ES2389314T3

ES2389314T3 - Uso de antagonistas de IL-1 para tratar la gota y la pseudogota

Info

Publication number: ES2389314T3
Application number: ES07839723T
Authority: ES
Inventors: Catherine Vicary; Scott Mellis
Original assignee: Regeneron Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Regeneron Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2006-10-20
Filing date: 2007-10-19
Publication date: 2012-10-25
Anticipated expiration: 2027-10-19
Also published as: CN101528252A; BRPI0718469A2; RU2450824C2; PL2124997T3; JP2010506936A; JP5397948B2; WO2008051496A8; MX2009004051A; RS52538B; SG175642A1; AU2007309470A1; EP2124997A2; SI2124997T1; CA2666629C; DK2124997T3; AU2007309470B2; HRP20120896T1; IL197832A; EP2124997B1; IL197832A0

Abstract

El uso de un antagonista de interleuquina 1 (IL-1) en la fabricación de un medicamento para tratar, inhibir o aliviarun trastorno reumático metabólico asociado con hiperuricemia, donde el antagonista de IL-1 es una proteína defusión que comprende una porción de unión a IL-1 del dominio extracelular de IL-1RAcP humana, una porción deunión a IL-1 del dominio extracelular de IL-1R1 humano, y un componente multimerizante, y el trastorno reumáticometabólico es la gota.

Description

Uso de antagonistas de IL-1 para tratar la gota y la pseudogota.

Antecedentes

Campo de la Invención

La invención se refiere a métodos de utilización de antagonistas de interleuquina-1 (IL-1) para tratar un trastorno reumático metabólico asociado con la hiperuricemia, donde el trastorno es la gota, por ejemplo gota activa crónica (refractaria). Adicionalmente, la invención también abarca el tratamiento de la pseudogota.

Descripción de la Técnica Relacionada

Los trastornos reumáticos metabólicos asociados con la hiperuricemia, tales como la gota, se caracterizan por la perversión del metabolismo de purinas que dan como resultado una hiperuricemia, esto es, un exceso de ácido úrico en la sangre, ataques de artritis aguda, y formación de depósitos calcáreos en los cartílagos de las articulaciones. Estos depósitos están formados principalmente por uratos, o ácido úrico.

Los métodos conocidos para tratar la gota incluyen el uso de inhibidores de la síntesis de ácido úrico para inhibir la acumulación de ácido úrico en el organismo, y el uso de promotores de la excreción de ácido úrico para acelerar la rápida excreción del ácido úrico acumulado en el organismo. El alopurinol es un ejemplo de un inhibidor de la síntesis de ácido úrico. La probenecida, la sulfinpirazona y la benzbromarona son ejemplos de promotores de la excreción de ácido úrico. Se ha propuesto la interleuquina-6 (IL-6) para su uso en el tratamiento de la gota como un agentes de disminución del ácido úrico en suero (véase la Patente de los Estados Unidos 6.007.804).

La pseudogota no es un trastorno hiperurémico, e implica el depósito de pirofosfato de calcio.

Se reconocen también los siguientes documentos:

•: WO 2006/084145, que está relacionado con los métodos de utilización de antagonistas de IL-1 para reducir la proteína C reactiva;

•: WO 2055/117945, que está relacionado con los métodos de utilización de antagonistas de IL-1 para tratar enfermedades auto-inflamatorias;

•: WO 2004/100987, que está relacionado con los métodos de utilización de antagonistas de IL-1 para tratar la hiperplasia de la neoíntima;

•: US 2005/0129685, que está relacionado con el uso de bloqueadores de IL-1 para prevenir la inflamación y la neovascularización de la córnea;

•: Gabay et al, 2003, Current Opinion in Investigational Drugs, Current Drugs, 4(5): 593-597, que está relacionado con una trampa para IL-1; y

•: Martion et al, 2006, Nature, Vol. 440, Núm. 7081: 237-241, que está relacionado con cómo los cristales asociados con la gota activan el inflamasoma NALP3.

BREVE RESUMEN DE LA INVENCIÓN

En un primer aspecto, la invención proporciona el uso de un antagonista de interleuquina 1 (IL-1) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, la inhibición o el alivio de un trastorno reumático metabólico asociado con la hiperuricemia, donde el antagonista de IL-1 es una proteína de fusión que comprende una porción de unión a IL-1 del dominio extracelular de IL-1RAcP humana, una porción de unión a IL-1 del dominio extracelular de IL-1R1 humano, y un componente multimerizante, y el trastorno reumático metabólico es la gota.

Un antagonista de IL-1 es un compuesto capaz de bloquear o inhibir la acción biológica de la IL-1, incluyendo proteínas de fusión capaces de atrapar la IL-1, por ejemplo una "trampa" para IL-1. En una realización preferida, la trampa para IL-1 es una proteína de fusión específica con IL-1 que comprende dos componentes receptores de IL-1 y un componente multimerizante, por ejemplo, una trampa para IL-1 descrita en la Patente de los Estados Unidos Núm. 6.927.044. Una proteína de fusión de la trampa para IL-1 comprende una porción de unión a IL-1 del dominio extracelular de IL-1 RAcP humana, una porción de unión a IL-1 del dominio extracelular de IL-1 R1 humano, y un componente multimerizante. En una realización específica, la trampa para IL-1 es la proteína de fusión mostrada en el SEQ ID NO: 10 (rilonacept) o una proteína que tiene una identidad de al menos 95% con la proteína del SEQ ID NO: 10 y es capaz de unirse a, e inhibir la IL-1. El uso de la trampa para IL-1 para tratar la gota ofrece ventajas inesperadas con respecto al uso de antagonistas de IL-1 de la técnica anterior por numerosas razones, incluyendo que permite el alivio de los síntomas de la gota con una reducción de la frecuencia de administración, una reducción de los efectos secundarios tales como, por ejemplo, una reducción de la inflamación en el sitio de la inyección o una reducción de la inmunogenicidad.

El trastorno reumático metabólico asociado con la hiperuricemia es la gota. El sujeto que está siendo tratado es muy preferiblemente un ser humano diagnosticado de padecer gota, por ejemplo, gota activa crónica. El método de la invención incluye la prevención o alivio de la gota en un sujeto humano que la padece.

En un segundo aspecto, la invención ofrece un antagonista de interleuquina 1 (IL-1) para su uso en un método de tratamiento, inhibición, o alivio de la pseudogota, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéutica del antagonista, donde el trastorno se trata, inhibe, o alivia y donde el antagonista de IL-1 es una proteína de fusión como se define en la invención.

La invención incluye la administración del antagonista de IL-1 por medio de cualquier método conocido en la técnica, por ejemplo, la administración por medio de las rutas de administración subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica u oral. Preferiblemente, la administración es mediante inyección subcutánea o intravenosa o infusión intravenosa.

En realizaciones específicas, el sujeto se trata con una combinación de una trampa para IL-1 y un segundo agente terapéutico. El segundo agente terapéutico es un antagonista adicional de IL-1 y/o co-terapias tales como inhibidores de la síntesis de ácido úrico para inhibir la acumulación de ácido úrico en el organismo, por ejemplo, alopurinol, promotores de la excreción de ácido úrico para acelerar la rápida excreción de ácido úrico acumulado en el organismo, por ejemplo, probenecida, sulfinpirazona y/o benzbromarona son ejemplos de promotores de la excreción de ácido úrico; corticosteroides; fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE); y/o colchicina.

Por consiguiente, la presente invención proporciona el uso de un antagonista de IL-1 definido en la invención como primer agente terapéutico, y uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre otro antagonista de IL-1, un corticosteroide, un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo (AINE) y colchicinas, en la fabricación de un medicamento para tratar, inhibir, o aliviar un trastorno reumático metabólico asociado con hiperuricemia donde el trastorno reumático metabólico es la gota.

En un tercer aspecto, la invención ofrece el uso de un antagonista de interleuquina 1 (IL-1) en la fabricación de un medicamento para tratar, inhibir o aliviar un trastorno reumático metabólico asociado con hiperuricemia, donde el antagonista de IL-1 es una proteína de fusión que comprende una porción de unión a IL-1 del dominio extracelular de la IL-1RAcP humana, una porción de unión a IL-1 del dominio extracelular del IL-1R1 humano, y un componente multimerizante, y el trastorno reumático metabólico es la gota. Preferiblemente, el antagonista de IL-1 es la proteína de fusión mostrada en la secuencia de aminoácidos del SEQ ID NO: 10 (rilonacept). En una realización preferida, el trastorno reumático metabólico es la gota activa crónica (refractaria). Más específicamente, en una realización, el rilonacept se administra subcutáneamente en forma de una dosis inicial entre alrededor de 250-500 mg, seguido de una o más dosis de 125-250 mg administradas subcutáneamente.

En un cuarto aspecto, la invención proporciona el uso de un antagonista de IL-1 como se definen más arriba como primer agente terapéutico, y uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre otro antagonista de IL1, un corticosteroide, un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo (AINE) y colchicina, en la fabricación de un medicamento para tratar, inhibir, o aliviar un trastorno reumático metabólico asociado con la hiperuricemia, donde el trastorno reumático metabólico es la gota. La administración del primer y el segundo agentes terapéuticos puede ser por separado, simultáneamente, o sucesivamente.

Otros objetos y ventajas se harán evidentes a partir de una revisión de la descripción detallada subsiguiente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

Antes de describir los presentes métodos, se debe entender que esta invención no está limitada a métodos concretos, y que las condiciones experimentales descritas, en cuanto a los propios métodos y condiciones pueden variar. También se debe entender que la terminología utilizada en la presente memoria tiene el propósito de describir realizaciones concretas solamente, y no está destinada a ser limitante, puesto que el alcance de la presente invención estará limitado solamente por las reivindicaciones adjuntas.

Según se utiliza en esta memoria y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "una", "uno", "el" y "la" incluyen las referencias en plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. De este modo por ejemplo, una referencia a "un método" incluye uno o más métodos, y/o etapas del tipo descrito en la presente memoria y/o que serán evidentes para los expertos en la técnica después de leer esta descripción y demás.

A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria tienen el significado comúnmente comprendido por un experto normal en la técnica a la cual pertenece esta invención. Aunque se puede utilizar cualquier método y material similar o equivalente a los descritos en la presente memoria en la práctica o ensayo de la presente invención, se describen a continuación los métodos y materiales preferidos.

Trastornos Reumáticos Metabólicos Asociados con la Hiperuricemia

La gota es un grupo de trastornos reumáticos metabólicos asociados con hiperuricemia y es la causa más común de artropatía inflamatoria en hombres de mediana edad. La gota es esencialmente un trastorno del metabolismo del urato. El depósito de cristales de urato en individuos hiperuricémicos produce gota aguda, caracterizada por un dolor angustioso e inflamación de comienzo rápido, que afecta muy frecuentemente a la primera articulación metatarsofalángica. La hiperuricemia está asociada con un incremento del riesgo de desarrollar gota y éste aumenta con el grado y la duración de la hiperuricemia.

El tratamiento de la gota pretende aliviar el dolor y la inflamación del ataque agudo, y reducir la incidencia de los ataques recurrentes. Las terapias dietéticas y farmacológicas de disminución de urato principalmente pretenden evitar la lesión clínica de las articulaciones. Los enfoques comunes para el tratamiento de la gota aguda son los corticosteroides, los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE), y la colchicina. Los efectos secundarios de estos fármacos, concretamente en la población débil, de edad avanzada que experimentan la mayor incidencia de gota aguda, pueden ser graves. Un enfoque de la prevención de la gota recurrente es el uso de un inhibidor de la xantina oxidasa, alopurinol. No obstante, el alopurinol puede tener graves efectos secundarios tales como el síndrome de hipersensibilidad al alopurinol (véase, por ejemplo, Arellano et al. (1993) Ann Pharmacother 27:337343).

Los fármacos alternativos para la prevención de la gota incluyen el agente uricosurico sulfinpirazona, limitado por su perfil de efectos secundarios, y la benzbromarona y la probenecida. El fenofibrato, un fármaco bien conocido en el tratamiento de diferentes formas de hiperlipidemia, ha sido propuesto para el tratamiento de la hiperuricemia.

Pseudogota

La pseudogota es un tipo de artritis que, como su nombre indica, puede causar síntomas similares a la gota, pero en reacción a un tipo diferente de depósito de cristales. La pseudogota, referida a veces como enfermedad de depósito de pirofosfato de calcio, puede ocasionar graves episodios de dolor localizado e hinchazón produciendo la incapacitación durante días o semanas. También puede causar más artritis crónica que se parece a la osteoartritis o la artritis reumatoide. Las rodillas son a menudo las más implicadas, pero pueden resultar afectados las muñecas, los hombros, los tobillos, los codos o las manos. La pseudogota está causada cuando los depósitos de cristales de pirofosfato de calcio se acumulan en una articulación.

Antagonistas de Trampas para IL-1

Las trampas para interleuquina-1 (IL-1) son multímeros de proteínas de fusión que contienen componentes receptores de IL-1 y un componente multimerizante capaz de interaccionar con el componente multimerizante presente en otra proteína de fusión para formar una estructura de orden superior, tal como un dímero. Las trampas para citoquinas son una ampliación novedosa del concepto de fusión de receptor-Fc ya que incluyen dos componentes receptores distintos que se unen a una única citoquina, dando como resultado la generación de antagonistas que incrementan considerablemente la afinidad por encima de la ofrecida por los reactivos de un único componente. De hecho, las trampas para citoquinas que se describen en la presente memoria están entre los bloqueadores de citoquinas más potentes jamás descritos. En resumen, las trampas para citoquinas denominadas trampas para IL-1 están constituidas por el dominio extracelular de IL-1R Tipo I (IL-1 RI) o Tipo II (IL-1 RII) humano seguido del dominio extracelular de la Proteína Accesoria de la IL-1 (IL-1AcP) humana, seguido de un componente multimerizante. En una realización preferida, el componente multimerizante es un dominio derivado de inmunoglobulina, tal como, por ejemplo, la región Fc de IgG humana, incluyendo parte de la región bisagra, los dominios CH2 y CH3. Se puede seleccionar un dominio derivado de inmunoglobulina entre cualquiera de las clases principales de inmunoglobulinas, incluyendo IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, y cualquier subclase o isotipo, p. ej. IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4; IgA-1 e IgA-2. Alternativamente, las trampas para IL-1 están constituidas por el dominio extracelular de la IL-1AcP humana, seguido del dominio extracelular de IL-1 RI o IL-1R11 humano, seguido de un componente multimerizante. Para una descripción más detallada de las trampas para IL-1, véase el documento WO 00/18932. Las trampas para IL-1 preferidas tienen la secuencia de aminoácidos mostrada en los SEQ ID NO: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, y 26, o una proteína sustancialmente idéntica con una identidad de al menos 95% con una secuencia de los SEQ ID NO: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, o 26, y capaz de unirse a IL1 e inhibirla. Muy preferiblemente, el antagonista de IL-1 es la proteína con el SEQ ID NO: 10 (rilonacept).

En realizaciones específicas, el antagonista de IL-1 comprende un fragmento de anticuerpo capaz de unirse a IL-1a, IL-1�, IL-1R1 y/o IL-1RAcp, o a un fragmento de los mismos. La realización preferida sería un antagonista de IL-1�. Se describe una realización de un antagonista de IL-1 que comprende uno o más fragmentos de anticuerpo, por ejemplo, Fv de cadena sencilla (scFv), en el documento U.S. 6.472.179. En todas las realizaciones de antagonistas de IL-1 que comprenden uno o más componentes derivados de anticuerpos específicos para IL-1 o un receptor de IL-1, los componentes se pueden disponer en varias configuraciones, p. ej., uno o varios componentes del receptor de IL-1-uno o varios scFv-componente multimerizante; uno o varios componentes del receptor de IL-1-componente multimerizante-uno o varios scFv; uno o varios scFv-uno o varios componentes del receptor de IL-1-componente multimerizante, ScFv-ScFv-Fc, etc., siempre que la molécula o multímero sea capaz de inhibir la actividad biológica de IL-1.

Población de Tratamiento

La presente invención proporciona un antagonista de interleuquina 1 (IL-1) para su uso en un método de tratamiento de la pseudogota y de los trastornos reumáticos metabólicos asociados con la hiperuricemia para pacientes humanos que padecen los mismos, donde el trastorno reumático metabólico es la gota. Las poblaciones de tratamiento son por consiguiente sujetos humanos diagnosticados de pseudogota o gota. La invención incluye un antagonista de interleuquina 1 (IL-1) para su uso en un método de tratamiento de un sujeto humano en riesgo de padecer un episodio de gota recurrente o de desarrollar gota o pseudogota.

Métodos de Administración

La invención ofrece métodos de tratamiento que comprenden administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un agente de la invención. En un aspecto preferido, el agente está sustancialmente purificado (p. ej., sustancialmente libre de sustancias que limitan su efecto o producen efectos secundarios no deseados).

Se conocen diferentes sistemas de liberación y se pueden utilizar para administrar un agente de la invención, p. ej., encapsulación de liposomas, micropartículas, microcápsulas, células recombinantes capaces de expresar el compuesto, endocitosis mediada por receptores (véase, p. ej., Wu y Wu, 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432), construcción de un ácido nucleico como parte de un vector retroviral u otro vector, etc. Los métodos de introducción pueden ser entéricos o parenterales e incluyen, pero no están limitados a, las rutas intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, epidural, y oral. Los compuestos se pueden administrar mediante cualquier ruta conveniente, por ejemplo por medio de infusión o inyección en embolada, por medio de absorción a través de los revestimientos epiteliales o mucocutáneos (p. ej., mucosa oral, mucosa rectal e intestinal, etc.) y se pueden administrar junto con otros agentes biológicamente activos. La administración puede ser generalizada o local. Además, puede ser deseable introducir las composiciones farmacéuticas de la invención en el sistema nervioso central por medio de cualquier ruta adecuada, incluyendo la inyección intraventricular e intratecal; la inyección intraventricular puede ser facilitada por un catéter intraventricular, por ejemplo, unido a un reservorio, tal como un reservorio Ommaya. También se puede emplear la administración pulmonar, p. ej., mediante el uso de un inhalador

o nebulizador, y la formulación con un agente aerosolizante.

En una realización específica, puede ser deseable administrar las composiciones farmacéuticas de la invención localmente a la zona que necesite tratamiento; esto se puede lograr, por ejemplo, y no a modo de limitación, mediante infusión local durante la cirugía, aplicación tópica, p. ej., mediante inyección, por medio de un catéter, o por medio de un implante, siendo dicho implante de un material poroso, no poroso, o gelatinoso, incluyendo membranas, tales como membranas sialásticas, fibras, sustitutos comerciales de piel o balones o separadores intraluminales para angioplastia.

En otra realización, el agente activo puede ser liberado en una vesícula, en un liposoma concreto (véase Langer (1990) Science 249:1527-1533). En otra realización más, el agente activo se puede repartir en un sistema de liberación controlada. En una realización, se puede utilizar una bomba (véase Langer (1990) más arriba). En otra realización, se pueden utilizar materiales poliméricos (véase Howard et al. (1989) J. Neurosurg. 71:105). En otra realización en la que el agente activo de la invención es un ácido nucleico que codifica una proteína, el ácido nucleico se puede administrar in vivo para promover la expresión de su proteína codificada, construyéndolo como parte de un vector de expresión de ácido nucleico apropiado y administrándolo de manera que se vuelva intracelular, p. ej., por medio del uso de un vector retroviral (véase, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos Núm. 4.980.286), o por medio de inyección directa, o mediante el uso de bombardeo con micropartículas (p. ej., una pistola génica; Biolistic, Dupont), o mediante recubrimiento con lípidos o receptores de la superficie celular o agentes de transfección, o administrándolo unido a un péptido de tipo homeobox que se sabe que penetra en el núcleo (véase p. ej., Joliot et al. 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:1864-1868), etc. Alternativamente, se puede introducir un ácido nucleico intracelularmente e incorporarlo al ADN de la célula anfitriona para su expresión, mediante recombinación homóloga.

Terapias Combinadas

En numerosas realizaciones, los antagonistas de IL-1 de la presente invención se pueden administrar combinados con uno o más compuestos o terapias adicionales. La terapia combinada puede ser separada, simultánea o sucesiva. Las trampas para IL-1 de la invención se pueden combinar, por ejemplo, con agentes inhibidores del TNF tales como etanercept (ENBREL®, Amgen), infliximab (REMICADE®, Centocor), HUMIRA® (Abbott). La terapia combinada también puede incluir el tratamiento con fármacos utilizados en la actualidad para el tratamiento o la prevención de la gota, incluyendo corticosteroides, fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE); colchicina; inhibidores de xantina oxidasa tales como alopurinol; agentes uricosuricos sulfinpirazona, benzbromarona y probenecida; y fenofibrato. Los agentes co-terapéuticos preferidos incluyen AINE, esteroides y/o colchicina.

Composiciones Farmacéuticas

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas. Tales composiciones comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente activo, y un portador farmacéuticamente aceptable. El término "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora del Gobierno Federal o de un estado

o enumerado en la Farmacopea de los EEUU u otra farmacopea reconocida generalmente para su uso en animales, y más concretamente en seres humanos. El término "portador" hace referencia a un diluyente, coadyuvante, excipiente, o vehículo con el cual se administra el agente terapéutico. Dichos portadores farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluyendo aquellos que tienen su origen en el petróleo, o de origen animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Los excipientes farmacéuticos adecuados incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, creta, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche desnatada en polvo, glicerol, propilenglicol, agua, etanol y similares. La composición, si se desea, también puede contener cantidades minoritarias de agentes humectantes o emulsionantes, o agentes tamponadores del pH. Estas composiciones pueden adoptar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación sostenida y similares. La composición se puede formular en forma de supositorio, con aglutinantes tradicionales y portadores tales como triglicéridos. La formulación oral puede incluir portadores convencionales tales como calidades farmacéuticas de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa, carbonato de magnesio, etc. Los ejemplos de portadores farmacéuticos adecuados se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences" de E.W. Martin.

En una realización preferida, la composición se formula de acuerdo con procedimientos rutinarios en forma de una composición farmacéutica adaptada para la administración intravenosa a seres humanos. Cuando sea necesario, la composición también puede incluir un agente solubilizante y un anestésico local tal como lidocaína para calmar el dolor en el lugar de la inyección. Cuando la composición se va a administrar por medio de infusión, ésta se puede dispensar con una botella para infusión que contiene agua o solución salina de calidad farmacéutica estéril. Cuando la composición se administra mediante inyección, se puede proporcionar una ampolla de agua estéril para inyectables de manera que los ingredientes se puedan mezclar antes de la administración.

Los agentes activos de la invención se pueden formular como formas neutras o salinas. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas formadas con grupos amino libres tales como aquellos derivados de los ácidos clorhídrico, fosfórico, acético, oxálico, tartárico, etc., y aquellas formadas con grupos carboxilo libres tales como los derivados de hidróxidos de sodio, potasio, amonio, calcio, férricos, isopropilamina, trietilamina, 2etilaminoetanol, histidina, procaína, etc.

La cantidad del agente activo de la invención que será eficaz en el tratamiento de la hipersensibilidad de tipo retardado puede ser determinada mediante técnicas clínicas convencionales basadas en la presente descripción. Además, se pueden emplear opcionalmente análisis in vitro para ayudar a identificar los intervalos de dosificación óptimos. La dosis precisa que se va a emplear en la formulación también dependerá de la ruta de administración, y de la gravedad de la afección, y se debe decidir de acuerdo con el criterio del médico y con las circunstancias de cada sujeto.

Para la administración generalizada, se puede estimar inicialmente la dosis terapéuticamente eficaz a partir de análisis in vitro. Por ejemplo, se puede formular una dosis en modelos animales para lograr un intervalo de concentración circulante que incluye la CI50 determinada en un cultivo celular. Dicha información se puede utilizar para determinar más exactamente dosis útiles en seres humanos. Las dosificaciones iniciales también se pueden estimar a partir de datos in vivo, p. ej., modelos animales, utilizando mecanismos que son bien conocidos en la técnica. Un experto normal en la técnica podría optimizar fácilmente la administración a seres humanos basándose en datos de animales.

EJEMPLOS

Los siguientes ejemplos se presentan para proporcionar a los expertos en la técnica una declaración y una descripción completas de cómo elaborar y utilizar los métodos y composiciones de la invención, y no se pretende que limiten el alcance de lo que los autores de la invención consideran su invención. Se han realizado esfuerzos para asegurar la exactitud con respecto a los números utilizados (p. ej., cantidades, temperaturas, etc.) pero se deberán notificar algunos errores y desviaciones experimentales. A menos que se indique de otro modo, las partes son partes en peso, el peso molecular es el peso molecular medio, la temperatura es en grados Centígrados, y la presión es la atmosférica o próxima a ella.

Ejemplo 1. Un Estudio Piloto Controlado por Placebo, de Fase I/II de la Seguridad, Tolerabilidad, y Actividad Clínica de Rilonacept para el Tratamiento de la Gota Activa Crónica

La gota es una enfermedad común con una incidencia creciente. Existen aproximadamente 5 Millones de Americanos con gota. Las necesidades médicas no están totalmente satisfechas; un gran número de individuos o bien son intolerantes o bien no son buenos candidatos para las estrategias terapéuticas o profilácticas actuales. Este estudio explora la actividad del rilonacept en un extremo del espectro de la gota: gota activa crónica (refractaria). Los resultados de este estudio pueden o no ser indicativos de la utilidad potencial del rilonacept en la gota activa aguda

o en la prevención de los brotes de gota; sin embargo, la actividad en esta situación sugiere un beneficio potencial. La población con gota activa crónica (refractaria), si bien es pequeña, representa una situación real de necesidad médica.

Objetivo Principal: Evaluar la seguridad de rilonacept en sujetos con gota activa, crónica, que tienen al menos una articulación continuamente inflamada.

Objetivos Secundarios: (1) Comparar los cambios en el interior del sujeto en la puntuación del dolor auto-referida (EVA) durante la fase de pre-inclusión con placebo y la fase de tratamiento activo; (2) evaluar los cambios en las Evaluaciones Globales de Sujeto y Médico durante las fases de pre-inclusión con placebo y de tratamiento activo;

(3) evaluar el efecto de rilonacept sobre la proteína C reactiva (CRP) y la tasa de sedimentación de eritrocitos (ESR) en sujetos con gota activa crónica.

Brazos y Cohortes del Estudio; Se escrutan los sujetos el Día -7; se inicia una pre-inclusión con placebo ciega de dos semanas en la visita Inicial (2 x 2 ml de placebo para rilonacept SQ); Se administran subcutáneamente 320 mg de rilonacept en un ciego sencillo en la visita de la Semana 2 y después los sujetos se auto-inyectan 160 mg/semana en casa. Se producen visitas cada dos semanas hasta la Semana 8. Se evalúan el ensayo cutáneo PPD, CXR, los criterios de inclusión/exclusión en la visita de Escrutinio. La técnica de auto-inyección se enseña en el Escrutinio y al Inicio. Las recogidas de muestras de laboratorio se producen en el Escrutinio, al Inicio, las Semanas 2, 4, y 8. Se produce una visita de seguimiento la Semana 14.

Tamaño de la Muestra y Número de Sitios: N = 5 de hasta 5 sitios de los Estados Unidos.

Suministro de Fármaco: Placebo. 5 sujetos x 2 viales = 10 viales + 30% de exceso = 13 viales; Rilonacept: 5 sujetos x 8 viales = 48 viales + 30% de exceso = 66 viales, 3 viales por kit.

Criterios de Seleccionabilidad del Sujeto. Criterios de Inclusión: (1) Varón o mujer � 21 años; (2) Gota monoarticular

o poliarticular activa, crónica (� 1 articulaciones continuamente inflamadas debido a la gota, ± tofos); (3) EVA puntuación en la escala de dolor de 10 puntos de � 3 (esto es, moderado o mayor) debido a dolor/inflamación de las articulaciones; (4) sujetos para los cuales las terapias convencionales son ineficaces o están asociadas con riesgos relacionados con los efectos secundarios.

Criterios de Exclusión: (1) Receptor de transplante de órganos; (2) infección activa actual; (3) creatinina en suero < 2,5 mg/dL; (4) otra afección artrítica que pudiera interferir en las evaluaciones.

Criterio de Valoración Principal: Perfil de tolerabilidad y seguridad del rilonacept.

Criterios de Valoración Secundarios: (1) El cambio desde el Inicio hasta la Semanas 8 en la puntuación de dolor del sujeto (escala EVA de 10 cm); (2) el cambio desde el Inicio hasta la Semana 8 en la Evaluación Global del Sujeto;

(3) el cambio desde el Inicio hasta la Semana 8 en la Evaluación Global del Médico; (4) el cambio desde el Inicio hasta la Semana 8 en ESR y CRP.

Ejemplo 2. Seguridad del Rilonacept en Sujetos con Artritis Gotosa Activa Crónica.

Estudio de entrecruzamiento de monosecuencias, controlado por placebo, ciego sencillo, no aleatorizado, multicéntrico, de 14 semanas de rilonacept en sujetos con artritis gotosa monoarticular o poliarticular activa crónica. Los sujetos reciben 2 semanas de placebo en ciego sencillo seguido de una dosis de carga de inyecciones subcutáneas de 320 mg de rilonacept, seguido de inyecciones subcutáneas semanales durante 5 semanas de 160 mg de rilonacept. Población del Estudio. La población del estudio incluyó sujetos adultos (al menos 18 años de edad, varones o mujeres) con artritis gotosa monoarticular o poliarticular activa crónica diagnosticada por un médico durante al menos 6 meses con al menos una articulación continuamente inflamada (auto-referido o de otro modo) durante 4 semanas, un diagnóstico de gota basado en un historial de presencia de cristales en el análisis de fluido sinovial, ácido úrico en suero elevado de manera crónica, y/o tofos; una puntuación en la escala de incremento de dolor en la Escala Visual Analógica de al menos 3 debido a dolor/inflamación en la articulación tanto en las Visitas de Escrutinio como Inicial, y sujetos para los cuales las terapias convencionales para la gota son menos eficaces o están asociadas con riesgos relacionados con los efectos secundarios.

Diseño del Estudio. Este estudio fue un estudio de entrecruzamiento de monosecuencias, controlado por placebo, ciego sencillo, no aleatorizado, multi-céntrico, de 14 semanas de la trampa para IL-1 (rilonacept) en sujetos con artritis gotosa monoarticular o poliarticular, activa crónica. Los sujetos recibieron 2 semanas de placebo ciego sencillo seguido de una dosis de carga de inyecciones subcutáneas de 320 mg de rilonacept, seguido de inyecciones subcutáneas semanales durante 5 semanas de 160 mg de rilonacept. El estudio se llevó a cabo en aproximadamente 12 sitios de los Estados Unidos. Este estudio incluye un diseño de entrecruzamiento de monosecuencias para los sujetos enrolados: Tratamiento 1: Inyecciones de placebo durante dos semanas; Tratamiento 2: Inyecciones de rilonacept durante seis semanas. Se utilizó la estadística descriptiva para evaluar la seguridad y la eficacia del rilonacept en la gota. Aproximadamente se enrolaron 10 sujetos para recibir placebo (2 semanas) y rilonacept (6 semanas) administrados subcutáneamente. Los sujetos recibieron un total de dos dosis de placebo (los días 0 y 7 del estudio) y seis dosis de rilonacept los Días 14, 21, 28, 35, 42, y 49 durante el estudio. No se permitió el incremento gradual de la dosis. Los sujetos fueron evaluados para determinar la eficacia y seguridad de manera regular con observaciones clínicas y mediciones de laboratorio que incluían anticuerpos anti-rilonacept, hs-CRP y ESR. La estructura global del estudio incluyó los siguientes períodos: Período de escrutinio: Procedimientos de escrutinio ocurridos en los 7 días de inicio del estudio e incluyó la obtención del consentimiento informado y las evaluaciones para determinar la seleccionabilidad para la participación en el estudio. Inicio: En la visita Inicial (día 0), se confirmó la seleccionabilidad, y se enroló al sujeto. Se realizaron las evaluaciones iniciales. Se administró la primera inyección de placebo, y se dispensó un vial de placebo. Período de Tratamiento con Placebo: Durante el período de tratamiento (Día 0 a Semana 2), los pacientes recibieron la medicación del estudio con placebo, se llevaron a cabo las evaluaciones de eficacia; se llevaron a cabo las evaluaciones de seguridad y tolerabilidad, incluyendo muestras de sangre y orina para el ensayo de laboratorio clínico. Período de tratamiento Activo: Durante el período de tratamiento (Semana 2 a Semana 8), los pacientes recibieron la medicación activa del estudio, se llevaron a cabo las evaluaciones de eficacia; se llevaron a cabo evaluaciones de seguridad y tolerabilidad, incluyendo muestras de orina y sangre para el ensayo de laboratorio clínico. Las muestras de sangre se recogieron para determinar los biomarcadores, niveles en plasma de trampa para IL-1 (rilonacept), y anticuerpos para rilonacept. Seguimiento: La Semana 14, se llevaron a cabo las evaluaciones de los signos vitales, el peso corporal, los eventos adversos, y las medicaciones concomitantes. Se recogieron muestras de sangre para determinar los biomarcadores, los niveles en plasma de rilonacept, los anticuerpos para rilonacept. Los resultados se muestran en la Tabla 1. La primera columna enumera los parámetros evaluados; la columna 2 (respuesta a placebo) compara las mediciones de los parámetros obtenidas en la Semana 2 con las medidas el Día 0; columna 3 (respuesta de rilonacept) compara las mediciones de los parámetros obtenidas la Semana 8 con las de la Semana 2; y la columna 4 (efecto de la retirada del tratamiento con rilonacept) compara las mediciones de los parámetros obtenidas la Semana 14 con las obtenidas la Semana 2.

Resultados. – Durante el tratamiento con placebo, no hubo tendencia aparente hacia la mejora en ninguno de los parámetros clínicos ni en CRP. Asimismo, durante el tratamiento con placebo, no existe evidencia de mejora. Al final del tratamiento con rilonacept, la proporción de respondedores es significativamente mejor que una respuesta al placebo de 10%, con independencia de cómo se definiera la respuesta (p<0,01). Asimismo, hubo una reducción significativa en el dolor auto-referido por el paciente (p = 0,02). Cuando se retiró el tratamiento con rilonacept, disminuyó la tendencia a la eficacia y regresó el dolor. Estos resultados sugieren que la respuesta al placebo es mínima, y no se observa reducción en el dolor hasta que se administra el tratamiento con rilonacept.

Tabla 1

Evaluación: Respuesta al Placebo Respuesta al Rilonacept Efectos de la Retirada del Tratamiento con Rilonacept

Cambio Día 0semana 2: Cambio Semana 2-4 Cambio Semana 2-4 Cambio Semana 2-8 Cambio Semana 8-14

Evaluación del Dolor del Sujeto: 0,96 0,046 0,07 0,02 0,07

Evaluación Global del Médico: 0,09 0,4 0,8 0,2 0,02

Evaluación Global del Sujeto: 1,0 0,07 0,14 0,06 0,02

Número de Articulaciones Afectadas: 0,3 0,7 0,9 0,099 0,95

Puntuaciones Ajustadas a los Síntomas para las Articulaciones Afectadas (máximo de 3 por articulación): 0,2 0,7 0,8 0,04 0,3

Puntuaciones Ajustadas de Gravedad-y-Síntomas para las Articulaciones Afectadas (máximo de 9 por articulación): 0,2 0,2 0,8 0,04 0,14

Cambio para CRP Inicial: 0,5 0,002 0,004 0,004 0,04

LISTA DE SECUENCIAS

<110> Regeneron Pharmaceuticals, Inc.

<120> Uso de Antagonistas de IL-1 para Tratar la Gota y la Pseudogota

<130> 5060A-WO

<140> pendiente de cesión

<141> 2006-10-19

<150> 60/853, 385

<151> 2006-10-20

<160> 26

<170> FastSEQ para windows Versión 3.0

<210> 1

<211> 2733

<212> ADN

<213> Homo sapiens

<400> 1 5 <210> 2

<211> 910

<212> PRT

<213> Homo sapiens

10 <400> 2

<210> 3 5 <211> 2703

<212> ADN

<213> Homo sapiens

<400> 3 10 5 <210> 4

<211> 900

<212> PRT

<213> Homo sapiens

10 <400> 4

<210> 5

<211> 2709

<212> ADN

<213> Homo sapiens

<400> 5

<210> 6

<213> Homo sapiens

<400> 6

5

<210> 7

<211> 2709

<212> ADN

<213> Homo sapiens

10

18

<400> 7

<210> 8

<211> 902

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400> 8

<210> 9

<211> 2703

<212> ADN

<213> Homo sapiens

<400> 9

<210> 10

<211> 900

<212> PRT

<213> Homo sapiens 10

<400> 10

<212> ADN

<213> Homo sapiens

<400>: 11 10

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<400>: 12 10

<210> 13

<211> 2709

<212> ADN

<213> Homo sapiens

<400> 13

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<900>: 14 10

<210> 15

<211> 2748

<212> ADN

<213> Homo sapiens

<400> 15

5 <210> 16

<211> 915

<212> PRT

<213> Homo sapiens

10 <400> 16

<210> 17

<211> 2754

<212> ADN

<213> Homo sapiens

<400> 17

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<210> 19

<211> 2754

<212> ADN

<213> Homo sapiens

<400> 19

<210> 20

<211> 917

<212>: PRT 15 <213> Homo sapiens

<400> 20

<210> 21

<211> 2748

<212> ADN

<213> Homo sapiens 38

<400> 21

<210> 22

<211> 915

<212>: PRT 10 <213> Homo sapiens

<400> 22

<210> 23

<211> 2754

<212> ADN

<213>: Homo sapiens 10

<400> 23

<210> 24

<211> 917

<212> PRT

<213>: Homo sapiens 10

<400> 24

<210> 25

<211> 2754

<212> ADN

<213> Homo sapiens

<400> 25

<210> 26

<211> 917

<212> PRT

<213>: Homo sapiens 10

<400> 26

Claims

REIVINDICACIONES

1.

El uso de un antagonista de interleuquina 1 (IL-1) en la fabricación de un medicamento para tratar, inhibir o aliviar un trastorno reumático metabólico asociado con hiperuricemia, donde el antagonista de IL-1 es una proteína de fusión que comprende una porción de unión a IL-1 del dominio extracelular de IL-1RAcP humana, una porción de unión a IL-1 del dominio extracelular de IL-1R1 humano, y un componente multimerizante, y el trastorno reumático metabólico es la gota.
2.

El uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el trastorno reumático metabólico es la gota activa crónica (refractaria).
3.

El uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el antagonista de IL-1 es una proteína de fusión que comprende secuencia de aminoácidos del SEQ ID NO: 10.
4.

El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la administración es por medio de la administración subcutánea o intravenosa.
5.

El uso de acuerdo con la reivindicación 4, donde la administración es por medio de inyecciones subcutáneas o infusiones intravenosas sencillas o múltiples.
6.

El uso de acuerdo con la reivindicación 5, donde la administración comprende una dosis inicial de alrededor de 250-500 mg del antagonista de IL-1 administrado subcutáneamente, seguido de una o más dosis de 125-250 mg administradas subcutáneamente.
7.

El uso de un antagonista de IL-1 como se define en la reivindicación 1 ó 3 como primer agente terapéutico, y de uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre otro antagonista de IL-1, un corticosteroide, un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo (AINE) y colchicina en la fabricación de un medicamento para tratar, inhibir, o aliviar un trastorno reumático metabólico asociado con la hiperuricemia donde el trastorno reumático metabólico es la gota.
8.

Un antagonista de interleuquina 1 (IL-1) para su uso en un método para tratar, inhibir, o aliviar la pseudogota, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéutica del antagonista, donde el trastorno es tratado, inhibido, o aliviado y donde el antagonista de IL-1 es una proteína de fusión como se define en la reivindicación 1 ó 3.
9.

Un antagonista de interleuquina 1 (IL-1) para su uso en un método para tratar, inhibir o aliviar un trastorno reumático metabólico asociado con hiperuricemia, donde el antagonista de IL-1 es una proteína de fusión como se define en la reivindicación 1 ó 3 y el trastorno reumático metabólico es la gota.
10.

El uso de un antagonista de IL-1 como se define en la reivindicación 1 ó 3 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, combinado con uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre otro antagonista de IL-1, un corticosteroide, un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo (AINE) y colchicina, de un trastorno reumático metabólico asociado con hiperuricemia, donde el trastorno reumático metabólico es la gota.
11.

El uso de uno o más agentes terapéuticos seleccionados entre un antagonista de IL-1 distinto del definido en la reivindicación 1, un corticosteroide, un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo (AINE) y colchicina en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, combinado con un antagonista de IL-1 como se define en la reivindicación 1 ó 3, de un trastorno reumático metabólico asociado con la hiperuricemia, donde el trastorno reumático metabólico es la gota.
12.

Un producto que contiene un antagonista de IL-1 como se define en la reivindicación 1 ó 3 y uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados entre otro antagonista de IL-1, un corticosteroide, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) y colchicina para su uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de un trastorno reumático metabólico asociado con hiperuricemia, donde el trastorno reumático metabólico es la gota.