PT599633E - Sintese de esteres boronicos - Google Patents
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Description
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DESCRIÇÃO "SÍNTESE DE ÉSTERES BORÓNICOS" A presente invenção refere-se à síntese de ésteres borónicos, mais em particular à síntese de ésteres borónicos substituídos em a.
Os ésteres borónicos substituídos em a tais como os ésteres borónicos α-halogenados são intermediários muito úteis e com grandes potencialidades numa variedade de sínteses orgânicas. Estes ésteres são de especial valor na síntese de ésteres α-aminoborónicos, conforme descrito em Tetrahedron Lett., 1992, 33, 4209-4212, S. Elgendy, J. Deadman, G. Patel, D. Green, N. Chino, C. Goodwin, M.F. Scully, V.V. Kakkar e G. Claeson. Estes compostos são também úteis na síntese de peptídeos, por exemplo conforme descrito na publicação de Pedido de Patente Internacional n.° WO 92/07869.
Em Chem. Rev., 1989, 8j3, 1535-1551, D.S. Matteseon, é feita uma revisão das utilizações dos ésteres borónicos α-halogenados.
Até agora na literatura apenas foram relatados dois métodos para a síntese directa de ésteres borónicos cc-halogenados por meio de hidroboração, conforme descrito em J. Am. Chem. Soc., 1968, _90, 2 915, H.C. Brown e R.L. Sharp.
Em primeiro lugar, conforme se dá a conhecer na Patente US n.° 3093674 (W. H. Schechter), sintetizou-se o composto (MeO) 2BCHCICH2CI por reacção de (MeO)2BH com E-l, 2-dicloroeteno. O produto obtido da hidrólise no entanto estava contaminado com ácido bórico, o qual é corrosivo e difícil de remover e por conseguinte reduz a utilidade do éster preparado em aplicações subsequentes, em particular na síntese de peptídeos. 1
Em segundo lugar, conforme se dá a conhecer em J. Am. Chem. Soc., 1968, _90, 6259-6260, D.J. Pasto, J. Hickman, T-C.
Cheng, um método alternativo que foi utilizado para a preparação de ácidos borónicos α-halogenados é a hidroboração de l-cloro-2-metilpropeno com um equivalente de borano seguida por hidrólise, o que dá como resultado o ácido (l-cloro-2--metilpropil)-borónico. No entanto, se a mistura de hidroboração for deixada em repouso em THF à temperatura ambiente durante várias horas ou se se adiciona um excesso de BH3, o intermediário de borano substituído em α sofre um rearranjo para isobutilcloroborano. Estas reacções são ilustradas pelo seguinte esquema reaccional:
Cl Cl Cl
BHCI
Na EP-A-0212708 descrevem-se catalisadores especiais que contêm ródio ou ruténio e que são úteis para a hidroboração (por catecolborano) de várias espécies de hidrocarbonetos insaturados tais como alcenos e alcinos. No entanto, esta descrição é limitada à hidroboração de compostos insaturados que não contêm substituintes.
Surpreendentemente, os requerentes descobriram agora uma nova via preparativa de ésteres borónicos substituídos em a, que resolve ou pelo menos melhora as desvantagens dos métodos de preparação da técnica anterior destes compostos.
Deste modo, num primeiro aspecto a presente invenção 2 proporciona um processo para a preparação de um composto da fórmula: R1
X R2
Y
em que: (i) R1 e R2 são iguais ou diferentes e cada um é seleccionado independentemente de qualquer dos grupos seguintes: (a) - (CH2)nG1, em que G1 é H ou halogénio e n é um número inteiro de 1 a 5 (b) - (CH2)nArG1, em que G1 é H ou halogénio e n é um número inteiro de 0 a 5, de preferência de 0 ou 1 a 4; Ar é fenilo, tienilo, piridilo, naftilo, tionaftilo, quinolilo, cromenilo, indolilo ou grupos totalmente saturados correspondentes a qualquer destes, sendo qualquer dos grupos anteriormente referidos opcionalmente substituído com um máximo de 3 grupos seleccionados de alquilo C1-C3 e alcoxilo C1-C3 e estando opcionalmente ligados a G por meio de um grupo sulfonilo; (c) - alquilo C3-C9; (d) - arilo ou alquilarilo C5-C10; - em que qualquer dos referidos grupos alquilo, arilo ou alquilarilo são opcionalmente substituídos com um máximo de 3 grupos seleccionados de -OH e alcoxilo C1-C4; ou R1 e R2 possuem os significados anteriormente definidos mas estão ligados em conjunto de modo a formar uma estrutura 3 cíclica; (ii) X é halogénio, de preferência Cl, Br, I ou F, ou outro nucleófugo; (iii) Y é H ou um grupo alquilo, de preferência um grupo alquilo C1-C4,' e (iv) -0-D-0- é o resíduo de um diol ou ditiol compreendendo o processo a reacção de um alceno substituído da fórmula
em que R1, R2, X e Y possuem os significados anteriormente definidos, com um borano dissubstituído da fórmula
Q1 Q2
H em que Q1 e Q2 em conjunto formam o resíduo de um diol ou ditiol, fazendo reagir o alceno substituído e o borano dissubstituído a uma temperatura elevada tal como entre os limites de 40 0 a 120 °C ou na presença de um catalisador que é um complexo de qualquer das fórmulas seguintes: 4 1
RhCl (CO) x [E (C6H5) 3] 3_x 4; 4;
em que E é arsénio ou fósforo e x é 0 ou 1, (ii) [RhCl(alceno)2] 2 (iii) [ (C6H5)3P]3Ru(C0)C1H ou (iv) [ (C6H5)3P]3RuC12 de preferência em que Q1 e Q2 representam o resíduo de catecol e o processo compreende a substituição do resíduo de catecol por um resíduo de pinanodiol ou pinacol.
No processo anterior, as identidades de R1 e R2 podem ser tais que nenhum deles é um grupo rejeitável, de tal modo que se dá uma adição específica localizada do borano na posição 2 sobre o alceno. Deste modo, quando R1 ou R2 é -(CH2)nG e G é halogénio, então n não é 0.
Pode ser preferível em certas formas de concretização que os grupos Q1 e Q2 sejam tais que o borano dissubstituído é um borano não hidrolisável, por exemplo determinadas das possibilidades mencionadas anteriormente tais que Q1 e Q2 em conjunto formam um resíduo de catecol, de pinacol ou de pinanodiol. De modo especialmente preferido, Q1 e Q2 representam o resíduo de catecol, sendo o borano dissubstituído um borano substituído por catecol. A reacção anterior pode ser facilmente levada a efeito na ausência de qualquer solvente adicional, se bem que seja desejável que seja realizada num meio constituído por um solvente inerte ou que o contenha, de preferência um solvente orgânico, tal como hexano, THF, benzeno, tolueno, vários éteres e outros solventes semelhantes conhecidos da técnica.
Em geral a reacção é efectuada facilmente a temperaturas elevadas tais como entre os limites de 40 até cerca de 120 °C, de modo especialmente preferido entre os limites de desde cerca 5
de 60 a 110 °C, e de modo ainda mais especialmente preferido na região de cerca de 80 °C. O tempo de reacção pode ser seleccionado conforme necessário para alcançar o rendimento pretendido no produto e pode depender de outros parâmetros reaccionais tais como a temperatura. A título exemplificativo, no entanto, podem referir-se como típicos tempos de reacção desde poucas horas até várias horas, p. ex. 24 ou mesmo 48 horas ou mais. Como regra geral, no entanto, a temperatura e a duração da reacção não devem ser tais que se verifique qualquer decomposição ou qualquer decomposição substancial dos reagentes ou do produto.
De modo vantajoso, a reacção pode ser levada a efeito enquanto se irradia a mistura reaccional com ultrassons, a fim de induzir uma velocidade de reacção mais elevada.
Em formas de concretização alternativas do processo da presente invenção, a reacção anterior pode ser facilmente efectuada de acordo com os métodos dados a conhecer na Patente EP-A-0212708 anteriormente mencionada e utilizando os catalisadores especiais com base em ródio e ruténio descritos nesta patente.
De modo típico, nestas reacções catalisadas, o alceno substituído definido anteriormente é feito reagir com catecol-borano num solvente orgânico (tal como os anteriormente mencionados) de preferência à temperatura ambiente (p. ex. de 15 a 25 °C, se bem que sejam possíveis temperaturas entre cerca de 0 °C e 40 °C) , na presença do catalisador, o qual é um complexo de qualquer das seguintes fórmulas: (i) RhCl(CO)x[E(C6H5)3]3-x em que E é arsénio ou fósforo e x é 0 ou 1, (ii) [RhCl(alceno)2] 2 6
(iii) [ (C6H5)3P]3Ru(C0)C1H ou (iv) [ (C6H5)3P]3RuCl2.
Os ésteres borónicos substituídos em α preparados pelos métodos anteriores são úteis por exemplo como intermediários na preparação de outros compostos contendo boro tais como ésteres α-amino-borónicos, tal como referido anteriormente na presente descrição. Os ésteres podem também ser úteis na síntese de peptídeos, incluindo por exemplo determinados dos peptídeos dados a conhecer em WO 92/07869 referida anteriormente, cuja o texto desta publicação dado como aqui reproduzido por referência. Em particular, os ácidos borónicos substituídos em α são intermediários especialmente úteis derivados dos ésteres borónicos substituídos em α preparados de acordo com a presente invenção.
Deste modo, num segundo aspecto a presente invenção proporciona um processo para a preparação de um ácido borónico substituído em a, que compreende: (i) a preparação de um éster borónico substituído em α de acordo com o primeiro aspecto da presente invenção; e (ii) a hidrólise do produto da fase (i) de modo a formar um ácido borónico substituído em α da fórmula
em que R1, R2, X e Y possuem os significados anteriormente definidos. A invenção será ilustrada apenas a título exemplificativo por meio dos exemplos que se seguem. 7
EXEMPLOS Método A - Hidroboração de 1-halo-l-alcenos (sem catalisador) Procedimentos experimentais
Seguiram-se procedimentos convencionais para a manipulação de reagentes de boro, conforme são conhecidos na técnica. As reacções que implicam a produção de compostos sensíveis ao ar e à água foram efectuadas sob uma pressão estática de árgon ou de azoto directamente do cilindro através de um tubo de vidro ligado por meio de uma torneira de três vias a uma bomba de vácuo. A preparação e a purificação dos reagentes para utilização nestas reacções de compostos orgânicos de boro foram efectuadas de acordo com técnicas bem conhecidas.
Todo o material de vidro, seringas e agulhas foram secos em estufa a 140 °C durante várias horas. O material de vidro foi montado a quente e arrefecido sob uma corrente de azoto ou árgon seco introduzido por meio de agulhas hipodérmicas inseridas através de entradas com tampas de soro com as saídas protegidas por borbulhadores de óleo inerte. A manipulação de líquidos foi levada a efeito sob atmosfera inerte utilizando seringas e técnicas de agulhas de duas extremidades. As seringas foram montadas e as agulhas foram inseridas nas seringas ainda quentes e em seguida arrefecidas como unidades montadas. Sempre que nada seja afirmado em contrário, o aparelho para reacções a temperaturas inferiores à temperatura ambiente era constituído por um balão com uma tampa de septo e uma vareta revestida magnética para permitir a agitação da mistura reaccional por meio de um agitador magnético exterior. Inseriu-se uma agulha de purga à linha de árgon através da tampa para permitir quaisquer alteração na pressão interior do balão durante a reacção. 0 aparelho para reacções a temperaturas elevadas era constituído por um balão de fundo redondo de duas tubuladuras; uma tubuladura equipada com um adaptador de tampa tapado com um septo, a outra com um
condensador de refluxo tapado com um septo munido com uma purga de azoto.
Preparações
Adicionou-se gota a gota catecolborano (6 g, 50 mmol) ao 1-halo-l-alceno (50 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional sob refluxo em atmosfera de árgon e verificou-se o avanço da reacção pelo desaparecimento dos protões olefinicos em RMN do protão. Obteve-se o éster α-borónico por destilação a 90-120 °C / 0,05 mm de Hg com rendimentos de 59 a 83 %.
Os ésteres 1-haloalcanoborónicos de (+)-pinanodiol foram preparados por adição de um equivalente do éster borónico de catecol a uma solução de (+)-pinanodiol em THF.
Deixou-se a mistura reaccional sob agitação à temperatura ambiente durante quatro horas. Removeu-se o solvente sob vácuo e purificou-se o resíduo numa coluna de gel de sílica (230 a 400 malhas). Por eluição com hexano obtiveram-se os produtos pretendidos sob a forma de óleos incolores com rendimentos de 85 a 90 %.
Exemplo 1 1-Bromopropanoboronato de (+)-pinanodiol
Adicionou-se gota a gota catecolborano (50 mmol) a 1-bromo-1-propeno a 80 °C. Após refluxo da mistura reaccional sob azoto durante 24 horas, tratou-se o produto bruto resultante com uma solução de (+)-pinanodiol (50 mmol, 8,5 g) em THF (20 ml) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante mais duas horas.
Removeu-se o solvente sob vácuo, carregou-se o produto bruto resultante numa coluna de gel de sílica (230 a 400 malhas) e eluiu-se com hexano, obtendo-se o produto pretendido 9
sob a forma de um óleo incolor com um rendimento de 76 %.
m/z 302 (M+H); δβ 31,13; δΗ 4,34-4,39 (1H, m, H- -2) 3,27 "3, 35(1H, m , Η-1'), 2 ,31-2,45 (1H; m, H- -3) 2,16 -2, 3 (1H, m, . H -7) 2,09 (1H, t, J = 5 Hz, H- -6) 1, 91 -2, 09 (2H, H, H-2') , 1,81-1,91 (1H, m, H- 4) 1, 69 -í, 8 (1H, m, H-3) , 1,41 ( 3H, s, H-10), 1, 29 (3H, s H-9) , 1,1 (3H, t, J = 7 Hz, H-3'), 0,8-1 , 01 i (1H, m H-7) , o ,85- (3H, s, H-8) ; ôc 86,38 (C-l) , 78,3 (c- 2), 51,2 (C-6) , 39, 48(C—4), 38,22(C-5), 35, 3 (C- 3) 28,37 (C -10), 27 , 6 (C-2') f 26,9 (C-9) , 26 ,2 (C- 7) . 23, 94 (C -8), 13, 41 (O •3') .
Exemplo 2 l-Bromo-2-metilpropanoboronato de (+)-pinanodiol
Preparou-se l-bromo-2-metilpropanoboronato de catecol por refluxo do catecolborano com um equivalente de l-bromo-2-metil-propeno a 80 °C durante quatro horas. 0 éster borónico de catecol foi obtido por destilação da mistura reaccional a 120 °C / 1 mm de Hg com um rendimento de 82 %.
Preparou-se o composto em epígrafe por adição de um equivalente do éster borónico de catecol a uma solução de (+)--pinanodiol em THF. Deixou-se a mistura reaccional em agitação à temperatura ambiente durante duas horas. Removeu-se o solvente e purificou-se o resíduo numa coluna de gel de sílica eluída com hexano, tendo-se obtido o composto em epígrafe sob a forma de um óleo incolor com um rendimento global de 80 %. 10
l-Bromo-2-metilpropilboronato de catecol m/z 256 (M+H) ; δΒ 32, 79/ δΗ 7, 02-7,28 (4H, m, Ph), 3,65(1H, d, J=7,2Hz, H-l'), 2,09-2,35 (1H, m, H-2'), 1,11-1, 19(6H, q, H-3' & H-4')/ ôc 147, 89 (C-l), 123,16 (C-2), 112,85 (C-3) , 31,7(02'), 21,38(03' & 04').
l-Bromo-2-metilpropilboronato de {+)-pinanodiol m/z 316 (M+H); ÔB 31,02; δΗ 4,34-4,39 (1H, m, H-2), 3,41(1H; dd, J=8Hz & 1,3Hz, H-l'), 2,23-2,24(1H, m, H-2'), 2,17-2,3(1H, m, H-3), 2,06-2,15(1H, m, H-7), 2,05(1H, t, J=5Hz, H-6), 1,88-1,99(1H, m, H-4), 1,55-1,8 (1H, m, H-3), 1,4(3H, s, H-10) , 1,2(3H, s, H-9), 1,03-1,11(6H, m, H-3' & H-4'), 0,9-l,l(lH, m, H-7), 0,85 (3H, s, H-8) ; ôc 86, 38 (C-l), 78,3 (C-2), 51,27(06), 39,57(04), 38,3 (05), 35,44 (C-3), 31,62 (C-2'), 28,44(010), 27,01(09), 26,2(07), 24,02 (08), 21,52 (04 ') , 21,26(03').
Exemplo 3 l-Bromo-2-feniletanoboronato de (+)-pinanodiol
Preparou-se l-bromo-2-feniletanoboronato de catecol por irradiação do catecolborano e de um equivalente de a-bromo- 11
estireno com ultrassons a uma temperatura de 50 °C a 60 °C durante duas horas e em seguida deixou-se a mistura reaccional com agitação sob azoto a 60 °C durante 18 horas.
Adicionou-se uma solução de (+)-pinanodiol (um equivalente) em THF à temperatura ambiente e agitou-se a mistura reaccional durante mais duas horas. Removeu-se o solvente e eliminou-se o material de partida que não tinha reagido por destilação a 40 °C / 0,05 mm de Hg. Carregou-se o resíduo numa coluna de gel de sílica e eluiu-se com hexano, tendo-se obtido o produto pretendido sob a forma de um óleo incolor com um rendimento de 59 %. 3
m/z 302 (M+NH4) ; δΒ 31, 80; δΗ 7,02-7 ,42 (5H, m, Ph), 4,19 -4,31(1H, m, H-2) / 3,47-3, 56 ( 1H, m, H-l' ) , 3,1- -3,32(2H, m, H-2'), 2 ,2 -2,35(1H , m , H-3), 2,05- 2,2(1H, m, H-7), 2, 12(1H, t, J=5Hz, H-6) , 1,71 -1,95( 1H, m, H-4) , 1,7-1, 75(1H, m, H-3), 1 , 32 I :3h, s, H-10) , 1,24 (3H, s, H-9) , 0,95-1 , 1 04 (1H, m, H- 7), 0,78 i (3H, s, H-8) ; δς 139 ,1 (C—31) r 129,17 (C- 5') , 128,24 (C-4' ) , 126, 08 (C-6': 1, 86, 45' (C- -D, 78, 32 (C- 2’) , 51,23 (C-6), 40 , 67 (C-21 ), 39,23 (C :-4), 38 ,21 (C· -5) , 35,16 (C-3), 28,27 (C-10), 27, 09 (C -9 ), 26,37 (C- -7) , 23, 96 (C- 8) .
Exemplo 4 1,3-Dicloropropilboronato de (+)-pinanodiol 0 produto em epígrafe foi preparado por métodos análogos 12
aos descritos nos Exemplos 1 a 3, mas utilizando 1,3-dicloro-propeno como o alceno de partida e continuando o refluxo durante 24 horas, tendo-se obtido o produto pretendido com um rendimento de 79 %. 3
Cl 10 m/z 308 (M+H) ; δΒ 31,44; δΗ 4,2-4,39 (1H, m, H-2) , 3,71-3,77 (2H, m, H-3'), 3,54(1H, t, J=6Hz, H-l'), 2,35-2, 41(1H, m, H-3), 2,25-2, 32 (2H, m, H-2'), 2,2- -2,25 (1H, m, H-7) , 2,08(1H, t, J=5Hz, H-6) , 1,93-1,99(1H, m, H-4), 1,91-1,93(1H, m, H-3), 1,42(3H, s, H-10), 1,3(3H, s, H-9), 1,01-1,22(1H, m, H-7), 0,84 (3H, s, H-8); δ0 87, 05 (C-l), 78,74 (C-2), 51,31(C-6), 42,12 (C—3 1 ), 39, 37(C-4), 38,27 (C-5), 36,55 (C-2'), 35, 23 (C-3) , 28, 40 (C-10) , 27, 04 (C-9) , 26,5 (C-7), 23, 94 (C— 8) .
Exemplo 5 l-Cloro-2-metilpropilboronato de (+)-pinanodiol
Repetiu-se o Exemplo 2 mas utilizando l-cloro-2-metil-propeno como o alceno de partida e continuando o refluxo durante 18 horas 0 produto final em epígrafe foi obtido com um rendimento de 66 %. 13
Exemplo 6 1,3-Dibromo-propilboronato de (+)-pinanodiol
Repetiu-se o Exemplo 4 mas utilizando 1, 3-dibromo-propeno como o alceno de partida e continuando o refluxo durante 8 horas 0 produto final em epígrafe foi obtido com um rendimento de 76 %. Método B - Hidroboração catalítica de 1-halo-l-alcenos por catecolborano
Preparações
Utilizando procedimentos experimentais semelhantes aos das preparações do Método A, levou-se a efeito o método reaccional de acordo com a equação seguinte:
Na presença de catalisador de Wilkinson (0,05 a 0,5 % equiv. molares conforme indicado no Quadro 1 adiante para cada exemplo), adicionou-se catecolborano (45 mmol, 5,4 g) gota a gota ao 1-halo-l-alceno apropriado (3 mmol) em benzeno (5 ml), 14
utilizando técnicas convencionais para o manuseamento de material sensível ao ar, e submeteu-se a mistura a refluxo durante um período conforme indicado no Quadro 1 adiante para cada exemplo. Deixou-se a mistura reaccional sob agitação à temperatura ambiente e seguiu-se o desaparecimento dos protões olefínicos a partir do espectro de RMN 1H/ até conclusão da reacção. Isolou-se o produto pretendido por destilação (utilizando um aparelho de destilação Kugelrohr sob vácuo) em rendimentos quantitativos conforme indicado no Quadro 1 adiante para cada exemplo.
Exemplos 7 a 14
Prepararam-se compostos da fórmula
em que R1, R2 e X possuem as identidades adiante definidas no Quadro 1 pelo método preparativo anterior utilizando materiais de partida análogos aos dos Exemplos 1 a 6. QUADRO 1
Exemplo R1 R2 X Catali sador % Tempo de reacção (h) Produto Isolado Rendi mento % 7 H H Br 0,1 38 vOO' Br 73 8 Me H Br 0,1 8 xyCO Br 82 9 CH3(CH2)3 H Br 0, 5 48 WvOO Br 54 10 Me Me Cl 0,2 24 vco Cl 70 11 Me Me Br 0,05 28 vco Br 98 12 C1CHZ H Cl 0,2 30 cwCO Cl 71 13 BrCH2 H Br 0,1 5 VvCO Br 79 14 Ph H Br 0,1 30 *vOO Br 87
Lisboa, 4 de Maio de 2000 ----«9 Agente oficial da propriedade industrial 16
Claims (11)
- REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de um composto da fórmulaem que: (i) R1 e R2 são iguais ou diferentes e cada um é seleccionado independentemente de qualquer dos grupos seguintes: (a) - (CH2)nG1, em que G1 é H ou halogénio e n é um número inteiro de 1 a 5 (b) - (CH2)nArG1, em que G1 é H ou halogénio e n é um número inteiro de 0 a 5, de preferência de 0 ou 1 a 4/ Ar é fenilo, tienilo, piridilo, naftilo, tio-naftilo, quinolilo, cromenilo, indolilo ou grupos totalmente saturados correspondentes a qualquer destes, sendo qualquer dos grupos anteriormente referidos opcionalmente substituído com um máximo de 3 grupos seleccionados de alquilo C1-C3 e alcoxilo C1-C3 e estando opcionalmente ligados a G por meio de um grupo sulfonilo; (c) - alquilo C3-C9; (d) - arilo ou alquilarilo C5-C10; - em que qualquer dos referidos grupos alquilo, arilo ou alquilarilo são opcionalmente substituídos com um máximo de 3 grupos seleccionados de -OH e alcoxilo C1-C4; ou R1 e R2 possuem os significados anteriormente definidos mas estão ligados em conjunto de modo a formar uma estrutura cíclica; (ii) X é halogénio, de preferência Cl, Br, I ou F, ou outro nucleófugo; 1 r (iii) Y é H ou um grupo alquilo, de preferência um grupo alquilo C1-C4; e (iv) -0-D-0- é o resíduo de um diol ou ditiol, caracterizado por compreender a reacção de um alceno substituído da fórmulaem que R1, R1, X e Y possuem os significados anteriormente definidos, com um borano dissubstituído da fórmulaH em que Q1 e Q1 em conjunto formam o resíduo de um diol ou ditiol, fazer reagir o alceno substituído e o borano dissubstituído a uma temperatura elevada tal como entre os limites de cerca de 40 0 a cerca de 120 °C ou na presença de um catalisador que é um complexo de qualquer das fórmulas seguintes: (i) RhCl(CO)x[E(C6H5)3]3-x em que E é arsénio ou fósforo e x é 0 ou 1, (ii) [RhCl(alceno)2] 2 (iii) [ (C6H5)3P]3Ru(CO)C1H ou (iv) [ (C6H5)3P]3RuC12 de preferência em que Q1 e Q1 representam o resíduo de catecol e o processo compreende a substituição do resíduo de catecol por um resíduo de pinanodiol ou pinacol.
- 2 1 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por na fórmula do alceno R1 e R1 serem -(CH2)nG e G ser halogénio.
- 3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por Q1 e Q2 representarem o resíduo de catecol, pinacol ou pinanodiol, de preferência em que Q1 e Q2 representam o resíduo de catecol, sendo o borano dissubstituído borano substituído por catecol.
- 4. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se fazer reagir o alceno substituído com um borano dissubstituído num solvente inerte.
- 5. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se fazer reagir o alceno substituído com um borano dissubstituído na ausência de solvente.
- 6. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado por se efectuar a reacção a uma temperatura à qual não há substancialmente decomposição dos reagentes e do produto.
- 7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por a temperatura da reacção se situar entre os limites de 60 a 110 °C.
- 8. Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por se efectuar a reacção sob irradiação com ultrassons.
- 9. Processo para a preparação de um ácido borónico substituído em a, caracterizado por compreender: (i) a preparação de um éster borónico substituído em α de acordo com o processo de qualquer das reivindicações anteriores; e (ii) a hidrólise do produto da fase (i) de modo a formar um ácido borónico substituído em α da fórmula 3Β(ΟΗ)2 em que R1, R2, X e Y possuem os significados anteriormente definidos.
- 10. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 4, 5 e 7, caracterizado por -0-D-0- representar o resíduo de pinacol ou de pinanodiol.
- 11. Processo para a preparação de um peptídeo éster borónico caracterizado por utilizar um processo de qualquer das reivindicações 1 a 8 ou 10 para preparação de um intermediário éster borónico substituído em a, sendo o peptídeo éster borónico opcionalmente para utilização como produto farmacêutico e compreendendo o processo opcionalmente ainda a formulação do referido peptídeo numa formulação farmacêutica. Lisboa, 4 de Maio de 20004
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