PT2367539E - Nova composição para o tratamento de trombocitemia essencial - Google Patents

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Descrição

NOVA COMPOSIÇÃO PARA 0 TRATAMENTO DE TROMBOCITEMIA

ESSENCIAL A presente invenção refere-se a uma nova composição farmacológica que compreende hidrocloreto de anagrelideo em combinação com monohidrato de lactose e o seu uso no tratamento de trombocitemia essencial. A trombocitemia primária essencial é uma doença mieloproliferativa clonal ou policlonal hematopoiética e é diagnosticada em 12% de pacientes com trombocitose. A trombocitemia essencial (ET) é o diagnóstico de 45% dos pacientes com trombocitose primária (1). De modo a diferenciar de forma clara ET de vera policitemia (PV) e mielofibrose (MF), os critérios de diagnóstico foram definidos pelo grupo de estudo de vera policitemia, (2) e mais tarde foram redefinidos pelas linhas de orientação (3, 4) de diagnóstico da Organização Mundial de saúde (OMS).

As linhas de orientação de diagnóstico da OMS redefiniram os critérios de diagnóstico para ET através da inclusão da histopatologia da medula óssea e da densidade fibrosa argirofilica (reticulina e colageno) para diferenciar ET de estágios pre-fibroses precoces de mielofibrose idiopatica (IMF) (5, 6, 7) . 1/27

Em pacientes com trombocitose secundária, o número de plaquetas acima de 1 500 000 /μΐ representa um factor de risco independente para casos de tromboembolia e hemorragia (8). Outros factores de risco independentes adicionais são um historial de tromboembolismo ou hemorragias, sintomas microvasculares e idade acima dos 65 anos (9, 10, 11, 12, 13) . As manifestações clinicas variam desde sintomas moderados, tais como dores de cabeça, tonturas e distúrbios visuais, a complicações de risco de vida, tais como trombose, hemorragia e acidente vascular cerebral. 0 risco calculado para episódios trombóides é de 6, 6% de pacientes por ano, o que aumenta para 15% de pacientes por ano em pacientes com mais de 60 anos (14) e é mais elevado em pacientes com historial anterior de episódios oclusivos (10) .

Aceita-se geralmente que os pacientes de alto risco devam receber um tratamento de redução das plaquetas. Cerca de 50% dos pacientes revelam um historial de trombose ou hemorragia na altura do diagnóstico e caem para a categoria de alto risco (15) . Tendo em conta todos os factores de risco independentes, tais como o número de plaquetas acima dos 1 500 000 /μΐ, a idade acima dos 65 anos e os factores de risco cardiovascular, mais de 5'% dos pacientes diagnosticados com ET necessitam de tratamento. Além disso, os pacientes sintomáticos com valores de plaquetas abaixo dos 900 000 /μΐ correm o risco de complicações e necessitam de tratamento (16) . A trombose de grandes vasos sanguineos pode ocorrer em pacientes jovens com números de plaquetas inferiores a 900 000 / μΐ (17). 2/27 A diminuição do número de plaquetas já provou reduzir o risco de complicações clinicas (18) . 0 número de plaquetas pode, por isso, servir como marcador de substituição para complicações clinicas. Existem cada vez mais provas que pacientes jovens e pacientes com um número de plaquetas inferior a 900 000 / μΐ podem beneficiar do tratamento através da redução do risco de complicações clinicas e de doença vascular progressiva.

Em anos recentes, seguiu-se principalmente duas opções de tratamento, a hidroxiurea (HU) e alfa-Iterferon. No entanto, a hidroxiurea tem desvantagens: 1. A HU é não seletiva na redução do número de plaquetas e afecta outros componentes do sangue, 2. Uma lista de relatórios cada vez maior aponta efeitos secundários graves causados por HU, incluindo leucemia. Isto é particularmente problemático se os pacientes jovens forem tratados durante grandes periodos de tempo. 3. Alguns pacientes são refractários ao tratamento com HU. O alfa-Interferon necessita de administração subcutânea, tem vários efeitos noutras linhagens de células e não é bem tolerado por muitos indivíduos. O anagrelídeo (imidazo (2, 1 - b) quinazolina - 2 (3H)- um, 6, 7 -dicloro- 1,5- dihidromonohidrocloreto) está atualmente registado como uma opção de tratamento de segunda linha para pacientes com trombocitemia. O seu mecanismo de ação é seletivo para megacariócitos e plaquetas. Pode ser administrado oralmente. Não se registou nenhum indício de mutagenicidade e leucemogenicidade a 3/27 longo prazo. 0 anagrelídeo está licenciado nos Estados Unidos da América desde 1997 e na Europa desde 2001. A indicação terapêutica atualmente aprovada para o anagrelídeo nos Estados Unidos é "para a redução de um número elevado de plaquetas em pacientes em risco de trombocitemia essencial que são intolerantes à sua terapia em curso ou cujo elevado número de plaquetas não é reduzido para um nível aceitável com a terapia em curso." (hitp ;mea. eu. in t /humandocs /Humans./EPAR/xagrid. htm) O anagrelídeo foi originalmente desenvolvido como um inibidor da agregação de plaquetas. O seu modo de actuação envolve a inibição da actividade da enzima da fosfodiesterase AMO cíclica das plaquetas (20) . No entanto, esta actividade não se interpõe na redução de plaquetas. A actividade de redução de plaquetas selectiva é restrita aos humanos, ocorre numa dose muito menor (21) e é mediada através da inibição da maturação de megacariócitos (22, 23) . O anagrelídeo não afecta a formação de colónias de megacariócitos e a sobrevivência das plaquetas em concentrações terapêuticas (22). O mecanismo exacto de ação é atualmente conhecido. No entanto, metabólitos de anagrelídeo parecem ter uma forte actividade de redução de plaquetas e, por isso são capazes de contribuir para a sua ação (24, 25, 26).

Indícios actuais e equilíbrio entre risco e benefício na maioria dos pacientes abonam anagrelídeo como uma escolha de tratamento apropriado numa população de pacientes mais alargada. Isto inclui igualmente pacientes em risco mais novos do que os 60 anos de idade que estão relutantes em iniciar um tratamento com agentes que constituem um risco leucemogénico potencial, tais como a hidroxiurea. 4/27 0 anagrelídeo é extensivamente metabolizado in vivo e podem identificar-se mais de cinco metabólitos na urina através da análise de HPLC (27) . Dois destes metabólitos foram identificados, isto é, o 3- hidroxianagrelideo biologicamente activo e o 3- amino- 5,6- dicloro- 3,4-dihidroquinazolona inactivo (também chamado de RL 603) (26) .

Estudos pré-clínicos e clínicos recentes de aspectos farmacológicos de anagrelídeo levantam questões importantes no que respeita ao seu modo de actuação e perfil de segurança (26, 28, 29, 30, 31) . Já foi sugerido que pelo menos um metabólito já identificado, nomeadamente 3-hidroxianagrelídeo, contribui para as principais ações farmacológicas in vivo que são a redução de plaquetas e a actividade inibitória PDE 3, enquanto RL 603 não possui estas actividades (24) . O anagrelídeo é rapidamente convertido em 3- hidroxianagrelideo que alcança os picos de níveis de plasma cerca de 45 minutos mais tarde, comparado com o medicamento parente. É altamente provável que ambos os compostos contribuam para a actividade farmacológica in vivo. Tanto o anagrelídeo como o 3- hidroxianagrelideo são rapidamente eliminados do sangue e não há indícios de acumulação. Leva entre dias e semanas até se alcançar um controlo óptimo das plaquetas (29, 30) . Deste modo, é improvável que a redução de plaquetas seja mediada por uma actividade farmacológica directa. 0 alvo molecular que gere o efeito a longo prazo da redução de plaquetas no megacariócito é atualmente desconhecido, mas poderá incluir a modulação da função c- MPL que resulta em afinidade trombopoetina alterada (28) . Esta hipótese é apoiada pela descoberta de que é necessário 4 a 7 dias após a 5/27 descontinuação de anagrelídeo para que as plaquetas voltem aos valores pré-terapêuticos.

Por outro lado, o cAMP- dependente de PDE 3 já foi identificado como o alvo molecular que gere os efeitos agudos do anagrelídeo no sistema cardiovascular e na agregação de plaquetas (20). Dores de cabeça, tonturas e palpitações representam ocorrências adversas frequentes em cerca de 15 a 44% dos pacientes durante as primeiras semanas de tratamento e são provavelmente mediadas pelos efeitos cerebrais e cardiovasculares moderados de anagrelídeo em níveis de dosagem terapêuticos. A melhoria destes efeitos secundários dentro de 2 a 3 semanas é consistente com o desenvolvimento da taquifilaxia (29), que também já foi observada com outros inibidores PDE 3 (32). No entanto, a taxa de gravidade dos efeitos secundários cardiovasculares como a hipotensão aumenta com a intensificação da dosagem acima dos 5 mg, o que sugere uma correlação com os níveis de plasma de anagrelídeo ou, mais importante, 3- hidroxianagrelídeo (29). Já foram registados casos de ataques cardíacos de pressão alta reversíveis em pacientes tratados com anagrelídeo (33, 34). Um risco de ataque cardíaco após tratamento prolongado foi também observado em pacientes tratados com milrinona, outro inibidor PDE 3 inotropico positivo (35) . No entanto, o 3-hidroxianagrelídeo é consideravelmente mais potente do que o anagrelídeo como inibidor de PDE 3 (26) . Pode pôr-se a hipótese de o 3 - hidroxianagrelídeo faça principalmente a mediação dos efeitos secundários cardiovasculares em pacientes tratados com anagrelídeo. Em particular, as ocorrências adversas cardiovasculares desagradáveis, tais como palpitações, tonturas ou dores de cabeça podem ser provocadas principalmente pelo 3- hidroxianagrelídeo. Estas 6/27 são problemáticas para os pacientes, especialmente no inicio da terapia e podem estar relacionadas com uma taxa de descontinuação registada até 28% (29, 30).

Quando se usaram diferentes fórmulas de anagrelideo, registaram-se diferenças em ocorrências adversas, e a taxa de pacientes que descontinuaram o anagrelideo situou-se entre 8 e 28% (29, 30, 31). Diferentes propriedades farmacocinéticas podem ser correlacionadas com diferentes farmacodinâmicas no que respeita à tolerabilidade e à redução das plaquetas. Uma taxa de absorção demorada de anagrelideo estará associada a um pico reduzido de niveis de plasma global de anagrelideo, assim como niveis significativamente mais baixos de 3- hidroxianagrelideo. Como consequência, espera-se a ocorrência de uma taxa nitidamente mais baixa de efeitos secundários agudos de PDE 3-dependente. A Patente Norte-americana US 6 287 599 e a patente US 2004/ 0062800 apresentam composições farmacológicas com libertação sustentada e perfis de dissolução de pH dependente reduzidos. Entre outros, são descritos comprimidos que contêm anagrelideos em que é contido 2,44mg/ comprimido de anagrelideo HCI. A Patente W02005/ 112917A1 descreve composições que contêm medicamentos inibidores de citoquina selectiva para o tratamento de doenças mieloproliferativas em que o anagrelideo está presente como segundo agente activo.

As patentes norte-americanas US 2005/ 0249814A1 e US 2005/ 0008704A1 apresentam fórmulas que compreendem um composto 7/27 com pelo menos um meio ácido carboxilico com rápida dissolução aquando do contacto com solventes fisiológicos. É um objecto da presente invenção tornar disponíveis novas composições de anagrelideo com propriedades de libertação altamente consistentes e não imediatas, que podem ser usadas na prevenção e no tratamento de sintomas relacionados com distúrbios mieloproliferativos crónicos, tais como a trombocitemia essencial, mas que não têm alguns dos efeitos secundários bem conhecidos do tratamento com anagrelideo, atribuíveis ao seu principal metabólito, 3-hidroxianagrelídeo. 0 objecto é alcançado através da provisão das realizações do presente pedido. A invenção refere-se a novas fórmulas de anagrelideo, o que que resulta numa libertação não imediata do ingrediente activo de anagrelideo em que o anagrelideo HCI é uma partícula pequena. Já se mostrou que as composições farmacológicas que compreendem anagrelideo em combinação com monohidrato de lactose fornecem uma fórmula com características de libertação reduzida quando administrada a um paciente.

Como opção, a composição farmacológica pode ainda compreender celulose microcristalina e pirrolidonas, como povidona e/ ou crospovidona.

Figuras: 8/27

Figura 1: concentrações de anagrelídeo de plasma após a ingestão de fórmulas de anagrelideo actuais (P) ou novas (N) (média ± SE) . Os valores de Cmax plasma foram significativamente diferentes (p<0,001) após a administração da fórmula actual ou nova, respectivamente.

Figura 2: concentrações de plasma 3- hidroxianagrelideo (3-OH) após a ingestão das fórmulas de anagrelideo actuais (P) ou novas (N) (média ± SE) . Os valores de Cmax plasma foram significativamente diferentes (p<0,001) após a administração da fórmula actual ou nova, respectivamente.

Descrição pormenorizada da invenção A invenção refere-se a uma composição farmacológica que compreende partículas de hidrocloreto de anagrelideo, povidona, crospovidona, celulose microcristalina, estereato de magnésio, em que pelo menos 90% das referidas partículas de anagrelídeo são inferiores a 10 ym de diâmetro e pelo menos 60 mg de monohidrato de lactose.

Especificamente, o anagrelídeo é contido como hidrocloreto de anagrelídeo numa quantidade de menos de 1 mg, de preferência menos de 0,70 mg, de preferência menos de 0,65 mg, de preferência entre 0,54 e 0,60 mg, de preferência numa quantidade de cerca de 0,57 mg. O anagrelídeo HCI, de acordo com a presente invenção está presente na forma de anagrelídeo micro ionizado com um tamanho de partícula inferior a 15 ym, de preferência inferior a 10 ym. De acordo com uma realização específica da invenção, o tamanho 9/27 médio da partícula de anagrelídeo na preparação é de cerca de 5 ym. A utilização de partículas pequenas com menos de 15 ym, especificamente menos de 10 ym de anagrelídeo, é especificamente vantajosa em preparações farmacológicas que contêm baixas concentrações de anagrelídeo, uma vez que se fornece uma distribuição altamente homogénea e/ ou libertação consistente do ingrediente activo anagrelídeo quando é administrado. O termo "partícula de tamanho médio de cerca de 5 ym" é definido de acordo com a invenção já que pelo menos 50% das partículas são menores do que 5 ym e pelo menos 95% são menores do que 10 ym em diâmetro.

Os termos anagrelídeo, partículas de anagrelídeo e anagrelídeo HCI são termos usados para o composto activo Imidazo (2, 1-b) quinazolina-2 (3H)- um, 6, 7-dicloro- 1,5-dihidromonohidro-cloreto, de acordo com a presente invenção. A micro-ionização é conhecida nesta arte como o processo de redução do diâmetro médio das partículas de um material sólido. De acordo com a invenção a "micro-ionização" é efectuada através de conhecidas técnicas, por exemplo, através do método de Expansão Rápida de Soluções Supercríticas, o método Anti-Solvente Supercrítico e o método de Soluções Saturadas de Partículas a partir de Gás. O monohidrato de lactose pode ser contido numa quantidade de pelo menos 60 mg, de preferência de pelo menos 90 mg, de preferência de 93,9 mg. 10/27 A composição contém ainda povidona numa quantidade de entre 4 e 13 mg, de preferência numa quantidade de entre 5,5 e 6,6 mg, de preferência de 6 mg, e crospovidona, numa quantidade de entre 3,5 e 13 mg, de preferência numa quantidade de entre 5 e 6 mg, de preferência numa quantidade de 5,5 mg. A composição também contém celulose microcristalina. Especificamente, a presença de pirrolidonas, mais especificamente de pirrolidonas ligados pode contribuir para a libertação não imediata vantajosa de propriedades da fórmula. A celulose microcristalina pode ser contida numa quantidade de entre 13 e 39 mg, de preferência numa quantidade de entre 20 e 25 mg, de preferência de 22,5 mg. Outras substâncias farmacologicamente aceites, bem conhecidas nesta arte, são também contidas na composição farmacológica de acordo com a invenção. Por exemplo, estas substâncias podem ser estereato de magnésio e lactose anidrosa.

De acordo com uma realização especifica, a composição farmacológica compreende anagrelideo HCI, monohidrato de lactose, povidona, crospovidona, celulose microcristalina e estereato de magnésio.

Mais especificamente, a composição farmacológica compreende 0,57 mg de anagrelideo HCI 93,9 mg de monohidrato de lactose 6,0 mg povidona 11/27 5.5 mg crospovidona 22.5 de celulose microcristalina 1.5 mg de estereato de magnésio

Mostrou-se que esta composição revela características vantajosas em relação às propriedades de libertação do medicamento. Os medicamentos que contêm anagrelideo, tal como são usados presentemente, são medicamentos de libertação imediata em que mais de 90% de anagrelideo é libertado in vitro nos primeiros dez minutos. A nova fórmula de anagrelideo, pelo contrário, liberta apenas aprox. 50% de anagrelideo durante os primeiros dez minutos in vitro, e leva até 30 minutos para libertar até aprox. 90% in vitro.

Especificamente, a composição farmacológica de acordo com a invenção tem um pico de libertação de plasma de pelo menos 60 minutos aquando da administração oral in vivo. A composição inventiva pode ser administrada oralmente, na forma de comprimidos ou cápsulas. De acordo com a presente realização, cápsulas, tais como cápsulas de gelatina, são uma forma farmacológica especifica para a administração oral.

Demonstrou-se que esta composição revela características vantajosas em relação às propriedades de libertação do medicamento. Os medicamentos que contêm anagrelideo, tal como usados presentemente, são medicamentos de libertação 12/27 imediata em que o anagrelideo pode ser medido no plasma do paciente em alguns minutos após a administração oral. Especificamente, em relação a uma melhor tolerabilidade e redução dos efeitos secundários negativos, assim como às necessidades de um tratamento a longo prazo, é preferível ter um medicamento com uma libertação não imediata que resulta num fornecimento demorado mas mais constante com anagrelideo. Especificamente, quando se usa a composição farmacológica inventiva, o anagrelideo pode ser medido no plasma com o pico de plasma aproximadamente após 60 minutos, de preferência após 90 minutos, de maior preferência após 120 minutos após a composição ser administrada ao paciente.

Especificamente, em relação a uma melhor tolerabilidade e redução dos efeitos secundários negativos atribuíveis a 3-hidroxianagrelídeo, é preferível ter um medicamento que é de libertação não imediata e que resulta num fornecimento demorado com anagrelideo e deste modo níveis do pico de plasma inferiores de 3- hidroanagrelídeo. O anagrelideo HCI que contém a composição de acordo com a invenção revela ainda tolerabilidade aumentada devido ao facto de a concentração de anagrelideo HCI ser baixa. O conteúdo de anagrelideo é inferior a 1 mg, de preferência inferior a 0,70 mg, de preferência inferior a 0,65 mg, de preferência entre 0,54 e 060 mg, de preferência numa quantidade de 0,57 mg.

Devido às novas propriedades de libertação das composições inventivas, é especificamente útil para o tratamento de 13/27 primeira linha da trombocitemia essencial mas pode ser usado também no tratamento de segunda linha. A composição inventiva é preferida especificamente no tratamento de pacientes recentemente diagnosticados, uma vez que as ocorrências adversas cardiovasculares desagradáveis, tais como palpitações, tonturas ou dores de cabeça têm lugar habitualmente durante as primeiras semanas de tratamento e podem levar a uma descontinuação precoce da terapia com anagrelideo ou a um decréscimo na resposta do paciente.

Como alternativa, a composição inventiva pode também ser administrada a pacientes que são intolerantes à sua terapia em curso ou cujo elevado número de plaquetas não reduziu para um nivel aceitável com a sua terapia em curso. A dose inicial recomendada é de 1 mg/ d por semana e a dose é ajustada semanalmente até se alcançar um controlo de plaquetas óptimo. Habitualmente, uma redução do número de plaquetas é conseguida com uma dose de 1 a 3 mg/ d. A composição que contém anagrelideo HCI pode ser administrada várias vezes ao longo do dia até se alcançar a dose que consegue a redução do número de plaquetas, especificamente é administrada de manhã e à noite.

Os exemplos aqui descritos são ilustrativos da presente invenção e não pretendem ser limitações desta. Diferentes realizações da presente invenção foram descritas de acordo com a presente invenção. Muitas alterações e variações podem ser feitas às técnicas descritas e ilustradas aqui, 14/27 sem de afastar do espírito e do âmbito da invenção. Assim, deverá entender-se que os exemplos são ilustrativos apenas e não limitam o âmbito da invenção.

Exemplos:

Estudo da dissolução in vitro: A análise foi efectuada de acordo com a European Pharmacopeia (método 2.9.3, (36)) "teste de dissolução para formas de dosagem sólidas" através do método da pá que requer que a forma de dosagem sólida seja colocada no aparelho que contém um meio apropriado (50 ml) a 37 + / -0,5°C e uma taxa de funcionamento definida para a pá. Para testar os perfis de dissolução da actual e nova fórmula, respectivamente, para cada experiência uma cápsula de 0,5 mg foi colocada dentro do aparelho que contém um meio (0,1 M HCI), que contém 0,1% de SDS para melhorar a solubilidade do anagrelídeo) . Foram tiradas amostras aos 0, 5, 10, 15, 30 e 60 minutos das 6 experiências por fórmula e analisadas por HPLC. Os resultados estão apresentados como %+/ -SD de anagrelídeo libertado da quantidade nominal contida na cápsula e os perfis de dissolução foram analisados pelo Teste T do Estudante para comparações emparelhadas.

Estudo da farmacocinética:

Um estudo da farmacocinética foi efectuado para comparar a biodisponibilidade da actual e nova fórmula de anagrelídeo 15/27 numa dose simples de dois períodos, estudo cruzado duplo cego (período de desgaste de 7 dias) com uma dose de 2 mg (4X0,5 mg dado oralmente como uma dose) . Os voluntários eram 24 machos e fêmeas saudáveis alimentados com critérios de inclusão e de exclusão tal como recomendado pelas respectivas linhas de orientação (37). Foi levado a cabo um rastreio clínico e laboratorial, foram medidos os sinais vitais e foi realizado um exame físico. O tamanho da amostra estimada de pelo menos 24 sujeitos deu uma potência de >0,8 a CV <0,235 para um intervalo de bioequivalência de 80 - 120%. Foi gerado um código aleatório pela biosatisf ação de acordo com o qual os voluntários foram designados para tratamento com a nova e actual fórmula, aleatoriamente. A conformidade ao tratamento foi garantida pelos procedimentos de garantia de qualidade. Os momentos para a recolha de sangue tiveram lugar antes da dosagem (à hora 0), e 20 minutos, 40 min., 1 hora, 1 hr 20, 1 hr 40, 2 hr, 2 hr 30, 3 hr, 3 hr 30, 4 hr, 5 hr, 6 hr, 8 hr, 12 hr e 24 horas após a administração do medicamento. As amostras de sangue foram centrifugadas de imediato durante 10 minutos a 3 000 rpm a 40°C. As ocorrências adversas foram registadas através de pessoal de pesquisa clínica cegos ao tratamento. O plano de estatística definiu que todos os parâmetros primários, isto é, os parâmetros farmacocinéticos deveriam ser apresentados com 90% Cl, e foi usada uma estatística descritiva para todos os outros parâmetros. Os parâmetros farmacocinéticos (AUC0- °°, Cmax, tmax, etl/ 2) foram calculados com Kinetica 2000® Versão 4.2 (Innaphase Clinicai Informatio Engineering, Filadélfia, PA, EUA). A análise estatística para a bioequivalência das duas fórmulas foi efectuada pela Analysis of Variance (ANOVA) em valores de parâmetros alvo de modo a calcular o erro residual e assim construir intervalos de confiança incluindo a avaliação da presença de efeitos periódicos ou 16/27 de sequência. Foram usados os seguintes programas: para a análise estatística SAS® Versão 8.1 (SAS® Institute, Cary, NC, EUA), para o teste da distribuição de normalidade dos dados de parâmetros farmacocinéticos calculados SAS® PROC INSIGHT (Teste de Distribuição) , para os cálculos de ANOVA dos dados de parâmetros farmacocinéticos SAS® PROC GLM (Modelos Lineares Gerais) ou PROC MIXED (Modelos Misturados) e para as análises não paramétricas de tmax, o EQUIV-Test® (Statistical Solutions, Broadway, MA, EUA) . A bioequivalência foi avaliada de acordo com linhas de orientação actuais com limites pré-determinados de 80 a 125% para o CIs dos medicamentos de Teste/ Referência para Cmax e AUC0-°° com uma potência de 80% (37) . O número total de ocorrências adversas foi analisado por um teste emparelhado T de alunos (Quadro 1).

Quadro 1: Dissolução in vitro de duas fórmulas de anagrelideo em 0,1 M HCL/ 0,1% SDS. nova fórmula fórmula actual Tempo (min) 0 "O SD 0 "O SD Valor de P1 0 0,0 0,0 0,0 0,0 5 23, 6 8, 6 89,1 2,4 <0,05 10 57, 6 9,3 95, 7 0, 6 <0,05 15 77,4 8,1 95, 9 0,5 <0,05 30 93, 6 4,2 95, 4 0,5 n.s. 60 92,0 2,4 94, 9 0,5 n.s. • Teste T de Estudante para comparações emparelhadas 1 n.s.: não especificado/ não significativo 17/27

Quando se compararam os níveis de plasma de anagrelídeo em 24 voluntários após a ingestão das nova e actual fórmulas de anagrelídeo, ambas as fórmulas de medicamento tornaram-se evidentes: concentração máxima de plasma (p< 0,001) para a nova fórmula quando comparada com a forma actual (ponto de estimativa (PE) 66%, 90% de intervalos de confiança (Cl) 58 - 76% e PE de 77%, 90% Cl 69 - 87%, respectivamente) , estando assim muito fora do intervalo requerido pelas linhas de orientação Europeias para a bioequivalência (80 a 125%) (12) (Figura 1).

Os perfis de farmacocinética de 3- hidroanagrelídeo após a ingestão da nova fórmula foram também mais baixos para Cmax (PE 80%; 90% Cl 67 - 84%, p< 0,001) e valores mais baixos de AUC0-°° (PE 82%; 90% Cl 75 - 87$, p< 0,001) comparados com a fórmula actual. Os níveis de pico de 3-hidroanagrelídeo seguindo a fórmula actual foram atingidos em uma hora (Figura 2). Pelo contrário, seguindo a ingestão da nova fórmula, observou-se uma demora de 60 minutos.

Registou-se um total de 75 ocorrências adversas em todo o estudo; 46 ocorreram no grupo da fórmula actual contra 29 no grupo da nova fórmula (p= 0,05, Teste T de Estudante). A diferença nas ocorrências foi mais saliente para dores de cabeça (19 vs. 9) e tonturas (12 vs. 7) (Quadro 2).

Quadro 2: ocorrências adversas em 24 voluntários saudáveis após a ingestão de uma dose simples de 2 mg da fórmula nova ou actual de anagrelídeo. 18/27

Nova fórmula Fórmula actual Total Número de ocorrências adversas 29 46 75* Voluntários que relataram ocorrências adversas 16 15 19 Dor de cabeça 9 17 26 Tonturas 7 12 19 Palpitações 7 6 13 Náusea 3 7 10 Vómitos 2 2 4 Dor abdominal 1 1 Dismenorreia 1 1 Sintomas gripais 1 1 hiperbilirrubinemia 1 1 Anormalidade no número de leucócitos 1 1 • ρ= 0,05 (Teste Τ de Estudante)

Lisboa, 30 de Agosto de 2013 19/27

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de referências citadas pelo Titular tem como único objetivo ajudar o leitor e não forma parte do documento de patente europeia. Ainda que na sua elaboração se tenha tido o máximo cuidado, não se podem excluir erros ou omissões e a EPO não assume qualquer responsabilidade a este respeito.

Documentos de Pedidos de Patente citadas na descrição

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Claims (13)

1. Reivindicações 1. Uma composição farmacológica com a forma de um comprimido ou uma cápsula que compreende partículas de anagrelídeo, povidona, crospovidona, celulose microcristalina, estereato de magnésio e pelo menos 60 mg de monohidrato de lactose, em que pelo menos 90% das referidas partículas de anagrelídeo são mais pequenas do que 10 ym de diâmetro.
2. 2. Uma composição farmacológica de acordo com a reivindicação 1 que compreende anagrelídeo numa quantidade de menos de 1 mg, de preferência menos de 0,70 mg, de preferência menos de 0,65 mg, de preferência entre 0,54 e 0,60, de preferência numa quantidade de 0,57 mg.
3. 3. Uma composição farmacológica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, que compreende pelo menos 60 mg, de preferência pelo menos 90 mg, de maior preferência pelo menos 93,9 mg de monohidrato de lactose.
4. 4. Uma composição farmacológica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o anagrelídeo tem um tamanho de partícula de cerca de 5 ym.
5. 5. Uma composição farmacológica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, que compreende povidona numa quantidade de 4 a 13 mg, de preferência numa quantidade de 5,5 a 6,6 mg, de preferência numa quantidade de 6 mg. 1/3
6. 6. Uma composição farmacológica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, que compreende crospovidona numa quantidade de 3,5 a 13 mg, de preferência numa quantidade entre 5 e 6 mg, de preferência numa quantidade de 5,5 mg.
7. 7. Uma composição farmacológica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, que compreende celulose microcristalina.
8. 8. Uma composição farmacológica de acordo com a reivindicação 7 que compreende pelo menos 15 mg, de preferência pelo menos 20 mg, de preferência pelo menos 22,5 mg de celulose microcristalina.
9. 9. Uma composição farmacológica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, que compreende portadores farmacologicamente aceites, de preferência selecionados do grupo que consiste em crospovidona, povidona e estereato de magnésio.
10. 10. Uma composição farmacológica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, com um pico de libertação de plasma de pelo menos 60 minutos após a administração oral.
11. 11. Uma composição farmacológica que compreende 0,57 mg de anagrelideo HCI, 93,9 mg de monohidrato de lactose, 6 mg de povidona, 5,5 mg de crospovidona, 22,5 mg de celulose microcristalina e 1,5 mg de estereato de magnésio. 2/3
12. 12. Utilização de uma composição farmacológica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 para a preparação ou um medicamento para o tratamento de trombocitemia essencial.
13. 13. Composição farmacológica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 para utilização no tratamento de trombocitemia essencial. Lisboa, 30 de Agosto de 2013 3/3