PT2400960E - Metabolitos análogos à ceramida - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "METABOLITOS ANÁLOGOS À CERAMIDA"

Campo da Invenção

Esta invenção diz respeito a determinados análogos de ceramida do FTY720 (2-amino-2-[2-(4-octilfenil) -etil]propano-1,3-diol; fingolimod). Em especial, a invenção presente diz respeito a composições farmacêuticas que incluam estes compostos, e aos compostos para utilização num método de tratamento ou de prevenção da rejeição de transplantes de órgãos ou tecidos, ou de tratamento ou de prevenção de uma doença auto-imune ou de um estado inflamatório, tal como a esclerose múltipla.

Antecedentes da Invenção A Publicação de Patente Europeia Número 0 627.406 (Al) descreve uma série de compostos de 2-amino-2-[2-(4-alquil C2-2o-fenil) etil] propano-1,3-diol: Com base na acti-vidade observada, verificou-se que os compostos são úteis a titulo de imunossupressores. Portanto, os compostos podem ser úteis no tratamento ou na prevenção de diversos estados auto-imunes, incluindo a esclerose múltipla. Um composto especial nesta classe é o FTY720 (2-amino-2-[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol; fingolimod), que se pode 2 ΡΕ2400960 obter sob a forma da base livre ou a de sal cloridrato. A estrutura do FTY720 está ilustrada adiante:

sabendo-se que o FTY720 é metabolizado in vivo por três caminhos. Os três caminhos em questão são: (i) fosforilação reversivel a fosfato de FTY720 (FTY720-P), (ii) oxidação do grupo metilo terminal da cadeia octilo para se obter o derivado de ácido octanóico, seguida pela perda sucessiva de duas unidades de carbono por intermédio de uma oxidação β, para se obterem os derivados de ácido hexanóico, de ácido butirico e de ácido acético, e (iii) formação de derivados não polares ceramida (Zollinger et al. Resumos do 10° Encontro Regional Europeu da ISSX, Drug Metabolism Reviews, 2008, 40: Sl, página 125).

Foram agora identificados e caracterizados determinados análogos de ceramida do FTY720. Estes análogos de ceramida são novos agentes potenciais para o tratamento de doenças auto-imunes, tais como a esclerose múltipla.

Descrição da invenção

Deste modo, a invenção presente diz respeito aos Compostos I a IV seguintes, que são análogos de ceramida do FTY720 formados pelo metabolismo do FTY720 em animais e no ser humano: PE2400960 3

HO

n

i v

No Composto I acima, a caixa em torno da cadeia alquilo com a componente ácido gordo está marcada "-2H2" para indicar que se localizam duas ligações duplas ao longo do comprimento da cadeia alquilo, isto é, trata-se do produto de acilação do FTY720 com um ácido octadecadienóico (tal como o ácido linoleico).

No Composto III acima, a caixa em torno da cadeia alquilo da componente ácido gordo está rotulada com "+ oxigénio", para indicar que algures ao longo do comprimento 4 ΡΕ2400960 da cadeia alquilo existe um grupo hidroxilo, isto é, trata-se do produto da acilação do FTY720 com um ácido hidroxioctadecanóico.

Os compostos II e IV são os produtos da acilação de FTY720, respectivamente com ácido palmítico e com ácido esteárico.

Portanto, num primeiro aspecto, a invenção presente diz respeito a uma forma isolada de qualquer um dos Compostos I a IV, acima.

Por "forma isolada" significa-se que o composto esteja livre de qualquer das componentes que o acompanharia normalmente quando fosse formado pelo metabolismo in vivo. Por exemplo, está isento de todos os materiais biológicos, tais como componentes do soro, bem como de outros metabolitos do FTY720 formados in vivo. De um modo adequado, o composto é apresentado sob uma forma purificada e isolada. 0 termo "purificada" pretende significar que o composto é mais do que 75 % puro, mais convenientemente cm uma pureza superior a 90 %, e preferivelmente superior a 95 %, e de preferência com uma pureza superior a 98 %.

Preparações Farmacêuticas

Noutro aspecto, a invenção presente proporciona uma composição farmacêutica incluindo um dos Compostos I a IV acima em associação com um adjuvante, diluente ou PE2400960 veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico. Numa concretização, proporciona-se uma composição farmacêutica que inclui o Composto I, ou o Composto II, ou o Composto III ou o Composto IV, em associação com um adjuvante, diluente ou veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico.

Pode administrar-se uma composição farmacêutica de acordo com a invenção por via oral, endovenosa, subcutânea, bucal, rectal, dérmica, nasal, traqueal, bronquial, por qualquer outra via parenteral, ou por inalação.

Tipicamente, portanto, a composição farmacêutica da invenção pode ser administrada por via oral ou parenteral ("parenteral" tal como se utiliza neste documento, refere-se a modos de administração que incluem as vias de injecção endovenosa, intramuscular, intraperi-toneal, intraesternal, subcutânea, intra-articular e a infusão) a um hospedeiro.

Os compostos I a IV acima podem ser mais processados antes da sua formulação numa composição farmacêutica aceitável, por exemplo eles podem ser moidos a partículas mais pequenas. A quantidade de composto I, II, III ou IV que se emprega numa composição da invenção dependerá do estado, e do próprio paciente, que se vai tratar, mas isto pode ser determinado de uma forma não inventiva. PE2400960

As composições farmacêuticas desta invenção para injecção parenteral incluem de modo adequado soluções, dispersões, suspensões ou emulsões, aquosas ou não aquosa, aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, bem como pós estéreis para reconstituição a soluções ou dispersões estéreis injectáveis imediatamente antes da sua utilização. Incluem-se nos exemplos de veículos, diluentes ou solventes aquosos ou não aquosos, a água, o etanol, os polióis (tais como o glicerol, o propilenoglicol, o polietilenoglicol e outros semelhantes), e as suas misturas adequadas, óleos vegetais (tais como o azeite) e ésteres orgânicos injectáveis tais como o oleato de etilo. Pode manter-se uma fluidez apropriada, por exemplo, utilizando materiais de revestimento tais como a lecitina, mantendo as dimensões de partícula necessárias no caso das dispersões e recorrendo a tensioactivos.

Estas composições também podem conter adjuvantes tais como conservantes, agentes molhantes, agentes emul-sionantes e agentes dispersantes. Pode assegurar-se a prevenção da acção de micro-organismos pela inclusão de diversos agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol ou ácido sórbico. Também pode ser desejável incluir agentes de isotonicidade tais como açúcares ou cloreto de sódio, por exemplo. Pode conseguir-se uma absorção prolongada da forma farmacêutica injectável por inclusão de agentes (por exemplo mono-estearato de alumínio e gelatina) que atrasam a absorção. 7 ΡΕ2400960

Em alguns casos, para prolongar o efeito do fármaco, é desejável tornar mais lenta a absorção do fármaco a partir do local de uma injecção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser conseguido por utilização de uma suspensão liquida de material cristalino ou amorfo com uma pequena solubilidade em água. A velocidade de absorção do fármaco dependerá então da sua velocidade de dissolução que, por sua vez, pode depender da dimensão dos cristais e da forma cristalina. Em alternativa, pode conseguir-se uma absorção a termo de um fármaco administrado por via parenteral dissolvendo ou suspendendo o fármaco num veiculo oleoso.

Podem produzir-se formas depósito injectáveis formando matrizes microencapsulantes do fármaco dentro de polímeros biodegradáveis, por exemplo polilactido-poli-glicólido. Dependendo da razão entre fármaco e polímero e da natureza do polímero especificamente utilizado, pode controlar-se a velocidade de libertação do fármaco. Incluem-se nos exemplos de outros polímeros biodegradáveis os poli(orto ésteres) e os poli(anidridos). Também se podem preparar formas depósito injectáveis armadilhando o fármaco em lipossomas ou em microemulsões que sejam compatíveis com os tecidos do corpo. As formulações injectáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro que retenha as bactérias, ou por incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições estéreis sólidas, que se podem dissolver ou dispersar em água 8 ΡΕ2400960 estéril ou noutros meios estéreis injectáveis imediatamente antes da utilização.

Incluem-se nas formas de dosagem sólidas para administração por via oral cápsulas, comprimidos, pilulas, pós e grânulos. Nestas formas de dosagem sólidas, mistura-se tipicamente o composto com pelo menos um veiculo ou transportador inerte, aceitável do ponto de vista farmacêutico, tal como citrato de sódio ou fosfato dicálcico, e/ou um ou mais de entre: a) cargas ou extensores tais como amidos, lactose, sacarose, glucose, manitol e ácido silicico; b) aglomerantes tais como carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e goma-arábica; c) humectantes tais como o glicerol; d) agentes desintegrantes tais como agar-agar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido alginico, determinados silicatos e carbonato de sódio; e) reagentes que atrasem a dissolução, tais como parafina; f) aceleradores da absorção tais como compostos de amónio quaternário; g) agentes molhantes tais como álcool cetilico e monoestearato de glicerilo; h) absorventes tais como caulino e argila de tipo bentonite, e i) lubrificantes tais como talco, estea-rato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, laurilsulfato de sódio e misturas destes. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem também pode incluir agentes tamponizantes. Também se podem empregar composições farmacêuticas de um tipo semelhante como cargas em cápsulas em gelatina com enchimento, moles ou duras, utilizandoO excipientes tais como lactose ou 9 ΡΕ2400960 açúcar de leite bem como polietilenoglicol de alta massa molecular, por exemplo.

De uma forma adequada, as formulações orais contêm um adjuvante de dissolução. 0 adjuvante de dissolução não tem nenhum limite em termos da sua identidade, desde que seja aceitável do ponto de vista farmacêutico. Incluem-se nos exemplos os agentes tensioactivos não iónicos, tais como os ésteres de sacarose com ácidos gordos, os ésteres de glicerol com ácidos gordos, os ésteres de sorbitano com ácidos gordos (por exemplo trioleato de sorbitano), polietilenoglicol, polioxietileno-óleo de ricinos hidrogenado, polioxietileno-ésteres de sorbitano com ácidos gordos, polioxietileno-éteres alquíli-cos, metoxipolioxietileno-éteres alquílicos, polioxietileno-éteres alquilfenilicos, polietilenoglicol-ésteres de ácidos gordos, polioxietileno-alquilaminas, polioxietileno-alquil-tioéteres, copolimeros de polioxietileno-polioxipro-pileno, ésteres de polioxietileno-glicerol com ácidos gordos, ésteres de pentaeritritol com ácidos gordos, ésteres de propilenoglicol com um ácido gordo, ésteres de poli-oxietilenopropilenoglicol com um ácido gordo, ésteres de polioxietileno-sorbitol com ácidos gordos, alquilolamidas de ácidos gordos, e óxidos de alquilamina; ácidos biliares e os seus sais (por exemplo ácido quenodesoxicólico, ácido eólico, ácido desoxicólico, ácido desidrocólico e os seus sais, e os seus conjugados com glicina ou com taurina) ; agentes tensioactivos iónicos, tais como o laurilsulfato de sódio, sabões de ácidos gordos, sulfonatos de alquilo, 10 PE2400960 fosfatos de alquilo, fosfatos de éteres, sais de amino-ácidos básicos com ácidos gordos, sabão de trietanolamina, e sais alquilicos de amónio quaternário; bem como agentes tensioactivos anfotéricos, tais como as betainas e sais de ácidos aminocarboxilicos.

Podem preparar-se as formas de dosagem sólidas em comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas, e grânulos com revestimentos e cascas tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Elas podem opcionalmente conter agentes opacificantes e também podem ter uma composição tal que libertem o ou os ingredientes activos apenas, ou preferivelmente, numa determinada parte do tracto intestinal, e/ou a termo. Incluem-se nos exemplos de composições envolventes as substâncias poliméricas e as ceras.

Os Compostos I, II, III ou IV também podem assumir forma micro-encapsulada, quando for apropriado, com um ou mais dos excipientes mencionados acima.

Os Compostos I, II, III ou IV também podem estas sob uma forma dividida em partículas muito pequenas, por exemplo micronizadas.

Incluem-se nas formas de dosagem líquidas para administração por via oral, emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. Para além do composto, as formas de dosagem 11 ΡΕ2400960 líquidas podem conter diluentes inertes habitualmente utilizados na técnica, tais como água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsionantes tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, álcool benzílico, benzoato de benzilo, propile-noglicol, 1,3-butilenoglicol, dimetilformamida, óleos (em especial, de semente de algodão, de amendoim, de milho, de gérmen, azeite, de rícinos, e de gergelim), glicerol, álcool tetrahidrofurílico, polietilenoglicóis e ésteres com ácidos gordos de sorbitano, bem como misturas destes. Para além dos diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes tais como agentes molhantes, agentes emulsionantes e de suspensão, agentes edulcorantes, sabores e perfumes. As suspensões, além dos compostos activos, podem conter agentes de suspensão tais como álcoois isoestearílicos etoxilados, polioxietileno-sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonite, agar-agar, e goma de tragacanto, bem como misturas de todos estes.

As composições para administração por via rectal são preferivelmente supositórios que se podem preparar misturando o composto com excipientes ou veículos adequados não irritantes, tais como manteiga de cacau, polietile-noglicol ou uma cera para supositórios que seja sólida à temperatura ambiente mas líquida à temperatura do corpo e que portanto funda no recto, ou na cavidade vaginal, e liberte o composto activo. 12 PE2400960

Também se podem administrar os Compostos I, II, III, ou IV sob a forma de lipossomas. Tal como se sabe na técnica, os lipossomas são em geral derivados de fosfo-lípidos ou de outras substâncias lipídicas. Os lipossomas são formados por cristais líquidos hidratados, unilamelares ou multilamelares, dispersos num meio aquoso. Pode utilizar-se qualquer lípido não tóxico, fisiologicamente aceitável e metabolizável, capaz de formar lipossomas. As composições presentes sob a forma de lipossomas podem conter, para além de um composto da invenção presente, estabilizantes, conservantes, excipientes e outros semelhantes. Os lipidos preferidos são os fosfolipidos e as fosfatidilcolinas (lecitinas) , tanto naturais como sintéticas. São conhecidos na técnica métodos para formar lipossomas, por exemplo, Prescott, Editor, Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), pág. 33 e seguintes.

Os teores das dosagens actuais em Composto I, II, III ou IV nas composições farmacêuticas desta invenção podem ser variados de modo a obter-se das composições e do modo da sua administração uma quantidade do fármaco activo que seja eficaz para se conseguir a resposta terapêutica pretendida por parte de um paciente específico. 0 teor de dosagem seleccionado dependerá da actividade do composto, da via de administração, da severidade do estado que se estiver a tratar e do estado e historial médico anterior do paciente que se estiver a tratar. No entanto, é incluído na técnica começar por se administrar doses do composto a 13 ΡΕ2400960 teores inferiores aos necessários para se conseguir o efeito terapêutico pretendido, e aumentar gradualmente a dosagem até se atingir o efeito pretendido.

Processo de preparação

Tal como se afirmou anteriormente, os Compostos I a IV acima são metabolitos de FTY720 produzidos in vivo.

Também se podem preparar os compostos por síntese acilando FTY720 com o ácido gordo apropriado. Pode utilizar-se qualquer metodologia adequada para se levar a cabo a reacção de acilação.

Num aspecto específico, a presente descrição proporciona um processo para preparar o Composto I

que inclui o passo de se fazer reagir FTY720, ou um seu sal tal como o seu sal com HC1),

com um composto com a fórmula geral A: PE2400960 14 Ο

A na qual X seja um grupo de saída adequado; na presença de um solvente apropriado.

descrição II

Num aspecto adicional, a presente proporciona um processo para preparar o Composto

O HO

II que inclui o passo em que se faça reagir FTY720, ou um seu sal (tal como o seu sal com HC1),

com um composto com a fórmula geral B:

X B

O na qual X seja um grupo de saída adequado; PE2400960 15 na presença de um solvente adequado.

presente άθεο Composto III

Em mais um aspecto adicional, a crição proporciona um processo para preparar

que inclui o passo em que se faça reagir FTY720, ou um seu sal (tal como o seu sal com HC1),

FTY720 com um composto com a fórmula geral C:

na qual X seja um grupo de saida adequado; na presença de um solvente adequado.

Em mais um aspecto adicional, a presente descrição proporciona um processo para preparar o Composto IV 16 PE2400960

IV que inclui o passo em que se faça reagir FTY720, ou um seu sal (tal como o seu sal com HC1),

com um composto com a fórmula geral D:

O

D

X na qual X seja um grupo de saida adequado; na presença de um solvente adequado. 0 grupo de saida X referido pode ser qualquer grupo de saida adequado. De uma forma apropriada, X é halo e, de preferência, X é cloro.

De uma forma adequada, leva-se a cabo a reacção também na presença de uma base apropriada, tal como a trietilamina. 17 ΡΕ2400960

Pode utilizar-se qualquer solvente ou mistura de solventes, adequados, para as reacções de acilação. Um exemplo de um solvente adequado é o diclorometano.

Uma pessoa com conhecimentos da técnica será capaz de seleccionar periodos reaccionais e condições para levar a cabo as reacções de acilação.

Nos Exemplos proporcionam-se outros pormenores experimentais.

Utilizações Medicinais

Os Compostos I, II, III ou IV podem ser úteis: a) no tratamento e/ou na prevenção de uma rejeição de um órgão ou tecido transplantados, por exemplo para tratar os indivíduos que recebam transplantes de coração, pulmão, combinações de coração e pulmão, figa-do, rim, pancreáticos, da pele ou da córnea, e na prevenção da doença de hospedeiro em relação a transplante, tal como ocorre por vezes a seguir ao transplante da medula óssea; em especial no tratamento da rejeição aguda ou crónica de alotransplantes e xeno-transplantes ou na transplantação de células produtoras de insulina, por exemplo células ilhéu pancreá-ticas; e b) no tratamento e/ou na prevenção de doenças auto-imunes ou de estados inflamatórios, por exemplo da 18 PE2400960 artrite reumatóide, do lúpus eritematoso sistémico, da tiroidite de Hashimoto, da esclerose múltipla, a miastenia grave, de diabetes do tipo I ou II e das patologias associadas com elas, da vasculite, da anemia perniciosa, da sindrome de Sjoegren, da uveite, da psoriase, da oftalmopatia de Graves, da alopecia areada e outras, de doenças alérgicas, por exemplo asma alérgica, dermatite atópica, rinite/conjuntivite alérgicas, dermatite de contacto alérgica, doenças inflamatórias opcionalmente com reacções subjacentes aberrantes, por exemplo doença inflamatória dos intestinos, doença de Crohn da colite ulcerosa, da asma intrínseca, de lesões pulmonares inflamatórias, de lesões hepáticas inflamatórias, de lesões glomerulares inflamatórias, da aterosclerose, da osteoartrite, da dermatite irritativa de contacto e de outras dermatites eczematosas, da dermatite seborreica, de manifestações cutâneas de patologias imunologicamente mediadas, de doenças oculares inflamatórias, da queratoconjuntivite, da miocardite ou da hepatite.

Em especial são potencialmente úteis os Compostos I, II, III ou IV, preferivelmente os Compostos I, II, ou III, para o tratamento da esclerose múltipla.

Para as utilizações acima, as dosagens necessárias variarão evidentemente consoante o modo de administração, o estado especifico a tratar e o efeito pretendido. Em geral, está indicado obterem-se resultados 19 ΡΕ2400960 satisfatórios a dosagens diárias de entre cerca de 0,1 e cerca de 100 mg/kg de massa corporal. Uma dosagem indicada para os mamiferos maiores, por exemplo seres humanos, é de entre cerca de 0,5 mg e 2.000 mg, convenientemente administrados, por exemplo, em doses repartidas até quatro vezes ao dia, ou sob uma forma com libertação prolongada.

Podem administrar-se os Compostos I, II, III ou IV, preferivelmente os Compostos I, II, ou III, por qualquer uma das vias apropriadas, por exemplo por via oral, por exemplo sob a forma de um comprimido ou a de uma cápsula, topicamente ou por via parenteral, por exemplo por via endovenosa. As composições farmacêuticas contendo estes compostos em associação com pelo menos um veiculo ou diluente aceitável do ponto de vista farmacêutico podem ser fabricadas de uma maneira convencional misturando-os com um veiculo ou um diluente aceitável do ponto de vista farmacêutico. As formas de unidade de dosagem para administração oral contêm, por exemplo, entre cerca de 0,1 mg e cerca de 500 mg de substância activa.

Podem administrar-se os Compostos I, II, III ou IV, preferivelmente os Compostos I, II, ou III, a titulo de único ingrediente activo, ou em conjunto com outros fárma-cos, em regimes de modulação imunológica, ou com outros agentes anti-inflamatórios, por exemplo para o tratamento ou a prevenção de rejeição aguda ou crónica de alotrans-plantes ou de patologias inflamatórias ou auto-imunes. Por exemplo, eles podem ser utilizados em combinação com PE2400960 inibidores da calcineurina, por exemplo a ciclosporina A, a ciclosporina G, FK-506, ABT-281, ASM 981; um inibidor de mTOR, por exemplo rapamicina, 40-0-(2-hidroxi)etil-rapami-cina, CCI779, ABT578 ou AP23573, etc.; corticosteróides; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; outro agonista de receptor S1P, por exemplo FTY 720 ou um seu análogo; leflunomida ou os seus análogos; mizoribina; ácido mico-fenólico; micofenolato mofetil; 15-desoxiespergualina ou os seus análogos; anticorpos monoclonais imuno-supressores, por exemplo, anticorpos monoclonais contra receptores de leucócitos, por exemplo, MHC, CD2, CD3, CD4, CD 11 a/CD18, CD7, CD25, CD 27, B7, CD40, CD45, CD58, CD 137, ICOS, CD150 (SLAM), OX40,4-1BB ou os seus ligandos, por exemplo CD154; ou outros compostos imunomoduladores, por exemplo uma molécula de ligação recombinante contendo pelo menos uma porção do dominio extracelular de CTLA4 ou um seu mutante, por exemplo pelo menos uma porção extracelular de CTLA4 ou um seu mutante ligada a uma sequência proteica que não seja de CTLA4, por exemplo CTLA4Ig (designado, por exemplo, ATCC 68629) ou um seu mutante, por exemplo LEA29Y, ou outros inibidores de moléculas de adesão, por exemplo anticorpos monoclonais ou inibidores com pequena massa molecular incluindo antagonistas de LFA-1, antagonistas de Selectina e antagonistas de VLA-4.

Quando se administra um dos Compostos I a IV em conjunto com outro agente imunomodulador ou anti-inflama-tório, as dosagens do agente imunomodulador ou anti-infla-matório que é administrado em conjunto poderão evidente- 21 PE2400960 mente variar consoante o seu tipo, o estado a tratar, e assim por diante.

Noutra concretização da invenção, podem transformar-se os Compostos I, II, III ou IV, por exemplo os Compostos I, II, ou III, in vivo, em FTY720 . Portanto os Compostos I, II, III ou IV, por exemplo os Compostos I, II, ou III, podem ser utilizados para se administrar FTY720, por exemplo para o tratamento ou a prevenção da rejeição crónica ou aguda de alotransplantes, ou patologias inflamatórias ou auto-imunes, tal como se mencionou acima neste documento.

Deste modo, em aspectos adicionais, a presente descrição proporciona: I, Um método para tratar ou para evitar a rejeição de transplantes de órgãos ou de tecidos, incluindo administrar-se a um sujeito uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de qualquer um dos Compostos I, II, III, ou IV, ou de uma combinação deles, preferivelmente de qualquer um dos Compostos I, II, ou III, ou de uma combinação destes. 1.1 Um método para tratar ou para evitar a rejeição de transplantes de órgãos ou de tecidos, incluindo administrar-se a um sujeito uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de qualquer um dos Compostos I, II, III, ou IV, ou de uma combinação 22 ΡΕ2400960 deles, preferivelmente de qualquer um dos Compostos I, II, ou III, ou de uma combinação destes, em associação com um adjuvante, diluente ou veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico. 2. Um método para tratar ou para evitar a rejeição uma doença auto-imune ou um estado inflamatório, incluindo administrar-se a um sujeito uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de qualquer um dos Compostos I, II, III, ou IV, ou de uma combinação deles, preferivelmente de qualquer um dos Compostos I, II, ou III, ou de uma combinação destes. 2.1 Um método para tratar ou para evitar a rejeição uma doença auto-imune ou um estado inflamatório, incluindo administrar-se a um sujeito uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de qualquer um dos Compostos I, II, III, ou IV, ou de uma combinação deles, preferivelmente de qualquer um dos Compostos I, II, ou III, ou de uma combinação destes, em associação com um adjuvante, diluente ou veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico. 3. Um método para tratar ou para evitar a esclerose múltipla, incluindo administrar-se a um sujeito uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de qualquer um dos Compostos I, II, III, ou IV, ou de uma combinação deles, preferivelmente de qualquer um dos Compostos I, II, ou III, ou de uma combinação destes. 3.1 Um método para tratar ou para evitar a esclerose múltipla, incluindo administrar-se a um sujeito uma 23 ΡΕ2400960 quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de qualquer um dos Compostos I, II, III, ou IV, ou de uma combinação deles, preferivelmente de qualquer um dos Compostos I, II, ou III, ou de uma combinação destes, em associação com um adjuvante, um diluente ou um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico. 4. (A titulo de concretização da invenção) o Composto I, II, III ou IV, ou uma combinação destes, preferivelmente qualquer um dos Compostos I, II, ou III, ou uma combinação destes, para utilização a titulo de fármaco. 5. (A titulo de concretização da invenção) uma composição farmacêutica para utilização do tratamento ou na prevenção de qualquer um dos estados listados acima, ou em qualquer um dos métodos definidos nos paráqrafos 1., 1.1, 2., 2.1, 3. ou 3.1 acima, incluindo qualquer um Compostos I, II, III, ou IV, ou uma combinação destes, preferivelmente qualquer um dos Compostos I, II, ou III, ou uma combinação destes, e um diluente ou veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico. 6. (A titulo de concretização da invenção) a utilização de qualquer um dos Compostos I, II, III ou IV, ou de uma combinação destes, preferivelmente de qualquer um dos Compostos I, II, ou III, ou de uma combinação destes, para a preparação de um medicamento para o tratamento de qualquer dos estados listados acima neste documento, ou nos métodos constantes dos parágrafos 1, 1.1, 2., 2.1, 3. ou 3.1 acima. 24 ΡΕ2400960 7. (A título de concretização da invenção) uma combinação farmacêutica incluindo (a) qualquer um dos Compostos I, II, III, ou IV e (b) uma segunda substância farmacológica, sendo a referida uma segunda substância farmacológica adequada para a prevenção ou o tratamento de um estado descrito acima. 8. Um método tal como se definiu acima que inclua a co-administração, por exemplo concomitantemente ou sequencialmente, de (a) Composto I, II, III ou IV e (b) uma segunda substância farmacológica, sendo a referida uma segunda substância farmacológica adequada para evitar ou para tratar um estado descrito acima. 9. Um método para administrar FTY720 a um paciente que dele necessite, por exemplo um paciente afectado por esclerose múltipla, incluindo administrar-se-lhe qualquer um dos Compostos I, II, III, ou IV, ou uma combinação destes, ou uma composição farmacêutica incluindo qualquer um dos Compostos I, II, III, ou IV, ou uma combinação destes, e um diluente ou veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico. 9.1. Um método para administrar FTY720 para o tratamento de qualquer um dos estados listados acima neste documento, ou nos métodos definidos nos parágrafos 1, 2, ou 3 acima, incluindo administrar-se a um sujeito uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de qualquer um dos Compostos I, II, III, ou IV, ou uma combinação destes, ou uma composição farmacêutica incluindo qualquer um dos Compostos I, 25 ΡΕ2400960 II, III, ou IV, ou uma combinação destes, e um diluente ou veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico. 9.2 Um método para se administrar FTY720 para o tratamento da esclerose múltipla, que inclua administrar-se a um sujeito uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de qualquer um dos Compostos I, II, III, ou IV, ou de uma combinação destes, ou de uma composição farmacêutica que inclua qualquer um dos Compostos I, II, III, ou IV, ou uma combinação destes, e um diluente ou veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico. 10. A utilização de qualquer um dos Compostos I, II, III, ou IV, ou de uma combinação destes, a título de profármaco para o FTY720. 10.1 A utilização de qualquer um dos Compostos I, II, III, ou IV, ou de uma combinação destes, ou de uma composição farmacêutica incluindo qualquer um dos Compostos I, II, III, ou IV, ou uma combinação destes, e um diluente ou veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico, para se administrar o FTY720 a um paciente que dele necessite, por exemplo a um paciente afectado por esclerose múltipla.

Exemplos

Ilustra-se a invenção através dos sequintes

Exemplos. ΡΕ2400960 26

Exemplo 1 - Preparação do Composto n (Palmitoíl- FTY720)

«VMOI< I

Λν'·''ν' fTY72ú HCÍ

OessS» de Palfflfcffe

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OH

Suspende-se cloridrato de FTY720 (10,Og (29,1 mmol)) em 102 mL de diclorometano. A temperatura da solução é de 22°C. Ao longo de um período de 10 minutos adiciona-se trietilamina (5,94 g (58,7 mmol)), a uma temperatura de 20-25 °C. Agita-se a solução durante 15 minutos a 20-25°C. Adiciona-se-lhe então ao longo de um período de 30 minutos, cloreto de palmitoílo (8,16 g (29,7 mmol)). A reacção é ligeiramente exotérmica, portanto utiliza-se gelo para arrefecer o reactor e manter a temperatura a 20-25°C. Agita-se a solução durante 2 horas a 20 - 25°C. Adiciona-se-lhe então ao longo de um período de 15 minutos uma solução aquosa de NaCl a 25 %, em peso, (102 mL) , a 20 -25°C, e em seguida adicionam-se-lhe 5,3 mL de uma solução de HC1 a 10 % (em peso), em água. Separam-se as fases, lava-se a fase aquosa consecutivamente com 75 mL de uma 27 PE2400960 , % de NaCl (em água), com 75 mL de uma solução solução a 1° ^ c o , eso)de NaHC03 (em água), e por três vezes com 75 3. O "6 (0ΓΠ P ^ T , , „ Evapora-se então a fase orgânica a 50°C. mL de agua · c η . n produto por HPLC (análise por HPLC, 97,8 % por Δη311s3 se ^ área) P^mplo 2 - Preparação de Composto IV (Estearoíl-

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Suspende-se cloridrato de FTY720 (10,0 g (29,1 mmol)) em 81,4 mL de diclorometano. A temperatura da solução é de 22°C. Adiciona-se trietilamina (5,94 g (58,7 mmol)) ao longo de um período de 10 minutos a uma temperatura de 20-25°C. Agita-se então a solução durante 15 minutos a 20-25°C. Dissolve-se então cloreto de estearoílo (9,03 g (29,8 mmol) em 15,3 mL de diclorometano, e adiciona-se à solução de cloridrato de FTY720 ao longo de um período de 30 minutos. 28 ΡΕ2400960 A reacção é ligeiramente exotérmica e é necessário arrefecer o reactor com gelo para se manter a temperatura a 20-25°C. Continua-se a agitar durante 2 horas a 20 - 25°C e em seguida adicionam-se 102 mL de uma solução a 25 % (em peso) de NaCl em água, a 20 - 25°C ao longo de um periodo de 15 minutos, e depois adicionam-se 5,3 mL de uma solução a 10 % (em peso) de HC1 (em água). Separam-se então as fases, e sujeita-se a fase orgânica a lavagens consecutivas com 75 mL de uma solução a 25 % de NaCl (em água) , 75 mL de uma solução a 5 % (em peso) de NaHC03 (em água), e três lavagens com 75 mL de água. Evapora-se então a fase orgânica a 50°C. Analisa-se o produto por HPLC (análise por HPLC, 98,0 % por área).

Lisboa, 21 de junho de 2013

Claims (8)

1. PE2400960 1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição farmacêutica que inclua um composto com a fórmula I, II, III ou IV, ou uma combinação destes

   IV em que no Composto I, o rectângulo marcado com '-2H2' em torno da cadeia alquilica significa que existem duas ligações duplas carbono-carbono localizadas ao longo PE2400960 da cadeia alquilo, e no Composto III, o rectângulo marcado com '+ oxigénio' em torno da cadeia alquílica significa existe um grupo hidroxilo localizado ao longo do comprimento da cadeia alquílica; misturado com um adjuvante, diluente ou veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico adjuvante.
2. 2. Uma composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 1, composição esta que inclua Composto I.
3. 3. Uma composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 1, composição esta que inclua Composto II.
4. 4. Uma composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 1, composição esta que inclua Composto III.
5. 5. Uma composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 1, composição esta que inclua Composto IV.
6. 6. Um composto com a fórmula I, II, m ou IV, por exemplo um composto isolado com a fórmula I, II, III ou IV,

   1 3 ΡΕ2400960

   em que no Composto I, o rectângulo marcado com '-2H2' em torno da cadeia alquílica significa que existem duas ligações duplas carbono-carbono localizadas ao longo da cadeia alquilo, e no Composto III, o rectângulo marcado com '+ oxigénio' em torno da cadeia alquilica significa existe um grupo hidroxilo localizado ao longo do comprimento da cadeia alquílica; para utilização a título de fármaco.
7. 7. Um composto com a fórmula I, II, III, ou IV de acordo com a reivindicação 6, para utilização num método de tratamento ou de prevenção da rejeição de transplantes de órgãos ou de tecidos, ou no tratamento ou na prevenção de uma doença auto-imune ou de um estado inflamatório, por exemplo da esclerose múltipla. 4 ΡΕ2400960
8. 8. Uma composição farmacêutica incluindo (a) qualquer um dos Compostos I, II, III, ou IV tal como se mencionam na reivindicação 6 e (b) uma sequnda substância farmacêutica, esta segunda substância farmacêutica sendo adequada para a prevenção ou para o tratamento da rejeição de transplantes de órgãos ou de tecidos, ou para o tratamento ou a prevenção de uma doença auto-imune ou de um estado inflamatório, por exemplo da esclerose múltipla. Lisboa, 21 de junho de 2013 1 PE2400960 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição » EP 0827408 M Literatura que não é de patentes citada na Descrição » ZOLLftftlER et aí. ttofn 10ih Elíkscssr * fcfeifeads m Csf Stóiagy, Academfc Press» 1S78, vcrê. Rsgikmsi ÍSSX ÊítseOng, Dmg Μ&ίφ.olmn R&uiews, XJV, 33 2008, vctf. 46 (SI),125-