PT2013166E - N-carbamoilmetilo-4(r)fenilo-2-pirrolidinona, processos de sua preparação e utilização farmacêutica - Google Patents

N-carbamoilmetilo-4(r)fenilo-2-pirrolidinona, processos de sua preparação e utilização farmacêutica Download PDF

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Liga Zvejniece
Ligita Karina
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Description

DESCRIÇÃO
N—CARBAMOILMETILO—4(R)FENILO—2-PIRROLIDINONA, PROCESSOS DE SUA PREPARAÇÃO E UTILIZAÇÃO FARMACÊUTICA A invenção refere-se à descoberta do biologicamente activo R-enantiómero de N-carbamoilmetilo-4-aril-2-pirrolidinona e método fácil e efectivo da sua preparação. É sabido que os humanos numa situação de pressão ou sob tensão psico-emocional apresentam formas irracionais e inadequadas de comportamento, disfunções de capacidade mental, menor velocidade de reacção e um aumento de decisões erradas, etc.
Assim sendo a descoberta de calmantes farmacêuticos e que previnem o efeito de um factor de pressão é de substancial importância. Para este propósito os derivados de GABA nootrópicos: Phenibut e Baclofen são aplicados, muito embora sejam seguidos de sonolência, depressão, tonturas, fracas reacções psicomotoras etc.
Em comparação com derivados de GABA outro agente largamente usado para este propósito N-carbamoilmetilo-4-aril-2- pirrolidinona (Carphedon, INN) pode ser tido em consideração como um psico-estimulador devido aos efeitos secundários menos pronunciados. 0 documento EP 1619182 AI descreve actividade nootrópica de N-carbamoilmetilo-4-aril-2-pirrolidinona.
As formas enant iomericas R- e S- de Carphedon e as suas propriedades farmacológicas não são conhecidas. As 1 propriedades farmacológicas de apenas Carphedon racémico são actualmente publicadas e não existem dados no que diz respeito a possíveis diferenças de propriedades farmacológicas para os seus S-enantiomeros Rand. A ausência desta informação extremamente importante não permite também adequadamente estimar o potencial farmacêutico real de Carphedon já usado em medicina, porque na realidade é representado por uma mistura de enantiómeros R- e S-, que podem apresentar diferentes propriedades farmacológicas.
Na presente invenção foram desenvolvidos métodos para a preparação de puro Carphedon R- e S- e de modo inesperado descobrimos que R-Carphedon como um anti-depressivo, analgésico, relaxante muscular e composto psico-estimulante é mais efectivo que o racémico Carphedon ou S-Carpheon.
Sumário e descrição detalhada. A invenção refere-se a R-enantiómero de 4-fenilo-l-pirrolidinona acética amida de ácido. Mais particularmente, a invenção refere-se a N-carbamoilmetilo-4(R)fenilo-2-pirrolidinona da fórmula:
2 um novo composto químico de valor farmacológico e um método da sua produção.
Descrição detalhada da invenção
Tal como constatado, a preparação de .R-Carphedon 4, o mesmo que S-Carphedon 4a, pode ser facilmente alcançado pelo meio de N-alquilação do disponível 4(R) -fenilo-2-pirrolidinona (1) ou 4(S)-fenilo-2-pirrolidinona (la) com etilo bromoacetato (2) na presença de uma forte base e pela seguinte transformação de grupo etoxicarbonil por intermédio de 2-pirrolidinonas 3 e 3a em função de carbamoilo pelo tratamento com amónia.
HNa,
HNa,
Os seguintes exemplos ilustram a parte sintética da invenção. Exemplo 1 N-carbamoilmetilo-4(R)fenilo-2-pirrolidinona (4). A solução de 4 (R) fenilo-2-pirrolidinona (1) (345 mg, 2.14 mM) em 1,4- 3
dioxano (30 ml) foram adicionados à suspensão de hidreto de sódio (56 mg, 2.35 mM) em 1,4-dioxano (30 ml). A mistura foi aquecida a 80Õ90°C durante 30 min e então arrefecido para temperatura ambiente. Bromoacetato de etilo (393 mg, 2.37 mM) foi adicionado e a mistura de reacção foi refluido a 110Õ120°C durante 6 horas. A mistura obtida foi concentrada sob pressão reduzida. Resíduo foi purificado por coluna cromatográfica em sílica-gel com mistura de etiloacetato-hexano 1:1, que dá N-etoxicarbonilmetilo-4(R)fenilo-2-pirrolidinona (3) ((338 mg, 64%). [a]D20=+4.60 (c=3, MeOH). 1H NMR (CDC13) , δ: 1.28 (3H, t, CH2CH3) ; 2.59 (1H, d, d, 3 2.87 (1H, d, d, 3-CH2); 3.54 (1H, t, 5-CH2); 3.64 quinteto, 4-CH); 3.83 (1H, t, 5-CH2) ; 4.11 (2H, s, NCH2CO) ; 4.20 (2H, q, CH2CH3) ; 7.20-7.39 (5H, m, C6H5) . A solução N- etoxicarbonilmetilo-4(R)fenilo-2-pirrolidinona (3) (250 mg, 1.01 mM) em metanol (30 ml) saturado pelo fluxo de amoníaco gasoso durante 5 horas. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela coluna de cromatografia com a mistura de etiloacetato-hexano 1:1 dando a sílica-gel N-carbamoilmetilo-4(R)fenilo-2- pirrolidinona (4a) (18 7 mg, 85%) . M.p. 107.5-108°C. [a]D 20=+8.5 0 (c=3, MeOH ) . 2Η NMR (CDC13), δ: 2 .61 (1H, d, d, 3- CH2) ; 2.87 (1H, d, d, 3-CH2); 3.54 (1H, t; 5-CH2) ; 3.66 (1H, quinteto, 4-CH); 3.89 (1H, t, 5-CH2) ; 4.00 (2H, s, NCH2CO) ; 5.68 e 6.21 (1H e 1H, br. s e br.s, NH2) ; 7.20-7.40 (5H, m, C6H5) .
Exemplo 2 N-carbamoilmetilo-4(R)fenilo-2-pirrolidinona (4a). Substituição de pirrolidinona 1 no Exemplo 1 por 4 (S)-fenilo-2- pirrolidinona (la) S- enantiomérico N-carbamoilmetilo- 4 4(R)fenilo-2-pirrolidinona (4a) foi obtido, [a] D20=-8.3° (c=3, MeOH) . ΧΗ NMR (CDC13) , δ: 2.61 (1H, d, d, 3-CH2) ; 2.87 (1H, d, d, 3-CH2); 3.54 (1H, t,5-CH2) ; 3.66 (1H, quinteto, 4-CH); 3.89 (1H, t, 5-CH2); 4.00 (2H, s, NCH2CO) ; 5.68 e 6.21 (1H e 1H, br.s e br.s, NH2) ; 7.20-7.40 (5H, m, C6H5) .
De acordo com a invenção, foi levada a cabo investigação de anti-depressivos, relaxantes musculares, de locomoção e actividades analgésicas para enantiómeros R- e S- de -N-carbamoilmetilo-4-aril-2-pirrolidinona e comparado com os do racémico (Carphedon) (Tabela 1-3) . Inesperadamente foi descoberto que R-Carphedon possui mais propriedades farmacológicas desejadas pronunciadas em comparação com o S-Carphedon.
Os dados apresentados na Tabela 1 demonstram uma excelente actividade anti-depressiva de R-enantiómero de Carphedon usando o teste padrão do nado forçado Porsolt (FST). Após o tratamento preliminar com R-Carphedonl os animais não passaram nenhum tempo imóveis. Também no caso de animais tratados com racémico Carphedon, o período de imobilidade foi significativamente mais pequeno. Contrariamente a isso, os grupos S-Carphedon e os ratos no controlo demonstraram comportamento característico para condições de teste FST registadas tal como uma imobilização em resposta ao factor de pressão.
Uma vantagem similar de R-Carphedon em comparação com S-Carphedon e racemato foi observado em experiências que caracterizam a actividade motora de ratos no teste de campo aberto padrão (Tabela 2). A administração i.p. dos compostos de teste em doses de 50 mg/kg iguais prolongando e 5 estabelecendo um aumento da actividade animal no caso de R-Carphedon, que no final de 120 min o período de observação foi cerca de duas vezes superior à actividade causada por S-Carphedonl.
Os dados apresentados na Tabela 3 mostram que uma igual actividade de relaxante muscular e efeito analgésico dos compostos testados foi alcançado pelas dosagens mais baixas de R-Carphedon do que pelas mesmas de S-Carphedon.
Tabela 1.
Substância de ensaio Tempo de imobilização, seg* Controlo 215110 Carphedon 35112## R-Carphedon 0## S-Carphedon 110+12#
Propriedades antidepressivas de compostos de teste de acordo com o **teste de nado forçado (FST)** de Porsolt * R.D. Porsolt, et.al., Arch Intern. Pharmacodynamie, 1977, vol. 229, p. 327-336 ** i.p. administração de compostos 1 hora antes do teste em ratos ICR machos na dosagem de 100 mg/kg #P>0 . 05 vs controlo ##P>0.001 vs controlo 01-06-2010 6
Tabela 2
Características de actividade motora* após i.p. administração de compostos testados em ratos ICR machos em dosagem de 50 mg/kg*
Substância Contagem de actividade Contagem de actividade Contagem de actividade de ensaio horizontal (min) vertical (min) exploratória (min) 30 60 120 30 60 120 30 60 120 Controlo 47.3+2.1 25.5+1.7 21.6+1.8 10.3+1.1 7.5+0.9 4.1+0.7 18.7+1.9 16.8+1.8 11.3+1.3 Carphedon 72.31+6.0 61.11+6.7 49.41+5.8 12.3+4.0 10.9+2.5 7.9+2.0 14.8+3.0 19.1+4.8 17.8+2.8 R- Carphedon 77.91+5.7 80.41+6.5 78.4+7.1 10.0+1.5 12.5+3.2 11.6+4.0 15.5+2.9 16.4+3.6 17.8+4.7 S-Carphedon 56.3+5.7 43.31+6.6 36.4+7.1 7.0+1.6 7.0+2.8 4.9+1.7 5.54+ 1.5 7.8+4.2 11.5+2.8 *M.L. Weischer, Psychopharmacology 1976; 50; 275 fP <0.05 ANOVA teste seguido do teste de Studen. 7
Tabela 3. EDso (mg/kg)* Substância Actividade relaxante muscular Efeito de ensaio analgésico Teste da Tracçao Rota rod Placa chaminé quente R-Carphedon 199±38 456±122 193±26 10±42 S-Carphedon 286±78 548±75 459±8 7 50±63 *i.p. administração em dosagens 50; 100; 250 e 500 mg/kg 1N.W. Dunham, et. al., J.Am.Pharm.Assoe.,46:2008, 1957. 2N.B.Eddy, D.Leimbach, J. Pharmacol. Experimental Therapy, 1953, vol. 107, N 3, p. 358-393.
Dosagens efectivas de compostos de teste responsáveis pela mesma actividade relaxante muscular1 e efeito analgésico em ratos machos ICR
Os resultados obtidos provam o elevado valor terapêutico para R-Carphedon excedendo o mesmo para racémico Carphedon, porque as propriedades farmacêuticas do último são negativamente afectados pela presença de S-Carphedon, que caracteriza por uma menor e nalgumas experiencias por uma actividade consideravelmente mais fraca. 8

Claims (7)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. N-carbamoilmetilo-4(R)fenilo-2-pirrolidinona (I) com actividade neurotrópica:
    em que * marca o átomo de carbono quiral.
  2. 2. Composto (I) de acordo com a reivindicação 1 para utilização como antidepressivo.
  3. 3. Composto (I) de acordo com a reivindicação 1 para utilização como agente protector de tensão.
  4. 4. Composto (I) de acordo com a reivindicação 1 para utilização como um modulador de actividade motora.
  5. 5. Composto (I) de acordo com a reivindicação 1 para utilização como relaxante muscular.
  6. 6. Composto (I) de acordo com a reivindicação 1 para utilização como um analgésico.
  7. 7. Método de preparação de um composto (I) de acordo com a reivindicação 1 pelo N-alquilação de 4(R)fenil-2-pirrolidinona seguido de carbamoilação por intermédio de N-etoxicarbonilmetilo-4(R)fenilo-2-pirrolidinona com amónia. 01-05-2010
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