PT2181990E

PT2181990E - Derivado de piperidina

Info

Publication number: PT2181990E
Application number: PT08828181T
Authority: PT
Inventors: Akio Kakefuda; Minoru Yasuda; Kazushi Watanabe; Akio Kamikawa; Kentaro Enjo; Takashi Furutani
Original assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 2007-08-31
Filing date: 2008-08-28
Publication date: 2012-10-16
Also published as: HRP20120837T1; TW200924765A; RU2470020C2; SI2181990T1; CN101821253B; AU2008292420A1; PL2181990T3; BRPI0815787A2; KR20100050444A; EP2181990A4; US8513422B2; WO2009028618A1; EP2181990B1; CY1113417T1; RU2010112412A; DK2181990T3; JP5327051B2; US20100256189A1; EP2181990A1; CA2696799A1

Description

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Descrição "Derivado de piperidina"

Campo Técnico A presente invenção diz respeito a um composto piperidinico possuindo uma actividade farmacológico e/ou um seu sal.

Além disso, a presente invenção diz respeito a um medicamento ou a uma composição farmacêutica contendo o composto piperidinico e/ou um seu sal descrito acima como principio activo.

Antecedentes da Invenção A hiperplasia prostática benigna (BHP) é uma doença que ocorre principalmente em homens mais velhos com 50 anos ou mais e acompanhando desordens urinárias, e a sua taxa de incidência aumenta com a idade. O número de doentes com BPH no Japão tem estado constantemente a crescer nos últimos anos com o envelhecimento rápido da população. A BPH deteriora notavelmente a qualidade de vida dos homens mais velhos devido a desordens urinárias, e é uma doença importante em termos de economia médica, uma vez que é a doença mais frequentemente diagnosticada e tratada no campo médico da urologia.

Verificou-se que dois factores, isto é, compressão directa da uretra devido à hipertrofia da próstata (obstrução mecânica) e elevação da pressão intra-uretral devido à sobre contracção do músculo liso prostático, através do nervo simpático (obstrução funcional), estão envolvidos simultaneamente em desordens urinárias que acompanham a BPH. 2 A terapia com fármacos pode lidar com ambos estes mecanismos, e os inibidores da 5-a-redutase são utilizados principalmente para a obstrução mecânica e agentes al-simpatolíticos (bloqueantes al) são utilizados principalmente para a obstrução funcional. Os inibidores da 5a redutase regridem a próstata devido ao seu efeito anti-androgénico com base na supressão da conversão da testosterona em 5a-dehidrotestosterona (DHT) que é um androgénio mais potente produzido por uma 5a-redutase. Apenas o epitélio prostático regride, contudo, é necessário um longo periodo de tempo (várias semanas a vários meses) para que a eficácia do fármaco se torne aparente. Por outro lado, uma vez que os al-bloqueantes exercem rapidamente a sua eficácia como fármacos após administração e são excelentes na segurança, al-bloqueantes são agora o agente de primeira linha para tratar BPH. Contudo, como resultado de estudos clinicos de longo termo, uma vez que um inibidor da 5a-redutase atrasou significativamente a transferência para uma terapia invasora, quando comparado com a utilização única de um αΐ-bloqueante, e análogos ("The New England Journal of Medicine", 2003, Vol. 349, p. 2387-2398), a utilidade dos inibidores da 5a-redutase foi recentemente novamente reconhecida.

Foi considerado que DHT na próstata é produzida pela 5a-redutase da testosterona que é produzida nos testículos e secretado endocrinologicamente para a próstata. Foi recentemente reportado, contudo, que cerca de metade de DHT e do seu precursor, testosterona, na próstata são sintetizados a partir de dehidropiandrosterona (DHEA), um esteroide derivado de um 3 adrenal, em células da próstata ("Frontier in Neuroendocrinology", 2001, vol. 22, p. 185-212). Este tipo de sistema de produção da hormona sexual nas células dos órgãos alvo da hormona sexual é chamado intracrinologia. É dificil para os inibidores da 5a redutase inibir a síntese local de testosterona (síntese intácrina da testosterona) na próstata. Por exemplo, foi reportado que a concentração de DHT na próstata dos doentes com BPH foi diminuída após a administração de finasteride, um redutor da 5a-redutase, em cerca de 20% da concentração antes da administração, enquanto a concentração da testosterona, um precursor, na próstata foi inversamente aumentada 4 vezes ("The Journal of Urology", 1999, Vol. 161, p. 332-337) . Significa que apesar do inibidor da 5a redutase possuir um efeito de reduzir a concentração de DHT na próstata não possui nenhum efeito em reduzir a concentração da testosterona na próstata e em vez disso faz aumentar a concentração. Uma vez que a testosterona possui uma actividade de ligação ao receptor de androgénio de cerca de metade do DHT esta elevação local das concentrações de testosterona na próstata é considerada como sendo parcialmente responsável por uma eficácia do fármaco finasteride insuficiente para BPH. São também utilizados para o cancro da próstata terapias anti-androgénio utilizando castração cirúrgica e agonistas hormonais que libertam gonadotropina. Estas terapias anti-androgénio foram reportadas como exercendo um efeito insuficiente para reduzir as concentrações de testosterona na próstata. Por exemplo, em doentes com cancro da próstata que receberam a terapia anti-androgénio, a concentração de testosterona no sangue diminuiu em cerca de 10% da concentração antes da 4 terapia, enquanto a concentração de DHT na próstata permaneceu em cerca de 50% ("The Journal of Clinicai Endocrinology and Metabolism" , 1995 , Vol. O 00 p. 1066- 1071) . Isto sugere que a concentração da testosterone na próstata não é também suficientemente reduzida. Além disso, foram localizados receptores de androgénio em núcleos também num cancro da próstata recorrente após a terapia anti-androgénio (Cancro da Próstata de Hormona

Refractária) e não foi observada uma diferença significativa entre a concentração de testosterona em tecidos de cancro da próstata recorrentes e na próstata normal ("Clinicai Câncer Research", 2004, Vol. 10, p. 440-448). Estes relatórios sugerem fortemente que o efeito de redução das concentrações de testosterona na próstata em métodos terapêuticos existentes é consideravelmente insuficiente para tratar cancro de próstata recorrente e que a supressão do mecanismo de síntese da testosterona na próstata, isto é, síntese intácrina da testosterona na próstata pode ser um novo alvo da terapia do cancro da próstata.

Com base no estado da técnica acima descrito, uma vez que os inibidores da síntese intácrina da testosterona na próstata possuem um efeito de redução das concentrações de testosterona na próstata e nenhum efeito em reduzir as concentrações de testosterona no sangue, espera-se que os inibidores sejam um agente muito atraente para tratar BPH e/ou um agente para tratar o cancro da próstata, (1) que pode reduzir não apenas a concentração de testosterona, mas também a concentração de DHT na próstata e (2) que pode evitar os efeitos adversos devido à supressão da concentração da testosterona derivada de testes no sangue. 5 A 17β-hidróxisteroide desidrogenase (17βΗ3ϋ) é essencial para a biossíntese da testosterona. Existem vários subtipos de (17βΗ3ϋ) . 0 tipo 5 da (17βΗ3ϋ) é altamente expresso numa próstata humana e aumentos da expressão foram reportadas para o cancro da próstata e cancro da próstata recorrente ("Steroids", 2004, Vol. 69, p. 795-801; e "Câncer Research", 2006, Vol. 66, p. 2815-2825). Por outro lado, quase toda a testosterona no sangue é produzida por (17βΗ3ϋ) tipo 3 nos testículos e a expressão de (17βΗ3Ό) do tipo 3 é raramente observada noutros tecidos incluindo a próstata ("Nature Genetics", 1994, Vol. 7, p. 34-39). A (17βΗ3Ό) do tipo 5 é então considerada ser responsável pela síntese intácrina da testosterona na próstata e espera-se que inibidores selectivos de (17βΗ3Ό) do tipo 5 suprimam a síntese intácrina da testosterona na próstata selectivamente. Além disso, desde que foi indicada a contribuição da (17βΗ3ϋ) do tipo 5 também em tecidos dependentes do estrogénio, tais como a glândula mamária e semelhantes, espera-se que os inibidores selectivos sejam eficazes em em doenças dependentes do estrogénio, tal como cancro da mama e semelhantes ("Endocrine Reviews", 2003, Vol. 24, p. 152-182) .

Além disso, tem sido reportado que a AKR1C3 (outro nome para a 17βΗ3ϋ do tipo 5) , que é um subtipo da aldo-ceto-redutase (AKR), metaboliza hidrocarbonetos policíclicos aromáticos (PAH) para gerar espécies de oxigénio reactivo (ROS) ("The Journal of Biological Chemistry", 2002, Vol. 277, No. 27, p. 24799-24808) e que o polimorfismo de nucleótidos únicos (SNP) do gene AKR1C3 relacionado com o stress oxidativo correlaciona-se com um risco de cancro dos pulmões ("Carcinogenesis", 2004, Vol. 25, No. 11, p. 6 2177-2181) . Isto é, sugere-se que a actividade de AKR1 C3 nos pulmões aumenta o risco de cancro dos pulmões através da geração de ROS a partir de PAH e espera-se que inibidores selectivos de 17βΗ3ϋ do tipo 5 sejam eficazes para o cancro do pulmão.

Como inibidores 17βΗ3ϋ do tipo 5, têm sido divulgados derivados esteroidais (Documento de patente 1) e NSAIDS (fármacos anti-inflamatórios não esteroidais), tais como ácido flufenâmico, indometacina e semelhantes (Documento não patente 1) , derivados de ácido cinâmico (Documento não patente 2) e semelhantes. Apesar do mecanismo de acção ser diferente, um derivado de indazole que contém um composto de fórmula (A) é conhecido como sendo eficaz para BPH (Documento de patente 2). 1]

O

0 Documento de patente 3 revela que derivados de benzimidazois N-substituidos incluindo um composto de fórmula (B) possuem uma actividade inibidora contra o oncogénio c-kit e são úteis para o cancro da próstata ou semelhantes. Contudo, não é revelado um grupo indolilo e não existe também descrição para uma acção inibidora contra 17βΗ3ϋ do tipo 5. 7 f

Ο {Bí Ο Documento de patente 4 revela que derivados de benzimidazois N-substituídos incluindo um composto de fórmula (C) possuem uma acção reguladora da tirosina cinase e são úteis para o cancro da próstata ou semelhantes. Contudo não é revelado um grupo indolilo, e não existe uma descrição de uma acção inibidora contra 17βΗ3ϋ do tipo 5.

O 0 Documento de patente 5 revela que derivados de indois incluindo um composto de fórmula (D) possuem uma acção antagonista da histamina H4, e são úteis para inflamação. Contudo, não é revelada uma estrutura (piperidil) alcanol não básica, e também não existe nenhuma descrição de uma acção inibidora contra 17βΗ30 do tipo 5, e eficácia contra BPH, cancro da próstata e semelhantes. 8

0 Documento de patente 6 revela que derivados de indois incluindo um composto de fórmula (E) possuem uma acção reguladora do receptor de canabinoide, e são úteis para desordens cerebrovasculares e semelhantes. Contudo também não existe nenhuma descrição de uma acção inibidora contra 17βΗ3ϋ do tipo 5, e eficácia para BPH, cancro da próstata e semelhantes.

(C

[Documento de internacional [Documento de internacional [Documento de internacional [Documento de internacional [Documento de internacional [Documento de patente 1] Panfleto da publicação N° WO99/046279 patente 2] Panfleto da publicação N° W02004/064735 patente 3] Panfleto da publicação N° WO2005/021531 patente 4] Panfleto da publicação N° W02007/056155 patente 5] Panfleto da publicação N° WO2002/072548. patente 6] JP-A-2005-162657 9 [Documento não patente 1] Câncer Research, 2004, Vol. 64, p. 1802-1810.

[Documento não patente 2] Molecular and Cellular Endocrinology, 2006, Vol. 248, p. 233-235.

Descrição Detalhada da Invenção

Problema que a invenção vai resolver

Um objecto da presente invenção é disponibilizar um composto útil como medicamento possuindo uma actividade inibidora selectiva contra 17pHSD do tipo 5, em particular como um agente para tratar a hiperplasia benigna da próstata e/ou cancro da próstata.

Meios para resolver o problema

Como resultados de intensos estudos em compostos que possuem uma actividade inibidora selectiva contra 17PHSD do tipo 5, os presentes inventores constataram que um derivado {1—[(indol-2-il)carbonil]piperidil}alcanol possui uma actividade inibidora selectiva potente contra 17(3HSD do tipo 5 e pode ser um agente para tratar e/ou um agente para evitar uma doença associada com 17βΗΞΟ do tipo 5, tal como hiperplasia prostática benigna e cancro da próstata, sem os efeitos acompanhantes adversos devido a uma diminuição na testosterona. A invenção foi completada com base nestes factos.

Isto é, a presente invenção diz respeito a um composto de fórmula (I) ou um seu sal, e a uma composição farmacêutica compreendendo o composto de fórmula (I), ou um seu sal e um excipiente. 10 |€hem, 6]

na fórmula (I), R1, R2, e R3, que são iguais ou diferentes uns dos outros, são H ou alquilo inferior; R4, R5, R6, R7, e R8, que são iguais ou diferentes uns dos outros, são H, alquilo inferior, halogéneo, halogeno alquilo inferior, nitro, -X-cicloalquilo que podem estar substituídos, —X-arilo que pode estar substituído, grupo -X-heterociclico que pode estar substituído , -X-COOR0, -X-CONR10R11, -X-CN, -X-OR0, -X-SR0, -X-S (0)-alquilo inferior, -X-S (0) 2-alquilo inferior, -X-NR^R11, -X- NR°C (0) R10, -X-NR°C (0) OR10, -X-NR°C (0) NR10Rn, -X- NR°S (0) 2R10, - X-O-halogeno alquilo inferior, -X-O-X-cicloalquilo que podem estar substituídos, -X-O-X-arilo que podem estar substituídos, grupo -X-O-X-heterocíclico que pode estar substituído, ou -X-O-alquileno inferior-0R°; ou r6 e R7 estão combinados para formar -O-alquileno inferior-0-; r°, que pode ser igual ou diferente um do outro, é H ou alquilo inferior; R10 e R11, que são iguais ou diferentes um do outro, são H, alquilo inferior, halogeno alquilo inferior, -X-cicloalquilo, -X-arilo, ou grupo -X-heterociclíco; ou r10 e r11, com N ao qual estão ligados, formam um grupo heterocíclico saturado que pode estar substituído; 11 e X, que é igual ou diferente um do outro é uma ligação ou um alquileno inferior.

Na presente memória descritiva, os símbolos definidos acima são utilizados com o mesmo significado a não ser que especificado de outro modo.

Além disso, a presente invenção diz respeito a uma composição farmacêutica para tratar e/ou evitar uma doença associada com a 17βΗ3ϋ do tipo 5, compreendendo o composto de fórmula (I) , ou um seu sal, nomeadamente um agente para evitar e/ou um agente para tratar uma doença associada com a 17βΗ3ϋ do tipo 5, compreendendo o composto de fórmula (I) ou um seu sal.

Além disso, a presente invenção diz respeito à utilização do composto de fórmula (I) ou de um seu sal para o fabrico de uma composição farmacêutica para tratar e/ou evitar uma doença associada com a 17βΗ3ϋ do tipo 5.

Além disso, a presente invenção diz respeito a um processo para tratar e/ou evitar a doença associada com a 17βΗ3ϋ do tipo 5, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do composto de fórmula (I), ou de um seu sal a um doente.

Além disso, a presente invenção diz respeito a um inibidor de 17βΗ3ϋ do tipo 5, compreendendo o composto de fórmula (I) ou de um seu sal.

Além disso, disso a presente invenção diz respeito a um processo para produzir uma composição farmacêutica para evitar ou tratar uma doença associada com 17βΗ3ϋ do tipo 5, compreendendo uma mistura do composto de fórmula (I) ou de um seu sal e de um veículo farmaceuticamente aceitável, solvente, ou excipiente. 12

Além disso a presente invenção diz respeito a uma embalagem comercial, compreendendo uma composição farmacêutica contendo o composto de fórmula (I), ou de um seu sal; e uma descrição em que o composto de fórmula (I) ou um seu sal é capaz de ser utilizado ou deveria ser utilizado para tratar e/ou evitar uma doença associada com a 17βΗ3ϋ do tipo 5.

Efeito da Invenção 0 composto de fórmula (I) inibe a 17βΗ3ϋ do tipo 5 selectivamente. Neste contexto, o composto de fórmula (I) pode ser utilizado como um agente para evitar e/ou tratar uma doença associada com a 17βΗ3ϋ do tipo 5. Por exemplo, pode ser utilizado como um agente para evitar e/ou tratar uma doença associada com androgénio, uma vez que a síntese de androgénio é suprimida pela inibição da 17βΗ3Ό do tipo 5.

Melhor forma de realização da invenção

Seguidamente, a presente invenção será descrita com mais detalhe.

Nas definições da presente especificação, "alquilo" e "alquileno" significam uma cadeia de hidrocarbonetos linear ou ramificada, a não ser que expressamente especificado de outro modo. "Alquilo inferior" significa alquilo possuindo de 1 a 6 átomos de carbono (seguidamente referido como ”Ci-e”), e exemplos incluem o grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo e semelhantes. Numa outra concretização é alquilo C1-4. Numa outra concretização é metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ou terc-butilo. 13 "Alquileno inferior" significa alquileno Ci-6, e os seus exemplos incluem o grupo metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, propileno, metilmetileno, etiletileno, 1,2-dimetiletileno, 1,1,2,2-tetrametiletileno, e semelhantes. Numa outra concretização é alquileno C1-5. Numa outra concretização é metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, ou pentametileno. "Halogéneo" significa F, Cl, Br, ou I. "Halogéneo alquilo inferior" é alquilo inferior substituído com um ou mais halogéneos. Numa outra concretização é alquilo inferior substituído com 1 a 5 halogéneos. Numa outra concretização é trifluorometilo. "Cicloalquilo" é um anel hidrocarboneto C3-10 saturado que pode ser em ponte. Exemplos incluem um grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, biciclo[2.2.1]heptilo, adamantilo e semelhantes. Numa outra concretização é cicloalquilo C3-8. Numa outra concretização é ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ou ciclohexilo. "Arilo" é um grupo hidrocarboneto cíclico aromático monocíclico a tricíclico que contém um grupo cíclico condensado com um cicloalquileno C5-s no seu local de ligação dupla. Os seus exemplos incluem fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo, fluorenilo e semelhantes. Numa outra concretização é fenilo, ou naftilo. Ainda numa outra concretização é fenilo.

Grupo "heterocíclico" representa um grupo cíclico selecionado a partir de i) um monociclo de 3 a 8 membros, e noutra concretização, heterociclo monociclo de 5 a 7 membros, contendo 1 a 4 heteroátomos seleccionado a partir de 0, S e N, e 14 ii) um heterociclo bicíclico a tricíclico contendo 1 a 5 heteroátomos seleccionados a partir de 0, S e N que é formado por condensação do anel do heterociclo monociclico com um ou vários anéis selecionados a partir do grupo que consiste num heterociclo monociclico, um anel benzénico, um cicloalcano C5-s e um cicloalqueno C5-8· 0 átomo do anel,S ou N, podem ser oxidados para formar um óxido ou um dióxido. Além disso, pode estar em pote ou formar um anel espiro.

Exemplos de grupos "heterocíclicos" incluem o grupo aziridinilo, azetidilo, pirrolidinilo, piperidilo, azepanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, homomorfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolilo, indolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazolilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isooxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzimidazolilo, quinolilo, quinazolilo, quinoxalinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, carbazolilo, indolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinuclidinilo, dibenzofuranilo e semelhantes.

Numa outra concretização é um grupo heterociclico monociclico ou biciclico de 5 a 10 membros. oxazolilo, tienilo,

Numa outra concretização é pirrolidinilo, piperidilo, azepanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, homomorfolinilo, tiomorfolinilo, indolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazolilo, tetrazolilo, furill, tienilo, oxazolilo, isooxazolilo, 15 tiadiazolilo, benzimidazolilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, ou dibenzofuranilo.

Grupo "heterociclo saturado" significa, entre o grupo "heterociclico " acima, um grupo em que as ligações que constituem o anel são todas ligações simples.

Exemplos de grupo "saturado heterociclico" incluem o grupo pirrolidinilo, piperidilo, azepanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, homomorfolinilo, tiomorfolinilo e semelhantes. "Que pode estar substituído" significa na presente memória descritiva não substituído ou substituído com 1 a 15 substituintes. Além disso, se existem substituintes múltiplos, os substituintes podem ser iguais ou diferentes uns dos outros.

Os substituintes para o grupo "cicloalquilo que pode ser substituído", "arilo que pode ser substituído", ou "grupo heterociclico que pode ser substituído" em R4, R5, R6, R7 e R8 incluem, por exemplo, alquilo inferior, halogéneo, halogeno alquilo inferior, nitro, -X-CN, -X-0R°, -X-SR0, -X-S(0)-alquilo inferior, -X-S (0)2-alquilo inferior, -X-NR^R11, -X-NR°C (0) R10, -X-NR°C (0) OR10, -X-NR°C (O)NR10Rn, -X-NR°S (0) 2R10, -X-O-halogeno alquilo inferior, ou -X-O-alquileno inferior -0R°. Numa outra concretização, exemplos incluem grupos seleccionados a partir de alquilo inferior, halogéneo, halogeno alquilo inferior, -CN, e 0R°. Ainda numa outra concretização, exemplos incluem grupos selecionados a partir de metilo, etilo F, Cl, trifluorometilo e metóxido.

Apesar do "cicloalquilo", "fenilo", "ciclohexilo" e semelhantes serem descritos na presente memória descritiva como grupos monovalentes por uma questão de 16 conveniência, podem ser grupos multivalentes de valência divalente, ou de valência superior de acordo com as suas estruturas. A presente invenção compreende estas estruturas. Concretizações especificas dos grupos divalentes correspondem àqueles que possuem os sufixos dos grupo cíclicos acima, convertidos em diilo de acordo com a Nomenclatura da Química Orgânica.

Por exemplo, um grupo divalente que corresponde a um grupo fenilo que é um grupo monovalente é fenileno. 0 "inibidor selectivo de 17βΗ3ϋ do tipo 5" significa um inibidor em que a actividade inibitória contra 173HSD do tipo 3 é de 3 vezes ou mais, preferencialmente 10 vezes ou mais, e mais preferencialmente 100 vezes ou mais relativamente a uma actividade inibidora contra 173HSD humana do tipo 5 (AKR1C3), em termos do valor de IC50.

Uma concretização do composto de fórmula (I) da presente invenção vai ser descrita abaixo. (1) Um composto de fórmula (Ia). IChem. ?] n

17 (6) Composto em que R2 é alquilo inferior. (7) Composto em que R2 é metilo. (8) Composto em que R3 é H. (9) Composto em que R3 é alquilo inferior. (10) Composto em que R4 é H, alquilo inferior, halogéneo, ou -O-alquilo inferior. (11) Composto em que R4 é H. (12) Composto em que R4 é alquilo inferior. (13) Composto em que R4 é halogéneo. (14) Composto em que R4 é -O-alquilo inferior. (15) Composto em que R5 é H, alquilo inferior, halogéneo, ou -O-alquilo inferior. (16) Composto em que R5 é H. (17) Composto em que R5 é alquilo inferior. (18) Composto em que R5 é halogéneo. (19) Composto em que R5 é -O-alquilo inferior. (20) Composto em que R6 é H, alquilo inferior, halogéneo, halogéneo alquilo inferior, nitro, cicloalquilo, OH, ou -O-alquilo inferior. (21) Composto em que R6 é alquilo inferior, halogéneo, ou -O-alquilo inferior. (22) Composto em que R6 é H. (23) Composto em que R6 é alquilo inferior. (24) Composto em que R6 é halogéneo. (25) Composto em que R6 é halogéneo alquilo inferior. (26) Composto em que R6 é nitro. (27) Composto em que R6 é cicloalquilo. (28) Composto em que R6 é OH. (29) Composto em que R6 é -O-alquilo inferior. (30) Composto em que R7 é H, alquilo inferior, halogéneo, ou -O-alquilo inferior. (31) Composto em que R7 é H. (32) Composto em que R7 é alquilo inferior. 18 (33) Composto em que R7 é halogéneo. (34) Composto em que R7 é -O-alquilo inferior. (35) Composto em que R8 é H, alquilo inferior, halogéneo, ou -O-alquilo inferior. (36) Composto em que R e H. (37) Composto em que R8 é alquilo inferior. (38) Composto em que R8 é halogéneo. (39) Composto em que R8 é -O-alquilo inferior. (40) Composto que é uma combinação de dois ou mais grupos descrito acima de (1) a (39) .

Exemplos específicos do composto (40) acima incluem os compostos seguintes. (41) Composto descrito em (1), em que R1 e R3 são H. (42) Composto descrito em (41), em que R4, R5, R7, e R8, que são iguais ou diferentes uns dos outros, são H, alquilo inferior, halogéneo, ou -O-alquilo inferior, R6 é H, alquilo inferior, halogéneo, halogeno alquilo inferior, nitro, cicloalquilo, OH, ou -O-alquilo inferior. (43) Composto descrito em (1), em que R1 e R2 são alquilo inferior, e R3 é H. (44) Composto descrito em (43), em que R4, R~, R7, e R8, que são iguais ou diferentes uns dos outros, são H, alquilo inferior, halogéneo, ou -O- alquilo inferior. (45) Composto descrito em (43) ou (44), em que R6 é H, alquilo inferior, halogéneo, halogeno alquilo inferior, nitro, cicloalquilo, OH, ou -O-alquilo inferior. (46) Composto descrito em (43) a (45), em que R6 é alquilo inferior, halogéneo, ou -O-alquilo inferior.

Outra concretização do composto de fórmula (I) da presente invenção vai ser descrita abaixo. (47) Composto descrito em (1), em que R1, R2, R3, e R4, que são iguais ou diferentes uns dos outros, são H ou alquilo 19 inferior, R5 é H, alquilo inferior, halogéneo, ou -0-alquilo inferior, R6 é H, alquilo inferior, halogéneo, OH, -0-alquilo inferior, -O-alquileno inferior-fenilo, -0-halogeno alquilo inferior, nitro, amino, -amino-C (0)-alquilo inferior, ou pirrolilo, R7 é H, halogéneo, OH, ou -0-alquilo inferior, ou R6 e R7 são combinados para formar -O-alquileno inferior-0-, e R8 é H ou halogéneo. (48) Composto descrito em (47), em que R1 é alquilo inferior. (49) Composto descrito em (48), em que R1 é metilo. (50) Composto descrito em (47), em que R2 é alquilo inferior. (51) Composto descrito em (50), em que R2 é metilo. (52) Composto descrito em (47), em que R3 é H. (53) Composto descrito em (47), em que R4 é H. (54) Composto descrito em (47), em que R5 é H, Cl, ou metilo. (55) Composto descrito em (47), em que R6 é H, Cl, metilo, metóxi, ou nitro. (56) Composto descrito em (47), em que R7 é H. (57) Composto descrito em (47), em que R8 é H ou Cl. (58) Composto que é uma combinação de qualquer dois ou mais grupos descritos acima (48) a (57).

Compostos específicos compreendidos na presente invenção incluem os compostos seguintes. 2-{1-[(5-metil-lH-indol-2-il)carbonil]piperidin-4-il} etanol, 1-[1-(lH-indol-2-ilcarbonil)piperidin-4-il]propan-2-ol, 1- [1-(lH-indol-2-ilcarbonil)piperidin-4-il]-2-metilpropan-2-ol, 2- metil-l-{1-[(4-metil-lH-indol-2-il)carbonil]piperidin-4-il}propan-2-ol, 20 2-metil-l-{1-[(5-metil-lH-indol-2-il)carbonil]piperidin-4-il}propan-2-ol, 1-{1- [ (3,5-dimetil-lH-indol-2-il)carbonil]piperidin-4-il}-2-metilpropan-2-ol, 1-{1-[(5-terc-butil-lH-indol-2-il)carbonil]piperidin-4-11} -2-metilpropan-2-ol, 1-{1- [ (4 — fluoro-lH-indol-2-il)carbonil]piperidin-4-il} - 2-metilpropan-2-ol, 1-{1-[(5 — fluoro-lH-indol-2-il)carbonil]piperidin-4-il} - 2-metilpropan-2-ol, 1-{1- [ (4-cloro-lH-indol-2-il)carbonil]piperidin-4-il} - 2-metilpropan-2-ol, 1-{1- [ (5-cloro-lH-indol-2-il)carbonil]piperidin-4-il} - 2-metilpropan-2-ol, 1-{1- [ (5-bromo-lH-indol-2-il)carbonil]piperidin-4-il} - 2-metilpropan-2-ol, 1- {1- [ (7-cloro-5-fluoro-lH-indol-2-il)carbonil]piperidin-4 — i1} -2-metilpropan-2-ol, 2- {[4-(2-hidróxi-2-metilpropil)piperidin-l-il]carbonil}-lH-indol-5-ol, 1-{1- [ (4-metóxi-lH-indol-2-il)carbonil]piperidin-4-il} - 2-metilpropan-2-ol, 1—{—[(5-metóxi-lH-indol-2-il)carbonil]piperidin-4-il} - 2-metilpropan-2-ol, 1- {1- [ (6-metóxi-lH-indol-2-il)carbonil]piperidin-4-il} - 2-metilpropan-2-ol, 2- metil-l-(1—{[5-(trifluorometóxi)-lH-indol-2-il]carbonil}piperidin-4-il)propan-2-ol, e 2-metil-l-{1-[(5-nitro-lH-indol-2-il)carbonil]piperidin-4-il}propan-2-ol. 0 composto de fórmula (I) pode em alguns casos existir na forma de tautómeros ou isómeros geométricos, 21 dependendo do tipo de substituintes. Na presente especificação, o composto de fórmula (I) pode ser descrito apenas numa forma dos isómeros, mas a presente invenção inclui outros isómeros, assim como formas isoladas ou suas misturas.

Além disso, o composto de fórmula (I) pode possuir átomos de carbono assimétricos ou assimetrias axiais em alguns casos, e correspondentemente, pode existir na forma de isómeros ópticos. A presente invenção também inclui isolados ou misturas de isómeros ópticos do composto de fórmula (I).

Além disso, a presente invenção inclui um pro-fármaco farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula (I). 0 pro-fármaco farmacêuticamente aceitável é um composto que possui um grupo que pode ser convertido num grupo amino, num grupo hidróxilo, num grupo carbóxilo ou semelhante por solvólise ou numa condição fisiológica. Exemplos do grupo que forma um pro-fármaco inclui os grupos descritos por exemplo em Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) ou "Pharmaceutical Research and Development" (Hirokawa Publishing Company, 1990), Vol. 7, "Drug Design", pág. 163-198.

Para além disso, o sal do composto de fórmula (I) é um sal farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula (I) , e pode formar um sal de adição de ácido ou sal com uma base, dependendo do tipo de substituintes. Especificamente os seus exemplos incluem sais de adição de ácidos com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodrídico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, e ácido fosfórico, ou com ácidos orgânicos, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido 22 succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluil tartárico, ácido citrico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido ρ-toluenossulfónico, ácido aspártico, e ácido glutâmico, sais com bases inorgânicas tais como sódio, potássio, magnésio, cálcio, e aluminio, ou com bases orgânicas tais como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, e ornitina, sais com vários aminoácidos e derivados de aminoácidos, tais como acetilleucina, sais de amónio, e semelhantes.

Além disso, a presente invenção também inclui vários hidratos ou solvatos, e substâncias cristalinas polimórficas do composto de fórmula (I) e um seu sal. Além disso, a presente invenção também inclui compostos marcados com vários isótopos radioactivos ou não radioactivos. (Processos de Produção) 0 composto de fórmula (I) e um seu sal pode ser produzido utilizando as caracteristicas baseadas nos tipos do seu esqueleto básico ou substituintes e aplicando vários processos sintéticos conhecidos. Nesta altura é em alguns casos eficaz em termos de técnicas de produção que o grupo funcional seja substituído com um grupo protector apropriado (um grupo que possa ser facilmente convertido no grupo funcional) na fase de material de partida para intermediário dependendo do tipo de grupo funcional durante a produção. Exemplos de tais grupos funcionais incluem um grupo amino, um grupo hidróxilo, um grupo carbóxilo, e semelhantes, e exemplos de tais grupos protectores incluem grupos protectores 23 descritos por exemplo em "Protective Groups in Organic Synthesis (terceira edição, 1999)" editado por Greene e Wuts, ou semelhantes, que podem ser selecionados de forma adequada e utilizados dependendo das condições reaccionais. Nestes processos, um composto desejado pode ser obtido introduzindo o grupo protector e efectuando a reacção e removendo depois o grupo protector se desejado.

Para além disso, o pró-fármaco do composto de fórmula (I) pode ser produzido da mesma maneira que no caso de grupos protectores, efectuando a reacção após introdução de um grupo especifico na fase de materiais de partida para intermediários, ou utilizando o composto de fórmula (I) obtido. A reacção pode ser efectuada aplicando processos conhecidos dos peritos no estado da técnica, tais como a esterificação, amidação, desidratação habituais e semelhantes.

Seguidamente, os processos de produção representativos para o composto de fórmula (I) vão ser descritos. Cada um dos processos de produção pode também ser efectuado considerando as referências em anexo à presente memória descritiva.

Além disso os processo de produção da presente invenção não se encontram limitados aos exemplos apresentados abaixo. 24

0 composto de fórmula (I) pode ser produzido fazendo reagir um composto (II) com um composto (III) . A reacção pode ser efectuada utilizando o composto (II) e o composto (III) em quantidades equivalentes ou numa quantidade excessiva na presença de um agente de condensação em condições de arrefecimento ou aquecimento, preferencialmente de -20°C a 60°C agitando geralmente de 0,1 horas a 5 dias, num solvente que é inerte à reacção.

Neste caso o solvente não se encontra particularmente limitado, mas os seus exemplos incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno, e xileno; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano, e clorofórmio; éteres tais como éter dietilico, tetrahidrofurano, dioxano, e dimetóxietano; N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetato de etilo, acetonitrilo, água ou uma sua mistura.

Exemplos do agente de condensação incluem l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida ou um seu cloridrato, diciclohexilcarbodiimida, 1,1'-carbonildiimidazole, difenilfosforilazida, oxicloreto de fósforo e semelhantes, mas não se encontram limitados a estes. Pode ser vantajoso nalguns casos para a reacção utilizar-se 25 por exemplo, um aditivo (por exemplo, 1-hidróxibenzotriazole ou semelhantes). Pode ser vantajosos nalguns casos para o avanço suave da reacção efectuar a reacção na presença de uma base orgânica tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, ou N-metilmorfolina, ou uma base inorgânica tal como carbonato de potássio, carbonato de sódio, ou hidróxido de potássio.

Além disso, pode também ser utilizado um processo em que o composto ácido carboxilico (II) é convertido num seu derivado reactivo, e depois feito reagir com o composto (III). Exemplos do derivado reactivo do ácido carboxilico incluem um halogeneto ácido obtido através da reacção com um agente de halogenação tal como oxicloreto de fósforo ou cloreto de tionilo, um anidrido ácido misto obtido pela reacção com isobutil cloroformato ou semelhantes, e um éster activo obtido pela condensação com 1-hidróxibenzotriazol ou semelhantes. A reacção entre estes derivados reactivos e o composto (III) pode ser efectuada por arrefecimento ou por aquecimento, preferencialmente de -20°C a 60°C, num solvente que é inerte na reacção, tal como hidrocarbonetos halogenados, hidrocarbonetos aromáticos, ou éteres.

Além disso, vários substituintes nos grupos R1 a R8 no composto de fórmula (I) podem ser facilmente convertidos noutros grupos funcionais utilizando o composto de fórmula (I) na forma de um material de partida e aplicando as reacções descritas no Exemplos seguintes, reacções evidentes para os peritos no estado da técnica, ou métodos modificados. Por exemplo, podem ser efectuadas tais reacções, através de qualquer combinação de processos que pode ser convencionalmente utilizados pelos peritos no estado da técnica, por 26 exemplo O-alquilação, N-alquilação, redução, hidrólise, amidação, e semelhantes. Seus exemplos serão descritos abaixo. 0 composto de fórmula (I) que possui um grupo amino pode ser produzido pela redução de um grupo nitro, por exemplo com base no processo descrito em "The fourth edition of Courses in Experimental Chemistry (Vol. 26)", editado pela The Chemical Society of Japan, Maruzen, 1992. 0 composto de fórmula (I) que possui um grupo amida pode ser produzido por acilação de um grupo amino, por exemplo, com base nos processos descritos em "The fourth edition of Courses in Experimental Chemistry (Vol. 22)", editado pela The Chemical Society of Japan, Maruzen, 1992 e "The fifth edition of Courses in Experimental Chemistry (Vol. 16)", editado pela The Chemical Society of Japan, Maruzen, 2005; ou "Compendium of Organic Synthetic Methods", Vols. 1 a 3. O composto de fórmula (I) possuindo um grupo o-dihidróxifenil pode ser produzido pela cisão de um anel 1,3-dioxolano, por exemplo, com base no processo descrito em "Journal of Medicinal Chemistry", 2001, 44, 1794-1801. O composto de fórmula (I) com um grupo fenilo substituído com um grupo pirrolilo pode ser produzido pela reacção para formar um anel pirrole, por exemplo com base no processo descrito em "Tetrahedron Letters" 1993, 34, 1929-1930. (Produção do composto de partida) 0 composto de partida (II) pode ser produzido pela reacção de síntese de índole de Fischer, por exemplo, com base no processo descrito em "The Fischer índole Synthesis" editado por Robinson, 1982. O composto de 27 partida (III) possuindo um álcool terciário pode ser produzido pela reacção de um derivado de ácido carboxilico (tal como um éster) com um reagente de Grignard, por exemplo, com base no processo descrito em "Synthesis" 1983, 12, 1030-1031. (Teste farmacológico)

Uma excelente actividade inibitória selectiva contra a 17pHSD humana do tipo 5 dos compostos da presente invenção foi confirmado pelos processos de teste descritos nas secções 1 a 3 abaixo. O processo pode ser efectuado seguindo os detalhes do processo descrito em Maniatis, T. et al., Molecular Cloning-A Laboratory Manual Cold Spring Harbor Laboratory, NY (1982), e semelhantes. Para além disso, os genes que codificam para a 17βΗ3ϋ humana do tipo 5 e tipo 3 descritos nas secções 1 e 2 abaixo e a 17βΗ3ϋ do tipo 5 e do tipo 3 podem ser obtidos pelo processo descrito em Molecular Endocrinology, 1997, 11(13), 1971-1984. 1. Isolamento do gene que codifica para a 17βΗ3ϋ do tipo 5 e purificação da enzima

Um ADNc de comprimento completo que codifica para a 17βΗ3ϋ humana do tipo 5 utilizada no teste farmacológico da presente invenção foi obtido pelo processo PCR utilizando um ADNc derivado de uma linha celular do cancro do pulmão humano, células A549, como molde. A sequência nucleótidica do ADNc obtida foi analisada pelo processo de terminação didesóxi e o clone emparelhado com a sequência conhecida da 17βΗ3Ό humana do tipo 5 (N° de acesso à GenBank NM 003739) foi seleccionado. Escherichia 28 coli BL21 foi transformada com um plasmídeo contendo o ADNc e cultivada em grande escala. As proteínas foram purificadas utilizando uma coluna GSTrapFF (fabricada pela Amersham) e PreScissionProtease (fabricada pela Amersham). 0 processo de purificação foi efectuado de acordo com as instruções anexas à coluna GSTrapFF. 2. Isolamento do gene que codifica para a 17βΗ3ϋ humana do tipo 3 e purificação da enzima

Um ADNc de cadeia completa que codifica para a 173HSD humana do tipo 3 utilizada no teste farmacológico da presente invenção foi obtido, através do método de PCR utilizando um ADNc derivado do testículo humano como molde. A sequência nucleótidica do ADNc obtida foi analisada pelo processo de terminação didesóxi e o clone emparelhado com a sequência conhecida da 17pHSD humana do tipo 3 (N° de acesso à GenBank BC034281) foi seleccionado. Posteriormente, a linha celular derivada do rim do feto humano, células 293, foram transformadas com um plasmídeo contendo o ADNc e as células foram colhidas 24 horas mais tarde.

As células recolhidas foram então destruídas numa solução de tampão fosfato contendo 5% de glicerol (500 yL por disco de 100 mm de uma solução de tampão fosfato (pH 7,4, 200 mM) contendo 5% de glicerol) e centrifugada (16000 rpm, 5 min, 4°c), e o sobrenadante foi utilizado como uma fonte de enzima. 3. Determinação das actividades da enzima da 17βΗ3Ώ do tipo 5 e do tipo 3 A actividade da enzima foi medida com base em Trevor M. Penning, et al., Biochem. J., 351, 67-77, (2000). 29

Utilizando especificamente um tampão de fosfato de 100 mM (pH 6,0), (1) a enzima purificada nesta secção 1 acima numa concentração final de 10 pg/ml, (2) androstenodiona numa concentração final de 300 nM, (3) NADPH numa concentração final de 200 μΜ, e (4) uma substância teste foi misturada para reagir à temperatura ambiente durante 2 horas, e depois a quantidade de testosterona produzida foi medida utilizando DELFIA (marca registada) testosterone Reagents R050-201 (fabricado por Perkin Elmer) . A medição foi efectuada de acordo com as instruções em anexo. A redução da quantidade de produção de testosterona na presença do composto foi obtida como um valor relativo em relação à quantidade de testosterona na ausência de enzima regulado para 0% e a quantidade de testosterona produzida na ausência do composto regulada para 100%. Então os valores de IC5o foram calculados, através do processo de regressão logístico.

Além disso, como um modelo in vitro próximo de um organismo vivo, a actividade da enzima acima pode ser medida utilizando uma célula que expressa a 17βΗ3Ό humana do tipo 5 ou análogo.

Além disso, as células LNCaP que expressam a 17pHSD humana do tipo 5 foram construídas a partir da linha celular derivada do cancro da próstata humano, células LNCaP, e foi avaliada uma actividade inibidora do crescimento celular do composto da presente invenção. 4. Construção de células LNCaP que expressam 17pHSD humana do tipo 5 Células LNCaP derivadas da linha celular do cancro da próstata humano foram transformadas com um plasmídeo contendo o clone selecionado na secção 1 acima e depois 30 foi obtida uma linha celular que apresenta uma expressão estável. 5. Determinação da capacidade de crescimento das células utilizando células LNCaP que expressam 173HSD humana do tipo 5 9000 células/poço das células transformadas obtidas na secção 4 acima foram inoculadas numa placa de 96 poços e cultivadas de um dia para o outro. Seguidamente adicionou-se androstenediona conjuntamente com um composto de teste numa concentração final de 10 nM, seguindo-se de uma cultura durante 7 dias. Após a cultura o número de células foi contado utilizando um CellTiter-Glo (marca registada) ensaio de luminescência de viabilidade das células (Promega). 0 CellTiter-Glo (marca registada) ensaio de luminescência de viabilidade das células é um reagente que mede o número de células, através da monitorização de um nível de ATP intracelular a partir da intensidade luminescente pela luciferase. A manipulação experimental foi efectuada de acordo com as instruções em anexo. A actividade inibidora do crescimento celular na presença de pelo menos um composto de teste foi calculada como um valor relativo em relação ao número de células na ausência da androstenediona estabelecido para uma proliferação de 0%, e o número de células na presença de androstenediona e na ausência do composto de teste eatabelecido para uma proliferação de 100%. Então os valores de IC5o foram calculados, através do processo de regressão logístico. A tabela 1 apresenta valores de IC50 da actividade inibidora contra a 17βΗ3Ό humana do tipo 5 e do tipo 3 dos compostos de exemplo incluídos nos compostos da 31 presente invenção, e os valores de IC50 da actividade inibidora do crescimento celular utilizando as células LNCaP que expressam a 17βΗ3ϋ humana do tipo 5 e do tipo 3. A abreviatura "Ex" representa Exemplo número.

Tabela 1

Ex Tipo 5 IC5o (nM) Type 3 IC5o (nM) LNCaP- 17β5-IC50 (nM) 1 4,5 >10,000 CTl OO 9 130 >10,000 10 15 15 >10,000 18 17 390 >10000 20 20 15 >10000 29 22 21 >10000 60 24 150 >10000 24 25 230 >10000 12 30 26 >10000 31

Como indicado nos resultados do teste acima, os compostos de fórmula (I) possuem dificilmente actividade inibidora contra 17βΗ30 humana do tipo 3 e possuem uma actividade inibidora selectiva para 17βΗ3Ό humana do tipo 5.

Neste contexto, o composto de fórmula (I) pode ser utilizado como um agente para evitar e/ou tratar uma doença associada com a 17βΗ3ϋ do tipo 5. Por exemplo, pode ser utilizada com um agente para evitar e/ou tratar uma doença associada com androgénio, uma vez que a sintese de androgénio é suprimida pela inibição de 17βΗ3Ό do tipo 5. 32

Exemplos de doenças associadas com o androgénio incluem cancro da próstata, hiperplasia prostática benigna, acne, seborreia, hirsutismo, calvície, alopécia, puberdade precoce, hipertrofia adrenal, síndroma do ovário policístico, cancro da mama, endometriose, leiomioma, ou semelhantes. Exemplos também incluem doenças associadas ao stress oxidativo tais como cancro do pulmão.

Além disso, uma vez que a 17βΗ3ϋ do tipo 5 é considerada responsável pela síntese intrácrina do androgénio na próstata, espera-se que inibidores selectivos da 173HSD do tipo 5 suprimam a síntese intácrina do androgénio na próstata selectivamente. Por isso, o composto de fórmula (I) pode ser utilizado como um agente para a prevenção e/ou tratamento de uma doença associada com o androgénio particularmente na próstata, em particular do cancro da próstata e hiperplasia benigna prostática.

Além disso, como indicado pelos resultados do teste acima, uma vez que os compostos de fórmula (I) possuem uma actividade inibidora muito fraca contra a 17βΗ3Ό humana do tipo 3, espera-se que suprimam a síntese intácrina da testosterona selectivamente na próstata pelos seus efeitos selectivos inibidores contra a 17βΗ3ϋ do tipo 5 sem afectar a biossíntese da testosterona derivada da 17βΗ3ϋ humana do tipo 3 nos testículos. Por outras palavras, uma vez que os compostos de fórmula (I) não influenciam a concentração de testosterona no sangue, podem ser utilizados como um agente para tratar e/ou evitar a hiperplasia prostática benigna e cancro da próstata sem efeitos adversos, tais como disfunção sexual devido à diminuição da concentração de testosterona no sangue, e semelhantes. 33

Além disso, como indicado nos resultados do teste acima, uma vez que os compostos de fórmula (I) exibem uma actividade inibitória do crescimento celular nas células LNCaP que expressam 17βΗ3ϋ humana do tipo 5, eles suprimem a síntese intácrina da testosterona selectivamente no cancro da próstata devido aos seus efeitos inibitórios contra 17βΗ3ϋ do tipo 5, assim pode ser utilizada para tratar e/ou evitar o cancro da próstata sem efeitos adversos.

Além disso, uma embalagem comercial que contém a composição farmacêutica acima mencionada é também útil e uma descrição incluindo os efeitos mencionados acima.

Uma preparação contendo um ou dois ou mais tipos do composto de fórmula (I) ou um seu sal como principio activo pode ser preparada de acordo com um processo geralmente utilizado, utilizando um veículo farmacêutico, excipiente, ou semelhantes que é geralmente utilizado no estado da técnica. A administração pode ser efectuada em qualquer forma de administração oral, através de comprimidos, pílulas, cápsulas, grânulos, pós, preparações líquidas, ou semelhantes, ou administração parentérica através de injecções tais como injecção intra-articular, injecção intravenosa, injecção, intramuscular, ou semelhante, assim como supositórios, gotas para os olhos, unguentos para os olhos, preparações líquidas percutâneas, unguentos, emplastros percutâneos, preparações líquidas transmucosas, emplastros transmucosas, inalações, e semelhantes. São utilizadas como composições sólidas para administração oral de acordo com a presente invenção, comprimidos, pós, grânulos, ou semelhantes. Numa tal composição sólida, um ou dois ou mais tipos de princípios 34 activos são misturados com pelo menos um excipiente inerte, tal como a lactose, manitol, glucose, hidróxipropilcelulose, celulose microcristalina, amido, polivinilpirrolidona, e/ou aluminometasilicato de magnésio. De acordo com um processo convencional, a composição pode conter aditivos inertes tais como um lubrificante, tal como estearato de magnésio, um desintegrante tal como carbóximetilamido de sódio, um agente estabilizador, e um agente solubilizador. Quando a ocasião o exige, os comprimidos, ou as pilulas podem ser revestidos com um revestimento de açúcar, ou um filme de materiais gástricos ou entéricos.

Composições liquidas para administração oral incluem emulsões farmaceuticamente aceitáveis, soluções, suspensões, xaropes, elixires, ou semelhantes, e contêm um diluente inerte geralmente utilizado, tal como água purificada ou etanol. Para além do diluente inerte, a composição liquida pode conter um adjuvante tal como um agente de solubilização, um agente humidificante, um agente de suspensão, um edulcorante, um agente para conferir sabor, um aromatizante, e um anti-séptico.

Injecções para administração parentérica incluem soluções estéreis aquosas ou não-aquosas, suspensões ou emulsões. 0 solvente aquoso inclui, por exemplo, água destilada para injecção ou soro fisiológico. Exemplos de solventes não aquosos incluem propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais, tais como azeite, álcoois tais como etanol, polisorbato 80 (Farmacopeia Japonesa), e semelhantes. Uma tal composição pode ainda conter um agente de tonicidade, um anti-séptico, um agente humidificante, um agente emulsionante, um agente dispersante, um agente estabilizante, ou um agente de solubilização. Estes são esterilizados, por exemplo, por 35 filtração, através de um filtro que retém bactérias, mistura de um agente esterilizante, ou irradiação. Para além disso, estes podem ser também utilizados preparando uma composição estéril sólida, e dissolvendo, ou suspendendo-a em água estéril ou num solvente estéril para injecção antes da utilização.

Preparações externas incluem unguentos, emplastros, cremes, geleias, cataplasmas, sprays, loções, gotas para os olhos, unguentos e semelhantes. Geralmente estão também incluídas as bases de unguentos, bases de loções, liquidos aquosos ou não aquosos, suspensões, emulsões e semelhantes. Exemplos de bases de unguentos ou de loções incluem polietileno glicol, propileno glicol, vaselina branca, cera de abelha branqueada, polióxido de etileno, óleo de castor hidrogenado, monoestearato de glicerilo, álcool estearilico, álcool cetilico, lauromacrogol, sesquioleato de sorbitano, e semelhantes.

Como preparações transmucosas, tais como preparações para inalação e transnasais, é utilizada uma forma sólida, liquida, ou semi-sólida, e podem ser preparadas de acordo com um processo convencionalmente conhecido. Por exemplo, um excipiente conhecido e também um agente para ajustar o pH, um anti-séptico, um agente tensioactivo, um lubrificante, um agente estabilizante, um agente de espessamento, ou semelhante pode ser adicionado de forma adequada. Para a sua administração, pode ser utilizado um dispositivo adequado para inalação ou para soprar. Por exemplo, um composto pode ser administrado isoladamente, ou como um pó de mistura formulado, ou como uma solução ou suspensão em combinação com um veiculo farmaceuticamente aceitável utilizando um dispositivo ou pulverizador convencionalmente conhecido, tal como um dispositivo de inalação de administração 36 calibrada. Os dispositivos de inalação de pó seco ou semelhantes podem ser para administração única ou múltipla, e podem ser utilizados um pó seco, ou uma cápsula contendo pó. Alternativamente, pode ser numa forma, tal como um spray de aerossol pressurizado, ou semelhante que utiliza um propulsor adequado, por exemplo um qás adequado, tal como clorofluoroalcano, hidrofluoroalcano, ou dióxido de carbono e análogos.

Numa administração oral, a dosagem diária é geralmente de cerca de 0,001 a 100 mg/kg, preferencialmente de 0,1 a 30 mg/kg, e mais preferencialmente 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal, administrada numa porção ou em duas a 4 porções divididas.

No caso de administração intravenosa, a dose diária é adequada de cerca de 0,001 a 10 mg/kg por peso corporal, uma vez por dia, ou duas, ou mais vezes por dia. Além disso, um agente transmucosal é administrado numa dose de cerca de 0,001 a 100 mg/kg por peso corporal, uma vez por dia ou várias vezes ao dia. A dose é decidida adequadamente em resposta a um caso individual considerando os sintomas, a idade, e o género e factores análogos.

Os compostos de fórmula (I) podem ser utilizados em combinação com vários agentes para tratar ou prevenir as doenças em que os compostos acima mencionados de fórmula (I) são considerados como sendo eficazes. A preparação combinada pode ser administrada simultaneamente, ou separadamente e continuamente, ou num intervalo de tempo desejado. As preparações a serem co-administradas podem ser uma mistura ou serem preparadas individualmente. (Exemplos) 37

Os processos de produção dos compostos de fórmula (I) como princípio activo da presente invenção vão ser descritos abaixo como Exemplos. Para além disso, os processos de produção para novos compostos entre os compostos utilizados como materiais de partida dos compostos de fórmula (I) vão ser descritos como Exemplos de Produção. Os processos de produção para os compostos de fórmula (I) não se encontram limitados aos processos de produção nos Exemplos específicos apresentados abaixo e podem ser produzidos, através de uma combinação destes processos de produção, ou processos de produção conhecidos.

Os Exemplos seguintes são descritos para explicar a presente invenção em maior detalhe, e a presente invenção não se encontra limitada aos Exemplos seguintes. Apesar da presente invenção ser completamente explicada, através de Exemplos deverá ser entendido que os peritos no estado da técnica vão considerar que várias alterações e modificações podem ser naturalmente efectuadas. Neste contexto, estas alterações e modificações estão incluídas na presente invenção, a não ser que se afastem do âmbito da presente invenção.

As abreviaturas seguintes são utilizadas nos Exemplos de Produção, Exemplos e Tabelas abaixo. Ex: Exemplo número, Rex: Exemplo de produção número, No: composto número, pf: ponto de fusão, Dados: dados físico-químicos (FAB+: FAB-MS (M+H)+, FAB-: FAB-MS (M-H)-, ESI+: ESI-MS (M+H)+, ESI-: ESI-MS (M-H)-, API+: API-ES-MS (M+H)+, EI: EI-MS (M)+, Cl: CI-MS (M+H)+, RMN-DMS0d6: δ (ppm) dos pico(s) no RMN em DMS0-d6) , Estr: Fórmula estrutural, Syn (REx): Números dos Exemplos de produção em que os compostos correspondents foram produzidos 38 utilizando o mesmo processo, DME: dimetóxietano, DMF: N,N-dimetilformamida, DMSO: dimetil sulfóxido, THF: tetrahidrofurano, 4M HCI/EtOAc: 4 mol/L solução de ácido clorídrico-acetato de etilo, MeCN: acetonitrilo, MeOH: metanol, álcool tBuOH: terc-butilo, TR: tempo de retenção (minutos) no HPLC.

Exemplo de Produção 1

Adicionou-se 3 g de bicarbonato de sódio a uma solução de 5 g de acetato de etil piperidin-4-il em 50 mL de dioxano e 50 mL de água a 0°C, e 4,6 mL de cloroformato de benzilo foi adicionado gota a gota, seguindo-se agitação à temperatura ambiente durante 3 dias. O líquido reaccional foi concentrado sob pressão reduzida para metade do volume, seguindo-se de extracção com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e com uma solução de cloreto de sódio aquosa, foi seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida para se obter 8,9 g de benzil 4-(2- etóxi-2-oxoetil)piperidina-l-carboxilato na forma de uma substância oleosa incolor.

Exemplo de Produção 2 A uma solução de 8,9 g de benzil 4-(2-etóxi-2-oxoetil)piperidina-l-carboxilato em 100 mL de THF adicionou-se a 0°C 46 mL de brometo de metil magnésio 1,4 M em tolueno, seguindo-se agitação à temperatura ambiente durante 3 horas.

Uma solução aquosa de cloreto de amónio 1M foi adicionada ao líquido reaccional seguindo-se extracção com acetato de etilo. 39 A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio aquoso, seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida para se obter 8,5 g de benzil 4-(2-hidróxi-2-metilpropil)piperidina-l-carboxilato na forma de uma substância oleosa incolor.

Exemplo de Produção 3 A uma solução de 8,5 g de benzil 4-(2-hidróxi-2-metilpropil)piperidina-l-carboxilato em 120 mL de metanol adicionou-se 500 mg de paládio-carbono a 10%, seguindo-se de agitação sob uma atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 1 dia. O material insolúvel foi removido por filtração, através de Celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter 5,6 g de 2-metil-l-(piperidin-4-il)-2-propanol na forma de um sólido branco.

Exemplo de Produção 4 A uma solução de 250 mg de etil 7-cloro-5-fluoro-lH-indole-2-carboxilato em 2 mL de metanol adicionou-se 5 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1M, seguindo-se agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. O líquido reaccional foi ajustado para uma condição ácida adicionando uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 M, seguindo-se extracção com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida para se obter 210 mg de ácido 7-cloro-5-fluoro-lH-indole-2-carboxílico na forma de um sólido branco. 40

Exemplo de produção 5 A uma solução de 250 mg de terc-butil4- (2- oxoetil)piperidina-l-carboxilato em 5 mL de THF adicionou-se 1,2 mL de brometo de metil magnésio 1,4 M em tolueno-THF, seguindo-se de agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se água ao liquido reaccional, seguindo-se uma extracção com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel [clorofórmio:metanol=l:0-10:1] para se obter 236 mg de terc-butil 4-2 (-hidróxipropil)piperidina-l-carboxilato na forma de uma substância oleosa incolor.

Tabela 2 REx Syn(REx) Estr Dados 1 1 Ϊ FAB+: 306 2 2 N Me ifte 0 CI+: 292 3 3 /γν,ΟΗ EI: 157 4 4 -- ci M s FAB -:212 5 5 Me © FAB +:244

Exemplo 1 41 A uma solução de 370 mg de ácido 5-cloroindole-2-carboxílico e 300 mg de 2-metil-l-(piperidin-4-il)-2-propanol em 8 mL de DMF adicionou-se 360 mg de cloridrato de l-etil-3-(dimetilaminopropil)carbodiimida e 250 mg de 1-hidróxibenzotriazole, seguindo-se agitação à temperatura ambiente durante 1 dia. Ácido clorídrico aquoso 0,5 M foi adicionado ao líquido reaccional seguindo-se extracção com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com uma solução de hidróxido de sódio aquoso 0,5 M e uma solução saturada de cloreto de sódio aquoso, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, e depois foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol=l:0-10:1), e depois cristalizado a partir de éter diisopropílico para se obter 268 mg de 1-{1-[(5-cloro-lH-indol-2-il)carbonil]piperidin-4-il}-2-metilpropan-2-ol na forma de um cristal branco.

Exemplo 24 A uma solução de 1800 mg de ácido 5-metilindole-2-carboxílico e 1500 mg de 2-metil-l-(piperidin-4-il)-2-propanol em 25 mL de DMF adicionou-se 2100 mg de cloridrato de l-etil-3-(dimetilaminopropil)carbodiimida e 1500 mg de 1-hidróxibenzotriazole, seguindo-se agitação à temperatura ambiente durante 1 dia. Ácido clorídrico aquoso 0,5 M foi adicionado ao líquido reaccional seguindo-se extracção com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com uma solução de hidróxido de sódio aquoso 0,5 Me uma solução saturada de cloreto de sódio aquoso, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, e depois concentrou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi 42 purificado por cromatografia em coluna de silica gel (clorofórmio:metanol=l:0-10:1), e depois cristalizado a partir de uma mistura de acetato de etilo/éter diisopropilico para se obter 2140 mg de 2-metil-l-{1-[(5-metil-lH-indol-2-il)carbonil]piperidin-4-il}propan-2-ol na forma de um cristal branco.

Exemplo 25 A uma solução de 478 mg de ácido 5-metóxiindole-2-carboxílico e 432 mg de 2-metil-l-(piperidin-4-il)-2-propanol em 8 mL de DMF adicionou-se 575 mg de cloridrato de l-etil-3-(dimetilaminopropil)carbodiimida e 169 mg de 1-hidróxibenzotriazole, seguindo-se agitação à temperatura ambiente durante 1 dia. Ácido clorídrico aquoso 0,2 M foi adicionado ao líquido reaccional seguindo-se extracção com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com uma solução de hidróxido de sódio aquoso 0,2 M e uma solução saturada de cloreto de sódio aquoso, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, e depois concentrou-se sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol=l:0-24:1), e depois cristalizado a partir de uma mistura de acetato de etilo/éter diisopropilico para se obter 683 mg de 1-{1-[(5-metóxi-lH-indol-2-il)carbonil]piperidin-4-il}-2-metilpropan-2-ol na forma de um cristal branco.

Exemplo 26 3 mL de solução em A uma solução de 150 mg de ácido 5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indole-6-carboxílico em diclorometano adicionou-se 1,5 mL de uma 43 diclorometano de tribrometo de boro 1M a 0°C, seguindo-se agitação à temperatura ambiente durante 8 horas. Adicionou-se água ao liquido reaccional, seguindo-se extracção com acetato de etilo. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de cloreto de sódio aquoso, seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. A uma solução do sólido branco resultante em 3 mL de DMF adicionou-se 140 mg de 2-metil-l-(piperidin-4-il)-2-propanol, 150 mg de cloridrato de l-etil-3-(dimetilaminopropil)carbodiimida e 105 mg de 1-hidróxibenzotriazole, seguindo-se agitação à temperatura ambiente durante 1 dia. Ácido clorídrico aquoso 0.5 M foi adicionado ao líquido reaccional, seguindo-se extracção com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com solução de hidróxido de sódio aquoso 0.5 Me uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada, seca sobre uma solução de sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sílica gel [clorofórmio:metanol = 1:0-10:1], e depois solidificado utilizando acetato de etilo-hexano para se obter 42 mg de 2-{[4-(2-hidróxi-2- metilpropil)piperidin-l-il]carbonil}-1H-índole-5,6-diol na forma de um sólido branco.

Exemplo 27

A uma solução de 838 mg de 2-metil-l-{1-[(5-nitro-lH-indol-2-il)carbonil]piperidin-4-il}propan-2-ol em 15 mL de metanol adicionou-se 80 mg de 10% de carbono -paládio, seguindo-se agitação sob uma atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 1 dia. O 44 material insolúvel foi removido por filtração, através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 residuo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel [clorofórmio : metanol = 1:0-10: 1], e depois solidificado a partir de hexano- acetato de etilo para se obter 576 mg de 1-{1-[(5-amino-lH-indol-2-il)carbonil]piperidin-4-il}-2-metilpropan-2-ol na forma de um sólido castanho claro.

Exemplo 28 A uma solução de 105 mg de 1-{1-[(5-amino-lH-indol-2-il)carbonil]piperidin-4-il}-2-metilpropan-2-ol em 2 mL de dioxano e 2 mL de THF adicionou-se 32 yL de anidrido acético, seguindo-se agitação à temperatura ambiente durante 2 dias. Adicionou-se água ao liquido reaccional seguindo-se extracção com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secou-se sobre sulfato de sódio e depois concentrou-se sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna [clorofórmio : metanol = 1:0-10: 1], e depois solidificado utilizando acetato de etilo - hexano para se obter 110 mg de N- (2-{[4-(2-hidróxi-2-metillpropil)piperidin-l-il]carbonil}-lH-indol-5-il) acetamida na forma de um sólido branco.

Exemplo 29 A uma solução de 127 mg de 1-{1-[(5-amino-lH-indol-2-il)carbonil]piperidin-4-il}-2-metilpropan-2-ol em 3 mL de metanol adicionou-se 90 mL de 2,5- dimetóxitetrahidrofurano e 1 mL de ácido acético, 45 seguido de agitação a 60°C durante 1 dia. Adicionou-se ácido clorídrico 1 M ao líquido reaccional que foi então extraído com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, foi seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel [clorofórmiormetanol = 1:0-10:1], e depois solidificado a partir de acetato de etilo - hexano para se obter 30 mg de 2-metil-l-(l-{[5-(lH-pirrol-l-il)-lHindol-2—11]carbonil}piperidin-4-il)propan-2-ol na forma de um sólido branco.

Exemplo 30 A uma solução de 233 mg de terc-butil 4-(2-hidróxi propil)piperidina-l-carboxilato em 4 mL de acetato de etilo adicionou-se 3 mL de HCl/EtOAc 4M, seguindo-se de agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. O líquido reaccional foi concentrado sob pressão reduzida para se obter cloridrato de 4-(2- hidróxipropil)piperidina. Adicionou-se a uma solução de cloridrato de 4-(2-hidróxipropil)piperidina e 155 mg de ácido indole-2-carboxílico em 5 mL de DMF, 0,15 mL de trietilamina, 190mg de cloridrato de l-etil-3- (dimetilaminopropil) carbodiimida e 130 mg de 1-hidróxibenzotriazole, seguindo-se de agitação à temperatura ambiente durante 1 dia. Ácido clorídrico aquoso 0,5 M foi adicionado ao líquido reaccional seguindo-se uma extracção com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 0,5 M e salmoura saturada, foi seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão 46 reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel [clorofórmio : metanol = 1:0-10:1], e depois solidificado utilizando éter diisopropílico para se obter 49 mg de 1-[1-(lH-indol-2-ilcarbonil)piperidin-4-il]propan-2-ol na forma de um sólido branco.

Exemplo 31 A uma solução de 500 mg de ácido indole-2-carboxílico e 530 mg de acetato de etil piperidin-3-il em 8 mL de DMF adicionou-se 610 mg de cloridrato de 1-etil-3-(dimetilaminopropil)carbodiimida e 430 mg de 1-hidróxibenzotriazole, seguindo-se agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se ácido clorídrico aquoso 0,5 M ao líquido reaccional, seguindo-se extracção com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com uma solução de hidróxido de sódio aquosa 0,5 Me solução aquosa de cloreto de sódio saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro e depois concentrada sob pressão reduzida para se obter 519 mg de acetato de etil [ 1-(lH-indol-2-ilcarbonil) piperidin-3-il] . A uma solução de 392 mg do acetato de etilo [1-(lH-indol-2-ilcarbonil)piperidin-3-il] resultante em 7 mL de THF adicionou-se 30 mg de borohidreto de lítio, seguindo-se de agitação à temperatura ambiente durante 1 dia. Água foi adicionada ao líquido reaccional, seguindo-se extracção com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel [hexano: acetato de etilo = 1:0-2:1] , e depois cristalizado a partir de éter diisopropílico para se obter 92 mg de 2-[1-(lH-indol-2- 47 ilcarbonil)piperidin-3-il]etanol na forma de um sólido branco.

Exemplo 32 A uma solução de 4,1 mg de 4-piperidina etanol, 5.3 mg de ácido 5-fluoro-lH-indole-2-carboxílico, e 4.0 mg de 1-hidróxibenzotriazole em 0,6 mL de DMF adicionou-se 100 mg de PS-Carbodiimida (Argonaut Technologies) à temperatura ambiente seguindo-se de agitação de um dia para o outro. Adicionou-se ao liquido reaccional 50 mg de MP-Carbonate (Argonaut Technologies) e 50 mg de PS-Isocyanate (Argonaut Technologies) à temperatura ambiente, seguindo-se de agitação durante 2 horas, e o material insolúvel foi filtrado . O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter 8,8 mg de 2-{1- [ (5-fluoro-lH-indol-2-il)carbonil]piperidin-4-il} etanol.

As condições de HPLC efectuadas para a determinação do TR são apresentadas abaixo.

Coluna: Wakosil-II 5C18AR (marca registada) (dimensão da partícula: 5 pm, diâmetro interno: 2,0 mm, e comprimento: 30 mm).

Tabela 3

Tempo (min) A sol (%) B sol (%) 0-4 O í O 10-100 LO 1 0 100

Fase móvel: sol. A, 5 mM, solução aquosa de ácido trifluoroacético 5 mM, e sol. B, metanol.

Caudal: 1,2 mL/min

Comprimento de onda de detecção: 254 nm 48

Temperatura da coluna: 35,0°C Volume de injecção: 5 pL

Os compostos dos Exemplos até ao Exemplo 48 apresentado nas Tabelas seguintes foram produzidos da mesma maneira que nos Exemplos acima mencionados. Processos de produção e estruturas dos compostos de Exemplo respectivos são indicados nas Tabelas 4,5,8 e 9, e os dados físico-químicos são apresentados na Tabelas 6, 7 e 10.

Para além disso, estruturas de outros compostos da presente invenção são apresentadas na Tabela 11. Estes compostos podem ser facilmente produzidos de acordo com os processos de produção acima mencionados, processos descritos nos Exemplos, ® processos evidentes para os peritos no estado da técnica, ou os seus processos modificados.

Tabela 4

Ex Syn (Ex) Éstr Ex Syn (Ex) Estr 1 1 /'VYí0* H $ 2 1 O 4 1 €h rYV* 3 1 «Y ——— 6 1 f~% c Y ‘X e/ VS""-· ** 5 1 8 è ——-- 8 1 Cí \ /1 * r ¢/ V vO»* *** ” í> 7 1 .... ,.&ί 10 1 puso <OX<fí _ S i v 9 1 Ch n” Y h è — 49 (continuação)

Ex Syn (Ex) Estr Ex Syn (Ex) Estr 11 1 X. ,k- J*** ftto £ Y 12 1 Oi rfx'’’ ÇJ 13 1 Or i è \ f'Yl°" Ή , tf ) fcto íAí li Ϊ 0 14 1 Qx rr^°" 15 1 w. ^**V*^**' * 16 1 Α>ϊ r-rUÇ N «

Tabela 5

Ex Syn (Ex) Estr Ex Syn (Ex) Estr 17 1 OV'-'**'** 18 1 Me <Y ror H l 19 1 Wx : <tó·^ ! Yv ,*n i ,.Ãv^3Mnv' W *' ò i 20 1 0/-¾ r y v* M $ 21 1 /N»*i oh rr-~ «’Τ" 22 1 \./u f'Tvf” ΆΌ » | 23* 1 \./l O vw 8 A X.OH 24 24 / ‘X . ,ΛΧ \ í> 5; t v Λ Ss'\X .li, J1& * b 25 25 níc-í\ CV, ,··ν-·χ^ ** K 0 26 26 «-Ή .•-ν'χ01'1 ..... ,\ ,w h ^ ' 27 27 28 28 o 11 r.r s,*· fi è 29 29 o o V .s· v Λ·ν .Cim N,\. X ,f-k J»*' *** 8 )> 30 30 Ou rrr* r ::: 31* 31 Q\ . ” l *Exemplo de Referência 50

Tabela 6

51 (continuação)

Ex L5

Dados RMN-DMS0d6 (400 MHz): 1.08- 1. 21 (8 H , m) r 1. 33 (2 H, d, J= :5.2 Hz) , 1. 12 -1 . 87 (3 H, m) 2. 82- 3. 17 (2 H, m) , 4 .11 (1 H r s) , 4 .36 (2 H, d, J= 13 .2 Hz) r 6. 53 d H, m) , 6. 70 d H , m) r 6. 87 d H, m) , 7. 20 d H , m) r 8 . 76 d H, s) r 11 .20 d H , s) ; FAB+ : 317; pf: 212-219 °C 16 FAB+: 345 17

RMN-DMSOd6 (400 MHz) : 1. 05 - 1. 18 (8 H, m) , 1 . 33 (2 H r d, J= 5.2 Hz) , 1.71 -1 . 84 (3 H, m) 2 . 21 (3 H, s) , 2 . 38 (3 H, s) , 2.97 (2 H, m) , 4 . 04 (2 H, m) , 4.10 d H, s) , 6 . 97 d H, m) , 7.20 d H, m) , 7 .30 d H, m) , 11.01(1 H, s) ; FAB+ : 32 9; pf: 166-168 °C 18 FAB+: 315 19 FAB+: 357 RMN-DMSOd6 (400 MHz): 1.11- 1. 23 (8 H , m) , 1.33 (2 H, d, J= d. 2 Hz) , 1.77 -1. 90 (3 H, m) 2. 77 - 3.28 (2 H, m) r 4 . 12 d H, s) , 4 .34 (2 H, m) r 7 . 03 d H, m) , 7 .56 d H, m) r 8 . 07 d H, m) , 8 . 64 d H, m) r 12.28 d H, s) r FAB + : 346 ; pf: 223 -225 °c 20 52

Tabela 7

Ex Dados 21 EI : 272 22 RMN-DMS0d6 (400 MHz): 1. 11- 1.19 (2 H , m) , 1.38-1.43 (2 H, m) , 1.73- 1.76 (3 H, m) , 2.36 (3 H, s) , 2.98 (2 H, s), 3. 45-3. 49 (2 H, m) , 4.37-4.44 (3 H , m), 6.63 d H, m), 7.00 d H, m) , 7.29 d H, m), 7.36 d H, s), 11.38 d H, s) ; EI: 286; pf: 163-165 °C 23 FAB+: 273 24 RMN-DMS0d6 (400 MHz): 1. 08- 1.21 (8 H , m) , 1.33 (2 H r df J=5.6 Hz) , 1.75-1.88 (3 H, m) , 2.36 (3 H , s) , 3.01 (2 H, m) , 4.11 d H, s) , 4.37 (2 H, m) , 6.62 d H, m) , 6.99 d H, m) , 7.29 d H, m) , 7.36 d H, m) , 11.37 (1 H, s); FAB+: 315; pf: 149-150 °C 25 NMR-DMS0d6: 1. 11-1.21 (8 H, m) , 1.33 (2H, d, J=5.2 Hz), 1.75-1.88 (3 H , m), 3.01 (2 H, m) , 3.75 (3 H, s) , 4.11 (1 H , s) , 4.36 (2 H , m) , 6.63 (1 H , m) , 6.82 (1 H , m) , 7.06 (1 H , m) , 7.29 (1 H , m) , 11.36 (1 H, s) ; FAB+: 331; pf: 149-151 "C 26 FAB+:333 27 FAB+: 316 28 FAB+: 358 29 FAB+: 366 53 (continuação)

Ex Dados 30 RMN-DMS0d6 (400 MHz): 1.02- 1.24 (6 H , m) , 1.34 d H, m) , 1.69- 1.83 (3 H, m) , 2.81-3.18 (2 H, m) , 3.72 d H, m) , 4. 36 (1 H, d , J=4.8 Hz) , 4.42 (2 H, m) , 6.73 (1 H, m), 7 . 03 d H, m) , 7.17 (1 H, m) , 7 .40 d H, m) , 7.59 d H, m) , 11.52 d H, s); FAB+ : 287 ; pf: 163- 167 °C 31 FAB+ : 273

Tabela 8

Ex Syn (Ex) Estr Ex Syn (Ex) Estr 32 32 $ i Λ·λνλ) i '--O'" 33 32 34 32 O 35 32 rv. -Λ·1 Ç-ν' V-WI · ,., Vvv'‘ '·’ 36 32 ^ 1 V'1*·1 37 32 38 32 39 32 r 40 32 9 j 41 32 Λ ζν» 54

Tabela 9

Ex Syn (Ex) Estr Ex Syn (Ex) Estr 42 32 43 32 F 44 32 HO ' \ jf ~/*<γ' γ 0 45 32 λν $ “w-VV''! V*K 1ν-4,,·ν lVi 'λ'·' -W*·’ 46 32 /'O Vv?· 47 32 κ*Λ'\ ? ' > ' -3 11 'Ί V "‘‘ν ''"'ΟΗ 48 32 9- ../νΥ'Ν ^3>"· V'A'·-»· Ο

Tabela 10 Εχ Dados 32 TR: 2,16 ESI+: 291 33 TR: 2,47 ESI+: 307 34 TR:1,94 ESI+: 303 35 TR: 2,73 ESI+: 379 36 TR:1,21 ESI+: 289 37 TR: 2,56 ESI+: 301 38 TR: 2,01 ESI+: 318 39 TR:2,18 ESI+: 291 40 TR: 2,45 ESI+: 307 41 TR: 2,06 ESI+: 303 55

Ex Dados 42 TR: 2,29 ESI+: 309 43 TR: 2,27 ESI+: 309 44 TR:1,69 ESI+: 317 45 TR:1,80 ESI+: 333 46 TR:1,74 ESI+: 333 47 TR:1,30 ESI+: 348 48 TR: 2,48 ESI+: 409

Tabela 11 N° Estr N° Estr 1 íf^V^”*'““ 2 >*S65l rrV" & í 3 Ú «O-R rr>" ν»γ>· «· O 4 Qi/PC "í 5 KC V—- th rrx** 5 6 *K Xw\ \ * i r τ > 'Vv.*.....*· ” è 7 f>R "Vv^v™ **» H S 8 t Vo ^ w / V .--V --X Ori X f Ί ; r \.A n Jm*· m* g γ·- * ò 9 rv ^ tN Jm/m» « | v 10 Cí «*>-í h rw0” « 1 56 - N° Estr N° Estr —-— 12 11 >“'v v/" Ml í nV'"’ 13 MB"!;'·0 sr v ”·" * & 14 Ct 15 Vo C 7**^

Aplicabilidade Industrial

Uma vez que o composto que é um princípio activo do medicamento da presente invenção possui um efeito inibidor selectivo contra 17PHSD do tipo 5 e um excelente efeito farmacológico, com base neste facto a composição farmacêutica da presente invenção pode ser utilizada como um agente para tratar e/ou evitar doenças associadas com a 17βΗ3ϋ do tipo 5, particularmente cancro da próstata, hiperplasia prostática benigna, acne, seborreia, hirsutismo, calvície, alopécia, puberdade precoce, hipertrofia adrenal, síndroma do ovário policístico, cancro da mama, cancro do pulmão, endometriose, leiomioma, ou semelhantes.

Lisboa, 10 de Outubro de 2012.

Claims

1 Reivindicações 1. Composto de fórmula (Ia), ou um seu sal:

em que: r! r2, e R3, que são iguais ou diferentes uns dos outros, são H ou alquilo Ci-β; R4, R5, R6, R7, e R8, que são iguais ou diferentes uns dos outros, são H, alquilo Ci-6, halogéneo, halogeno alquilo Ci-6, nitro, -X-cicloalquilo que pode estar substituído, -X-arilo que pode estar substituído, grupo -X-heterociclico que pode estar substituído, -X-COOR0, -X-CONR^R11, -X-CN, -X—0R°, -X-SR0, -X-S(O)- alquilo Ci_6, -X-S(0)2" alquilo Ci-6, -X-NR10R11, -X-NR0C(O)R10, -X-NR°C (0) OR10, -X-NR°C (0) NR10R11, - X-NR°S (0) 2R10/- X-O-halogeno alquilo Ci_6, -X-O-X- cicloalquilo que pode estar substituído, -X-O-X-arilo que pode estar substituído, grupo -X-O-X-heterocíclico que pode estar substituído, ou -X-O-alquileno Ci-6-0R°; ou R6 e R7 estão combinados para formar -O-alquileno Ci-e-O-; r°, que pode ser igual ou diferente um do outro, é H ou alquilo Ci-6; R10 e R11, que são iguais ou diferentes um do outro, são H, alquilo Ci_6, halogeno alquilo Ci_6, -X-cicloalquilo, -X-arilo, ou grupo -X-heterociclico; ou 2 R10 e R11, conjuntamente com o N ao qual estão ligados, formam um grupo heterocíclico saturado que pode estar substituído; e X, que é igual ou diferente um do outro é uma ligação ou um alquileno Ci_6.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal, em que R1 e R2 são alquilo Ci-6, e R3 é H.

3. Composto de acordo com a reivindicação 2, ou um seu sal em que R4, R5, R6, e R7 que são iguais ou diferentes um do outro são H, alquilo Ci_6, halogéneo, ou - O-alquilo Ci_6.

4. Composto de acordo com a reivindicação 2 ou 3, ou um seu sal, em que R8 é H, alquilo Ci-6, halogéneo, halogeno alquilo Ci-6, nitro, cicloalquilo, OH, ou -O-alquilo Ci-6.

5. Composto de acordo com a reivindicação 4 ou um seu sal, em que R8 é alquilo Ci-6, halogéneo, ou -O-alquilo Ci-6·

6. Composto de acordo com a reivindicação 2, que é selecionado a partir do grupo que consiste em: 1 [1-(lH-indol-2-ilcarbonil)piperidin-4-il]propan-2-ol; 2 metil-l-{1-[(4-metil-lH-indol-2-il)carbonil]piperidin-4- 3 il}propan-2-ol; 4 2-metil-l-{1-[(5-metil-lH-indol-2-il)carbonil]piperidin-4- 5 il}propan-2-ol; 6 2- metilpropan-2-ol; 7 1-{1- [ (5-terc-butil-lH-indol-2-il)carbonil]piperidin-4-il} -2-metilpropan-2-ol; 8 1- {1-[(3,5-dimetil-lH-indol-2-il)carbonil]piperidin-4-il}- 3 1 — {1—[ (4 — fluoro-lH-indol-2-il)carbonil]piperidin-4-il}-2-metilpropan-2-ol; 1-{1- [ (5 — fluoro-lH-indol-2-il)carbonil]piperidin-4-il}-2-metilpropan-2-ol; 1-{1-[ (4-cloro-lH-indol-2-il)carbonil]piperidin-4-il}-2-metilpropan-2-ol; 1-{1-[ (5-cloro-lH-indol-2-il)carbonil]piperidin-4-il}-2-metilpropan-2-ol; 1-{1-[(5-bromo-lH-indol-2-il)carbonil]piperidin-4-il}-2-metilpropan-2-ol; 1- {1-[ (7-cloro-5-fluoro-lH-indol-2-il)carbonil]piperidin-4-i1} -2-metilpropan-2-ol; 2- {[4-(2-hidróxi-2-metilpropil)piperidin-l-il]carbonil}-lH-indol-5-ol; 1-{1-[(4-metóxi-lH-indol-2-il)carbonil]piperidin-4-il} - 2-metilpropan-2-ol; 1—{—[(5-metóxi-lH-indol-2-il)carbonil]piperidin-4-il}-2-metilpropan-2-ol; 1- {1-[(6-metóxi-lH-indol-2-il)carbonil]piperidin-4-il}-2-metilpropan-2-ol; 2- metil-l-(1—{[5-(trifluorometóxi)-lH-indol-2-il]carbonil}piperidin-4-il)propan-2-ol; e 2-metil-l-{1-[(5-nitro-lH-indol-2-il)carbonil]piperidin-4-il}propan-2-ol, ou um seu sal.

7. Composição farmacêutica compreendendo o composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal, e um excipiente farmacêuticamente aceitável.

8. Uso do composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal, para o fabrico de uma composição farmacêutica para 4 evitar ou tratar uma doença associada com a 17pHSD do tipo 5.

9. Uso do composto de acordo com a reivindicação 1, ou de um seu sal, para o fabrico de uma composição farmacêutica para evitar ou tratar o cancro da próstata, hiperplasia benigna da próstata, acne, seborreia, hirsutismo, calvicie, alopécia, puberdade precoce, hipertrofia adrenal, sindroma do ovário policistico, cancro da mama, endometriose, cancro do pulmão, ou leiomioma.

10. Embalagem comercial, compreendendo uma composição farmacêutica contendo o composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal; e uma descrição de que o composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal é capaz de ser utilizado, ou deveria ser utilizado para tratar e/ou evitar cancro da próstata, hiperplasia benigna da próstata, acne, seborreia, hirsutismo, calvicie, alopécia, puberdade precoce, hipertrofia adrenal, sindroma do ovário policistico, cancro da mama, endometriose, cancro do pulmão, ou leiomioma.

11. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal para ser utilizado no tratamento do cancro da próstata, hiperplasia benigna da próstata, acne, seborreia, hirsutismo, calvicie, alopécia, puberdade precoce, hipertrofia adrenal, sindroma do ovário policistico, cancro da mama, endometriose, cancro do pulmão, ou leiomioma. Lisboa, 10 de Outubro de 2012.