PT2014293E - Utilização de árgon gasoso para o tratamento de intoxicações neurológicas - Google Patents
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Description
ΡΕ2014293 1 DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO DE ÁRGON GASOSO PARA O TRATAMENTO DE INTOXICAÇÕES NEUROLÓGICAS" A invenção relaciona-se com a utilização de árgon gasoso como medicamento inalável destinado a tratar ou a prevenir uma patologia com efeito neurotóxico, ou seja uma intoxicação neurológica.
Nas patologias associadas aos efeitos neurotó-xicos dos fármacos que criam uma dependência, tal como as anfetaminas, admite-se que a neurotransmissão da dopamina de origem nigroestriatal e mesolímbica desempenha um papel nos efeitos psico-estimulantes e neurotóxicos destes fármacos .
No entanto, trabalhos recentes de Del Arco et al., Neuropharmacology, 1999, vol. 38, p. 943-954, mostraram que os efeitos facilitadores das anfetaminas não se limitam à neurotransmissão da dopamina.
Assim, ao nivel do complexo neoestriado-núcleo accumbens, as anfetaminas induzem não só um aumento da libertação de dopamina mas também perturbam os sistemas de neurotransmissão à serotonina, à taurina, ao ácido γ-amino-butírico (GABA), à noradrenalina e ao glutamato. ΡΕ2014293
De modo particularmente interessante, foi demonstrado que a inibição especifica dos transportadores do glutamato permite reduzir a hiperactividade (David et al. Neuropharmacology, 2001, vol. p. 409-411) e o aumento de glutamato, mas não o de dopamina (Del Arco et al., Neuropharmacology, 1999, vol. 38, p. 943-954), após administração de anfetaminas, sugerindo assim um papel determinante do glutamato nos efeitos psico-estimulantes das anfetaminas.
Além disso, trabalhos recentes, realizados in vitro, mostraram que o xénon e o óxido nitroso (N2O) podem comportar-se como antagonistas dos receptores de glutamato do tipo N-metilo-D-aspartato (NMDA); Franks et al., Nature, 1998, vol. 396, p. 324; Jevtovic-Todorovic et al., Nature Med., 1998, vol. 4, p. 460-463.
Para além disso, no estudo do sistema opióide endógeno na resposta negativa do placebo à hiperalgesia, F.J. Lichtigfeld e M.A. Gillman, Intem. J. Neuroscience, 1989, vol. 49, p. 71-74 concluíram que existe um efeito do óxido nitroso na abstinência ao álcool um pouco melhor do que o efeito observado com o placebo, embora também tenha sido observado um efeito positivo idêntico em mais de 50% dos indivíduos.
No entanto, os mesmos autores, em Nitrous Oxide and the Aws, p. 785, verificaram que o efeito benéfico do 3 ΡΕ2014293 óxido nitroso está estreitamente dependente da concentração uma vez que concentrações anestésicas ou pré-anestésicas são ineficazes, mesmo contra produtivas em alguns casos; sendo recomendada uma concentração analgésica.
Em Postgrad. Med. J, Clinicai Toxicology, 1990, vol. 66, p. 543-546, os mesmos autores explicam que as concentrações em óxido nitroso podem variar desde menos de 15% até mais de 70% de acordo com os indivíduos e com o seu grau de dependência do álcool.
Por outro lado, o documento EP-A-1158992 revela a utilização de xénon ou de uma mistura de xénon com oxigénio, azoto ou ar para tratar as intoxicações neurológicas .
No entanto, a utilização de xénon ou das misturas descritas neste documento, na práctica não é totalmente satisfatória, nomeadamente pelo facto de surgirem efeitos tóxicos para alguns níveis de xénon e devido ao elevado custo deste composto; David et al.; J. Cereb. Blood Flow. Metab., 2003, vol. 23, p. 1168-1173. A presente invenção, neste contexto, inscreve-se e tem como objectivo melhorar os medicamentos inaláveis existentes para prevenir ou tratar de modo eficaz uma intoxicação neurológica no ser humano, a qual se caracteriza por uma disfunção cerebral de um ou mais sistemas de neurotransmissores. 4 ΡΕ2014293 A solução da invenção refere-se então a uma utilização do árgon (Ar) gasoso como um medicamento inalável destinado a prevenir ou a tratar uma intoxicação neurológica no ser humano.
Por intoxicação neurológica, entende-se uma perturbação, uma desordem ou uma patologia do sistema nervoso central em que a etiopatogenia implica, pelo menos em parte, um processo excitotóxicos, nomeadamente uma disfunção da neurotransmissão excitatória do glutamato; ver nomeadamente o documento Parsons et al., Drug News Perspect., 1998, vol.ll, páginas 523-569. 0 documento WO 97/34870 propõe a utilização de pirrolcarboxamidas como ligandos dos receptores cerebrais GABA, utilizados no tratamento da ansiedade, distúrbios do sono, e sobredosagens originadas por fármacos contendo benzodiazepina; e para melhorar a memória.
Por outro lado, o documento «Gamma-Aminobutyric Acid Neuropharmacological Investigations on Narcosis
Produced by Nitrogen, Árgon, or Nitrous Oxide» de J. Abraini et al . Anesth. Analg. 2003, 96:746-9, p.746 à 749, mostra que o azoto e o árgon, mas não o óxido nitroso, podem agir directamente na potenciação da neurotransmissão de GABA ao nivel dos receptores GABAa. Isto permite explicar alguns dos mecanismos da acção narcótica do azoto e do árgon que poderia ser semelhante à dos anestésicos inaláveis. 5 ΡΕ2014293
Finalmente a patente US-A-5.846.556 propõe uma composição para inalar contendo azoto, oxigénio, um gás inerte, tal como árgon, kripton, néon, hélio ou xénon, dióxido de carbono e um composto anestésico. Esta composição é indicada para individuos que pretendem deixar de fumar, para mergulho profundo, na sequência de uma viagem de avião ou durante o trabalho de parto para induzir o relaxamento.
Por conseguinte, no quadro da presente invenção está incluido o tratamento, nomeadamente: dos efeitos neurotóxicos de fármacos ou outras substâncias que podem criar uma dependência, como anfe-taminas e derivados de anfetaminas, opiáceos e seus derivados, cocaína e seus derivados, tabaco, canábis e/ou o álcool; - dos acidentes cerebrais agudos, tal como os traumatismos cranianos e os acidentes vasculares cerebrais (AVC), compreendendo a isquémia cerebral; - das doenças neuro-degenerativas tal como a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson, a doença (coreia) de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, encefalomielite disseminada aguda, e discinesia tardia, e as degenerações olivopontocerebelares; 6 ΡΕ2014293 - diversas patologias psiquiátricas ou neurológicas, tal como transtornos de ansiedade, transtornos psicóticos, nomeadamente a esquizofrenia e a epilepsia nas suas diversas formas.
Consoante o caso, a utilização de árgon da invenção pode compreender uma ou mais das especificações técnicas seguintes: - a intoxicação neurológica resulta de um disfunção cerebral, tal como um excesso ou uma diminuição, de um ou mais sistemas de neurotransmissores. - a mistura contendo árgon numa proporção eficaz actua sobre pelo menos um receptor cerebral, a fim de regular o funcionamento dos sistemas de neurotransmissão da dopamina, do glutamato, da serotonina, da taurina, da acetilcolina, da GABA e/ou da noradrenalina. - a proporção em volume de árgon na referida mistura gasosa, está compreendida entre 15 e 80%. - a proporção em volume de árgon está compreendida entre 30 e 75%. - o árgon está numa mistura gasosa com pelo menos um composto gasoso adicional seleccionado entre xénon, kripton e óxido nitroso (N2O). 7 ΡΕ2014293 - o medicamento gasoso contem, além deste, oxigénio, azoto ou misturas destes, em particular de ar. - o medicamento gasoso é uma mistura gasosa binária constituída por árgon e oxigénio ou uma mistura terciária constituída por árgon, azoto e oxigénio. - é formada por 20 a 80 % em volume de árgon e oxigénio. Em todos os casos, as proporções de árgon e/ou oxigénio na mistura gasosa podem ser ajustadas em função da duração do tratamento. - o medicamento gasoso está pronto a ser utilizado, ou seja pode ser administrado directamente ao paciente sem pré-diluição. - a intoxicação neurológica é seleccionada de entre as perturbações, desordens ou patologias do sistema nervoso central das quais a patogénese envolve, pelo menos em parte, um processo excitotóxico, como os efeitos neurotó-xicos de fármacos ou substâncias que podem causar um estado de dependência, acidentes cerebrais agudos, doenças neuro-degenerativas, e diversas patologias psiquiátricas ou neurológicas. Por "intoxicação neurológica que causa um estado de dependência", entende-se uma perturbação, uma desordem ou uma patologia associada aos efeitos neuro-tóxicos de um fármaco, uma molécula ou uma substância que origina uma dependência ou uma adicção em seres humanos ou animais. A substância, fármaco ou molécula que origina uma ΡΕ2014293 dependência é seleccionada do grupo formado por anfetaminas e seus derivados, opiáceos e seus derivados, cocaina e seus derivados, tabaco, álcool e cannabis, ou qualquer outro fármaco semelhante ou análogo. Por "acidente cerebral agudo", entende-se uma perturbação, desordem ou patologia subsequente a um acontecimento repentino e súbito de originem exógena ou endógena. 0 acontecimento exógeno pode ser um traumatismo craniano, enquanto o acontecimento endógeno pode ser uma roptura ou oclusão de uma artéria ou de um vaso sanguíneo cerebral. Por doença neuro-degene-rativa, entende-se uma perturbação, uma desordem ou uma patologia associada à degeneração e à morte de alguns neurónios cerebrais. - a intoxicação neurológica é seleccionada entre as excito-toxicidades que causam um estado de dependência, acidentes cerebrais agudos, doenças neuro-degenerativas, e patologias psiquiátricas ou neurológicas, em particular os transtornos de ansiedade, os transtornos psicóticos, nomeadamente a esquizofrenia, e a epilepsia nas suas diversas formas. o medicamento inalável é embalado a uma pressão desde 2 bars até 350 bars, de preferência entre 2 bars e 200 bars.
Por outras palavas, a ideia subjacente à presente invenção é que as propriedades agonistas dos receptores do tipo A do neurotransmissor que inibe GABA em árgon (ver 9 ΡΕ2014293
Abraini et al., Anesth Analg, 2003, vol. 96, p.746-749, 2003) podem ser utilizados, pelo ser caracter inibidor para limitar os efeitos excitatórios do glutamato para prevenir e/ou tratar intoxicações neurológicas, nomeadamente os efeitos neurotóxicos de fármacos ou substâncias que criam uma dependência, tal como anfetaminas e seus derivados, opiáceos e seus derivados, cocaína e seus derivados, tabaco, álcool, canábis ou qualquer outra substância que dá origem a uma dependência.
De um modo geral, o medicamento gasoso a ser administrado de acordo com a invenção ao paciente pelas vias aéreas superiores, ou seja, por inalação pelo nariz e/ou a boca, por meio de um dispositivo de administração adequado compreendendo uma interface respiratória do paciente, tal como uma máscara respiratória ou uma sonda traqueal, uma ou mais cânulas de alimentação para fornecer o medicamento gasoso a partir de uma fonte contendo o referido medicamento até à interface, e um ventilador medicinal que serve para enviar e/ou extrair o gás ao paciente.
Exemplo: Avaliação do potencial neuroprotector do árgon gasoso, administrado isolado ou em mistura com óxido nitroso, no desenvolvimento e expressão da sensibilização à D-anfetamina. O objectivo do estudo é avaliar o potencial neuroprotector sobre a sensibilização da D-anfetamina pelo 10 ΡΕ2014293 árgon em que os mecanismos de acção ainda mal conhecidos podem passar uma acção agonista dos receptores GABAa, incluindo o local às benzodiazepinas, sendo o árgon administrado sozinho ou em mistura; Abraini et al., Anesth Analg, 2003, vol. 96, p. 746-749, 2003.
Para o fazer, foram utilizados ratos machos adultos Sprague-Dawley de um peso de cerca de 220 g no momento de chegada ao laboratório. Ao longo da duração do estudo, os animais foram colocados em condições normais de biotério em grupos de 8, de modo a evitar a aparição de uma reacção de stress resultante do isolamento. Os animais dispunham de água e de alimentação ad libitum. 0 protocolo de sensibilização da d-anfetamina monitorização e ensaios do tratamento por administração de gases utilizados foram como se segue.
Du ra.n te 3 dias f'' f', X'\ se cr U. t VT O <b> (de D 1 a D3), grupo s de ar manai s (8 ratos por ‘ Q1 :upo) fo: tvam in j ectados via infj r:ap· eritoi ieal <i. P' ) orn d-a Π f. Θ Γ, till d. na (am Img/rn L/ kg ) , ou um· a solução sai: i.na (salina : 1 ml, /kg) para an ima is d< a c ί")η t' τ'Ο Ο λ Ap ÓS Cí ida injec Ç cl O de d-anfe taminí i, os ra foram ime dia itamen te coloca das dui 3 horas numa câm + £> p Vt p da, de 100 X 1Γ- X o s de vo: lume, v arrido em reg dinârn X O O / no meada] mente: 11 ΡΕ2014293 - por ar (Grupo 1: salina; Grupo 2: amph). - por uma mistura de árgon a 37,5% em vol. e óxido nitroso a 37,5% em vol. (Grupo 3: salina; Grupo 4: amph), sendo o restante oxigénio. - por uma mistura de árgon a 50% em vol. e de óxido nitroso a 25% em vol. (Grupo 5: salina; Grupo 6: amph), sendo o restante oxigénio. - por árgon a 75% em vol. (Grupo 7: salina; Grupo 8: amph), sendo o restante oxigénio.
Os gases utilizados neste estudo foram administrados num regime dinâmico com uma velocidade inicial de 10 L.min-1 durante 30 minutos, em seguida a uma velocidade constante de 1 L.min-1 durante 2h 30.
Procedendo assim, a concentração eficaz após 30 minutos de tratamento é igual a 95 % da concentração desejada final (correspondendo à mistura utilizada) e o valor tempo x dose cumulativa é superior em mais de 25% ao valor dose x tempo como acima utilizando uma velocidade constante de admissão dos gases de 5 L.min-1, ver o documento Abraini et David, de Air Liquide Santé International «étude du potentiel neuroprotecteur du xénon et du protoxyde d'azote» Maio 2001-Outubro 2003), que optimiza o processamento na sua fase inicial; os valores dose x tempo cumulativos totais são sensivelmente iguais; ver Tabela 1 abaixo. ΡΕ2014293 12
Tabela 1 1-% [final] Kc Tps (100/10) D*T D*T cumulativo Tps (100/5) D*T D*T cumulativo 1 0 0,95 0,051 0,5 0,6 0,6 1,0 1,28 1,28 0,9 0,105 1,1 2,0 2,6 2,1 4,06 5,34 0,85 0,163 1,6 3,66 6,2 3,3 7,14 12,48 0,8 0,223 2,2 5,3 11,5 4,5 10,61 23,09 0,75 0,288 2,9 7,3 18,8 5,8 14,52 37,61 0,7 0,357 3,6 9,5 28,3 7,1 18,97 56,58 0,65 0,431 4,3 12,0 40,3 8,6 24,09 80,67 0,6 0,511 5,1 15,0 55,3 10,2 30,02 110,68 0,55 0,598 6,0 18,5 73,8 12,0 36,98 147,66 0,5 0,693 6,9 22,6 96,4 13,9 45,27 192,94 0,45 0,799 8,0 27,7 124,1 16,0 55,31 248,25 0,4 0,916 9,2 33,9 157,9 18,3 67,73 315,98 0,35 1,050 10,5 41,7 199,7 21,0 83,46 399,43 0,3 1,204 12,0 52,0 251,7 24,1 104,05 503,48 0,25 1,386 13,9 66,1 317,8 27,7 132,18 635,67 0,2 1,609 16,1 86,5 404,3 32,2 172,94 808, 60 0,15 1,897 19,0 118,7 522,9 37,9 237,34 1045,94 0,1 2,303 23,0 177,4 700,3 46,1 354,78 1400,72 0,05 2,996 30,0 320,6 1020,9 59,9 641,16 2041,89 0,01 4,605 160,9 6352,8 7373,7 92,1 1561,15 3603,04 0,01 4,605 180 943,3 8317,0 180 4350,88 7953,92 13 ΡΕ2014293 A Tabela 1 mostra as doses cumulativas (dose x tempo; D*T cumulativo) em função do regime de varrimento dinâmico utilizado (correspondendo à velocidade de admissão dos gases ou misturas de gases) para saturar uma câmara com um volume de 100 litros. Verifica-se que ao fim de 30 minutos, a dose cumulativa obtida utilizando uma velocidade inicial de 10 L.min-1 (seguida por uma velocidade constante de 1 L.min-1 durante 2 h 30) é superior a cerca de 25% da dose cumulativa obtida utilizando uma velocidade constante de 5 L.min-1. A actividade locomotora e a actividade de recuperação dos animais foram avaliadas no D6, após uma injec-ção i.p. de uma solução salina (1 mL/kg) a fim de determinar os efeitos específicos dos tratamentos administrados com diferentes gases e misturas de gases, e no D7 após uma administração i.p. de d-anfetamina (1/mg/mL/kg) para avaliar os efeitos dos gases e misturas de gases sobre a sensibilização na d-anfetamina. A actividade locomotora e a actividade estereo-típica de recuperação dos animais em resposta a estas injecções foram registadas utilizando um sistema de acti-metria por células fotoeléctricas (Imétronic, Pessac, France). A d-anfetamina (sulfato de d-anfetamina ref. A5880) foi adquirida a Sigma-Aldrich (Illkirch, France). 14 ΡΕ2014293 0 ar medicinal, o árgon a 75% vol., e a mistura de óxido nitroso a 50% vol. e de árgon a 75% vol., sendo o restante o oxigénio, foram fornecidos por Air Liquide Santé International (Paris, France). A mistura de óxido nitroso a 37,5% vol. e de árgon a 37,5% vol., sendo o restante o oxigénio, foi produzida a partir de óxido nitroso a 75% vol. e de árgon a 75% vol., fornecidos por Air Liquide Santé International, com medidores de fluxo calibrados igualmente fornecidos por Air Liquide Santé International.
Os resultados obtidos (ver Figures 1 e 2) são expressos como a média + o erro padrão da média. A comparação dos grupos foi levada a cabo por meio de testes não-paramétricos: análise da variância de Kruskall- Wallis, completada em caso de resultado significativo pelo teste U de Mann-Whitney.
As partes esquerdas das Figures 1 e 2 ilustram o processo de sensibilização induzido pela administração repetida de d-anfetamina.
Mais especificamente, a Figure 1 ilustra os efeitos, no D7, na actividade locomotora induzida por injecção repetida de d-anfetamina, enquanto a Figure 2 ilustra a producção de movimentos estereotipicos, i.e. as recuperações, induzidas pela administração repetida de d-anfetamina (1 mg/kg). 15 ΡΕ2014293 0 desafio com a d-anfetamina origina um aumento da actividade locomotora assim como os movimentos estereo-típicos, de modo que a actividade locomotora e os movimentos estereotipicos (ou seja as recuperações) dos animais pré-tratados com d-anfetamina parecem ser significativamente superiores que os dos ratos de controlo pré-tratados com uma solução salina, durante o teste da d-anfetamina realizado no D7 (P < 0,05).
As Figures 1 e 2 ilustram os efeitos sobre a actividade locomotora e as recuperações induzidas pela administração repetida de d-anfetamina de um tratamento por meio de árgon com 75% vol., de uma mistura de óxido nitroso a 50% vol. e de árgon a 25% vol., ou de uma mistura de óxido nitroso a 37,5% vol. e de árgon a 37,5% vol. (sendo o restante oxigénio). A exposição, imediatamente após a administração de d-anfetamina, de árgon a 75% vol. ou de uma mistura de óxido nitroso a 50% vol. e de árgon a 25% vol. ou de uma mistura de óxido nitroso a 37,5% vol. e de árgon a 37,5% vol. induz um bloqueio do desenvolvimento da actividade locomotora correspondente ao processo de sensibilização da d-anfetamina. A actividade locomotora obtida no D7 durante o desafio com a d-anfetamina em ratos sensibilizados durante 3 dias à d-anfetamina e tratados com (i) o árgon a 75% vol. 16 ΡΕ2014293 ou (ii) uma mistura de óxido nitroso a 50% vol. e árgon a 25% vol. ou (iii) uma mistura de óxido nitroso a 37,5% vol. e de árgon a 37,5% vol., é inferior à dos ratos sensibilizados à d-anfetamina e tratados com ar, mas não significativamente diferente daa actividade locomotora dos animais que receberam, durante 3 dias, uma solução salina e (i) árgon a 75% vol. ou (ii) uma mistura de óxido nitroso a 50% vol. e de árgon a 25% vol. ou (iii) uma mistura de óxido nitroso a 37,5% vol. e de árgon a 37,5% vol. (correspondendo a uma injecção aguda de d-anfetamina).
Estes resultados indicam um efeito inibidor total do árgon a 75% vol. (P<0,005), da mistura de óxido nitroso a 50% vol. e de árgon a 25% vol. (P<0,002), e de qualquer mistura de óxido nitroso a 37,5% vol. e de árgon a 37,5% vol. (P<0,05) sobre a hiperactividade locomotora inerente ao desenvolvimento da sensibilização à d-anfetamina.
No entanto, deve notar-se que nos ratos que receberam durante 3 dias uma solução salina e expostos à mistura de óxido nitroso a 50% vol. e árgon a 25% vol. que a actividade locomotora originada pelo desafio à d-anfetamina, realizado no D7, é significativamente superior (P< 0,01) à actividade locomotora medida durante do mesmo desafio em animais que receberam durante 3 dias uma solução salina e expostos ao ar; sendo o nivel de actividade locomotora atingido comparável à actividade locomotora geralmente registada após sensibilização. 17 ΡΕ2014293
Este resultado pode reflectir um efeito potencialmente neurotóxico da mistura de óxido nitroso a 50% vol. e árgon a 25% vol., semelhante aos efeitos já conhecidos para o xénon a 75% vol.; ver Abraini e David, para Air Liquide Santé International «Etude du potentiel neuroprotecteur du xénon et du protoxyde d'azote» Maio 2001-Outubro 2003.
Por outro lado, a exposição ao árgon a 75% vol., à mistura de óxido nitroso a 50% vol. e árgon a 25% vol. ou à mistura de óxido nitroso a 37,5% vol. e árgon a 37,5% vol., imediatamente após a injecção de d-anfetamina, induz um bloqueio do desenvolvimento da actividade de recuperação inerente ao processo de sensibilização à d-anfetamina. A actividade estereotipica da recuperação obtida no D7 durante o desafio à d-anfetamina em ratos sensibilizados durante 3 dias à d-anfetamina e tratados com (i) árgon a 75% vol. ou (ii) uma mistura de óxido nitroso a 50% vol. e árgon a 25% vol. ou (iii) uma mistura de óxido nitroso a 37,5% vol. e árgon a 37,5% vol., é inferior à dos ratos sensibilizados durante 3 dias à d-anfetamina e tratados ao ar, mas não significativamente diferente da actividade de recuperação dos animais que receberam durante 3 dias uma solução salina e (i) árgon a 75% vol. ou (ii) uma mistura de óxido nitroso a 50% vol. e árgon a 25% vol. ou (iii) uma mistura de óxido nitroso a 37,5% vol. e árgon a 37,5% vol. (correspondendo a uma injecção aguda de d-anfetamina). 18 ΡΕ2014293
Estes resultados mostram um efeito inibidor do árgon a 75% vol. (P<0,005), da mistura de óxido nitroso a 37,5% vol. e árgon a 37,5% vol. (P<0,0 01) e em menor grau da mistura de óxido nitroso a 50% vol. e árgon a 25% vol. (P<0,02) sobre a actividade de recuperação correspondente ao desenvolvimento da sensibilização à d-anfetamina.
No entanto, deve também ser notado que nos ratos que receberam durante 3 dias uma solução salina e foram expostos à mistura de óxido nitroso a 50% vol. e árgon a 25% vol., a actividade de recuperação originada pelo desafio à d-anfetamina levado a cabo no D7 surge como significativamente superior (P<0,002) à actividade de recuperação medida durante o mesmo desfio nos animais que receberam durante 3 dias uma solução salina e foram expostos ao ar; o nivel da actividade estereotipica atingida foi comparável à actividade de recuperação geralmente registada após sensibilização.
Este resultado, que corrobora os dados aqui obtidos anteriormente para a actividade locomotora, reforçam a ideia de um efeito potencialmente neurotóxico da mistura de óxido nitroso a 50% vol. e árgon a 25% vol..
Finalmente, embora a mistura de óxido nitroso a 50% vol. e árgon a 25% vol. apresente um efeito inibidor sobre a actividade locomotora e a actividade de recuperação induzidas pela administração repetida de d-anfetamina, os 19 ΡΕ2014293 resultados obtidos sugerem um possível efeito neurotóxico desta mistura.
Assim, parece que os outros gases e as outras misturas gasosas testadas, tal como o árgon a 75% vol. e a mistura de óxido nitroso a 37,5% vol. e a árgon a 37.5 vol.%, são preferidas no âmbito da presente invenção uma vez que permitem, incontestavelmente, o bloqueio da hiperactividade locomotora e da actividade estereotípica de recuperação inerentes ao desenvolvimento da sensibilização à d-anfetamina e isto, sem que seja observado qualquer efeito neurotóxico.
Por outras palavras, o conjunto dos resultados obtidos mostra que o árgon, eventualmente com adição de óxido nitros, apresenta efeitos inibidores sobre o desenvolvimento da sensibilização à d-anfetamina.
Mais precisamente, no que diz respeito ao árgon, convém sublinhar de um modo particularmente interessante, para além dos dados quantitativos que mostram que este gás possui um efeito inibidor inegável a 75% vol., que os resultados obtidos de um ponto de vista qualitativo surgem como muito surpreendentes.
Assim, desde o segundo dia de tratamento, após um dia de sensibilização à d-anfetamina e de tratamento com árgon a 75% vol., os animais mostraram-se surpreendentemente calmos e "cooperativos" durante todo o resto do pro- 20 ΡΕ2014293 tocolo experimental, compreendendo as injecções intraperi-toniais de d-anfetamina.
Este dado subjectivo, mas no entanto de grande interesse, pode reflectir um mecanismo de acção radicalmente diferente do óxido nitroso em que as propriedades antagonistas dos receptores de glutamato do tipo NMDA são actualmente bem identificados; ver nomeadamente Jevtovic-Todorovic et al., 1998; Yamakura et al., 2000. O modo de acção do árgon continua ainda bastante desconhecido, apesar de um estudo recente de neurofarma-cologia, que sugeriu que o árgon poderia apresentar propriedades agonistas dos receptores de GABAa; Abraini et al., Anesth Analg, 2003, vol. 96, p. 746-749, 2003.
Por outro lado, a associação do óxido nitroso a 37,5% vol. e do árgon a 37,5% vol. mostra igualmente um efeito inibidor sobre o desenvolvimento do processo de sensibilização da d-anfetamina.
Este efeito obtido com percentagens de óxido nitroso e de árgon respectivamente pouco elevadas poderia indicar que estes dois gases têm propriedades aditivas ou sinergéticas.
Neste sentido, é preciso notar que a associação de óxido nitroso a 50 vol.% e árgon a 25 vol.% poderia apresentar propriedades potencialmente neurotóxicas e 21 ΡΕ2014293 devido a isto, uma utilização em associação de óxido nitroso e de árgon deve ser feita com precaução, ou seja escolhendo com cuidado as proporções respectivas destes compostos. 0 conjunto destes resultados permite encarar um potencial interesse terapêutico do árgon, sozinho ou em mistura com óxido nitroso (N2O), nomeadamente para 0 tratamento da dependência de substâncias psicostimulantes ou pelo menos de anfetaminas.
De acordo com a invenção, o medicamento gasoso é uma mistura gasosa binária constituída por árgon e oxigénio ou uma mistura terciária constituída por árgon, azoto e oxigénio, de preferência o medicamento gasoso está pronto a ser utilizado.
Em particular, a mistura gasosa é formada por 20 a 80% em volume de árgon, e azoto e oxigénio para o resto do volume, de preferência de 30 à 75% de árgon.
Lisboa, 30 de abril de 2013
Claims (11)
1 ΡΕ2014293 REIVINDICAÇÕES 1. Árgon (Ar) gasoso acondicionado a uma pressão desde 2 bars até 350 bars e numa proporção em volume compreendida entre 15 e 80% para uma utilização como medicamento inalável destinado a prevenir ou a tratar uma intoxicação neurológica no ser humano.
2. Árgon gasoso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela intoxicação neurológica que resulta de disfunção cerebral de um ou mais sistemas neurotrans-missores.
3. Árgon gasoso de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por o medicamento gasoso contendo árgon numa proporção eficaz agir sobre pelo menos um receptor cerebral de modo a regular o funcionamento dos sistemas de neurotransmissão da dopamina, do glutamato, da serotonina, da acetilcolina, da taurina, da GABA e/ou da noradrenalina.
4. Árgon gasoso de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por a proporção em volume de árgon estar compreendida entre 30 e 75%.
5. Árgon gasoso de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por o árgon estar numa mistura gasosa com pelo menos mais um composto gasoso adicional seleccionado entre xénon, krípton e óxido nitroso (N20). 2 ΡΕ2014293
6. Árgon gasoso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por o medicamento gasoso conter também oxigénio, azoto ou misturas destes, em particular ar.
7. Árgon gasoso de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por o medicamento gasoso ser uma mistura gasosa binária constituída por árgon e oxigénio para o restante, ou uma mistura ternária constituída por árgon, azoto e oxigénio.
8. Árgon gasoso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por a intoxicação neurológica ser seleccionada de excito-toxicidades originando um estado de dependência, os acidentes cerebrais agudos, as doenças neuro-degenerativas, e as patologias psiquiátricas ou neurológicas, em particular os transtornos de ansiedade, os transtornos psicóticos, nomeadamente a esquizofrenia, e a epilepsia nas suas diferentes formas.
9. Árgon gasoso de acordo com uma das reivindicações 7 ou 5, caracterizado por o medicamento gasoso estar pronto a ser utilizado.
10. Árgon gasoso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o medicamento gasoso inalável ser administrado ao paciente através das vias aéreas superiores por meio de um dispositivo de administração compreendendo 3 ΡΕ2014293 uma interface respiratória do paciente, uma ou mais cânulas de alimentação que servem para fornecer o medicamento gasoso a partir de uma fonte contendo o referido medicamento gasoso inalável até à interface, e um ventilador medicinal que serve para enviar e/ou extrair o gás ao paciente.
11. Árgon gasoso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser embalado a uma pressão de 2 bars até 200 bars Lisboa, 30 de abril de 2013
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