R2, R3, R4, R5, R6, B e = possuemos significados definidos acima e A é CR8 — X(C=O)X1, onde R8 é hidrogênioou grupo CrC6 alquila, X é O, S, ou NR9, e X1 é O, S, NR9, consistindo nareação de um composto de fórmula geral (II)<formula>formula see original document page 187</formula>onde Y é hidróxi, mercapto, NHR9 e Z é hidrogênio ou grupo Ci-C6 alquilacom um composto de fórmula geral (XII),W-Β-Χ'-Η (XII)onde W é R2R1N, R1PGN, PG2N, N3, onde R1, R2, BeX' são como definidoacima, PG é um grupo protetor, para fornecer compostos de fórmula geral (I)diretamente ou após transformação dos grupos R1PGN, PG2N, N3.
28. Processo para preparação de compostos como definido nareivindicação 1, em que os símbolos R1, R2, R3, R4, R5, R6, B e possuem os significados definidos acima e A é CH-X, CR8-XC=O,CR8 — XC(=0)X', onde X e X1 são NR9, e R9 é grupo CrC6 alquila, consistin-do na alquilação de um composto de fórmula geral (I), como especificado nareivindicação 1, em que A é CH - X, CR8 - XC=O, CR8 - XC(=0)X\ onde Xe X1 são NH, com um Ci-C6 alquil-LG, onde LG é um grupo de saída.
29. Processo para preparação de compostos como definido nareivindicação 1, em que os símbolos R1, R2, R3, R4, R5, R6, B e =— possuemos significados definidos acima e A é CH — X, onde X é NR9, e R9 é grupoC1-C6 alquila, consistindo na reação de um composto de fórmula geral (I),como especificado na reivindicação 1, em que A é CH — X, e X é NH, comCH2O, ou C1-C5 alquil-CHO.
30. Processo para preparação de compostos como definido nareivindicação 1, em que os símbolos R11 R21 R3, R41 R5, R6, B e = possuemos significados definidos acima e A é CH — X, onde X é S(O)x e χ é 1 ou 2,consistindo na transformação de um composto de fórmula geral (I), comoespecificado na reivindicação 1, em que A é CH — X, onde X és S(O)x e χ é-O, com um oxidante.
31. Processo para preparação de compostos como definido nareivindicação 1, em que os símbolos A, B, R1, R21 R3, R4, R51 R6, e — pos-suem os significados definidos acima, consistindo na transformação de umcomposto de fórmula geral (I), como especificado na reivindicação 1, em queo símbolo — é uma dupla ligação, ou um agente redutor.
32. Processo para preparação de compostos como definido nareivindicação 1, em que os símbolos B, R11 R21 R3, R41 R51 R6, e — possu-em os significados definidos acima, e A é CR7 — CH=CH —, CR7 — CH2,onde R7 é hidrogênio, consistindo na desoxigenação de um composto defórmula geral (I), como especificado na reivindicação 1, em que R7 é hidróxi.
33. Processo para preparação de compostos como definido nareivindicação 1, em que os símbolos A, B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, e — pos-suem os significados definidos acima, R1 é hidrogênio e R2 éC(=NR10)NHR11, onde R10 e R11 possuem os significados reportados acima,consistindo na reação de um composto de fórmula geral (I), como especifi-cado na reivindicação 1, em que R1 e R2 são hidrogênio, com um compostode fórmula geral (XIII)TC(=NR10)NHR11 (XIII)onde R10 e R11 possuem os significados reportados acima e T é um grupo desaída.
34. Processo para preparação de compostos como definido na rei-vindicação 1, em que os símbolos A, B, R1, R2, R3, R6, e — possuem os signi-ficados definidos acima, e R4 e R5, independentemente, são N — OR13 quandoas ligações = que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto deandrostano com R4 e o átomo de carbono na posição 7 com R5, independen-temente, são duplas ligações, consistindo na reação de um composto de fórmu-la geral (I), como especificado na reivindicação 1, em que R4 e R5, sendo R4 eR5 iguais ou diferentes são O, com o significado de um grupo ceto, com umcomposto de fórmula geral H2NOR13 onde R13 tem os significados definidosacima.
35. Processo para preparação de compostos como definido nareivindicação 1, em que os símbolos A, B, R11 R2, R31 R6, e — possuem ossignificados definidos acima, e R4 e R5, independentemente, são CR14R15quando as ligações —= que ligam o átomo de carbono na posição 6 do es-queleto de androstano com R4 e o átomo de carbono na posição 7 com R5são duplas ligações, consistindo na reação de um composto de fórmula geral(I), como especificado na reivindicação 1, em que R4 e R5, sendo R4 e R5iguais ou diferentes, são O, com o significado de um grupo ceto, com umcomposto de fórmula geral (XIV) ou (XV),R14R15CH -P+R320 Hal " (XIV)R14R15CH -P(=O)(OR20)2 (XV)onde R14, R15, e R20 são como definido acima e Hal é um halogênio.
36. Processo para preparação de compostos como definido nareivindicação 1, em que os símbolos A, B, R1, R21 R3, R6, e — possuem ossignificados definidos acima, e R4 e R5, independentemente, são grupos CrC6 alquila substituídos com um grupo hidróxi, quando as ligações = queligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto de androstano com R4e o átomo de carbono na posição 7 com R5 são ligações simples, consistindona transformação de um composto de fórmula geral (I), como especificado nareivindicação 1, em que R4 e R5, sendo R4 e R5 iguais ou diferentes, sãoCR14R15, onde R14 e R15 são hidrogênio, quando as ligações = que ligam oátomo de carbono na posição 6 do esqueleto de androstano com R4 e o átomode carbono na posição 7 com R5 são duplas ligações, com um método bem-conhecido.
37. Processo para preparação de compostos como definido nareivindicação 1, em que os símbolos A, B, R1, R2, R3, R6, e — possuem ossignificados definidos acima, e R4 e R5, independentemente, são grupos CrC6 alquila substituídos com um grupo hidróxi, quando as ligações — queligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto de androstano com R4e o átomo de carbono na posição 7 com R5 são ligações simples, consistin-do na transformação de um composto de fórmula geral (I), como especifica-do na reivindicação 1, onde R4 e R51 sendo R4 e R5 iguais ou diferentes, sãovinila, quando as ligações que ligam o átomo de carbono na posição 6do esqueleto de androstano com R4 e o átomo de carbono na posição 7 comR5 são ligações simples, com um método bem-conhecido.
38. Processo para preparação de compostos como definido nareivindicação 1, em que os símbolos A, B, R11 R2, R31 R61 e — possuem ossignificados definidos acima, e R4 e R5, independentemente, sendo R4 e R5iguais ou diferentes, são O, com o significado de um grupo ceto, quando asligações — que ligam o átomo de carbono na posição 6 do esqueleto deandrostano com R4 e o átomo de carbono na posição 7 com R5 são duplasligações, consistindo na oxidação de um composto de fórmula geral (I), co-mo especificado na reivindicação 1, R4 e R51 sendo R4 e R5 iguais ou diferen-tes, são hidróxi, quando as ligações — que ligam o átomo de carbono naposição 6 do esqueleto de androstano com R4 e o átomo de carbono na po-sição 7 com R5 são ligações simples.
39. Composição farmacêutica contendo pelo menos um compos-to como definido nas reivindicações 1-19 em mistura com pelo menos umveículo e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
40. Uso dos compostos como definidos nas reivindicações 1-19como medicamentos.
41. Uso dos compostos como definidos nas reivindicações 1-19para preparação de um medicamento para tratamento de distúrbios cardio-vasculares.
42. Uso de acordo com a reivindicação 41, em que os referidosdistúrbios cardiovasculares são insuficiência cardíaca.
43. Uso de acordo com a reivindicação 41, em que os referidosdistúrbios cardiovasculares são hipertensão.
44. Uso de acordo com a reivindicação 41, em que os referidosdistúrbios cardiovasculares são insuficiência cardíaca e/ou hipertensão.
45. Uso dos compostos como definidas nas reivindicações 1-19para preparação de um medicamento para inibição da atividade enzimática daNa+,K+-ATPase.
46. Uso dos compostos como definidas nas reivindicações 1-19para preparação de um medicamento para o tratamento de uma doençacausada pelos efeitos hipertensivos de ouabaína endógena.
47. Uso de acordo com a reivindicação 46, em que a doençacausada pelos efeitos hipertensivos de ouabaína endógena incluem insufici-ência renal progressiva em doença renal policística autossômica dominante(ADPKD), hipertensão pré-eclâmpsia e proteinúria e insuficiência renal pro-gressiva em pacientes com polimorfismos da aducina.
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