ES2389358T5 - Composiciones farmacéuticas de rifaximina - Google Patents
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Description
disolvente acuoso o no acuoso. El disolvente para la granulación no acuosa se selecciona de etanol, alcohol isopropílico y diclorometano.
La rifaximina ha sido autorizada para el tratamiento de diarrea del viajero en adultos y en niños de 12 años de edad
5 y mayores. La rifaximina también se ha evaluado para el tratamiento de encefalopatía hepática, diarrea infecciosa y enfermedad diverticular y como un profiláctico antibacteriano antes de cirugía del colon, dispepsia gástrica producida por bacterias conocidas como Helicobacter pylori.
La composición farmacéutica de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento de diarrea del
10 viajero contiene, por ejemplo, de aproximadamente el 0, 1 % al 90 % de rifaximina. Actualmente para la indicación autorizada de diarrea del viajero, la rifaximina se administra en 200 miligramos por vía oral 3 veces al día como forma de dosificación de liberación inmediata durante 3 días en adultos y en niños de 12 años de edad y mayores. La dosis terapéutica varía según el peso corporal y la gravedad de la patología; una dosis diaria entre 20 mg y 2400 mg, preferentemente 200 mg a 2000 mg, administrada en una dosis única o dividida en 2 o 3 dosis.
15 En una realización de la presente invención, con el fin de mejorar la conformidad del paciente y elegir como diana la formulación en el intestino, se explora una liberación controlada bioadhesiva una vez al día (600 mg) de rifaximina.
20 Ejemplo 1
A) Primera capa
- Ingredientes
- % en peso/peso
- Rifaximina
- 30
- Hidroxipropilmetilcelulosa HPMC
- 10
- Poloxámero
- 10
- Diluyentes (por ejemplo, manitol o DCP o MCC)
- 40
- Dióxido de silicio coloidal
- 5
- Estearato de magnesio
- 5
25 Procedimiento:
(i) Tamizar rifaximina, diluyente, HPMC y poloxámero a través de un tamiz adecuado.
(ii) Mezclar en seco (i) en una mezcladora. 30 (iii) Tamizar dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio a través de un tamiz adecuado.
(iv) Lubricar (ii) con (iii) en una mezcladora.
B) Segunda capa
- Ingredientes
- % en peso/peso
- HPMC
- 50
- Poli (óxido de etileno) (POE)
- 35
- Dióxido de silicio coloidal
- 10
- Estearato de magnesio
- 5
35 i) Tamizar HPMC y POE a través de un tamiz adecuado. ii) Mezclar en seco (i) en una mezcladora. iii) Tamizar dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio a través de un tamiz adecuado. iv) Lubricar (ii) con (iii) en una mezcladora.
40 Las mezclas de A y B se comprimen luego en comprimidos bicapa.
El comprimido sin recubrir se recubre luego con película con 2-3 % de aumento de peso con la siguiente composición. 45
7
B) Capa intermedia
- Ingredientes
- % en peso/peso
- Rifaximina
- 40
- Diluyentes (por ejemplo, manitol o DCP o MCC)
- 30
- HPMC
- 15
- Poloxámero
- 5
- Dióxido de silicio coloidal
- 5
- Estearato de magnesio
- 5
i) Tamizar rifaximina, diluyente, HPMC, SLS y goma de xantano a través de un tamiz adecuado.
5 ii) Mezclar en seco (i) en una mezcladora.
iii) Tamizar dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio a través de un tamiz adecuado.
iv) Lubricar (ii) con (iii) en una mezcladora.
Las mezclas de A y B se comprimen en comprimidos tricapa. 10
Ejemplo 5
A) Primera y tercera capa
- Ingredientes
- % en peso/peso
- HPMC
- 40
- Goma de xantano
- 20
- Carbopol
- 25
- Dióxido de silicio coloidal
- 10
- Estearato de magnesio
- 5
15
Procedimiento:
i) Tamizar HPMC, goma de xantano y Carbopol a través de un tamiz adecuado.
20 ii) Mezclar en seco (i) en una mezcladora. iii) Tamizar dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio a través de un tamiz adecuado. iv) Lubricar (ii) con (iii) en una mezcladora.
B) Capa intermedia 25
- Ingredientes
- % en peso/peso
- Rifaximina
- 50
- Diluyentes (por ejemplo, manitol o DCP o MCC)
- 15
- HPMC
- 10
- POE
- 15
- Dióxido de silicio coloidal
- 7
- Estearato de magnesio
- 3
- Agua
- c.s.p.
i) Tamizar rifaximina, diluyente, y POE a través de un tamiz adecuado. ii) Mezclar en seco (i) en una mezcladora. iii) Mezclar HPMC en agua con agitación. iii) Granular (ii) con (iii) y secar la masa húmeda en secador de lecho fluidizado. iv) Los gránulos obtenidos en (iii) se tamizan a través de un tamiz adecuado. v) Tamizar dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio a través de un tamiz adecuado. vi) Lubricar (iv) con (v). vii) La mezcla de A y B se comprime luego en comprimido de tres capas.
10
B) Segunda capa
- Ingredientes
- % en peso/peso
- HPMC
- 49
- Poli (óxido de etileno) (POE)
- 49
- Dióxido de silicio coloidal
- 1
- Estearato de magnesio
- 1
i) Tamizar HPMC y POE a través de un tamiz adecuado.
5 ii) Mezclar en seco (i) en una mezcladora.
iii) Tamizar dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio a través de un tamiz adecuado.
iv) Lubricar (ii) con (iii) en una mezcladora.
Las mezclas de A y B se comprimen luego en comprimidos bicapa. 30 10
Ejemplo 8
A) Primera capa
- Ingredientes
- % en peso/peso
- Rifaximina
- 50
- Diluyentes (por ejemplo, manitol o DCP o MCC)
- 15
- Hidroxipropilmetilcelulosa HPMC
- 15
- POE
- 15
- Dióxido de silicio coloidal
- 3
- Estearato de magnesio
- 2
- Agua
- c.s.p.
15 Procedimiento:
i) Tamizar rifaximina, diluyente y POE a través de un tamiz específico y mezclar en una mezcladora. ii) Añadir HPMC al agua con agitación.
20 iii) Granular (i) con (ii) y secar la masa húmeda en una secadora de lecho fluidizado. iv) Los gránulos de (iii) se pasan por un tamiz adecuado. v) Tamizar dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio a través de un tamiz adecuado. vi) Lubricar (iv) con (v).
25 B) Segunda capa
- Ingredientes
- % en peso/peso
- HPMC
- 81,5
- POE
- 16
- Dióxido de silicio coloidal
- 1,5
- Estearato de magnesio
- 1
i) Tamizar HPMC y POE a través de un tamiz adecuado ii) Mezclar en seco (i) en una mezcladora. iii) Tamizar dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio a través de un tamiz adecuado. iv) Lubricar (ii) con (iii) en una mezcladora.
Comprimir tanto A como B para formar el comprimido bicapa.
12
Ejemplo 9 A) Primera capa
- Ingredientes
- % en peso/peso
- Rifaximina
- 50
- Diluyentes (por ejemplo, manitol o DCP o MCC)
- 15
- Hidroxipropilmetilcelulosa HPMC
- 10
- POE
- 20
- Dióxido de silicio coloidal
- 3
- Estearato de magnesio
- 2
- IPA
- c.s.p.
- Cloruro de metileno
- c.s.p.
5 Procedimiento:
i) Tamizar rifaximina, diluyente y POE a través de un tamiz adecuado y mezclar en una mezcladora. ii) Añadir HPMC a IPA:cloruro de metileno con agitación.
10 iii) Granular (i) con (ii) y secar la masa húmeda en una secadora de lecho fluidizado. iv) Los gránulos de (iii) se pasan por un tamiz adecuado. v) Tamizar dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio través de un tamiz específico. vi) Lubricar (iv) con (v).
15 B) Segunda capa
- Ingredientes
- % en peso/peso
- HPMC
- 49
- POE
- 49
- Dióxido de silicio coloidal
- 1
- Estearato de magnesio
- 1
i) Tamizar HPMC y POE a través de un tamiz adecuado. ii) Mezclar en seco (i) en una mezcladora. 20 iii) Tamizar dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio a través de un tamiz adecuado. iv) Lubricar (ii) con (iii) en una mezcladora.
Comprimir tanto A como B para formar el comprimido bicapa.
25 HPMC = Hidroxipropilmetilcelulosa POE = Poli (óxido de etileno) DCP = Fosfato de dicalcio MCC = Celulosa microcristalina MA 1 = Copolímero de ácido metacrílico L 100
30 MA 2 = Copolímero de ácido metacrílico S 100 IPA = Alcohol isopropílico
DISOLUCIÓN
35 Las formulaciones de la invención tienen una tasa de liberación in vitro prolongada. El ensayo in vitro usado para medir la tasa de liberación del agente activo de una formulación de la invención fue del siguiente modo. Una disolución de 900 ml de un tampón fosfato a pH 6, 8, 1, 5 % de SLS, se dispuso en un aparato que podía agitarse. El aparato usado en la presente invención es el aparato de disolución de paletas tipo II, y se hizo girar a una velocidad de 100 rpm. La formulación de comprimido se dispuso en el aparato y la disolución se midió periódicamente. Los
40 estudios de disolución in vitro del Ejemplo 3 son de forma que aproximadamente del 20 % al 50 % de fármaco es liberado en aproximadamente 8 h, aproximadamente del 30 % a aproximadamente el 70 % del fármaco es liberado en aproximadamente 12 h y aproximadamente más del 70 % de fármaco es liberado en aproximadamente 24 h.
DETERMINACIÓN DE LA BIOADHESIÓN
45 La bioadhesión se determinó por el procedimiento tensiométrico. Para la determinación se usó un equipo Advanced Force Gauge (MFG por Mecmesin, West Sussex, Inglaterra). Se tomó tejido intestinal de oveja recientemente cortado y se almacenó en una disolución de Tyrode a 4 ºC hasta que se usó para el experimento. El tejido se cortó en trozos (3 x 4 cm) y se montó sobre el portaobjetos de vidrio y se ajustó con un hilo. Se dispusieron 0, 5 ml de
50 solución salina tamponada con fosfato (PBS) sobre el tejido. El comprimido bioadhesivo de la presente invención se dispuso sobre este tejido y otros 0, 5 ml de PBS se dispusieron sobre el comprimido. Un portaobjetos de vidrio con
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