PT2182948E - Utilização de imidazoquinolinas para o tratamento de doenças dependentes do egfr ou doenças que adquiriram resistência a agentes que têm como alvo membros da família egfr - Google Patents
Utilização de imidazoquinolinas para o tratamento de doenças dependentes do egfr ou doenças que adquiriram resistência a agentes que têm como alvo membros da família egfr Download PDFInfo
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ΡΕ2182948 1
DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO DE IMIDAZOQUINOLINAS PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS DEPENDENTES DO EGFR OU DOENÇAS QUE ADQUIRIRAM RESISTÊNCIA A AGENTES QUE TÊM COMO ALVO MEMBROS DA FAMÍLIA EGFR" A presente revelação descreve a utilização do composto 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3--di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo (composto A) ou um seu tautómero, ou um seu sal farmaceuti-camente aceitável, ou um seu hidrato ou solvato no tratamento de doenças dependentes de membros da família do Recetor do Fator de Crescimento Epidérmico (EGFR) (incluindo o EGFR1 também conhecido como HER1 ou Erb-Bl, EGFR2 também conhecido como HER2 ou Erb-B2, e EGFR3 também conhecido como HER3 ou Erb-B3) ou doenças que adquiriram resistência a agentes que têm por alvo membros da família do EGFR, utilização do referido composto ou um seu tautómero, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu hidrato ou solvato, para o fabrico de composições farmacêuticas para o tratamento das referidas doenças, combinações dos referidos compostos com moduladores de EGFR para a referida utilização, métodos de tratamento das referidas doenças com os referidos compostos, e preparações farmacêuticas para o tratamento da referidas doenças compreendendo os referidos compostos, sozinhos ou em combinação, especialmente com um modulador do EGFR. 2 ΡΕ2182948
Mutações somáticas no domínio tirosina-cinase do EGFR têm sido associadas com a resposta clínica a inibidor de tirosina-cinase do EGFR como Gefitinib (Iressa®) ou Eriotinib (Tarceva®) (Paez et al., "EGFR mutations in lung câncer: correlation with clinicai response to gefitinib therapy" in Science, 304, 1497-1500) . A resistência adquirida a moduladores de EGFR ocorre em pacientes que inicialmente responderam clinicamente à terapia, mas em seguida desenvolveram tumores progressivos. A resposta refratária aos inibidores da cinase do EGFR é exemplificada com a mutação secundária resistente T790M (Kobayashi et al., "EGFR mutation and resistance of non-small cell lung câncer to gefitinib" in N. Engl J Med, Vol 352, 786-792), que é comparável à ou às mutações de resistência observadas para Gleevec/Glivec ou Dasatininb na leucemia mieloide crónica (LMC) (Gorre et al., "Bcr-Abl point mutants isolated from patients with imatinib mesylate resistant chronic leukemia reamin sensitive to inhibitors of the Bcr-Abl chaperone heat shock protein 90" in Blood, vol 100, 3041-3044) ou pacientes de «GIST» (tumor estromático gastrointestinal) (Antonescu et al., "Acquired resistance to Imatinib in gastrointestinal stromal tumors occurs through secondary gene mutation" in Clin. Câncer. Res., Vol 11, 4182-4190).
Evidências de que a ativação da via PI3K a jusante do EGFR ativado existem na literatura. Assim, a ablação genética da subunidade catalítica de PI3K (pllO) em 3 ΡΕ2182948 fibroblastos de embrião de rato torna as células resistentes à transformação por uma forma ativada de EGFR {Zhao et al., "The pllO alpha isoform of PI3K is essential for proper growth factor signaling and oncogenic transfor-mation", PNAS, vol 103, 16296-16300). HER3 (ErbB-3), um dos quatro membros da familia do EGFR e parceiro de HER1 (EGFR1) é muitas vezes sobre-expressado em tumores sensíveis a inibidores do EGFR, e está correlacionado com o recrutamento e ativação de PI3K constitutivo (Engelman et al., «ErbB-3 mediates phosphoinositide 3-kinase activity in gefitinib-sensitive non small cell lung câncer cell lines» in PNAS, vol. 102, 3788-3793; Sergina et al., "Escape from HER-family tyrosine kinase inhibitor therapy by the kinase-inactive HER 3"). A caracterização genética e bioquímica de biópsias de tumores e linhagens celulares de tumor abrigando amplificação de EGFR e resistência a inibidor do EGFR revelaram um estado de ativação constitutiva da via PI3K {Engelman et al., "Allelic disruption obscures detection of a biologically significant resistance mutation in EGFR amplified lung câncer" in The Journal of Clinicai Investigation, vol. 116, 2695-2706).
Zaho Jean J et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 103(44) (31 out 2006) 16296-16300, descrevem experimentos envolvendo ratos que carregam um alelo condicionalmente visado do gene PI3KCA e sugerem que a isoforme de PI3K é essencial para a sinalização e transformação oncogénica do fator de crescimento apropriado. 4 ΡΕ2182948
Ivanov Vladimir N. et al., Oncogene, 24(4) (20 jan 2005) 616-626) revelam os efeitos dum tratamento combinado de vários inibidores de EGFR e arsenite em melanomas EGFR-positivos humanos.
Bianco et ai., International Journal of Biochemistry and Cell Biology, 39(7-8) (10 jul 2007) 1416-1431, reveem o papel de EGFR na carcinogénese e progressão de tumor e discutem numerosos anticorpos monoclonais e algumas moléculas pequenas que atuam como inibidores de tirosina-cinase. WO 2005/054238 revela certas imidazoquinolinas e seus sais que são descritas como sendo úteis no tratamento de doenças dependentes de proteina-cinase.
Surpreendentemente, verificou-se que derivados de imidazoquinolina específicos, que foram descritos em WO 2006/122806 provocam forte atividade antiproliferativa e uma resposta antitumoral in vivo das linhas celulares do cancro da mama e do pulmão com EGFRs amplificados e/ou EGFR1 mutantes, como agente único e em combinação com moduladores de cinase de EGFR. Por conseguinte, os referidos compostos são úteis para o tratamento de doença dependente de EGFR.
Derivados de imidazoquinolina específicos, sua preparação e formulações farmacêuticas adequadas contendo ΡΕ2182948 5 os mesmos postos de
são descritos em WO 2006/122806 Fórmula I e incluem com
fb’" N ff "R? í í «M, em que
Rx é naftilo ou fenilo onde o referido fenilo é substituido por um ou dois substituintes independente selecionados do grupo constituido por halogéneo; alquilo inferior não substituido ou substituído por halogéneo, ciano, imidazolilo ou triazolilo; cicloalquilo; amino substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo constituído por alquilo inferior, alquil inferior-sulfonilo, alcoxi inferior e alcoxi infe-rior-alquil inferior-amino; piperazinilo não substituído ou substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo constituído por alquilo inferior e (alquil inferior)sulfonilo; 2-oxo-pirrolidinilo; alcoxi in-ferior-alquilo inferior; imidazolilo; pirazolilo; e triazolilo; R2 é O ou S; R3 é alquilo inferior; R4 é piridilo não substituído ou substituído por halogéneo, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior ou piperazinilo não substituído ou substituído por alquilo inferior; pirimidinilo não substituído ou substituído por 6 ΡΕ2182948 alcoxi inferior; quinolinilo não substituído ou substituído por halogéneo; quinoxalinilo; ou fenilo substituído com alcoxi; R5 é hidrogénio ou halogéneo; n é 0 ou 1; R.6 é óxido; com a condição de que se n = 1, o átomo de N que carrega o radical R.6 tem uma carga positiva; R7 é hidrogénio ou amino; ou um seu tautómero, ou um sal f armaceuticamente aceitável, ou um seu hidrato ou solvato.
Os radicais e os simbolos conforme usados na definição de um composto de fórmula I têm os significados conforme divulgado em WO 2006/122806. O composto da presente invenção é um composto que é especificamente descrito em WO 2006/122806, isto é, o composto 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3--di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo (Composto A) ou um seu tautómero, ou um seu sal farmaceu-ticamente aceitável, ou um seu hidrato ou solvato.
Um composto muito preferido da presente invenção é 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro--imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo (composto A) e seu sal monotosilato. A sintese de 2-metil-2-[4-(3--metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]-quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo é por exemplo descrita em WO 2006/122806 como Exemplo 1. 7 ΡΕ2182948
Os compostos que têm por alvo membros da família do EGFR de acordo com a presente revelação incluem moduladores de cinase da família do EGFR, compostos que alteram os níveis de expressão de EGFR ou eliciam uma resposta imune celular ligada à expressão de membros da família de EGFR em células tumorais. Os moduladores de EGFR preferíveis apresentam a sua atividade como inibidores da atividade funcional do EGFR. Os compostos que têm por alvo membros da família do EGFR de acordo com a presente revelação incluem sem limitação gefitinib, erlotinib, lapa-tinib, NVP-AEE778, ARRY334543, BIRW2992, BMS690514, peli-tinib, vandetanib, AV412, anticorpo monoclonal anti-EGFR 806, anticorpo monoclonal anti-EGFR-Y90/Re-188, cetuximab, panitumumab, matuzumab, nimotuzumab, zalutumumab, pertu-zumab, MDX-214, CDX110, IMC11F8, pertuzumab, trastuzumab, zemab®, a vacina de Her2 PX 1041, e os inibidores de HSP90 CNF1010, CNF2024, tanespimicina, alvespimicina, IPI504, SNX5422 e NVP-AUY922.
Breve descrição das figuras
Figura 1: mostra o nível de expressão das proteínas da família de EGFR HER-1, -2 e -3, num painel de 15 linhagens celulares do tumor humano NSCLC.
As linhagens de tumor indicadas são cultivadas em condições de crescimento ótimas e os extratos celulares preparados em fase subconfluente. Os extratos de proteína total equivalente são em seguida submetidos a SDS-PAGE, os 8 ΡΕ2182948 géis transferidos e as membranas incubadas com anticorpos crescidos contra as proteinas indicadas no lado esquerdo dos painéis.
Figura 2: mostra a atividade antitumoral do Composto A em combinação com NVP-AEE788 contra tumores NCI- H358 .
Ratos atimicos Harlan fêmeas (n=8), carregando tumores NCI-H358 s.c. são tratados p.o. ou com o inibidor de PI3K Composto A ou com o inibidor do EGFR NVP-AEE788, ou em combinação, na dose e horário indicados. *p<0,05 (Dunnet's vs. controlos).
Figura 3: mostra a atividade antitumoral do Composto A contra a linha celular NSCLC resistente ao inibidor de EGFR NCI-H1975.
Ratos atimicos Harlan fêmeas (n=8), carregando tumores NCI-H1975 s.c. são tratados p.o. com o Composto A inibidor de PI3K ou com os inibidores de EGFR NVP-AEE788 e erlotinib na dose e horário indicados. *p<0,05 (Dunnefs vs. controlos) .
Figura 4: mostra o nivel de expressão das proteinas da familia de EGFR HER-1, -2 e -3, num painel de 15 linhagens celulares do tumor humano mostra o nivel de expressão de proteinas de familia EGFR HER-1, -2 e -3, em um painel de 15 linhas celulares do tumor humano cancro da mama. 9 ΡΕ2182948
As linhagens de tumor indicadas são cultivadas em condições de crescimento ótimas e os extratos celulares preparados em fase subconfluente. Os extratos de proteína total equivalente são em seguida submetidos a SDS-PAGE, os géis transferidos e as membranas incubadas com anticorpos crescidos contra as proteínas indicadas no lado esquerdo dos painéis.
Figura 5: mostra a atividade antiproliferativa do composto A num painel de linhagens celulares do cancro da mama.
As linhagens celulares são incubadas com quantidade crescente de composto A e o efeito sobre a proliferação avaliada com um ensaio de deteção de células viáveis em azul de metileno. As linhagens celulares indicadas com um asterisco vermelho são aqueles em que a morte celular é observada (ou seja, para as quais a absorvância observada para células tratadas foi menor do que o inoculo original).
Figura 6: mostra a atividade antitumoral do Composto A contra tumores BT474.
Ratos atímicos Harlan fêmeas (n=8), carregando tumores BT474 s.c. são tratados p.o. com o Composto A inibidor de PI3K na dose e horário indicados. *p<0,05 (Dunnet's) .
Um painel de 15 linhagens celulares de tumores 10 ΡΕ2182948 NSCLC foi caracterizado para a expressão dos membros da família EGFR (Figura 1). Consistente com os dados descritos na literatura, a maioria deles mostra níveis elevados de HER1 e 3. Este é o caso da linha celular NCI-H358 que também tem sido descrita como sensível a inibidores de cinase de EGFR. Esta linha celular foi testada com inibidores de cinase de baixa massa molecular do EGFR e compostos de fórmula I. A Concentração Inibitória de 50% do Crescimento (GI5o) encontrada para gefitinib num ensaio de proliferação - ensaio de azul de metileno - com esta linha celular, é 542 nM e a GI5o para o Composto A é 31 nM. O índice de Combinação para o Composto A e gefitinib num ensaio de proliferação com células tumorais NCI-H358 é 1,0, refletindo o efeito aditivo de ambas as moléculas nesta linhagem celular de tumor do pulmão. Resultados semelhantes são obtidos com outros inibidores do EGFR incluindo NVP-AEE788, erlotinib e lapatinib. Além disso, a combinação in vivo de tais derivados de imidazoquinolina com o inibidor de cinase do EGFR NVP-AEE788 resulta em estase do tumor quando tais compostos são administrados a animais que carregam xenoenxertos subcutâneos de NCI-H358 (Figura 2).
As linhagens celulares de carcinoma do pulmão de não pequenas células com EGFR amplificado, mas refratárias à terapia de inibição do EGFR, são valiosos modelos para testar a sensibilidade de inibidores de PI3K como os compostos de fórmula I em tal fundo genético. A linhagem celular NCI-H1975 é um tal modelo, pois sobre-expressa HER1 e HER3 e é altamente tumorgénica in vivo. Além disso, ela 11 ΡΕ2182948 contém HER1 tendo a mutação «porteira» T790M que torna a cinase resistente a inibição catalítica. As GI50S nesta linhagem celular são 11,4 nM e 3645 nM para o Composto A e gefitinib, respetivamente. A atividade antitumoral in vivo de Inibidores de PI3K como os compostos de fórmula I é testada contra este EGFR e modelo de tumor resistente a inibidor (Figura 3) . Como esperado, os inibidores de EGFR-cinase NVP-AEE788 e erlotinib não mostram inibição significativa do crescimento do tumor, mas surpreendentemente a administração do Composto A causa inibição do crescimento de tumor in vivo. 0 Composto A é bem tolerado -nenhuma diferença estatisticamente significativa na massa corporal entre os grupos de controlo e de tratamento pode ser observada.
ErB-B2 (HER2) é muitas vezes sobre-expresso em linhagens celulares da mama e ovário. 0 nível de expressão desta proteína num painel de 15 linhagens celulares de cancro de mama é mostrado na Figura 4. Ainda que existam abordagens terapêuticas eficazes contra ErbB2, 50% dos pacientes com HER2 amplificado/sobre-expressado não respondem a moduladores de ErbB2 como o trastuzumab. Num painel de linhagens celulares de tumor da mama contendo ou não amplificação de ErbB2, o Composto A diminui a proliferação celular com uma GI50 mediana de 11,1 nM e induz a morte celular em linhagens celulares que sobre-expressaram ErbB2 (Figura 5). Além disso, xenoenxertos subcutâneos de BT474 são intensamente sensíveis ao tratamento com Composto A, visto que é observada regressão 12 ΡΕ2182948 de tumor aquando o tratamento diário com o composto após um tratamento diário com o composto a 45 mg/kg, dado p.o., uma vez por dia (Figura 6).
Um composto de Fórmula I, especialmente o Composto A, é consequentemente útil para o tratamento de tais doenças dependentes de EGFR, especialmente malignidades, ou doenças que levam a resistência adquirida a membros da familia de EGFR. Doenças ou malignidades com uma ligação molecular estabelecida ou potencial à desregulação da atividade do EGFR são, por exemplo, descritas em "Mendelsohn and Baselga; Status of Epidermal Growth Factor Receptor Antagonists in the Biology and Treatment of Câncer" in Journal of Clinicai Oncology, 2787-2799; "Mendelsohn and
Baselga; Epidermal Growth Factor Receptor Targeting in Câncer" in Seminars in Oncology, Vol. 33, 369-385; Irmer et al., " EGFR kinase domain mutations - functional impact and relevance for lung câncer therapy" in Oncogene, 1-9; Roche-Lima et al., "EGFR targeting of solid tumors" in Câncer Control, Vol. 14(3) (2007) 295-304.
De acordo com a presente invenção, é proporcionado o tratamento das seguintes doenças dependentes de EGFR com o composto 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il--2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-proprio-nitrilo (Composto A) ou um seu tautómero, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu hidrato ou solvato: carcinoma do pulmão de não pequenas células 13 ΡΕ2182948 • cancro da cabeça e pescoço • carcinoma colorretal • cancro da mama • tumores malignos do cérebro incluindo glioblastoma • cancro da próstata • cancro da bexiga • carcinoma da célula renal • cancro do pâncreas • cancro do colo do útero • cancro do esófago • cancro gástrico • cancro do ovário ou qualquer sua combinação. A presente invenção refere-se à utilização do composto 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3--di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-proprionitri-lo (Composto A) ou um seu tautómero, ou um seu sal farma-ceuticamente aceitável, ou um seu hidrato ou solvato para o fabrico de uma preparação farmacêutica para o tratamento de uma doença dependente do EGFR, a qual é: • carcinoma do pulmão de não pequenas células • cancro da cabeça e pescoço • carcinoma colorretal • cancro da mama • tumores malignos do cérebro incluindo glioblastoma • cancro da próstata • cancro da bexiga 14 ΡΕ2182948 • carcinoma da célula renal • cancro do pâncreas • cancro do colo do útero • cancro do esófago • cancro gástrico • cancro do ovário ou gualguer sua combinação.
Além disso, a presente revelação descreve a utilização do composto 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-qui-nolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fe-nil]-proprionitrilo (Composto A) ou um seu tautómero, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu hidrato ou solvato, para o fabrico de uma preparação farmacêutica para o tratamento de uma doença ou malignidade dependente do EGFR ou uma doença que adquiriu resistência a agentes que têm por alvo membros da família EGFR. A resistência ao tratamento com um modulador de EGFR pode ser adquirida durante o tratamento com o referido modulador de EGFR ou pode ser devida a uma mutação ou mutações na proteína.
Por conseguinte, é proporcionado o composto 2-metil-2-[4- (3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imi-dazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-proprionitrilo (Composto A) ou um seu tautómero, ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, ou um seu hidrato ou solvato, para utilização no 15 ΡΕ2182948 tratamento de uma doença dependente do EGFR ou doença que adquiriu resistência durante o tratamento com um modulador de EGFR, em que a doença a ser tratada é carcinoma do pulmão de não pequenas células, cancro da cabeça e pescoço, carcinoma colorretal, cancro de mama, tumores malignos do cérebro incluindo glioblastoma, cancro da próstata, cancro da bexiga, carcinoma da célula renal, cancro do pâncreas, cancro do colo do útero, cancro do esófago, cancro gástrico, cancro do ovário ou qualquer sua combinação.
Em particular, a presente revelação descreve o tratamento de uma doença ou malignidade que depende de membros da familia EGFR ou que tenha adquirido resistência durante o tratamento com um modulador de EGFR, com o Composto A ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Possíveis moduladores de EGFR que no tratamento podem originar resistência são, por exemplo, gefitinib, erlotinib, lapatinib, cetuximab, nimotuzumab panitumumab e trastu-zumab.
Por conseguinte, a presente invenção proporciona a utilização do Composto A, ou um seu tautómero, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu hidrato ou solvato, para o fabrico de uma preparação farmacêutica para o tratamento de uma doença dependente do EGFR, a qual é: • carcinoma do pulmão de não pequenas células • cancro da cabeça e pescoço • carcinoma colorretal 16 ΡΕ2182948 • cancro da mama • tumores malignos do cérebro incluindo glioblastoma • cancro da próstata • cancro da bexiga • carcinoma da célula renal • cancro do pâncreas • cancro do colo do útero • cancro do esófago • cancro gástrico • cancro do ovário ou qualquer sua combinação, em que a referida doença é resistente ao tratamento com um modulador de EGFR selecionado do grupo constituído por gefitinib, erlotinib, lapatinib, cetuximab, nimotuzumab panitumumab e trastuzumab. 2-Metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3--di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-proprionitri- lo (Composto A) ou um seu tautómero, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu hidrato ou solvato, também pode ser usado para o tratamento das doenças dependentes de EGFR listadas acima em combinação com um modulador de EGFR selecionado do grupo constituído por gefitinib, erlotinib, lapatinib, NVP-AEE778, ARRY334543, BIRW2992, BMS690514, pelitinib, vandetanib, AV412, anticorpo monoclonal de anti-EGFR 806, anticorpo monoclonal de an-ti-EGFR Y90/Re-188, cetuximab, panitumumab, matuzumab, nimotuzumab, zalutumumab, pertuzumab, MDX-214, CDX110, IMC11F8, pertuzumab, trastuzumab, zemab®, a vacina de Her2 17 ΡΕ2182948 ΡΧ 1041, e os inibidores de HSP90 CNF1010, CNF2024, tanes-pimicina, alvespimicina, IPI504, SNX5422 e NVP-AUY922. A presente invenção também diz respeito a um tratamento de combinação de doenças dependentes do EGFR com 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro--imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-proprionitrilo (Composto A) e um modulador de EGFR selecionado do grupo constituído por gefitinib, erlotinib, lapatinib, NVP-AEE77 8, ARRY 334 54 3, BIRW2992, BMS690514, pelitinib, vande-tanib, AV412, anticorpo monoclonal de anti-EGFR 806, anticorpo monoclonal de anti-EGFR Y90/Re-188, cetuximab, panitumumab, matuzumab, nimotuzumab, zalutumumab, pertu-zumab, MDX-214, CDX110, IMC11F8, pertuzumab, trastuzumab, zemab®, a vacina de Her2 PX 1041, e os inibidores de HSP90 CNF1010, CNF2024, tanespimicina, alvespimicina, IPI504, SNX5422 e NVP-AUY922, em que os ingredientes ativos estão presentes em cada caso sob forma livre ou sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável, e facultativamente pelo menos um agente de suporte farmaceuticamente aceitável, para utilização simultânea, separada ou sequencial para o tratamento de carcinoma do pulmão de não pequenas células, cancro da cabeça e pescoço, carcinoma colorretal, cancro de mama, tumores malignos do cérebro incluindo glioblastoma, cancro da próstata, cancro da bexiga, carcinoma da célula renal, cancro do pâncreas, cancro do colo do útero, cancro do esófago, cancro gástrico e/ou cancro do ovário.
Em particular, a presente invenção diz respeito a 18 ΡΕ2182948 uma combinação de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3--il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-pro-prionitrilo e um modulador de EGFR selecionado do grupo constituído por gefitinib, erlotinib, lapatinib, cetuximab, nimotuzumab, panitumumab e trastuzumab, em que os ingredientes ativos estão presentes em cada caso sob forma livre ou sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável e, facultativamente, pelo menos um agente de suporte farmaceuticamente aceitável, para utilização simultânea, separada ou sequencial para o tratamento de carcinoma do pulmão de não pequenas células, cancro da cabeça e pescoço, carcinoma colorretal, cancro de mama, tumores malignos do cérebro incluindo glioblastoma, cancro da próstata, cancro da bexiga, carcinoma da célula renal, cancro do pâncreas, cancro do colo do útero, cancro do esófago, cancro gástrico e/ou cancro do ovário. A presente revelação também descreve um método de tratamento de uma doença ou uma malignidade dependente do EGFR, de preferivelmente uma malignidade, que tenha adquiriu a resistência a moduladores de EGFR-cinase durante o tratamento com o referido modulador de EGFR, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado de imidazoquinolina especifico 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro--imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-proprionitrilo (Composto A) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, sozinho ou em combinação com um modulador de EGFR, a um animal de sangue quente com necessidade dele. 19 ΡΕ2182948
As doenças a serem tratadas por este método são carcinoma do pulmão de não pequenas células, cancro da cabeça e pescoço, carcinoma colorretal, cancro de mama, tumores malignos do cérebro incluindo glioblastoma, cancro da próstata, cancro da bexiga, carcinoma da célula renal, cancro do pâncreas, cancro do colo do útero, cancro do esófago, cancro gástrico e/ou cancro do ovário.
Numa outra forma de realização, a presente invenção diz respeito a uma preparação farmacêutica para o tratamento de uma doença dependente do EGFR ou uma doença que tenha adquirido resistência durante o tratamento com um modulador do EGFR compreendendo 2-metil-2-[4-(3-metil-2--oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-1--il)-fenil]-proprionitrilo (Composto A) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e pelo menos um agente de suporte farmaceuticamente aceitável, sozinho ou em combinação com um modulador de EGFR, em que as doenças a serem tratadas por esta preparação farmacêutica são carcinoma do pulmão de não pequenas células, cancro da cabeça e pescoço, carcinoma colorretal, cancro de mama, tumores malignos do cérebro incluindo glioblastoma, cancro da próstata, cancro da bexiga, carcinoma da célula renal, cancro do pâncreas, cancro do colo do útero, cancro do esófago, cancro gástrico e cancro do ovário. A presente revelação descreve a utilização de 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro- 20 ΡΕ2182948 -imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-proprionitrilo (Composto A) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para o tratamento de uma doença dependente de EGFR ou doença que tenha adquirido resistência durante o tratamento com um modulador de EGFR.
As doenças a serem tratadas por estes compostos, isolados ou em combinação com um modulador de EGFR, são carcinoma do pulmão de não pequenas células, cancro da cabeça e pescoço, carcinoma colorretal, cancro de mama, tumores malignos do cérebro incluindo glioblastoma, cancro da próstata, cancro da bexiga, carcinoma da célula renal, cancro do pâncreas, cancro do colo do útero, cancro do esófago, cancro gástrico e cancro do ovário O composto 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quino-lin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]--proprionitrilo (Composto A) , ou um seu tautómero, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu hidrato ou solvato, também pode ser utilizado com vantagem em combinação com processos terapêuticos conhecidos, por exemplo, a administração de hormonas ou, especialmente, radiação. Um composto de fórmula (I) pode em particular ser usado como um radiossenssibilizante, especialmente para o tratamento de tumores que apresentam baixa sensibilidade à radioterapia. O tratamento de acordo com a invenção pode ser sintomático ou profilático. 21 ΡΕ2182948
Por "combinação", pretende-se significar uma combinação fixa numa forma unitária de dosagem, ou um kit de partes para a administração combinada onde o composto 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro--imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-fenil]-proprionitrilo (Composto A) , ou um seu tautómero, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu hidrato ou solvato, e um parceiro de combinação pode ser administrado independentemente ao mesmo tempo ou separadamente dentro de intervalos de tempo que especialmente permitem que os parceiros de combinação apresentam um efeito cooperativo, por exemplo, sinérgico. 0 composto 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quino-lin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]--proprionitrilo (Composto A) , ou um seu tautómero, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu hidrato ou solvato, pode ser administrado sozinho ou em combinação com um ou mais outros compostos terapêuticos, tomando a terapia de combinação possível a forma de combinações fixas ou a administração de um composto da invenção e um ou mais outros compostos terapêuticos sendo escalonados ou dados independentemente um do outro, ou a administração combinada de combinações fixas e um ou mais outros compostos terapêuticos. A dosagem do ingrediente ativo depende de uma variedade de fatores incluindo o tipo, espécie, idade, 22 ΡΕ2182948 peso, sexo e condição médica do paciente; a severidade da condição a ser tratada; a via de administração; a função renal e hepática do paciente; e o composto especifico empregue. Um médico, clínico ou veterinário de perícia vulgar pode prontamente determinar e prescrever a quantidade eficaz da droga necessária para prevenir, opor ou parar o progresso da condição. A precisão ótima na obtenção da concentração do fármaco dentro do intervalo que produz eficácia exige um regime baseado na cinética da disponibilidade do fármaco nos sítios alvos. Isto envolve uma consideração da distribuição, equilíbrio e eliminação de um fármaco. 0 composto 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quino-lin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]--proprionitrilo (Composto A) , ou um seu tautómero, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu hidrato ou solvato, pode ser administrado por qualquer via convencional, em particular parentericamente, por exemplo na forma de soluções ou suspensões injetáveis, entericamente, por exemplo oralmente, por exemplo na forma de comprimidos ou cápsulas, topicamente, por exemplo na forma de loções, géis, pomadas ou cremes, ou numa forma nasal ou de supositório. A administração tópica é por exemplo à pele. Uma outra forma de administração tópica é para o olho. As composições farmacêuticas compreendendo o composto 2-metil--2-[4-(3-metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo-[4,5-c]quinolin-l-il)-fenil]-proprionitrilo (Composto A), ou um seu tautómero, ou um seu sal farmaceuticamente 23 ΡΕ2182948 aceitável, ou um seu hidrato ou solvato, em associação com pelo menos um agente de suporte ou diluente farmacêuticamente aceitável podem ser fabricadas de forma convencional misturando-o com um agente de suporte ou diluente farma-ceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas são constituídas por uma quantidade eficaz no tratamento de uma das desordens acima mencionadas do composto 2-metil-2-[4-(3-metil-2-oxo--8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]quinolin-l-il)--fenil]-proprionitrilo (Composto A), de um seu N-óxido ou de um seu tautómero, em conjunto com agentes de suporte farmaceuticamente aceitáveis que são adequados para administração tópica, entérica, por exemplo oral ou retal, ou parentérica e que podem ser inorgânicos ou orgânicos, sólidos ou liquidos. Há composições farmacêuticas usadas para administração oral especialmente comprimidos ou cápsulas de gelatina que compreendem o principio ativo juntamente com diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, manitol, e/ou glicerol, e/ou lubrificantes e/ou polietile-noglicol. Os comprimidos também podem compreender ligantes, por exemplo silicato de alumínio e magnésio, amidos, tais como amido de milho, trigo ou arroz, gelatina, metil-celulose, carboximetilcelulose sódica e/ou polivinilpir-rolidona, e, se desejado, desintegrantes, por exemplo amidos, ágar, ácido algínico ou um seu sal, tal como alginato de sódio, e/ou misturas efervescentes, ou adsorventes, corantes, aromatizantes e adoçantes. É também possível usar os compostos farmacologicamente ativos da 24 ΡΕ2182948 presente invenção sob a forma de composições parentérica-mente administráveis ou na forma de soluções de infusão. As composições farmacêuticas podem ser esterilizadas e/ou podem incluir excipientes, por exemplo compostos conservantes, estabilizantes, molhantes, e/ou emulsionantes, solu-bilizantes, sais para a regulação da pressão osmótica e/ou tampões. As composições farmacêuticas presentes que podem, se desejado, compreender outras substâncias farmacolo-gicamente ativas são preparadas duma forma conhecida de per si, por exemplo por meio de processos convencionais de mistura, granulação, confeção, dissolução ou liofilização, e compreendem aproximadamente desde 1% a 99%, especialmente desde aproximadamente 1% até aproximadamente 20%, de ingrediente(s) ativo(s).
Lisboa, 19 de abril de 2013
Claims (9)
- ΡΕ2182948 1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização do composto 2-metil-2-[4-(3-me-til-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]-quinolin-l-il)-fenil]-proprionitrilo (Composto A), ou um seu tautómero, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu hidrato ou solvato, para o fabrico de uma preparação farmacêutica para o tratamento de uma doença dependente de EGFR, em que a doença a ser tratada é • carcinoma do pulmão de não pequenas células • cancro da cabeça e pescoço • carcinoma colorretal • cancro da mama • tumores malignos do cérebro incluindo glioblastoma • cancro da próstata • cancro da bexiga • carcinoma da célula renal • cancro do pâncreas • cancro do colo do útero • cancro do esófago • cancro gástrico • cancro do ovário ou qualquer sua combinação.
- 2. A utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a referida doença é resistente ao tratamento com um modulador de EGFR selecionado do grupo constituído por 2 ΡΕ2182948 gefitinib, erlotinib, lapatinib, cetuximab, nimotuzumab pa-nitumumab e trastuzumab.
- 3. A utilização de acordo com a reivindicação 2, em que a resistência ao tratamento com um modulador de EGFR tenha sido adquirida durante o tratamento com o referido modulador do EGFR.
- 4. A utilização de acordo com a reivindicação 3, em que a resistência é devida a uma mutação ou mutações na proteina.
- 5. A utilização de acordo com a reivindicação 1, em conjunto com um modulador de EGFR selecionado do grupo constituído por gefitinib, erlotinib, lapatinib, NVP-AEE778, ARRY 334 54 3, BIRW2992, BMS690514, pelitinib, van- detanib, AV412, anticorpo monoclonal anti-EGFR 806, anticorpo monoclonal anti-EGFR-Y90/Re-188, cetuximab, panitu-mumab, matuzumab, nimotuzumab, zalutumumab, pertuzumab, MDX-214, CDX110, IMC11F8, pertuzumab, trastuzumab, zemab®, a vacina de Her2 PX 1041, e os inibidores de HSP90 CNF1010, CNF2024, tanespimicina, alvespimicina, IPI504, SNX5422 e NVP-AUY922.
- 6. A combinação do composto 2-metil-2-[4-(3--metil-2-oxo-8-quinolin-3-il-2,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]-quinolin-l-il)-fenil]-propionitrilo (Composto A) e um modulador de EGFR selecionado do grupo constituído por gefitinib, erlotinib, lapatinib, NVP-AEE778, ARRY334543, BIRW2992, BMS690514, pelitinib, vandetanib, AV412, anti- 3 ΡΕ2182948 corpo monoclonal anti-EGFR 806, anticorpo monoclonal anti-EGFR-Y90/Re-188, cetuximab, panitumumab, matuzumab, nimotu-zumab, zalutumumab, pertuzumab, MDX-214, CDX110, IMC11F8, pertuzumab, trastuzumab, zemab®, a vacina de Her2 PX 1041, e os inibidores de HSP90 CNF1010, CNF2024, tanespimicina, alvespimicina, IPI504, SNX5422 e NVP-AUY922, em que os ingredientes ativos estão presentes em cada caso sob forma livre ou sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável, e facultativamente pelo menos um agente de suporte farmaceuticamente aceitável, para utilização simultânea, separada ou sequencial para o tratamento de carcinoma do pulmão de não pequenas células, cancro da cabeça e pescoço, carcinoma colorretal, cancro de mama, tumores malignos do cérebro incluindo glioblastoma, cancro da próstata, cancro da bexiga, carcinoma da célula renal, cancro do pâncreas, cancro do colo do útero, cancro do esófago, cancro gástrico e/ou cancro do ovário.
- 7. Uma preparação farmacêutica para utilização no tratamento de uma doença dependente do EGFR ou uma doença que tenha adquirido resistência durante o tratamento com um modulador de EGFR, em que a doença a ser tratada é carcinoma do pulmão de não pequenas células, cancro da cabeça e pescoço, carcinoma colorretal, cancro de mama, tumores malignos do cérebro incluindo glioblastoma, cancro da próstata, cancro da bexiga, carcinoma da célula renal, cancro do pâncreas, cancro do colo do útero, cancro do esófago, cancro gástrico, cancro do ovário ou qualquer sua combinação, compreendendo um composto de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e 4 ΡΕ2182948 pelo menos um agente de suporte farmaceuticamente aceitável .
- 8. A preparação farmacêutica para a utilização de acordo com a reivindicação 7, compreendendo ainda um modulador do EGFR selecionado do grupo constituído por gefitinib, erlotinib, lapatinib, NVP-AEE778, ARRY334543, BIRW2992, BMS690514, pelitinib, vandetanib, AV412, anticorpo monoclonal anti-EGFR 806, anticorpo monoclonal anti-EGFR-Y90/Re-188, cetuximab, panitumumab, matuzumab, nimo-tuzumab, zalutumumab, pertuzumab, MDX-214, CDX110, IMC11F8, pertuzumab, trastuzumab, zemab®, a vacina de Her2 PX 1041, e os inibidores de HSP90 CNF1010, CNF2024, tanespimicina, alvespimicina, IPI504, SNX5422 e NVP-AUY922.
- 9. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento de uma doença dependente do EGFR ou doença que tenha adquirido resistência durante o tratamento com um modulador de EGFR, em que a doença a ser tratada é carcinoma do pulmão de não pequenas células, cancro da cabeça e pescoço, carcinoma colorretal, cancro de mama, tumores malignos do cérebro incluindo glioblastoma, cancro da próstata, cancro da bexiga, carcinoma da célula renal, cancro do pâncreas, cancro do colo do útero, cancro do esófago, cancro gástrico, cancro do ovário ou qualquer sua combinação. Lisboa, 19 de abril de 2013
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