PT558449E - Complexos de quelatos e processos para a sua preparacao - Google Patents
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DESCRIÇÃO "COMPLEXOS DE QUELATOS E PROCESSOS PARA A SUA PREPARAÇÃO" A invenção relaciona-se com complexos de quelatos de compostos de ftalocianina como formadores de complexos e certos derivados orgânicos de elementos do terceiro e quarto grupos principais do sistema periódico com um número de ordem desde 31 até 50 inclusive bem como de alumínio ou ruténio como átomo central, com composições farmacêuticas contendo esses complexos, com processos para a sua preparação e com a sua utilização como medicamentos para a purificação do sangue extemamente ao organismo e para diagnóstico. São já conhecidos alguns complexos de ftalocianina e a sua potencial utilização em terapêutica fotodinâmica, por exemplo de WO-A-92/01753, B. D. Rihter et al., J. Am. Chem. Soc. 112 (1990), 8064-8070, V. Cuomo et al., Br. J. Câncer 64 (1991), 93-95 e EP-A-0457196. J. D. Spikes, Photochem. Photobiol. 43, 691 (1986) descreve a utilização de ftalocianina de zinco em quimioterapia fotodinâmica para tratamento de tumores. Por exemplo, administrou-se intraperitonealmente ftalocianina de zinco como uma suspensão aquosa a ratinhos ou ratazanas e irradiou-se com radiação de energia elevada, preferencialmente com um feixe de luz visível (LASER), um carcinoma anteriormente induzido nos animais de ensaio. Contudo, todos estes derivados de ftalocianina se diferenciam dos compostos de acordo com a invenção de fórmula I indicada adiante, pelo menos no que se refere às unidades Ri e R2, particularmente no que se refere à unidade R7.
Para a quimioterapia fotodinâmica é de importância decisiva o tempo de permanência dos complexos no organismo, dado que de uma forma geral durante o tratamento os doentes têm uma sensibilidade elevada à radição e particularmente têm que evitar a radiação solar. Por este motivo, também é necessário encontrar compostos que se concentrem o mais selectivamente possível no tumor e que se encontrem nos menores teores possíveis nas partes saudáveis do organismo. A forma de administração também desempenha um papel na utilização em terapêutica humana. A administração intraperitonial é geralmente problemática devido às dores durante a picada na cavidade abdominal e às elevadas exigências de experiência do médico. Persiste assim a necessidade de novos complexos, que ofereçam vantagem relativamente aos complexos conhecidos, no que se refere ao modo de administração, à selectividade para os tumores e/ou ao tempo de permanência no organismo. A invenção relaciona-se particularmente com complexos de quelatos de fórmula I,
c=c / V
(D -3- em que Μ representa um elemento do terceiro ou quarto grupos principais do sistema periódico com um número de ordem desde 31 até 50 inclusivé, alumínio ou ruténio, Ri representa uma unidade de fórmula II,
RS
I ÍO-SOnj-tO-Cf^-CH, )„-R7 (Π)
I
Re em que m é 0 ou 1, n representa um número inteiro desde 0 até e 200 inclusivé, R5 e Ró independentemente um do outro representam cada um alquilo inferior ou opcionalmente fenilo substituído e R7 representa alquiltio com até 20 átomos de carbono, alcanoíloxi com até 20 átomos de carbono, 4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-p--D-glucopiranos-l-iloxi)-fenoxi, colestan-3-iloxi, colesteriloxi, hidrocarbiloxi alifático não substituído ou substituído por colestan-3-il-oxi ou colesteriloxi com até 24 átomos de carbono na parte alifática ou, se m for 1 e n for 0, hidrocarbilo alifático com 6-24 átomos de carbono ou fenilo não substituído ou substituído, ou Ri representa uma unidade de fórmula III, *5
I -(0-Si)m-0-X-C0-Y-R8 (ΙΠ)
I
Re em que X significa uma unidade hidrocarboneto alifática divalente com até 23 átomos de carbono, Y representa oxigénio ou o grupo -NH-, R8 representa colesterilo, hidrocarbilo alifático com até 24 átomos de carbono ou hidrocarbilo alifático não substituído ou substituído por colesteriloxi na parte alifática, e R5, Rô e m têm os significados acima referidos, R2 tem o significado de Rj, se M for um elemento do quarto grupo principal, ou na ausência de R2, se M for um -4- elemento do terceiro grupo principal ou ruténio, R3 representa hidrogénio, alquilo inferior, alquiltio inferior, alcoxi não substituído ou substituído por alcoxi inferior com até 20 átomos de carbono, trialquilo inferior-sililo ou halogéneo e R4 representa hidrogénio, alquilo inferior, alquiltio inferior, alcoxi não substituído ou substituído por alcoxi inferior com até 20 átomos de carbono, trialquilo inferior-sililo ou halogéneo, com excepção do composto de fórmula I, em que M é estanho, cada um de Rj e R2 representa a unidade -OSi(C6Hi3)3 e cada um de R3 e R4 representa terc-butilo, novos produtos intermediários para a preparação destes complexos, composições farmacêuticas, contendo estes complexos, processos para a sua preparação e sua utilização como medicamentos, para a purificação do sangue extemamente ao organismo e para diagnóstico.
Um elemento do terceiro ou quarto grupo principal do sistema periódico com um número de ordem desde 31 até 50 inclusivé é o gálio, o índio ou o estanho, bem como preferencialmente o germânio.
Numa unidade da fórmula II n é preferencialmente um número inteiro desde 0 até 20 inclusivé, principalmente desde 0 até 5 inclusivé. Se n for um número superior a 8 até 200, então n também pode significar os valores médios em misturas de compostos. R5 ou R<j fenilo opcionalmente substituído é preferencialmente fenilo não substituído ou fenilo substituído por um até preferencialmente não mais do que três substituintes de fenilo correntes, como por exemplo alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, trifluorometilo, alcoxi inferior carbonilo, alcoxi inferior carbonilamino, benzoílamino e/ou dialquilo inferior amino. R5 e R6 alquilo inferior é preferencialmente metilo ou n-hexilo. -5-
Uu, ^ R7 alquiltio com até 20 átomos de carbono tem preferencialmente 10-18, principalmente 10-14, átomos de carbono e é um alquiltio ramificado ou em particular linear, sendo preferencialmente n-dodeciltio. R7 alcanoíloxi com até 20 átomos de carbono é preferencialmente alcanoíloxi inferior, por exemplo acetoxi. R7 4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil^-D-glucopiranos-l-iloxi)-fenoxi é a unidade derivada de tetra-O-acetil-arbutina. R7 colestan-3-il-oxi é preferencialmente 5a-colestan-3P-iloxi. R7 hidrocarbilo alifático com 6-24 átomos de carbono é uma unidade hidrocarboneto alifática com 6-24, particularmente 6-20, átomos de carbono, isto é, uma unidade alcinilo ou preferencialmente alquilo ou alcenilo. Uma tal unidade hidrocarbilo tem preferencialmente 12-18 átomos de carbono. Uma unidade alquilo é por exemplo linear, como n-dodecilo, n-tetradecilo, n-octadecilo ou particularmente n-hexadecilo, ou ramificada, como 1,1,2-trimetil-propilo (Texyl). Uma unidade alcenilo tem preferencialmente 18 átomos de carbono e é por exemplo cis ou trans-9-octadecenilo, -9,12-octadecadienilo ou -9,11,13-octadecatrienilo. R7 fenilo não substituído ou substituído é preferencialmente fenilo não substituído. R7 fenilo substituído é particularmente fenilo substituído por um até preferencialmente não mais do que três substituintes de fenilo correntes, como por exemplo alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, trifluorometilo, alcoxi inferior carbonilo, alcoxi inferior carbonilamino, benzoílamino e/ou dialquilo inferior amino. -6-
I/MJ R7 hidrocarbiloxi alifático com até 24 átomos de carbono é hidrocarbilo ligado por oxigénio com até 24, preferencialmente até 18 átomos de carbono, isto é, uma unidade alciniloxi ou preferencialmente alcoxi ou alceniloxi. Uma unidade hidrocarbiloxi tem preferencialmente 1-3 ou 12-18 átomos de carbono. Uma unidade alcoxi é por exemplo linear como n-dodeciloxi, n-tetra-deciloxi, n-octadeciloxi ou particularmente n-hexadeciloxi. Uma unidade alcoxi preferida é também metoxi. Uma unidade alceniloxi tem preferencialmente 18 átomos de carbono e é por exemplo trans ou cis-9-octadeceniloxi, -9,12-octade-cadieniloxi ou -9,11,13-octadecatrieniloxi, preferencialmente cis-9-octade-ceniloxi. R7 hidrocarbiloxi alifático substituído por colesteriloxi ou coles-tan-3-il-oxi é preferencialmente hidrocarbiloxi alifático substituído preferencialmente na posição co, isto é, terminal, por colesteriloxi ou colestan-3-il-oxi, como particularmente 5a-colestan-3P-iloxi, como particularmente alcoxi substituído deste tipo com 12-18 átomos de carbono, por exemplo ω-colesteriloxi-n-hexa-deciloxi. R8 hidrocarbilo alifático com até 24 átomos de carbono é uma unidade hidrocarboneto alifática com até 24 átomos de carbono, isto é, uma unidade alcinilo ou preferencialmente alquilo ou alcenilo. Uma unidade hidrocarbilo tem preferencialmente 12-18 átomos de carbono. Uma unidade alquilo é por exemplo linear, como n-dodecilo, n-tetradecilo, n-octadecilo ou particularmente n-hexadecilo, ou ramificada, como 1,1,2-trimetil-propilo (Texyl). Uma unidade alcenilo tem preferencialmente 18 átomos de carbono e é por exemplo cis ou trans-9-octadecenilo, -9,12-octadecadienilo ou -9,11,13-octade-catrienilo. -7- U»j
Rg hidrocarbilo alifático substituído por colesteriloxi é preferencialmente hidrocarbilo alifático substituído por colesteriloxi na posição ω, por exemplo ω - colesteriloxi-n-hexadecilo.
Uma unidade hidrocarboneto alifático divalente X com até 23 átomos de carbono é uma unidade em que as duas valências livres podem partir de um e do mesmo ou de diferentes, preferencialmente átomos de carbono terminais, por exemplo uma unidade alcinileno ou preferencialmente alcileno ou alcenileno. Uma unidade hidrocarbilo tem preferencialmente 11-17 átomos de carbono. Uma unidade alcileno é por exemplo linear, como n-undecileno, n-tridecileno, n-heptadecileno ou particularmente n-pentadecileno. Uma unidade alcenileno deste tipo tem preferencialmente 17 átomos de carbono e é por exemplo cis ou trans-9-heptadecenilo, -9,12-heptadecadienilo ou -9,11,13-hepta-decatrienilo. R3 ou R4 trialquilo inferior sililo é por exemplo trimetil-sililo. R3 ou R4 alcoxi substituído por alcoxi inferior com até 20 átomos de carbono é particularmente alcoxi inferior-alcoxi inferior, principalmente 2-alcoxi inferior-etoxi, por exemplo 2-metoxi-etoxi.
As unidades anteriormente e posteriormente designadas com "inferior" contêm até 7 inclusivé, preferencialmente até 4 inclusivé átomos de carbono.
Os compostos de fórmula I possuem propriedades farmacológicas valiosas. Podem ser utilizados por exemplo em quimioterapia fotodinâmica. Isto pode ser demonstrado por exemplo pela sequência de ensaios seguintes: -8- -8-
j'
Os compostos de fórmula I são administrados intravenosamente ou topicamente a ratinhos ou ratazanas com tumores induzidos quimicamente ou transplantados ou a ratinhos nús com transplantes de tumores humanos. Por exemplo são tratados com um composto de fórmula I ratinhos BALB/c com 7-10 dias após transplante de um sarcoma Meth-A. No intervalo de tempo de 1 até 7 dias após a administração única de um composto de fórmula I o tumor é irradiado selectivamente com um "Argon-pumped-dye-laser" ou um laser de titânio-safira a um comprimento de onda de por exemplo 678 nm com uma dose de radiação de Λ 50-300, por exemplo 100-200, Joule/cm . (O comprimento de onda necessário depende do composto de fórmula I especificamente seleccionado). Nesta sequência de ensaios os compostos de fórmula I proporcionam, com uma dosagem de cerca de 0,01 até 3 mg/kg, por exemplo de 0,1 até 1,0 mg/kg, um completo desaparecimento do tumor (necrose do tumor após 3-7 dias e cura completa dos ratinhos após cerca de 21 dias). Nestas circunstâncias os compostos de fórmula I não conferem qualquer sensibilidade à radiação indesejada na parte saudável dos animais. Durante um tempo de observação posterior de 3 meses não se observa nestas circunstâncias nem uma fotossensibilização geral nem um novo crescimento do tumor.
No domínio da terapêutica fotodinâmica os compostos de fórmula I podem ser também utilizados para tratamento de patologias provocadas por vírus, como o sarcoma de Kaposi provocado por SIDA, inactivação de vírus (por exemplo no caso de herpes, SIDA) de sangue conservado, para o tratamento de patologias cutâneas, como psoríase ou acne vulgaris, e na aterosclerose. Além disso podem ser utilizados em diagnóstico, por exemplo na detecção de tumores. São preferidos os compostos de fórmula I em que R7 colesteriloxi -9-
I representa hidrocarbiloxi alifático não substituído ou substituído por colesteriloxi com até 24 átomos de carbono na parte alifática ou, se m for 1 e n for 0 representa hidrocarbilo alifático com 6-24 átomos de carbono, ou representa uma unidade da fórmula III acima, em que X representa uma unidade hidrocarboneto alifático divalente com até 23 átomos de carbono, Y representa oxigénio ou o grupo -NH-, e R8 representa colesterilo, hidrocarbilo alifático com até 24 átomos de carbono ou hidrocarbilo alifático não substituído ou substituído por colesteriloxi com até 24 átomos de carbono na parte alifática, e os restantes substituintes têm o significado acima referido, com excepção do composto de fórmula I, em que M representa estanho, Rf e R2 representam cada um a unidade -OSi(C6H13)3 e R3 e Rj representa cada terc-butilo. São particularmente preferidos os compostos de fórmula I, em que M representa germânio, Rj e R2 representa cada um uma e a mesma unidade da fórmula II, em que m é 0 ou 1, n é um número inteiro desde 0 até 20 inclusivé, R5 e Ré representam cada um independentemente do outro alquilo inferior ou fenilo e R7 representa colesteriloxi, alquilo com 6-24 átomos de carbono, alcoxi com até 24 átomos de carbono, alceniloxi com até 24 átomos de carbono ou ω-coleste-riloxi-alcoxi com até 24 átomos na fracção alcoxi, ou uma e a mesma unidade da fórmula III, em que m é 0 ou 1, X representa alcileno com até 23 átomos de carbono, Y representa oxigénio, R5 e R6 representam cada fenilo ou alquilo inferior e R8 representa colesterilo, R3 representa hidrogénio, trialquilo inferior sililo ou alcoxi não substituído ou substituído por alcoxi inferior com até 20 átomos de carbono, e R4 representa hidrogénio. São principalmente preferidos compostos de fórmula I, em que M representa germânio, Rj e R2 representam cada um uma e a mesma unidade da - 10- l/Uu fórmula II, em que m é 0 ou 1, n é um número inteiro desde 0 até 5 inclusivé, R5 e R<5 representam cada fenilo ou alquilo inferior e R7 representa colesteriloxi, alcoxi com até 18 átomos de carbono, Cig-alceniloxi, alquilo com 6 até 18 átomos de carbono, ío-colesteriloxi-Ci2-i8-alcoxi, fenilo, colestan-3-iloxi, 4-(2,3,4,6--tetra-0-acetil-P-D-glucopiranos-l-ioloxi)fenoxi, Cio-14-alquiltio ou alcanoíloxi inferior, ou em que R| e R2 cada um representam uma e a mesma unidade da fórmula III, em que m é 1, X representa Cn_i7-alcileno, Y representa oxigénio, R5 e R<5 representam cada fenilo e R8 representa colesterilo, R3 representa hidrogénio ou alcoxi inferior substituído por alcoxi inferior e R4 representa hidrogénio. São preferidos em primeiro lugar compostos de fórmula I, em que M representa germânio, Rj e R2 representam cada um uma e a mesma unidade da fórmula II, em que m é 0 ou 1, n é 0, 2, 3 ou 5, R5 e R^ representam cada fenilo, metilo ou n-hexilo e R7 representa colesteriloxi, metoxi, n-hexadeciloxi, cis-9--octadeceniloxi, n-hexilo, 1,1,2-trimetilpropilo, n-octadecilo, ω-colesteriloxi-n--hexadeciloxi, fenilo, 5-a-colestan-3-P-iloxi, 4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P*D-gluco-piranos-l-iloxi)-fenoxi, n-dodeciltio ou acetoxi, ou em que Ri e R2 cada um representam uma e a mesma unidade da fórmula III, em que m é 1, X representa n-pentadecileno, Y representa oxigénio, R5 e R« representam cada fenilo e Rg representa colesterilo, R3 representa hidrogénio ou 2-metoxi-etoxi e R4 representa hidrogénio.
Muito especialmente preferidos são os compostos de fórmula I descritos nos Exemplos.
Os compostos de fórmula I são preparados por processos conhecidos. O processo segundo a invenção é caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula V, - 11 - ί/Οιη \ /4 'c—c Rj— c^5 22%—R, c=c R / \ vi I | S^No-\ |/../-c^K' ‘ i . ii >··>“··< ii „ i <i Nc"c<V\ I ll-C^^C-N 0 Ϊ* -C, (V)
Rj—C 8 -- -\_/ / \ l^C — R, em que Ru representa hidroxilo ou halogéneo e R12 tem o significado de Rn, se M for um elemento do quarto grupo principal, ou na ausência de RJ2, se M for um elemento do terceiro grupo principal ou ruténio, e os restantes símbolos tiverem o significado acima referido, com um composto de fórmula VI, R,-H (VI) em que Ri tem o significado acima referido, ou com um seu derivado reactivo com um grupo OH activado.
Ri i halogéneo é preferencialmente cloro.
Um derivado reactivo de um composto de fórmula VI com um grupo OH activo é um derivado em que o grupo OH terminal existe numa forma esterificada reactiva, por exemplo sob a forma de ésteres com ácidos minerais, - 12-
Um, ^ ^«—7 como halogenoácidos ou ácido sulfúrico, ou com ácidos sulfónicos, como ácido p-toluenossulfónico. Um derivado reactivo preferido é um halogeneto, como particularmente cloreto.
Preferencialmente faz-se reagir um composto de fórmula V, em que Rn representa hidroxilo, com um composto de fórmula VI com um grupo OH terminal, isto é com um composto de fórmula Rj-H. Altemativamente também se pode fazer reagir um composto de fórmula V, em que Ru representa hidroxilo, com um derivado reactivo de um composto de fórmula VI com um grupo OH activado, por exemplo um halogeneto. A reacção é realizada na maior parte dos casos preferencialmente num solvente inerte adequado, por exemplo um hidrocarboneto aromático, como tolueno ou benzeno, num éter, particularmente um éter cíclico, como preferencialmente dioxano, ou numa mistura de solventes, podendo também partir-se de uma suspensão do composto de fórmula V no referido solvente. A temperatura da reacção depende entre outros factores de Rn representar hidrogénio ou halogéneo e de o composto de fórmula V existir na forma activa. Normalmente a temperatura reaccional situa-se entre a temperatura ambiente e cerca do ponto de ebulição do solvente ou mistura de solventes utilizados, podendo também operar-se caso desejado ou necessário sob pressão e/ou atmosfera de gás inerte, por exemplo sob árgon. Para a preparação de compostos de fórmula I, em que Ri representa uma unidade de fórmula II, em que m e n cada são 0 e R7 representa hidrocarbiloxi alifático com até 6, particularmente 1-3, átomos de carbono, pode ser utilizado o álcool correspondente de fórmula R7-H não só como reagente, como simultaneamente também como solvente.
Os produtos de partida de fórmulas V e VI são em parte conhecidos ou podem ser preparados tal como ou analogamente ao descrito nos Exemplos. - 13 -
l/MJ A invenção também se relaciona com a utilização dos compostos de fórmula I, preferencialmente sob a forma de composições farmacêuticas, para o tratamento terapêutico do seres humanos ou de animais, particularmente para o tratamento de tumores por quimioterapia fotodinâmica. A invenção relaciona-se particularmente com um método para tratamento de tumores em animais de sangue quente incluindo o homem, por quimioterapia fotodinâmica, sendo administrada na referida quimioterapia ao animal de sangue quente que necessita desse tratamento, uma dose eficaz do composto de fórmula I. A dosagem do princípio activo depende entre outros factores do tipo de patologia, por exemplo da dimensão do tumor, do tipo e dimensão do espécime em tratamento e do modo de administração. Por exemplo é administrada, preferencialmente intravenosamente, uma dose diária desde 1 mg até 100 mg de um composto de fórmula I a um animal de sangue quente com cerca de 70 kg de peso corporal.
Para além disso a invenção relaciona-se com composições farmacêuticas contendo os compostos da presente invenção como princípios activos, assim como com processos para a preparação dessas composições. A invenção relaciona-se particularmente com composições farmacêuticas para utilização em quimioterapia fotodinâmica de tumores, que contêm uma dose eficaz de um composto de fórmula I conjuntamente com um veículo farmacêutico adequado em quimioterapia.
As composições farmacêuticas segundo a invenção são por exemplo para administração parentérica, particularmente intravenosa, a animais de sangue quente.
Particularmente preferidas para utilização em quimioterapia fotodinâmica são as composições que se concentram nos tecidos tumorais. São - 14- particularmente adequadas para este fim formulações de lipossomas, por exemplo análogas às descritas no Pedido de Patente Europeia com o número de publicação 451103. Estas contêm além de uma parte em peso de princípio activo, 25-100 partes em peso de l-n-hexadecanoíl-2-(9-cis-octadecenoíl)-3-sn-fosfatidil-colina (POPC), 0 até 75 partes em peso de l,2-di-(9-cis-octadecenoíl)-3-sn-fosfati-dil-S-serina (OOPS) e 0 até 500 partes em peso de lactose.
Os Exemplos seguintes ilustram a invenção acima descrita, não limitando de modo algum o seu âmbito. As temperaturas são indicadas em graus Celsius. A numeração dos átomos de carbono do sistema anelar da ftalocianina utilizada nos Exemplos seguintes corresponde à referida na fórmula I.
Exemplo 1: 1 g (1,62 mmol)de di-hidroxigermânio-ftalocianina (preparada segundo Joyner et al., Inorg. Chem. 236 [1962] são suspensos em 100 mL de dioxano e adicionadas a 1,89 g (3,24 mmol) de difenilcolesteriloxisilanol. A mistura é levada a refluxo durante 48 horas. Após 20 horas remove-se por destilação cerca de 20 mL de dioxano. A mistura reaccional é deixada arrefecer e evapora-se à secura. Ao resíduo adiciona-se 600 mL de hexano, agita-se durante 15 minutos e filtra-se. O resíduo de filtração é bem lavado com hexano e cromatografado em óxido de alumínio (Alox B), utilizando como fase móvel sucessivamente hexano-tetra-hidrofurano (9:1 e 1:1) e tetra-hidrofurano puro. As fracções obtidas contendo os produtos são purificadas e recristalizadas de cloreto de metileno-hexano. Obtém-se bis-(difenilcolesteriloxi)germânio-ftalocianina na forma de cristais azuis; p.f. 247-276°C, NMR (CDCI3): δ = 9,50 (m, 8H); 8,32 (m, 8H); 6,70 (m, 4H); 6,28 (m, 8H); 4,90 (m, 8H); 4,64 (m, 2H); 2,1-0 (diversos m's, colesterina-H) ppm, UV: 685 nm (ε = 269000 em CH2CI2). A di-hidroxigermânio-ftalocianina utilizada como material de partida é preparada como se segue: - 15- (/Αη
Passo 1.1: Num balão de sulfonação faz-se reagir 100 g (0,78 mol) de ftalodinitrilo em 200 mL de quinolina (Fluka puriss.) com 40 g (0,168 mol) de tetracloreto de germânio à temperatura ambiente. A mistura reaccional é aquecida lentamente até 220°C de temperatura do banho e agita-se durante 9 horas a esta temperatura. Seguidamente a mistura é arrefecida e o produto é removido por filtração por um filtro de Buchner. O resíduo é lavado com dimetilformamida e acetona. Os cristais azuis são transferidos para um Soxhlet, extraídos primeiro com dimetilformamida de um dia para o outro, depois com xileno durante 6,5 horas e novamente com acetona de um dia para o outro. Após secagem sob alto vácuo a 70°C obtém-se diclorogermânio-ftalocianina [R .D. Joyner e Μ. E. Kenney, J. Am. Chem. Soc. 82, 5790 (1960)]. O produto é praticamente insolúvel em todos os solventes.
Passo 1.2: Num autoclave de 2 L faz-se reagir 27,8 g de diclorogermânio-ftalocianina com 500 mL de piridina e 500 mL de solução de amoníaco 30 por cento (tecn.) e aquece-se a 100° durante 12 horas. Obtém-se assim uma pressão de 6 bar. Após arrefecimento o resíduo é removido por filtração por um filtro de Buchner, decantado com água cinco vezes e lavado até ficar neutro. Após lavagem adicional com etanol (2 vezes), acetona e éter dietílico (cada uma vez) o pó obtido é seco sob alto vácuo a 70° de um dia para o outro. Obtém-se di-hidroxigermânio-ftalocianina [R. D. Joyner e Μ. E. Kenney, J. Am. Chem. Soc. 82, 5790 (1960)] como um pó azul, microcristalino. O produto é praticamente insolúvel em todos os solventes. O reagente, difenilcolesteriloxi-silanol, é preparado como se segue:
Passo 1.3:
Variante a: (Condições de Mitsunobu; Artigos de revisão em Syntesis 1981. 1; J. Org. Chem. 56, 670 [1991]):
Agita-se uma solução constituída por 5 g (23,1 mmol) de difenilsilanol, 4,47 g - 16- (Μη (11,55 mmol) de colesterol, 6,12 g (23,1 mmol) de trifenilfosfina e 4,7 mL (23,1 mmol) de éster di-isopropílico do ácido azodicarboxílico em 100 mL de tetra-hidrofurano anidro a 50°C durante 3,5 dias. A mistura reaccional é concentrada consideravelmente e o resíduo cromatografado diversas vezes em sílica gel, utilizando-se como fase móvel hexano-acetato de etilo (2,5:1). Obtém-se difenilcolesteriloxisilanol como cristais incolores; p.f.l46-150°C, NMR (CDC13): δ = 7,68 (m, 4H); 7,40 (m, 8H); 5,25 (m, 1H); 3,78 (m, 1H); 2,6-0,5 (diversos m's, colesterol-H) ppm.
Variante b: (J.Chem.Soc. Chem. Commun. 1987. 325): Adiciona-se gota a gota a uma solução de 4,19 mL (20 mmol) de difenildiclorossilano em 100 mL de benzeno anidro ao longo de 45 minutos na ausência de humidade (balão com árgon) à temperatura ambiente uma solução de 7,97 g de colesterol e 1,62 mL de piridina em 150 mL de benzeno anidro. Após pouco tempo forma-se um precipitado de cloridrato de piridínio. Após terminada a adição gota a gota, a mistura é aquecida a cerca de 60° e agitada adicionalmente durante 4-5 horas. Após terminada a reacção (controlo por camada fina) o conteúdo do balão com acetato de etilo é transferido para um funil de separação e a fase orgânica é lavada com água e solução saturada de cloreto de sódio. Após remoção do solvente cromatografa-se o resíduo em sílica gel (hexano-tetra-hidrofurano [2,5/1]). Obtém-se difenilcolesteriloxisilanol, idêntico ao descrito no passo 1.1.
Exemplo 2: Aquece-se 200 mg (0,181 mmol) de bis-(difenil-hidro-xisiloxi)germânio-ftalocianina (preparado segundo Joyner et.al.J. Inorg. Nucl. Chem. 24, 299 [1962]) sob árgon juntamente com 500 mg de colesterol num tubo de pressão a 165°C durante 65 horas. Após arrefecimento o resíduo é cromatografado em Alox B (fase móvel: CH2Cl2-hexano [1:1]) e recristalizado de CH2Cl2-hexano. Obtém-se bis-(difenilcolesteriloxisiloxi)germânio-ftalocianina na forma de cristais azuis com propriedades idênticas às do material obtido de acordo com o Exemplo 1. - 17- O material de partida é obtido como se segue:
Passo 2.1: Aquece-se a refluxo 0,5 g (0,809 mmol) de di-hidroxigermânio-ftalocianina e 0,524 g (2,42 mmol) de difenilsilanodiol em 10 mL de benzeno durante 4 horas. Após arrefecimento da solução reaccional remove-se por filtração por uma frita e o resíduo (isto é di-hidroxigermânio-ftalocianina) é lavado com éter dietílico. Após remoção do solvente o resíduo é dissovido em CH2CI2/ CHCl3/dioxano e a mistura de solventes é concentrada até cerca de 20 mL à pressão normal. Deixando em repouso à temperatura ambiente cristaliza bis-(difenil-hidroxisiloxi)germânio-ftalocianina como complexo de dioxano de (Joyner et. al., J. Inorg. Nucl. Chem. 24, 299 [1962]); NMR (CDCI3): δ = entre outros 9,50 (m, 8H); 8,36 (m, 8H); 6,69 (m, 4H); 6,33 (m, 8H); 5,04 (m, 8H) ppm.
Exemplo 3:
Variante a: Aquece-se a refluxo 1,16 g (1,875 mmol) de di-hidroxigermânio-ftalocianina e 1,65 g de produto em bruto do passo 3.1, contendo difenil-hexa-deciloxisilanol, em 100 mL de dioxano durante 18 horas. Deixa-se arrefecer a solução e filtra-se por uma frita. O resíduo sobre a frita contém, após secagem sob alto vácuo, 662 mg e é material de partida que não reagiu. O filtrado é concentrado até um resíduo oleoso e seco sob alto vácuo. Cristaliza assim uma fracção do produto. Por adição de pentano forma-se um precipitado microcristalino muito fino do produto desejado. O precipitado é removido por filtração, lavado com metanol e seco. Recristalização de uma amostra de t-butanol quente dá cristais de bis-(difenil-hexadeciloxi-siloxi)germânio-ftalocianina; p.f. 87-89°, NMR (CDC13): δ = 9,62 (m, 8H); 8,35 (m, 8H); 6,68 (m, 4H); 6,31 (m, 8H); 4,96 (m, 8H); 1,5-0 (restantes H's, da cadeia lateral hexadecilo) ppm. - 18- (Μη Ο material de partida para a variante a obtém-se como se segue:
Passo 3.1: Adiciona-se de 1 mL (1,22 g; 4,8 mmol) de difenilclorossilano e 4,8 g de Poli-base de Hiinig (di-isopropilaminometil-poliestireno) em 20 mL de tolueno. Adiciona-se lentamente gota a gota 1,167 g (4,8 mmol) de hexadecanol dissolvido em 25 mL de tolueno à temperatura ambiente durante 50 minutos. A mistura reaccional é agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. Seguidamente remove-se por filtração a base polimérica, transfere-se o filtrado num funil de separação, dilui-se com acetato de etilo e lava-se a fase orgânica duas vezes cada com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre Na2S04 e concentração do solvente obtém-se um resíduo oleoso, em parte sólido, que é digerido com hexano. A solução é filtrada, concentrada e seca sob alto vácuo de um dia para o outro. O produto em bruto contém entre outros o composto desejado difenil-hexadeciloxisilanol e é utilizado sem purificação no Exemplo 3, variante a.
Variante b: Aquece-se a refluxo 2 g (3,24 mmol) de di-hidroxigermânio-ftalocianina com 2 equivalentes de difenil-hexadeciloxisilanol em 210 mL de dioxano durante 39 horas. Após 24 horas adiciona-se 500 mg de di-hidroxigermânio-ftalocianina. Deixa-se arrefecer a mistura reaccional e cromatografa-se o resíduo em óxido de alumínio básico (Alox B), utilizando-se como fase móvel sucessivamente hexano puro e hexano-acetato de etilo (4:1). As fracções contendo o produto são purificadas e concentradas. O resíduo é recristalizado de pentano a -20°C. Obtém-se cristais azuis de bis-(difenil-hexa-deciloxi-siloxi)germânio-ftalocianina. O reagente difenil-hexadeciloxisilanol para a variante b é preparado em - 19- condições de Mitsunobu analogamente ao passo 1.3, variante a; NMR (CDC13): 7,8-7,0 (2 m's,10H); 3,83 (t,2H); 1,8-0,7 (diversos m's, hexadecilo-H) ppm.
Exemplo 4: Analogamente ao Exemplo 1 obtém-se bis-(difenil-cis-9-octa-deceniloxi-siloxi)germânio-ftalocianina a partir de 2,99 g (6,4 mmol) de difenil-cis-octadeceniloxisilanol e 2 g (3,2 mmol) de di-hidroxigermânio-ftalocianina; UVmax: 674 nm em metanol. O material de partida obtém-se do modo seguinte:
Passo 4.1: Prepara-se difenil-cis-9-octadeceniloxisilanol em condições de Mitsunobu a partir de 2 g (9,25 mmol) de difenilsilanodiol, 2,08 mL (4,62 mmol) de cis-9-octadecen-l-ol, 2,45 g (9,25 mmol) de trifenilfosfina e 1,88 mL (9,25 mmol) de éster di-isopropílico do ácido azodicarboxílico em 40 mL de tetra-hidrofurano analogamente ao passo 1.3., variante a.
Exemplo 5: Analogamente ao Exemplo 1 prepara-se bis-(difenil-octadeciloxi--siloxi)germânio-ftalocianina a partir de 110 mg (0,235 mmol) de difenil--octadeciloxisilanol e 73 mg (0,117 mmol) de di-hidroxigermânio-ftalocianina. O difenil-octadeciloxisilanol é preparado em condições de Mitsunobu a partir de 2 g (9,25 mmol) de difenilsilanodiol, 2,5 g (9,25 mmol) de 1-octadecanol, 2,99 g (11,1 mmol) de trifenilfosfina e 1,93 mL (11,1 mmol) de azodicarboxilato de dietilo em 40 mL de benzeno analogamente ao passo 1.3., variante a.
Exemplo 6: [Analogamente ao procedimento de Wheeler et al., J. Am. Chem. Soc. 106, 7404 (1984)] agita-se 3,3 g (9,5 mmol) de dimetil-octadecil--cloro-silano e 0,5 g (0,8 mmol) de di-hidroxigermânio-ftalocianina em 50 mL de piridina a 50°C durante 2 horas. A solução é arrefecida e filtrada por um filtro de Buchner. O solvente é removido sob vácuo e ao resíduo adiciona-se 250 mL de -20-
l/stsi hexano. O precipitado obtido é filtrado e lavado primeiro com hexano, depois em porções com 200 mL de acetona-água (1:1). O resíduo é seco sob alto vácuo de um dia para o outro, seguidamente é extraído com tolueno num Soxhlet, liberto do solvente e seco, obtendo-se bis-(dimetil-octadecil-siloxi)- germânio-ftalocianina; NMR (piridina-d5): δ = 9,8-9,9 (m, 8H); 8,35-8,5 (m, 8H): H's aromáticos; 0,75-1,46 (diversos m's); 0,45 (m); -0,03 (m); -0,88 (m); -1,91 (m)· -2,48 (m,4 x CH3:cadeias laterais sililo) ppm.
Altemativamente pode preparar-se bis-(dimetil-octadecil-siloxiger-mânio-ftalocianina por ebulição de di-hidroxigermânio-ftalocianina e dimetil--octadecil-silanol em dioxano (descrito em Helv. Chim. Acta, 59, 717 [1976].
Exemplo 7: Analogamente ao Exemplo 1 obtém-se bis-[5-colesteriloxi-3-oxa--pentiloxi)-difenil-siloxi]germânio-ftalocianina a partir de 0,755 g (1,22 mmol) de di-hidroxigermânio-ftalocianina e 1,646 g (2,44 mmol) de 5-colesteriloxi--3-oxa-pentiloxi)-difenil-silanol em 80 mL de dioxano. O silanol é preparado em condições de Mitsunobu analogamente ao passo 1.3, variante a, a partir de 1 g (2,1 mmol) de 5-colesteriloxi-3-oxa-pentan-l-ol, 0,45 g (2,1 mmol) de difenilsilanodiol, 0,661 g (2,52 mmol) de trifenilfosfina e 0,439 mL (2,52 mmol) de azodicarboxilato de dietilo.
Altemativamente também se pode preparar o 5-colesteriloxi--3-oxa-pentiloxi)-difenil-silanol segundo o passo 1.3, variante b, a partir de 0,441 mL (2,1 mmol) de difenilclorossilano, 0,184 mL (1,1 equiv.) de piridina e 1 g (2,1 mmol) de 5-colesteriloxi-3-oxa-pentan-l-ol em 50 mL de THF. O composto de partida para o silanol, o 5-colesteriloxi-3-oxa-l-ol, e obtido do modo seguinte (ver Buli. Soc. Chim. France 1960, 297; J. Chem. Soc. 1962. 178): -21 -
<~2aÀí^'
Passo 7.1: Dissolve-se 50 g (0,129 mmol) de colesterol em 250 mL de piridina e arrefece-se até cerca de 5°C com gelo/água. Adiciona-se em porções 49 g (0,258 mol) de cloreto de tosilo, sob árgon. Após terminada a adição agita-se durante mais 15 minutos com arrefecimento. Seguidamente remove-se o banho de gelo e agita-se a reacção à temperatura ambiente durante 2 dias. A suspensão fina obtida é vertida sobre 1,2 L de água gelada e agitada durante 30 minutos. Filtra-se o precipitado, lava-se bem com H20 e seca-se sob alto vácuo a 40°. O produto, que ainda contém bastante piridina, é dissolvido em CH2C12 e a fase orgânica é lavada 2 vezes com água, 1 vez com ácido clorídrico 1 N e novamente com água. Após secagem sobre Na2S04 e concentração em evaporador rotativo o resíduo é recristalizado de CH2Cl2/hexano. Obtém-se tosilato de colesterilo; p.f. 130-131°.
Passo 7.2: Aquece-se a refluxo 20 g (36,98 mmol) de tosilato de colesterilo e 133 mL (44,38 mmol) de dietilenoglicol em 275 mL de dioxano (Fluka puriss.) durante 2 horas. A solução arrefecida é concentrada consideravelmente, o resíduo retomado com água e extraído 3 vezes com éter dietílico. A fase orgânica é lavada 2 vezes com água e 1 vez com solução saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre Na2S04 e remoção do solvente, o resíduo é cromatografado em sílica gel em hexano-acetato de etilo (2,5:1). Obtém-se 5-colesteriloxi-3-oxa--pentan-l-ol como produto resinoso.
Exemplo 8: Analogamente ao Exemplo 1 obtém-se bis-[difenil-(3,6,9,12,15--pentaoxa-hexadec-l-iloxi)-siloxi]germânio-ftalocianina a partir de 40 mg (0,064 mmol) de di-hidroxigermânio-ftalocianina e 50 mg (0,132 mmol) de difenil-(3,6,9,12,15-pentaoxa-hexadec-l-iloxi)-silanol em 8 mL de dioxano; UVmax: 676 nm (CH2C12). O material de partida é obtido do modo seguinte: 22. Uuj
Passo 8.1: Aquece-se em refluxo 19,2 g (0,116 mol) de éter monometílico de trietilenoglicol e 21 mL (20,54 g = 0,26 mol) de piridina em 110 mL de benzeno e adiciona-se gota a gota 19 mL (31 g = 0,26 mol) de cloreto de tionilo. Leva-se à ebulição durante mais 20 horas a refluxo. Após arrefecimento da solução reaccional faz-se reagir esta com agitação com uma mistura constituída por 5 mL de ácido clorídrico concentrado e 20 mL de água. A fase orgânica é separada e lavada diversas vezes com água e solução saturada de cloreto de sódio. O solvente é removido em grande parte por destilação por uma coluna de Vigreux, o resíduo é purificado em sílica gel em hexano-acetato de etilo (4:1). As fracções contendo os produtos são concentradas e o resíduo é destilado. Obtém-se cloreto de 3,6,9-trioxadecilo (J. Am. Chem. Soc. 89, 7017 (1967); P.e. 76°C/2 mbar, NMR (CDC13): 3,8-3,5 (m, 12H); 3,37 (s, 3H).
Passo 8.2: Faz-se reagir 10 mL de dietilenoglicol com 630 mg (27,4 mmol) de sódio sob árgon e aquece-se a 100°C durante 1 hora. A esta temperatura adiciona-se gota a gota com uma seringa 5 g (27,4 mmol) de cloreto de 3,6,9-trioxadecilo. A reacção é agitada a 100°C de um dia para o outro. Após arrefecimento a solução reaccional é retomada em CH2CI2, lavada com água e solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre Na2S04. Após remoção do solvente obtém-se 3,6,9,12,15-pentaoxa-hexadecanol como óleo (Liebigs Ann. Chem. 1980. 858); NMR (CDC13): 3,8-3,5 (m, 20H); 3,75 (s, 3H).
Passo 8.3: Analogamente ao passo 1.3, variante a, obtém-se difenil--(3,6,9,12,15-pentaoxa-hexadec-l-iloxi)-silanol a partir de 2g (7,83 mmol) de 3,6,9,12,15-pentaoxa-hexadecanol, 3,39 g (21,63 mmol) de difenilsilanodiol, 4,11 g (15,66 mmol) de trifenilfosfina e 3,2 mL (3,17 g; 15,7 mmol) de éster di-isopropílico de ácido azodicarboxílico em 70 mL de tetra-hidrofiirano em condições de Mitsunobu; NMR (CDC13): 7,1-7,8 (m's, fenilo-H); 3,4-3,7 (m, OCH2-CH2); 3,35 (s, 3H, OCH3). -23 - Ι/Λη
Altemativamente também se pode obter o mesmo composto segundo o passo 3.1 a partir de 3,6,9,12,15-pentaoxa-hexadecanol em presença de piridina.
Exemplo 9: Analogamente ao Exemplo 1 obtém-se bis-[difenil-(co-colesteriloxi-carbonil-n-pentadec-l-iloxi)-siloxi]germânio-ftalocianina a partir de di-hidro-xigermânio-ftalocianina e difenil-(co-colesteriloxicarbonil-n-pentadec-l-iloxi)--silanol. O silanol utilizado é preparado em condições de Mitsunobu analogamente ao passo la. A preparação do composto de partida para o silanol, 1-hidro-xi-palmitato de colesterilo realiza-se utilizando o grupo protector éter tetra-hidropiranílico com subsequente separação segundo precedimentos análogos da literatura (Lipids 14, 816 [1979]; Synthetic Commun. 16, 1423 [1986].
Exemplo 10: Analogamente aos processos descritos neste pedido obtém-se os compostos seguintes: di-(co-colesteriloxi-n-hexadeciloxi)germânio-ftalocianina bis-[(G)-colesteriloxi-n-hexadeciloxi)-difenil-siloxi]germânio-ftalocianina bis-[(8-colesteriloxi-3,6-dioxa-octiloxi)-difenil-siloxi]germânio-ftalocianina e di-(8-colesteriloxi-3,6-dioxa-octiloxi)germânio-ftalocianina.
Exemplo 11: Aquece-se a refluxo uma mistura de 242 mg (0,2 mmol) de 1,4,8,11,15,18,22,25-octaquis-(2-metoxi-etoxi)-di-hidroxigermânio-ftalocianina, 350 mg (0,6 mmol) de difenil-colesteriloxisilanol (ver passo 1.3), 3 mL de piridina e 30 mL de tolueno anidro durante uma hora. Seguidamente evapora-se até à secura, o resíduo é dissolvido em éter dietílico e lavado 4 vezes com água. Após evaporação do solvente cromatografa-se em 60 g de óxido de alumínio básico (Alox B) com CHCI3. Os eluídos verdes são libertos do solvente e o resíduo cristaliza de éter dietílico. Obtém-se l,4,8,ll,15,18,22,25-octaquis-(2- -24- -metoxi-etoxi)-bis-(difenilcolesteriloxisiloxi)germânio-ftalocianina; Pf. 117-118°, Xmax (CHCI3): 750 nm. O material de partida é obtido do modo seguinte:
Passo 11.1: Agita-se sob azoto uma mistura de 32 g (0,2 mol) de 2,3-dicia-no-hidroquinona, 104 g (0,24 mol) de toluenossulfonato de 4-(2-metoxi-etilo), 126 g de K2C03 e 600 mL de dimetilformamida a 85° durante 2 horas. Seguidamente evapora-se até à secura sob vácuo, adiciona-se ao resíduo 400 mL de água gelada e 400 mL de CHC13 e filtra-se. O resíduo de filtração é bem lavado com CHC13. Após secagem do resíduo de filtração obtém-se 3,6-bis-(2-metoxi-etoxi)-ftalodinitrilo (análogo a J. Chem. Soc. Perk. Trans. 1988, 2453-58); Pf. 152-154°.
Passo 11.2: Adiciona-se 4,4 g (0,016 mol) de 3,6-bis-(2-metoxi-etoxi)-ftalo-dinitrilo (análogo a J. Chem. Soc. Perk. Trans. 1988, 2453-58) a uma solução de 1,1 g (0,16 mol) de lítio em 120 mL de éter monometílico de etilenoglicol e aquece-se em refluxo durante 2,5 horas. Após arrefecimento adiciona-se gota a gota 80 mL de ácido acético com arrefecimento com gelo. Agita-se durante uma hora à temperatura ambiente, evapora-se sob vácuo à secura, dissolve-se o resíduo em cloreto de metileno e lava-se com ácido clorídrico normal e solução de cloreto de sódio. Após evaporação do solvente o resíduo é cromatografado duas vezes em óxido de alumínio, primeiro com tetra-hidrofurano-clorofórmio (1:1) e na segunda vez com tetra-hidrofurano. Obtém-se 1,4,8,11,15,22,25--octaquis-(2-metoxi-etoxi)-ftalocianina; p.f. 156°, UVmax= 760 nm(CHCl3).
Passo 11.3: Aquece-se a refluxo com agitação e sob atmosfera de azoto uma mistura de 1,1 g (1 mmol) de 1,4,8,11,15,22,25-octaquis-(2-metoxi-etoxi)-ftalo-cianina, 3,7 g (10 mmol) do complexo tetracloro-dimetilformamida de germânio -25-(preparado a partir de 7,3 g (0,1 mol) de dimetilformamida, 2,1 g (0,01 mol) de tetracloreto de geimânio em 50 mL de éter dietílico) e 60 mL de dimetilformamida durante 22 horas. Após arrefecimento e repouso durante 24 horas à temperatura ambiente obtém-se 1,4,8,11,15,22,25-octaquis-(2-meto-xi-etoxi)-diclorogermânio-ftalocianina como cristais negros metálicos brilhantes; p.f. 272°C, UVmax= 781 nm (CHC13).
Passo 11.4: Agita-se 1,6 g (1,3 mmol) de 1,4,8,11,15,22,25-octaquis-(2-metoxi--etoxi)-diclorogermânio-ftalocianina com 150 mL de clorofórmio e 100 mL de NaOH 1 N durante 3 minutos à temperatura ambiente. Seguidamente a fase aquosa é lavada 1 vez com 50 mL de solução saturada de NaCl. Após evaporação do solvente obtém-se 1,4,8,11,15,22,25-octaquis-(2-metoxi-etoxi)-di-hidroxiger-mânio-ftalocianina com Pf. 214-216°; λπ,^ΟΗΟ^): 762 nm.
Exemplo 12: Aquece-se a refluxo uma mistura de 121 mg (0,1 mmol) de 1.4.8.11.15.22.25- octaquis-(2-metoxi-etoxi)-di-hidroxigermânio-ftalocianina (ver passo 11.4), 319 mg (1 mmol) de clorotri-hexilsilano, 500 mg de trietilamina e 20 mL de β-picolina durante 4 horas. Seguidamente evapora-se sob vácuo até à secura, o resíduo é dissolvido em éter dietílico e lava-se 5 vezes com solução saturada de NaCl. Após secar sobre sulfato de sódio e evaporação do solvente seca-se sob alto vácuo a 80° durante 12 horas. Obtém-se assim 1.4.8.11.15.22.25- octaquis-(2-metoxi-etoxi)-bis-(tri-n-hexil-siloxi)germânio-ftalocianina; λ,^ (CHC13): 756 nm.
Exemplo 13: Analogamente ao Exemplo 12 obtém-se 1,4,8,11,15,22,25--octaquis-(2-metoxi-etoxi)-bis-( texildimetil-siloxi)germânio-ftalocianina a partir de 1,4,8,11,15,22,25-octaquis-(2-metoxi-etoxi)-di-hidroxigermânio-ftalocianina (ver passo 11.4) e texildimetilclorossilano; λ^χ (CHCI3): 750 nm. -26- Ι/Αη
Exemplo 14: Aquece-se a refluxo uma mistura de 121 mg (0,1 mmol) de 1,4,8,11,15,22,25-octaquis-(2-metoxi-etoxi)-di-hidroxigermânio-ftalocianina (ver passo 11.4), 2 mmol de trifenilsilanol, 3 mL de piridina e 25 mL de tolueno anidro durante uma hora. Seguidamente evapora-se sob vácuo até à secura, o resíduo é dissolvido em éter dietílico e lava-se 4 vezes com água. Após evaporação do solvente obtém-se 1,4,8,11,15,22,25-octaquis-(2-metoxi-etoxi)--bis-(trifenil-siloxi)germânio-ftalocianina; p.f. 149-151°; λ^^ΗΟ^): 759 nm.
Exemplo 15: Aquece-se a refluxo 2,5 g de produto em bruto do passo 15.1 e 1,32 g de di-hidroxigermânio-ftalocianina em 100 mL de dioxano durante 50 horas. A solução arrefecida é filtrada, o filtrado é evaporado até à secura e ao resíduo adiciona-se hexano. O composto de germânio desejado precipita como um pó microcristalino. Este é filtrado, bem lavado com hexano e seco. Para purificação adicional recristaliza-se de CH2Cl2/hexano, obtendo-se bis-(difenil-[5a-colestan--3p-iloxi]-siloxi)germânio-ftalocianina; p.f. 279-280°, UV = 678 nm (CH2C12); NMR (CDCI3): δ = entre outros 9,54 (m) e 8,34 (m; cada 8H, ftalocianina); 6,7 (m), 6,28 (m) e 4,9 (m; 20H total, fenilo).
Passo 15.1: Adiciona-se gota a gota uma solução de 2 g (4,9 mmol) de 5oc-colestan-3P-ol em 25 mL de tolueno a uma solução de 1 mL (4,9 mmol) de difenilclorossilano e 4,9 g de di-isopropilaminometilpoliestireno em 20 mL de tolueno durante uma hora à temperatura ambiente. Agita-se a mistura reaccional mais 4 horas à temperatura ambiente. O precipitado obtido é filtrado, o filtrado é diluído com acetato de etilo, lavado 2 vezes cada com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução saturada de cloreto de sódio e seco sobre Na2S04. O solvente é removido, ao resíduo adiciona-se hexano. O precipitado obtido é filtrado, o filtrado é evaporado e seco sob alto vácuo de um dia para o outro. O produto em bruto obtido é utilizado posteriormente sem purificação adicional; NMR (CDCI3): entre outros m a 7,68, 7,36 e 3,85. -27- ίΛη ^ ^“7
Exemplo 16: Aquece-se a refluxo 108 mg (0,175 mmol) de di-hidroxigermânio-ftalocianina e 154 mg (2 equivalentes) de tetraacetilarbutina [preparada segundo Arch. Pharm. 250, 547 (1912) em 25 mL de tolueno durante 50 horas. A solução arrefecida é filtrada, a solução é evaporada até à secura e o resíduo recristalizado de CH2Cl2-hexano, obtendo-se bis-[4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D-glucopiranos-l--iloxi)-fenoxi]germânio-ftalocianina; p.f. 250-252°, UV = 677 nm (CHCI3); NMR (CDCI3): δ = entre outros 9,75 (m) e 8,55 (m; cada 8H, ftalocianina); 5,39 (d) e 2,67 (d; cada 4H, fenilo); 2,12 (s), 2,08 (2 vezes s) e 1,98 (s, total 24H, O Ac).
Exemplo 17: Aquece-se a refluxo uma mistura de 121 mg (0,1 mmol) de 1.4.8.11.15.18.22.25- octaquis(2-metoxi-etoxi)-di-hidroxigermânio-ftalocianina, 202 mg (1 mmol) de n-l-dodecanotiol, 3 mL de piridina e 25 mL de tolueno anidro durante uma hora. Seguidamente evapora-se sob vácuo até à secura e o resíduo é seco sob alto vácuo a 75° durante 1,5 horas. Obtém-se assim 1.4.8.11.15.18.22.25- octaquis(2-metoxi-etoxi)-bis(n- l-dodecil-tio)germânio-ftalocianina; λ^χ (CHCI3): 776 nm.
Exemplo 18: Analogamente ao Exemplo 17 obtém-se 1,4,8,11,15,18,22,25-octa-quis(2-metoxi-etoxi)-bis(n-hexadec-l-iloxi)germânio-ftalocianina a partir de 1.4.8.11.15.18.22.25- octaquis(2-metoxi-etoxi)-di-hidroxigermânio-ftalocianina e 1-hexadecanol; Xmax (CHC13): 761 nm.
Exemplo 19: Aquece-se a refluxo uma mistura de 121 mg (0,1 mmol) de 1.4.8.11.15.18.22.25- octaquis(2-metoxi-etoxi)-di-hidroxigermânio-ftalocianina, 148 mg (1 mmol) de monoacetato de dietilenoglicol, 3 mL de piridina e 25 mL de tolueno absoluto durante 30 minutos. Seguidamente evapora-se até à secura, seca-se sob alto vácuo a 75° e cristaliza-se de éter de petróleo. Obtém-se assim 1.4.8.11.15.18.22.25- octaquis(2-metoxi-etoxi)-bis(2-(2-acetoxi-etoxi)-etoxi)germ ânio-ftalocianina; p.f. 121-122°, λ„,3χ (CHC13): 763 nm. -28- f.
Exemplo 20: 200 mg de l,4,8,ll,15,18,22,25-octaquis(2-metoxi-etoxi)-di-hidro-xigermânio-ftalocianina são aquecidos à ebulição em 10 mL de metanol durante 2 minutos, filtra-se, arrefece-se lentamente e filtra-se os cristais precipitados. Obtém-se 1,4,8,11,15,18,22,25-octaquis(2-metoxi-etoxi)-dimetoxigermânio-ftalo-cianina; p.f. 127-130°, λη^ΟΗΟ^): 761 nm.
Exemplo 21: Formulação de lipossomas
Analogamente ao descrito na publicação do pedido de Patente Europeia com o número 451103 obtém-se uma formulação de lipossomas contendo uma parte em peso de um composto de fórmula I, 90 partes em peso de l-n-hexadecanoíl-2-(9-cis-octadecenoíl)-3-sn-fosfatidil-colina (POPC), 10 partes em peso de l,2-di-(9-cis-octadecenoíl)-3-sn-fosfatidil-S-serina (OOPS) e 200 partes em peso de lactose.
Exemplo 22: Formulação de lipossomas
Analogamente ao descrito na publicação do pedido de Patente Europeia com o número 451103 obtém-se um formulação de lipossomas contendo uma parte em peso de um composto de fórmula I, 70 partes em peso de l-n-hexadecanoíl-2-(9-cis-octadecenoíl)-3-sn-fosfatidil-colina (POPC), 30 partes em peso de l,2-di-(9-cis-octadecenoíl)-3-sn-fosfatidil-S-serina (OOPS) e 200 partes em peso de lactose.
Lisboa, 22 de Novembro de 2000
Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
Claims (11)
- - 1 -REIVINDICAÇÕES Compostos de fórmula I, \ /·;c-c'Rj—c^5 22^:-¾ c=c ?> N=c/ \=H ?*\^iN,À ΪΑI . II >·#-·< II I 0) ' ύ c' \I ll-o^^c-ll I "·"» ^ ^ s C—C R*—— c 8 1 lc — Rj c—c *{ \ em que M representa um elemento do terceiro ou quarto grupos principais do sistema periódico com um número de ordem desde 31 até 50 inclusivé, alumínio ou ruténio, representa uma unidade de fórmula II, R5 I -(O-SiVCO-CHrCHjXrRT (Π) em que m é 0 ou 1, n representa um número inteiro desde 0 até 200 inclusivé , R5 e R6 independentemente um do outro representam cada um alquilo inferior ou opcionalmente fenilo substituído e R7 alquiltio com até 20 átomos de -2- (Μη carbono, alcanoíloxi com até 20 átomos de carbono, 4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil--p-D-glucopiranos-l-iloxi)-fenoxi, colestan-3-iloxi, colesteriloxi, hidrocarbiloxi alifático não substituído ou substituído por colestan-3-il-oxi ou colesteriloxi com até 24 átomos de carbono na fracção alifática ou, se m for 1 e n for 0 hidrocarbilo alifático com 6-24 átomos de carbono ou fenilo não substituído ou substituído, ou Ri representa uma unidade de fórmula III, r3 I -(0-Si)m-0-X-C0-Y-Rg 0Π) R« em que X significa uma unidade hidrocarboneto alifático divalente com até 23 átomos de carbono, Y representa oxigénio ou o grupo -NH-, R8 representa colesterilo, hidrocarbilo alifático com até 24 átomos de carbono ou hidrocarbilo alifático não substituído ou substituído por colesteriloxi com até 24 átomos de carbono na fracção alifática, e R5, R6em têm os significados acima referidos, R2 tem o significado de Rh se M for um elemento do quarto grupo principal, ou na ausência de R2, se M for um elemento do terceiro grupo principal ou ruténio, R3 representa hidrogénio, alquilo inferior, alquiltio inferior, alcoxi não substituído ou substituído por alcoxi inferior com até 20 átomos de carbono, trialquilo inferior-sililo ou halogéneo e R4 representa hidrogénio, alquilo inferior, alquiltio inferior, alcoxi não substituído ou substituído por alcoxi inferior com até 20 átomos de carbono, trialquilo inferior-sililo ou halogéneo, com excepção do composto de fórmula I, em que M representa estanho, Ri e R2 cada representa a unidade -OSi(C6H]3)3 e R3 e R4 cada representa terc-butilo.
- 2. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que Rj representa uma unidade de fórmula II, em que R7 colesteriloxi -3- Uu, ^ 7 representa hidrocarbiloxi alifático não substituído ou substituído por colesteriloxi com até 24 átomos de carbono na fracção alifática, ou se m é 1 e n é 0, representa hidrocarbilo alifático com 6-24 átomos de carbono, ou em que Ri representa uma unidade de fórmula III, em que X representa uma unidade hidrocarboneto alifático divalente com até 23 átomos de carbono, Y é oxigénio ou o grupo -NH-, e Rg representa colesterilo, hidrocarbilo alifático com até 24 átomos de carbono ou hidrocarbilo alifático não substituído ou substituído por colesteriloxi com até 24 átomos de carbono na fracção alifática, com excepção do composto de fórmula I, em que M é estanho, Ri e R2 cada um representa a unidade -OSi(C6H13)3 e R3 e R4 cada representa terc-butilo.
- 3. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que M é germânio, Ri e R2 representa cada um uma e a mesma unidade da fórmula II, em que m é 0 ou 1, n é um número inteiro desde 0 até 20 inclusivé, R5 e R$ representam cada um independentemente do outro alquilo inferior ou fenilo e R7 representa colesteriloxi, alquilo com 6-24 átomos de carbono, alcoxi com até 24 átomos de carbono, alceniloxi com até 24 átomos de carbono ou ω-colesteriloxi-alcoxi com até 24 átomos na fracção alcoxi, ou em que R) e R2 representam uma e a mesma unidade da fórmula III, em que m é 0 ou 1, X representa alcileno com até 23 átomos de carbono, Y é oxigénio, R5 e R« representam cada fenilo ou alquilo inferior e Rg representa colesterilo, R3 representa hidrogénio, trialquilo inferior sililo ou alcoxi não substituído ou substituído por alcoxi inferior com até 20 átomos de carbono, e R4 é hidrogénio.
- 4. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que M é germânio, Ri e R2 representam cada um uma e a mesma unidade da fórmula II, em que m é 0 ou 1, n é um número inteiro desde 0 até 5 inclusivé, R5 e R$ representam cada um fenilo ou alquilo inferior e R7 representa colesteriloxi, alcoxi com até 18 átomos de carbono, Ci8-alceniloxi, alquilo com 6 até 18 átomos -4- U*tj de carbono, co-colesteriloxi-Ci2.i8-alcoxi, fenilo, colestan-3-iloxi, 4-(2,3,4,6--tetra-0-acetil-p-D-glucopiranos-l-iloxi)-fenoxi, Cio-14-alquiltio ou alcanoíloxi inferior, ou em que Ri e R2 cada um representam uma e a mesma unidade da fórmula III, em que m é 1, X é Cn-n-alcileno, Y é oxigénio, R5 e Rô representam cada fenilo e R8 representa colesterilo, R3 representa hidrogénio ou alcoxi inferior substituído por alcoxi inferior e R4 representa hidrogénio.
- 5. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que M é germânio, Ri e R2 representam cada um uma e a mesma unidade da fórmula II, em que m é 0 ou 1, n é 0, 2, 3 ou 5, R5 e Rô representam cada fenilo, metilo ou n-hexilo e R7 representa colesteriloxi, metoxi, n-hexadeciloxi, cis-9-octadeceniloxi, n-hexilo, 1,1,2-trimetilpropilo, n-octadecilo, ω-coleste-riloxi-n-hexadeciloxi, fenilo, 5-a-colestan-3β-iloxi, 4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-P-D--glucopiranos-l-iloxi)-fenoxi, n-dodeciltio ou acetoxi, ou em que Ri e R2 cada um representa uma e a mesma unidade da fórmula III, em que m representa 1, X representa n-pentadecileno, Y representa oxigénio, R5 e R^ representam cada fenilo e R8 representa colesterilo, R3 representa hidrogénio ou 2-metoxi-etoxi e R4 representa hidrogénio.
- 6. Bis-(difenilcolesteriloxisiloxi)germânio-ftalocianina de acordo com a reivindicação 1.
- 7. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, seleccionado de bis-(difenil-hexadeciloxi-siloxi)germânio-ftalocianina, bis-(di-fenil-cis-9-octadeceniloxi-siloxi)germânio-ftalocianina, bis-(difenil-octadeciloxi--siloxi)germânio-ftalocianina, bis-(dimetil-octadecil-siloxi)germânio-ftalocianina, bis-[5-colesteriloxi-3-oxa-pentiloxi)-difenil-siloxi]germânio-ftalocianina, bis-(di-fenil-3,6,9,12,15-pentaoxa-hexadec-1 -iloxi-siloxi)germânio-ftalocianina, bis-(di- 5. fenil-(G>-colesteriloxicarbonil-n-pentadec-l-iloxi)-siloxi)germânio-ftalocianina, 1.4.8.11.15.22.25- octaquis-(2-metoxi-etoxi)-bis-(difenilcolesteriloxi-siloxi)ger-mânio-ftalocianina, 1,4,8,11,15,22,25-octaquis-(2-metoxi-etoxi)-bis-(tri-n-hexil--siloxi)germânio-ftalocianina, 1,4,8,11,15,22,25-octaquis-(2-metoxi-etoxi)-bis--(texildimetilsiloxi)germânio-ftalocianina, 1,4,8,11,15,22,25-octaquis-(2-metoxi--etoxi)-bis-(trifenilsiloxi)germânio-ftalocianina, bis-(difenil-[5a-colestan-3P-ilo-xi]-siloxigermânio-ftalocianina, bis-[4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-a-D-glucopiranos--l-iloxi)-fenoxi]germânio-ftalocianina, 1,4,8,11,15,22,25-octaquis-(2-metoxi-eto-xi)-bis-(n-1 -dodeciltio)germânio-ftalocianina, 1,4,8,11,15,22,25-octaquis-(2-me-toxi-etoxi)-bis-(n-hexadec-l-iloxi)germânio-ftalocianina, 1,4,8,11,15,22,25-octa-quis-(2-metoxi-etoxi)-bis-(2-(2-acetoxi-etoxi)-etoxi)germânio-ftalocianina e 1.4.8.11.15.22.25- octaquis-(2-metoxi-etoxi)-dimetoxi)germânio-ftalocianina.
- 8. Composições farmacêuticas, contendo um composto de fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7 conjuntamente com um veículo farmacêutico.
- 9. Composto de fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7 para utilização num processo para tratamento terapêutico do corpo humano ou animal.
- 10. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7 para preparação de composições farmacêuticas para utilização em quimioterapia fotodinâmica de tumores.
- 11. Processo para a preparação de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula V, -6-\ /* c—cR,—22%—R, ç=c I νν^ I é r4 c 1 0^18^0^ V 1 0l \...i^/TTνΛβ^Η—ο^'ό-ΙΙ I R« /C^c/ 4 I «3 (V) c—c R|— ό—e / \ em que Rn representa hidroxilo ou halogéneo e R)2 tem o significado de Rn, se M for um elemento do quarto grupo principal, ou na ausência de Ri2, se M for um elemento do terceiro grupo principal ou ruténio, e os restantes símbolos tiverem o significado acima referido, com um composto de fórmula VI, R,-H (VI) em que Rj tem o significado acima referido, ou com um seu derivado reactivo com um grupo OH activado. Lisboa, 22 de Novembro de 2000Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
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