PT2124997E - Utilização de antagonistas da il-1 para tratar a gota ou a pseudogota - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO

"UTILIZAÇÃO DE ANTAGONISTAS DA IL-1 PARA TRATAR A GOTA OU A PSEUDO-GOTA" ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Campo da Invenção A presente invenção diz respeito a processos para utilização de antagonistas da interleucina-1 (IL-1) no tratamento de um distúrbio reumático metabólico associado a hiperuricémia, em que o distúrbio consiste na gota, gota crónica activa (refractária). Além disso, a presente invenção inclui igualmente tratamento para a pseudogota.

Descrição da Arte Correlacionada

As desordens reumáticas metabólicas associadas a hiperuricemia, como a gota, caracterizam-se por perversão do metabolismo da purina, resultando em hiperuricemia, isto é, um excesso de ácido úrico no sangue, ataques de artrite aguda, e formação de depósitos de calcário nas cartilagens das articulações. Esses depósitos são constituidos principalmente por uratos, ou ácido úrico. Métodos conhecidos para o tratamento da gota incluem a utilização de inibidores da síntese de ácido úrico para inibir a acumulação de ácido úrico no corpo, e a utilização de promotores da excreção de ácido úrico para acelerar a rápida excreção de ácido úrico acumulado no corpo. Alopurinol é um exemplo de um inibidor da síntese de ácido úrico. Probenecid, sulfinpirazona e benzbromarona são exemplos de promotores da excreção de ácido úrico. A interleucina-β (IL--6) tem sido proposta para se utilizar no tratamento da gota, 2 como um agente de redução de ácido úrico (ver Patente de invenção norte-americana N° 6 007 804) . A pseudogota não é uma desordem hiperuricémica, e envolve a deposição de pirofosfato de cálcio.

Os seguintes documentos também são reconhecidos: WO 2006/084145, que diz respeito a métodos de utilização de antagonistas de IL-1 para reduzir a proteina-c reactiva; WO 2055/117945, que está relacionado com métodos de processar os antagonistas de IL-1 para o tratamento de doença auto-inflamatória; WO 2004/100987, que diz respeito a métodos de utilização de antagonistas de IL-1 para tratar a hiperplasia neo-intimal; EUA 2005/0129685, o qual está relacionado com a utilização de bloqueadores de IL-1 para prevenir a inflamação da córnea e neovascularização; - Gabay et al. , 2003, Current Opinion in Investigational Drugs, Current Drugs, 4 (5) : 593-597, que incide sobre uma armadilha ("trap") de IL-1; e

Martion et ai., 2006, Nature, vol. 440, No. 7081: 237-241, que incide na forma como os cristais associados a gota activam o inflamossoma NALP3.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Em um primeiro objectivo, a presente invenção apresenta a utilização de um antagonista da interleucina 1 (IL-1) no fabrico de um medicamento para tratar, inibir ou melhorar uma desordem metabólica associada com a hiperuricemia reumática, em que o antagonista da IL-1 é uma proteina de fusão que compreende uma fracção de ligação à IL-1 do dominio extracelular de IL-lRAcP humana, uma porção de ligação à IL-1 3 do domínio extracelular de IL-1R1, e um componente de multimerização, sendo o distúrbio reumático metabólico a gota.

Um antagonista de IL-1 é um composto capaz de bloquear ou inibir a acção biológica de IL-1, incluindo as proteínas de fusão com capacidade de captura de IL-1, tais como um antagonista "armadilha" de IL-1. Em uma forma de realização preferida, a armadilha de IL-1 é uma proteína de fusão específica de IL-1 que compreende dois componentes do receptor de IL-1 e um componente de multimerização, por exemplo, uma armadilha de IL-1 descrita na Patente de invenção norte-americana No. 6.927.044. Uma proteína de fusão armadilha de IL-1 compreende uma fracção de ligação à IL-1 do domínio extracelular da IL-1 RAcP humana, uma fracção de ligação à IL-1 do domínio extracelular de IL-1 RI humano, e um componente de multimerização. Em uma forma de realização específica, a armadilha da IL-1 é a proteína de fusão apresentada em SEQ ID NO: 10 (rilonacept) ou de uma proteína tendo pelo menos 95% de identidade com a proteína de SEQ ID NO: 10 e capaz de se ligar à e inibir a IL-1. A utilização da armadilha de IL-1 para tratar a gota oferece vantagens inesperadas em relação à utilização da técnica anterior que consistia em antagonistas de IL-1, por diversas razões, incluindo permitir o alívio dos sintomas de gota, com frequência reduzida de administração, reduzir os efeitos colaterais, tais como, por exemplo, redução da inflamação no local da injecção ou imunogenicidade reduzida. O distúrbio reumático metabólico associado a hiperuricemia é a gota. O indivíduo a ser tratado é de preferência um ser humano diagnosticado com gota, por exemplo, gota crónica activa. O método da presente invenção engloba prevenir ou melhorar a gota em um ser humano que sofre da mesma. 4

Em um segundo aspecto, a presente invenção caracteriza um antagonist da interleucina 1 (IL-1), para utilização em um método de tratamento, inibindo ou melhorando a pseudo-gota, o método consiste na administração em uma quantidade terapêutica do antagonista a um indivíduo que dela necessite, e através da qual a desordem é tratada, inibida ou melhorada e em que o antagonista de IL-1 é uma proteina de fusão, tal como definido na presente invenção. A presente invenção inclui a administração do antagonista de IL-1 por quaisquer meios conhecidos na arte, por exemplo, via de administração subcutânea, intramuscular, intravenosa, transdérmica ou oral. De preferência, a administração é por injecção subcutânea ou intravenosa ou perfusão intravenosa.

[0011] Em manifestações específicas, o indivíduo é tratado com uma associação de uma armadilha de IL-1 e um segundo agente terapêutico. O segundo agente terapêutico, um antagonista de IL-1 adicional e/ou co-terapias, tais como inibidores da sintese de ácido úrico para inibir a acumulação de ácido úrico no corpo, por exemplo, alopurinol, promotores da excreção de ácido úrico para acelerar a rápida excreção de ácido úrico acumulada no corpo, por exemplo, probenecid, sulfinpirazona e/ou benzbromarona são exemplos de promotores da excreção de ácido úrico; corticosteróides; não-esteróides anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), e/ou colchicina ou colquicina.

Assim, a presente invenção proporciona a utilização de um antagonista de IL-1, tal como definido na presente invenção como um primeiro agente terapêutico, e de um ou mais agentes terapêuticos escolhidos entre um outro antagonista de IL-1, um corticosteróide, um não-esteróide anti-inflamatório não esteróide (ΑΙΝΕ) e colchicina na fabricação de um 5 medicamento para tratar, inibir, ou melhorar um distúrbio reumático metabólico associado a hiperuricemia em que o distúrbio reumático metabólico é a gota.

Em um terceiro aspecto, a presente invenção apresenta a utilização de um antagonista da interleucina-1 (IL-1) na produção de um medicamento para tratar, inibir ou melhorar uma desordem reumática metabólica associada com a hiperuricemia, em que o antagonista de IL-1 é uma proteina de fusão que compreende uma fracção de ligação à IL-1 do dominio extracelular de IL-lRAcP humana, uma fracção de ligação à IL-1 do dominio extracelular de IL-1R1, e um componente de multimerização, e a doença reumática metabólica é a gota. Preferivelmente, o antagonista de IL-1 é a proteina de fusão da sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10 (rilonacept). Em uma forma de apresentação preferencial, o distúrbio reumático metabólico é a gota crónica activa (refractária). Mais especificamente, em uma forma de apresentação preferencial, rilonacept é administrado por via subcutânea, em uma dose inicial de cerca de 250-500 mg, seguida de uma ou mais doses de 125-250 mg administradas por via subcutânea.

[0014] Em um quarto aspecto, a presente invenção proporciona a utilização de um antagonista de IL-1, tal como definido antes como um primeiro agente terapêutico, e de um ou mais agentes terapêuticos seleccionados a partir de um outro antagonista de IL-1, um corticosteróide, um fármaco anti-in-flamatório não esteróide (NSAID) e colchicina, na produção de um medicamento para tratar, inibir, ou melhorar um distúrbio reumático metabólico associado a hiperuricemia, em que o distúrbio reumático metabólico é a gota. A administração do primeiro e segundo agentes terapêuticos pode ser feita, em separado, em simultâneo ou sequencialmente. 6

Outros objectivos e vantagens serão evidentes a partir da análise da descrição detalhada que se segue.

DESCRIÇÃO DETALHADA

Antes da descrição dos métodos da presente invenção, é necessário que se compreenda que esta mesma invenção não está limitada aos métodos específicos e às condições experimentais descritas, e que esses métodos e condições podem variar. É também para ser compreendido que a terminologia utilizada aqui é para o propósito de descrever apenas formas de apresentação particulares, e não se destina a ser limitativa, uma vez que o âmbito da presente invenção será limitado apenas pelas reivindicações em anexo.

Tal como utilizado nesta especificação e nas reivindicações anexas, as formas singulares "a", "um", e "o" incluem referências plurais a menos que o contexto indique claramente o contrário. Assim, por exemplo, uma referência a "um método" inclui um ou mais métodos, e/ou as etapas do tipo aqui descrito e/ou que se tornarão evidentes para os peritos na arte após leitura desta descrição e assim por diante. A menos que definido em contrário, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado que normalmente entendido por um vulgar perito na especialidade à qual pertence a presente invenção. Embora quaisquer métodos e materiais semelhantes ou equivalentes aos aqui descritos possam ser utilizados na prática ou teste da presente invenção, os métodos e materiais mais adequados descrevem-se seguidamente. 7

Desordens Reumatóides Metabólicas Associadas a Hiperuricemia A gota é um grupo de desordens reumáticas metabólicas associadas com a hiperuricemia e é a causa mais comum de uma artropatia inflamatória em homens de meia-idade. A gota é essencialmente um distúrbio do metabolismo de urato. A deposição de cristais de urato em indivíduos hiperuricémicos resulta em gota aguda, caracterizada por dor agonizante e inflamação de início rápido, e afecta mais frequentemente a primeira articulação metatarso falângica. A hiperuricemia é associada com um risco aumentado de desenvolver gota o que aumenta com o grau e duração da hiperuricemia. 0 tratamento da gota visa aliviar a dor e inflamação do ataque agudo, e reduzir a incidência de ataques recorrentes. Terapias dietéticas e farmacológicas redutoras do ácido úrico visam evitar lesões articulares clínicas. Abordagens comuns para o tratamento da gota aguda são corticosteróides, anti--inflamatórios não esteróides (AINEs) e colchicina. Os efeitos colaterais desses fármacos, principalmente na frágil população idosa, que experimentam a maior incidência de artrite gotosa aguda, podem ser graves. Uma abordagem para a prevenção da recorrência de gota é a utilização de um inibidor da xantina oxidase, alopurinol. No entanto, o alopurinol pode ter efeitos secundários graves, tais como o síndroma de hipersensibilidade ao alopurinol (ver, por exemplo, Arellano et al. (1993) Ann Pharmacother 27:337-343).

Medicamentos alternativos para a prevenção da gota incluem o agente uricosúrico sulfinpirazona, limitado pelo seu perfil de efeitos colaterais, e benzbromarona e probenecida. Fenofibrato, um fármaco bem conhecido no tratamento de várias formas de hiperlipidemia, tem sido proposto para o tratamento da hiperuricemia. 8

Pseudo-gota A pseudo-gota é um tipo de artrite que, como o nome indica, pode causar sintomas semelhantes à gota, mas em reacção a um tipo diferente de depósitos de cristais. A pseudo-gota, por vezes referida como doença de deposição de pirofosfato de cálcio, pode causar episódios severos de dor localizada e inchaço resultando em incapacidade durante dias ou semanas. Pode causar, também, artrite crónica que mimetiza a osteoartrite ou artrite reumatóide. Os joelhos são afectados mais frequentemente, mas os pulsos, ombros, tornozelos, cotovelos e mãos também podem ser afectados. A pseudo-gota verifica-se quando os depósitos de cristais de pirofosfato de cálcio se acumulam numa articulação. IL-1 Antagonistas Armadilha

As armadilhas de interleucina-1 (IL-1) são multimeros de proteínas de fusão contendo os componentes do receptor da IL- I e um componente de multimerização capaz de interagir com o componente de multimerização presente noutra proteina de fusão para formar uma estrutura de ordem superior, como por exemplo um dimero. As armadilhas de citocina são uma extensão recente do conceito do receptor de fusão Fc no qual estão incluídos dois componentes de receptores distintos que se ligam a uma citocina única, resultando na formação de antagonistas com afinidade drasticamente aumentada em comparação com a afinidade oferecida por reagentes únicos. De facto, as armadilhas de citocina que são aqui descritas estão entre os mais potentes bloqueadores de citocinas já descritos. Resumidamente, as armadilhas de citocina denominadas de armadilhas da IL-1 são constituídas por um dominio extracelular de IL-1R do tipo I (IL-1 RI) ou do tipo II (IL-1 RII), seguido pelo dominio extracelular da proteina acessória IL-1 humana (human IL-1 Acessory protein, IL-acP), 9 seguido por um componente de multimerização. Em uma forma de realização preferida, o componente de multimerização é um domínio derivado da imunoglobina, tal como, por exemplo, a região Fc da IgG humana, onde se incluem parte das regiões flexíveis dos domínios CH2 e CH3. Um domínio derivado da imunoglobina pode ser seleccionado a partir de qualquer uma das classes principais de imunoglobulinas, incluindo IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, e qualquer subclasse ou isotipo, por exemplo, IgGl, IgG2, IgG3 e IgG4; IgA-1 e IgA-2. Em alternativa, as armadilhas de IL-1 são compostas pelo domínio extracelular do IL-lAcP humano, seguido pelo domínio extracelular de IL-1 RI humano ou IL-1R11, seguido por um componente de multimerização. Para uma descrição mais detalhada das armadilhas de IL-1, veja-se a patente de invenção internacional WO 00/18932. As armadilhas de IL-1 preferidas têm a sequência de aminoácidos apresentada em SEQ ID NOs: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, e 26, ou uma proteína substancialmente idêntica, pelo menos, 95% de identidade com uma sequência de SEQ ID NO: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, ou 26, e capazes de se ligarem e de inibirem a IL-1. Mais preferivelmente, o antagonista de IL-1 é a proteína de SEQ ID NO: 10 (rilonacept).

Em formas de apresentação específicas, o antagonista de IL-1 é composto por um fragmento de anticorpo capaz de se ligar a IL-la, IL-Ιβ, IL-1R1 e/ou IL-lRAcp, ou um seu fragmento. O modelo de apresentação preferido seria um antagonista de IL-Ιβ. Uma forma de apresentação de um antagonista de IL-1, compreendendo um ou mais fragmentos de anticorpos, por exemplo, Fv de cadeia simples (scFv), é descrita na patente de invenção norte-americana N° 6 472 179. Em todas as apresentações do antagonista de IL-1 que compreendem um ou mais derivados de anticorpos específicos para os componentes de IL-1 ou um receptor de IL-1, os componentes podem ser dispostos em uma variedade de 10 configurações, por exemplo, um componente do receptor de IL-1 do componente de multimerização scFv; um componente de multimerização do receptor de 11-1 do componente scFv; um componente de multimerização do componente do receptor scFv--IL-1, ScFv-ScFv-Fc, etc., desde que a molécula ou o multímero seja capaz de inibir a actividade biológica de IL--1.

População de Tratamento A presente invenção providencia um antagonista da interleucina 1 (IL-1), para utilização em um método de tratamento da pseudo-gota e desordens reumáticas metabólicas associadas a hiperuricemia em pacientes humanos que sofram da mesma, em que o distúrbio reumático metabólico é a gota. A população do tratamento é, portanto, pacientes humanos diagnosticados com pseudo-gota ou gota. A invenção abrange um antagonista da interleucina 1 (IL-1) para utilização em um método de tratamento de um indivíduo humano em risco de sofrer de um episódio recorrente de gota ou de desenvolver gota ou pseudo-gota. Métodos de Administração A presente invenção apresenta métodos de tratamento que consistem na administração, a um indivíduo, de uma quantidade eficaz de um agente da mesma invenção. O agente está substancialmente purificado (por exemplo, praticamente isento de substâncias que limitam o seu efeito ou produzam efeitos colaterais indesejáveis).

Conhecem-se vários sistemas de administração que se podem utilizar para administrar um agente da presente invenção, por exemplo, encapsulação em lipossomas, micropartícuias, microcápsulas, células recombinantes capazes 11 de expressar o composto, endocitose mediada pelo receptor (ver, por exemplo, Wu e Wu, 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432), a construção de um ácido nucleico como parte de um vector retroviral ou outro, etc. Os métodos de introdução podem ser entérico ou parentéricos e incluem, mas não estão limitados às vias intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutânea, epidural, e oral. Os compostos podem ser administrados por qualquer via conveniente, por exemplo por perfusão ou sob a forma de bolus mediante injecção ou por absorção através de revestimentos epiteliais ou mucocutâneos (por exemplo, mucosa oral, rectal e mucosa intestinal, etc.) e podem administrar-se juntamente com outros aqentes biologicamente activos. A administração pode ser sistémica ou local. Além disso, pode ser desejável introduzir as composições farmacêuticas da presente invenção no sistema nervoso central por qualquer via adequada, incluindo a injecção intraventricular e intratecal; a injecção intraventricular pode ser facilitada por um cateter intraventricular, por exemplo, ligado a um reservatório, tal como um reservatório Ommaya. A administração pulmonar também pode ser empregue, por exemplo, pelo uso de um inalador ou nebulizador, e a formulação com um agente de formação de aerossoles.

[0028] Numa forma especifica de apresentação, pode ser desejável administrar as composições farmacêuticas da invenção localmente na área com necessidade de tratamento, o que pode ser conseguido, por exemplo, e não como forma de limitação, por infusão local durante a cirurgia de aplicação tópica, por exemplo, por injecção, por meio de um cateter, ou por meio de um implante, sendo o referido implante de um material poroso, não poroso, ou gelatinoso, incluindo membranas, tais como membranas, fibras sialásticas, substitutos de pele comerciais ou balões de angioplastia ou stents. 12

Em outra forma de apresentação, o agente activo pode administrar-se em uma vesicula, em particular em um lipossoma (ver Langer (1990) Science 249:1527-1533). Ainda, em outra apresentação, o agente activo pode administrar-se em um sistema de libertação controlada. Em uma forma de apresentação, pode utilizar-se uma bomba (ver Langer (1990) supra). Em uma outra forma de apresentação, podem utilizar-se materiais poliméricos (ver Howard et al. (1989) J. Neurosurg. 71:105). Em outra forma de apresentação em que o agente activo da presente invenção é um ácido nucleico que codifica para uma proteína, o ácido nucleico pode administrar-se in vivo para promover a expressão da sua proteína codificada, construindo-o como parte de um vector de expressão de ácido nucleico apropriado e administrando-o de modo que se torne intracelular, por exemplo, pelo uso de um vector retroviral (ver, por exemplo, a Patente de invenção norte-americana No. 4 980 286), ou por injecção directa ou por uso de bombardeamento de micropartícuias (por exemplo, uma pistola de genes; Biolistic, Dupont), ou revestimento com lípidos ou receptores de superfície celular ou agentes de transfecção, ou por administração na qual a ligação a um péptido do tipo homeobox que se sabe entrar no núcleo (ver, por exemplo, Joliot et al. 1991, Proc Natl Acad Sei EUA 88: 1864-1868), etc. Como alternativa, um ácido nucleico pode ser introduzido intracelularmente e incorporado dentro do ADN da célula hospedeira para expressão, por recombinação homóloga.

Terapias de Associação

Em diversas formas de apresentação, os antagonistas de IL-1 da presente invenção podem administrar-se em associação com um ou mais compostos adicionais ou terapias. A terapia de associação pode ser separada, simultânea ou sequencial. As armadilhas de IL-1 da presente invenção podem ser combinadas com, por exemplo, agentes inibidores de TNF, tais como o 13 etanercept (Enbre®, Amgen), infliximab (REMICADE®, Centocor), HUMIRA® (Abbott). A terapia combinada pode também incluir o tratamento com fármacos actualmente utilizados para o tratamento ou prevenção da gota, incluindo corticosteróides, não-esteróides anti-inflamatórios não esteróides (AINEs); colchicina, inibidores da xantina oxidase, tais como alopurinol, agentes uricosúricos sulfinpirazona, benzbromarona e probenecid; e fenofibrato. As co-terapias preferenciais incluem anti-inflamatórios, esteróides e/ou colchicina.

Composições Farmacêuticas [0031] A presente invenção também providencia composições farmacêuticas. Tais composições compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente activo, e um veiculo farmaceuticamente aceitável. 0 termo "farmaceuticamente aceitável" significa aprovado por uma agência reguladora do governo federal ou de um governo estatal ou na lista Farmacopeia dos EUA ou outra farmacopeia geralmente reconhecida para utilização em animais, e mais particularmente, em seres humanos. O termo "veículo" refere-se a um diluente, adjuvante, excipiente ou veículo com o qual a terapêutica é administrada. Tais veículos farmacêuticos podem ser líquidos estéreis, tais como água e óleos, incluindo os de petróleo, animal, vegetal ou de origem sintética, tais como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de sésamo e semelhantes. Excipientes farmacêuticos adequados incluem glucose, amido, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, gel de sílica, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite em pó desnatado, glicerol, propileno, gi icol, água, etanol e semelhantes. A composição, se desejado, pode também conter quantidades menores de agentes molhantes ou emulsionantes, ou agentes tamponantes de pH. 14

Estas composições podem tomar a forma de soluções, suspensões, emulsões, comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, formulações de libertação sustentada e afins. A composição pode ser formulada como um supositório, com ligantes e veículos tradicionais tais como triglicéridos. A formulação oral pode incluir veículos correntes tais como da categoria farmacêutica do manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, celulose, carbonato de magnésio, etc. Exemplos de veículos farmacêuticos apropriados estão descritos em "Remington Pharmaceutical Sciences" por EW Martin.

[0032] Numa forma preferida de apresentação, a composição é formulada de acordo com procedimentos de rotina como uma composição farmacêutica adaptada para administração intravenosa a seres humanos. Sempre que necessário, a composição pode também incluir um agente solubilizante e um anestésico local como a lidocaína para aliviar a dor no local da injecção. Quando a composição é para ser administrada por infusão, pode ser dispensada com um frasco de infusão contendo água estéril de grau farmacêutico ou soro fisiológico. Quando a composição é administrada por injecção, uma ampola de água estéril para injecção ou solução salina pode ser fornecida de modo que os ingredientes possam ser misturados antes da administração.

[0033] Os agentes activos da presente invenção podem ser produzidos como formas neutras ou salinas. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os formados com grupos amino livres tais como os derivados de ácido clorídrico, fosfórico, acético, oxálico, tartárico, etc., e os formados com grupos carboxilo livres tais como os derivados de sódio, potássio, amónio, cálcio, hidróxidos de ferro, 15 isopropilamina, trietilamina, 2-etilamino etanol, histidina, procaína, etc.

[0034] A quantidade do agente activo da presente invenção que será eficaz no tratamento da hipersensibilidade de tipo retardado pode ser determinada por técnicas clinicas com base na presente descrição. Além disso, os ensaios in vitro podem ser opcionalmente utilizados para ajudar a identificar as gamas de dosagem óptimas. A dose exacta a ser utilizada na formulação dependerá também da via de administração, e da gravidade da condição, e deve ser decidida de acordo com a opinião do médico e as circunstâncias de cada indivíduo.

[0035] Para administração sistémica, a dose terapeuticamente eficaz pode ser estimada inicialmente a partir de ensaios in vitro. Por exemplo, uma dose pode ser formulada em modelos animais para atingir uma gama de concentrações em circulação que inclui a IC5o tal como determinada em cultura de células. Tal informação pode ser utilizada para determinar com maior precisão as doses úteis em humanos. As dosagens iniciais podem ser estimadas a partir de dados in vivo, por exemplo, modelos animais, utilizando técnicas que são bem conhecidas no campo. Um perito no campo pode prontamente optimizar a administração a seres humanos com base em dados animais.

EXEMPLOS

[0036] Dá-se o exemplo a seguir de modo a proporcionar aos especialistas, uma explicação e descrição completas de como gerar e utilizar os métodos e composições da presente invenção, e não se destinam a limitar o âmbito do qual os inventores consideram como a sua invenção. Têm sido feitos esforços para assegurar a exactidão em relação aos números utilizados (por exemplo, quantidades, temperatura, etc.), mas alguns erros experimentais e desvios devem ser considerados. Salvo indicação em contrário, as partes são partes em peso, peso molecular é o peso molecular médio, a temperatura é em 16 graus centígrados, e pressão é a atmosférica ou um valor aproximado desta.

Exemplo 1. A Fase I/II, Estudo Piloto controlado com Placebo sobre a segurança, tolerabilidade e actividade clinica de rilonacept no tratamento da gota crónica activa A gota é uma doença comum, com incidência crescente. Existem, aproximadamente, 5 milhões de americanos com gota. As necessidades médicas não são totalmente satisfeitas, um grande número de indivíduos ou são intolerantes ou não são bons candidatos para as estratégias terapêuticas ou profilácticas actuais. Este estudo avaliou a actividade do rilonacept em uma extremidade do espectro da gota: a gota crónica activa (refractária). Os resultados deste estudo podem ou não ser indicativos da potencial utilidade do rilonacept na gota activa aguda ou na prevenção de episódios agudos de gota, no entanto, a actividade nesta situação sugere benefício potencial. A população com gota crónica activa (refractária), embora reduzida, representa uma verdadeira situação de necessidade médica.

Objectivo principal: avaliar a segurança do rilonacept em indivíduos com gota, activa crónica, tendo pelo menos uma articulação continuamente inflamada.

Objectivos secundários: (1) comparar alterações no quadro de qualificação de dor reportada (VAS) durante a fase placebo com a fase de tratamento activo, (2) avaliar as mudanças no indivíduo nas Avaliações Médicas Globais durante as fases de placebo e de tratamento activo, (3) avaliar o efeito do rilonacept na proteína-C reactiva (PCR) e a taxa de sedimentação de eritrócitos (ESR) em indivíduos com gota crónica activa. 17

Fases e grupos do estudo: os indivíduos são avaliados ao sétimo dia; um estudo placebo cego único de duas semanas começa na consulta Linha de Base (2 x 2 ml de placebo para o rilonacept SQ); uma dose cega única de rilonacept de 320 mg é administrada por via subcutânea na consulta da Semana 2 e depois os indivíduos auto-injectam 160 mg/semana em casa. As consultas ocorrem a cada duas semanas durante a semana 8. 0 teste cutâneo PPD, CXR e inclusão/exclusão de critérios são avaliados na consulta de Triagem. A técnica de auto-injecção é ensinada na triagem. As colheitas de amostras de laboratório podem ocorrer na fase de Triagem, Linha de Base, Semanas 2, 4 e 8. A visita de acompanhamento ocorre na semana 14.

Tamanho da amostragem e número de locais: N=5 e até 5 locais nos Estados Unidos.

Fornecimento de Medicamentos: Placebo. 5 indivíduos x 2 frascos = 10 frascos + 30% de excesso = 13 frascos; rilonacept: 5 indivíduos x 8 = 48 frascos frascos + 30% de excesso = 66 frascos, três frascos por kit.

Critérios de eligibilidade dos indivíduos. Critérios de inclusão: (1) Homem ou mulher ^ 21 anos; (2) cronicidade, gota monoarticular activa ou gota poliarticular 1 articulação continuadamente inflamada devido a gota +-cristais de ácido úrico) , (3) VAS de 10 pontos na escala de dor de > 3 (ou seja, moderada ou superior), devido à dor articular/inflamação, (4) indivíduos para quem terapias convencionais são ineficazes ou estão associadas a riscos de efeitos secundários.

Critérios de exclusão: (1) receptor de transplante de órgãos; (2) infecção actual activa; (3) creatinina sérica 18 <2,5 mg / dL, (4) outra condição artrítica que pode interferir com as avaliações.

Ponto final primário: tolerabilidade e perfil de segurança do rilonacept.

Pontos finais secundários (1) a mudança da Linha de Base para a Semana 8 no quadro de dor do indivíduo (10 cm na escala VAS) ; (2) a mudança da Linha de Base para a Semana 8 na Avaliação Global do Sujeito; (3) a mudança da Linha de Base para a Semana 8 na Avaliação Global do Médico, (4) a mudança da Linha de Base para a Semana 8 em VHS e PCR.

Exemplo 2. Segurança do rilonacept em doentes com artrite gotosa activa crónica

Um estudo de 14 semanas, multicêntrico, não-randomizado, placebo controlado e duplamente cego, estudo cruzado de monosequência do rilonacept em indivíduos com artrite gotosa crónica activa monoarticular ou poliarticular. Os indivíduos receberam 2 semanas de um placebo duplamente-cego, seguida de uma dose de injecções subcutâneas de 320 mg de rilonacept, seguido por injecções subcutâneas de 160 mg rilonacept semanais durante 5 semanas. População do Estudo. A população do estudo incluiu indivíduos adultos (pelo menos 18 anos de idade, do sexo masculino ou feminino) com artrite gotosa crónica activa monoarticular ou poliarticular diagnosticada por um médico há pelo menos 6 meses, com pelo menos uma articulação continuadamente inflamada (auto-avaliação ou de outra forma) durante á 4 semanas, um diagnóstico de gota baseado num historial de presença de cristais na análise do líquido sinovial, ácido úrico e / ou cristais de ácido úrico cronicamente elevados; uma escala visual analógica de incremento na escala de pontuação de dor de pelo menos 3 devido a dores articulares / inflamação nas consultas de 19

Triagem e Linha de Base, e indivíduos para os quais terapias-padrão para a gota são menos do que eficaz ou estão associadas a riscos de efeitos secundários.

Modelo de Estudo. Este estudo foi um estudo de 14 semanas, multicêntrico, não-randomizado, placebo controlado e duplamente cego, estudo cruzado de monosequência de uma armadilha de IL-1 (rilonacept) em indivíduos com artrite gotosa crónica activa monoarticular ou poliarticular. Os indivíduos receberam 2 semanas do placebo duplamente cego seguida de uma dose de injecções subcutâneas de 32 0 mg de rilonacept, seguido por injecções subcutâneas semanais de 160 mg de rilonacept durante 5 semanas. O estudo foi realizado em cerca de 12 locais nos EUA. Este estudo inclui um modelo cruzado de monosequência para os indivíduos envolvidos: Tratamento 1: injecções de placebo por duas semanas; Tratamento 2: injecções de rilonacept por seis semanas. Estatísticas descritivas foram utilizadas para avaliar a segurança e eficácia do rilonacept na gota. Aproximadamente 10 indivíduos foram inscritos para receber o placebo (2 semanas) e o rilonacept (6 semanas), administrado por via subcutânea. Os indivíduos receberam um total de duas doses de placebo (nos dias 0 e 7 do estudo) e seis doses de rilonacept nos dias 14, 21, 28, 35, 42, e 49 durante o estudo. O aumento da dose não foi permitido. Os indivíduos foram avaliados regularmente sobre a eficácia e segurança através de observações clínicas e análises laboratoriais, incluindo anti-anticorpos, rilonacept hs-CRP e VHS. A estrutura geral do estudo incluiu os seguintes períodos: período de triagem: procedimentos de triagem ocorreram no prazo de 7 dias do início do estudo e incluiu a obtenção do consentimento informado e avaliações para determinar a elegibilidade para participação no estudo. Linha de base: na visita inicial (dia 0), a elegibilidade foi confirmada, e o indivíduo inscrito. Foram feitas avaliações iniciais. A primeira injecção de placebo foi administrada, e um frasco de placebo dispensado. 20

Período de tratamento com placebo: durante o período de tratamento (Dia 0 até à Semana 2), os pacientes receberam a medicação placebo em estudo, as avaliações de eficácia foram anotadas; avaliações de segurança e tolerabilidade foram anotadas, incluindo urina e amostras de sangue para testes clínicos de laboratório. Período activo de tratamento: durante o período de tratamento (Semana de 2 a Semana 8), os pacientes receberam a medicação do estudo activo, as avaliações de eficácia foram anotadas; avaliações de segurança e tolerabilidade foram anotadas, inclusivamente urina e amostras de sangue para testes clínicos de laboratório. Foram recolhidas amostras de sangue para biomarcadores, níveis da armadilha de IL-1 (rilonacept) plasma e anticorpos rilonacept. Acompanhamento: na semana 14, os sinais vitais, peso corporal, eventos adversos, e as avaliações concomitantes medicamentosas foram anotadas. Foram recolhidas amostras de sangue para biomarcadores, níveis plasmáticos rilonacept e anticorpos rilonacept. Os resultados são apresentados na Tabela 1. A primeira coluna apresenta os parâmetros avaliados, na coluna 2 (resposta ao placebo) compara as medições dos parâmetros obtidos na Semana 2 com os valores medidos no Dia 0, na coluna 3 (resposta do rilonacept) compara as medições dos parâmetros obtidos na semana 8 com os da Semana 2; e na coluna 4 (efeito da retirada do tratamento com rilonacept) compara as medições dos parâmetros obtidos na semana 14 com os obtidos na Semana 2.

Resultados. Durante o tratamento com placebo, não houve nenhuma tendência aparente para a melhoria em qualquer parâmetro clínico nem na PCR. Além disso, durante o tratamento com placebo, não há nenhuma evidência de melhoria. No final do tratamento com o rilonacept, a proporção de indivíduos que responderam é significativamente melhor do que a resposta ao placebo, de 10%, independentemente da forma 21 como a resposta foi definida (p <0,01). Além disso, houve uma redução significativa na dor da paciente auto-referida (p = 0,02). Quando o tratamento com rilonacept foi suspenso, as tendências para a eficácia diminuiu e a dor voltou. Estes resultados sugerem que a resposta ao placebo é mínima, e a redução da dor não é observada até que o tratamento com rilonacept seja administrado.

Tabela 1

Avaliação Resposta ao placebo Resposta ao rilonacep Efeitos da suspensão do tratamento com o rilonacep Alteração DiaO-Semana 2 Alteração Semana 2-4 Alteração Semana 2-4 Alteração Semana 2-8 Alteração Semana 8-14 Avaliação do indivíduo da dor 0.96 0.046 0.07 0.02 0.07 Avaliação global do médico 0.09 0.4 0.8 0.2 0.02 Avaliação global do indivíduo 1.0 0.07 0.14 0.06 0.02 Número de articulações afectadas 0.3 0.7 0.9 0.099 0.95 Pontuação ajustada aos sintomas das articulações afectadas (mínimo de 3 por articulação) 0.2 0.7 0.8 0.04 0.3 22 (continuação)

Avaliação Resposta ao placebo Resposta ao rilonacep Efeitos da suspensão do tratamento com o rilonacep Avaliação Resposta ao placebo Alteração DiaO-Semana 2 Alteração Semana 2-4 Alteração Semana 2-4 Alteração DiaO-Semana 2 Severidade e pontuação ajustada aos sintomas das articulações afectadas (máximo de 9 por articulação) 0.2 0.2 0.8 0.04 0.14 Mudança na PCR desde a Linha de Base 0.5 0.002 0.004 0.004 0.04

LISTA DE SEQUÊNCIAS <110> Regeneron Pharmaceuticals, Inc. <120> Utilização de Antagonistas da IL-1 no Tratamento da Gota e Pseudo-Gota

<130> 5060A-WO <140> a ser atribuído <141> 2006-10-19 <150> 60/853, 385 <151> 2006-10-20 23 < 16Ο> 26 <170> FastSEQ for Windows Version 3.0 <210> 1 <211> 2733

<212> DNA <213> Homo sapiens <4 0 0> 1 atg gtg ctt etg tgg egt gta gtg age etc tac ttt tat 39a ate ctg 4 8 caa agt gat gee tea gaa ege tgc gac gac tgg gga cta gac acc atg 96 agg eaa ate caa gtg ttt gaa gat gag eca gefe ege ate aag tgc cea 144 etc ttt gaa cac ttc ttg aaa ttc aae tac age aca gee cat tea gee 192 ggc ctt act ctg ate tgg tatt tgg act agg cag gac cgg gac ctt gag 240 gag cea att aae ttc ege etc ccc gag aae ege attt agt aag gag aaa 266 gat gtg ctg tgg ttc cgg ccc act etc etc aat gac act ggc aae tat 336 acc tgc atg tta agg aae act aea tat ege age aaa gtt gc« ttt ccc 384 ttg gaa gtt gtt caa aaa gac age tgc ttc aat tee cce atg aaa etc 432 cea gtg cat aaa ctg tat ata gaa tat ggc att cag agg ate act tgt 480 cea aat gta gat gga tat ttt eet teç agt gtc aaa ccg act ate act 528 tgg tat atg ggc tgt tat aaa ata cag aat ttt aat aat gta ata ccc 576 gaa ggt atg aae ttg agt ttc etc att gee tta att tea aat aat gga 624 aat tac aea tgt gtt gtt aca tat cea gaa aat gga egt aeg ttt cat 672 etc acc agg act ctg act gta aag gta gta ggc tet cea aaa aat gea 720 gtg ccc eet gtg ate cat tea eet aat gafe cat gtg gtc tat gag aaa 768 gaa cea gga gag gag cta etc att cce tgt aeg gtc tat ttt agt ttt 816 ctg atg gac eet ege aat gag gtt tgg tgg acc att gat gga aaa aaa 664 eet gat gac ate act att gat gtc acc att aae gaa agt ata agt cat 912 agt aga aca gaa gat gaa aca aga act cag att ttg age ate aag aaa 960 gtt acc tet gag gat etc aag ege age tat gtc tgt cat get aga agt 1008 gee aaa ggc gaa gtt gee aaa gea gee aag gtg aag cag aaa gtg cea 1056 get cea aga tac aca gtg tee ggt ggc geg eet atg ctg age gag get 1104 gat aaa tgc aag gaa egt gaa gaa aaa ata att tta gtg tea tet gea 1152 aat gaa att gat gtt egt ccc tgt eet ctt aae eca aat gaa cac aaa 1200 ggc act ata act tgg tat aag gat gac age aag aca eet gta tet aca 1248 gaa caa gee tee agg att cat caa cac aaa gag aaa ctt tgg ttt gtt 1296 eet get aag gtg gag gat tea gga cat tac tat tgc gtg gta aga aat 1344 tea tet tac tgc etc aga att aaa ata agt gea aaa ttt gtg gag aat 1382 gag eet aae tta tgt tat aat gea caa gee ata ttt aag cag aaa cta 1440 ccc gtt gea gga gac gga gga ctt gtg tgc eet tat atg gag ctt ttt 1488 aaa aat gaa aat aat gag tta eet aaa tta cag tgg tat aag gat tgc 1536 aaa eet cta ctt ctt gac aat ata cac ttt agt gga gte aaa gat agg 1584 etc ate gtg atg aat gtg get gaa aag cat aga ggg aae tat act tgt 1632 24 çat gea tcc tac aca tac ttg ggc aag caa tat cct ate acc cgg gta l«80 ata gaa ttt att act cta gag gaa aac aaa ccc aca agg cce gtg att i?28 gtg age cca get aat gag aca atg gaa gta gac ttg gga tcc cag ata 1776 caa ttg ate tgt aat gtc acc ggc cag ttg agt gac att gct tac tgg 1824 aag tgg aat ggg tea gta att gat gaa gat gac cca gtg cta ggg gaa 1872 gac tat tac agt gtg gaa aat cct gea aac aaa aga agg agt acc etc 1920 ate aea gtg ctt aat ata* teg gaa att gag agt aga ttt tat aaa cat 1988 cca ttt acc tgt ttt gee aag aat aca cat ggt ata gat gea gea tat 2018 ate cag tta ata tat cca gtc act aat tcc gga gac aaa act cac aca 2064 ege cca ecg tgc cca gea cct gaa etc ctg ggg gga ccg tea gtc ttc 2112 etc ttc ccc cca aaa ccc aag gac acc etc atg ate tcc cgg acc cct 2160 gag gtc aca tgc gtg gtg gtg gac gtg age cac gaa gac cct gag gtc 2208 aag ttc aac tgg tac gtg gac ggc gtg gag gtg cat aat gee aag aça 2256 aag ccg cgg gag gag cag tac aac age acg tac cgt gtg gtc age gtc 2304 etc acc gtc ctg cac cag gac cgg ctg aat ggc aag gag tac aag tgc 2352 aag gtc tcc aac aaa gee etc cca gee ccc ate gag aaa acc ate tcc 2400 aaa gee aaa ggg cag ccc cga gaa cca cag gtg tac acc ctg ccc cca 2448 tcc cgg gag gag atg acc aag aac cag gtc age ctg acc tgc ctg gtc 2496 aaa ggc ttc tat ccc age gac ate gee gtg gag tgg gag age aat ggg 2544 cag ccg gag aac aac tac aag acc acg cct ccc gtg ctg gac tcc gac 2592 ggc tcc ttc ttc etc tat age aag etc acc gtg gac aag age agg tgg 2640 cag cag ggg aac gtc ttc tea tgc tcc gtg atg cat gag gct ctg cac 2688 aac cac tac acg cag aag age etc tcc ctg tet ecg ggt aaa 2730 tga 2?33

<210> 2 <211> 910 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 25 «et 1 val Leu Leu Trp 5 Cys Val val Ser Leu 10 Tyr Phe Tyr eiy Xle 15 Leu Gin Ser Asp Ala 20 Ser Glu Arg cys Asp 25 Asp Trp Gly Leu Asp 30 Thr Mefc Arg Gin Xle 35 Gin Val Phe Glu Αβρ 40 Glu Pro Ala Arg xle 45 Lys Cys Pro Leu Phe 50 Glu HiS Phe Leu Lys 55 Phe Asn Tyr Ser Thr 60 Ala Mis Ser Ala Gly 65 Leu Thr Leu Xle Trp 70 Tyr Trp Thr Arg Gin 75 Asp Arg Asp Leu Glu 80 Glu Pro Ile Aon Phe 85 Arg1 Leu Pro Glu Asn 90 Arg Xle Ser Lya Glu 95 Lys Asp Val Leu Trp 100 Phe Arg Pro Thr Leu 105 Leu Asn Asp Thr Gly 110 Asn Tyr Thr Cys «et 115 Leu Arg Asn Thr Thr 120 Tyr Cys ser Lye Val 125 Ala Phe Pro Leu Glu 130 val val Gin Lys Asp 135 Ser Cys Phe Asn Ser 140 Pro «et Lys Leu Pro 145 Val Mie Lye Leu Tyr 150 Ile Glu Tyr Gly Ile 15S Gin Arg Xle Thr Cys 160 Pro Asn Val Asp Gly 165 Tyr Phe Pro Ser Ser 170 Val Lys Pro Thr Xle 17S Thr Trp Tyr «et Gly 180 Cys Tyr Lys Ile Gin 185 Asn Phe Asn Asn Val 190 Xle Pro Glu GXy «et 195 Asn £it6Ui Ser phe Leu 200 ile Ala Leu xle Ser 205 Asn Asn Gly Asn Tyr 210 Thr Cys Val Val Thr 215 Tyr Pro Glu Asn Gly 220 Arg Thr Phe Mis Leu 22S Thr Arg Thr Leu Thr 230 Val Lys Val Val Gly 235 Ser Pro Lys Asn Ala 240 26 val Pro Pro val Xle 245 His Ser Pro Glu Pro Giy Glu 260 Glu Leu Leu Xle Leu Mec ASp 275 Ser Arg Asn Glu Val 280 Pro Asp 290 ASp Xle Thr Xle Asp 295 Val Ser 305 Arg Thr Glu Asp Glu 310 Thr Arg Vai Thr Ser Glu Asp 325 Leu Lys Arg Ala Lys Gly Glu 340 val Ala Lys Ala Ala Pro Arg 355 Tyr Thr Val Ser Gly 360 Asp Lys 370 Cys Lys Glu Arg Glu 375 Glu Asm 385 Glu Xle Asp Val Arg 390 Pro Cys Gly Thr Xle Thr Trp 405 Tyr Lys Asp Glu Gin Ala Ser 420 Arg xle His Gin Pró Alá Lys 435 val Glu Asp Ser Gly 440 Ser Ser 450 Tyr Cys Leu Arg Xle 455 Lys Glu 465 Pro Asn Leu Cys Tyr 470 Aa» Ala Pro Vai Ala Gly Asp 485 Gly Gly Leu Lys Asm Glu Asn $00 Asn Glu Leu Pro Lys Pro Leu 515 Leu Leu Asp Aan Xle 520 Leu lie 530 Val Met Asn val Ala 535 Glu His 545 Ala Ser Tyr Thr Tyr 550 Leu Gly Xle Glu Phe Xle Thr 565 Leu Glu Glu Vai Ser Pro Ala 580 Asn Glu Thr Het Gin Leu Xle 595 Cys Asn val Thr Gly 600 Lys Trp 610 Asn Gly Ser Val Xle 615 Asp Asp 625 Tyr Tyr Ser val Glu 630 Aen Pro Xle Thr Val Leu Asn 645 Xle Ser Glu Pro Phe Thr Cys 660 Phe Ala Lys Asn Xle Gin Leu 675 Xle Tyr Pro Val Thr 680 Cys Pro 690 Pro Cys Pro Ala Pro 695 Glu Leu 705 Phe Pro Pro Lys Pro 710 Lys Asp Glu val Thr Cys Val val Val Asp

Asn Asp Hia val Val Tyr Glu Lys Pro 250 Cys Thr Val Tyr Phe 255 Ser Phe 265 Trp Trp Thr Xle Asp 270 Gly Lys Lys Thr Xle Asn Glu 285 Ser Xle Ser His Thr Gin Xle 300 Leu Ser Xle Lys Lys Ser Tyr 315 Val Cys His Ala Arg 320 Ser Ala 330 Lys val Lys Gin Lys 335 val Pro 345 Gly Ala Pro Met Leu 350 Ser Glu Ala Lys Xle Xle Leu 365 Vai Ser Ser Ala Pro Leu Asn 380 Pro Asn Glu His Lys Asp Ser 395 Lys Thr Pro Val Ser 400 Thr Hle 410 Lys Glu Lys Leu Trp 415 Phe Val 425 His Tyr Tyr Cys Val 430 Val Arg Asn Xle Ser Ala Lys 44$ Phe Val Glu Asn Gin Ala Xle 460 Phe Lys Gin Lys Leu Val Cys 475 Pro Tyr Met Glu Phe 480 Phe Lys 490 Leu Gin Trp Tyr Lys 495 Asp Cys 505 His Phe Ser Gly Val 510 Lys Asp Arg Lys His Arg Gly 525 Aan Tyr Thr Cys Lys Gin Tyr 540 Pro Xle Thr Arg Val Asn Lys 5S5 Pro Thr Arg Pro Val 560 Xle Glu 570 Vai Asp Leu Gly Ser 575 Gin Xle 585 Gin Leu Ser A»p Xle 590 Ala Tyr Trp Glu Asp Asp Pro 605 Val Leu Gly Glu Ala Asn Lys 620 Arg Arg Ser Thr Leu Xle Glu 635 Ser Arg Phe Tyr Lys 640 His Thr 650 HIS Gly Xle Asp Ala 655 Ala Tyr 665 Asn Ser Gly Asp Lys 670 Thr His Thr Leu Leu Gly Gly 685 pro Ser Val Phe Thr Leu Met 700 Xle Ser Arg Thr Pro Val ser 715 His Glu Αβρ Pro Glu 720 val 27

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<212> DNA <213> Homo sapiens <400> 3 28 atggtgttac teagaettat ttgttfccata gctctactga fcfcfcc*:tctct ggaggctgafc 80

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<210> 4 <211> 900 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 29

Met 1 val Leu Leu Arg 5 xeu xle cys Phe xle Ala 10 Leu Leu xle Ser 15 Ser Leu Glu Ala Aap 20 Lys Cys Lys Glu Arg 25 Glu Glu Lys Xle Xle 30 Leu Val Ser Ser Ala 25 Asn Glu Xle Asp val 40 Arg Pro Cys Pro Leu 45 Asn Pro Asn Glu Hás 50 Lys Gly Thr Xle Thr 55 Trp Tyr Lys Asp Asp 80 Ser Lys Thr Pro Val 6S Ser Thr Glu Gin Ala 70 Ser Arg Xle His Gin 75 His Lys Glu Lys Leu 80 Trp Phe val Pro Ala 85 Lys val Glu Asp Ser Gly 90 His Tyr Tyr Cys 95 val Val Arg Αβη Ser 100 Ser Tyr Cys Leu Arg 105 Xle Lye XJLfè Ser Ala 110 Lys Phe val Glu Asn 125 GlU Pro As» Leu Cya 220 xyr Asn Ala Gin Ala 12S Xle Phe Lys Gin Lys 130 Leu Pro val Ala Gly 135 Asp Gly Gly Leu Val 140 Cys Pro Tyr Met Glu 145 Phe Phe Lys Asn Glu ISO Asn Asn Glu Leu Pro 155 Lys Leu Gin Trp Tyr 100 Lys Asp Cys Lys Pro 105 Leu Leu Leu Asp Asn xle 170 His Phe Ser Gly 175 Val í*ys Asp Arg Leu ISO Xle val Met Asn Val 185 Ala Glu Lys His Arg 190 Gly Asn Tyr Thr cys 155 His Ala Ser Tyr Thr 200 Tyr Leu Gly Lys Gin 205 Tyr Pro Xle Thr Arg 210 Val Xle Glu Phe Xle 215 Thr Leu Glu Glu Asn 220 Lys Pro Thr Arg pro 225 val Xle val ser pro 230 Ala Asn Glu Thr Mec 235 Glu val A8p Leu Gly 240 ser Gin ile Gin Leu 245 Xle cys Aen Val Thr Gly 250 Gin Leu ser Asp 255 Xle Ala Tyr Trp Lys 2S0 Trp As» Gly Ser val 285 Xle Asp Glu Asp Asp 270 Pro val Leu Gly Glu 225 Asp xyr Tyr Ser val 280 Glu Asn Pro Ala Asn 285 Lys Arg Arg Ser Thr 2S0 Leu xle Thr vai Leu 295 Asn Xle Ser Glu Xle 300 Glu Ser Arg Phe tyr Lys His Pro Phe Thr Cys Phe Ala Lys Asn Thr HiS Gly Xle Asp 30 305 Ala Ala Tyr Ile Gin 310 Leu Ile Tyr Pr© val 315 Thr Asn Ser Glu Arg 320 Cys Asp Asp Trp Gly 325 Leu Asp Thr Met Arg 330 Gin lie Gin Val 335 Phe Glu Asp Glu Pro Ala 340 Arg Ile Lys Cys Pro 345 Leu Phe Glu His Phe 350 Leu Lys Phe A SÓ Tyr 3SS Ser Thr Ala His Ser 360 Ala Gly Leu Thr 365 Leu He Trp Tyr Trp Thr 370 Arg Gin Asp Arg Αβρ 375 Leu Glu Glu Pro lie 380 Asn Phe Arg Leu Fr© 335 Glu Asn Arg Ile Ser 390 Lys Glu Lys Asp Val 395 Leu Trp Phe Arg Pro 4 00 Thr Leu Leu Aan Asp 405 Thr Gly Asn Tyr Thr 410 Cys Met Leu Arg 4is Asn Thr Thr Tyr cys Ser 420 Lys Val Ala Phe Pr© 425 Leu Glu Val Val Gin 430 Lys Asp Ser Cys Phe 435 ASn Ser Pro Met Lys 440 Leu Pro Val His 445 Lys Leu Tyr Ile Glu Tyr 450 Gly ile Gin Arg Ile 455 Thr cys Pr© Asn Val 460 Asp Gly Tyr Phe Pr© 455 Ser Ser val Lys Pr© 470 Thr Ile Thr Trp Tyr 475 Met Gly Cys Tyr Lys 430 ile Gin Asn Phe Asn 485 Aon Val Xis Pr© Glu 490 Gly Met Asn Leu 495 ser Phe Leu Ile Ala Leu 500 Ile Ser Aan Asn Gly 505 Asn Tyr Thr Cys Val 510 val Thr Tyr Pr© Glu 515 Asn Gly Arg Thr Phe 520 His Leu Thr Arg 525 Thr Leu Thr val Lys Vai 530 val Gly Ser Pro Lys 535 Asn Ala Val Pr© Pr© 540 Val Ile His Ser Pro 545 Asn Aap His Val Val 558 Tyr Glu Lys Glu Pro 555 Gly Glu Glu Leu Leu 560 Xle Pr© Cys Thr Val 565 Tyr Phe Ser Phe Leu 570 Met Asp Ser Arg 575 Asn Glu Val Trp Trp Thr 580 ile Asp Gly Lys Lys 585 Pro Asp Asp Ile Thr 590 Ile Asp Val Thr ile S95 Asn Glu Ser Ile ser 600 His Ser Arg Thr 605 GlU Αβρ Glu Thr Arg Thr 610 Gin Ile Leu Ser Ile 615 Lys Lys Val Thr Ser 620 Glu Asp Leu Lys Arg 625 Ser Tyr val Cys HiS 630 Ala Arg Ser Ala Lys 635 Gly Glu val Ala Lys 640 Ala Ala Lys val Lys 645 Gin Lys Val Pr© Ala 650 Pro Arg Tyr Thr 655 Val Glu Ser Gly Asp Lys 660 Thr His Thr Cys Pr© 665 Pro Cys Pro Ala Pro 670 Glu Leu Leu Gly Gly 675 Pr© ser Val Phe Leu 680 Phe Pro Pr© Lys 685 Pro Lys Asp Thr Leu Het 690 Ile Ser Arg Thr Pr© 695 Glu Val Thr Cys Val 700 Val Val Asp Val Ser ?os His Glu Aap Pro Glu 710 Val Lys Phe Asn Trp 715 Tyr Val Asp Gly val 720 GlU Val Mis Asn Ala 72 5 Lys Thr Lys Pro Arg 730 Glu Glu Gin Tyr 735 Asn Ser Thr Tyr Arg val 740 Val Ser val Leu Thr 745 Val Leu His Gin Asp 7 50 Trp Leu Asn Gly Lys 755 Glu Tyr Lys Cys Lys 760 Val Ser Asn Lys 765 Ala Leu Pr© Ala Pro Ile 770 Glu Lys Thr Ile Ser 775 Lys Ala Lys Gly Gin 780 Pro Arg Glu Pro Gin 785 790 795 800 31 vai Tyr Thr Leu Pro 805 Pro Ser Arg Glu Glu 810 mt Thr Lys Asn Gin 815 val Ser Leu Thr Cys 820 Leu val Lys Gly Phe 825 Tyr Pro Ser Asp lie 830 Ala vai Glu Trp Glu 83S Ser Asn Gly Gin Pro 840 Glu Asn Asn Tyr Lys 845 Thr Thr Pro Pro vai 850 Leu Asp Ser Asp Gly 855 Ser Phe Phe Leu Tyr 860 Ser Lys Leu Thr Vai 865 Asp Lys Ser Arg Trp 970 Gin Gin Gly Asn Vai 875 Phe Ser Cys Ser Val 880 «et Ser aia Pro Glu Gly Ala Lya 900 Leu 885 Hia Asn His Tyr Thr 890 Gltt Lys Ser Leu Ser SS5 Leu <210> 5 <211> 2709

<212> DNA <213> Homo sapiens <400> 5 32 atggtgttac tcagacttat ttgtttcata gctctactga tttcttctct ggaggctgat 60 aaatgcaagg aacgtgaaga aaaaataatt ttagtgtcat ctgcaaatga aattgatgtfc 120 cgtccctgtc ctcttaaccc aaatgaacac aaaggcacta taacttggca fcaaggatgae 180 agcaagacac ctgtatccac agaacaagcc tccaggattc atcaacacaa agagaaactt 240 tggtttgtcc ccgctaaggt ggaggattca ggacattact attgcgtggt aagaaattca 300 tcttaetgcc teagaattaa aataagcgca aaatttgtgg agaatgagcc taacttatgt 180 tataatgcac aagccatatt taagcagaaa otacccgttg caggagacgg aggacttgtg 420 tgeeettafca tggagttett taaaaatgaa aataatgagfc taectaaatt acagtggtat 480 aaggattgca aacctctact tcttgaeaat atacacttta gtggagtcaa agataggetc 540 accgtgatga atgtggccga aaagcataga gggaaccata ctfcgtcatgc atcccacaca 600 tacCtgggca agcaataecc tattacccgg gtaatagaat ttattaccct agaggaaaac 660 aaacceacaa ggcctgtgat tgtgagccca gctaatgaga caatggaagt agacttggga 720 tcccagatac aattgatctg taatgtcacc ggccagttga gtgacattgc ttactggaag 780 tggaacgggt cagtaattga tgaagatgae ccagtgctag gggaagacta ctaeagtgtg 840 gaaaatcccg caaacaaaag aaggagtacc ctcatcacag tgcttaatat atcggaaacc soo gagagtagat occacaaaca tccatttacc tgtctcgcca agaacacaca cggtatagac 360 gcagcatata tccagttaat atatccagtc actaatteag aacgctgcga tgaccgggga 1020 ccagacacca cgaggcaaac ccaagtgttt gaagatgagc cagctcgcac caagtgccca 1080 ccctttgaac accccttgaa atxcaactac agcacagccc actcagccgg ccttactctg 1140 atctggtatt ggactaggca ggaccgggac cctgaggagc caactaacct ccgccccccc 1200 gagaaccgca ttagtaagga gaaagafcgtg ctgtggttcc ggcccactct cctcaatgac 1260 actggcaaet atacctgcat gttaaggaac actacatatt gcagcaaagt cgeatttccc 1320 tcggaagttg ttcaaaaaga cagctgttfcc aattccccca tgaaacc.cee agtgcataaa 1380 ctgtatatag aacatggcat tcagaggatc acttgtccaa atgcagatgg atattttccc 1440 tccagtgtca aaccgactat cacttggtat afcgggctgtt afcaaaataca gaattttaat 1500 aatgeaatac ccgaaggtac gaacttgagt ttectcattg ccttaatttc aaataatgga 1560 aactacacat gtgfctgttae atatccagaa aatggacgta cgttfccatct caccaggacC 1620 ctgactgtaa aggcagtagg ctctccaaaa aacgcagtgc cccctgtgat ccattcacct 1680 aatgatcatg tggcctatga gaaagaacca ggagaggagc tactcattcc ctgtacggtc 1740 tattttagtt ttctgatgga ttctcgcaat gaggtttggt ggaccattga tggaaaaaaa 1800 ccfcgatgaea tcactattga tgtcaccatt aacgaaagta taagtcatag tagaacagaa 1860 gatgaaacaa gaactcagan tttgagcatc aagaaagtta cctctgagga tcccaagcgc 1920 agctatgfcefc gteatgctag aagtgceaaa ggcgaagttg ccaaagcagc caaggcgaag 1980 cagaaagtgc cagctccaag atacacagtg gaatccggag agtccaaata cggtecgcca 2040 cgcccatcat gcccagcacc tgagtteetg gggggaecat cagtcttcct gttcccccca 2100 aaacccaagg acactctcat gatcfceccgg acccctgagg teacgtgcgt ggtggtggac 2160 gtgagccagg aagaccecga ggtccagttc aactggtacg tggatggcgc ggaggtgcat 2220 aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag ttcaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc 2280 ctcaccgtcc tgeaccagga ctggctgaac ggcaaggagt acaagtgeaa ggtctccaac 2340 aaaggeetcc cgtcctceat cgagaaaacc atctccaaag ccaaagggca gccccgagag 2400 ccacaggtgt acaccccgcc cccatcccag gaggagatga cca&gaacca ggtcagcctg 2460 acctgcctgg tcaaaggctt ctaccccagc gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg 2520 cagccggaga acaactacaa gaccacgcct cccgtgctgg actccgacgg ctecttcttc 2580 cfcctaeagca ggctaaccgt ggacaagagc aggtggcagg aggggaatgt cttctcatgc 2640 tccgtgatgc atgaggccct gcacaacçac tacacacaga agagcctctc cctgtctctg 2700 ggtaaatga 2709 <210> 6 <211> 902

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 33

Met 1 Vai Leu Leu Arg 5 Leu ile cys Phe ile 10 Ala Leu Leu Ile Ser 1$ Ser Leu Glu Ala Aap 20 Lys Cys Lys Glu Arg 25 Glu Glu Lys Ile Ile 30 Leu val Ser Ser Ala 35 Aan Glu Ile Aap val 40 Arg Pro Cys Pro Leu 45 Asn Pro Asn Glu His 50 Xeyst Gly Thr Ile Thr 55 Trp Tyr Lys Asp Asp 60 Ser Lys Thr Pro Vai 65 Ser Thr Glu Gin Ala 70 Ser Arg Ile Mis Gin 75 Ris Lys Glu Lys Leu 80 Trp Pha vai Pro Ala 05 Lys val Glu Aap Ser 90 Gly HiS Tyr Tyr cys 95 val Vai Arg Asn Ser 100 Ser Tyr Cys Leu Arg 105 lie Lys Xle Ser Ala 110 Lys Phe Vai Glu Asn 11S Glu Pro Asn Leu Cys 120 Tyr Asn Ala Gin Ala 125 Xle Phe Lys Gin Lya 130 Leu Pro Val Ala Gly 135 Aap Gly Gly Leu val 140 Cys Pro Tyr Met Glu 14$ Phe Phe Lys Aan Glu 150 Asn Asn Glu Leu Pro 1SS Lys Leu Gin Trp Tyr 160 Lys Asp Cys Lys Pro 165 Leu Leu Leu ASp Asn 170 Ile Mis Phe Ser Gly 175 val Lys Asp Arg Leu ISO Ile Val Met Asn Val 185 Ala Glu Lys Kis Arg 190 Gly Asn Tyr Thr cys 195 Mia JfVXçfeL Ser Tyr Thr 200 Tyr Leu Gly Lys Gin 205 Tyr pro Xle Thr Arg 210 Vai Ile Glu Phe Ile 215 Thr Leu Glu Glu Asn 220 Lys Pro Thr Arg Pro 225 Vai He val Sei* Pro 230 Ala Asn Glu Thr Met 235 Glu Val Asp Leu Gly 240 Ser Gin Ile Gin Leu 245 Ile Cys Asn Val Thr 250 Gly Gin Leu Ser Asp 255 Ile Ala Tyr Trp Lys 260 Trp Asn Gly Ser Val 265 Ile Asp Glu Asp Asp 270 Pro val Leu Gly Glu 275 ASp Tyr Tyr Ser val 280 Glu Asn Pro Ala Asn 285 Lys Arg Arg Ser Thr 290 Leu Xle Thr Val Leu 255 Asn Ile Ser Glu Ile 300 Glu Ser Arg Phe Tyr 305 Lya Ris Pro Phe Thr 310 Cys Phe Ala Lys Asn 315 Thr Mis Gly xle Asp 320 Ala Ala Tyr rie Gin 325 Leu Ile Tyr Pro Val 330 Thr Asn Ser GlU Arg 335 Cys Asp Aap Trp Gly 340 Leu Aap Thr Met Arg 345 Gin Ile Gin val Phe 350 Glu Asp GlU Pro Ala 355 Arg ile Lys Cys Pro 360 Leu Phe Glu Kis Phe 365 Leu Lys Phe ASO Tyr 370 Ser Thr Ala Hia Ser 375 Ala Gly Leu Thr Leu 380 Xle Trp Tyr Trp 34

Thr 385 Ars Gin Αβρ Arg Asp 390 Leu Glu Glu Pro Ile 395 Asn Phe Arg Leu pro 4 00 Glu Asn Arg 11 e Ser 40S Lys Glu Lys Asp Val 410 Leu Trp Phe Arg Pro 415 Thr Leu Leu Asn Asp 420 Thr Gly Asn Tyr Thr 425 Cys Met Leu Arg Asn 4 30 Thr Thr Tyr Cys Ser 425 Lys Val Ala Phe Pro 440 Leu Glu Val Val Gin 445 Lys Asp Ser Cys Phe 450 Asn Ser Pro Met Lys 4 55 Leu Pro Val his Lys 460 Leu Tyr Xle Glu Tyr 465 Gly Ile Gin Arg Ile 470 Thr Cys Pro Asn Val 475 Asp Gly Tyr Phe Pro 480 Ser Ser Val Lya .Pro 485 Thr lie Thr Trp Tyr 490 Met Gly Cys Tyr Lys 495 Ile Gin Asn Phe Asn 500 Asn val Xle Pro Glu 505 Gly Met Asn Leu Ser 510 Phe Leu Ile Ala Leu 515 Xle Ser Asn Asn Gly 520 Asn T*yr Thr cys Val 525 Val Thr Tyr Pro Glu 530 Asn Gly Arg Thr Phe 535 his Leu Thr Arg Thr 540 Leu Thr val Lys vai 545 val Gly ser Pro Lys 550 Asn Ala val Pro pro 555 val Xle His Ser Pro- 560 Asn ASp Kis val Val 565 Tyr Glu Lys Glu Pro 570 Gly Glu Glu Leu Leu 575 xle Pro Cys Thr val 580 Tyr Phe Ser Phe Leu 585 Met Asp Ser Axg Asn 590 Glu val Trp Trp Thr 595 Ile Asp Gly Lys Lys 600 Pro Asp Asp Ile Thr 605 Ile ASp val Thr ile 610 Asn Glu Ser Ile Ser 615 His ser Arg Thr Glu 620 ASp Glu Thr Arg Thr 625 Gin Ile Leu Ser Ile 630 Lys Lys Val Thr Ser 635 Glu Asp Leu Lys Arg 640 Ser Tyr val Cys HlS 645 Ala Arg Ser Ala Lys 650 Gly Glu Val Ala Lys 655 Ala Ala Lys Val Lys 660 Gin Lys Val Pro Ala 665 Pro Arg Tyr Thr Val 670 Glu Ser Gly Glu Ser 675 Lys Tyr Gly Pro Pro 680 cys Pro Ser Cys Pro 66S Ala Pro Glu Phe Leu 690 Gly Gly Pro ser val 695 Phe Leu Phe Pro Pro 700 Lys Pro Lys Asp Thr 705 Leu Met ile Ser Arg 710 Thr Pro Glu val Thr 715 Cys val Val val ASp 720 Vai Ser Gin Glu Asp 725 Pro Glu val Gin Phe 730 Asn Trp Tyr Val Asp 735 Gly Vai Glu Val His 740 Asn Ala Lys Thr Lys 745 Pro Arg Glu Glu Gin 750 Phe Asn Ser Thr Tyr 755 Arg Val Vai Ser Val 760 Leu Thr val Leu His 765 Gin Asp Trp Leu Asn 770 Gly Lys Glu Tyr Lys 775 Cys Lys val Ser Asn 780 Lys Gly Leu Pro Ser 785 Ser Ile Glu Lys Thr 790 Xle Ser Lys Ala Lys 795 Gly Gin Pro Arg Glu 800 Pro Gin val Tyr Thr 805 Leu Pro Pro Ser Gin 810 Glu Glu Met Thr Lys 81S Asn Gin val Ser Leu 820 Thr cys Leu Val Lys 825 Gly Phe Tyr Pro Ser 830 Asp Xle Ala Val Glu 835 Trp Glu Ser Asn Gly 840 Gin Pro Glu Asn Asn 845 Tyr Lys Thr Thr Pro 850 Pro val Leu ASp Ser 855 Asp Gly Ser Phe Phe 860 Leu Tyr Ser Arg Leu Thr val Asp Lys Ser Arg Trp Gin Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys 35 865 870 87S 880

Ser vai Met His Glu Ala Leu His as» His Tyr Thr Gin Lys Ser Leu 885 890 895

Ser Leu Ser Leu Gly Lya 900 <210> 7 <211> 2709

<212> DNA <213> Homo sapiens <400> 7 atggtgttac fcçagactfcat ttgtttcata gcfcctactga tttcttctct ggaggctgat 60

aaatçcaagg aaegtgaaga aaaaataatt fcfcagfcgfccat ctgcaaafcga aattgafcgtt ISO cgtccctg&c ctctcaaccc aaatgaacac aaaggcacta taacttggta taaggatgac 190 agcaagacac ctgcatctac agaacaagcc tccaggactc accaacacaa agagaaactt 240 tggtttgccc ctgctaaggt ggaggaetea ggacattacc atcgcgtggt aagaaaetca 100 ccteactgee ccagaatcaa aataagtgca aaaççtgtgg agaatgagcc taacetatgt 360 tataatgc&e aagccatatt taageagaaa ccacccgccg caggagaegg aggacttgtg 420 fcgccefctata tggagtctct caaaaatgaa aataatgage taectaaatt acagtggtat 480 aaggattgca aacctctacfc tcfctgacaat atacacttta gçggagtcaa agacaggctc 540

atcgtgatga atgtggctga aaagcataga gggaactata cttgtcatgc atccfcacaca SOO taettgggca agcaatafccc fcafcfcacccgg gfcaafcagaafc etattactct agaggaaaac 660 aaacccacaa ggectgtgat tgfcgagccca gctaatgaga caatggaagt agacttggga 720 tcccagatac aattgatctg taatgtcacc ggecagttga gegacattgc ttactggaag 780 tggaatgggt cagtaattga tgaagatgac ccagcgctag gggaagacca ttacagfcgtg 840 gaaaatcctg caaacaaaag aaggagtacc ctcatcacag cgcccaacac atcggaaact 900 gagagtagae tetaeaaaea tccacctacc tgttttgcca agaatacaca tggtatagat 960 gcagcataca tecagttaat atacccagtc actaactcag aacgctgcga tgactgggga 1020 ctagacacca tgaggcaaat ccaagtgt11 gaagaegagc cagctcgcat caagtgccca 1080 ctctttgaae acttcttgaa attcaaetac agcacagccc attcagctgg ccttactctg 1140 atctggtatt ggacfcaggca ggaccgggac cfcfcgaggagc caafcfcaactt ccgcctcccc 1200 gagaaccgca ttagtaagga gaaagatgtg ctgtggttcc ggcccactet cetcaatgac 1260 accggcaact atacctgcat gttaaggaac actacataut gcagcaaagt tgcatttccc 13S0 ttggaagttg ttcaaaaaga cagctgtttc aatcccccca tgaaactccc agtgcataaa 1380 ctgtatatag aacatggcat tcagaggatc acttgtccaa afcgfcagafcgg atattttoct 1440 cccagtgtea aaccgactat cacecggtat atgggctgtt ataaaafcaca gaattccaat 1S00 aatgtaatac ccgaaggtac gaacttgagc ctcctcattg ccctaacttc aaataatgga 1560 aatcacacat gtgtcgttac atatccagaa aatggacgta cgtttcatct caccaggact 1620 ctgactgtaa aggtagtagg ctcfcccaaaa aatgcagtgc cccctgtgat ccaCtcacct 1680 . aatgateacg tggtctatga gaaagaacca ggagaggagc Cactcattcc ctgtacggtc 1740 cattttagtt Ctctgatgga ttctcgcaac gaggtttggt ggaccatcga tggaaaaaaa 1800 cctgatgaca tcactattga tgtcaccatt aacgaaagta taagtcatag tagaacagaa 1860 gatgaaacaa gaactcagat tttgagcatc aagaaagtta cctctgagga tctcaagcgc 1920 agctatgtct gtcatgçtag aagtgccaaa ggcgaagttg eeaaagcagc caaggtgaag 1980 cagaaagcgc cagccccaag «cacaeagtg gaatccggag agtccaaata cggfcccgcca 2040 tgeecaceac gcecageacc tgagcccctg gggggaccac cagtcteeec gttcccccca 2100 aaacccaagg acaccctcat gacctcccgg aeccctgagg tcacgtgogt ggtggtggae 2160 gcgagccagg aagaccccga ggtccagttc aactggtacg tggatggcgt ggaggtgeat 2220 aatgccaaga caaagccgcg ggaggagcag ttcaacagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc 2280 ctcaccgtcc tgcaccagga ctggcogaac ggcaaggagt acaagtgcaa ggfcctccaac 2340 aaaggcctcc cgecctccat cgagaaaacc atctccaaag ccaaagggca geeeegagag 2400 ccacaggtgt acaccctgcc cccatcccag gaggagatga ccaagaacca ggteagcctg 2460 acctgcctgg ccaaaggect ctaccccagc gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg 2520 cagccggaga acaactacaa gaeeaegect cccgt-gctgg actccgacgg ctccttcttc 2S80 ctctacagea ggctaaccgc ggacaagagc aggtggcagg aggggaatgt ctcctcatgc 2640 tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac tacacacaga agagcctctc cccgtctctg 2700 ggcaaatga 2709 36

<210> 8 <211> 902 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 37 «et vai Leu Leu Arg Leu lie Cys Phe Ile Ala Leu Leu lie Ser Ser 1 Leu Glu Ala A3p 5 Lys Cys Lys Glu Arg 10 Glu Glu Lys Ile Ile IS Leu Val Ser Ser Ala 20 Asn Glu Ile ASp val 25 Arg Pro Cys Pro Leu 30 Asn Pro Asn Glu Ris 35 Lys Gly Thr lie Thr 40 Trp Tyr Lys Asp Asp 45 Ser Lys Thr Pro Val 50 ser Thr Glu Gin Ala 55 Ser Arg Ile His Gin 60 HiS Lys Glu Lys Leu 65 Trp Phe Val Pro Ais 70 Lys val Glu Asp Ser 75 Gly His Tyr Tyr Cys 89 Val Vai Arg Asn Ser 85 ser Tyr Cys Leu Arg 90 Ile Lys Ile Ser Ala 95 Lys Phe Vai Glu Asn 100 Glu Pro Asn Leu Cys 105 Tyr Asn ΆΧ& Gin Ala 110 Xle Phe Lys Gin Lys 11$ Leu pro val AIâ Gly 120 Asp Gly Gly Leu val 125 Cys Pro Tyr Met Glu 130 Phe Phe Lys Asn Glu 135 Asn Asn Glu Leu Pro 140 Lys Leu Gin Trp Tyr 14 S Lys Asp Cys Lys Pro 150 Leu Leu Leu Asp Asn 155 Ile His Phe Ser Gly 160 Val Lys ASP Arg Leu 155 Ile val Met Asn val 170 Ala Glu Lys His Arg 175 Gly Asn Tyr Thr cys 180 His Ala Ser Tyr Thr 185 Tyr Leu Gly Lys Gin 190 Tyr Pro Xle Thr Arg 195 Val Ile Glu Phe Ile 200 Thr Leu Glu Glu Asn 205 Lys Pro Thr Arg Pro 210 Val Xle Val Ser Pro 215 Ala Asn Glu Thr Met 220 Glu Val Asp Leu Gly 225 Ser Gin Xle Gin Leu 230 Ile Cys Asn val Thr 235 Gly Gin Leu Ser Asp 240 Xle Ala Tyr Trp Lys 245 Trp Asn Gly Ser Val 250 Ile ASp Glu Asp ASp 255 Pro val Leu Gly Glu 2S0 ASp Tyr Tyr Ser val 265 Glu Asn Pro Ala Asn 270 Lys Arg Arg Ser Thr 275 Leu Ile Thr Val Leu 280 Asn Ile Ser Glu Ile 285 Glu Ser Arg Phe Tyr 290 Lys HÍS Pro Phe Thr 295 Cys Phe Ala Lys Asn 300 Thr His Gly Ile Asp 305 Aia Aia Tyr lie Gin 310 Leu lie Tyr Pro val 315 Thr Asn Ser Glu Arg 320 Cys Asp Asp Trp Gly 325 Leu Asp Thr Met Arg 330 Gin Ile Gin Val Phe 335 Glu Asp Glu Pro Ala 340 Arg Ile Lys Cys Pro 345 Leu Phe Glu His Phe 350 Leu Lys Phe Aen Tyr 355 ser Thr Ala His Ser 360 Ala Gly Leu Thr Leu 36S Xle Trp Tyr Trp Thr 370 Arg Gin ASp Arg ASp 375 Leu Glu Glu Pro lie 380 Asn Phe Arg Leu Pro 3 as Glu Asn Arg ile Ser 390 Lys Glu Lys ASp Val 395 Leu Trp Phe Arg Pro 400 Thr Leu Leu Asn Asp 405 Thr Gly Asn Tyr Thr 4X0 Cys Met Leu Arg Asn 415 Thr Thr Tyr Cys Ser 420 Lys Val Ala Phe Pro 425 Leu Glu Val Val Gin 430 Lys Asp Ser Cys Phe 43S Asn Ser Pro Met Lys 440 Leu Pro val His Lys 445 Leu Tyr Ile Glu 38

Arg Ile 45S Thr cys Pro 470 Thr Ile Thr 485 Asn val Ile Pro Ser Asn Asn Gly Arg Thr Phe 520 Hia Pro Lys S35 Asn Ala val 550 Tyr GlU Lye 565 Tyr Phe Ser Phe Asp Gly Lys Lys Ser Ile Ser 600 His Ser Ile 615 Lys Lye HÍ3 630 AX& Arg Ser 645 Gin Lys Val Pro Tyr Gly Pro Pro Pro Ser Val 680 Phe Ser Arg 695 Thr Pro Asp 710 Pro Glu val 725 Asn Ala Lys Thr Val Val Ser Val Glu Tyr Lya 760 cys Lys Thr 775 Ile Ser Thr 790 Leu Pro Pro 805 Thr Cys Leu Val Glu Ser Asn Gly Leu Asp Ser 840 Asp Lys Ser 855 Arg Trp Glu 870 Ala Leu His 885 Gly Lys 469 Pro Asn Val 475 Asp Trp Tyr 490 Mec Gly Glu 505 Gly Met Asn Asn Tyr Thr Cys Leu Thr Arg Thr 540 Val Pro Pro 555 Val Glu pro 570 Gly Glu Leu 585 Het Asp Ser Pro Asp Asp Ile Ser Arg Thr Glu 620 val Thr Ser 635 Glu Ala Lya 650 Gly Glu Ala 665 Pro Arg Tyr cys Pro Pro cys Leu Phe Pro Pro 700 Glu val Thr 715 Cys Gin Phe 730 Asn Trp Lya 745 Pro Arg Glu Leu Thr Val Leu Lys val Ser Asn 780 Lys Ala Lya 795 Gly Ser Gin 810 Glu Glu Lye 825 Gly Phe Tyr Gin Pro Glu Asn Gly Ser Phe Phe 860 Gin Glu Gly 875 Asn Asn His 890 Tyr Thr

Gly Tyr Phe Pro 480 Cys Tyr Lys 495 Ile Leu Ser 510 Phe Leu val 525 val Thr Tyr Leu Thr Vai Lya Ile His Ser Pro 560 GlU Leu Leu 575 ile Arg Asn 590 GlU val Thr 605 Ile Αβρ val Asp Glu Thr Arg Asp Leu Lys Arg 640 Val Ala Lya 655 Ala Thr Val 670 Glu Ser Pro 68S Ala Pro Glu Lys Pro Lya Asp Val val val ASp 720 Tyr Val Asp 735 Gly Glu Gin 750 Phe Asn HiS 765 Gin ASp Trp Lys Gly Leu Pro Gin Pro Arg Glu 800 Het Thr Lys 815 Asn pro Ser 830 Asp ile Asn 845 Tyr Lya Thr Leu Tyr Ser Arg val Phe Ser Cys 880 Gin Lys Ser 895 Leu 459 Tyr 465 Gly Ue Gin Ser Ser val Lys Gin Asn Phe Asn 500 Ue Ala Leu SIS Ue Pro 01« 530 Asn Gly Vai 545 Vai Gly Ser Asn ASp HiS val Pr© Cys Thr val sso Trp Trp Thr 585 X3t© Thr ile 610 Asa Glu Thr 62S Gin xie Leu Ser Tyr Val Cys Ala Lys vai Lys 660 Gly Glu Ser 675 Lys Phe Leu 690 Gly Gly Thr 705 Leu Met lie Vai Ser Gin Glu Val Glu Val Bis 740 Ser Thr Tyr 755 ATf Leu Asn 770 Gly Lys Ser 785 Ser Ue Glu Pro Gin Val Tyr Gin Vai Ser Leu 820 Ala val Glu 335 Trp Thr Pro 850 Pro val Leu 865 Thr val Asp Ser Val Het Hia Ser Leu Ser Leu 990 39 <210> 9 <211> 2703 <212> DNA <213> Homo sapiens <4 0 0>9 atggtgçttc Cgtggtgtgt agtgagtcte taettttatg gaatcetgca aagtgatgcc «0 ccagaacgct gcgatgactg gggactagac accatgaggc aaatccaagc gtttgaagat 120 gagccagctc gcatcaagtg cccactcctt gaacacttct tgaaactcaa ctacagcaca 280 gcccattcag ctggecctac tctgacccgg tatcggacta ggcaggaccg ggaccttgag 240 gagccaatta acttecgcct ccccgagaac cgcatcagta aggagaaaga tgtgccgtgg 300

ecccggccca ctctcctcaa cgacactggc aaetataccc gcatgttaag gaaeactaca 3«O tattgcagea aagttgoatc tcccttggaa gttgttcaaa aagaeagctg ttfceaattec 420 cceatgaaae tceeagtgea taaaetgfcat afcagaatatg gcattcagag gatcacttgt 480 ccaaatgtag atggatattt tccttccagc gtcaaaccga ctatcacttg gfcatatgggc 540 cgttataaaa tasagaatfct taataatgta ataccogaag gtatgaaott gagtttcctc 800 afctgccfctaa tttcaaataa tggaaattac acatgtgttg ttacatatcc agaaaatgga 660 cgtacgtttc atctcaccag gactctg&et gcaaaggtag taggctctrcc aaaaaatgca 720 gtgccccctg tgatccattc acctaatgac catgtggtct atgagaaaga accaggagag 780 gmgctactca tfcccctgtac ggcctattct agtttfcctga tggattctcg caatgaggtt 840 tggtggacca tfcgatggaaa aaaacctgat gacatcacta ttgatgtcac cattaacgaa 900 agtataagcc atagtagaac agaagatgaa acaagaactc agattttgag catcaagaaa 980 gtcacctctg aggatctcaa gcgcagctac gtetgtcatg ctagaagtgc caaaggcgaa 1020 gttgccaaag cagceaaggt gaagcagaaa gtgccagctc caagataeac ageggaaaaa 1080 egcaaggaae gtgaagaaaa aataatttta gtgagctcag caaatgaaac cgaegttege 1140 ccccgcccto ttaacccaaa tgaacacaaa ggcactataa Cttggtataa ggatgacagc 1200 aagaaaeccg tacocacaga acaagcctce aggãttoate aaoacaaagã gaaâctttgg 1280 tttgttcctg ctaaggtgga ggattcagga cattactatt gcgtggtaag aaafctcatct 1320 tactgcctca gaatcaaaac aagtgcaaaa cttgtggaga atgagcctaa ctcatgttat 1380 aatgcacaag ccatatttaa gcagaaacta cccgttgcag gagacggagg acttgtgtgc 1440 ccttatatgg agttttttaa aaatgaaaat aatgagttac ctaaattaca gtggcataag 1500 gattgcaaac ctctaectct tgacaataca cactttagtg gagccaaaga caggctcatc 1560 gtgatgaatg cggctgaaaa gcatagaggg aactatacte gtcatgcatc ctacaeacae 1620 fctgggcaagc aatatectat tacccgggta atagaattta ttaccctaga ggaaaacaaa 1680 ceeaeaaggc ctgtgattgt gagceeagct aatgagacaa cggaagtaga ctfcgggatcc 1740 cagatacaat egatetgtaa tgtcaecggc eagttgagtg acattgctta ctggaagtgg 1800 aatgggtcag taatcgatga agatgaccca gtgctagggg aagaccatta cagtgtggaa 1860 aatceegcaa acaa&agaag gagtacectc aeeacagtgc ttaacatatc ggaaattgag 1920 agcagatctt ataaacatcc atfctacctgt: tctgccaaga atacacatgg txatagatgc* 1980 gcatatatcc agttaaeata tccagtcact aattccggag aoaaaactca cacatgccca 2040 ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga ccgtcagtct tcctcttccc «ccaaaaccc 2100 aaggacaccc tcatgatctc ccggaccccc gaggccacat gcgtggtggc ggacgcgagc 2160 cacgaagacc ctgaggtcaa gctcaactgg tacgtggaog gcgtggaggt: gcataatgcc 2220 aagacaaagc egegggagga gcagtacaae agcacgtace gtgtggtcag cgtcctcacc 2280 gtcctgcacc aggactggct ga&tggcaag gagtacaagt gcaaggtetç caacaaagcc 2340 ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag 2400 gtgtacaccc cgcccccatc ccgggatgag ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc 2460 etggtcaaag gcttctatcc cagegacatc gccgcggagt gggagageaa egggcagecg 2520 gagaacaact acaagaccac gcotcccgtg ctggactccg acggetectt cttcctctac 2580 agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg cagcagggga acgtettctc atgctccgtg 2640 atgcatgagg ctctgcacaa ccACfcacacg cagaagagcc tctccetgtc tccgggtaaa 2700 tga 2703 <210> 10 <211> 900

<212> PRT <213> Homo sapiens 40 < 4 0 0 > 10 41

Mec vai Leu Leu Trp Cys Vai vai ser Leu Tyr Phe Tyr Gly He Leu 15 10 is

Gin Ser Aep Ala ser Glu Arg Cys Aep Aep Trp Giy Leu Aep Thr wet 20 25 10

Arg Gin lie Gin vai Phe Glu Aep Glu Pro Ala Arg xie Lys Cye Pr© 42

Leu Phe 35 Glu HÍ8 Phe Leu Lys 40 Phe Asn Tyr Ser Thr 45 Ala His Ser Ala Gly 50 Leu Thr Leu Xle Trp SS Tyr Trp Thr Arg Gin 60 Asp Arg ASp Leu Glu 65 Glu Pr© Xle Asn Phe 70 Arg Leu Pro Glu Asn ?5 Arg Xle Ser Lys 80 Glu Lys ASp vai Leu Trp 85 Phe Arg Pro Thr Leu 90 Leu Asn Asp Thr Gly 95 Asn Tyr Thr Cys Met 300 Leu Arg Asn Thr Thr 105 Tyr Cys Ser Lys val 110 Ala Phe Pro Leu Glu 115 val val Gin Lys ASP 120 Ser Cya Phe Asn Ser 125 Pr© Met Lys Leu pro 130 val His Lys Leu Tyr 135: xle Glu Tyr Gly xle 140 Gin Arg Xle Thr Cys 145 Pr© Asn Val Asp Gly 150 Tyr Phe Pr© Ser Ser 1S5 val Lys Pro Thr 160 Ile Thr Trp Tyr Met Gly 165 Cys Tyr Lys Xle Gin 170 Asn Phe Asn Asn Val 175 Xle Pr© Glu Gly Met 180 Asn Leu Ser Phe Leu 185 Xle Ala Leu Xle Ser 190 Asn Asn Gly Asn Tyr 195 Thr Cya Val val Thr 200 Tyr Pr© Glu Asn Gly 205 Arg Thr Phe His Leu 310 Thr Arg Thr Leu Thr 215 Val Lys Val Val Gly 220 Ser Pro Lys Asn Ala 225 Vai Pr© Pro Val Xle 230 His Ser Pr© Asn Asp 235 His Val val Tyr 240 Glu Lys GXu Pr© Gly Glu 245 Glu Leu Leu Ile Pr© 250 Cys Thr val Tyr Phe 255 Ser Phe Leu Met Asp 260 Ser Arg Asn Glu Val 265 Trp Trp Thr Xle Asp 230 Gly Lys Lys Pr© Asp 27S Asp Xle Thr 11« Asp 280 Val Thr Xle Asn Glu 285 Ser xle Ser His Ser 290 Arg Thr Glu Asp Glu 295 Thr Arg Thr Gin Xle 300 Leu Ser Ile Lys Lys 305 Vai Thr Ser Glu Asp 310 Leu Lye Arg Ser Tyr 315 Val Cys His Ala 320 Arg Ser Ala Lys Gly Glu 325 Val Ala Lys Ala Ala 330 Lys Val Lys Gin Lys 335 Val Pro Ala Pr© Arg 340 Tyr Thr vai GlU Lys 345 cys Lys Glu Arg GlU 350 GlU Lys xle Xle Leu 355 Val Ser Ser Ala Asn 360 Glu xle Asp Val Arg 365 Pr© cys Pro Leu Asn 370 Pr© Asn Glu His Lys 375 Gly Thr Xle Thr Trp 380 Tyr Lys ASp Asp ser 335 Lys Thr Pr© val Ser 3 90 Thr Glu Gin Ala Ser 3 95 Arg xle KiS Gin 400 His Lys Glu Lys Leu Trp 405 Phe val Pro Ala Lys 410 Val Glu Asp ser Gly 415 His Tyr Tyr Cya Val 420 val Arg Asn Ser Ser 425 Tyr Cys Leu Arg xle 430 Lys Xle Ser Ala Lys 435 Phe val Glu Asn Glu 440 Pr© Asn Leu Cys Tyr 445 Asn Ala Gin Ala Xle 450 Phe Lys Gin Lys Leu 455 Pro Val Ala Gly Asp 460 Gly Gly Leu val Cys 465 Pr© Tyr Met Glu Phe 470 Phe Lye Asn Glu Asn 475 Asn Glu Leu Pro 480 Lye Leu Gin Trp Tyr Lys 985 Asp Cys Lys Pro Leu 490 Leu Leu Asp Asn Xle 495 Hia Phe Ser Gly Val 500 Lys Asp Arg Leu Ile 505 Val Met Asn val ΆΧ& 510 Glu Lys His 515 520 S2S 43

Arg Gly 530 Asn Tyr Thr Cye His 535 Ala Ser Tyr Thr Tyr 540 Leu Gly Lys Gin Tyr 545 Pr© Ile Thr Arg val S50 Ile Glu Phe Xle Thr 555 Leu Glu Glu Asn Lys 560 Pr© Thr Arg Pro val S65 ile val Ser pr© Ala 570 Asn Glu Thr «et Glu 575 Val ASp Leu Gly Ser 580 Gin lie Gin Leu xle 585 Cye Asn val Thr Gly 590 Gin Leu Ser Asp lie 595 Ala Tyr Trp Lys Trp 600 Asn Gly Ser Val Xle 605 Asp Glu Asp Asp Pro 610 Vai Leu Gly Glu Asp 615 Tyr Tyr Ser Val Glu 620 Asn Pro Ala Asn Lys 625 Arg Arg ser Thr Leu 630 Ile Thr val Leu Aha *3S xle Ser Glu Ile Glu 64 8 Ser Arg Phe Tyr Lys 645 His Fr© Phe Thr Cye 650 Phe Ala Lys Asn Thr 655 His Gly Ile Asp Ala 660 Ala Tyr Ile Gin Leu 665 Xle Tyr Pr© Val Thr 670 Asn Ser Gly Asp Lye 675 Thr His Thr Cys Pr© 680 Pro Cys Pr© Ala Pro 685 Glu Leu Leu Gly Gly 659 PT© Ser Val phe Leu 695 Phe Pr© Pr© Lys Pr© 700 LyS Asp Thr Leu Met ?05 Ile Ser Arg Thr Pr© 710 Glu Val Thr Cys Val 715 Val Val Asp Val Ser 720 His Glu Asp Pr© Gltt 725 val Lys Phe AS» Trp 730 Tyr vai A®P Gly Val 735 Glu vai Hie Asn Ala 740 Lys Thr Ly® Pr© Arg 745 Glu Glu Gin Tyr Asn 750 Ser Thr Tyr Arg Val 755 Val Ser val Leu Thr 760 val Leu HiS Gin ASp 765 Trp Leu Asn Gly Lys 770 Glu Tyr Lys Cye Lys 775 Val Ser Aan Lys Ala 780 Leu Pro Ala Pro zle 7S5 Glu Lye Thr xle Ser 790 Lys Ala Lye Gly Gin 795 Pro Arg Glu Pr© Gin 800 Vai Tyr Thr Leu Pro 305 pr© Ser Arg Asp Glu 810 Leu Thr Lys Asn Gin 815 val Ser Leu Thr Cye 820 Leu Val Lys Gly Phe 825 Tyr pr© Ser Asp xle 830 Ala val Glu Trp Glu 835 Ser As© Gly Gin Pr© 840 Glu Asn Asn Tyr Lys 845 Thr Thr Pr© Pr© vai 850 Leu Asp Ser Asp Giy 855 Ser Phe Phe Leu Tyr 869 Ser Lys Leu Thr Vai 065 Asp Lye Ser Arg Trp 870 Glu Gin Gly Asn val 875 Phe Ser Cys Ser val 880 Met Ser His Pro Glu Ciy Ala Lye 900 Leu 885 His Asn His Tyr Thr 890 Gin Lys Ser Leu Ser 895 Leu <210> 11 <211> 2709

<212> DNA <213> Homo sapiens <400> 11 44 atggtgcttc tgtggtgtgt agtgagtctc tacttttatg gaatcctgca aagtgatgcc 60 tcagaacgct gcgatgactg gggactagac accatgaggc aaafcccaagt gtttgaagat 120 gagccagctc gcatcaagtg cccactcttt gaacacttct tgaaatteaa ctacagcaca X80Í gcccattcag ctggccttac tctgatctgg tattggacta ggcaggaccg ggaccfcfcgag 240 gagccaatta acttccgcct ccccgagaac cgcattagta aggagaaaga tgCgctgtgg 300 ctccggccca cectcctcaa tgacactggc aactatacct gcatgttaag gaacactaca 360 tattgeagea aagttgcafcfc tcccttggaa gtttgttcaaa aagacagctg tttcaattcc 420 cccatgaaac tcccagtgca taaactgtat atagaa&atg gcattcagag gatcacttgt 480 ccaaacgtag atggataott cccttccagt gtcaaaccga ctafccacctg gtatatgggc 540 fcgttataaaa tacagaattt taacaatgca atacccgaag gtatgaactc gagtttcctc 600 attgecttaa tcccaaataa tggaaattac acacgtgttg ttacataccc agaaaaegga 660 cgtacgtttc atctcaccag gactctgact gtaáaggtag taggctctcc aaaaaatgca 720 gtgccccctg tgatccattc acctaatgat catgtggtct atgagaaaga accaggagag 780 gagctactca ttccctgtac ggtctattcfc agttttetga tggattctcg caatgaggtC 840 eggtggacca ccgatggaaa aaaacctgat gacatcacta ttgatgtcac catfcaacgaa 000 agfcataagtc atagtagaac agaagatgaa acaagaactc agattttgag catcaagaaa 860 gttacctctg aggatctcaa gcgcagctafc gtctgtcatg ctagaagtgc caaaggcgaa 1020 gttgccaaag cagccaaggt gaagcagaaa gtgccagctc caagatacac agtggaaaaa 1080 tgcaaggaac gtgaagaaaa aacaatttca gtgagctcag caaatgaaat cgatgtecgt 1140 ccctgtcctc ttaacccaaa tgaacacaaa ggcactaeaa cttggcataa ggacgacagc 1200 aagacacctg tatccacaga acaagcctcc aggattcatc aacacaaaga gaaactctgg 1260 ttcgttcctg ctaaggcgga ggattcagga cattactatt gcgtggtaag aaattcatct 1320 tacbgcctea gaattaaaat aagcgcaaaa tttgtggaga atgagcctaa cttatgctat 1380 aatgcacaag ccatatttaa gcagaaacta cccgctgcag gagacggagg acttgtgtgc 1440 ccttatatgg agttfctttaa aaatgaaaat aatgagttac ctaaattaca gtggtataag 1500 gactgcaaac ctctacttcc tgacaatata caccttagtg gagccaaaga taggctcacc 1560 gtgatgaatg tggctgaaaa gcatagaggg aaccaeaett gtcatgcatc ccaeacacac 1620 ttgggcaagc aataccccat tacccgggta acagaatcta tcacçctaga ggaaaacaaa 1680 cccacaagge cfcgtgaccgt gagcccagcc aacgagacaa tggaagtaga cttgggatcc 1740 cagataeaat tgatctgtaa egtcaccggc cagccgagtg acattgctca ctggaagcgg 1800 aa&gggteag taattgatga agatgaccca gtgccagggg aagactafcta cagcgtggaa 1860 aatcctgcaa acaaaagaag gagtaccctc atcacagtgc ttaatatatc ggaaattgag 1920 agtagatttt ataaacatcc atttacctgt CCtgccaaga atacacatgg tatagatgca 1980 gcatatatcc agttaatata tccagtcact aattccggag agtccaaata cggtccgcca 2040 tgceeatcat gcccagcacc tgagttcctg gggggaccat cagtcttcct gttcceecc» 2200 aaacccaagg acaccctcat gaCctcccgg acccccgagg tcacgtgcgC ggtggtggac 2160 gtgagccagg aagaccccga ggtccagctc aactggtacg cggatggcgt ggaggtgcat 2220 aaegeeaaga caaagccgcg ggaggagcag ttcaacagea cgtaccgtgt ggtcagogtc 2280 ctcaccgtcc tgcaccagga ctggcfcgaac ggcaaggagt acaagtgcaa ggtctccaac 2340 aaaggcctcc cgtcctccat cgagaaaacc atctccaaag ccaaagggca gccccgagag 2400 ccacaggogt acaccctgcc cccatcccag gaggagatga ccaagaacca ggtcagccfcg 2460 acctgcctgg tcaaaggctc ccaccccagc gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg 2520 cagccggaga acaactacaa gaccacgcct cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc 2580 ctetacagca ggctaaccgt ggacaagagc aggtggcagg aggggaatgt cttctcatgc 2640 cccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac tacacacaga agagcccctc cctgtctcçg 2700 ggtaaatga 2709

<210> 12 <211> 902 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 12 45

Met I vai Leu Leu Trp 5 Cys Vai vai Ser Leu 10 Tyr Phe Tyr Gly xle 15 Leu Gin set Aap Ala 20 Ser Glu Arg Cys ASp 25 Αβρ Trp Gly Leu Asp 30 Thr Met Arg Gin Xle 35 Gin vai Phe Glu Aap 40 Glu Pro Ala Arg Xle 45 Lye Cys Pro Leu Phe 50 Glu His Phe Leu Lys S5 Phe Aen Tyr Ser Thr 60 Ala Hia Ser Ala Gly 65 Leu Thr Leu lie Trp 70 Tyr Trp Thr Arg Gin 75 Aap Arg Aap Leu Glu 80 Glu Pro xle Asn Phe 35 Arg Leu Pro Glu Asn 90 Arg xle ser Lys Glu 95 Lys Aap vai Leu Trp 100 Phe Arg Pro Thr Leu 105 Leu Asn Aap Thr Gly 110 Asn Tyr 46

Thr Cys Met 115 Leu Arg Asn Thr Thr 120 Leu Glu 130 v«l Val Gin Lys Asp 135 Ser Pro 14S vai His Lya Leu Tyr ISO ile Glu Pro Asn Vai Asp Gly 165 Tyr Phe Pro Trp Tyr Met Gly ISO Cys Tyr Lys Xle Glu Gly Met 155 Asn Leu Ser Phe Leu 200 Asa Tyr 210 Thr Cys val val Thr 215 Tyr Leu 225 Thr Arg Thr Leu Thr 230 Val Lys Vai Pro Pro Val Xle 245 HÍS Ser Pro Glu Pro Gly Glu 260 Glu Leu Leu Xle Leu Met Asp 275 Ser Arg Asn Glu Val 280 Pro Asp 230 ASp xle Thr Xle Asp 295 Val Ser 305 Arg Thr Glu Asp Glu 310 Thr Arg Vai Thr Ser Glu Asp 32S Leu Lys Arg Ala Lya Gly Glu 340 Val Ala Lys Ala Ala Pro Arg 3SS Tyr Thr Val Glu Lys 360 Ile Leu 370 vai Ser Ser Ala Asn 375 Glu As n 355 Pro Asn Glu Hia Lys 390 Gly Thr Lya Thr Pro val Ser 405 Thr Glu Gin Glu Lya Leu Trp 420 Phe Val Pro Ala Tyr Cys Vai 435 val Arg Asn Ser Ser 440 Ala Lya 450 Phe Val Glu Asn Glu 4$S Pro xle 465 Phe Lys Gin Lys Leu 470 Pro Val Pro Tyr Met Glu Phe 485 Phe Lye Asn Gin Trp Tyr Lys SOO Asp Cys Lya Pro Ser Gly Vai 515 Lys ASp Arg Leu Xle 520 Arg Gly 530 Asn iyr Thr Cys His 535 Ala Tyr 54 5 Pro xle Thr Arg Val 550 Xle Glu Pro Thr Arg Pro val 565 Xle Val Ser Asp Leu Gly Ser 580 Gin Xle Gin Leu Ser Asp Ile Ala Tyr Trp Lys Trp

Tyr Cys Ser Lys val Ala Phe Pro Cys Phe Asn Ser 125 Pro Met Lys Leu Tyr Gly Xle 140 Gin Arg Ile Thr Cys Sèr Ser 155 Val Lys Pro Thr Xle 160 Thr Gin 170 Asn Phe Asn Asn Val 175 Xle Pro 185 Xle Ala Leu ile Ser 190 Asn Asn Gly Pro Glu Asn Gly 20S Arg Thr Phe His val val Gly 220 Ser Pro Lys Asn Ala Asn Asp 235 His val Val Tyr Glu 240 Lys Pro 2S0 Cys Thr val Tyr Phe 255 Ser Phe 265 Trp Trp Thr Xle Asp 270 Gly Lys Lys Thr Xle Asn Glu 285 Ser Xle Ser His Thr Gin Xle 300 Leu Ser Xle Lys Lys Ser Tyr 315 Val Cys KiS Ala Arg 320 Ser Ala 330 Lys Val Lys Gin Lys 33S Val Pro 345 Cys Lys Glu Arg Glu 350 Glu Lys Xle Ile Asp val Arg 365 Pro Cys Pro Leu Xle Thr Trp 380 Tyr Lys Asp Asp Ser Ala Ser 395 Arg Xle HlS Gin HiS 400 Lys Lys 410 val Glu Asp Ser Gly 41$ His Tyr 425 Tyr cys Leu Arg Ile 430 Lys Xle Ser Asn Leu Cys Tyr 445 Asn Ala Gin Ala Ala Gly Asp 460 Gly Gly Leu val cys Glu Asn 475 Asn Glu Leu Pro Lys 480 Leu Leu 490 Leu Leu Asp Asn Ile 495 His Phe 505 val Met Asn val Ala 5X0 Glu Lys His Ser Tyr Thr Tyr 525 Leu Gly Lys Gin Phe Xle Thr 540 Leu Glu Glu Asn Lys Pro Ala S5S Asn Glu Thr Met Glu 560 Val Xle 570 Cys Asn Val Thr Gly 575 Gin Leu 585 Asn Gly Ser Val Xle 590 Asp Glu Asp 47 595 Asp Pro 610 val Leu Lys 625 Arg Arg Ser ser Axg Phe Tyr Gly Ile Asp Ala 660 Gly Glu Ser 67S Lys Phe Leu 690 Gly Gly Thr 70S Leu Met Ile Vai Ser Gin Glu Vai Glu val Hie 760 Ser Thr Tyr 755 Axg Leu Asn 770 Gly Lys Ser 78S Ser Ile Glu Pr© Gin val Tyr Gin Vai Ser Leu 820 Ala Val Glu 835 Trp Thr Pro aso Pro Val Leu 865 Thr Val Asp Ser val Met Mis Ser Leu Ser Leu 900 <210> 13

<211> 2709 <212> DNA

Gly Glu ASp 600 Tyr Thr Leu 615 Ile Thr Lys 630 His Pro Phe 685 Ala Tyr Ile Gin Tyr Gly Pro Pro Pro Ser Val 660 Phe Ser Arg 695 Thr Pro Asp 710 Pro Glu val 725 Asn Ala Lya Thr val val Ser val Glu Tyr Ly» 760 Cya Lys Thr 775 ile Ser Thr 790 Leu Pro Pro 805 Thr Cya Leu Val Glu Ser Asn Gly Leu Asp ser 840 Asp Lys Ser 8 55 Arg Trp Glu 870 Ala Leu Hls 88S Gly Lys

Tyr Ser Val Glu 620 Val Leu Asn 635 ile Thr Cya 650 Phe Ala Leu 665 Ile Tyr Pro Cys Pro Ser Cy& Leu Phe Pro Pro 700 Glu Val Thr 715 Cya Gin Phe 730 Asn Trp Lys 745 Pro Arg Glu Leu Thr Val Leu Lya val Ser Asn 780 Lys Ala Lys 795 Gly Ser Gin 810 Glu GlU Lys 825 Gly Phe Tyr Gin Pro Glu Asn Gly Ser Phe Phe 860 Gin Glu Gly 87S Asn Asn His 890 Tyr Thr 605 Asn Pro Ala Asn Ser Glu Ile Glu 640 Lys Asn Thr 655 HiS Val Thr 670 Asn Ser Pro 685 Ala Pro Glu Lys Pro Lys Asp Val val Val ASp 720 Tyr Val Asp 735 Gly Glu Gin 750 Phe Asn His 765 Gin Asp Trp Lys Gly Leu Pro Gin Pro Arg Glu SOO Met Thr Lye 815 Asn Pro Ser 830 Aap Ile Asn 845 Tyr Lys Thr Leu Tyr Ser Arg val Phe Ser Cys 880 Gin Lys Ser 895 Leu <213> Homo sapiens <4 0 0> 13 48 atggtgettc tgtggtgtgc agcgagectc tacttccatg gaaeectgca aagtgatgcc 60 tcagaacgcc gcgacgactg gggactagac accatgaggc aaatceaagt gcttgaagat 120 gagccagctc gcatcaagcg cccactcctt gaacacttce tgaaattcaa ctacagcaca 180 gcccatteag ctggccttac ecçgatctgg tattggacta ggcaggaccg ggaccttgag 240 gageeaatta acttecgccfc ccccgagaac cgcattagt.a aggagaaaga tgtgctgtgg 300 ctççggccca ctctcctcaa tgacactggc aactatacct gcatgttaag gaacactaea 360 tattgcagca aagttgcatc tcccttggaa gttgctcaaa aagacagctg tttcaattcc 420 cecatgaaac teceagtgca taaactgtat atagaatatg gcattcagag gatcaettgt 480 ccaaatgcag atggatatet tccttccagt gtcaaaccga etatcacttg gcacatgggc S40 tgttafcaaaa cacagaattt taacaacgta atacccgaag gcatgaacct gagcttccto 600 accgccccaa cttcaaataa tggaaaccac aeacgtgttg ttacacatcc agaaaatgga 660 cgtacgttce atcteaocag gactctgact gtaaaggtag taggctctcc aaaaaatgca 720 gtgccccctg tgatccafcte acctaatgat catgtggtct atgag&aaga accaggagag 780 gagctactca tccceegtac ggectatttt agttttctga tggattctcg caatgaggtc 840

tggtggacca ctgatggaaa aaaacccgat gacaccacta ttgacgtcac catcaacgaa SOO agtaeaagtc atagtagaae agaagatgaa acaagaactc agattccgag catcaagaaa 960 gttacctctg aggatctcaa gcgcagccat gtccgccatg ctagaagtgc caaaggcgaa 1020 gttgccaaag cagccaaggt gaagcagaaa gtgccagctc «aagatacac agtggaaaaa 1080 tgcaaggaac gtgaagaaaa aataatttta gtgagctcag caaacgaaat cgatgttcgc n*0 ccctgccctc tcaacccaaa tgaacacaaa ggcactataa cttggtataa ggatgacagc 1200 aagaeaeecg tatceaeaga acaagcctcc aggattcatc aacacaaaga gaaaccctgg 1260 tttgctcetg ccaaggtgga ggattcagga cattactatt gcgtggtaag aaatccatct 1320 tactgcc&ea gaateaaaat aagtgcaaaa tttgtggaga atgagcctaa cttacgtcat 1380 aatgcacaag ccatatttaa gcagaaacca cccgttgcag gagacggagg acttgtgtgc 1440 ccttatatgg agttttteaa aaetgaaaat aacgagttac ctaaaetaca gtggcataag 1500 gaccgcaaac ctctacttct cgacaatata cactccagtg gagte&aaga taggctcatc 1560 gtgatgaatg tggetgaaaa gcatagaggg aactat.actt gccatgeate ctacacat&c 1620 tegggcaagc aatatcctat tacccgggta atagaattta ttactctaga ggaaaaeaaa 1680 cccacaaggc ctgtgattgfc gagcccagct aatgagacaa tggaagcaga cttgggatcc 1740 cagatacaat tgatctgtaa tgtcaccggc cagccgagtg acattgccta ctggaagtgg 1800 aacgggccag caattgacga agatgaccca gtgccagggg aagaccacta cagtgtggaa 1860 aatcctgeaa acaaaagaag gagcaccctc atcacagtgc teaatatatc ggaaattgag 1920 agtagatttc ataaacafccc atctacctgt tttgccaaga atacacatgg tatagatgca 1980 gcatatatcc agttaatata tccagtcact aattccggag agtccaaata cggtccgcca 2040 tgcccaccat gcccagcacc tgagttcctg gggggaccat cagtcttcct gttcccccca 2100 aaacccaagg acactctcat gatctcccgg acccctgagg tcacgtgcgt ggtggtggae 2160 gtgagccagg aagaccccga ggtccagttc aactggtacg tggafcggcgt ggaggfcgcat 2220 aatgccaaga caaagcegeg ggaggagcag ttcaaeagca cgtaccgtgt ggtcagcgtc 2200 ctcaccgtcc tgeaccagga ctggctgaac ggcaaggagt acaagtgcsa ggtctccaac 2340 aaaggcctcc cgtcctccat cgagaaaacc atcfcccaaag ccaaagggca gecccgagag 2400 ccacaggtgt acaccctgcc cccafccccag gaggagatga ccaagaacea ggtcagcctg 2460 acctgcctgg ccaaaggctt ctaccccagc gacatcgccg tggagCggga gagcaatggg 2520 eagceggaga acaaccacaa gaccacgcct cccgcgctgg actccgacgg ctcccccctc 2580 ctctacagca ggctaaccgc ggacaagagc aggtggcagg aggggaacgc ctcctcatgc 2640 tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac cacacaeaga agagcececc cetgtecctg 2700 ggcaaacga 2709 <210> 14 <211> 902

<212> PRT <213> Homo sapiens <900> 14

Mefe Vai Leu Leu Trp Cys vai Vai Ser Leu Tyr Phe Tyr Gly ile Leu 1 Gin Ser Aep Ala 5 Ser Glu Arg Cys Asp 10 Asp Trp Gly Leu Asp 15 Thr Met Arg Gin ile 20 Gin Vai Phe Glu Asp 25 Glu Pr© Ala Arg liai 30 Lys Cys Pro Leu Phe 35 Glu Bie Phe Leu Lys 40 Phe Asn Tyr Ser thr 45 Ala HiS Ser Ala Gly so Leu Thr Leu Ile Trp 55 Tyr Trp Thr Arg 60 Gin Asp Arg Asp Leu Glu 65 Glu Pr© Ile Asn Phe 70 Arg Leu Pro Glu Asn 75 Arg Ile Ser Lys Glu 80 Lys Asp Vai Leu Trp 85 Phe Arg Pro Thr Leu 90 Leu Asn Asp Thr Gly 95 Asn Tyr Thr Cys Met 100 Leu Arg Asn Thr Thr 105 Tyr Cys Ser Lys Vai 110 Ala Phe Pro Leu Glu 115 Vai vai Gin Lya Asp 120 Ser Cys Phe Asn Ser 125 Pr© Met Lys Leu Pr© 130 Vai His Lya Leu Tyr 135 lie Glu Tyr Gly 140 Ile Gin Arg lie Thr Cys 14% Pro Asn Vai Asp Gly ISO Tyr Phe Pr© Ser Ser 155 Vai Lys Pr© Thr Ile 160 Thr Trp Tyr Met Gly 165 cye Tyr Lys ile Gin 170 Asn Phe Asn Asn vai 175 ile Pr© 50

Glu Gly «et 180 Asn Leu Ser Phe Leu Asn Tyr 155 Thr Cys val val Thr 200 Tyr Leu 210 Thr Arg Thr Leu Thr 215 Val Lys 225 Vai Pro Pro Val lie 230 His Ser Pro Glu Pro Gly Glu 24 S Glu Leu Leu Ile Leu Met Asp 260 Ser Arg Asn Glu Val Pr© Asp 275 Asp Ile Thr Ile Asp 280 Val Ser 260 Ar9 Thr Glu Asp Glu 295 Thr Arg 305 val Thr ser Glu ASp 310 Leu Lye Arg Ala Ly» Gly Glu 32S Val Ala Lye Ala Ala Pro Arg 340 Tyr Thr Val Glu Lys Ue Leu 35$ Val Ser Ser Ala Asn 360 Glu Asn 370 Pro Asn Glu His Lys 375 Gly Thr 385 Lys Thr Pro val Ser 390 Thr Glu Gin Glu Lye Leu Trp 405 Phe vai Pro Ala Tyr Cye val 420 val Arg Asn Ser Ser Alâ Ly a 435 Phe val Glu Asn Glu 440 Pro Ile 450 Phe Lys Gin Lys Leu 4 55 Pro vai 465 Pro Tyr Met Glu Phe 470 Phe Lys Asn Gin Trp Tyr Lys 485 Asp Cys Lys Pro ser Gly val SOO Lys Asp Arg Leu Ile ATS Gly 515 Asn Tyr Thr cys His 520 Ala Tyr 530 Pro Ile Thr Arg val 535 ile Glu 545 Pro Thr Arg Pro Val 550 Ue Val Ser Asp Leu Gly Ser 565 Gin Ile Gin Leu Ser Asp Ile 580 Ala Tyr Trp Lys Trp Asp Pro 595 val Leu Gly Glu ASp 600 Tyr Lys 610 Arg Arg Ser Thr Leu SIS Ile Thr 625 Ser Arg Phe Tyr Lys 630 HiS Pro Phe Gly ile Asp Ala 645 Ala Tyr lie Gin 660 185 190 Ile Ala Leu Xle Ser 205 Asn Asn Gly Pro GlU Asn Gly 220 Arg Thr Phe His val val Gly 235 Ser Pro Lys Asn Ala 240 Asn Asp 250 His Val val Tyr Glu 255 Lys pro 265 Cys Thr Val Tyr Phe 270 Ser Phe Trp Trp Thr Xle Asp 285 Gly Lys Lys Thr Ile Asn Glu 300 Ser Ile Ser His Thr Gin Ile 31S Leu Ser Xle Lys Lys 320 Ser Tyr 330 val Cys His Ala Arg 335 ser Ala 345 Lys Val Lys em Lys 350 Val Pro Cys Lys Glu Arg Glu 365 Glu Lys Xle Ile Asp Val Arg 380 Pro Cys Pro Leu ile Thr Trp 395 Tyr Lys Asp Asp Ser 400 Ala Ser 410 Arg Xle His Gin HiS 415 Lys Lys 425 val Glu Asp Ser Gly 430 His Tyr Tyr Cys Leu Arg Xle 445 Lys Xle ser Asn Leu Cys Tyr 460 Asn Ala Gin Ala Ala Gly Asp 475 Gly Gly Leu Val Cys 480 Glu Asn 490 Asn Glu Leu Pro Lys 495 Leu Leu 505 Leu Leu Asp Asn ile S10 His Phe Val Met Asn val Ala 525 Glu Lys His Ser Tyr Thr Tyr 540 Leu Gly Lys Gin Phe Xle Thr SS5 Leu Glu Glu Asn Lys 560 Pro Ala 570 Asn Glu Thr Met Glu S7S Val Xie 585 Cys Asn Val Thr Gly 590 Gin Leu Asn Gly Ser Val Xle 605 Asp Glu Asp Tyr Ser val Glu 620 Asn Pro Ala Asn val Leu Asn 635 Xle Ser Glu Xle Glu 640 Thr Cys 650 Phe Ala Lys Asn Thr 655 His Leu 665 Ile Tyr Pro Val Thr 670 Asn Ser 51

Gly Glu Ser 675 ly» Tyr Gly Pro Pr© $80 cys Pr© Pr© Cys Pr© 685 Ala Pr© Glu Phe Leu 690 Gly Gly Pr© Ser Val 895 Phe Leu Phe Pr© Pr© 700 Lys Pr© Lys A8p Thr 705 leu Met Xle Ser Arg 710 Thr Pr© Glu Val Thr 715 Cys Val Val Val Asp 720 Vai Ser Gin Glu Asp 725 Pr© Glu val Gin Phe 730 Asn Trp Tyr val ASp 735 Gly val Glu val Hie 740 Aan Ala lys Thr Lys 745 Pr© Arg Glu Glu Gin 750 Phe Asn Ser Thr Tyr 755 Arg val Val Ser val 760 Leu Thr val Leu Hás 765 Gin Asp Trp leu Asn 770 Gly lys Glu Tyr Ly© 775 Cye Lys val Ser Aan 780 Lys Gly Leu Pr© Ser 785 ser Xle Glu Lys Thr 790 Xle Ser Lys Ala Lys 795 Gly Gin Pr© Arg Glu 800 Pr© Gin Val Tyr Thr 805 Leu Pr© Pr© Ser Gin 810 Glu Glu Met Thr Lys 815 Asn Gin val Ser Leu 820 Thr Cys Leu Val Lys 825 Gly Phe Tyr Pr© Ser 830 Asp Xle Ala Val Glu 815 Trp Glu Ser Asn Gly 840 Gin Pro Glu Aan Asn 84 S Tyr Lys Thr Thr Pro 850 Pr© Val Leu Aap ser 855 Aap Gly Ser Phe Phe 860 Leu Tyr Ser Arg leu 865 Thr Val Asp Lys Ser 870 Arg Trp Gin Glu Gly 875 Asn Vai Phe Ser Cys 680 Ser Ser val leu Met Ser His Leu 500 Glu 885 Gly Ala lye Leu His Asn His 890 Tyr Thr Gin Lys ser 895 Leu <210> 15 <211> 2748

<212> DNA <213> Homo sapiens <400> 15 52 atggegcgcc tgtacgtgtt ggtaacggga gtftfccegect tcacccttca gccfcgcggca 60 eacacagggg ctgccagaag ctgecggttt cgtgggaggc attacaagcg ggagctcagg X20 cfcggaagggg agcctgtagc cctgaggtgc ecccaggcgc cctacfcggtt gtgggcctct I80 gtcagccccc geatcaacct gaeafcggcat aaaaatgact ctgctaggac ggteccagga 240 gaagaagaga cacggatgtg ggeccaggae ggtgctctgt ggcttctgcc agccttgcag 300 gaggactctg gcacctacgc ctgcactact agaaatgctt cttactgtga caaaacgtcc 360 acegagctca gagtttttga gaatacagat gctttcctgc cgttcatccc atacccgcaa 420 acctcaacct tgtcaaectc tggggtatta gtatgccetg acctgagtga attcacccgt 480 gacaaaactg acgtgaagat tcaatggcac aaggaetctc ttcttttgga taaagacaac 540 gagaaatttc caagtgtgag ggggaccaet cactfcactcg tacacgacgt ggecctggaa 600 gatgctggcc attaccgctg tgcccCgaca tttgcccatg aaggccagca atacaacatc 660 actaggagca etgagctaeg catcaagaaa aaaaaagaag agaccattcc tgcgatcacc 720 tcccccctca agaccatatc agcttctctg gggtcaagac tgacaatccc acgtaaggtg 780 tctctgggaa ccggcaeacc cttaaccacc atgctgtggt ggacggccaa tgae&cccac 840 atagagagcg cctacceggg aggccgcgtg accgaggggc caegeeagga afeattcagaa 800 aataacgaga actacattga agtgceattg attcttgatc ctgtcacaag agaggatttg 860 cacatggatc ttaaatgtgt tgtccataat accccgagtt ttcagacact acgcaccaca X020 gtcaaggaag cctcccccac getctcagaa cgctgcgatg actggggact agaeaecatg 1080 aggcaaatcc aagtgtttga agatgagcca getcgcatca agtgcccact ccttgaacac 1140 ttcttgaaat fceaactacag eacagcocat tcagctggce ttactctgat ctggtattgg 1200 actaggçagg accgggacct tgaggagcca attaacttcc gcctccccga gaaccgcatc 1260 agtaaggaga aagatgtgct gtggttccgg cccactctcc tcaatgacac cggcaactaC 1320 acctgcaegt taaggaacac tacatattgc agcaaagttg cattcccctt ggaagttgtt 1380 caaaaagaca gctgtttcaa cccccccacg aaaçtcccag tgcataaact. gtacatagaa 1440 tatggeattc agaggatcae ttgtccaaat gfcagafcggat attttccttc cagtgtcaaa 1506 ccgactatca cttggtatat gggctgfetat aaaabacaga attttaataa tgtaataccc 1560 gaaggtatga açttgagttfc cctcatcgcc txaatttçaa ataacggaaa ccacacatgt X620 gtcgttacat atecagaaaa tggacgeacg «ttcatctca ccaggaccct gactg&aaag 1680 goagtaggco ctccaaaaaa tgcagtgeec cctgtgatcc attcacctaa tgatcatgtg 1740 gtctatgaga aagaaceagg agaggageta ctcattccct gtacggtcfca tttoagtttt 1000 ctgatggatt ctcgcaatga ggtttggfcgg accatfcgatg gaaaaaaacc tgatgacatc 1860 actattgatg ccaccattaa cgaaagtata agtcatagta gaacagaaga tgaaacaaga 1920 actcagattt fcgagcatcaa gaaagttacc tctgaggacc tcaagcgcag ctacgtctgc 1980 catgctagaa gtgccaaagg cgaagctgcc aaagcagcca aggcgaagca gaaagtgcca 2040 gctecaagat aeaeagtgec cggagaeaaa actcacacat gcccaccgtg cccagcacct 2100 gaactcctgg ggggaecgtc agecttccfcc ttecececaa aacccaagga caccctcatg 2160 atctcccgga cccctgaggt caeatgcgtg gtggtggacg tgagecacga agaccctgag 2220 gtcaagttca actggtacgt; ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 2280 gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgfccc tcaccgtcce gcaccaggac 2340 tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtcfcccaaca aagccctcee agcccccatc 2400 gagaaaaeca ccceeaaagc eaaagggcag eeeegagaac eacaggtgea eaccctgcce 2460 ccatcccggg atgagcogac caagaaccag gtcagcotga cctgcctggfc caaaggctte 2520 tatcccagcg acaccgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa c&aetacaag 2580 accacgcctc ccgtgetgga ctccgacggc tccttcttcc tctatagcaa gctcaccgtg 2640 gacaagagca ggtggcagrca ggggaacgtc ccctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 2700 cacaaccact acacgeagaa gagcctctec ctgtctccgg gtaaatga 2748 <210> 16 <211> 915

<212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 16 53

Met 1 vai Arg Leu xyr 5 val Leu val Met Gly 10 Val Ser Ala Phe Thr 15 Leu Gin Pro Ala Ala 20 His Thr Gly Ala Ala 25 Arg Ser Cys Arg Phe 30 Arg Gly Arg Hia Tyr 35 Lya Arg Glu Phe Arg 40 Leu Glu Gly Glu Pro 45 Val Ala Leu Ac g Cys 50 Pro Gin Val Pro Tyr 55 Trp Leu Trp Ala Ser 60 Val Ser Pro Arg Xle 65 Asn Leu Thr Trp HiS 70 Lys Asn Aep Ser Ala 75 Arg Thr val Pro Gly 80 Glu Glu Glu Thr Arg 85 Met Trp Ala Gin Asp 90 Gly Ala Leu Trp Leu 95 Leu 9X0 Ala Leu Gin 100 Glu Asp Ser Gly Thr 105 Tyr Val cys Thr Thr 110 Arg Asn Ala Ser tyr 115 Cys ASp Lys «et Ser 120 Xle Glu Leu Arg vai 125 Phe Glu Asn Thr Asp 130 Ala Phe Leu Pro Phe 135 Xle Ser Tyr Pro Gin 140 Xle Leu Thr Leu Ser 14$ Thr Ser Gly Val Leu ISO Val Cys Pro Asp Leu 155 Ser Glu Phe Thr Arg 160 Asp Lya Thr Asp val 165 Lys Xle Gltt Trp Tyr 170 Lys ASp Ser Leu Leu 175 Leu ASp Lys Asp Asn 180 GlU Lys Phe Leu ser 185 val Arg Gly Thr Thr 190 His Leu Leu Val Hia 195 Asp Val Ala Leu Glu 200 Asp Ala Gly Tyr Tyr 205 Arg Cys Val Leu Thr 210 Phe Ala His Glu Gly 215 Gin Gin Tyr Asn Xle 220 Thr Arg Ser Xle Glu 225 Leu Arg Xle Lys Lys 230 Lys Lys Glu Glu Thr 235 Xle Pro Val Xle Xle 240 Ser Pro Leu Lys Thr 245 Xle Ser Ala Ser Leu 250 Gly Ser Arg Leu Thr 255 Xle 54

Pro Cys Lys val Phe Leu Gly Thr Trp Trp Thr 260 Ala Asn Asp Thr KiS Arg Vai 275 Thr Glu Gly Pro Arg aso Gin Tyr 250 Ile Glu val Pro Leu 295 Ile Phe 305 His Met Asp Fhe Lys 310 Cys Val Val Leu Arg Thr Thr 325 val Lys Glu Ala Asp Asp Trp 340 Gly Leu Asp Thr Met Glu Pro 355 Âln Arg Xle Lys Cys 360 Pro Asn 370 Tyr Ser Thr Ala His 375 Ser Ala 385 Thr Arg Gin Asp Arg 390 Asp Leu Glu Glu Asn Arg Xis 405 ser Lys Glu Lys Leu Leu Asn 4 20 Asp Thr Gly Asn Tyr Tyx Cys 435 Ser Lys Val Ala Phe 440 Pro Cys 450 Phe Asn Ser Pro «et 455 Lys Leu 465 Tyr Giy ile Gin Arg 470 Ile Thr Cys Ser Ser Val Lys 485 Pro Thr Ile Thr Gin Asn Fhe SOO Asn Asn vai Xle pro Ile Ala 515 Leu He Ser Asn Asn 520 Gly Pro 530 Glu Asn Gly Arg Thr 535 Phe His 54 S Vai Vai Gly Ser Pro 550 Lys Asn Ala Asn Asp His Val 565 val Tyx Glu Lys Pr© Cys Thr 560 Val Tyr Phe Ser Phe Trp Trp 595 Thr Ile Asp Gly Lys 600 Lys Thr 610 Ile Asn Glu Ser He 615 Ser HIS 625 Thr Gl» ile Leu Ser 630 Xle Lys Lys Ser Tyr Val Cys 64 S His Ala Arg Ser Ala Lys val 660 Lys Gin Lys vai Pro Αβρ Lys 675 Thr His Thr Cys Pro 650 Pro Gly 650 Pro Ser Val Phe Leu 695 Phe Pro 705 ile Ser Arg Thr Pro 710 Glu Val Thr Glu Asp Pro Glu 725 Val Lya Phe Asn

Gly 265 Thr Pro Leu Thr Thr 270 Met Leu Xle Glu Ser Ala Tyr 285 Pro Gly Gly Glu Tyr Ser Glu 300 Asn Asn Glu Asn Asp Pro Val 315 Thr Arg Glu Asp Leu 320 His Asn 330 Thr Leu ser Phe Gin 335 Thr Ser 345 Ser Thr Phe Ser Glu 350 Arg Cys Arg Gin Xle Gin Val 365 Phe Glu Asp Leu Phe Glu His 380 Phe Leu Lys Phe Gly Leu Thr 395 Leu I i-€e Trp Tyr Trp 400 Glu Pro 410 Xle Asn Phe Arg Leu 415 Pro Asp 425 val Leu Trp Phe Arg 430 Pro Thr Thr Cys Met Leu Arg 445 Asn Thr Thr Leu Glu Val Vai 460 Gin Lys Asp Ser Pro val His 4 75 Lys Leu Tyr ile Glu 480 Pro Asn 490 Val Asp Gly Tyr Phe 495 pro Trp 505 Tyr Met Gly Cys Tyr 510 Lys Xle Glu Gly Met Asn Leu 525 Ser Phe Leu Asn Tyr Thr Cys 540 Val Val Thr Tyr Leu Thr Arg 555 Thr Leu Thr val Lys 560 Val Pro 570 Pro val Xle His Ser 575 Pro Glu 585 Pro Gly Glu Glu Leu 590 Leu Ile Leu Met Asp Ser Arg 605 Asn Glu Val Pro Asp Asp Xle 620 Thr Ile Asp val Ser Arg Thr 635 Glu ASp GlU Thr Arg 640 Val Thr 650 Ser Glu Asp Leu Lys 655 Arg Ala 665 Lys Gly Glu val Ala 670 Lys Ala Ala Pro Arg Tyr Thr 685 val Ser Gly Cys Pro Ala Pro 700 Glu Leu Leu Gly Pro Lys Pro 715 Lys Asp Thr Leu Met 720 Cys val 73 0 val Val ASp val Ser 73S HiS Trp Tyr val Asp Gly Val Glu val 55

Hifit Asn Ala 740 Lys Thr Lyô Pro Arg Arg Vai 755 Vai Ser vai Leu Thr 700 Vai Lys 770 Glu Tyr Lys Cys Lys 7?S val Ser 785 Glu Lys Thr Xle Ser 790 Lya Ala Lys Tyr Thr Leu Pro 805 Pro Ser Ar5 ASP Leu Thr Cys 830 Leu Vai Lya Gly Phe T rp Glu 835 Ser Asn Gly SI» Pro 840 Glu Vai 850 Leu Asp Ser Asp Gly 855 Ser Phe 855 Asp Lya Ser Arg Trp 870 Sl» Gin Gly His Glu Ala Leu 885 Hie Asn Hie Tyr Pro Gly Lys »15 800 <210> 17 <211> 2754

<212> DNA <213> Homo sapiens 7«S 750 GlU GlU Gin Tyr Asn 755 Ser Thr Tyr Leu His Gin Asp 780 Trp Leu Asn Gly Asn Lys Ala 795 Leu Pro Ala Pro Xle 800 Gly Gin 8X0 Pro Arg Glu Pro Gin 815 Val Glu 825 Leu Thr Lye Asn Gin 830 Vai Ser Tyr Pro Ser Asp Xle 845 Ala Vai Glu Asn Asn Tyr Lys 850 Thr Thr pro Pro Phe Leu Tyr 875 Ser Lys Leu Thr Val 880 Asn Vai 890 Phe Ser Cys Ser Val 895 Met Thr 905 Gin Lya Ser Leu Ser 910 Leu Ser <4 0 0> 17 56 atggtgcgct tgtaegtgtt ggtaatggga gttfcctgcct tcacccttca gcctgcggca 60 cacaeagggg ctgccagaag ctgccggctt cgtgggaggc afctacaagcg ggagttcagg 120 ctggaagggg agcctgtagc cctgaggcgc ccccaggtgc cctactggtt. gtgggcctct 18o gtcagccccc gcatcaaccc. gacatggcat aaaaatgact ctgctaggac ggtcccagga 240 gaagaagaga cacggatgtg ggcccaggac ggtgcCctgt ggcttctgcc agccttgcag 300 gaggactctg gcacctacgfc ctgcaefcact agaaafcgctt cfctactgtga caaaatgtcc 380 attgagctca gagfctfcttga gaatacagat gctttcctgc cgttcatctc acacccgcaa 420 attttaacct tgtcaacctc tggggtatta gtatgccctg acctgagtga attcaeecgt 480 gacaaaactg acgtgaagae tcaacggtac aaggattctc fcfccttttgga taaagacaat 540 gagaaattcc fcaagtgtgag ggggaccact cactfcactcg tacacgatgt ggccctggaa 600 gatgctggcfc attaccgctg tgtcctgaca tttgcccatg aaggccagca atacaacatc 660 actaggagta ttgagctacg catcaagaaa aaaaaagaag agaccatccc tgtgatcate 720 tcccccctca agaceatate agctcctctg gggccaagac tgacaatçcc aegtaaggtg 780 ttfectgggaa ccggcacacc cttaaccaec atgctgtggt ggacggccaa tgacacccac 840 atagagagcg cctacccggg aggccgcgtg accgaggggc cacgecagga atattcagaa 800 aataatgaga actacattga agtgccattg aettttgatc ctgtcacaag agaggatttg 960 cacatggatt ttaaatgcgc tgtccacaac accccgagct tecagaeaetr acgcaccaca 1020 gtcaaggaag ccccctccac gttctcagaa cgctgcgatg actggggact agacaccatg 1080 aggcaaatcc aagtgtttga agatgagcca gctcgcatca agtgcccact cfcttgaacac 1140 ttcttgaaac tcaactacag cacagcccat tcagctggcc ttactctgat ccggtattgg 1200 actaggcagg accgggacct tgaggagcca attaacttcc gcctececga gaaccgcatt 1260 agtaaggaga aagacgtgct gcggttccgg cccactctcc tcaatgacac cggcaaccac 1320 acctgcatgt caaggaacac tacataccgc agcaaagttg catttccctt: ggaagttgtc 1380 caaaaagaca gccgttteaa ttcccccatg aaactcccag tgcataaact gtatatagaa 1440 tatggcattc agaggatcac ttgtccaaat gtagatggat attttccttc cagtgtcaaa 1500 ccgactatca cttggfcafcat gggctgttat aaaatacaga attttaataa cgtaataccc 1560 gaaggtatga actcgagttt cctcattgcc ctaactccaa ataatggaaa ttaçacatgc 1620 gttgtcacat atccagaaaa tggacgtacg tttcatctca ccaggactct gactgtaaag 1680 gtãgtaggçt ctccaaaaaa tgcagcgccc cctgtgatcc attcacccaa tgatcatgtg 1740 gtctatgaga aagaaccagg agaggagcta ctcatcccct gtacggtcta ttttagtttt 1800 çcgacggatt ctcgcaatga ggfcttggtgg accattgatg gaaaaaaacc cgacgacacc 1860 aetattgatg teaccactaa cgaaagtata agtcacagta gaacagaaga tgaaacaaga · 1920 actcagactt tgagcafccaa gaaagttacc cctgaggatc tcaagcgc&g ctatgtctgt 1980 catgccagaa gtgccaaagg cgaagt&gec aaagcagcca aggtgaagca gaaagtgcca 2040 gctceaagat acacagtgtc cggagagtcc aaatacggtc cgccatgccc atcatgccca 2100 gcacctgagt tcctgggggg accatcagtc fctcctgttcc ccccaaaacc caaggacact 2160 cceatgatet ceeggaeeee tgaggtcaeg tgcgtggcgg cggacgtgag ccaggaagac 2220 «ccgaggtcc agttcaacfcg gtacgtggat ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag 2280 ccgcgggagg agcagttcaa cagcacgtac cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac 2340 caggactggc tgaacggcaa ggagtacaag tgcaaggtcfc ecaacaaagg cctcccgtcc 2400

Keeategaga aaaccatctc caaagccaaa gggcagcccc gagagccaca ggcgcaeacc 2460 ctgceeecat eceaggagga gatgaccaag aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa 2S20 ggectotace ccagcgacat cgcegtggag tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac 2580 taeaagaeca cgcctcccgt gctggacCcc gacggcccct tcttcctcta cageaggcea 2640 acegtggaca agagcaggtg gcaggagggg aatgtcctefc cacgcteegt gacgcatgag 2700 gctctgcaca accactacac acagaagagc ctctccctgt otctgggCaa atga 2754 <210> 18 <211> 917

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 18 57

Met vai Arg Leu 1 Gin Pro Ala Ala Arg His Tyr 20 Lys Arg Cys 35 Pro Gin Ile 50 Asn Leu Thr 65 Glu Glu Glu Thr Pro Ala Leu Gin Ala Ser Tyr 100 Cys Thr Asp 115 Ala Phe Ser 130 Thr Ser Gly 145 ASp Lys Thr Asp ASp Lys Asp Asn Leu Vai »le 180 Asp Leu Thr 195 Phe Ala Glu 210 Leu Arg Ile 225 Ser Pro Leu Lys Pro Cys Lys Vai Trp Trp Thr 260 Ala Arg Vai 275 Thr Glu Tyr 250 Ile Glu vai

Tyr S vai Leu val Hia Thr Gly Ala Arg Glu Phe Arg 40 Vai Pro Tyr 55 Trp Trp His 70 Lys Asn Arg as Met Trp Ala Glu ASp Ser Gly Asp Lys Met Ser 120 Leu Pro Phe 135 Ile Vai Leu 150 val Cys Vai 165 Lys ile Gin Glu Lys Phe Leu val Ala Leu Glu 200 His Glu Gly 215 Gin Lys Lys 230 Lys Lys Thr 245 ile Ser Ala Phe Leu Gly Thr Asn Asp Thr His 280 Gly Pro Arg 295 Gin Pro Leu ile Phe

Met Gly 10 val Ser Ala Arg Ser cys 25 Leu Glu Gly Glu Leu Trp Ala Ser 60 Asp Ser Ala 75 Arg GXn Asp 90 Gly Ala Thr Tyr Val Cys 105 Xle Glu Leu Arg Ser Tyr Pro Gin 140 Pro Asp Leu 155 Ser Trp Tyr 170 Lys Asp Ser val Arg Gly iss Asp Ala Gly Tyr Gin Tyr Asn xle 220 Glu Glu Thr 235 lie Ser Leu Gly 250 Ser Gly Thr Pro Leu 255 Xle Glu Ser Ala Glu Tyr Ser Glu 300 Asp Pro val Thr

Ala phe Thr Leu Arg Phe 15 Arg Gly Pro 30 val Ala Leu 45 Val Ser Pro Arg Thr val Pro Gly Leu Trp Leu 80 Leu Thr Thr 95 Arg Asn Val 110 Phe Glu Asn 125 Ile Leu Thr Leu Glu Phe Thr Arg Ser Leu Leu 160 Leu Thr Thr 175 His Leu Tyr 190 Arg Cys Val 205 Thr Arg Ser Xle Pro Val Ile Ile Arg Leu Thr 240 Ile Thr Thr 255 Met Leu Tyr 270 Pro Gly Gly 285 Asn Asn Glu Asn Arg Glu Asp Leu 58 305 H ia Met Asp Phe Leu Arg thr Thr 340 ASp ASp trp 3S5 Gly Glu Pro 370 Ala Arg AS» 385 Tyr Ser Thr Thr Arg Gin Asp Glu Asn Arg Ile 430 Leu Leu Asn 435 Asp Tyr Cys 450 Ser Lys Cya 465 Phe Asn Ser tyr Gly Ile Gin Ser Ser Vai Lys 900 Gin Asn Phe SIS Asn ile Ala 530 Leu Ile Pro 545 Glu Asn Gly vai vai Gly Ser Asn Asp His Vai 590 Pr© Cys Thr 595 val TTp Trp 610 thr Ile thr 625 lie Asn Glu thr Gin Ile Leu Ser Tyr vai Cys 660 Ala Lys Vai 675 Lys Glu Ser 650 Lys Tyr Leu 70S Gly Gly pro Leu Met ile Ser Ser Gin Glu Asp 740 Glu Vai HiS 75S AS» thr tyr 770 Arg Val Asn 785 Gly Lys Glu 310 Lys 335 Cys Val Val val Lys Glu Ala Leu Asp Thr Met: 360 Ile Lys Cys 375 Pro Ala His 390 Ser Ala Arg 405 Asp Leu Glu Ser Lys Glu Lys Thr Gly Asn Tyr 440 Val Ala Phe 4SS Pro pro «et 470 Lys Leu Arg 4 85 Ile Thr Cya Pro Thr Ile Thr Asn Val lie Pro 520 Ser Asn Asn 935 Gly Arg Thr 5S0 Phe His Pro 565 Lys Asn Ala Val Tyr Glu Lys tyr Phe Ser Phe 600 ASp Gly Lys 615 Lys ser ile 630 Ser His Ser 645 Xle Lys Lys HiS Ala Arg Ser Gin Lys Val Pro 680 Gly Pro Pro 695 cya Ser val 7iô Phe Leu Arg 725 Thr Pro Glu Pro Glu Val Gin Ala Lys Thr Lys 760 vai Ser Val 775 Leu Tyr Lys 790 Cys Lys

His Asn 315 Thr Leu Ser 330 ser Thr Phe 345 Arg Gin Xle Gin Leu Phe Glu His Gly Leu Thr 390 Leu Glu Pro 39S Xle Asn Aap 410 Val Leu Trp 425 Thr Cys Met Leu Leu Glu val val Pro val His 460 Lys Pro Asn 475 val ASp Trp 490 Tyr Met Gly 505 Glu Gly Met Asn Asn Tyr Thr Cys Leu thr Arg 540 Thr Val Pro 555 Pro Val Glu S70 Pro Gly Glu 595 Leu Met ASP ser pro Asp Asp xle ser Arg Thr 620 Glu val thr 635 Ser Glu Ala 650 Lys Gly Glu 665 Ala Pro Arg Tyr Pro Ser Cys Pro Phe Pro Pro 700 Lys Val Thr 715 Cys Val Phe 730 Asn Trp Tyr 745 Pro Arg Glu Glu Thr Val Leu Hie Val Ser Asn 790 Lys 795

Ser Phe Gin 320 Thr Ser Glu 335 Arg Cys val 350 Phe Glu Asp 365 Phe Leu Lys Phe lie Trp Tyr Trp Phe Arg Leu 400 Pro Phe Arg 415 Pro Thr Arg 430 Asn Thr Thr 445 Gin Lys Asp Ser Leu Tyr ile Glu Gly Tyr Phe 480 Pro Cys Tyr 4S5 Lys ile Leu SlO Ser Phe Leu 525 Val val Thr Tyr Leu Thr val Lys Xle His Ser 560 Pro Glu Leu 575 Leu Ile Arg 590 Asn Glu Val 605 thr Xle Asp Val Asp Glu Thr Arg Asp Leu Lys 640 Arg val Ala 6S5 Lys Ala Thr 670 Val Ser Gly 685 Ala Pro Glu Phe Pro Lys Asp Thr Val Val Asp 730 Val Val Asp 735 Gly Val Gin 750 Phe Asn Ser 765 Gin Asp Trp Leu Gly Leu Pro Ser 900 59

Ser Ile Glu Lya Thr SOS Ile Ser Lys Ala Lys 810 Gly Gin Pro Arg Glu 81S Pro Gin Vai Tyr Thr @20 Leu Pro pro Ser Gin 825 Glu Glu «et Thr Lys 830 Asn Gin Vai Ser Leu 835 Thr Cys Leu Vai Lys 850 Gly Phe Tyr Pro Ser 845 Asp Ile Ala Vai Glu 850 τχρ Glu Ser As n GXy 855 Gin Pro Glu Asn Asn 880 Tyr Lys Thr Thr Pro 865 Pro vai Leu Asp Ser 870 Asp Gly Ser Phe Phe Leu 875 Tyr Ser Arg Leu 880 Thr vai Aap Lya Ser 885 Arg Trp Gin Glu Gly 850 Asn Vai Phe Ser Cys 89S Ser vai Leu «et Ser His Leu SIS Glu SOO Gly Ala Lya Leu His Asn HiS @05 Tyr Thr Gin Lys Ser 510 Leu Ser <210> 19 <211> 2754

<212> DNA <213> Homo sapiens <4 0 0> 19 60

atggtgcgct fcgtacgtgct ggtaatggga guttctgccc tcaccctfcca gcctgcggca «O cacacagggg ctgccagaag ctgccggcfct cgtgggaggc atfcacaagcg ggagtfccagg 120 ctggaagggg agccegcagc cctgaggtgc ccccaggtgc cctactggct gcgggcctct 180 gccagccccc gcatcaacct gacafcggcac aaaaatgact ctgctaggac ggtcccagga 340 gaagaagaga cacggaegtg ggeccagg&c ggtgctctgt ggctcccgcc agccccgcag 300 gaggactctg gcacctacgt ctgcaceact agaaatgctt cttactgtga caaaatgtcc 360 actgagctca gagtctttga gaatacagat gctttcctgc cgttcatctc atacccgcaa 430 attfctaae«e Cgtcaacetc tggggtatta gtacgeeetg aeetgagtga atteaccegt 480 gacaaaactg acgtgaagat tcaatggtac aaggattcte ttcttttgga taaagaeaat 540 gagaaatcfec taagtgcgag ggggaccact cacttactcg tacacgatgc ggccctggaa 600 gatgctggct attacegctg tgtcctgaca tttgcccatg. aaggccagca acacaacacc €60 accaggagta cfcgagctacg catcaagaaa aaaaaagaag agaccattcc tgtgaccact 730 tcccccctca agaccatatc agcttctctg gggccaagac tgacaatccc atgtaaggtg 780 cctctgggaa ccggcacacc cttaaccacc atgctgtggt ggacggccaa tgacacccac 840 atagagagcg çetacceggg aggccgcgtg accgaggggc cacgccagga acactcagaa soo aataatgaga actacattga agtgccattg attfctfcgatc ctgtcacaag agaggatttg 360 cacatggatfc ttaaatgtgt tgtecataat accctgagtt ttcagacact acgeaeeaca 1020 gtcaaggaag cctcctccac gttctcagaa cgcttgcgacg actggggact agacaccacg 1080 aggcaaaeee aagtgtttga agacgagcca getcgcacca agtgcccact ecttgaacaç 1140 ttcfctgaaat tcaactacag cacagcccat tcagctggcc fetactctgat ctggtafctgg 1200 actaggcagg accgggacct tgaggagcca attaacctcc gcctccccga gaaccgcafct 1260 agfeaaggaga aagatgtgçt gtggttcegrg eeeaeteçee teaacgacae tggeaactat 1320 acccgcacgt taaggaacac cacaeacegc agcaaagttg cacttccett ggaagtcgct 1380 caaaaagaca gctgtttcaa ttcccccatg aaactcccag tgcataaact gtacatagaa 1440

tatggcatcc agaggatcac tcgcccaaat gtagatggac atcttccccc cagtgtcaaa 1SOO ccgaetatca cfctggfcatafe gggctgttat aaaatacaga attfctaataa tgtaataece 1S60 gaaggtatga acttgagttt cctcattgcc ttaatttcaa ataatggaaa ttacacatgt 1620 gttgttaeafe ôtcçagaaaa tggacgfcaeg tttcatetca eeaggacfcct gacfcgfcaaag 1680 gtagtaggct ctccaaaaaa cgcagtgccc cctgtgatcc attcacctaa tgatcatgtg 1740 gtccatgaga aagaaccagg agaggagcta ctcatcccct gtacggtcta ctctagtttt 1890 ctgatggact ctcgcaatga ggctcggtgg accattgatg gaaaaaaacc tgatgacatc 1860 actattgatg tcaccattaa cgaaagtata agtcatagta gaacagaaga tgaaacaaga 1320 actcagafcte tgagcatcaa gaaagttacc tctgaggate tcaagcgcag eeatgtetgt 1580 eatgctagaa gtgccaaagg cgaagttgec aaageagcca aggtgaagca gaaagtgcca 2040 gctccaagat aeacagtgtc cggagagtcc aaacacggtc cgccatgccc accatgccea 2100 gcacetgagt tccfcgggggg aecatcagtc tteetgttee ccccaaaacc eaaggaeact 2160 ctcatgacct eeeggacccc tgaggtcacg tgcgtggtgg tggacgtgag ceaggaagac 2320 cccgaggccc agtccaactg gtacgtggae ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag 3280 ccgcgggagg agcagttcaa cagcacgtac cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac 2340 caggactggc tgaacggcaa ggagtacaag tgcaaggtct: ccaacaaagg cctcccgccc 2400 tccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa gggcagcccc gagagccaca ggtgcacacc 2460 ctgcccccat cecaggagga gafegaccaag aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa 2S20 ggcttctacc ccagcgacac cgccgtggag tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac 2580 taeaagacca cgcctcccgt gccggactcc gacggctcct tcccccccta cagcaggcta 2640 accgtggaca agagcaggtg gcaggagggg aacgtcttct oatgctccgt gatgcatgag 2700 gcoccgçaca accactacac acagaagagc eteeccetgt çtctgggfeaa atga 27S4 <210> 20 <211> 917

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 20 61

Met 1 vai Arg Leu Tyr 5 Val Leu val Met Gly 10 val ser Ala Phe Thr 15 Leu Gin Pro Ala Ala 20 His Thr Gly Ala Ala 25 Arg Ser Cys Arg Phe 30 Arg Gly Arg His xyr 35 Lys Arg Glu Phe Arg 40 Leu Glu Gly Gltt Pro 45 Val Ala Leu Arg Cys 50 Prô Gin Val Pro Tyr ss Trp Leu Trp Ala Ser 60 Val Ser Pro Arg Xle 65 Asn Leu Thr Trp His 70 Lys Asn Αβρ Ser Ala 75 Arg Thr val Pro Gly 80 Glu Glu Glu Thr Arg 85 Met Trp Ala Gin Asp 90 Gly Ala Leu Trp Leu 95 Leu Pro Ala Leu Gin 100 Glu Asp Ser Gly Thr 105 Tyr Val Cys Thr Thr 110 Arg Asn Ala Ser Tyr 115 Cys Asp Lys Met Ser 120 Xle Glu Leu Arg val 125 Phe Glu Asn Thr Asp 130 Ala Phe Leu Pro Phe 135 Xle Ser Tyr Pro Gin 140 xle Leu Thr Leu Ser 145 Thr Ser Gly Val Leu ISO val cys Pro Asp Leu 1SS Ser Glu Phe Thr Arg 160 Asp Lys Thr Aep val 165 Lys lie Gin Trp Tyr 170 Lys Asp Ser Leu Leu 175 Leu Aep Lys Asp Asn ISO Glu Lys Phe Leu Ser 185 vai Arg Gly Thr Thr 190 His Leu Leu Val Kie 195 Asp val Ala Leu Glu 200 ASp Ala Gly Tyr Tyr 205 Arg Cys Val Leu Thr 210 Phe Ala HiS Glu Gly 215 Gin Gin Tyr Asn Xle 220 Thr Arg Ser Xle Glu 225 Leu Arg Xle Lys Lys 230 Lys Lys Glu Glu Thr 23S Xle Pro Val xle Xle 240 Ser Pro Leu Lys Thr 245 Xle Ser Ala Ser Leu 250 Gly Ser Arg Leu Thr 255 Xle Pr© Cys Lys vai 260 Phe Leu Gly Thr Gly 265 Thr Pro Leu Thr Thr 270 Met Leu Trp Trp Thr 2?S Ala Asn Asp Thr His 280 Xle Glu Ser Ala Tyr 285 Pro Gly Gly Arg val 290 Thr Glu Gly Pro Arg 295 Gin Glu Tyr Ser Glu 300 Asn Asn Glu Asn Tyr 305 Xle Glu val Pro Leu 310 Xle Phe Asp Pro val 315 Thr Arg Glu Asp Leu 320 His Met Asp Phe Lys 325 Cys Val val His Asn 330 Thr Leu Ser Phe Gin 335 Thr Leu Arg Thr Thr 340 val Lys Glu Ala Ser 345 Ser Thr Phe Ser Glu 350 Arg Cys Asp Aep Trp 355 Gly Leu Asp Thr Met 360 Arg Gin Ile Gin val 365 Phe Glu Aep 62

Glu Pro Ala Arg XXe Lys Cya Pro Asn 370 Tyr Ser Thr Ala His 37S Ser Ala 385 Thr Arg Gin Asp Arg 390 ASp Leu Glu Glu Asn Arg Ile 405 Ser Lya Glu Lya Leu Leu Asn 420 Asp Thr Gly Aan Tyr Tyr Cys 435 Ser LyS Val Ala Phe 440 Pro Cya 450 Phe Asn Ser Pro Met 455 Lys .Leu 465 Tyr Gly Ile Gin Arg 470 Ile Thr cys Ser Ser val Lya 485 Pro Thr Ile Thr Gin Asn Phe 500 Asn Asn Val Ile Pro Ile Al^ sis Leu ile Ser Asn Asn S20 Gly Pro 530 GlU Asn Gly Arg Thr S35 Phe His 54 5 val val Gly Ser Pro 550 Lys Aan Ala ASR Asp Ηΐβ val 565 vai Tyr Glu Lya Pro Cye Thr 580 Val Tyr Phe Ser Phe Trp Trp 595 Thr ile Aap Qiy Lys 600 Lys Thr 610 Ile Asn Glu Ser Ile 61S Ser His 625 Thr Gin Ile Leu ser 630 Ile Lys Lys ser Tyr val cys 64S HlS Ala Arg Ser Ala Lys val 660 Lys Gin Lys Val Pro GlU Ser 675 Lys Tyr Gly Pro Pro 680 cys Leu 650 Gly Gly pro Ser val 695 Phe Leu 705 Leu Met Ile Ser Arg 710 Thr Pro Glu Ser Gin Glu Asp 725 Pro Glu Val Gin Glu Vãtl His 740 Asn Ala Lya Thr Lys Thr Tyr 755 Arg Val val Ser Val 760 Leu Asn 770 Gly Lys Glu Tyr Lya 775 Cys Lys 785 Ser ile Glu Lya Thr 790 Ile Ser Lya Gin Val Tyr Thr 805 Leu Pro Pro Ser Vai Ser Leu 820 Thr Cye Leu Val Lys Vai Glu 83S Trp Glu Ser Asn Gly 840 Gin

Leu Phe Glu HiS 380 Phe Leu Lys Phe Gly Leu Thr 395 Leu ile Trp Tyr Trp 4 00 Glu Pro 410 ne Asn Phe Arg Leu Pro 415 Asp 425 Val Leu Trp Phe Axg 430 Pro Thr Thr Cya Met Leu Arg 445 Aan Thr Thr Leu Glu val val 460 Gin Lys Asp Ser Pro Val His 475 Lys Leu Tyr Ile Glu 4 80 Pro Asn 490 vai Asp Gly Tyr Phe Pro 49S Trp 505 Tyr Met Gly Cys Tyr 510 Lya Ile Glu Gly Met Asn Leu 525 Ser Phe Leu Asn Tyr Thr Cys 540 Val Val Thr Tyr Leu Thr Arg 5SS Thr Leu Thr val Lys 560 val Pro 570 Pro val Ile His Ser Pro 575 Glu 585 Pro Gly Glu Glu Leu 590 Leu ile Leu Met Asp Ser Arg 605 Aan Glu Val Pro Asp Asp Ile 620 Thr ile Asp Val Ser Arg Thr 635 Glu Asp Glu Thr Arg 640 Val Thr 650 Ser Glu Asp Leu Lys Arg 655 Ala 665 Lys Gly Glu vai Ala 670 Lys Ala Ala Pro Arg Tyr Thr 685 Val Ser Gly Pro Fro Cys Fro 700 Ala Fro Glu Phe Phe Pro Pro 715 Lys Pro Lya Asp Thr 720 Val Thr 730 Cys Val Val val Asp Val 735 Phe 745 Asn Trp Tyr Val Asp 750 Gly val Pro Arg Glu Glu Gin 765 Phe Asn Ser Thr Val Leu His 780 Gin Aap Trp Leu val Ser Asn 795 Lys Gly Leu Pro Ser 800 Ala Lys 810 Gly Gin Pro Arg Glu Pro 815 Gin 825 Glu Glu Met Thr Lys 830 Asn Gin Gly Phe Tyr Pro Ser 845 Asp Ile Ala pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 63

63 855 Ser Asp Gly Ser Phe Phe 870 875 Arg Trp Gin Glu Gly hmn 850 Leu Hia Aan Hia Tyr Thr 90S 050

Pro Pr© Vai Leu Asp 865

Thr vai Asp Lya Ser 085 vai Mec «is Glu Ala 500

Leu Ser Leu Gly Lya 915 866

Leu Tyr Ser Arg Leu 880

Vai phe Ser cye Ser 895

Gin Lys Ser Leu Ser 910 <210> 21 <211> 2748

<212> DNA <213> Homo sapiens <400> 21 64 atggtgctfcc tgtggtgtgc agtgagtctc tacfctçtaog gaatcctgca aagtgatgcc 60 ccagaacgct gcgacgactg gggacçagac açcacgaggc aaatccaagt gtttgaagat 120 gagccagctc gcatcaagtg cceactcttc gaacacttct tgaaattcaa ctacagcaca 180 geccattcag ctggcctcac fcetgatctgg tattggacta ggcaggaccg ggaccttgag 240 gagccaattta acttccgcct cccegagaac cgcattagta aggagaaaga tgtgctgfcgg 300 fctceggccca ctçtcctcaa tgacactggc aactatacct gcatgttaag gaacactaca 360 tattgcagca aagttgcatt tcccttggaa gttgtccaaa aagacagctg tctcaattcc 420 cccatgaaac tcecagtgca fcaaactgtat: atagaatatg gcattcagag gateacttgt 480 ccaaaagtag aeggatattt tccttccagt. gCcaaaccga ccatcactcg gtatacgggc 540 egttataaaa tacagaaCCfc taataatgta atacccgaag gtatgaactt gagttfcccte 600 attgccttaa ttfccaaataa fcggaaattae aeatgtgtfeg ttaeatatcc agaaaatgga 660 cgtacgtttc atctcaccag gactctgact gtaaaggtag Caggctctcc aaaaaatgca 720 gtgccccctg tgatccattc acctaatgat catgtggtct atgagaaaga accaggagag 780 gagetactea ctccctgtac ggtetatttt agttctctga tggattctcg eaatgaggtt 840 tggtggacca «tgatggaaa aaaacctgat gacatcaeta ctgatgtcac cattaacgaa 900 agtataagtc atagtagaae agaagatgaa acaagaactc agattttgag catcaagaaa 960 gctacctctg aggatctcaa gcgeagctat gtctgtcacg ccagaagcgc caaaggcgaa 1020 gttgceaaag eagceaaggfc gaagcagaaa gtgccagctc caagatacac agtgcacaca 1080 ggggec§ecâ gaagctgccg gtttcgtggg aggcactaca agcgggagtt caggctggaa 1140

SfSfagootf tagccetgag gtgcccccag gtgccctact ggttgtgggc ctctgtcagc 1200 ceccgeatca acctgacatg gcataaaaat gactctgcfca ggacggtccc aggagaagaa 1260 gagacacgga tgtgggccca ggacggtgcc ctgtggcttc cgccagccttt. gcaggaggac 1320 tctggcacct acgtctgcac tactagaaat gccccctact gtgacaaaat gtccaccgag 1380 ctcagagttt ttgagaatac agatgctttc ccgccgttca tctcataccc gcaaacctta 1440 accttgtcaa cccccggggc accagtatgc cctgacctga gtgaattcac ccgtgacaaa 1500 actgacgtga agattcaatg gtacaaggat tcfccttctfct fcggafcaaag* caaCgagaaa 1560 fcttctaagtg tgagggggac cactcactfca ctcgcacacg atgtggccct ggaagstgcfc 1620 ggctattacc gctgtgtcct gacatttgcc catgaaggcc agcaatacaa catcactagg 1680 agtatcgagc tacgcaccaa gaaaaaaaaa gaagagacea ttcctgtgat cafcttcceec 1740 ctcaagacca catcagcttc cctggggtca agaccgacaa tcccatgtaa ggtgcccccg 1800 ggaaccggc» cacccttaac caccatgctg tggtggacgg eeaatgacae ccacatagag 1860 agcgccsace cgggaggccg cgtgaccgag gggccacgcc aggaataCtc agaaaateat 1520 gagaaccaca ttgaagtgcc ategattttt gatcctgtca caagagagga tttgcacatg 1980 gattttaaat gtgttgtcca taacacectg agtcttcaga caccaegeac cacagtcaag 2040 gaagcctcct ccacgttctc cggagacaaa actcacacat gcccaccgtg cccagcacct 2100 gaaetccfcgg ggggaccgfec agtctfccctc fctccccccaa aacccaagga caccefceatg 2160 atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtggacg tgagccacga agaccctgag 2220 gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 2280 gaggagcagc acaacagcac gtaccgtgcg gccagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 2340 tggctgaatg gcaaggagta eaagtgcaag gtceecaaca aagccctcce ageoeeeatc 2400 gagaaaacca cctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta eaccctgccc 2460 ecatcccggg atgagctgac caagaaceag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcctc 2520 tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 2580 aeeaegcctc ccgtgctgga ctcegacggc teettettcc «etatageea gcteaeegtg 2640 gacaagagea ggtggcagca ggggaacgtc ttetcatgct ccgtgatgca tgaggcfcccg 2700 cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc cogtctccgg gcaaatga 2748

<210> 22 <211> 915 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 22 65

Met Val Leu Leu Trp Cya Val Val 1 Gin Ser Asp Ala 5 Ser Glu Arg Cys Arg Gin Ile 20 Gin val Phe Glu Asp Leu Phe 35 Glu His Phe Leu Lys 40 Phe Gly SO Leu Thr Leu Ile Trp 55 Tyr Trp 6S Glu Pro Ile Aan Phe 70 Arg Leu Pro Asp Vai Leu Trp as Phe Arg Pro Thr Thr Cys Met 100 Leu Arg Asn Thr Thr Leu Glu XIS Val Val Gin Lys Asp 120 Ser Pro 130 val His Lys Leu Tyr 135 Xle Glu 145 PrO Asn Vai Asp Gly ISO Tyr Phe Pro Trp Tyr m«c Gly 165 Cys Tyr Lys Xl£ Glu Gly Met 180 Asn Leu Ser Phe Leu Asn Tyr 195 Thr Cya val Val Thr 200 Tyr Leu 210 Thr Arg Thr Leu Thr 215 val Lys 225 val Pro Pro val Ile 230 His Ser Pro Glu Pro Gly Glu 245 Glu Leu Leu Xle Leu Mec Asp 280 Ser Arg Asn Glu Val Pro Asp 275 ASp Ile Thr Ile ASp 300 Val Ser 290 Arg Thr Glu Asp Glu 295 Thr Arg 30$ vai Thr Ser Glu Asp 3X0 Leu Lys Arg Ala Lys Gly Glu 325 Val Ala Lys Ala Ala Pro Arg 340 Tyr Thr Val His Thr Arg Gly 3SS Arg MiS Tyr Lys Arg 380 Glu Ala 370 Leu Arg Cys Pro Gin 375 Val Pro 385 Pro Arg Xle Asn Leu 390 Thr Trp His Pro Gly Glu Glu 405 Glu Thr Arg wec

Ser Leu 10 Tyr Phe Tyr Gly Xle 15 Leu Asp 25 Asp Trp Gly Leu Asp 30 Thr Met Glu Pro Ala Arg Xle Lys 45 Cys Pro Asn Tyr Ser Thr 80 Ala His Ser Ala Thr Arg Gin 75 Asp Arg Asp Leu Glu 80 Glu Asn 90 Arg Ile Ser Lys Glu 95 Lys ifôU xos Leu Asn Asp Thr Gly 110 Asn Tyr Tyr cys Ser Lys Val Ala 125 Phe Pro Cys Phe Asn Ser X40 Pro Mefc Lys Leu Tyr Gly lie 155 Gin Arg Ile Thr Cys 180 Ser Ser 170 Val Lys Pro Thr Xle 175 Thr Gin xss Asn Phe Asn Asn Val 190 xle Pro xle Ala Leu Xle Ser Asn 205 Asn Gly Pro Glu Asn Gly 220 Arg Thr Phe His Vai Val Gly 235 Ser Pro Lys Asn Ala 248 Asn Asp 250 His Vai Val Tyr Glu 255 Lys Pro 285 Cya Thr Val Tyr Phe 270 Ser Phe Trp Trp Thr Xle Asp Gly 285 Lys Lys Thr Xle Aan Glu 300 Ser ile Ser His Thr Gin Ile 3X5 leu Ser xle Lys Lys 320 Ser Tyr 3 30 val Cys His Ala Arg 33S Ser Ala 345 Lys Val Lys Gin Lys 350 Val Pró Gly Ala Ala Arg Ser Cys 385 Arg Phe Phe Arg Leu Glu 350 Gly Glu Pro Val Tyr Trp Leu 395 Trp Ala Ser val Ser 400 Lys Asn 4X0 Asp Ser Ala Arg Thr 415 val Trp Ala Gin Asp Gly Ala Leu Trp 66

Leu Leu Pro 420 Ala Leu Gin Glu Asp 425 Ser Gly Thr Tyr val 430 Cys Thr Thr Arg Asn 43$ Ala Ser Tyr Cys Asp 440 Lys Mefc Ser lie 445 Glu Leu Arg Val Phe 450 Glu Aen Thr Asp Ala Phe 455 Leu Pro Phe Ile Ser 460 Tyr Pro Gin Ile Leu 46$ Thr Léu Ser Thr Ser 470 Gly val Leu Val Cys 47$ Pro Asp Leu Ser 480 Glu Phe Thr Arg Asp Lys 405 Thr Asp val Lys Ile 490 Gin Trp Tyr Lya ASp 495 Ser Leu Leu Leu Asp 500 Lys ASp Asn Glu Lys SOS Leu Ser Val Arg 510 Gly Thr Thr His Leu 515 Leu Vai HiS Asp val 520 Ala Leu Glu Asp 525 Ala Gly Tyr Tyr Arg 530 cys vai Leu Thr Phe Ala 535 HÍS Glu Gly Gin Gin 540 Tyr Asn Ile Thr Arg $4$ $er Ile Glu Leu Arg 550 ile Lys Lys Lys Lys 555 Glu Glu Thr Ile 560 Pro Val Ile Ile Ser Pro 565 Leu Lys Thr Ile ser 570 Ala Ser Leu Gly Ser 575 Arg Leu Thr Ile Pr© SOO Cys Lys val Phe Leu 585 Gly Thr Gly Thr Pro 590 Leu Thr Thr Met Leu 555 Típ Trp Thr Ala Asn 600 Asp Thr His Ile 60$ Glu Ser Ala Tyr Pro 610 Gly Gly Arg Vai Thr Glu 615 Gly Pro Arg Gin Glu 620 Tyr Ser Glu Asn Asn €2$ Glu Asn Tyr Ile Glu 630 Val Pro Leu Ile Phe 635 Asp Pro Val Thr 640 Arg Glu Asp Leu His wet 645 ASP Phe Lys Cys Val 650 Val His Asn Thr Leu 655 Ser Phe Gin Thr Leu 660 Arg Thr Thr val Lys 665 Glu Ala Ser ser Thr 670 Phe Ser Gly Asp Lys 67$ Thr His Thr Cys Pro 680 Pro Cys Pro Ala 685 Pro Glu Leu Leu Gly 650 Gly Pro Ser val Phe Leu 635 Phe Pro Pro Lys Pro 700 Lys Asp Thr Leu Mec 50$ Ile Ser Arg Thr Pro 710 Glu val Thr Cys val 715 val val Asp Val 720 ser His GlU A»p Pro Glu 725 Val Lys Phe Asn Trp 730 Tyr val Asp Gly Val 735 Glu Val Hia Aon Ala 740 Lys Thr Lys Pro Arg 74$ Glu Glu Gin Tyr Asn 750 Ser Thr Tyr Arg Vai 755 Vai Ser val Leu Thr 760 val Leu Mis Gin 76$ Asp Trp Leu Asn Gly ??0 Lys Slu Tyr Lys Cys Lys 775 Val Ser Asn Lys Ala 780 Leu Pro Ala Pro Ile 785 Glu Lys Thr lie Ser 790 Lys Ais Lys Gly Gin 795 Pro Arg Glu Pro 800 Gin Val Tyr Thr Leu Pro 805 Pro Ser Arg Asp Glu 810 Leu Thr Lys Asn Gin 815 Vai Ser Leu Thr Cys 020 Leu Val Lys Gly phe 025 Tyr Pro Ser Asp lie 830 Ala val Glu Trp Glu 835 Ser Asn Gly Gin Pro 848 Glu Asn Asn Tyr 84$ Lys Thr Thr Pro Pro 850 Vai Leu Asp Ser Asp Gly 85$ ser Phe Phe Leu Tyr 860 Ser Lys Leu Thr Val 865 Αβρ Lys Ser Arg Trp 870 Gin Gin Gly Asn val 875 Phe Ser Cys Ser 800 val Met His Glu Ala Leu 085 His Asn His Tyr Thr 890 Gin Lys Ser Leu Ser 895 Leu Ser $00 905 910 67

Pro BXy Lya 9X5 <210> 23 <211> 2754

<212> DNA <213> Homo sapiens <400> 23 atggtgcttc tgtggtgtgt agcgagttctc tacttttatg gaatcctgea aagtgatgcc 60 teagaacgct gcgatgactg gggaccagac accatgaggc aaatccaagt gtctgaagat 120 gagccagctc gcatcaagtg cccactcttt gaacacttcc tgaaattcaa ctacagcaca 180 gcccatteag ctggccttae tetgatctgg eattggacta ggcaggaccg ggaccttgag 240 gagceaatta acttccgcet ccccgagaac egcattagta aggagaaaga tgtgctgtgg 300 ctccggceca ctctcctcaa tgacactggc aactatacefc gcatgttaag gaacaccaca . 360 tattgcagca aagttgcatt teecttggaa gttgttcaaa aagacagctg tttcaatfccc 420 cccatgaaac ccccagtgca taaactgtat atagaatatg gcattcagag gatcacttgt 480 ccaaatgtag acggatattc tccttccagt gtcaaaccga ctatcacttg gtatatgggc 540 cgetataaaa tacagaattt taacaatgta atacccgaag gtacgaactt gagtttcctc 600 atcgeectaa cctcaaaeaa tggaaattac acatgtgttg ttacatatcc agaaaacgga 660 cgtacgtttc atctcaeeag gaccctgact gtaaaggtag taggctctcc aaaaaacgca 720 gtgccccctg tgacccattc acctaatgat catgtggtct atgagaaaga accaggagag 78o gagccactca ttccctgtac ggtctatttt agtfcfcfccfcga tggactctcg caacgaggtt 840 tggtggacca ctgatggaaa aaaacctgat gacatcacta ttgatgtcac cactaacgaa 900 agtataagtc atagtagaae agaagatgaa acaagaactc agactctgag catcaagaaa 960 gtcacctctg aggaccccaa gcgcagctat gtccgccatg ctagaagtgc caaaggcgaa 1020 gcegccaaag cagccaaggt gaagcagaaa gtgccagctc caagatacac agegcacaca 1080 ggggctgcca gaagctgccg gtttcgtggg aggcattaca agcgggagtt caggctggaa 1240 ggggagcctg tagcoctgag gtgcccccag gtgccctact ggttgtgggc ctctgtcagc 1200 ccccgcatca acctgacatg gcataaaaat ga-ctctgcta ggacggteec aggagaagaa 1260 gagacacgga tgcgggccca ggacggtgct ctgtggcttc tgccagcett gcaggaggae 1320 tccggcacct acgtctgcac tactagaaat gcttcteact gtgacaaaat gteeaeegag 1380 ctcagagttt ttgagaatac agacgccttc ctgecgtxca tcccataccc gcaaatttta 1440 accttgtcaa cccctggggt attagtatgc cctgacctga gtgaattcae ccgtgacaaa 1500 actgacgtga agattcaatg gtacaaggat tctctccttt tggacaaaga caatgagaaa 1560 tttctaagtg tgagggggac cactcactta ctcgtacacg afcgtggccct ggaagatgct 1620 ggctattacc gctgtgtcct gacatttgcc catgaaggcc agcaatacaa catcaccagg 1680 agtattgage taegcateaa gaaaaaaaaa gaagagacca ttcctgfcgat catttccccc 1740 ctcaagacca tatcagctec tctggggtca agaccgacaa tcccatgtaa ggtgtttctg 1800 ggaaccggca cacccttaae caceatgctg tggtggaegg ccaacgaeâc ccacacagag 2860 agcgcctacc cgggaggccg cgtgaccgag gggccacgcc aggaacattc agaaaataafc 1520 gagaactaca ttgaagfcgcc attgattttt gatcctgtca caagagagga tttgcacatg 1980 gattttaaat gtgttgtcca taataccctg agttttcaga cactacgcaç cacagfccaag 2040 gaagccfccct ccacgttctc cggagagtcc aaatacggtc cgccatgccc atcatgccca 2X00 gcacctgagt tcctgggggg accatcagtc ttcctgctcc ccccaaaacc caaggacact 3160 cteatgatct cccggacccc fcgaggtcacg tgcgfcggttgg tggaegtgag eeaggaagac 2220 cccgaggtee agttcaactg gtacgtggat ggcgtggagg tgcataacgc caagacaaag 2280 ccgcgggagg agcagttcaa cagcacgtac egtgtggtca gcgtcctcac cgtcccgcac 2340 caggactggc tgaaeggeaa ggageacaag tgcaaggtct ccaacaaagg cctccegtcc 2400 tccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa gggcagcccc gagagccaca ggtgtacacc 2460 ctgcccccat cccaggagga gatgaccaag aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa 2S20 ggcttctacc ccagcgacat cgccgtggag tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac 2580 tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc gacggctcct tcttcctcta cagcaggcta 2640 accgtggaca agagcaggcg gcaggagggg aatgtcttct catgctccgt gacgcatgag 2700 gctctgcaca accactacac acagaagagc ctctccctgt ctctgggtaa atga 2754 <210> 24 <211> 917 68

<212> PRT <213> Homo sapiens <400> 24 69

Met 1 val Leu Leu Trp 5 Cys Val Val Ser Leu 10 Tyr Phe Tyr Gly Xle 15 Leu Gin Ser Asp Ala 20 Ser Glu Arg Cys Asp 25 Asp Trp Gly Leu Asp 30 Thr Met Arg Gin Xle 35 Gin val Phe Glu ASp 40 Glu Pro Ala Arg Xle 4$ Lys Cys Pro Leu Phe 50 Glu MlS Phe Leu Lys 55 Phe Asn Tyr Ser Thr 60 Ala His Ser Ala Gly 65 Leu Thr Leu Xle Trp 70 Tyr Trp Thr Arg Gin 75 Asp Arg Asp Leu Glu 80 Glu Pro Xle Asn Phe 85 Arg Leu Pro Glu Asn 90 Arg Xle Ser Lys Glu 95 Lys Aap val Leu Trp 100 Phe Arg Pro Thr Leu 10S Leu Asn Asp Thr Gly 110 Asn Tyr Thr Cya Met 115 Leu Arg Asn Thr Thr 120 Tyr Cys Ser Lys val 125 Ala Phe Pro Leu Glu 130 val Vai Gin Lys Asp 135 Ser Cys Phe Asn Ser 140 Pro Met Lya Leu 9X0 145 val Mis Lys Leu Tyr ISO Xle Glu Tyr Gly Xle 155 Gin Arg Xle Thr Cys 160 Pro Asn Val Asp Gly 165 Tyr Phe Pro Ser Ser 170 Val Lys Pro Thr Xle 175 Thr Trp Tyr Met Gly 180 Cys Tyr Lys Xle Gin 185 Asn Phe Asn Asn Val 190 xle Pro Glu Gly Met 195 Asn Leu Ser Phe Leu 200 Xle Ala Leu Xle Ser 205 Asn Asn Gly Aan tyr 210 Thr cys Val val Thr 215 Tyr Pro GlU Asn Gly 220 Arg Thr Phe His Leu 22S Thr Arg Thr Leu Thr 230 val Lys Val val Gly 235 Ser Pro Lys Asn Ala 240 Vai Pro Pro Val Xle 245 His Ser Pro Asn Asp 250 Hi» val Val Tyr Glu 2SS Lys Glu Pro Gly Glu 250 Glu Leu Leu Xle Pro 265 Cys Thr val Tyr Phe 270 Ser Phe Leu Met Asp 275 Ser Arg Asn Glu Val 280 Trp Trp Thr Xle Asp 285 ciy Lys Lys Pro Aap 290 Asp Xle Thr Xle Asp 295 Val Thr Xle Asn Glu 300 Ser Xle Ser His Ser 305 Arg Thr Glu Aap Glu 310 Thr Arg Thr Gin Xle 315 Leu Ser Xle Lys Lys 320 Vai Thr Ser Glu Asp 325 Leu Lys Arg Ser Tyr 330 Val Cys MlS Ala Arg 335 Ser Alá Lys Gly Glu 34 0 Val Ala Lys Ala Ala 345 Lys val Lys Gin Lys 350 Val Pro Ala Pro Arg 355 Tyr Thr Val HÍS Thr 360 Gly Ala Ala Arg Ser 365 Cys Arg Phe Arg Gly 370 Arg Mis Tyr Lys Arg 375 Glu Phe Arg Leu Glu 380 Gly Glu Pro Val Ala 385 Leu Arg Cys Pro Gin 390 Val Pro Tyr Trp Leu 395 Trp Ala Ser Vftl Ser 4 00 Pro Arg Xle Asn Leu 405 Thr Trp Kis Lys Asn 410 Asp Ser Ala Arg Thr 415 val Pro Gly Glu Glu 420 Glu Thr Arg Met Trp 4 25 Ala Gin Asp Gly Ala 430 Leu Trp Leu Leu Pro 435 Ala Leu Gin Glu Asp 440 Ser Gly Thr Tyr Val 445 Cys Thr Thr Arg Asn 450 Ala Ser Tyr Cys Asp 455 Lys Met Ser He GlU 460 Leu Arg val Phe Glu 455 Asn Thr Asp Ala Phe 470 Leu Pro Phe Xle Ser 475 Tyr Pro Gin Xle Leu 480 70

Thr Leu Ser Thr Ser 485 Gly Vel Leu Val Cys 490 Pro Asp Leu Ser Glu 495 Phe Thr Arg Asp Lys soo Thr Asp val Lys Ile 505 Gin Trp Tyr Lys ASp 510 Ser Leu Leu Leu ASp SIS Lys Asp Asn Glu Lys 520 Phe Leu Ser Val Arg 525 Gly Thr Thr His Leu 530 Leu Val His Asp Val 53 5 Ala Leu Glu ASp Ala 540 Gly Tyr Tyr Arg Cys 545 Vai Leu Thr Phe Ala 550 HlS Glu Gly Gin Gin 555 Tyr Asn Ile Thr Arg 560 Ser Ile Glu Leu Arg 565 xie Lys Lye Lys Lys 570 Glu Glu Thr Ile Pro 57S val Ile lie Ser Pro 580 Leu Lys Thr Ile Ser S8S Ala Ser Leu Gly Ser 590 Arg Leu Thr Ile Pro 595 Cys Lys val Phe Leu 600 Gly Thr Gly Thr Pro 605 Leu Thr Thr Met Leu 610 Trp Trp Thr Ala Asn 615 Asp Thr His Ile Glu 620 Ser Ala Tyr Pro Cfiy 62S Gly Arg Val Thr Glu 630 Gly Pro Arg Gin Glu 635 Tyr Ser Glu Asn Asn 640 Glu Asn Tyr ile Glu 645 val Pro Leu Ile Phe 650 ASp Pro val Thr Arg 655 Glu Asp Leu MiS Met 660 Asp Phe Lys Cys Val €65 Val HiS Asn Thr Leu 670 Ser Phe Gin Thr Leu 675 Arg Thr Thr val Lys 680 Glu Ala Ser Ser Thr 685 Phe Ser Gly Glu Ser 690 Lys Tyr Gly Pro Pro 695 cy» Pro Ser Cys Pro 700 Ala Pro Glu Phe Leu 705 Gly Gly Pro Ser Val 710 Phe Leu Phe Pro Pro 715 Lys Pro Lys Asp Thr 720 Leu Met Ile Ser Arg 725 Thr Pro Glu val Thr 730 Cys Val Val val Asp 73S val Ser Gin Glu Asp 740 Pro Glu val Gin Phe 745 Asn Trp Tyr val Asp 750 Gly val Glu vai Hl a 75S Asn Ala Lys Thr Lys 760 Pro Arg Glu Glu Gin 765 Phe Asn Ser Thr Tyr 770 Arg Val Val Ser Val 775 Leu Thr Val Leu HlS 786 Gin Asp Trp Leu Asn 785 Gly Lys Glu Tyr Lys 790 Cys Lys val Ser Asn 79S Lys Gly Leu Pro Ser 860 Ser Ile Glu Lys Thr 805 Ile Ser Lys Ala Lys 810 Gly Gin Pr© Arg Glu 815 Pr© Gin Vai Tyr Thr 820 Leu Pro Pro Ser Gin 825 Glu Glu Met Thr Lys 830 Asn Gin vai Ser Leu 83 5 Thr Cys Leu val Lys 840 Gly Phe Tyr Pro Ser 845 Asp ile Ala vai Glu eso Trp Glu Ser Asn Gly 855 Gin Pro Glu Asn Asn 860 Tyr Lys Thr Thr Pr© 865 Pro val Leu Asp Ser 870 Asp Gly Ser Phe Phe 875 Leu Tyr Ser Arg Leu 880 Thr vai Asp Lys Ser 885 Arg Trp Gin Glu Gly 890 Asn Val Phe Ser Cys 895 Ser Vai Leu Met Ser HiS Leu 915 Glu 900 Gly Ala Lys Leu His Asn HiS 905 Tyr Thr Gin Lys Ser 910 Leu Ser <210> 25 71 <211> 2754

<212> DNA <213> Homo sapiens <400> 25 atggtgcttc cgtggtgtgt agtgagtcte tacttttacg gaatccfcgca aagtgatgcc 60 fccagaacgct gegatgactg gggactagac accatgaggc aaatccaagt gtttgaagat 120 gagccagctc gcatcaagtg cccactcttt gaacactcct tgaaafctcaa ctacagcaca 180 gcccatfccag ctggecttac tctgatctgg taccggacca ggcaggaccg ggacctcgag 240 gagccaatta acttccgcct ccccgagaac cgcaccagta aggagaaaga tgcgctgtgg 300 ctccçgccca «fcetcctcaa tgacactggc aactatacct gcatgttaag gaacactaca 360 tattgcagca aagttgcatt ccccttggaa gfctgttcaaa aagacagetg tttcaattcc 420 cccatgaaac tcccagtgca taaactgtat acagaatacg gcattcagag gatcacttgt 480 ccaaatgtag atggatattt tccttccagt gtcaaaccga ccatcacttg gtatatgggc S4Ô tgtc&taaaa tacagaattt taataatgta acacccgaag gtatgaactt gagtttcctc 600 attgccttaa fcttcaaataa tggaaafctac acatgtgttg tcacatatcc agaaaatgga 660 cgtacgtttc atctcaccag gacccegact gcaaaggcag caggctcccc aaaaaacgca 720 gtgccccetg egatccattc acctaatgac catgtggcct atgagaaaga accaggagag 780 gagccactca ctccccgtac ggtccacttc agctccccga cggactctcg caatgaggtt 840 cggtggacca ctgatggaaa aaaacccgat gacatcacca ttgatgccac cattaacgaa $00 agtataagtc atagtagaac agaagatgaa acaagaactc agattttgag caccaagaaa $60 gttacctctg aggatctcaa gcgcagctat gtctgtcatg ccagaagtge caaaggcgaa 1020 gttgccaaag cagccaaggt gaagcagaaa gtgccagctc eaagatacac agtgeaeaea 1080 ggggctgcca gaagctgccg gtfctcgtggg aggcafcfcaca agcgggagct caggctggaa 1140 ggggagcctg eagccctgag gtgcccccag gtgccctact ggttgtgggc ctctgtcagc 1200 ccccgcatca acetgacacg gcataaaaat gactctgcta gg&eggtccc aggagaagaa 1260 gagacacgga tgcgggeeca ggacggcgcc ccgtggcctc tgccagcctt gcaggaggae 1320 tctggcacct acgtccgcac taccagaaac gcttcttacc gcgacaaaac gtccaeegag 1380 cteagagCCt ttgagaatac agatgetttc ctgccgttca tctcataccc gcaaatttta 1440 accttgteaa cctctggggt attagtatgc cctgacctga gtgaattcac ccgtgacaaa 1600 actgacgtga agafctcaafcg gtacaaggat tctcttcttt tggataaaga caatgagaaa 1560 tttctaagtg tgagggggae cactcactca ctcgtacacg atgtggcccfc ggaagafegcfe 1620 ggctattacc gctgtgteet gacatttgcc catgaaggcc agcaatacaa catcactagg 1680 agtafctgagc tacgcaccaa gaaaaaaaaa gaagagacca ttccfcgtgat catttccccc 1740 ctcaagacca tatcagcttc tctggggtca agactgacaa tcccatgtaa ggtgttcccg 1800 ggaaecggca cacccttaac eaccatgctg tggtggacgg ccaatgacac ccacatagag 1860 agcgcctacc egggaggceg cgtgaccgag gggccacgcc aggaatattc agaaaataat 1920 gagaactaca ttgaagtgcc attgattttfc gatccfcgtca caagagagga tttgcacacg 1980 gattttaaat gtgttgtcca taataccctg agttttcaga cactacgcac cacagtcaag 2040 gaagcctcct ccacçttctc cggagagtcc aaatacggtc cgccatgccc accatgccca 2100 gcacctgagt tcctgggggg accatcagtc ttcctgttcc ccccaaaãcc caaggacact 2160 ctcatgatct cccggaccee tgaggtcacg tgcgtggtgg tggacgcgag ccaggaagac 2220 cccgaggCcc agttcaaetg gtacgtggat ggcgtggagg tgcataacgc caagacaaag 2280 ccgcgggagg agcagtteaa cagcacgtac cgtgcggtca gcgcccccac cgtcctgcac 2340 caggactggc tgaacggcsa ggagtacaag cgcaaggcct ccaacaaagg ccccccgccc 2400 tccatcgaga aaaccatccc caaagccaaa gggcagcccc gagagceaca ggtgtacacc 2460 ccgcccccat «ccaggagga gatgaccaag aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa 2520 ggcttctacc ceagegaeat cgccgtggag tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac 2580 tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc gacggctcct tcctcctcea cagcaggcta 2640 accgcggaca agagcaggtg gcaggagggg aaCgtcttct cacgctccgtt gatgcatgag 2700 gctctgcaca accactacac aeagaagagc ctctccctgt ctctgggtaa atga 2754 <210> 26 <211> 917

<212> PRT <213> Homo sapiens 72 72 <400>26 «et Vãl Leu Leu Trp Cya vai I S Gin Ser Asp Alá Ser Glu Arg 20 Arg Gin lie Gin Vai Phe GXu 35

Vai Ser Leu Tyr Phe Tyr Gly Ile Leu 10 IS

Cya Asp Asp Trp Giy Leu Asp Thr Mefc 25 30

Asp Glu Pr© Ala Arg lie Lya Cya Pr© 40 45 73

Leu Phe 50 Glu His Phe Leu Lys 55 Phe Asn Tyr Ser Thr 60 Ala His Ser Ala Gly 65 Leu Thr Leu Ile Trp 70 Tyr Trp Thr Arg Gin 75 Asp Arg Asp Leu Glu 80 Glu Pro Ile Asn Phe 85 Arg Leu Pro Glu Asn 90 Arg Ile Ser Lys Glu 95' Lya Asp val Leu Trp 160 Phe Arg Pro Thr Leu 105 Leu Asn Asp Thr Gly 110 Asn Tyr Thr Cys Het 115 Leu Arg Asn Thr Thr 120 Tyr Cys Ser Lys Val 125 Ala Phe Pro Leu Glu 130 Val Val Gin Lys Asp 135 Ser Cys Phe Asn Ser 140 Pro Het Lys Leu pro 145 val His Lys Leu Tyr 150 Ile Glu Tyr Gly xle 155 Gin Arg Ile Thr Cys 160 Pro Aan val Asp Gly 165 Tyr Phe Pro Ser Ser 170 Val Lys Pro Thr Xle 175 Thr Trp Tyr Het Gly 180 Cys Tyr Lys Ile Gin 185 Asn Phe Asn Asn Val 190 Xle Pro Glu Gly Met 195 Asn Leu Ser Phe Leu 200 ile Ala Leu Ile ser 205 Asn Asn Gly Asn Tyr 210 Thr Cys Val val Thr 215 Tyr Pro Glu Asn Gly 220 Arg Thr Phe His Leu 225 Thr Arg Thr Leu Thr 230 val Lys Val val Gly 235 Ser Pro Lys Asn Ala 240 Vai Pro Pro Val ile 245 His Ser Pro Asn Asp 250 HÍS val val Tyr Glu 255 Lys Glu Pro Gly Glu 260 Glu Leu Leu Ile Pro 265 Cys Thr vai Tyr Phe 270 Ser Phe Leu Mec Asp 275 Ser Arg Asn Glu Val 280 Trp Trp Thr Xle ASp 285 Gly Lys Lys Pro Asp 290 Asp Ile Thr Ile Asp 295 Val Thr Xle Asn Glu 300 Ser Ile Ser His Ser 305 Arg Thr Glu Asp Glu 310 Thr Arg Thr Gin Xle 315 Leu Ser Ile Lys Lys 320 Vai Thr Ser Glu Asp 325 Leu Lys Arg ser Tyr 330 val Cys His Ala Arg 335 ser Ala Lys Gly Glu 340 val Ala Lys Ala Ala 345 Lys val Lys Gin Lys 350 Val Pro Ala Pro Arg 3S5 Tyr Thr Val HiS Thr 360 Gly Ala Ala Arg Ser 365 Cys Arg Phe Arg Gly 370 Arg HiS Tyr Lys Arg 375 Glu Phe Arg Leu Glu 380 Gly Glu Pro Val Ala 385 Leu Arg Cys Pro Gin 390 Val Pro Tyr Trp Leu 395 Trp Ala Ser Val Ser 400 Pro Arg Ile Asn Leu 405 Thr Trp His Lys Asn 410 ASp Ser Ala Arg Thr 415 val Pro Gly Glu Glu 420 Glu Thr Arg Het Trp 425 Ala Gin Asp Gly Ala 430 Leu Trp Leu Leu Pro 435 Ala Leu Gin Glu ASP 440 Ser Gly Thr Tyr Val 445 Cys Thr Thr Arg As n 450 Ala Ser Tyr Cys Asp 455 Lys Met Ser 11* GlU 460 Leu Arg val Phe Glu 465 Asn Thr Asp Ala Phe 470 Leu Pro Phe Ile Ser 475 Tyr Pro Gin ile Leu 480 Thr Leu Ser Thr Ser 485 Gly Val Leu val Cys 490 Pro Asp Leu Ser Glu 495 Phe Thr Arg Asp Lys 500 Thr ASp Val Lys Ile 505 Gin Trp Tyr Lya Asp 510 Ser Leu Leu Leu Asp SIS Lys Asp Asn Glu Lys 520 Phe Leu Ser Val Arg 525 Gly Thr Thr His Leu Leu Val HÍS Asp Val Ala Leu Glu Asp Ala Gly Tyr Tyr Arg 74 cys 530 Vai Leu Thr Phe Ala 535 His Glu Gly Gin Gin 540 Tyr Asn Ile Thr Arg S4S Ser lie Glu Leu Arg 550 Ile Lye Lys Lys Lys SS5 Glu Glu Thr Ile Pro 560 val Ile Ile Ser Pro 565 Leu Lye Thr Ile Ser 570 Ala Ser Leu Gly Ser 575 Arg Leu Thr Ile Pr© 580 Cys Lys val Phe Leu 585 Gly Thr Gly Thr Pro 590 Leu Thr Thr «et Leu 595 Trp Trp Thr Ala AS» 600 ASp Thr His ile Glu 605 Ser Ala Tyr Pro Gly €10 Gly Arg Vai Thr Glu 615 Gly Pro Arg Gin Glu 620 Tyr Ser Glu Asn Asn 625 Glu Asn Tyr lie Glu 630 val Pro Leu Ile Phe 635 Asp Pro Val Thr Arg 640 Glu ASp Leu Hia Met 645 Asp Phe Lys Cys val 650 Val His Asn Thr Leu 655 Ser Phe Gin Thr Leu 660 Arg Thr Thr val Lys 665 Glu Ala Ser Ser Thr 670 Phe ser Gly Glu Ser 67S Lye Tyr Gly Pro Pro 680 Cys Pro Pro Cys Pro 685 Ala Pro Glu Phe Leu 690 Gly Gly Pr© Ser val 695 Phe Leu Phe Pro Pro 700 Lys Pr© Lys Asp Thr 705 LôU «et xie Ser Arg 710 Thr pro Glu val Thr 715 Cys val Val Val Asp 720 Val Ser Gin Glu Asp 725 Pro Glu Val Gin Phe 730 Asn Trp Tyr Val Asp 735 Gly Val Glu Vai HiS 740 Asn Ala Lys Thr Lys 745 Pr© Arg Glu Glu Gin 750 Phe Asn Ser Thr Tyr 755 Arg val Val Ser val 760 Leu Thr val Leu HiS 765 Gin Asp Trp Leu Asn 770 Gly Lye Glu Tyr Lys 775 Cys Lys Val Ser Asn 780 Lys Gly Leu Pro Ser 7SS Ser xie Glu Lye Thr 790 lie Ser Lys Ala Lye 79S Gly Gin Pr© Arg Glu 800 Pr© Gin Vai Tyr Thr 805 Leu Pr© Pro Ser Gin 810 Glu Glu «et Thr Lys 815 Asn Gin Vai Ser Leu 820 Thr Cys Leu val Lys 825 Gly Phe Tyr Pro Ser 830 Asp Ile Ala vai Glu 835 Trp Glu Ser Asn Gly 840 Gin Pro Glu Asn Asn 845 Tyr Lys Thr Thr pro 8S0 Pro Vai Leu Asp Ser 8S5 ASp Gly Ser Phe Phe 860 Leu Tyr Ser Arg Leu 865 Thr Vai Asp Lys Ser 870 Arg Trp Gin Glu Gly 875 Α3Π Val Phe Ser Cys 880 Ser vai «et His Glu 885 Ala Leu HlS Asn His 890 Tyr Thr Gin Lys Ser 895 Leu Ser Leu Ser Leu 91S 900 Gly Lys 905 910

Lisboa 16 de Outubro de 2012

Claims (12)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um antagonista da interleucina 1 (IL-1) no fabrico de um medicamento para tratar, inibir ou melhorar uma afecção reumatismal metabólica associada a uma hiperuricémia, em que o antagonista da IL-1 é uma proteína de fusão que compreende uma parte que se liga à IL-1 do domínio extracelular da proteína IL-lRAcP humana, uma parte que se liga à IL-1 do domínio extracelular do receptor IL-1R1 humano, e um componente de multimerização, sendo a afecção reumatismal metabólica a gota.

2. Utilização de acordo com a reivindicação 1., em que a afecção reumatismal metabólica é a gota crónica activa (refractária).

3. Utilização de acordo com a reivindicação 1., em que o antagonista da IL-1 é uma proteína de fusão que compreende a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10.

4. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 3., em que se realiza a administração por via subcutânea ou endovenosa.

5. Utilização de acordo com a reivindicação 4., em que se realiza uma única administração ou múltiplas administrações injectáveis por via subcutânea ou por perfusões endovenosas.

6. Utilização de acordo com a reivindicação 5., em que a administração consiste em uma dose inicial entre aproximadamente 250 e 500 mg do antagonista da IL-1 administrada por via subcutânea, seguida por uma ou mais dose(s) de 125 a 250 mg administrada(s) por via subcutânea. 2

7. Utilização de um antagonista da IL-1 de acordo com as reivindicações 1. a 3., como um primeiro agente terapêutico, e um ou mais outro(s) agente(s) terapêutico(s) escolhido(s) entre um outro antagonista da IL-1, um corticosteróide, um fármaco anti-inflamatório não esteróide (ΑΙΝΕ) e a colquicina no fabrico de um medicamento para tratar, inibir ou melhorar uma afecção reumatismal metabólica associada a hiperuricémia em situações em que a afecção reumatismal metabólica é a gota.

8. Antagonista da interleucina 1 (IL-1) para utilização em um método para tratar, inibir ou melhorar a pseudogota, método que consiste em administrar a um paciente que necessite do referido antagonista uma quantidade terapêutica do mesmo, graças ao qual a afecção é tratada, inibida, ou melhora, sendo o antagonista da IL-1 uma proteína de fusão como definida na reivindicação 1. ou 3..

9. Antagonista da interleucina 1 (IL-1) para utilização em um método para tratar, inibir ou melhorar uma afecção reumatismal metabólica associada a hiperuricémia, em que o antagonista da IL-1 é uma proteína de fusão como definida na reivindicação 1. ou 3. e a afecção reumatismal metabólica é a gota.

10. Utilização de um antagonista da IL-1 de acordo com as reivindicações 1. a 3. no fabrico de um medicamento para o tratamento, em associação com um ou mais outro(s) agente(s) terapêutico(s) escolhido(s) entre um outro antagonista da IL-1, um corticosteróide, um fármaco anti-inflamatório não esteróide (ΑΙΝΕ) e colquicina, de uma afecção reumatismal metabólica associada a hiperuricémia, em situações em que a afecção reumatismal metabólica é a gota. 3

11. Utilização de um ou mais agente(s) terapêutico(s) escolhido(s) entre um antagonista da IL-1 diferente do definido na reivindicação 1., um corticosteróide, um fármaco anti-inflamatório não esteróide (ΑΙΝΕ) e colquicina no fabrico de um medicamento para o tratamento, em associação com um antagonista da IL-1 como definido na reivindicação 1. ou 3., de uma afecção reumatismal metabólica associada a hiperuricémia, em situações em que a afecção reumatismal metabólica é a gota.

12. Produto que contém um antagonista da IL-1 como definido na reivindicação 1. ou 3. e um ou mais outro (s) agente (s) terapêutico(s) escolhido(s) entre outro antagonista da IL-1, um corticosteróide, um fármaco anti-inflamatório não esteróide (ΑΙΝΕ) e colquicina para utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento de uma afecção reumática metabólica associada a hiperuricémia, em situações em que a afecção reumatismal metabólica é a gota. Lisboa, 16 de Outubro de 2012.