PT2407155E

PT2407155E - Formulações de inecalcitol

Info

Publication number: PT2407155E
Application number: PT111738605T
Authority: PT
Inventors: Remi Delansorne
Original assignee: Hybrigenics Sa
Priority date: 2010-07-15
Filing date: 2011-07-13
Publication date: 2013-04-03
Also published as: IL224191A; WO2012007570A2; AU2011278346B2; BR112013000930A2; RU2013106492A; RU2013106493A; IL224192A; AU2011278352A1; CN103096877A; HRP20130093T1; HRP20130237T1; KR20130089249A; DK2407155T3; PT2407154E; SG187071A1; ES2401715T3; AU2011278346A1; KR101821440B1; PL2407154T3; SG187072A1

Description

ΡΕ2407155 1 DESCRIÇÃO "FORMULAÇÕES DE INECALCITOL" A presente invenção diz respeito a formulações melhoradas de análogos de 14-epi de vitamina D. A vitamina D pertence ao grupo das vitaminas solúveis em gordura, juntamente com as vitaminas A, E e K. As duas principais formas naturais de vitamina D: a vitamina D2 (também designada ergocalciferol) e vitamina D3 (também designada colecalciferol) são solúveis em lípidos e insolúveis em água, tal como todos os seus derivados químicos. A vitamina D, os seus metabolitos e análogos têm potentes efeitos no metabolismo do cálcio e do fosfato e podem, por conseguinte, ser utilizados para a prevenção e a terapia da deficiência de vitamina D, tal como raquitismo e outras patologias do plasma e da homeostase mineral óssea, tal como a osteoporose e osteomalacia. Além disso, os recetores de vitamina D e a atividade da vitamina D têm também sido documentados em numerosos outros tecidos e células, onde são também conhecidos por estarem envolvidos na proliferação e na diferenciação celular. A vitamina D também afeta o sistema imunitário, assim como os recetores de vitamina D são expressos em vários glóbulos brancos, incluindo monócitos, macrófagos e linfócitos T e B. 2 ΡΕ2407155

As formulações farmacêuticas de compostos de vitamina D como componentes farmacêuticos ativos exibem uma grande variedade: o ergocalciferol está disponível em solução em etanol para administração oral ou em óleo de amendoim para injeção desde 1940; o colecalciferol é comercializado como uma solução em triglicéridos de cadeia média (MCT) tanto para as administrações oral e injetável desde 1964; em 1974, foi introduzida uma formulação em gotas de calcifediol (25-hidroxi-colecalciferol) em solução em pro-pilenoglicol; em 1979 foi aprovado alfacalcidol (1-hidroxi-colecalciferol) para administração oral como cápsulas de gelatina macia, cheias com solução em óleo de sésamo; em 1982, o calcitriol (1,25-dihidroxi-colecalciferol) foi lançado em cápsulas de gelatina macia cheias com solução em MCT; em 1989, foi disponibilizada uma nova formulação de colecalciferol como solução bebível numa mistura complexa de glicéridos polioxietilenados, propilenoglicol, glicerol, Cremophor EL e tampão fosfato; no mesmo ano, uma nova formulação de ergocalciferol foi também comercializada numa mistura complexa de glicéridos polioxietiletanados e glico-silados; em 2000, uma nova solução única de colecalciferol em azeite foi introduzida como uma solução bebível; os dois últimos compostos inovadores de vitamina D a serem aprovados para utilização farmacêutica oral, doxercalciferol em 1999 e paricalcitol em 2005, são ambos formulados como uma solução em MCT em cápsulas de gelatina macia; finalmente, o elocalcitol foi recentemente desenvolvido até à fase de ensaios clínicos Ilb em cápsulas de gelatina macia contendo MCT (US 7 332 482). 3 ΡΕ2407155 A absorção de colecalciferol foi comparada, quando administrado a voluntários humanos, em solução, em idênticas cápsulas de gelatina macia, quer contendo óleo de amendoim ou MCT (Miglyol 812®) : no estado de jejum, a biodisponibilidade de colecalciferol foi cerca de duas vezes mais elevada a partir de cápsulas de óleo de amendoim do que a partir de cápsulas de MCT (Holumberg et al., 1990, Biopharm. Drug Disp., 11, 807-8015). Quando administrado com uma refeição padrão, não foi observada qualquer diferença . A biodisponibilidade do seocalcitol, um derivado de colecalciferol, foi estudada em ratos, em solução quer em propilenoglicol, como a formulação de referência, ou em dois tipos de lípidos: MCT ou triglicéridos de cadeia longa (LCT) (Grove et al, 2005, J. Pharm. Sei., 8, 1830-1838). Foi demonstrado um aumento de duas vezes na biodisponibilidade de seocalcitol em ambas as formulações de lípidos relativamente à solução de referência, em propilenoglicol; não foi observada qualquer diferença entre as formulações à base de LCT ou de MCT. A otimização da distribuição oral de compostos lipofílicos em formulações à base de lípidos foi revista (Porter et al., Nature Rev. Drug Discovery, 2007, 6, 231-248). As diferenças entre MCT e LCT nos diferentes mecanismos envolvidos na eficiência da biodisponibilidade do fármaco lipofílico foram listadas como solubilização de 4 ΡΕ2407155 fármacos, redução da motilidade gastrointestinal, transporte linfático contra portal hepático, secreção de sais biliares e de fosfolípidos endógenos, ou a dinâmica da fases lamelar contra cristal liquida cúbica no decurso da digestão de goticulas de lipidos em vesículas, micelas mistas e micelas simples. A complexidade da absorção do fármaco lipídico tem por vezes conduzido a formulações complexas que incorporam vários componentes que desempenham vários papéis diferentes, tais como solvente, tensioativo, co-solvente, co-tensiotivo e semelhantes. Um tal sistema complexo foi testado com seocalcitol sem qualquer melhoramento na biodisponibilidade, em comparação com soluções simples em MCT ou LCT (Grove et al., 2006, Eur. J. Pharma. Sei., 28, 233-242).

Em resumo, "a escolha de componentes de formulação específicos para providenciar propriedades farmacêuticas e biofarmacêuticas ótimas é específica do fármaco e dependerá da dose de fármaco e das propriedades físico-químicas do composto em causa" (Porter et al., Ibid, 2007, página 239, caixa 3). Isto explica a variedade de formulações orais para a variedade de compostos de vitamina D, apesar de as cápsulas de gelatina macia parecerem ser a forma galénica mais popular e o MCT o excipiente mais frequente.

Por outro lado, estes assim denominados efeitos 5 ΡΕ2407155 não calcémicos da vitamina D levam a considerar a possível utilização de derivados da vitamina D para várias aplicações terapêuticas tais como patologias do sistema imunitário, secreção hormonal, diferenciação celular ou proliferação celular. Em particular, tais compostos poderão ser úteis na terapia de patologias caracterizadas por proliferação celular aumentada, tais como psoríase e/ou cancro. Em particular, a 1,25(OH)2-vitamina D3, o metabolito ativo da vitamina D3 chamado calcitriol, é conhecida por inibir a proliferação de várias linhas de células cancerígenas de várias origens, in vitro e por retardar a progressão de vários xenoenxertos de tumor in vivo.

Foi relatado um grande número de análogos de calcitriol exibindo uma clara dissociação entre os efeitos antiproliferativos e calcémicos. Em particular, a EP 0707566 BI revela um número de análogos de calcitriol tais como análogos de 14-epi. Entre estes análogos de 14-epi de calcitriol está o inecalcitol de fórmula:

Inecalcitol é a denominação comum internacional de 19-nor-9,10-seco-l4pH-colesta-5(Z),7(E)-dien-23-ino-1α, 3β, 25-triol-23-ino (C26H40O3) . 6 ΡΕ2407155 0 inecalcitol é um derivado sintético de cal- citriol, o metabolito ativo natural de vitamina D3. Eelen et al. (Molecular Pharmacology 67, 1566-1573, 2005) e Verlinden et al. (Journal of Bone and Mineral Research, volume 16(4), 625-638, 2001) mostraram o melhoramento nos efeitos antiproliferativos e calcémicos marcadamente inferiores do inecalcitol em comparação com o calcitriol. O inecalcitol é um análogo da vitamina D ori ginal, diferente de todos os outros derivados da vitamina D pela conformação cis da junção entre os anéis C e D da molécula, mais do que a configuração trans dos compostos naturais de vitamina D (Verlinden et al., 2000, Câncer Res., 60. 2673-2679). Esta modificação, também denominada 14-epimerização, foi descrita pela primeira vez por Maynard et al. (1994, J. Med. Chem. Chem, 37, 2387-2393), nas séries de vitamina D, e só muito raramente aplicada para sintetizar novos análogos de 14-epi-vitamina D (WO 2004 080922 e documentos de patentes relacionados; US 5 936105; WO 95/01960 e documentos de patentes relacionados; Sawada et al., 2009, Bioorg. Med. Chem., 19, 5397-5400; Sawada et al., 2009, Chem. Pharm. Buli, 57, 1431-1433; Kittaka et al., 2009, Anticancer Res, 9, 3563-3569. Sawada et al.; 2010, J. Steroid. Biochem. Mol. Biol., doi: 10.1016/j.j sbmb. 2010.02.035). O inecalcitol é o derivado 14-epi da vitamina D mais avançado em termos de desenvolvimento clinico: foi testado tanto em voluntários saudáveis como em pacientes humanos por administração oral na formulação 7 ΡΕ2407155 clássica como uma solução em MCT em cápsulas de gelatina macia, tais como elocalcitol, paricalcitol, doxercalcife-rol, calcitriol e a primeira formulação de colecalciferol.

Uma caracteristica fundamental do perfil de ine-calcitol é a sua atividade calcémica muito baixa, especialmente em macacos e indivíduos humanos, permitindo a administração oral de doses muito elevadas. Em seres humanos, a dose máxima tolerada (MDT) é de 4 mg por dia, muito mais elevada do que a MTD de qualquer outro análogo de vitamina D anteriormente determinado: 10 μg por dia para o seocalcitol, 45 μρ, uma vez por semana para o calcitriol e 150 μg por dia para o elocalcitol.

Assim, o inecalcitol, como um representante de uma classe físico-química única de derivados 14-epi da vitamina D, também difere para o intervalo de dose ao qual pode ser administrado. Ambas as razões poderão explicar os resultados imprevisíveis obtidos com formulações de doses elevadas de inecalcitol administradas oralmente a macacos como animais de teste, mais representativos da tolerância humana do que os ratos.

Em vista da única estrutura e doses, as formulações usuais de derivados da vitamina D poderão não estar otimizadas para os análogos de 14-epi. É assim desejável providenciar formulações melhoradas de inecalcitol. É um objetivo da presente invenção providenciar ΡΕ2407155 novas formulações orais de inecalcitol, mostrando um perfil de absorção melhorado relativamente à formulação de trigli-céridos de cadeia média (MCT) dos referidos análogos de 14-epi de vitamina D, em particular em termos da concentração máxima (Cmax).

Preferencialmente, as formulações da invenção exibem pelo menos um aumento de duas vezes do pico de Cmax da formulação de MCT, em mamíferos, tais como em seres humanos e/ou em macacos.

As formulações da invenção poderão também exibir adicionalmente ou alternativamente, uma biodisponibilidade total melhorada (AUCo-24h) relativamente à formulação de Triglicéridos de Cadeia Média dos referidos análogos de 14-epi de vitamina D. Preferencialmente, as formulações da invenção conduzem a um AUCo-24h superior do que a formulação de Triglicéridos de Cadeia Média dos referidos análogos de 14-epi de vitamina D em mamíferos, tais como nos seres humanos e/ou macacos.

De acordo com um primeiro objetivo, a presente invenção diz respeito a uma formulação oral do análogo 14-epi de vitamina D caracterizada por um perfil de absorção melhorado relativamente à formulação de Triglicéridos de Cadeia Média (MCT) dos referidos análogos de 14-epi de vitamina D.

De acordo com um segundo objetivo, a presente 9 ΡΕ2407155 invenção também diz respeito a uma formulação oral de um análogo 14-epi de vitamina D para ser utilizado para melhorar a absorção do referido análogo 14-epi relativamente à formulação de triglicéridos de cadeia média. 0 perfil de absorção melhorado é tal que as formulações orais da invenção têm uma concentração máxima superior (Cmax) e poderão exibir adicionalmente uma absorção total mais elevada (AUCo-24h) do que a formulação correspondente em MCT do referido análogo 14-epi de vitamina D.

Tal como aqui utilizado, o termo "análogo de 14-epi de vitamina D" refere-se a inecalcitol.

Nas formulações orais da invenção, a concentração do referido análogo de 14-epi na referida formulação está compreendida entre 0,001 e 50% (em peso).

As formulações orais da invenção estão na forma de uma cápsula de gelatina macia que compreende: - inecalcitol, - pelo menos um Triglicérido de Cadeia Longa (LCT), selecionado entre azeite, óleo de girassol e suas misturas e um ou mais excipiente(s) opcionais farmaceuticamente aceitáveis.

Geralmente, na formulação oral, a concentração (em peso) de LCT, está compreendida entre 1% e qsp. 10 ΡΕ2407155

Foi também surpreendentemente descoberto que essas formulações de inecalcitol com Triglicéridos de Cadeia Longa (LCT) conduzem a uma absorção melhorada relativamente às formulações MCT correspondentes dos referidos análogos de 14-epi. Este resultado é inesperado pois esta atividade melhorada não é obtida com o correspondente ácido gordo de cadeia longa não esterificado como o ácido oleico.

Os termos "Triglicérido de Cadeia Longa" referem-se a cadeias longas compreendendo mais de 14 átomos de carbono de ésteres gordos de glicerol. Preferencialmente compreendem 15 a 24 átomos de carbono. De acordo com a invenção, os Triglicéridos de Cadeia Longa são azeite, ou óleos de girassol, e suas misturas.

Em contraste, MCT refere-se a Triglicerideos de Cadeia Média (MCTs), compreendendo ésteres de ácidos gordos de glicerol de 6 a 14 carbonos: ácido caproico, ácido caprilico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido miristico, ácido miristoleico, e seus derivados de MCT são encontrados em óleos vegetais tais como o óleo de coco ou o óleo de semente de palma.

Especificamente, o inecalcitol foi melhor absorvido a partir de LCT (óleo de amendoim, óleo de girassol, azeite) do que a partir de MCT como é evidente a partir dos resultados ilustrados na Figura 1. 11 ΡΕ2407155 0 ácido gordo de cadeia longa como o ácido olei-co, a maioria do ácido gordo esterificado nos triglicéridos do azeite, mudou o curso da absorção de inecalcitol, atrasando e aumentando ligeiramente a sua concentração máxima, mas reduziu a biodisponibilidade global, conforme ilustrado na Figura 2.

As cápsulas de gelatina macia são feitas a partir de misturas de gelatina, opcionalmente misturadas com plastificantes, tais como glicerol, glicerina, sorbitol e derivados de sorbitol. As cápsulas de gelatina macia podem ser cheias com as várias soluções ou emulsões do componente ativo farmaceuticamente em LCT, isoladamente ou misturado com outros excipientes, tais como agentes tensioativos, tais como polietilenoglicéridos, polissorbatos, óleo de rícino hidrogenado e semelhantes, tais como os fosfolípi-dos, emulsionantes, mono ou di-glicéridos semi-sintéticos, propilenoglicol, ésteres de propileno glicol, ésteres de ácidos gordos, derivados de colesterol, lecitinas, e semelhantes, ou antioxidantes, tais como butil-hidroxianisol, butil-hidroxitolueno, ácido ascórbico, ácido cítrico, toco-feróis ou alfa-tocoferol, e semelhantes. "Qsp" é aqui utilizado para indicar que o componente está presente na formulação oral numa quantidade necessária e/ou suficiente para alcançar o peso final desejado da referida formulação. É assim utilizado para referir a parte complementar ou a quantidade de equilíbrio do referido componente. 12 ΡΕ2407155

As formulações orais da invenção poderão estar na forma de uma dose unitária. Tais doses unitárias compreendem geralmente desde 0,5 até 20 mg do referido análogo de 14-epi.

As formulações orais são adeguadas para utilização na prevenção e/ou tratamento de raguitismo, osteo-porose, osteomalacia, psoríase, doenças autoimunes, tais como esclerose múltipla ou diabetes tipo I, hiperpara-tiroidismo, hiperplasia benigna da próstata, gualguer tipo de cancro ou qualquer doença associada à vitamina D.

De acordo com um objetivo adicional, a presente invenção diz respeito a um método para tratar e/ou prevenir raquitismo, osteomalacia, osteoporose, psoríase, doenças autoimunes, tais como esclerose múltipla ou diabetes tipo I, hiperparatiroidismo, hiperplasia benigna da próstata, qualquer tipo de cancro ou qualquer doença associada à vitamina D, em particular cancro, que compreende a administração de uma formulação da invenção a um paciente humano ou animal em necessidade da mesma.

As formulações da invenção poderão providenciar qualquer quantidade terapeuticamente eficaz do referido 14-epi-análogo. A dosagem de administração do referido análogo de 14-epi está preferencialmente compreendida entre 1,5 mg e 20 mg. 13 ΡΕ2407155 0 método da invenção vantajosamente não induz o aumento de calcemia no paciente tratado. 0 método da invenção poderá compreender a administração das referidas doses de análogo de 14-epi, com uma frequência compreendida entre cada três dias até três vezes por dia, tal como de três em três dias, em dias alternados (qod) , de uma vez por dia (qd) , duas vezes ao dia (bid) ou três por dia (tid) . Preferencialmente, a administração poderá tomar lugar em dias alternados, uma vez por dia ou duas vezes ao dia.

Como aqui utilizado, uma "quantidade terapeutica-mente efetiva" refere-se a uma quantidade de um análogo de 14-epi que é eficaz para prevenir, reduzir, eliminar, tratar ou controlar os sintomas das doenças e estados aqui descritos. 0 termo "controlar" pretende referir-se a todos os processos em que possa existir um abrandamento, interrupção, suspensão, ou paragem da progressão das doenças e estados aqui descritos, mas não indica necessariamente uma eliminação total de todos os sintomas da doença e estado, e pretende incluir o tratamento profilático. A identificação daqueles sujeitos que têm necessidade de tratamento das doenças e estados aqui descritos está bem dentro da capacidade e do conhecimento de um perito na técnica. Um veterinário ou um médico especialista na técnica pode identificar prontamente, através do uso de testes clínicos, examinação física, história médica/familiar ou ensaios biológicos e de diagnóstico, aqueles indivíduos que se encontram em necessidade de tal tratamento. 14 ΡΕ2407155

Uma quantidade terapeuticamente efetiva poderá ser rapidamente determinada pelo médico assistente, como uma pessoa perita na técnica, através da utilização de técnicas convencionais e por observação dos resultados obtidos sob circunstâncias análogas. Na determinação da quantidade terapeuticamente efetiva, é considerado um número de fatores pelo médico assistente, incluindo, mas não limitado a: a espécie do sujeito, o seu tamanho, idade e estado geral de saúde, a doença especifica envolvida, o grau de envolvimento ou a gravidade da doença, a resposta do sujeito individual, o composto especifico administrado, o modo de administração, a biodisponibilidade caracterís-tica da preparação administrada, o regime de dosagem selecionado, a utilização de medicação concomitante e outras circunstâncias relevantes. A quantidade de um análogo de 14-epi, que é necessária para se atingir o efeito biológico desejado, vai variar dependendo de uma série de fatores, incluindo as caracteristicas quimicas (e.g. hidrofobicidade) dos compostos empregues, a potência dos compostos, o tipo de doença, a espécie a que o paciente pertence, o estado de doença do paciente, a via de administração, a biodisponibilidade do composto através da via escolhida, todos os fatores que ditam as quantidades de dose necessárias, o fornecimento e o regime a ser administrado.

No contexto da invenção, o termo "tratar" ou 15 ΡΕ2407155 "tratamento", como usado aqui, significa reverter, aliviar, inibir o progresso de, ou prevenir a patologia ou estado à qual tal termo se aplica, ou um ou mais sintomas de tal patologia ou estado.

De acordo com a invenção, os termos "paciente" ou "paciente em sua necessidade" referem-se a um animal ou a um ser humano afetado ou suscetível de ser afetado por um estado patológico, como discutido acima. Preferencialmente, o paciente é um ser humano.

Tal como aqui utilizado "excipiente farmaceutica-mente aceitável" inclui quaisquer veículos, diluentes, adjuvantes ou transportadores, tais como agentes conservantes ou agentes antioxidantes, enchimentos, agentes desin-tegrantes, agentes de humidificação, agentes emulsionantes, agentes de suspensão, solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotónicos e retardadores de absorção e semelhantes. A utilização de tais meios e agentes para substâncias farma-ceuticamente ativas é bem conhecida na técnica. Exceto na medida em que qualquer meio ou agente convencional é incompatível com o componente ativo, a sua utilização nas composições terapêuticas está contemplada. Os componentes ativos suplementares podem também ser incorporados nas composições como combinações terapêuticas adequadas.

As formulações da presente invenção poderão ser preparadas por mistura dos seus componentes. 16 ΡΕ2407155

As formulações poderão ser convenientemente administradas na forma de dosagem unitária e poderão ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica farmacêutica, por exemplo, como descrito em Remin-gton: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed.; Gennaro, A.R., Ed; Lippincott Williams & Wilkins: Phila-delphia, PA, 2000.

Figuras A Figura 1 mostra a concentração de inecalcitol dependente do tempo após a sua administração por via oral em LCT (azeite, óleo de girassol e óleo de amendoim) ou em MCT em macacos. A Figura 2 mostra a concentração de inecalcitol dependente do tempo após a sua administração por via oral com capmul, ácido oleico ou MCT em macacos, para fins comparativos. A Figura 3 mostra a concentração de inecalcitol dependente do tempo após a sua administração por via oral com propilenoglicol em macacos. A Figura 4 mostra a concentração de inecalcitol dependente do tempo após a sua administração por via oral com CMC em macacos. 17 ΡΕ2407155

Os exemplos seguintes são dados para fins ilustrativos e não limitativos.

Exemplo 1

Foi dissolvido inecalcitol em óleo de amendoim, azeite, óleo de girassol (0,4 mg/mL, i.e. 0, 044% p/p) , propilenoglicol (0,4 mg/mL, i.e. 0,039% p/p), ácido oleico (0,4 mg/mL, i.e. 0,045% p/p), MCT (0,4 mg/mL, i.e. 0,042% p/p), ou Capmul PG8® (0,4 mg/mL, i.e. 0, 044% p/p), ou disperso como uma suspensão leitosa fina de água destilada de qualidade farmacêutica contendo 0,5% (p/p) de carboxi-metilcelulose, correspondente a uma concentração de 3,33% p/p na formulação do comprimido (5 mg de CMC e 2 mg de Inecalcitol em cada comprimido pesando 150 mg sem revestimento) . Os macacos cynomolgus machos receberam uma administração oral única de uma dose elevada de inecalcitol (2 mg/kg), no mesmo volume (5 mL/kg) para cada excipiente. As amostras de sangue foram colhidas no momento da administração (To) e 15, 30, 45, 60, 90 minutos, 3, 6, 9 e 24 horas mais tarde. Foram preparadas aliquotas de plasma em tubos heparinizados e o inecalcitol inalterado foi especi-ficamente analisado pelo método de HPLC/MS/MS. Os perfis farmacocinéticos médios (± EMP) são representados graficamente nas figuras 1 a 4; as concentrações máximas médias (Cmax) e a área sob a curva durante 24 horas após a administração (AUCo-24h) foram expressas em relação ao valor médio observado com a solução de referência de inecalcitol em MCT (Tabela 1); foi determinado o tempo médio (Tmax) ao 18 ΡΕ2407155 qual foi observada a Cmax nos diferentes animais que recebem o mesmo tratamento (Tabela 1).

Tabela 1

Excipiente Cmax (vezes) Tmax (h) AUC0 (% -2 4h ) N MCT 1 0,25 10 0 6 Ácido oleico 1, 7 3 67 o, "o 4 Capmul PG8 1,9 3 121 o, "0 3 Óleo de amendoim 3,2 1 91 o, "0 4 Óleo de girassol 3,0 1,5 132 o, "0 4 Azeite 4,3 1 127 o, "0 4 CMC-água 11,6 0,5 166 o, o 9 Propilenoglicol 16,5 0, 75 193 o o 3 N: Número total de macacos por formulação

Parece que o inecalcitol foi melhor absorvido a partir de LCT (óleo de amendoim, óleo de girassol, azeite) do que a partir de MCT (figura n° 1, Tabela 1). Os ácidos gordos de cadeia longa como o ácido oleico, a maioria de ácido gordo esterificado nos triglicéridos do azeite, mudaram o curso da absorção de inecalcitol, através do atraso e do ligeiro aumento da sua concentração máxima (figura 2, Tabela 1).

Parece também que a solução de inecalcitol em propilenoglicol foi ainda mais rapidamente absorvida para dar origem a valores máximos mais do que 15 vezes superio- 19 ΡΕ2407155 res aos de a partir de MCT. A biodisponibilidade total resultante foi quase o dobro (figura 3 e tabela 1) . Contudo, o monoéster de propilenoglicol com ácido caprílico (CapmulPG8®) aumentou a concentração plasmática máxima de inecalcitol apenas por um fator de 2, para um aumento da biodisponibilidade limitado a cerca de 20% (figura 2 e Tabela 1).

Ainda mais surpreendente, quando inecalcitol foi administrado a macacos em suspensão numa solução aquosa do excipiente carboximetilcelulose (CMC) hidrófilico reticu-lante/ desintegrante, a absorção foi melhor do que a partir de qualquer solução de inecalcitol em qualquer excipiente à base de lípidos. A concentração máxima foi quase 12 vezes superior com as suspensões em soluções de CMC do que com a solução de MCT. A biodisponibilidade total foi aumentada em 66% (figura 4, Tabela 1).

Exemplo 2: Composição de comprimidos de inecalcitol de 2 mg

Componente Composição centesimal (%) Composição unitária (mg) Inecalcitol 1333 2000 Lactose mono-hidratada 66,967 100,451 Celulose microcristalina ph 102 11,000 16,500 Carboximetil celulose sódica 3,333 5, 000 Crospovidona 15,000 22,500 Dióxido de silício coloidal anidro 0,500 0, 750 Vitamina E seca 50% 1, 667 2, 501 20 ΡΕ2407155 (continuação)

Componente Composição Composição centesimal (%) unitária (mg) Estearato de magnésio 0, 200 0,300 Total de comprimido bruto 100,000 150,002 Opadry II branco 85F18422 3, 000 Total de comprimido revestido 153,002

Lisboa, 26 de março de 2013

Claims

ΡΕ2407155 1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma formulação oral, em que a referida formulação é uma cápsula de gelatina macia, compreendendo: - inecalcitol, - pelo menos um Triglicérido cionado entre azeite, óleo de um ou mais excipiente (s) opcionais. de Cadeia Longa (LCT), sele-girassol, e suas misturas, e farmaceuticamente aceitáveis
2. A formulação oral de acordo com a reivindicação 1, em que a concentração (em peso) de LCT, está compreendida entre 1% e qsp.
3. A formulação oral de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que a concentração de inecalcitol está compreendida entre 0,001 e 50% (em peso).
4. A formulação oral de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes numa dosagem unitária.
5. A formulação oral de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, compreendendo desde 0,5 a 20 mg de inecalcitol.
6. A formulação oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 caracterizada por um perfil de 2 ΡΕ2407155 absorção melhorado relativamente à formulação de Triglicé-ridos de Cadeia Média (MCT) de inecalcitol.
7. A formulação oral de acordo com qualquer das reivindicações precedentes na forma de uma cápsula de gelatina macia que compreende uma solução ou uma emulsão de componente f armaceut icamente ativo em LCT por si só ou misturado com outros excipientes, emulsionantes ou anti-oxidantes, e semelhantes.
8. A formulação oral de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes para utilização na prevenção e/ou tratamento de raquitismo, osteoporose, osteomalacia, psoriase, doenças autoimunes, tais como esclerose múltipla ou diabetes tipo I, hiperparatiroidismo, hiperplasia benigna da próstata, qualquer tipo de cancro ou qualquer doença associada à vitamina D.
9. A formulação oral de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 para utilização para melhorar a absorção de inecalcitol relativamente à formulação em triglicérido de cadeia média. Lisboa, 26 de março de 2013