PT2623507T - Derivado de ácido morfolino-nucleico - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "DERIVADO DE ÁCIDO MORFOLINO-NUCLEICO"
Domínio Técnico A invenção presente diz respeito aos assuntos consoante as reivindicações.
Estado da Técnica Anterior
Um monómero de ácido morfolino-nucleico cuja espécie básica seja uma guanina (doravante referida neste documento com um "monómero G") tem um átomo de oxigénio ligado ao átomo de carbono na posição 6 da guanina. Deste modo, quando se sintetiza um oligómero de ácido morfolino-nucleico utilizando um monómero G cujo grupo hidroxilo na posição 6 da guanina não esteja protegido, ocorre uma reacção colateral. Por exemplo, num processo de condensação, o grupo hidroxilo na posição 6 da guanina pode reagir com o local activado de outro monómero de ácido morfolino-nucleico para formar uma forma fosforilada, que pode então reagir com o amoníaco utilizado num processo de desprotecção, resultando numa transformação da guanina numa diaminopurina. Uma tal reacção colateral serve como causa da diminuição substancial do rendimento da síntese de uma substância pretendida.
Para o objectivo de suprimir a reacção colateral mencionada acima, a AVI BioPharma Inc. reportou um monómero G cujo grupo hidroxilo na posição 6 da guanina está protegido com um grupo pivaloiloxibenzilo (grupo POB) (por exemplo, veja-se o Documento de Patentes 1). No entanto, o grupo POB é transformado durante o processo de desprotecção em 4-metilenociclohexa-2,5-dienona, gue é adicionada a uma espécie NH da morfolina no oligómero de ácido morfolino-nucleico, para se formar um subproduto.
Além disto, 0 Documento de Patentes 1 inclui uma descrição de outros grupos protectores para o grupo hidroxilo na posição 6 da guanina. Estes outros grupos protectores descritos no Documento de Patentes 1 incluem, por exemplo, 4-nitrofenetilo, fenilsulfoniletilo e metilsulfoniletilo. Estes grupos protectores sofrem, no entanto, uma transformação durante o processo de desprotecção, a espécies reactivas tais como 4-nitroestireno, que se adiciona a uma espécie NH da morfolina no oligómero de ácido morfolino-nucleico para formar um subproduto. Embora também seja conhecido um grupo protector do tipo sililo, foi reportado que ele sofre uma reacção secundária semelhante à do monómero G cujo grupo hidroxilo na posição 6 da guanina não esteja protegido, uma vez que ele não é estável e tende a ser facilmente clivado nas condições da síntese de um oligómero de ácido morfolino-nucleico. Além disto, também são conhecidos grupos protectores do tipo éter fenílico e do tipo carbamato, mas foi reportado acerca destes grupos protectores que a clivagem do grupo protector é imperfeita durante o processo de desprotecção, ou que a eficiência da condensação é pior durante o processo de condensação. [Documentos da técnica anterior].
Documentos de Patentes
Documento de Patentes 1 WO 2009/064.471 AI
Descrição resumida da Invenção
Problema a ser resolvido pela Invenção
Um objecto principal da invenção é proporcionar um novo derivado de ácido morfolino-nucleico para se sintetizar um oligómero de ácido morfolino-nucleico de um modo eficiente e uma matéria-prima para se obter este derivado.
Meios de resolver o Problema
Os requerentes verificaram que um composto representado pela fórmula geral seguinte (1) (referido doravante neste documento como "composto da invenção") ou um seu sal é útil a titulo de matéria-prima para a síntese de um oligómero de ácido morfolino-nucleico ou uma matéria-prima para se obter uma tal matéria-prima para síntese, estabelecendo deste modo a invenção presente.
(1) em que R1 representa hidrogénio ou um grupo representado pela fórmula geral seguinte (2).
(2) em que * represente a posição de ligação. R11, R12, R13 sejam iguais ou diferentes e representem cada um deles hidrogénio, alquilo ou alcoxilo. R2 represente um grupo representado por uma das fórmulas gerais (3) ou (4).
(3) (4) em que * seja tal como definido acima. R4 represente alquilo, arilmetilo ou ariloximetilo. R5, R6 sejam iguais ou diferentes e representem cada um deles alquilo. R3 represente um grupo hidroxilo que possa estar protegido com trialquilsililo ou com difenilalquilsililo, ou um grupo representado pela fórmula seguinte (5) .
(5) em que * seja definido tal como descrito acima. X represente 0 ou S. Y represente dialquilamino ou alcoxilo. Z represente halogéneo.
Aqueles que se podem exemplificar como incluídos na invenção presente são o composto da invenção ou um seu sal.
Doravante neste documento, descrevem-se em pormenor os termos utilizados na especificação presente. 0 alquilo pode incluir um alquilo com cadeia linear ou ramificada, contendo 1 a 8 átomos de carbono. Podem incluir-se nos exemplos específicos metilo, etilo, n- propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, isohexilo, n-heptilo, isoheptilo e n-octilo. Entre outros, é preferido um alquilo contendo 1 a 6 átomos de carbono, e um alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono é mais preferido. A espécie "alquilo" de "trialquilsililo", "difenilalquilsililo", e de "dialquilamino" pode ser exemplificada pelas mesmas espécies que em "alquilo", acima. A espécie "arilo" de "arilmetilo", "ariloximetilo", e "arilsulfonilo" pode incluir um arilo contendo 6 a 10 átomos de carbono. Podem incluir-se nos exemplos particulares fenilo, 1-naftilo e 2-naftilo. Entre outros, prefere-se o fenilo. O alcoxilo pode incluir um grupo alcoxilo com cadeia linear ou ramificada contendo 1 a 8 átomos de carbono. Tal como metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, n-pentiloxilo, n-hexiloxilo, n-heptiloxilo, e n-octiloxilo. O halogéneo pode incluir flúor, cloro, bromo e iodo. Entre outros, prefere-se o cloro. O acilo pode incluir um alcanoilo com cadeia linear ou ramificada ou um aroilo. Podem incluir-se nos exemplos do alcanoílo formilo, acetilo, 2-metilacetilo, o2,2-dimetilacetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoílo, 2,2-dimetilpropionilo, e hexanoílo. Podem incluir-se nos exemplos do aroilo benzoilo, toluoilo e naftoilo. 0 aroilo pode ser substituído opcionalmente nas posições substituíveis com alquilo(s). A nucleobase pode incluir adenina, guanina, hipoxantina, citosina, timina, uracilo, e as suas bases modificadas. Incluem-se nos exemplos destas nucleobases modificadas, sem que estas a elas se limitem, pseudouracilo, 3-metiluracilo, dihidrouracilo, 5- alquilcitosinas (por exemplo 5-metilcitosina) , 5- alquiluracilos (por exemplo 5-etiluracilo) , 5-halouracilos (5-bromouracilo), 6-azapirimidina, 6-alquilpirimidinas (6- metiluracilo), 2-tiouracilo, 4-tiouracilo, 4- acetilcitosina, 5-(carboxihidroximetil)uracilo, 5'- carboximetilaminometil-2-tiouracilo, 5-carboximetilaminometiluracilo, 1-metiladenina, 1- metil-hipoxantina, 2,2-dimetilguanina, 3-metilcitosina, 2- metiladenina, 2-metilguanina, N6-metiladenina, 7- metilguanina, 5-metoxiaminometil-2-tiouracilo, 5- metilaminometiluracilo, 5-metilcarbonilmetiluracilo, 5-metiloxiuracilo, 5-metil-2-tiouracilo, 2-metiltio-N6- isopenteniladenina, ácido uracil-5-oxiacítico, 2- tiocitosina, purina, 2,6-diaminopurina, 2-aminopurina, isoguanina, indole, imidazole, e xantina.
De entre os compostos da invenção, são preferíveis os compostos (a) a (c) seguintes ou os seus sais. (a) N9-[(2R,6S)-6-{{terc-butildimetilsililoxi) metil}-4-tritilmorfolin-2-il] -N2-(fenoxiacetil)-O6-(2-cianoetil)guanina, (b) N9-{(2R)-hidroximetil-4-tritilmorfolin-2-il} -N2-(fenoxiacetil)-O6-(2-cianoetil)guanina, (c) dimetilfosforamidocloridato de [(2S,6R)-6-{N2- (fenoxiacetil)-O6-(2-cianoetil)guanin-9- il}-4—tritilmorfolin-2-il]metilo.
Breve descrição dos Desenhos A Figura 1 mostra um diagrama de cromatografia por HPLC de um oligómero de um ácido morfolina-nucleico em bruto sintetizado utilizando um monómero CE-G (veja-se a definição na Tabela 1) . A ordenada representa a intensidade (mAU), enguanto a abcissa representa o período de tempo de retenção (minutos). A Figura 2 mostra um diagrama de cromatografia por HPLC de um oligómero de um ácido morfolina-nucleico em bruto sintetizado utilizando um monómero POB-G (veja-se a definição na Tabela 1) . A ordenada representa a intensidade (mAU), enquanto a abcissa representa o período de tempo de retenção (minutos). A Figura 3 mostra um diagrama espectral de MS de um de um oligómero de um ácido morfolina-nucleico em bruto sintetizado utilizando um monómero CE-G. A ordenada representa a intensidade iónica (u.a.), enquanto a abcissa representa a razão massa-carga (m/z). A Figura 4 mostra um diagrama espectral de MS de um de um oligómero de um ácido morfolina-nucleico em bruto sintetizado utilizando um monómero POB-G. A ordenada representa a intensidade iónica (u.a.), enquanto a abcissa representa a razão massa-carga (m/z).
Descrição das Concretizações
Descrevem-se adiante as concretizações da invenção presente.
No método de produção seguinte, quando uma matéria-prima tem um substituinte influenciando a reacção (por exemplo hidroxilo, amino, carboxilo), leva-se habitualmente a cabo a reacção depois de uma protecção preliminar da matéria-prima com um rupo protector adequado consoante um método já conhecido. Pode finalmente clivar-se 0 grupo protector seguindo qualquer método conhecido, tal como hidrogenação catalítica, tratamento com base alcalina, tratamento com ácido. Método de produção do composto da invenção
Pode produzir-se o composto da invenção a partir de um composto conhecido ou de um intermediário fácil de s produzir, por exemplo por um de entre o Método de Produção 1 ao Método de Produção 3 ilustrados adiante. Método de Produção 1: quando R3 for um grupo trialquilsililoxilo ou difenilsililoxilo
em que R2 seja definido tal como se descreveu acima. R7 representa trialquilsililo ou difenilalquilsililo. R8 represente um arilsulfonilo que possa ser substituído com 1 a 3 alquilos. R14 represente o grupo representado pela Fórmula (2) mencionada acima.
Esta reacção compreende uma reacção de condensação do Composto (6) com 2-cianoetanol, e pode, portanto, ser levada a cabo de acordo com um processo conhecido por si próprio. A quantidade de 2-cianoetanol a ser utilizada é adequadamente adentro da gama de entre 1 mole e 20 mole por 1 mole do Composto (6), preferivelmente na gama de entre 1,2 mole e 10 mole por 1 mole do Composto (6) . O solvente utilizável não é especialmente limitado desde que seja inerte à reacção, e pode incluir, por exemplo, acetonitrilo, diclorometano e N,N-dimetilformamida bem como as suas misturas. Prefere-se em especial o diclorometano. A "base" que se pode utilizar neste passo pode incluir, por exemplo, N-metilpirrolidina e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, bem como as suas misturas. A quantidade de base que se tem que utilizar é adequadamente na gama de entre 1 mole e 20 mole por 1 mole do Composto (6) , preferivelmente adentro da gama de entre 1 mole e 10 mole por 1 mole do Composto (6). A temperatura reaccional é adequadamente adentro da gama de 0°C a 50°C. Enquanto o período de tempo da reacção pode variar consoante o tipo de matéria-prima utilizada, e a temperatura reaccional, ele é adequadamente de entre 1 hora e 30 horas. 0 Composto (6) como matéria-prima pode ser produzido consoante o método descrito na secção de preparação do Composto 4 no Exemplo 1 do WO 2009/064.471. Método de produção 2: Quando R3 é hidroxilo
(ΙΑ) (1B) em que R2, R7, e R14 sejam tal como definidos acima.
Esta reacção inclui uma reacção para clivar R7 no Composto (IA), e pode, portanto, ser levada a cabo consoante um método conhecido por si próprio.
Um "reagente para clivar R7" que se pode utilizar neste passo pode incluir, por exemplo, fluoreto de tetrabutilamónio, um sal de uma amina com ácido fluoridrico ou uma mistura de uma amina com ácido fluoridrico numa razão adequada e num solvente adequado. O solvente utilizável pode incluir, por exemplo, tetrahidrofurano (THF), acetonitrilo, diclorometano, tolueno, sulfóxido de dimetilo e N,N-dimetilformamida bem como as misturas destes solventes. Em particular são preferidos THF e diclorometano.
Enquanto a quantidade do reaqente para clivar R7 que se pode utilizar neste passo pode variar dependendo do tipo de Composto (IA), o reagente para clivar R7 que se vai utilizar, o solvente que se vai utilizar, encontram-se adequadamente adentro da gama de entre 1 mole e 10 mole por 1 mole do Composto (IA), preferivelmente adentro da gama de entre 1,2 mole e 5 mole por 1 mole do Composto (IA) . A temperatura reaccional será adequadamente de entre 0°C e 50 °C. Enquanto o período de tempo da reacção pode variar consoante o tipo de matéria-prima utilizada, e a temperatura reaccional, ele é adequadamente de entre 1 hora e 30 horas. Método de produção 3: Quando R3 for um grupo representado pela fórmula seguinte (5)
(5) em que X, Y, Z, e * sejam definidos tal como se descreveu acima.
em que R2, R14, X, Y, e Z sejam definidos tal como se descreveu acima.
Esta reacção inclui uma reacção de preparação de um derivado foforoamidado a partir do Composto (1B), e pode, portanto, ser levada a cabo por um método conhecido por si próprio. 0 solvente utilizável não tem nenhuma limitação especifica desde que seja inerte à reacção, e pode incluir, por exemplo, acetonitrilo, diclorometano e THF. A quantidade de Composto (9) que se pode utilizar neste passo é adequadamente adentro da gama de entre 1 mole e 10 mole por 1 mole do Composto (1B) , preferivelmente adentro da gama de 1,2 mole a 5 mole por 1 mole do Composto (1B) . O "agente activante" que se pode utilizar neste passo pode incluir, por exemplo, lH-tetrazole, 5-etiltiotetrazole, 4,5-dicloroimidazole, 4,5-dicianoimidazole, N-metilimidazole, 4-dimetilaminopiridina. É especialmente preferido o N-metilimidazole. A quantidade de "agente activante" a utilizar é adequadamente adentro da gama de entre 0,2 mole e 3 mole por 1 mole do Composto (9), preferivelmente adentro da gama de entre 0,5 mole e 2 mole por 1 mole do Composto (9). A "base" que se pode utilizar neste passo pode ser por exemplo N-etilmorfolina. A quantidade de base a utilizar é adequadamente de entre 0,8 mole e 5 mole por 1 mole do Composto (9), preferivelmente adentro da gama de entre 1 mole e 3 mole por 1 mole do Composto (9) . A temperatura reaccional é adequadamente de entre 0°C e 80°C. Enquanto o período de tempo da reacção pode variar consoante o tipo de matéria-prima utilizada, e a temperatura reaccional, ele é adequadamente de entre 1 hora e 30 horas. Método de Produção 4: quando R1 é hidrogénio
em que R2, R3, e R14 sejam definidos tal como descrito acima.
Esta reacção compreende uma reacção para desproteger R14 do Composto (1D), e pode, portanto, ser levada a cabo consoante um método conhecido por si próprio. 0 "ácido" que se pode utilizar neste passo, isto é, o "reagente para clivar R14" pode incluir, por exemplo, ácido acético, ácido clorídrico ou ácido fosfórico. A quantidade de ácido a utilizar é adequadamente adentro da gama de 1 e 1000 mole por 1 mole do Composto (1D) , preferivelmente adentro da gama de entre 10 mole e 100 mole por 1 mole do Composto (1D). O solvente a utilizar não tem nenhuma limitação específica desde que seja inerte à reacção, e pode incluir, por exemplo, diclorometano, metanol e água.
Enquanto o período de tempo da reacção pode variar consoante o tipo de matéria-prima utilizada, e a temperatura reaccional, ele é adequadamente de entre 0,5 horas e 5 horas. Método para produzir oligómero de ácido morfolino-nucleico
Um oligómero de ácido morfolino-nucleico preferido é um oligómero contendo um grupo representado pela fórmula seguinte a título de unidade construtiva.
em que Base representa uma base de ácido nucleico. X e Y são definidos como descrito acima. 0 oligómero de ácido morfolino-nucleico pode ser produzido, por exemplo, consoante o método descrito no WO 1991/009.033 ou no WO 2009/064.471. Em particular, o oligómero de ácido morfolino-nucleico pode ser produzido consoante o método descrito no WO 2009/064.471, ou consoante o método que se ilustra adiante. A título de concretização do oligómero de ácido morfolino-nucleico, pode exemplificar-se com um composto representado pela fórmula seguinte (I) (doravante referida, neste documento como oligómero de ácido morfolino-nucleico (I) ) .
em que Base, X, e Y são definidos tal como descritos acima; n é um inteiro na gama de entre 1 e 99, preferivelmente é um inteiro na gama de 18 a 28.
Pode produzir-se oligómero de ácido morfolino-nucleico (I) seguindo um método conhecido, e pode produzir-se, por exemplo, levando a cabo os processos dos passos descritos adiante.
Os compostos e os reagentes destinados a serem utilizados nos passos descritos adiante não têm limitações especiais desde que sejam utilizados em geral na produção dos oligóceros de ácido morfolino-nucleico.
Podem levar-se a cabo todos os passos descritos adiante por métodos em fase liquida ou em fase sólida (utilizando sínteses manuais ou um sintetizador automático em fase sólida, comercialmente disponível). Quando é produzido um oligómero de ácido morfolino-nucleico recorrendo a um método em fase sólida, é desejável que o método envolva um sintetizador automático atenta a simplificação dos procedimentos operacionais e a precisão da síntese. (1) Passo A:
Um passo para produzir um composto representado pela fórmula seguinte (III) (referido doravante neste documento como Composto (III)) fazendo reagir um ácido sobre um composto representado pela fórmula seguinte (II) (referido doravante neste documento como Composto (II) ) .
em que η, X, e Y sejam definidos tal como descrito acima;
Bp represente independentemente uma base de um ácido nucleico que possa estar protegida; R1 represente um grupo tritilo, um grupo monometoxitritilo ou um grupo dimetoxitritilo; L represente hidrogénio, acilo ou um grupo representado pela fórmula (IV) seguinte (referido doravante neste documento como "Grupo (IV)").
(IV) A "base de ácido nucleico" consoante Bp pode incluir, por exemplo, uma "base de ácido nucleico" semelhante à Base. No entanto, o grupo amino ou o grupo hidroxilo da base de ácido nucleico consoante Bp pode estar protegida. 0 grupo protector para um tal grupo amino não tem nenhuma limitação especifica desde que seja utilizado como grupo protector para um ácido nucleico, e aqueles que se exemplificam podem tipicamente incluir benzoilo, 4-metoxibenzoílo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, fenilacetilo, fenoxiacetilo, 4-terc-butilfenoxiacetilo, 4-isopropilfenoxiacetilo, (dimetilamino)metileno. Nos grupos protectores para um grupo hidroxilo podem incluir-se, por exemplo, 2-cianoetilo, 4-nitrofenetilo, fenilsulfoniletilo, metilsulfoniletilo, trimetilsililetilo, fenilo que possa ser substituído em quaisquer posições substituíveis com 1 a 5 grupos electroatractores, difenilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo, dietilcarbamoílo, metilfenilcarbamoílo, 1-pirrolidinilcarbamoílo, morfolinocarbamoílo, 4-(terc-butilcarboxi)benzilo, 4-[(dimetilamino)carboxi]benzilo, 4-(fenilcarboxi)benzilo (por exemplo, veja-se o WO 2009/064.471).
Entre estes, prefere-se o 2-cianoetilo como grupo protector para o grupo hidroxilo na posição 6 da guanina. O "suporte sólido" não tem nenhuma limitação específica desde que possa ser utilizado numa reacção em fase sólida num ácido nucleico, e desejavelmente será (i) pouco solúvel num reagente que se possa utilizar na síntese de derivados de ácido morfolino-nucleico (por exemplo, diclorometano, acetonitrilo, tetrazole, N-metilimidazole, piridina, anidrido acético, lutidina, ácido trifluoroacético), (ii) seja quimicamente estável a um reagente que se possa utilizar na síntese de derivados de ácido morfolino-nucleico, (iii) possa ser quimicamente modificado, (iv) permita uma carga pretendida para um derivado de ácido morfolino-nucleico, (v) seja suficientemente resistente para tolerar uma pressão elevada exercida durante o tratamento, (vi) tenha uma gama e uma distribuição de dimensões de partículas constantes. Tipicamente podem exemplificar-se Polistireno intumescível (por exemplo, resina de aminometilpoliestireno cruzada com 1 % de dibenzilbenzeno (200-400 mesh) (2,4-3,0 mmol/g) (fabricado por Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), Resina de Polietireno Aminometilada HC1 [com 1 % de dibenzilbenzeno, 100-200 mesh] (fabricada pelo Peptide Institute Inc.)), poliestireno não intumescível (por exemplo, Primer Support (fabricado por GE Healthcare Ltd.)), poliestireno do tipo de ligação a cadeias PEG (por exemplo, resina NH2-PEG (fabricada por Watanabe Chemical Industries, Ltd.), resina TentaGel), vidro com dimensões de poros controladas (CPG) (por exemplo, o produto da CPG) , vidro poroso oxalilado controlado (por exemplo, veja-se, Nucleic Acids Research, 19, 1527 (1991) Alui, et al.), suporte TentaGel derivatizado com aminopolietilenoglicol em suporte (por exemplo, veja-se, Tetrahedron Letters, 34, 3373 (1993) Wright, et al.), Poros-copolímero de poliestireno/divinilbenzeno. A título de "agente de ligação" (Ag Ligação na Figura acima), pode utilizar-se gualguer um habitualmente utilizado para ligar ácidos nucleicos ou derivados de ácido morfolino-nucleico, podendo incluir 3-aminopropilo, succinilo, 2,2-dietanolsulfonilo e um alguilamino com cadeia comprida (LCAA).
Este passo pode ser levado a cabo permitindo gue um ácido actue sobre o Composto (II). 0 "ácido" que se pode utilizar neste passo pode incluir, por exemplo, ácido trifluoroacético, ácido dicloroacético e ácido tricloroacético. A quantidade do ácido a utilizar é adequadamente de entre 0,1 mole e 1.000 mole para 1 mole do Composto (II), preferivelmente de entre 1 mole a 100 mole para 1 mole do Composto (II).
Também é possível utilizar uma amina orgânica em conjunto com o ácido mencionado acima. A amina orgânica não tem nenhuma limitação específica e pode incluir, por exemplo, trietilamina. A quantidade da amina orgânica a utilizar é adequadamente de entre 0,01 mole e 10 mole para 1 mole do ácido, preferivelmente de entre 0,1 mole e 2 mole para 1 mole do ácido.
Quando se utiliza um sal ou uma mistura de um ácido com uma amina orgânica neste passo, ele pode incluir um sal ou uma mistura de ácido trifluoroacético com trietilamina, mais tipicamente uma mistura de 2 equivalentes de ácido trifluoroacético com 1 equivalente de trietilamina. 0 ácido que se pode utilizar neste passo pode ser utilizado também diluído num solvente adequado, a uma concentração de entre 0,1 e 30 %. O solvente não tem nenhuma limitação específica desde que seja inerte à reacção, e pode incluir diclorometano, acetonitrilo, álcoois (etanol, isopropanol, trifluoroetanol e outros semelhantes), água ou as suas misturas. A temperatura reaccional durante a reacção mencionada acima é, por exemplo, preferivelmente de entre 10°C e 50°C, mais preferivelmente de entre 20°C e 40°C, ainda mais preferivelmente de entre 25°C e 35°C.
Enquanto o período de tempo da reacção pode variar dependendo do tipo de ácido a utilizar e da temperatura reaccional, ele será adequadamente de entre 0,1 minutos e 24 horas, preferivelmente de entre 1 minuto e 5 horas.
Além disto, depois de completado este processo, pode adicionar-se uma base caso seja necessário para neutralizar o ácido remanescente no sistema. A "base" não tem nenhuma limitação específica e pode incluir por exemplo, di-isopropilamina. A base pode ser utilizada diluída num solvente adequado a uma concentração de entre 0,1 % (em volume) a 30 % (em volume). O solvente a utilizar neste passo não tem nenhuma limitação específica desse que seja inerte à reacção, e pode incluir diclorometano, acetonitrilo, álcoois (etanol, isopropanol, trifluoroetanol e outros semelhantes), áqua, ou as misturas destes. A temperatura reaccional é, por exemplo, preferivelmente de entre 10°C e 50°C, mais preferivelmente de entre 20°C e 40°C, ainda mais preferivelmente de entre 25°C e 35°C.
Enquanto o período de tempo da reacção pode variar dependendo do tipo de base e da temperatura reaccional a utilizar, ele será adequadamente de entre 0,1 minutos e 24 horas, preferivelmente de entre 1 minuto e 5 horas.
Pode produzir-se um composto representado pela fórmula (lia) seguinte (doravante neste documento referido como Composto (lia)), em que n seja 1 e L seja o Grupo (IV) do Composto (II), seguindo o método que se ilustra adiante.
[C 14]
em que Bp, R1, o agente de ligação, e o suporte sólido sejam definidos tal como se descreveram acima.
Passo 1:
Um passo para produzir um composto representado pela fórmula (VI) seguinte (doravante neste documento referido como Composto (VI)) permitindo que um agente acilante actue sobre um composto representado pela fórmula (V) seguinte.
em que Bp, R1, e o agente de ligação sejam definidos como descrito acima; R6 represente um grupo hidroxilo, halogéneo ou amino.
Este passo pode ser levado a cabo seguindo uma reacção bem conhecida de introdução de um agente de ligação, utilizando o Composto (V) como matéria-prima.
Em particular, pode produzir-se um composto representado pela fórmula (Via) seguinte de acordo com o método conhecido como reacção de esterificação, utilizando o Composto (V) e anidrido succínico.
(Via) em que Bp, e R1 sejam definidos como descrito acima.
Passo 2:
Um passo para produzir o Composto (lia) proporcionando a actuação de um agente de condensação sobre o Composto (VI) e um suporte sólido.
em que Bp, R6, R1, agente de ligação, e suporte sólido sejam definidos como se descreveu acima.
Este passo compreende uma reacção de condensação do Composto (VI) com uma fase sólida, e, portanto, pode ser levado a cabo de acordo com um método denominado uma reacção de condensação.
Pode produzir-se um composto representado pela seguinte fórmula (IIa2), em que n seja um inteiro adentro da gama de 2 a 99 e L seja Grupo (IV) no Composto (II) , partindo do Composto (lia) a titulo de matéria-prima, e repetindo os processos do Passo A e do Passo B o número de vezes que se pretenda, consoante o método de produção do oligómero de ácido morfolino-nucleico descrito na especificação presente.
e que Bp, X, Y, R1, agente de ligação, e suporte sólido sejam tais como definidos nas descrições acima; n' represente um inteiro de entre 1 e 98.
Pode produzir-se um composto representado pela fórmula (Ilb) seguinte, em que n seja 1 e L seja hidrogénio no Composto (II), por exemplo consoante o método descrito no WO 1991/009.033.
em que Bp e R1 sejam tal como definidos nas descrições acima.
Pode produzir-se um composto representado pela fórmula (IIb2) seguinte, em que n seja um inteiro adentro da gama de 2 a 99 e L seja hidrogénio no Composto (II) , partindo do Composto (Ilb) como matéria-prima e repetindo os processos do Passo A e do Passo B o número de vezes pretendido consoante o método de produção do oligómero do ácido morfolino-nucleico descrito na especificação presente. ;c 20]
em que Bp, n', R1, X, e Y sejam definidos tais como descrito acima.
Pode produzir-se um composto representado pela fórmula (IIc) seguinte, em que n=l e L seja acilo no
Composto (II), consoante o método denominado reacção de acilação, do Composto (Ilb).
em que Bp e R1 sejam definidos como descrito acima; R7 represente acilo.
Pode produzir-se um composto representado pela fórmula (IIc2) seguinte, em que n seja um inteiro adentro da gama de 2 a 99 e L seja acilo no Composto (II), utilizando o Composto (IIc) como matéria-prima e repetindo os processos do Passo A e do Passo 3 o número de vezes pretendido, consoante o método de produção do oligómero do ácido morfolino-nucleico descrito na especificação presente.
em que Bp, n', R1, R7, X, e Y sejam definidos como se descreveu acima. (2) Passo B:
Pode conduzir-se um passo para produzir um composto representado pela fórmula (VII) seguinte (doravante neste documento referido como Composto (VII)), permitindo que um composto monomérico de morfolina actue sobre o Composto (III) na presença de uma base.
em que Bp, L, η, P1, X, e Y sejam definidos tal como descrito acima.
Pode levar-se a cabo este passo permitindo que um composto monomérico de morfolina actue sobre o Composto (III) na presença de uma base. 0 composto monomérico de morfolina pode incluir um composto representado pela fórmula (VIII) seguinte.
em que Bp, R1, X, Y, e Z sejam definidos tal como descrito acima. A "base" que se pode utilizar neste passo pode incluir di-isopropilamina, trietilamina ou N-etilmorfolina. A quantidade da base a utilizar é apropriadamente de entre 1 mole e 1.000 moles por 1 mole do Composto (III), preferivelmente entre 10 mole e 100 mole por 1 mole do Composto (III). 0 composto monomérico de morfolina e a base que se pode utilizar neste passo podem ser diluídos com um solvente adequado a concentrações de entre 0,1 % (em volume) e 30 % (em volume) . Não há nenhuma limitação específica para o solvente desde que ele seja inerte à reacção, e pode incluir N,N-dimetilimidazolidona, N-metilpiperidona, DMF, diclorometano, acetonitrilo, tetrahidrofurano ou uma mistura destes. A temperatura reaccional é, por exemplo, preferivelmente de entre 0°C e 100°C, mais preferivelmente de entre 10°C e 50°C.
Embora o período de tempo reaccional possa variar dependendo do tipo de base a utilizar e da temperatura reaccional, ele é adequadamente de entre 1 minuto e 48 horas, preferivelmente de entre 30 minutos e 24 horas.
Além disto, completado este processo, pode adicionar-se um agente acilante caso seja necessário. O "agente acilante" pode incluir anidrido acético, cloreto de acetilo, anidrido fenoxiacético. 0 agente acilante pode ser diluído com um solvente adequado, a uma concentração de entre 0,1 % (em volume) e 30 % (em volume) . O solvente a utilizar neste passo não tem nenhuma limitação específica desde que seja inerte à reacção, e pode incluir diclorometano, acetonitrilo, álcoois (etanol, isopropanol, trifluoroetanol e outros semelhantes), água ou misturas de todos estes.
Caso seja necessário, é possível utilizar, em conjunto com o agente acilante, uma base tal como piridina, lutidina, colidina, trietilamina, di-isopropiletilamina, N-etilmorfolina. A quantidade de agente acilante a utilizar é preferivelmente de entre 0,1 e 10.000 equivalentes molares, mais preferivelmente 1 a 1.000 equivalentes molares. A quantidade da base a utilizar é adequadamente de entre 0,1 mole e 100 moles por 1 mole do agente acilante, preferivelmente de entre 2 moles e 10 moles para 1 mole do agente acilante. A temperatura reaccional nesta reacção é preferivelmente de entre 10°C e 50°C, mais preferivelmente de entre 10°C e 50°C, mais preferivelmente de entre 20°C e 40°C, ainda mais preferivelmente de entre 25°C e 35°C. Se por um lado o período de tempo reaccional pode variar dependendo do tipo de agente acilante utilizado e da temperatura reaccional, ele é adequadamente de entre 0,1 minutos e 24 horas, preferivelmente de entre 1 minuto e 5 horas. (3) Passo C:
Pode utilizar-se um passo para se produzir um composto representado pela fórmula (IX) permitindo que um agente de desprotecção actue sobre o Composto (VII) produzido no Passo B, para clivar o grupo protector.
em que Base, Bp, L, n, R1, X, e Y sejam definidos tal como descrito acima.
Este passo pode ser levado a cabo proporcionando que um agente de desprotecção actue sobre o Composto (VII). 0 "agente de desprotecção" pode incluir uma solução aquosa concentrada de amoníaco e metilamina. 0 "agente de desprotecção" que se pode utilizar neste passo pode ser diluído por exemplo com água, metanol, etanol, álcool isopropílico, acetonitrilo, tetrahidrofurano, DMF, N,N-dimetilimidazolidona, N-metilpiperidona ou uma sua mistura. Entre estes, prefere-se o etanol. A quantidade do agente de desprotecção a utilizar é, por exemplo, adequadamente de entre 1 mole e 100.000 moles porl mole do Composto (VII), preferivelmente de entre 10 moles e 1.000 moles por 1 mole do Composto (VII). A temperatura reaccional é, por exemplo, adequadamente de entre 15°C e 75°C, preferivelmente de entre 40°C e 70°C, mais preferivelmente de entre 50°C e 60°C. Embora o período de tempo da reacção de desprotecção possa variar dependendo do tipo do Composto (VII) , da temperatura reaccional, ele será adequadamente de entre 10 minutos e 30 horas, preferivelmente de entre 30 minutos e 24 horas, mais preferivelmente de entre 5 horas e 20 horas. (4) Passo D:
Pode utilizar-se um passo para produzir um oligómero de ácido morfolino-nucleico (I) permitindo que um ácido actue sobre o Composto (IX) produzido no Passo C.
em que Base, n, R1, X, e Y sejam definidos tal como descrito acima.
Este passo pode ser levado a cabo adicionando um ácido ao Composto (IX)· 0 "ácido" que se pode utilizar neste passo pode incluir, por exemplo, ácido tricloroacético, ácido dicloroacético, ácido acético, ácido fosfórico e ácido clorídrico. A quantidade do ácido a ser utilizada é adequadamente ajustada para permitir que o pH da solução seja de entre 0,1 e 4,0, mais preferivelmente 1,0 a 3,0. Não existe nenhuma limitação específica do solvente desde que ele seja inerte à reacção, e pode incluir acetonitrilo, água ou misturas destes solventes. A temperatura reaccional é preferivelmente de entre 10°C e 50°C, mais preferivelmente de entre 20°C e 40°C, ainda mais preferivelmente de entre 25°C e 35°C. O período de tempo da reacção de desprotecção pode variar dependendo do tipo do Composto (IX), da temperatura reaccional, e é adequadamente de entre 0,1 minutos e 5 horas, preferivelmente de entre 1 minuto e 1 hora, mais preferivelmente de entre 1 minuto e 30 minutos.
Pode obter-se o oligómero de ácido morfolino-nucleico (I) da mistura reaccional obtida neste passo utilizando meios de isolamento e separação habituais, tais como extracção, concentração, neutralização, filtração, centrifugação, recristalização, cromatografia em coluna em fase reversa sobre C8 a Ci8, cromatograf ia de permuta catiónica, cromatografia de permuta aniónica, cromatografia em coluna de filtração sobre gel, cromatografia líquida a alta pressão, diálise, ultrafiltração, que se podem levar a cabo por si sós ou em combinação, isolando-se deste modo um oligómero de ácido morfolino-nucleico (I) pretendido, e purificando-se (por exemplo, veja-se o WO 1991/09.033).
Quando se utilizar uma cromatografia em fase reversa para purificar o oligómero de ácido morfolino-nucleico (I) , pode incluir-se no solvente de eluição uma solução de uma mistura tampão de trietilamina 20 mM/ácido acético com acetonitrilo.
Quando se utilizar cromatografia de permuta iónica para purificar o oligómero de ácido morfolino-nucleico (I), pode utilizar-se por exemplo uma solução de uma mistura de soro salino 1 M com uma solução aquosa 10 mM de hidróxido de sódio.
Embora o composto da invenção possa ser utilizado directamente como monómero de partida para a síntese de um oligómero de ácido morfolino-nucleico ou como matéria-prima para a síntese de um tal monómero, pode utilizar-se sob a forma de um sal por intermédio de um método conhecido. Por exemplo, um tal sal pode ser um sal de um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, e um sal de um ácido orgânico tal como ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido p- toluenossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido metanossulfónico.
Entre os compostos da invenção ou seus sais, pode existir um que tenha átomos de carbono assimétricos, e os respectivos isómeros ópticos e as suas misturas também se incluem na invenção presente. Os isómeros ópticos podem ser obtidos por resolução óptica por um método conhecido utilizando um ácido opticamente activo (ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido 10-cânforsulfónico e outros semelhantes), a partir de uma forma racémica obtida tal como descrito acima enquanto se utilize a sua basicidade, ou pode ser produzido utilizando um composto opticamente activo preparado preliminarmente, a titulo de matéria-prima. De outro modo, pode utilizar-se para a produção uma coluna quiral ou uma síntese assimétrica para a produção.
Além disto, quando existirem isómeros geométricos ou isómeros tautoméricos do composto da invenção ou de um seu sal, a invenção presente inclui não apenas um único dos seus isómeros mas também uma mistura deles. O composto da invenção ou um seu sal produzido deste modo, pode ser separado e purificado por uma técnica conhecida por si própria, tal como concentração, transformação de natureza líquida, migração para solvente, extracção com solventes, cristalização, recristalização, destilação fraccionada, e cromatografia.
[EXEMPLOS]
Doravante neste documento, a invenção presente será descrita em mais pormenor através de EXEMPLOS DE REFERÊNCIA, EXEMPLOS, EXEMPLOS DE PRODUÇÃO E EXEMPLOS DE TESTE adiante, mas não se considera que a estes ela se limite. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 1 p-Toluenossulfonato de N9-{ (2R, 6S)-6- (hidroximetil)morfolin-2-il}-N2- (fenoxiacetil) guanina
Passo 1: Produção de N2-(fenoxiacetil)guanosina
Secou-se guanosina, 100 g, a 80°C sob pressão reduzida durante 24 horas. Depois de se lhe adicionar 500 mL de piridina (anidra) e 500 mL de diclorometano (anidro), adicionaram-se gota a gota 401 mL de clorotrimetilsilano à mistura sob uma atmosfera de árgon a 0°C, e agitou-se à temperatura ambiente durante 3 horas. Voltou a arrefecer-se a mistura com gelo e adicionaram-se a ela gota a gota 66,3 g de cloreto de fenoxiacetilo. Sob arrefecimento sobre gelo, agitou-se a mistura durante mais 3 horas. Adicionou-se à mistura reaccional 500 mL de metanol, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Removeu-se então o solvente por destilação sob pressão reduzida. Adicionou-se ao residuo 500 mL de metanol, e concentrou-se sob pressão reduzida, repetindo-se esta operação 3 vezes. Adicionou-se ao resíduo 4 L de água, e agitou-se a mistura durante uma hora sob arrefecimento num banho de gelo. Separaram-se os precipitados que se formaram por filtração, lavaram-se sequencialmente com água e com metanol frio e depois secou-se para se obter 150,2 g do composto pretendido (cf.: Org. Lett. (2004), 6(15), 2555- 2557).
Passo 2: p-Toluenossulfonato de N9-{ (2R, 6S)-5- (hidroximetil)morfolin-2-il}-N2- (fenoxiaceteil) guanina
Suspenderam-se em 480 mL de metanol 30 g do composto obtido no Passo 1, e adicionaram-se 130 mL de ácido clorídrico 2 N à suspensão enquanto se arrefecia sobre gelo. Em seguida, adicionaram-se 56,8 g de tetrahidrato de tetraborato de sódio e 16,2 g de periodato de sódio à mistura pela ordem mencionada e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas. Arrefeceu-se a solução reaccional sobre gelo e separaram-se os materiais insolúveis por filtração, lavando-se com 100 mL de metanol. Misturaram-se o filtrado e o líquido de lavagem e arrefeceu-se a mistura sobre gelo. Adicionou-se à mistura 11,52 g de 2-picolinaborano. Depois de se agitar durante 20 minutos, adicionaram-se lentamente à mistura 54,6 g de monohidrato de ácido p-toluenossulfónico, depois agitou-se a 4°C de um dia para o outro. Separaram-se os precipitados por filtração e lavaram-se com 500 mL de metanol frio e secaram-se para se obterem 17,7 g do composto pretendido (rendimento: 43,3 %). RMN de ΤΗ (DMSO-d6) : δ 9,9-9,2 (2H, lg) , 8,35 (1H, s) , 7,55 (2H, m) , 7, 35 (2H, m) , 7, 10 (2H, d, J=7,82
Hz), 7,00 (3H, m) , 5,95 (1H, dd, J=10,64, 2,42 Hz), 4,85 (2H, s), 4,00 (1H, m) , 3, 90-3, 60 (2H, m) , 3, 50-3, 20 (5H, m), 2,90 (1H, m), 2,25 (3H, s). EXEMPLO DE REFERENCIA 2
Produção de ácido 4-{[(2S,6R)-6-(4-benzamido-2-oxopirimidin-l-il)-4-tritilmorfolin-2-il]metoxi}-4-oxobutanóico carregado sobre resina de aminometilpoliestireno (fabricado por GE Healthcare, Custom Primer Support Amino 200, 28-9229-46)
Sob uma atmosfera de árgon, suspenderam-se 0,46 g de N— {1—[(2R,6S)-6-(hidroximetil)-4-tritilmorfolin-2-il]-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-4-il}benzamida e 0,15 g de 4-dimertilaminopiridina (4-DMAP) em 10 mL de diclorometano, e adicionaram-se 0,12 g de anidrido succinico à suspensão, agitando-se em seguida à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionou-se à solução reaccional 1 mL de metanol, e concentrou-se a mistura sob pressão reduzida. Extraiu-se o resíduo com acetato de etilo e com uma solução aguosa 0,5 M de dihidrogenofosfato de potássio. Lavou-se seguencialmente a fase orgânica resultante com solução aquosa 0,5 M de dihidrogenofosfato de potássio, com água e com salmoura, pela ordem mencionada. Secou-se a fase orgânica resultante sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob pressão reduzida.
Em seguida dissolveu-se o residuo obtido em 50 mL de piridina (desidratada), e adicionaram-se 0,1 g de 4-DMAP e 1,5 g de cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida à solução. Em seguida, adicionaram-se à mistura 5,0 g de Resina Aminometil Poliestireno (fabricada por GE Healthcare, Custom Primer Support Amino 200, 28-9229-46) e 1,7 mL de trietilamina, agitando-se depois à temperatura ambiente durante 6 dias. Completada a reacção, separou-se a resina por filtração. Lavou-se a resina resultante sequencialmente com piridina, metanol e diclorometano pela ordem mencionada, e secou-se sob pressão reduzida. Adicionaram-se à resina resultante 40 mL de tetrahidrofurano (desidratado), 3 mL de anidrido acético e 3 mL de 2,6-lutidina, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Separou-se a resina por filtração, lavou-se sequencialmente com piridina, metanol e diclorometano pela ordem mencionada, e secou-se sob pressão reduzida para se obterem 5,0 g do produto. A quantidade molar carregada do produto tritilo foi determinada por um g de resina medindo a absorvância no UV a 409 nm utilizando um método conhecido. A quantidade da resina era de 46,3 pmol/g.
Condições da medição no UV
Dispositivo: U-2910 (Hitachi, Ltd.)
Solvente: ácido metanossulfónico Comprimento de onda: 265 nm Valor de ε: 45.000 EXEMPLO DE REFERENCIA 3
Produção de ácido 4-{[(2S,6R)-6-(4-benzamido-2-oxopirimidin-l-il)-4-tritilmorfolin-2-il]metoxi}-4-oxobutanóico carregado sobre Resina Aminometil Poliestireno com ligações cruzadas com 1 % de DVB (fabricada por Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., A1543)
Sob uma atmosfera de árgon, suspenderam-se 30 g de N— {1—[(2R,6S)-6-(hidroximetil)-4-tritilmorfolin-2-il]-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-4-il}benzamida e 9,6 g de 4-dimetilaminopiridina (4-DMAP) em 60 mL de dimetilformamida, e adicionaram-se 7,86 g de anidrido succinico à suspensão, e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se à solução reaccional uma solução aquosa 1 M de dihidrogenofosfato de potássio, e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se sequencialmente a fase orgânica obtida com solução aquosa 1 M de dihidrogenofosfato de potássio, água e salmoura, pela ordem mencionada. Secou-se a fase orgânica resultante sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida para se obterem 34,0 g sob a forma de cristais em bruto.
Dissolveram-se 29,5 g dos cristais em bruto em 300 mL de piridina (desidratada), e adicionaram-se à solução 5,1 g de 4-DMAP e 20,1 g de cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida. Adicionaram-se à mistura 25,0 g de Resina Aminometil Poliestireno com ligações cruzadas com 1 % de DVB (fabricada por Tokyo
Chemical Industry Co., Ltd., A1543) e 24 mL de trietilamina, agitou-se à temperatura ambiente durante 3 dias. Completada a reacção, separou-se a resina por filtração. Lavou-se a resina obtida seguencialmente com piridina, metanol e diclorometano, pela ordem mencionada, e secou-se sob pressão reduzida. Adicionaram-se à resina obtida 300 mL de tetrahidrofurano (desidratado) , 30 mL de anidrido acético e 30 mL de 2, 6-lutidina, e agitou-se à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Separou-se a resina por filtração, lavou-se seguencialmente com piridina, metanol e diclorometano, pela ordem mencionada, e secou-se sob pressão reduzida para se obterem 33,2 g do produto. A quantidade de carga do produto foi determinada pela quantidade molar do tritilo por um g de resina, medindo a absorvância no UV a 409 nm utilizando um método conhecido. A quantidade de carga na resina era de 292,4 ymol/g.
Condições da medição no UV
Dispositivo: U-2910 (Hitachi, Ltd.)
Solvente: ácido metanossulfónico Comprimento de onda: 265 nm Valor de ε: 45.000
Exemplo 1
Cloridrato de [ (2S, 6R) -6-{N2- (fenoxiacetil) -O6-(2-cianoetil)guanin-9-il}-4-tritilmorfolin-2-il]metil-dimetilfosforamida
Passo 1:
Produção de N9-{(2R,6S)-6-hidroximetil-4- tritilmorfolin-2-il}-N2- (fenoxiacetil) guanina
Suspendeu-se em 30 mL de diclorometano 2,0 g de p-toluenossulfonato de N9-{(2R,6S)-6- (hidroximetil)morfolin-2-il}-N2-(fenoxiaccetil)guanina (EXEMPLO DE REFERÊNCIA 1), e 13,9 g de trietilamina e adicionaram-se 18,3 g de cloreto de tritilo à suspensão enquanto se arrefecia sobre gelo. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante uma hora. Lavou-se a solução reaccional com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e depois com água, e secou-se sobre sulfato de sódio. Concentrou-se a fase orgânica sob pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo 40 mL de tampão 0,2 M de citrato de sódio (pH 3)/metanol (a 1:4 (em volume)), e agitou-se a mistura. Subsequentemente, adicionaram-se 40 mL de água e agitou-se a mistura em suspensão durante uma hora enquanto se arrefecia sobre gelo. Separam-se os precipitados por filtração, lavou-se com metanol frio e secou-se para se obterem 1,84 g do composto pretendido (rendimento: 82,0 %) .
Passo 2:
Produção de N9-[(2R,6S)-5-{(terc- butildimetilsililoxi)metil}-4-tritilmorfolin-2-il]-N2-(fenoxiacetil)guanina
Dissolveram-se em 300 mL de diclorometano 38,3 g do composto obtido no Passo 1, e adicionaram-se à solução 4,64 g de imidazole e 9,47 g de cloreto de t-butildimetilsililo, pela ordem mencionada e enquanto se arrefecia sobre gelo. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante uma hora. Lavou-se a solução reaccional com tampão 0,2 M de citrato de sódio (pH 3) e depois com salmoura, e secou-se sobre sulfato de magnésio. Concentrou-se a fase orgânica sob pressão reduzida para se obterem 44,1 g do composto pretendido como um produto em bruto.
Passo 3:
Produção de N9-[(2R,6S)-6-{(terc- butildimetilsililoxi)metil}-4-tritilmorfolin-2-il]-N2-(fenoxiacetil) -06-tri-isopropilbenzenossulfonilguanina
Dissolveram-se em 300 mL de diclorometano 44,1 g do composto obtido no Passo 2, 0,64 g de 4- dimetilaminopiridina, 29,2 mL de trietilamina e adicionaram-se 19,0 g de cloreto de tri-isopropilbenzenossulfonilo enquanto se arrefecia sobre gelo. Agitou-se a solução reaccional à temperatura ambiente durante hora. Lavou-se a solução reaccional com uma solução aquosa 1 M de dihidrogenofosfato de sódio, e secou-se sobre sulfato de sódio. Concentrou-se a fase orgânica sob pressão reduzida para se obterem 60,5 g do composto pretendido como um produto em bruto.
Passo 4:
Produção de N9-[(2R,6S)-6-{(terc- butildimetilsililoxi)metil}-4-tritilmorfolin-2-il]-N2— (fenoxiacetil)-O6-(2-cianoetil)guanina
Dissolveram-se em 300 mL de diclorometano 60,5 g do composto obtido no Passo 3, e adicionaram-se à solução sob agitação 54,5 mL de N-metilpirrolidina enquanto se arrefecia sobre gelo. Agitou-se a solução reaccional enquanto se arrefecia sobre gelo durante uma hora. Em seguida, adicionaram-se à solução 37,2 g de etilenocianohidrina, e 11,96 g de 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, agitou-se a solução enquanto se arrefece sobre gelo durante 2 horas. Lavou-se a solução reaccional com solução aquosa 1 M de dihidrogenofosfato de sódio e depois com água, e secou-se sobre sulfato de sódio. Concentrou-se a fase orgânica sob pressão reduzida para se obterem 72,4 g do composto pretendido como um produto em bruto.
Passo 5:
Produção de N9-[(2R,6S)-6-hidroximetil-4- tritilmorfolin-2-il] -N2- (fenoxiacetil) -O6- (2-cianoetil)guanina
Dissolveram-se em 300 mL de diclorometano 72,4 g do composto obtido no Passo 4, e adicionou-se à solução 21,1 g de trihidrofluoreto de trietilamina. Agitou-se a solução reacional à temperatura ambiente durante 17 horas. Verteu-se a solução reaccional sobre solução aquosa saturada fria de bicarbonato de sódio para neutralizar a solução reaccional, e depois secou-se a fase de diclorometano sobre sulfato de sódio. Concentrou-se a fase orgânica sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre silicagel (PSQ100B (fabricada por FUJI SILESIA CHEMICAL LTD. Aplicar-se-á o mesmo doravante neste documento.)), para se obterem 14,3 g do composto pretendido (rendimento a partir do Passo 2: 39,2 %) ·
Passo 6:
Produção de cloridrato de [(2S,6R)-6-{N2-(fenoxiacetil) -O6- (2-cianoetil) guanin-9-il}-4-tritilmorfolin-2-il]metildimetilfosforamida
Sob uma atmosfera de árgon, adicionaram-se 4,03 mL de dicloreto de dimetilaminofosforilo a 86 mL de THF, e adicionaram-se à solução reaccional 3,37 mL de N-metilimidazole. A solução altera-se para uma suspensão. Cinco minutos depois, adicionaram-se à suspensão 11,86 g do composto obtido no Passo 5 em pó. Agitou-se a mistura reaccional durante 5 minutos. Adicionaram-se à mistura 2,16 mL de N-etilmorfolina, agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 3 horas.
Verteu-se a solução reaccional sobre uma solução 1 M de dihidrogenofosfato de sódio arrefecida sobre gelo, e extraiu-se com 300 mL de acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio.
Concentrou-se a fase orgânica sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo poer cromatografia em coluna sobre silicagel (PSQ100B) par se obterem 9,9 g do composto pretendido (rendimento: 70,7 %). RMN de 2Η (CDC13) : δ 8,85 (1H, s lg) , 7,85 (1H, d, J=3,4 5Hz) , 7, 60-7, 00 (20H, m) , 6,30 (1H, d, J=9,51 Hz), 4, 90-4,70 (4H, m) , 4, 60-4,40 (1H, m) , 4,20-4,00 (1H, m) , 3,50 (1H, d, J=11,28 Hz), 3,25 (1H, d, J=10,21 Hz), 3,00 (2H, t, J=6,56 Hz), 2,65 (6H, dd, J=13,89, 4,1 Hz), 1,85- 1,55 (2H, m) . RMN de 31P (CDC13) : δ 20,7097, 20,3500 A Tabela 1 mostra as estruturas químicas e as abreviaturas para o composto morfolino monomérico utilizado nos seguintes EXEMPLOS DE PRODUÇÃO e EXEMPLOS DE TESTE. TTabela 11
Exemplo de Produção 1
Síntese do oligómero de ácido morfolina-nucleico com a estrutura seguinte e a sequência de base 5'-CAGTGC-3', utilizando CE-G
[C 27]
[Passo 1]
Transferiram-se 216 mg (10 pmol) de ácido 4-{[(2S,6R)-6-(4-benzamida-2-oxopirimidin-l-il)-4-tritilmorfolin-2-il]metoxi}-4-oxobutanóico suportado sobre uma resina de aminometilpoliestireno (Exemplo de Referência 2) para uma coluna, para síntese, que se carregou numa máquina sintetizadora automática (Oligopilot 10: fabricada por GE healthcare) . Preparam-se os outros reagentes necessários, que também se carregaram. Levou-se a cabo a síntese em fase sólida a 50°C (utilizando um forno para a coluna) nas condições listadas na Tabela 2.
A título de solução de desbloqueio, utilizou-se uma solução em diclorometano contendo 3 % (em peso/volume) de ácido tricloroacético. Como activante, acetonitrilo, isopropiletilamina e 10 % (em volume) de tetrahidrofurano. A título de compostos monómeros morfolino utilizaram-se Ap, Cp, TP e CE-G ilustrados na Tabela 1. A título se solução de monómero morfolino, utilizou-se o composto monómero morfolino mencionado acima dissolvido a entre 0,13 e 0,15 M em tetrahidrofurano (Ap, Cp: 0,14 M; Tp: 0,15 M; CE-G: 0,13 M) .
[Passo 2]
Retirou-se do vaso reaccional o oligócero de ácido morfolino-nucleico suportado sobre a resina de aminometilpoliestireno obtida no Passo 1, e secou-se sob pressão reduzida à temperatura ambiente durante 2 horas ou mais. Colocaram-se no vaso reaccional 10 mg do oligómero de ácido morfolino-nucleico suportado sobre a resina de aminometilpoliestireno seco deste modo, adicionou-se 1 mL de amónia a 28 %/etanol (a 1/3) e agitou-se durante 15 horas a 55°C. Filtrou-se a resina de aminometilpoliestireno e lavou-se com 1,0 mL de etanol. Combinou-se o filtrado obtido com 10 mL de éter etílico. Centrifugou-se, descartou-se o sobrenadante, e depois de secar sob pressão reduzida, obteve-se a substância pretendida como um precipitado branco. MALDI-TOF-MS: Calculado: 1921,66
Determinado: 1917,69
Exemplo de Produção 2
Síntese do oligómero de ácido morfolino-nucleico com a sequência de base 5'-CAGTGC-3', utilizando POB-G
Em vez do monómero CE-G, utilizou-se cloridrato de [(2 S,6R)-6-{N'-(fenoxiacetil)-O6- (pivaloíloxibenzil)guanin-9-il}-4-tritilmorfolin-2-il]metildimetilfosforamida (veja-se WO 2009/064.471 Al, doravante neste documento referido como POG-G (veja-se a Tabela 1)), e produziu-se o oligómero de ácido morfolino-nucleio com uma sequência semelhante à do Exemplo de Produção 1 por métodos semelhantes aos do Passo 1 e do Passo 2 no Exemplo de Produção 1.
Exemplo de Produção 3 Síntese do oligómero de ácido morfolino-nucleico com a sequência de base 5'—CCTCCGGTTCTGAAGGTGTT—3'
Transferiram-se 6,02 g (1,75 mmol) de ácido 4-{ [(2 S,6R)-6-(4-benzamida-2-oxopirimidin-l-il)-4-tritilmorfolin-2-il]metoxi}-4-oxobutanóico suportado por uma resina de aminometilpoliestireno (Exemplo de referência 3) para um vaso reaccional, adicionou-se ao vaso 90 mL de diclorometano, e deixou-se em repouso durante 30 minutos. Depois de uma filtração, iniciou-se o ciclo sintético delineado na Tabela 3. Para se obter o composto com a sequência de base pretendida, adicionaram-se os compostos morfolino monoméricos nos ciclos respectivos consoante apropriado.
A titulo de solução de desbloqueio, utilizou-se uma mistura de ácido trifluoroacético (2 equivalentes) e trietilamina (1 equivalente) dissolvidos a 3 % (em peso por volume) numa solução em diclorometano contendo 1 % (em volume) de etanol e 10 % (em volume) de 2,2,2-trifluoroetanol. A titulo de solução neutralizante, utilizou-se N,N-di-isopropiletilamina dissolvida a 5 % (em volume) numa solução em diclorometano contendo 25 % (em volume) de 2-propanol. A titulo de Solução de Acoplamento A, utilizou-se um composto monómero morfolino (Ap, Cp, Tp e CE-G) dissolvido a 0,15 M em 1,3-dimetil-2-imidazolidinona contendo 10 % (em volume) de N,N-di-isopropiletilamina. A titulo de Solução de Acoplamento B, utilizou-se N,N-di-isopropiletilamina dissolvida a 10 % (em volume) em 1,3-dimetil-2-imidazolidinona. A titulo de Solução de Cobertura, utilizou-se diclorometano contendo 20 % (em volume) de anidrido acético e 30 % (em volume) de 2,6-lutidina nele dissolvidos.
Recuperou-se o oligómero de ácido morfolino-nucleico suportado sobre a resina de aminometilpoliestireno sintetizado tal como descrito acima a partir do vaso reaccional, secou-se sob pressão reduzida à temperatura ambiente durante 2 horas ou mais. Colocou-se o oligómero de ácido morfolino-nucleico suportado sobre a resina de aminometilpoliestireno que desta forma se secara no vaso reaccional, adicionaram-se-lhe 350 mL de amónia a 28 %/etanol (a 1/4) e agitou-se durante 15 horas a 55°C. Filtrou-se a resina de aminometilpoliestireno e lavou-se com 150 mL de água/etanol (a 1/4). Concentrou-se o filtrado obtido sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo obtido em 400 mL de uma solução de tampão de mistura de ácido acético 20 mM e trietilamina (tampão TEAA) e acetonitrilo (a 4/1) e filtrou-se através de uma membrana filtrante. Purificou-se o filtrado obtido por HPLC em fase reversa. Mostram-se as condições utilizadas na Tabela 4.
[Tabela 4]
Analisaram-se as diversas fracções, recuperou-se a substância pretendida e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter um sólido amarelo-claro. Suspendeu-se o sólido obtido em 200 mL de uma solução aquosa 10 mM de ácido fosfórico. Adicionou-se a suspensão com 10 mL de uma solução aquosa 2 M de ácido fosfórico e agitou-se durante 15 minutos. Em seguida, também se adicionaram 15 mL de uma solução aquosa 2 M de hidróxido de sódio para neutralização, e depois, adicionaram-se mais 20 mL da solução aquosa 2 M de hidróxido de sódio para basificar a solução. Filtrou-se então a mistura através de um filtro membrana (0,22 ym) e enxaguou-se com 180 mL de uma solução aquosa 10 mM de hidróxido de sódio para se obter uma solução aquosa (400 mL) contendo a substância pretendida (5,8 g, rendimento: 50 %). EST-TOF-MS Calculado: 6609,62 Determinado: 6609,09
Exemplo de Teste 1
Comparação do oliqómero de ácido morfolino-nucleico produzido utilizando o composto da invenção (CE-G) (Exemplo de Produção 1) com o oligómero de ácido morfolino-nucleico produzido utilizando composto do estado da técnica (POB-G) (Exemplo de Produção 2) (1) Comparação da pureza ou do rendimento de oligómeros de ácido morfolino-nucleico sintetizados
Tratou-se cada um dos oligómeros de ácido morfolino-nucleico suportados sobre resinas de aminometilpoliestireno obtidos por processos semelhantes ao Passo 1 no Exemplo de Produção 1 e ao Passo 1 no Exemplo de Produção 2 com uma solução de mistura de amónia concentrada/etanol e clivaram-se os oligómeros de ácido morfolino-nucleico dos suportes em fase sólida. Depois de se remover o suporte sólido por filtração, adicionou-se o filtrado com um grande excesso de éter e submeteu-se a uma centrifugação, descartando-se o sobrenadante para se recuperar o produto em bruto do oligómero relevante sob a forma de um sólido. Secou-se o sólido e depois dissolveu-se em água (20 mL), tomando-se 5 pL da solução que se submeteram a HPLC para quantificar o oligómero de ácido morfolino-nucleico pretendido na mistura em bruto relevante. Mostram-se os resultados nos cromatogramas de HPLC respectivamente na Figura 1 e na Figura 2.
Mostram-se adiante as condições de medição.
Condições de medição:
Instrumento de HPLC
Unidade de Bombagem: LC-10AT VP (produzida por Shimadzu Corporation)
Detector: SPD-10AVP (produzido por Shimadzu
Corporation)
Coluna de HPLC de Fase Reversa XBridge [2,5 pm, cp4, 6 mm x 50 mm] (produzida por Waters)
Temperatura da Coluna: 60°C Fase móvel
Gradiente: Gradiente linear 20 minutos (Solução B: 0 a 40 %)
Solução A: Solução Tampão de Trietilamina 50 mM - Acido acético
Solução B: Acectonitrilo
Caudal da Fase Móvel: 0,75 mL/min
Comprimento de onda espectrofotométrico para detecção: 260 nm
Mostram-se na Tabela 5 as percentagens de área (%) e as áreas do picos (pAU-sec) dos oligómeros de ácido morfolino-nucleicos designados contidos na mistura em bruto obtida, analisando os cromatogramas por HPLC da Figura 1 e da Figura 2.
[Tabela 5]
Os resultados da Tabela 5 indicam que a percentagem de área é maior e que a área do pico é maior quando se utiliza o monómero CE-G na síntese dos oligómeros de ácido morfolino-nucleico, do que quando se utiliza o monómero POB-G. 0 oligómero de ácido morfolino-nucleico sintetizado utilizando o composto da invenção apresenta maior pureza e maior rendimento. É claro que a invenção presente é superior ao estado da técnica.
(2) Comparação dos oligómeros de ácido morfolino-nucleico sintetizados por análise do MS
Examinaram-se os oligómeros de acido morfolino-nucleico respectivos em bruto, obtidos na Secção (1) descritos acima em termos dos espectros de massa (MALDI-TOF-MS; produzido por Autoflex; Bruker Daltonics) para se obterem os espectros de massa que se ilustram respectivamente na Figura 3 e na Figura 4.
Em resultado, foi revelado que quando se utiliza o monómero POB-G (Figura 4) se observa um produto secundário que não é observado quando se utiliza o monómero CE-G (Figura 3) . 0 valor da massa molecular medida para este subproduto era maior em 106 unidades do que o do pico padrão do oligómero de ácido morfolino-nucleico designado, sugerindo a presença de um composto de adição a p-hidroxibenzilo que havia sido reportado no WO 2009/064.471.
Por outro lado, quando se utiliza o monómero CE-G, não se encontra nenhum aducto com acrilonitrilo apesar da clivagem β do grupo CE (Figura 3) , o que indica que o monómero CE-G tem um desempenho excelente na síntese do oligómero de ácido morfolino-nucleico.
Claims (2)
- REIVINDICAÇÕES1. Um composto representado pela fórmula geral seguinte (1) ou um seu sal:(1) em que R1 represente hidrogénio ou um grupo representado pela fórmula geral seguinte (2):<2) (em que * representa a posição de ligação; R11, R12, R13 sejam iguais ou diferentes e representem cada um deles hidrogénio, alquilo ou alcoxilo) R2 represente um grupo representado pela fórmula geral seguinte (3) ou (4):(em que * seja definido tal como se descreveu acima; R4 represente alquilo, arilmetilo ou ari1oximetilo; R5, R5 sejam iguais ou diferentes e representem cada um deles alquilo) R3 represente um grupo hidroxilo que possa estar protegido com trialquilsililo ou com difenilalquilsililo, ou um grupo representado pela fórmula geral seguinte (5):(em que * seja definido tal como descrito acima; X represente 0 ou S; Y represente dialquilamino ou alcoxilo; Z represente halogéneo). 2. 0 composto ou um seu sal consoante a reivindicação 1, em que X seja 0, Y seja dialquilamino, e Z seja cloro. 3. 0 composto ou um seu sal consoante a reivindicação 1, em que R3 seja um grupo hidroxilo que possa estar protegido com t-butildimetilsililo ou com t-butildifenilsililo. 4. 0 composto ou um seu sal consoante a reivindicação 1, em que R4 seja fenoximetilo. 5. 0 composto ou um seu sal consoante a reivindicação 1, em que R1 seja tritilo, 4-metoxitritilo, 4-metiltritilo, 4,4'-dimetiltritilo, 4,4 '-dimetoxitritilo, ou 4,4' , 4"-trimetiltritilo.
- 6. Um composto seleccionado de entre os (1) a (3) seguintes, ou um seu sal: (1) N9-[(2R, 6S) -6-{ (terc-butildimetilsililoxi)metil}-4-tritilmorfolin-2-il] -N2-(fenoxiacetil)-O6-(2-cianoetil)guanina, (2) N9-{(2R,6S)-6-hidroximetil-4-tritilmorfolin-2-il}-N2-(fenoxiacetil)-O6-(2-cianoetil)guanina, (3) dimetilfosforoamidocloridrato de [(2S,6R)-6-{N2-(fenoxiacetil)-06-(2-cianoetil)guanin-9-il}-4-tritilmorfolin-2-il]metilo.
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