PT2011486E

PT2011486E - Composições farmacêuticas de rifaximina

Info

Publication number: PT2011486E
Application number: PT08252198T
Authority: PT
Inventors: Harshal Anil Jahagirdar; Rajesh Kulkarni; Shirishkumar Kulkarni
Original assignee: Lupin Ltd
Priority date: 2007-07-06
Filing date: 2008-06-26
Publication date: 2012-08-24
Also published as: EP2011486A1; ES2905795T3; DK2011486T3; EP3714878A1; ES2389358T3; EP2011486B2; EP2837378A1; SI2011486T1; EP2420226B1; CY1113068T1; EP2011486B1; EP3714878B1; ES2389358T5; PL2011486T3; EP2420226A1; HRP20120665T1; ES2798253T3; PL2011486T5

Description

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DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DE RIFAXIMINA"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas de rifaximina para o controlo da libertação e/ou aumento do tempo de residência no trato gastrointestinal e processo de preparação das mesmas.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 antibiótico de rifaximina foi originalmente divulgado na Itália na patente IT 1154655. A Patente relacionada US 4,341,785 de Marchi et al. divulga derivados de imidazo-rifamicina com utilidade antibacteriana, e o processo relacionado para a sua preparação. A patente US '785 também divulga uma composição farmacêutica antibacteriana e um método para a sua utilização no tratamento de doenças antibacterianas do trato gastrointestinal (TGI). 0 documento WO 2006/094737 divulga microgrânulos entéricos revestidos de rifaximina e a sua utilização no tratamento de doenças intestinais inflamatórias. A rifaximina é essencialmente um antibiótico não-absorvível, não-sistémico, semissintético, relacionado com a rifamicina. O espetro antimicrobiano (in vitro), inclui a maioria das bactérias Gram-positivas e Gram-negativas; e tanto as aeróbias, como as anaeróbias. A rifaximina é aprovada em alguns países para o tratamento de patologias cuja etiologia é, em parte ou totalmente, devida a infeções intestinais agudas e crónicas sustentadas por bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, com síndromes da diarreia, flora microbiana intestinal alterada, episódios do tipo 2 diarreia de verão, diarreia do viajante e enterocolite; profilaxia pré- e pós-cirúrgica das complicações infecciosas em cirurgia gastrointestinal, e terapia de hiperamonemia como coadjuvante. 0 fármaco foi considerado como não tendo efeitos colaterais significativos. A rifaximina é atualmente comercializada na forma de comprimidos na dose de 200 mg para a diarreia do viajante, sob o nome de marca "Xifaxan®". A administração oral do fármaco é, de longe, a via mais preferível para a tomada de medicamentos. No entanto, na administração oral, o vazamento normal ou patológico do estômago e os movimentos peristálticos do intestino limitam o tempo durante no qual uma forma de dosagem de libertação de fármaco permanece no trato gastrointestinal ou no local desejado de ação. À medida que o fármaco atua localmente, este deveria permanecer no local de ação/no TGI durante o período de tempo suficiente. Especificamente, em condições patológicas, tais como a diarreia, o movimento peristáltico do trato GI é aumentado. Portanto, o tempo de trânsito GI de formas de dosagem é menor do que o normal. Por isso, as formas de dosagem convencionais têm menor tempo de residência no local de ação desejado e devem ser doseados com regularidade de modo a serem terapeuticamente eficazes. Uma abordagem racional para resolver este problema e para melhorar os perfis farmacodinâmicos é reter o reservatório do fármaco no local de ação, e libertar o fármaco de uma forma controlada, durante um período de tempo prolongado. Desenvolvemos agora uma libertação controlada e/ou forma de dosagem mucoadesiva de rifaximina, que surpreendentemente prolonga o tempo de residência GI da rifaximina. 3

OBJETOS DA INVENÇÃO

Um objeto da presente invenção é a produção de uma composição farmacêutica sob a forma de um comprimido de camadas múltiplas compreendendo, a) pelo menos uma camada que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de rifaximina, ou de um seu sal(sais) farmaceuticamente aceitável(eis) ou enantiómero(s) ou polimorfo(s) da mesma, excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(eis); em que a referida camada proporciona uma libertação controlada de rifaximina; e b) pelo menos uma outra camada que proporcione um tempo de residência maior da forma de dosaqem no trato gastrointestinal.

Um outro objeto da presente invenção é o de proporcionar uma composição farmacêutica compreendendo rifaximina utilizada para aumentar a adesão do paciente ao tratamento de diarreia do viajante, encefalopatia hepática, diarreia infecciosa, doença diverticular, um profilático antibacteriano antes da cirurgia do cólon, sindrome do intestino irritável, doença de Crohn, diarreia associada a Clostridum difficile, supercrescimento bacteriano no intestino delgado, profilaxia da diarreia do viajante, disenteria, bursite, úlcera péptica, profilaxia cirúrgica e dispepsia gástrica.

Um outro objeto da presente invenção é o de proporcionar uma composição farmacêutica que compreende a rifaximina utilizada, para aumentar a adesão do paciente ao tratamento da diarreia do viajante. 4

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção é dirigida a uma composição farmacêutica de libertação controlada por via oral, de acordo com a reivindicação 1. A presente invenção é ainda dirigida para uma composição farmacêutica de libertação controlada por via oral, de acordo com a reivindicação 1, em que a composição é formulada para aumentar o tempo de residência da rifaximina no trato gastrointestinal. "Quantidade terapeuticamente eficaz" significa que a quantidade de agente ativo, o qual impeça ou reduza o progresso da condição a ser tratada ou que de outra forma cure completa ou parcialmente, ou atue paliativamente sobre a condição. Um perito na arte pode facilmente determinar uma tal quantidade por experimentação de rotina e com um peso excessivo. "Libertação controlada" significa um sistema de distribuição do fármaco que liberta o fármaco a uma taxa predeterminada, localmente ou sistemicamente, por um período de tempo especificado. A libertação controlada pode ser utilizada de forma intercambiável com libertação prolongada, libertação programada, libertação temporizada, libertação prolongada, libertação sustentada e outras formas de dosagem. "Opcional" ou "opcionalmente" significa que a circunstância descrita subsequentemente pode ou não ocorrer, de modo que a descrição inclui casos em que a circunstância ocorre e casos em que não ocorre. 5

Por "farmaceuticamente aceitável" entende-se um veículo constituído por um material que não é biologicamente ou de outra forma indesejável. 0 termo "entidades" ou "entidade" pode ser utilizado intercambiavelmente com grânulos, peletes, grãos, mini-comprimidos e similares. "Bioadesão" é definida como a capacidade de um material aderir a um tecido biológico por um período de tempo prolongado. A bioadesão é uma solução para o problema do tempo de residência insuficiente resultante do vazamento gástrico e peristaltismo intestinal, e do deslocamento pelo movimento ciliar. As propriedades bioadesivas de polímeros são afetadas, tanto pela natureza do polímero, como pela natureza dos meios envolventes. 0 bioadesivo e mucoadesivo podem ser usados alternadamente. 0 "tempo de residência mais prolongado" para fins da presente invenção, é o tempo necessário para que uma forma de dosagem farmacêutica transite através do estômago para o reto, ou seja, as formas de dosagem farmacêuticas da presente invenção podem ter um tempo de retenção aumentado no estômago e/ou do intestino delgado e/ou grosso, ou na área do trato gastrointestinal, que é o local de ação ou absorção do fármaco contido na forma de dosagem farmacêutica. Por exemplo, as formas de dosagem farmacêuticas da presente invenção podem ser retidas no intestino delgado (ou uma ou duas partes do mesmo, selecionadas a partir do duodeno, jejuno e íleo) . Estas formas de dosagem farmacêuticas como um todo, podem incluir 6 um revestimento de libertação controlada ou bioadesivo que é aplicado a pelo menos uma superfície da forma de dosagem.

Na presente invenção, o aumento do tempo de residência da formulação rifaximina no trato gastrointestinal é conseguido por bioadesão em que a bioadesão é conseguida usando polímeros possuindo afinidade com a mucosa gastrointestinal. Exemplos de mucoadesivos para utilização nas formas de realização aqui divulgadas incluem, mas não estão limitados a, polímeros naturais, semissintéticos e sintéticos.

Os polímeros naturais incluem, mas não estão limitados a, proteínas (por exemplo, as proteínas hidrofílicas) , como a pectina, a zeína, zeína modificada, caseína, gelatina, glúten, albumina do soro, ou colagénio, quitosano, oligossacáridos e polissacáridos tais como a celulose, dextranos, polissacáridos de semente de tamarindo, gelano, carragenina, goma xantana, goma Arábica; ácido hialurónico, ácido polihialurónico, ácido algínico, alginato de sódio.

Quando o polímero bioadesivo é um polímero sintético, o polímero sintético é tipicamente selecionado de entre, mas não está limitado a poliamidas, policarbonatos, polialquilenos, polialquilenoglicóis, óxidos de polialquileno, tereftalatos de polialquileno, álcoois polivinílicos, éteres polivinílicos, éteres polivinílicos, halogenetos polivinílicos, polivinilpirrolidona, poliglicólidos, polissiloxanos, poliuretanos, poliestireno, polímeros de ésteres acrílicos e metacrílicos, polilactidos, poli(ácido butírico), poli(ácido valérico), poli(lactido-co-glicolido), polianidridos, poliortoésteres, 7 poli(ácido fumárico), poli(ácido maleico), e misturas e copolimeros dos mesmos.

Outros polímeros adequados para utilização na presente invenção incluem, mas não estão limitados a, metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxibutilmetilcelulose, acetato de celulose, propionato de celulose, butirato de acetato de celulose, ftalato acetato de celulose, carboximetilcelulose, triacetato de celulose, sal de sódio de sulfato de celulose, poli(metacrilato de metilo), poli(metacrilato de etilo), poli(metacrilato de butilo), poli(metacrilato de isobutilo), poli(metacrilato de hexilo) , poli(metilacrilato de isodecilo), poli(metacrilato de laurilo) , poli(metacrilato de fenilo), poli (acrilato de metilo), poli(acrilato de isopropilo), poli(acrilato de isobutilo), poli(acrilato de octadecilo) , polietileno, polipropileno, poli(etileno glicol), poli(óxido de etileno), poli(tereftalato de etileno), acetato de polivinilo, cloreto de polivinilo, poliestireno, polivinilpirrolidona, e polivinilfenol. Polilactidos, poliglicólidos e seus copolimeros, poli(tereftalato de etileno), poli(ácido butírico), poli(ácido valérico), poli(lactido-co-caprolactona), poli [lactido-co-glicolido], polianidridos (por exemplo, poli(anidrido adípico)), poliortoésteres, misturas e copolimeros dos mesmos.

Um outro grupo de polímeros adequados para utilização como polímeros bioadesivos é, mas não necessariamente limitado a, polímeros com uma cadeia principal hidrofóbica com pelo menos um grupo hidrofóbico pendente a partir da cadeia principal. Os grupos hidrofóbicos adequados são os grupos que são geralmente não-polares. Exemplos de tais grupos hidrofóbicos incluem grupos alquilo, alquenilo e alquinilo. De preferência, os grupos hidrofóbicos são selecionados para não interferir e, em vez disso, aumentar a bioadesividade dos polímeros.

Um outro grupo de polímeros adequados para utilização como polímeros bioadesivos é, mas não necessariamente limitado a, polímeros com uma cadeia principal hidrofóbica com pelo menos um grupo hidrofílico pendente a partir da cadeia principal. Os grupos hidrofílicos adequados incluem grupos que são capazes de ligação de hidrogénio ou de ligação electrostática com um outro grupo funcional. Exemplo de tais grupos hidrofílicos inclui os grupos carregados negativamente, tais como ácidos carboxílicos, ácidos sulfónicos e ácidos fosfónicos, grupos carregados positivamente, tais como aminas (protonadas) e grupos polares neutros tais como amidas e iminas.

De preferência, os grupos hidrofílicos são selecionados para não interferirem e, em vez disso, aumentar a bioadesividade dos polímeros. Em formas de realização da presente invenção, uma composição farmacêutica compreende um agente ativo e pelo menos um polímero expansível.

Os polímeros expansíveis incluem, mas não estão limitados a, um poli(ácido acrílico) reticulado, um poli(óxido de alquileno, álcool de polivinilo, uma polivinilpirrolidona; um hidrogel de poliuretano, um polímero de anidrido maleico, tal como um copolímero de anidrido maleico, um polímero de celulose, um polissacárido, amido e polímeros à base de amido. 9

Os polímeros podem ser modificados através do aumento do número de grupos carboxílicos acessíveis durante a biodegradação, ou sobre a superfície do polímero. Os polímeros também podem ser modificados por ligação de grupos amino ao polímero. Os polímeros podem ser modificados utilizando qualquer um de uma série de químicas de acoplamento diferentes disponíveis na arte para ligar covalentemente moléculas do ligante com propriedades bioadesivas às moléculas expostas à superfície das microesferas poliméricas.

As lectinas podem ser ligadas covalentemente a polímeros para terem como alvo específico a camada de células e de mucina e mucosa. A ligação de qualquer ligante carregado positivamente, tal como polietilenoimina ou polilisina, a um polímero pode melhorar a bioadesão devido à atração eletrostática dos grupos catiónicos do revestimento dos grânulos à carga líquida negativa do muco. Os mucopolissacarídeos e mucoproteínas da camada de mucina, especialmente os resíduos de ácido siálico, são responsáveis pelo revestimento de carga negativa. Qualquer ligante com uma afinidade de ligação elevada à mucina pode também ser ligado de forma covalente à maioria dos polímeros com a química apropriada, tal como com carbodiimidazol (CDI), e é de esperar que influenciem a ligação ao intestino. Por exemplo, os anticorpos policlonais criados contra componentes da mucina ou que sejam de outro modo intactos à mucina, quando acoplados covalentemente a um polímero, proporcionariam uma bioadesão aumentada. Do mesmo modo, os anticorpos dirigidos contra recetores específicos de superfície de células expostas na superfície do lúmen do trato intestinal aumentariam o tempo de residência quando acoplados a polímeros utilizando a 10 química apropriada. A afinidade do ligante não precisa de se basear apenas na carga eletrostática, mas outros parâmetros úteis físicos, tais como a solubilidade em afinidade de mucina ou específicos para grupos de hidratos de carbono. A ligação covalente de qualquer um dos componentes naturais de mucina em qualquer forma pura ou parcialmente purificada, aos polímeros em geral, aumenta a solubilidade do polímero na camada de mucina. A lista de ligantes úteis inclui, mas não está limitada aos seguintes: ácido siálico, ácido neuramínico, ácido n-acetil-neuramínico, ácido n-glicolilneuramínico, ácido 4-acetilin-acetilneuramínico, ácido diacetil-n-acetilneuramínico, o ácido glucurónico, idurónico ácido, galactose, glucose, manose, frutose, qualquer uma das frações parcialmente purificadas preparadas por tratamento químico de mucina de ocorrência natural, por exemplo, mucoproteínas, mucopolissacarídeos e complexos de mucopolissacarídeo-proteína, e anticorpos imunorreativos às estruturas de proteínas ou de açúcar sobre a superfície da mucosa. A ligação de ácidos de poliamino contendo subgrupos extra de ácido carboxílicos pendentes, tais como o ácido poliaspártico e ácido poliglutâmico, podem também aumentar a bioadesividade. As cadeias de poliaminoácidos aumentariam a bioadesão por meio de emaranhamento de fios de cadeia de mucina, bem como pelo aumento da taxa carboxílica.

Noutra forma de realização a formulação da presente invenção compreende ainda agentes solubilizantes definidos como agentes que ajudam a solubilizar o fármaco, quer em composição, quer no local de absorção ou ação. Agentes 11 solubilizantes incluem, mas não estão limitados a surfactantes, ciclodextrina, e seus derivados, substâncias lipofilicas ou qualquer combinação destes.

Exemplos ilimitados de tensioativos incluem agentes ativos de superfície solúveis em água ou dispersivos em água não iónicos, não-iónicos semi-polares, aniónicos, catiónicos, anfotéricos, zwiteriónicos; ou qualquer combinação destes.

Outros agentes solubilizantes incluem, mas não se limitam necessariamente a substância de vitamina E e seus derivados; ésteres de álcoois mono-hídricos, tais como citratos de trialquilo, lactonas e de ésteres de ácidos gordos com álcool de cadeia curta; solventes contendo azoto; fosfolípidos; acetatos de glicerol, tais como acetina, diacetina e triacetina; ésteres de ácidos gordos com glicerol, tais como mono-, di-e triglicerídeos e mono-e diglicéridos acetilados; ésteres de propilenoglicol, ésteres de etilenoglicol; e suas combinações.

Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a ligantes, diluentes, lubrificantes, agentes de deslizamento e agentes tensioativos. A quantidade de aditivo utilizado dependerá da quantidade de agente ativo a ser utilizada. Um excipiente pode desempenhar mais do que uma função. como hidroxipropilcelulose,

Os ligantes incluem, mas não estão limitados a, amidos tais como amido de batata, amido de trigo, amido de milho; celulose microcristalina, tais como os produtos conhecidos sob as marcas registadas Avicel, Filtrak, Heweten ou Pharmacel; celuloses tais 12 hidroxietilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), etilcelulose, carboximetilcelulose de sódio; gomas naturais como goma acácia, ácido alginico, goma de guar; glucose liquida, dextrina, povidona, xarope, óxido de polietileno, polivinilpirrolidona, amida poli-N-vinílica, polietilenoglicol, gelatina, polipropilenoglicol, goma de tragacanto, as combinações destes e de outros materiais conhecidos dos peritos na arte e as suas misturas.

Os enchimentos ou diluentes, que incluem, mas não estão limitados a açúcar de confeiteiro, açúcar compressível, dextratos, dextrina, dextrose, frutose, lactitol, manitol, sacarose, amido, lactose, xilitol, sorbitol, talco, celulose microcristalina, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico ou tribásico, sulfato de cálcio, e outros semelhantes podem ser utilizados.

Os lubrificantes podem ser selecionados de entre, mas não estão limitados aos convencionalmente conhecidos na arte, tais como estearato de Mg, Al, Ca ou Zn, polietilenoglicol, beenato de glicerilo, óleo mineral, estearil fumarato de sódio, ácido esteárico, óleo vegetal hidrogenado e talco.

Os deslizantes incluem, mas não estão limitados a, dióxido de silício; trissilicato de magnésio, celulose em pó, amido, talco e fosfato de cálcio tribásico, silicato de cálcio, silicato de magnésio, dióxido de silício coloidal, hidrogel de silício e outros materiais conhecidos dos especialistas na arte.

As presentes formulações podem conter opcionalmente um agente tensioativo. 0 agente preferido são copolímeros compostos por uma cadeia central hidrofóbica de 13 polioxipropileno (poli(óxido de propileno)) e polioxietileno (poli (óxido de etileno)) que é conhecido como poloxâmero. No entanto, outros agentes podem também ser empregues, tais como dioctil sulfossuccinato de sódio (DSS), trietanolamina, lauril sulfato de sódio (SLS), sorbitano de polioxietileno e derivados poloxalkol, sais de amónio quaternário ou outros agentes tensioativos farmaceuticamente aceitáveis conhecidos pelo perito na arte. A formulação farmacêutica de acordo com a presente invenção é um comprimido de camadas múltiplas. A forma de dosagem farmacêutica da invenção pode ter opcionalmente um ou mais revestimentos, tais como revestimento em película, revestimento de açúcar, revestimento entérico, revestimento bioadesivo e outros revestimentos conhecidos na arte. Estes revestimentos ajudam as formulações farmacêuticas a libertar o fármaco no local de ação desejado. Num exemplo, o revestimento adicional impede que a dosagem contacte com a boca ou esófago. Num outro exemplo, o revestimento adicional permanece intacto até atingir o intestino delgado (por exemplo, um revestimento entérico). A exposição prematura de uma camada de bioadesivo ou dissolução de uma forma de dosagem farmacêutica na boca pode ser evitada com uma camada ou revestimento de polímeros hidrófilos, tais como HPMC ou gelatina. Opcionalmente, o Eudragit FS 30D ou outro polímero adequado pode ser incorporado na composição de revestimento para retardar a libertação do fármaco para assegurar a libertação do fármaco no cólon. 14

Estas camadas de revestimento compreendem um ou mais excipientes selecionados do grupo que compreende agentes de revestimento, opacificantes, agentes de ocultação do sabor, agentes de enchimento, agentes de polimento, os agentes corantes, agentes anti-adesão e semelhantes.

Os agentes de revestimento que são úteis no processo de revestimento, incluem, mas não estão limitados a, polissacáridos tais como maltodextrina, alquiloceluloses, tais como metil- ou etilcelulose, hidroxialquilceluloses (por exemplo, hidroxipropilcelulose ou hidroxipropilmetilceluloses) ; polivinilpirrolidona, goma arábica, sacarose, gelatina, goma-laca, ftalato de acetato de celulose, lípidos, resinas sintéticas, polímeros acrílicos, Opadry, álcool polivinílico (PVA), copolímeros de acetato de vinilpirrolidona e de vinilo (por exemplo, comercializados sob a marca de Plasdone) e polímeros à base de ácido metacrílico, tais como os comercializados sob a marca Eudragit. Estes podem ser aplicados a partir de sistemas aquosos ou não-aquosos ou combinações de sistemas aquosos e não-aquosos, conforme apropriado. Os aditivos podem ser incluídos juntamente com os formadores de película para a obtenção de filmes satisfatórios. Estes aditivos podem incluir plastificantes tais como ftalato de dibutilo, citrato de trietilo, polietilenoglicol (PEG) e semelhantes, os agentes anti-adesão, tais como talco, ácido esteárico, estearato de magnésio e dióxido de silício coloidal e semelhantes, agentes tensioativos, tais como polissorbatos e lauril sulfato de sódio, enchimentos tais como talco, carbonato de cálcio precipitado, agentes de polimento, tais como cera de abelha, cera de carnaúba, cera de clorado sintético e agentes opacificantes, tais como dióxido de titânio e semelhantes. Todos estes excipientes 15 podem ser usados em níveis bem conhecidos dos peritos na arte.

As formas de dosagem farmacêuticas da invenção podem ser revestidas por uma grande variedade de métodos. Os métodos adequados incluem o revestimento por compressão, revestimento em leito fluidizado ou numa panela e revestimento de fusão a quente (extrusão). Tais métodos são bem conhecidos dos peritos na arte.

Os revestimentos não-permeáveis de polímeros insolúveis, por exemplo, acetato de celulose, etilcelulose, podem ser utilizados como revestimentos entéricos para a libertação retardada/modifiçada (DR/MR), pela inclusão de formadores de poros solúveis no revestimento, por exemplo, PEG, PVA, açúcares, sais, detergentes, citrato de trietilo, triacetina, etc.

Além disso, os revestimentos de polímeros, que são suscetíveis a clivagem enzimática por bactérias do cólon, são outros meios de garantir a libertação no íleo terminal e cólon ascendente. Materiais como o pectinato de cálcio podem ser aplicados como revestimento na forma de dosagem e multiparticulados e desintegram-se na parte inferior do trato gastrointestinal, devido à ação das bactérias. As cápsulas de pectato de cálcio para o encapsulamento de multipartículas bioadesivas também estão disponíveis.

Numa forma de realização, o revestimento compreende ainda o fármaco.

Na presente invenção a formulação farmacêutica são comprimidos em camadas múltiplas, que compreendem uma 16 primeira, uma segunda e/ou uma terceira camada, em que cada camada inclui um ou mais excipiente (s) .

Os comprimidos em camadas múltiplas podem ser montados em várias formas diferentes. A presente invenção refere-se a uma formulação que compreende comprimidos em camadas múltiplas, em que pelo menos uma camada é constituída por um polímero de controlo da libertação, o ingrediente ativo, e pelo menos uma camada que consiste de um polímero bioadesivo, em que cada camada inclui um ou mais excipientes.

Os polímeros de controlo da libertação podem ser hidrofóbicos, hidrofílicos ou combinações de ambos. 0 polímero de controlo de taxa hidrofílica inclui, mas não está limitado a hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, alginato de sódio, carbómero (Carbopol (TM)), goma xantana, goma de guar, goma de alfarroba, acetato de polivinilo, álcool polivinílico. De preferência, o polímero de controlo da taxa é hidroxipropilmetilcelulose (grau de baixa viscosidade).

Em formas de realização da presente invenção, uma composição farmacêutica compreende pelo menos um polímero expansível. Os polímeros expansíveis incluem, mas não estão limitados a, um poli(ácido acrílico) reticulado, um poli(óxido de alquileno), um álcool polivinílico, uma polivinilpirrolidona) ; um hidrogel de poliuretano, um polímero de anidrido maleico, tal como um copolímero 17 anidrido maleico, um polímero de celulose, um polissacarídeo, amido, e polímeros à base de amido. A composição farmacêutica da invenção pode ser formada por vários métodos conhecidos na arte, tais como por granulação a seco, granulação a húmido, granulação por derretimento, compressão direta, compressão dupla, esferonização por extrusão, formação de camadas e semelhantes.

Numa forma de realização preferida, o processo de produção da formulação farmacêutica da invenção compreende, como descrito abaixo: i) A mistura do agente ativo e aditivos farmaceuticamente aceitáveis, ii) A sujeição da mistura a golpes de líquido/compactação para formar um produto comprimido, iii) A conversão do produto comprimido em grânulos, e iv) A compressão dos grânulos para formar a forma de dosagem oral sólida. v) Os grânulos compactados são opcionalmente revestidos. A compactação da mistura em produto comprimido pode ser realizada utilizando uma técnica de golpe líquido ou compactação por rolos. A moagem dos grânulos pode ser efetuada de acordo com métodos de moagem convencionais. 0 processo de granulação húmida inclui a granulação aquosa ou não aquosa. 0 processo de granulação húmida compreende a mistura do ingrediente ativo com diluente(s) e/ou polímero de controlo de taxa, e a granulação da mistura com a massa ligante para formar a massa húmida, seguido de secagem e de dimensionamento. 0 ligante pode opcionalmente ser misturado 18 com a mistura seca e a granulação pode ser realizada com solvente aquoso ou não aquoso. 0 solvente para a granulação não-aquosa é selecionado a partir de etanol, álcool isopropilico e diclorometano. A rifaximina é aprovada para o tratamento da diarreia do viajante em adultos e em crianças com mais de 12 anos de idade. A rifaximina foi também avaliada para o tratamento da encefalopatia hepática, diarreia infecciosa, e doença diverticular, e como um profilático antibacteriano antes da cirurgia do cólon, dispepsia gástrica causada por bactérias conhecidas como a Helicobacter pylori.

Um aspeto da presente invenção inclui um método para aumentar a adesão do paciente ao tratamento da diarreia do viajante, encefalopatia hepática, diarreia infecciosa, doença diverticular, um profilático antibacteriano antes da cirurgia do cólon, síndrome do intestino irritável, doença de Crohn, diarreia associada a Clostridum difficile, supercrescimento bacteriano no intestino delgado, profilaxia da diarreia do viajante, disenteria, bulsite, úlcera péptica, a profilaxia cirúrgica e dispepsia gástrica pela administração de dosagem única diária compreendendo rifaximina. A composição farmacêutica da presente invenção contém, por exemplo, a forma de cerca de 0,1% a 90% de rifaximina. Atualmente na indicação aprovada na diarreia do viajante, a rifaximina é administrada por via oral a 200 miligramas 3 vezes ao dia, como forma de dosagem de libertação imediata durante 3 dias em adultos e em crianças com mais de 12 anos de idade. A dose terapêutica varia de acordo com o peso corporal e a agudeza da patologia; uma dose diária entre 20 19 mg e 2400 mg, de preferência 200 mg a 2000 mg, administrada em dose única ou dividida em 2 ou 3 doses.

Numa forma de realização da presente invenção, a fim de melhorar a adesão do paciente e focar a formulação no intestino, é explorada a administração de um bioadesivo com libertação controlada uma vez por dia (600 mg) de rifaximina.

EXEMPLOS

Exemplo 1 A) Primeira Camada

Ingredientes %p/p Rifaximina 30 hidroxipropilmetilcelulose) HPMC 10 Poloxamero 10 Diluentes (e.g., Manitol ou DCP ou MCC) 40 Dióxido de silício coloidal 5 Estearato de magnésio 5

Procedimento: i) Peneirar Rifaximina, diluente, HPMC e Poloxamero através de peneira adequada. ii) Misturar a seco (i) num misturador. iii) Peneirar o dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio através de peneira adequada. iv) Lubrificar (ii) com (iii) num misturador. 20 B) Segunda Camada

Ingredientes %p/p HPMC 50 Óxido de polietileno (PEO) 35 Dióxido de silício coloidal 10 Estearato de magnésio 5 i) Peneirar HPMC e PEO através de peneira adequada. ii) Misturar a seco (i) num misturador. iii) Peneirar o dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio através de peneira adequada. iv) Lubrificar (ii) com (iii) num misturador.

As misturas A e B são então comprimidas em comprimidos de duas camadas. O comprimido não revestido é então revestido com película com ganho de peso de 2-3% com a seguinte composição.

Ingredientes %p/p Hipromelose 67 Monohidrato de lactose 17 Polietilenoglicol 3 Talco 4 Dióxido de titânio 3 Óxido de ferro vermelho 3 Óxido de ferro amarelo 3 Água Q.B. 21

Exemplo 2 A) Primeira Camada

Ingredientes %p/p Rifaximina 40 Diluentes (e.g., Manitol ou DCP ou MCC) 15 HPMC 15 PEO 20 Dióxido de silício coloidal 7 Estearato de magnésio 3 Água Q.B.

Procedimento: i) Peneirar Rifaximina, diluente e PEO através de peneira especifica e misturar num misturador. ii) Adicionar HPMC a água sob agitação. iii) Granular (i) com (ii) e secar a massa húmida num secador de leito fluido. iv) Os grânulos de (iii) são passados por uma peneira adequada. v) Peneirar o dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio através de peneira adequada. vi) Lubrificar (iv) com (v). 22 B) Segunda Camada

Ingredientes %p/p HPMC 50 PEO 35 Dióxido de silício coloidal 10 Estearato de magnésio 5 i) Peneirar HPMC e PEO através de peneira adequada. ii) Misturar a seco (i) num misturador. iii) Peneirar o dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio através de peneira adequada. iv) Lubrificar (ii) com (iii) num misturador.

Comprimir tanto A como B para formar um comprimido de duas camadas. 0 comprimido não revestido é então revestido de forma Entérica com ganho de peso de 5-10% com a seguinte composição.

Composição %p/p Eudragit L 100 40 Eudragit S 100 40 TEC 8 Talco 12 IPA Q.B. Água Q.B. 23

Exemplo 3 A) Primeira Camada

Ingredientes %p/p Rifaximina 50 Diluentes (e.g., Manitol ou DCP ou MCC) 15 HPMC 10 PEO 20 Dióxido de silício coloidal 3 Estearato de magnésio 2 IPA Q.B. Cloreto de metileno Q.B.

Procedimento: i) Peneirar Rifaximina, diluente e PEO através de peneira específica e misturar num misturador. ii) Adicionar HPMC a IPA:cloreto de metileno sob agitação. iii) Granular (i) com (ii) e secar a massa húmida num secador de leito fluido. iv) Os grânulos de (iii) são passados por uma peneira adequada. v) Peneirar o dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio através de peneira específica. vi) Lubrificar (iv) com (v). B) Segunda Camada

Ingredientes %p/p HPMC 50 PEO 35 Dióxido de silício coloidal 10 Estearato de magnésio 5 i) Peneirar HPMC e PEO através de compressão de ambas as camadas num comprimido de duas camadas. Peneirar. ii) Misturar a seco (i) num misturador. iii) Peneirar o dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio através de peneira adequada. iv) Lubrificar (ii) com (iii) num misturador.

Comprimir A e B para formar um comprimido de duas camadas. Exemplo 4 A) Primeira e Terceira Camadas

Ingredientes %p/p HPMC 40 Goma Xantana 20 Carbopol 25 Dióxido de Silício coloidal 10 Estearato de Magnésio 5 25

Procedimento : i) Peneirar HPMC, Goma xantana e Carbopol através de peneira adequada. ii) Misturar em seco (i ) num misturador. iii ) Peneirar o dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio através de peneira adequada. iv) Lubrificar (ii) com (iii) num misturador. B) Camada Intermédia

Ingredientes %p/p Rifaximina 40 Diluentes (E.g. Manitol ou DCP ou MCC) 30 HPMC 15 Poloxamero 5 Dióxido de silício coloidal 5 Estearato de magnésio 5 i) Peneirar Rifaximina, diluente, HPMC, SLS e goma xantana através de peneira especifica. ii) Misturar a seco (i) num misturador. iii) Peneirar o dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio através de peneira específica. iv) Lubrificar (ii) e (iii) num misturador.

As misturas de A e B são comprimidas em comprimidos de três camadas. 26

Exemplo 5 A) Primeira e Terceira Camadas

Ingredientes %p/p HPMC 40 Goma xantana 20 Carbopol 25 Dióxido de silicio coloidal 10 Estearato de magnésio 5

Procedimento: i) Peneirar HPMC, goma Xantana e Carbopol através de peneira adequada. ii) Misturar em seco (i) num misturador. iii) Peneirar o dióxido de silicio coloidal e estearato de magnésio através de peneira adequada. iv) Lubrificar (ii) com (iii) num misturador. B) Camada intermédia

Ingredientes %p/p Rifaximina 50 Diluentes (e.g.,Manitol ou DCP ou MCC) 15 HPMC 10 PEO 15 Dióxido de silicio coloidal 7 Estearato de magnésio 3 27

Ingredientes %p/p Água Q.B. i) Peneirar Rifaximina, diluente e PEO através de peneira adequada. ii) Misturar a seco (i) num misturador. iii) Misturar HPMC em água sob agitação. iv) Granular (ii) com (iii) e secar a massa húmida num secador de leito fluido. v) Os grânulos obtidos em (iv) são peneirados numa peneira adequada. vi) Peneirar o dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio através de peneira adequada. vii) Lubrificar (iv) com (v). viii) Misturar A com B e então comprimir num comprimido de três camadas.

Exemplo 6 A) Primeira e Terceira Camadas

Ingredientes %p/p HPMC 40 Goma xantana 20 Carbopol 25 Dióxido de silício coloidal 10 Estearato de magnésio 5 28

Procedimento: i) Peneirar HPMC, Goma xantana e Carbopol através de peneira adequada. ii) Misturar em seco (i) num misturador. iii) Peneirar o dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio através de peneira adequada. iv) Lubrificar (ii) com (iii) num misturador. B) Camada intermédia

Ingredientes %p/p Rifaximina 40 Diluentes (e.g., Manitol ou DCP ou MCC) 20 HPMC 20 PEO 15 Dióxido de silício coloidal 3 Estearato de magnésio 2 IPA Q.B. Cloreto de metileno Q.B. i) Peneirar Rifaximina, diluente e PEO através de peneira específica. ii) Misturar em seco (i) num misturador. iii) Misturar HPMC em IPA:cloreto de metileno sob agitação. iv) Granular (ii) com (iii) e secar a massa húmida num secador de leito fluido. v) Os grânulos de (iii) são passados por uma peneira adequada. vi) Peneirar o dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio através de peneira específica. 29 vii) Lubrificar (iv) com (v).

As misturas de A e B são comprimidas em comprimidos de três camadas.

Exemplo 7 A) Primeira camada

Ingredientes %p/p Rifaximina 90 hidroxipropilmetilcelulose HPMC 5 Dióxido de silício coloidal 3 Estearato de magnésio 2

Procedimento: i) Peneirar Rifaximina e HPMC através de peneira adequada. ii) Misturar a seco (i) num misturador. iii) Peneirar o dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio através de peneira adequada. iv) Lubrificar (ii) com (iii) num misturador. B) Segunda Camada

Ingredientes %p/p HPMC 49 Óxido de polietileno (PEO) 49 Dióxido de silício coloidal 1 Estearato de magnésio 1 30 i) Peneirar HPMC e PEO através de peneira adequada. ii) Misturar a seco (i) num misturador. iii) Peneirar o dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio através de peneira adequada. iv) Lubrificar (ii) com (iii) num misturador.

As misturas de A e B são então comprimidas em comprimidos de duas camadas.

Exemplo 8 A) Primeira Camada

Ingredientes %p/p Rifaximina 50 Diluentes (e.g. Manitol ou DCP ou MCC) 15 hidroxipropilmetilcelulose HPMC 15 PEO 15 Dióxido de silício coloidal 3 Estearato de magnésio 2 Água Q.B.

Procedimento: i) Peneirar Rifaximina, diluente e PEO através de peneira específica. ii) Adicionar HPMC a água sob agitação. iii) Granular (i) com (ii) e secar a massa húmida num secador de leito fluido. 31 iv) Os grânulos de (iii) são passados por uma peneira adequada. v) Peneirar o dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio através de peneira específica. vi) Lubrificar (iv) com (v). B) Segunda Camada

Ingredientes %p/p HPMC 81,5 PEO 16 Dióxido de silício coloidal 1,5 Estearato de magnésio 1 i) Peneirar HPMC e PEO através de peneira adequada. ii) Misturar a seco (i) num misturador. iii) Peneirar o dióxido de silicio coloidal e estearato de magnésio através de peneira adequada. iv) Lubrificar (ii) com (iii) num misturador.

Comprimir A e B para formar um comprimido de duas camadas. Exemplo 9 A) Primeira Camada

Ingredientes %p/p Rifaximina 50 Diluentes (e.g. Manitol ou DCP ou MCC) 15 hidroxipropilmetilcelulose HPMC 10 PEO 20 Dióxido de silicio coloidal 3 32

Ingredientes %p/p Estearato de magnésio 2 IPA Q.B. Cloreto de metileno Q.B.

Procedimento: i) Peneirar Rifaximina, diluente e PEO através de peneira especifica e misturar num misturador. ii) Adicionar HPMC a IPA:cloreto de metileno sob agitação. iii) Granular (i) com (ii) e secar a massa húmida num secador de leito fluido. iv) Os grânulos de (iii) são passados por uma peneira adequada. v) Peneirar o dióxido de silicio coloidal e estearato de magnésio através de peneira especifica. vi) Lubrificar (iv) com (v). B) Segunda Camada

Ingredientes %p/p HPMC 49 PEO 49 Dióxido de silicio coloidal 1 Estearato de magnésio 1 i) Peneirar HPMC e PEO através de peneira adequada. ii) Misturar a seco (i) num misturador. iii) Peneirar o dióxido de silicio coloidal e estearato de magnésio através de peneira adequada. iv) Lubrificar (ii) com (iii) num misturador. 33

Comprimir A e B para formar um comprimido de duas camadas. HPMC = hidroxipropilmetilcelulose PEO = Óxido de polietileno DCP = Fosfato de dicálcio MCC = Celulose microcristalina MA 1 = Copolimero de ácido metacrilico L 100 MA2 = Copolimero de ácido metacrilico S 100 IPA = Álcool isopropilico

DISSOLUÇÃO

As formulações da invenção têm uma taxa de libertação prolongada in vitro. 0 teste in vitro utilizado para medir a taxa de libertação do agente ativo a partir de uma formulação da invenção foi como se segue. Uma solução de 900 mL de um tampão de fosfato com pH de 6,8, 1,5% de SLS, foi colocada num aparelho capaz de agitação. O aparelho utilizado na presente invenção é um aparelho de dissolução por Pás do tipo II, e é girado a uma velocidade de 100 rpm. A formulação do comprimido foi colocada no aparelho e a dissolução e foi periodicamente medida. Os estudos de dissolução in vitro do Exemplo 3 são tais que cerca de 20% a 50% do fármaco são libertados em cerca de 8 horas, cerca de 30% a cerca de 70% do fármaco são libertados em cerca de 12 horas e cerca de mais de 70% do fármaco são libertados em cerca de 24 horas.

DETERMINAÇÃO DA BIOADESAO A bioadesão foi determinada pelo método tensiométrico. Para a determinação, foi usado um equipamento de calibração avançada de força (fabricado pela Mecmesin, West Sussex, Inglaterra). Tecido intestinal recém-excisado de ovelhas 34 foi recolhido e armazenado numa solução de Tyrode a 4 °C até ser utilizado para a experiência. 0 tecido foi cortado em pedaços (3x4 cm) e montado na lâmina de vidro e apertado com uma linha. 0,5 mL de solução salina tamponada de fosfato (PBS) foram colocados sobre o tecido. O comprimido bioadesivo da presente invenção foi colocado sobre este tecido e outros 0,5 mL de PBS foram colocados sobre o comprimido. Uma lâmina de vidro com um peso de 10 g foi colocada sobre o comprimido e foi deixada a hidratar durante 10 min., 30 min., 60 min., e 840 min. No intervalo de tempo especifico, o comprimido hidratado, juntamente com a lâmina, foi montado na fase do aparelho de bioadesão. A sonda foi, em seguida, reduzida para uma velocidade fixa de 0,2 mm/seg. e a lâmina superior foi ligada ao gancho da sonda, por meio de um fio. O pico da força de descolamento foi considerado como a força bioadesiva, tal como é evidente a partir do gráfico fornecido na Figura 1. A força necessária para separar o comprimido do substrato biológico foi registada em mN.

TRATAMENTO DA DIARREIA DO VIAJANTE

Um estudo clinico piloto aleatório, de rótulos públicos, multicêntrico, comparativo foi realizado com a preparação do medicamento contendo comprimidos de libertação prolongada contendo 600 mg de rifaximina, administrados uma vez por dia como teste, e uma forma de dosagem comercial contendo 200 mg de rifaximina administrada três vezes por dia (Xifaxan®), como referência. O estudo foi concebido para demonstrar a eficácia clinica similar em relação ao Xifaxan®. 35 A E. Coli é o agente patogénico de linha de base com os números suficientes para determinar a eficácia clinica similar, em comparação com o Xifaxan®. 0 ponto terminal primário de eficácia foi o tempo até às últimas fezes não formadas (TLUS) e o ponto terminal secundário foi a erradicação do patogéneo. A terapia foi administrada durante 3 dias. A pretensa população de tratamento (ITT) foi definida como todos os indivíduos aleatórios ao tratamento.

Um total de 66 pacientes foi escolhido aleatoriamente para receber o tratamento em estudo. Destes pacientes, 33 foram escolhidos aleatoriamente para tomar rifaximina ER e 31 para tomar Xifaxan®. No grupo da rifaximina, 20 dos 33 pacientes tiveram resultados positivos a E. coli. No grupo do Xifaxan®, 14 dos 31 pacientes tiveram resultados positivos a E. coli.

Os resultados das TLUS são apresentados na Tabela 1, Tabela 2 e Tabela 3 para a ITT, pacientes com resultados positivos a E. coli e erradicação da E. Coli, respetivamente. As TLUS foram medidas em horas.

Tabela 1: Média de TLUS para a população ITT

Rifaxmina ER 600mg lxdia Xifaxan® 200mg 3xdia Média (horas) Média (horas) Local 1 58,81 (n = 19) 60,56 (n =19) Local 2 34, 90 (n = 14) 34,35 (n = 12) 36 0 tempo para últimas fezes não formadas para a pretensa população a ser tratada varia de cerca de 8 a cerca de 90 horas, de preferência de cerca de 10 a cerca de 85 horas.

Tabela 2: Média de TLUS para Pacientes com resultados positivos a E. Coli

Rifaxmina ER 600mg lxdia Xifaxan® 200mg 3xdia Média (horas) Média (horas) Local 1 60,52 (n = 14) 60,52 (n = 6) Local 2 44,16 (n = 6) 37,54 (n = 8) O tempo para últimas fezes não formadas para a população com resultados positivos a E.coli varia de cerca de 20 a cerca de 90 horas, de preferência de cerca de 25 a cerca de 85 horas.

Tabela 3: Erradicação Microbiana após o Tratamento

Rifaxmina ER 600mg lxdia Xifaxan® 200mg 3xdia Local 1 100 % (n = 14) 100 % (n = 6) Local 2 83,33* % (n = 6) 100 % (n = 8) * No final do tratamento, um paciente ainda era positivo a E. Coli.

Com base nos resultados apresentados em cima, pode ser afirmado que a rifaximina ER aumentará a adesão do paciente, por ser semelhante em termos de eficácia ao Xifaxan® mas tem de ser administrada uma vez por dia, em comparação com o Xifaxan®, que tem de ser administrado três vezes por dia. 37

Para além disso, descobriu-se de modo surpreendente que a rifaximina ER 600 mg, administrada uma vez por dia também foi eficaz no tratamento da diarreia do viajante causada por Klebsiella.

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição farmacêutica de libertação controlada por via oral caracterizada por compreender um comprimido de camadas múltiplas, em que pelo menos uma camada consiste num polímero de controlo da libertação e rifaximina ou sal(sais) farmaceuticamente aceitável(eis) ou enantiómero(s) ou polimorfo(s) da mesma, e em que pelo menos uma camada consiste num bioadesivo polimérico, onde cada camada inclui um ou mais excipientes.

2. A composição farmacêutica de libertação controlada por via oral de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a composição ser formulada para aumentar o tempo de residência da rifaximina no trato gastrointestinal.

3. A composição farmacêutica de libertação controlada por via oral de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o aumento do tempo de residência da formulação de rifaximina no trato gastrointestinal ser conseguido através da bioadesão.

4. A composição farmacêutica de libertação controlada por via oral de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a bioadesão ser conseguida com polímeros tendo afinidade para com a mucosa gastrointestinal selecionados a partir de policarbofilos e carbómeros, lectinas, pectina, zeína, zeína modificada, caseína, gelatina, glúten, soro de albumina, colagénio, quitosano, oligossacáridos e polissacáridos, tais como celulose e seus derivados, 2 tais como a metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxibutilmetilcelulose, acetato de celulose, propionato de celulose, acetato butirato de celulose, acetato ftalato de celulose, carboximetilcelulose, triacetato de celulose, sal de sulfato de sódio de celulose, dextranos, polissacárido de semente de tamarindo, gelano, carragenano; ácido hialurónico, ácido polihialurónico, ácido alginico, alginato de sódio; gomas, como a goma de xantana, goma de guar, goma Arábica, goma de alfarroba; acetato de polivinila, álcool polivinílico, óxido de povidona/polietileno, ácido acrílico e metacrílico os seus copolímeros, poliamidas, policarbonatos, polialquilenos, polialquilenoglicóis, óxidos de polialquileno, tereftalatos de polialquileno, álcoois polivinílicos, éteres polivinílicos, ésteres polivinílicos, halogenetos polivinílicos, polivinilpirrolidona, poliglicólicos, polissiloxanos, poliuretanos, poliestireno, polímeros de ésteres acrílicos e metacrílicos, polilactidos, poli(ácido butírico), poli(ácido valérico) , poli(lactido-co-glicólico), polianidridos, poliortoésteres, poli(ácido fumárico), poli(ácido maleico), polímeros possuindo uma cadeia principal hidrofóbica com pelo menos um grupo hidrófilo pendente a partir da cadeia principal, os polímeros possuindo uma cadeia principal hidrofóbica com pelo menos um grupo hidrofóbico pendente a partir da cadeia principal, e misturas e copolímeros ou misturas destes.

5. A composição farmacêutica de libertação controlada por via oral de acordo com a reivindicação 1, 3 caracterizada por os polímeros de controlo da libertação compreenderem polímero de controlo da taxa hidrofílica ou polímero de controlo da taxa hidrofóbica e suas combinações.

6. A composição farmacêutica de libertação controlada por via oral de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por o polímero de controlo da taxa hidrofílica ser selecionado a partir de hidratos de carbono como celuloses, tais como etilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropiletilcelulose; gomas, como goma de xantana, goma de guar, goma de alfarroba; alginatos; carbómeros; poli vinilacetatos, álcool polivinílico, óxido de povidona/polietileno, copolímeros de ácido acrílico e metacrílico ou as suas misturas.

7. A composição farmacêutica de libertação controlada por via oral de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender ainda agente (s) solubilizante (s) selecionado(s) a partir de tensioativo(s), tais como agentes tensioativos iónicos, não-iónicos semi-polares, aniónicos, catiónicos, anfotéricos, ou zwitteriónicos solúveis em água ou disperssivos em água; ciclodextrina e seus derivados; substâncias lipofílicas; vitamina E e seus derivados; ésteres de álcool mono-hídrico, tais como citratos de trialquilo, lactonas e ésteres de ácidos gordos e álcool de cadeia curta; solventes contendo azoto; fosfolípidos; acetatos de glicerol tais como acetina, diacetina e triacetina; ésteres de ácidos gordos e glicerol, tais como mono-, di- e triglicéridos e mono- e diglicéridos acetilados; 4 ésteres de propileno glicol, ésteres de etileno glicol ou qualquer combinação destes.

8. A composição farmacêutica de libertação controlada por via oral de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por os excipientes farmaceuticamente aceitáveis serem selecionados a partir de aglutinantes, diluentes, lubrificantes, agentes tensioativos ou agentes de deslizamento.

9. A composição farmacêutica de libertação controlada por via oral de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por o aglutinante ser um ou mais aglutinantes selecionados a partir de hidratos de carbono como celuloses; amidos; gomas; polivinilpirrolidona, povidona, xarope, óxido de polietileno, amida poliacrílica, amida de poli-N-vinilo, carboximetilcelulose de sódio, polietileno glicol, gelatina, óxido de polietileno glicol, polipropileno glicol, tragacanto, ácido alginico ou combinações dos mesmos.

10. A composição farmacêutica de libertação controlada por via oral de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por o diluente ser um ou mais diluentes selecionados a partir de hidratos de carbono, derivados de hidratos de carbono, polióis, álcoois de açúcar, carbonato, sulfato ou sais de fosfato de metais inorgânicos ou suas misturas.

11. A composição farmacêutica de libertação controlada por via oral de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por o lubrificante ser um ou mais 5 lubrificantes selecionados de entre magnésio, alumínio, estearato de zinco ou cálcio, estearil fumarato de sódio, polietileno glicol, óleo mineral, ácido esteárico, óleo vegetal hidrogenado, beenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, estearato de glicerilo, amido de milho, talco, silicato de cálcio, silicato de magnésio, dióxido de silício coloidal, hidrogel de silício, ou suas misturas.

12. A composição farmacêutica de libertação controlada por via oral de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por o agente tensioativo ser um ou mais tensioativos selecionados de entre agentes tensioativos iónicos, ou não iónicos, ou zwitteriónicos.

13. A composição farmacêutica de libertação controlada por via oral de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por o agente deslizante ser um ou mais agentes deslizantes selecionados de entre o dióxido de silício, sílica coloidal, celulose em pó, talco, fosfato de cálcio tribásico ou suas misturas.

14. A composição farmacêutica de libertação controlada por via oral de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por ter uma forma de dosagem de uma vez ao dia.

15. A composição farmacêutica de libertação controlada por via oral de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por ter uma forma de dosagem de uma vez ao dia compreendendo 20 a 2400 mg de rifaximina. 6

16. A composição farmacêutica de libertação controlada por via oral de acordo com a reivindicação 1, caracterlzada por ter uma forma de dosagem de uma vez ao dia compreendendo 550 mg de rifaximina.

17. A composição farmacêutica de libertação controlada por via oral de acordo com a reivindicação 1, caracterlzada por ter uma forma de dosagem de uma vez ao dia compreendendo 600 mg de rifaximina.

18. A composição farmacêutica de libertação por via oral controlada de acordo com a reivindicação 1 caracterlzada por ser para aumentar a adesão do paciente ao tratamento da diarreia do viajante, encefalopatia hepática, diarreia infecciosa, doença diverticular, um profilático antibacteriano antes da cirurgia do cólon, sindrome do intestino irritável, doença de Crohn, diarreia associada a Clostridum difficile, supercrescimento bacteriano no intestino delgado, profilaxia da diarreia do viajante, disenteria, bursite, úlcera péptica, profilaxia cirúrgica e dispepsia gástrica.

19. A composição farmacêutica de libertação por via oral controlada de acordo com a reivindicação caracterlzada por ser para o uso no tratamento da diarreia do viajante, encefalopatia hepática, diarreia infecciosa, doença diverticular, um profilático antibacteriano antes da cirurgia do cólon, sindrome do intestino irritável, doença de Crohn, diarreia associada a Clostridum di fficile, supercrescimento bacteriano no intestino delgado, profilaxia da diarreia do viajante, 7 disenteria, bursite, úlcera péptica, profilaxia cirúrgica e dispepsia gástrica.

20. A composição farmacêutica de libertação por via oral controlada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por ser para utilização no tratamento de diarreia do viajante.

21. A composição farmacêutica de libertação por via oral controlada de acordo com a reivindicação 1 caracterizada por ser para utilização no tratamento de diarreia da viajante causada por E. coli.

22. A composição farmacêutica de libertação por via oral controlada de acordo com a reivindicação 14, caracterizada por ser para o uso no tratamento da diarreia do viajante induzida por klebsielia.

23. A composição farmacêutica de libertação por via oral controlada de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por ser ainda revestida em que o revestimento inclui revestimento de película, revestimento de açúcar, revestimento entérico, bioadesivo ou revestimento mucoadesivo.

24. A composição farmacêutica de libertação por via oral controlada de acordo com a reivindicação 23, caracterizada por a camada de revestimento compreende agentes de revestimento, plastificantes, agentes anti-adesão, tensioativos, agentes corantes, opacificantes ou suas misturas.