PT636367E - Utilizacao de fenilalquilaminas para a preparacao de medicamentos para reduzir o nivel de colesterina - Google Patents
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Description
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Descrição “Utilização defenUalquiLaminas para a preparação de medicamentos para reduzir o nível de colesterina” A invenção diz respeito à utilização de compostos de fórmula estrutural
em que um dos símbolos R1 e R2 representa um grupo alquilo(Ci-C7) e o outro representa um grupo alquilo(CrC7) ou alceml(C2-C6)-metilo, o símbolo L representa um grupo alquileno(Ci-Cn) ou alcenileno(C2-Cn), facultativamente ligado ao grupo fenilo através de um átomo de oxigénio, ou o símbolo L representa um grupo 1,4-fenileno, s o símbolo n representa 0 ou, no caso de o grupo L conter um átomo de oxigénio, o símbolo n representa 0 ou 1, o símbolo Q representa um grupo alquilo(Ci-C7) ou alcenilo(C2-Cio) ou um grupo de fórmula estrutural Q’: R4
Rs o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou de halogénio ou um grupo CF3, CN ou N02,
os símbolos R3 e R4 representam átomos de hidrogénio ou halogénio ou grupos alquilo(Ci-C4) e o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou, no caso de o símbolo R representar um átomo de hidrogénio, o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio ou de halogénio, e aos seus sais de adição de ácidos fannaceuticamente aceitáveis, para a preparação de medicamentos que reduzem o nível de colesterina.
Além disso, a invenção diz respeito a novos compostos que satisfazem à fórmula estrutural I, tais como os a seguir indicados. 4-[[6-(AlihnetUamÍno)-hexil]-oxi]-3-clorobenzofenona, 4-[[6-(alilmetilamino)-hexil]-oxi]-3,4’-dibromobenzofenona, 4-[[4-(alilmetilamino)-2-butenil]-oxi]-3,4’-dibromobenzofenona, 3 -cloro-4 ’ -iodo-4-[[6-(alilmetilamino)-hexil]-oxi]-benzofenona, 4’-bromo-3-cloro-4-[[6-(alilmetilamino)-hexil]-oxi]-benzofenona, 2.4- [[(4-dimetilamino)-2-butenil]-oxi]-3,4,-dibromobenzofenona, 4-[[4-(dimetilammo)-2-butenil]-oxi]-3-clorobenzofenona, 4’-bromo-3-cloro-4-[[6-(dimetilammo)-hexil]-oxi]-benzofenona, 3.4- diclorofenil^’-[(dimetilamino)-metil]-4-bifenilcetona, 4’-[(alilmetilammo)-metil]-4-bifenilil-3,4-diclorofenilcetona, (RS)-4’-(dimetilaminometil)-4-bifenil-2,6-dimetil-5-heptemlcetona, p-bromofenil-2-cloro-4 ’ - [(dimetilamino)-metil]-4-bifenilcetona, 4’-[(dimetilamino)-metil]-4-bifenilil-propilcetona, [4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-fenil]-(4-bromofenil)-metanona, [4-[4-(alil-metil-amino)-butoxi]-fenil]-(4-bromofeml)-metanona, [4-[6-(alil-metil-aniino)-hexiloxi]-3 -flúor-fenil]-(4-bromofenil)-metanona, [4-[6-(alil-metil-amino)-hexiloxi]-2-flúor-fenil]-(4-bromofeml)-metanona, (E)-[4-[4-(alil-metil-amino)-but-2-emloxi]-fenil]-(4-trifIuorometilfenil)-metanona, (E)-[4-[4-(alil-metil-amino)-but-2-eniloxi]-3-flúor-fenil]-(4-bromofenil)-metanona, (E)-l-[4-[4-(alil-metfi-amino)-but-2-eniloxi]-feml]-5-metil-hexano-l-ona, (E)-[4-[4-(alil-metil-amino)-but-2-eniloxi]-fenil]-(4-iodofenil)-metanona, (E)-l-[4-(alil-metil-ainino)-but-2-eniIoxi]-3 -flúor-fenil]-5 -metii-hexano-1 -ona, (E)-[4-[4-(alil-metil-amino)-but-2-eniloxi]-3-flúor-benzoíl]-benzonitrilo, (E)-4-[4-[4-(alil-metiI-ainino)-but-2-emloxi]-benzoíl]-ben2onitriIo, (E)-[4-[4-(alil-metil-amino)-but-2-eniloxi]-3-flúor-fenil]-(2,6-diflúor-feiiil)-metanona, (E)-1 -[4-[4-(aliI-metil-ainino)-but-2-emloxi]-fenil]-5-metil-hex-4-eno- 1-ona, (E)-[4-[4-(alil-metil-amino)-but-2-eniloxi]-2-flúor-feml]-(4-bromofenil)-metanona, (E)-[4-[4-(aIil-metil-amino)-but-2-eniloxi]-fenil]-(4-flúor-fenil)-metanona, (E)-l-[4-[4-(alil-metil-amino)-but-2-eniloxi]-3-flúor-fenil]-6-metil-hept-5-eno-2-ona, (E)-2-[4-[4-(aliI-metil-amino)-but-2-eniloxi]-3-flúor-feml]-l-(4-bromofeaiil)-etanona, (E)-2-[4-[4-(alil-metil-amino)-but-2-emIoxi]-fenil]-(4-bromofenil)-etanona, (E)-(4-bromofenU)-[4-[4-(etil-metU-ammo)-but-2-eniIoxi]-fenil]-metanona, 4’-[(alilmetilaimno)-metil]-2-cloro-4-bifenilil-p-bromofeml-cetona.
Os termos “alquilo” e “alquileno” referem-se a radicais hidrocarbonados saturados, de cadeia linear ou ramificada, respectivamente com uma e duas valências livres, tais como os grupos metilo, etilo, propilo, isobutilo e t-butilo e respectivamente metileno, pentametileno e 4 hexametileno. Os termos “alcenilo” e “alcenileno” referem-se a radicais hidrocarbonados que contém uma bgação dupla, de cadeia linear ou ramificada, respectivamente com uma e duas valências livres, tais como os grupos vinilo e propenilo e respectivamente o propenileno.
Como sais de adição de ácidos faimaceuticamente aceitáveis consideram-se importantes os sais dos compostos de fórmula estrutural I obtidos com ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como HC1, HBr, H2SO4, HNO3, ácido cítrico, ácido acético, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico e ácido p-tolueno-sulfónico
Os compostos preferenciais de fórmula estrutural I são aqueles em que é n = 0 e o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio. São ainda preferenciais os compostos de fórmula estrutural I em que: a) 0 símbolo R1 representa um grupo metilo e o símbolo R2 representa um grupo metilo, etilo, propilo ou alilo e/ou b) o símbolo L representa um grupo -CH=CHCH20, em especial sob a forma trans, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)30-, -(CH2)50-, -(CH2)60- ou 1,4-fenileno e/ou f λ c) 0 símbolo R representa um átomo de hidrogénio, bromo, cloro ou flúor ou um grupo CH3 e/ou d) 0 símbolo Q representa um grupo propilo, iso-hexilo, 4-metil-3 -pentenilo ou 2,6-dimetil-5--heptenilo ou e) 0 símbolo Q representa um grupo de fórmula estrutural Q’ em que 0 símbolo R representa um átomo de hidrogénio, bromo, cloro, flúor ou iodo ou um grupo CF3, CN ou N02 e/ou 0 símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio, bromo, cloro ou flúor ou um grupo CH3 e/ou 0 símbolo R° representa um átomo de hidrogénio ou flúor. São particularmente preferenciais os compostos de fórmula estrutural I em que 5 a) o símbolo L representa um grupo alquileno(C5-Cn) ou alquilenoxi(C5-Cn), em particular -(CH2)6- ou -(CH2)5-; um grupo alcenilenoxi(C3-Cn), em particular -CH=CHCH20-; ou um grupo 1,4-fenileno e/ou b) o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou halogénio e/ou c) o símbolo Q representa um grupo alcenilo(C2-Cio), em particular 4-metil-3-pentenilo; ou um grupo de fórmula estrutural Q’ em que o símbolo R representa um átomo de halogénio ou um grupo CN ou N02, em particular um átomo de bromo, cloro ou flúor, e o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio ou de cloro, especialmente aqueles em que a) o símbolo R1 representa um grupo metilo e o símbolo R2 representa um grupo metilo ou alilo e/ou b) o símbolo L representa um grupo -(CH2)50-, -CH=CHCH20- ou 1,4-fenileno e/ou c) o símbolo RJ representa um átomo de hidrogénio ou de flúor e/ou d) o símbolo Q representa um grupo 4-metil-3-pentenilo ou um grupo de fórmula estrutural Q’ em que o símbolo R representa um átomo de bromo ou cloro ou um grupo CN ou N02, o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio ou de cloro e o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio.
Como exemplos de compostos preferenciais refere-se os seleccionados entre trans-4-[[4-(alilmetilamino)-2-butenil]-oxi]-4’-bromobenzofenona, trans-4-[[4-(ali]metilamino)-2-butenil]-oxi]-4’-nitrobenzofenona, P-[[4’-[(alihnetilammo)-metil]-4-bifenilil]-carbonil]-benzomtrilo, 2-cloro-4-nitrofenil-4’-[(dimetilamino)-metil]-4-bifeniIil-cetona, trans-4-[[4-(alilmetilanmio)-2-butenil]-oxi]-2 ’ ,4’-diclorobenzofenona,
[4-[6-(alilmetilamino)-hexiloxi]-fenil]-(4-bromofeml)-metanona, [4-[6-(alilmetilamino)-hexiloxi]-3-flúor-fenil]-(4-bromofeniI)-metanona, [4-[6-(alilmetilamino)-hexiloxi]-2-flúor-fenil]-(4-bromofenil)-metanona, (E)-[4-[4-(aHImetiiamino)-but-2-eniloxi]-3-flúor-fenil]-(4-bromofenil)-metanona, (E)-1 -[4-[6-(ablmetilamino)-but-2-eiiiloxi]-fenil]-5-metil-hexa-4-eno-1 -ona, (E)-[4-[6-(alilmetilamino)-but-2-eniloxi]-2-flúor-feniI]-(4-bromofeml)-metanona.
Os compostos de fórmula estrutural I e os seus sais podem ser preparados conforme descrito nas patentes de invenção norte-americanas n- 5106878, 5137920 e 5177067. Os compostos que não estejam nomeados especificamente nestas patentes de invenção constituem o objecto da presente invenção. A preparação de tais novos compostos está descrita nos exemplos seguintes.
Os compostos de fórmula estrutural I e os seus sais são eficazes para fazer baixar o nível de colesterina e por isso podem ser utilizados especialmente no combate e na prevenção da maioria das doenças cardiovasculares associados à hipercolesterinemia e aterosclerose.
Para demonstrar a eficácia dos compostos de fórmula estrutural I e dos seus sais para reduzir os níveis de colesterina, realizou-se a experiência de M. Krieger (Anal. Biochem. 135, 1983, 383-391) modificada por D.L. Brasaemle e Attie A.D. (Biotechniques 6, 1988, 418--419). Nesta experiência utilizou-se a propriedades dos inibidores da síntese da colesterina, relativa à protecção das células Kl de OCC (o mesmo que CHO-K1, células de ovário do criceto chinês) contra o efeito citotóxico do antibiótico de polieno, a anfotericina B. A inibição da síntese da colesterina manifesta-se pela protecção das células vivas e esta protecção, por sua vez, exprime-se como sendo a quantidade de células sobreviventes em comparação com as 7
células não tratadas. Os valores CE50 expressos em nM/L no quadro A seguinte correspondem à concentração que permite a sobrevivência de 50% das células:
OuadroA Fórmula estrutural I (R =metilo) CE50 Composto n° R2 L Rá Q nM/L 1 alilo ch=chch2o H 4-bromofenilo 0,015 2 alilo 1,4-C6H4 H 4-cianofenilo 0,015 3 alilo ch=chch2o H 4-nitrofenilo 0,032 4 ch3 1,4-C6H4 H 2-cloro-4-nitrofenilo 0,046 5 ch3 1,4-C6H4 H 4-nitrofenilo 0,049 6 ch3 1,4-0¾ H 4-cianofenilo 0,066 7 alilo ch=chch2o H 2,4-diclorofenilo 0,077 8 alilo 1,4-06¾ H 4-nitrofenilo 0,078 9 ch3 1,4-06¾ H 4-bromofenilo 0,21 10 ch3 1,4-06¾ H 2-bromo-4-clorofenilo 0,26 11 ch3 ch=chch2o H 2,4-diclorofenilo 0,42 12 alilo 1,4-06¾ H 4-bromofenilo 0,43 13 ch3 ch=chch2o H 4-bromofenilo 0,62 14 alilo 1,4-06¾ H 2-cloro-4-nitrofenilo 0,66 15 alilo (CH2)50 H 4-nitrofenilo 0,71 16 ch3 1,4-06¾ H 2,4-dibromofenilo 0,71 17 alilo 1,4-06¾ H 4-iodofenilo 0,72 18 alilo 1,4-06¾ H 2-bromo-4-clorofenilo 0,73 19 alilo 1,4-06¾ 2-CH3 4-bromofenilo 0,80 20 ch3 1,4-06¾ H 4-metil-3-pentenilo 0,80 21 ch3 1,4-06¾ H 4-fluorofenilo 0,90 22 alilo (CH2)50 H 2,4-diclorofenilo 0,91 23 ch3 1,4-06¾ H 2,4-diclorofenilo 0,93 24 ch3 1,4-06¾ H 2,6-dimetil-5-heptenilo 1,09 25 ch3 ch=chch2o 3-Br 4-bromofenilo 1,28 8
26 ch3 1,4-06¾ H pentilo 1,30 27 alilo 1,4-C6H4 H 2,4-dibromofenilo 1,45 28 alilo (CH2)50 H 4-fluorofenilo 1,50 29 alilo 1,4-C6H4 H 3,4-diclorofenilo 1,60 30 ch3 (CH2)sO 3-C1 4-bromofenilo 1,70 31 alilo (CH2)6 H 4-cianofenilo 1,98 32 ch3 1,4-C6H4 H 4-iodofenilo 2,30 33 alilo chchch2o 3-Br 4-bromofenilo 2,50 34 ch3 1,4-0¾ H 3,4-diclorofenilo 2,80 35 alilo (CH2)50 3-01 4-iodofenilo 2,90 36 ch3 1,4-C6H4 2-C1 4-bromofenilo 2,90 37 alilo (CH2)sO 3-Br 4-bromofenilo 3,20 38 alilo (ch2)50 3-01 4-bromofenilo 3,20 39 alilo (CH2)5 H 4-bromofenilo 3,50 40 ch3 ch=chch2o H 4-nitrofenilo 3,50 41 ch3 (CH2)sO H 4-fluorofenilo 3,60 42 c2h5 1,4-C6H4 H fenilo 4,10 43 ch3 (ch2)50 H 4-nitrofenilo 4,20 44 ch3 (CH2)6 H 4-cianofenilo 4,30 45 ch3 (CH2)6 2-CH3 fenilo 4,30 46 ch3 1,4-C6H4 H 2-metilfenilo 4,30 47 ch3 1,4-C6H4 H propilo 4,40 48 alilo 1,4-06¾ H 4-fluorofenilo 4,86 49 alilo (CH2)50 3-C1 fenilo 5,60 50 ch3 1,4-06¾ 2-CH3 4-bromofenilo 5,60 51 alilo 1,4-06¾ 2-CH3 fenilo 5,80 52 ch3 (CH2)60 H fenilo 5,90 53 ch3 1,4-06¾ H 2,4-diflurofenilo 6,00 54 c3h7 1,4-06¾ H fenilo 7,20 55 ch3 ch=chch2o 3-C1 fenilo 7,60 9
Na experiência anterior determinou-se um valor CE50 de 4,00 nMZL para o cloridrato de 2,4-diflúor-fenil-4’-[(alilmetilaniino)-metil]-4-bifenilil-cetona.
Para demonstrar a eficácia de redução do nível da colesterina, submeteu-se os compostos de fórmula estrutural I e os seus sais a um processo análogo ao utilizado na experiência descrita em J. Biol. Chem. 256 (1981), 11923-11931. Assim, pesquisou-se a inibição da síntese da colesterina em células do hepatoma humano (Hep G2) mediante a regulação paralelamente induzida do receptor de LBD (o mesmo que LDL). As células foram colocadas em placas de microtitulação e tratadas com o inibidor da síntese da colesterina. Mediu-se a concentração do receptor de LBD por um método de EISLE, no qual se utilizou o anticorpo C7-LBD (o mesmo que C7-LDL) como anticorpo primário. Os valores CE50, expressos em nMZL no quadro B seguinte, correspondem à concentração do inibidor da síntese de colesterina, que levaram a actividade do receptor, em comparação com a contraprova (isto é, células não tratadas), a aumentar 50%.
OuadroB Fórmula estrutural I (R1 = metilo) CE50 Composto n° L R3 Q n nMZL 1 afilo ch=chch2o H 4-bromofenilo 0 50 2 afilo 1,4-0¾ H 4-cianofenilo 0 43 3 afilo CHCHCH2O H 4-nitrofenilo 0 63 4 ch3 1,4-0¾ H 2-Cl-4-N02fenilo 0 153 7 afilo chchch2o H 2,4-(Cl>fenilo 0 82 Exemplo n° 9a afilo (ch2)50 H 4-bromofenilo 0 51 9c afilo (CH2)sO 3-F 4-bromofenilo 0 203 9d afilo (CH^O 2-F 4-bromofenilo 0 57 9f afilo ch=chch2o 3-F 4-bromofenilo 0 10 7%Γ 9g alilo chchch2o H iso-hexilo 0 177 9h alilo CH=CHCH20 H 4-iodofenilo 0 94 9j alilo CH=CHCH20 3-F 4-danofenilo 0 19 91 alilo CHCHCH2O 3-F 2,6-(F)2-fenilo 220 9m alilo ch=chch2o H 4-metil-3-pentenilo 0 34 9n alilo CH=CHCH20 2-F 4-bromofenilo 0 133 9p alilo ch=chch2o 3-F 4-metil-3-pentenilo 1 98 9r alilo CHCHCH2O H 4-bromofenilo 1 222 9s C2H5 ch=chch2o H 4-bromofenilo 0 122
As posições 2 e 3 de um substituinte R3 indicado nos quadros A e B anteriores correspondem respectivamente às posições orto e meta do grupo -(CH2)nC(0)Q contido na fórmula estrutural I. A toxicidade destes compostos é diminuta, mas o composto n° 20, por exemplo, apresenta uma DL50 compreendida entre 1250 e 2500 mg/kg per os no murganho.
Os compostos de fórmula .estrutural I e os seus sais podem ser utilizados como ingredientes activos em preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas por via oral, v.g. sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões. Para a preparação de tais composições, é possível misturar o ingrediente activo com veículos farmacêuticos inertes, orgânicos ou inorgânicos. Como exemplos de veículos utilizáveis nos comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura refere-se os seleccionados entre lactose, amido de milho, talco, ácido esteárico ou os seus sais. Como exemplos de veículos adequados para as cápsulas de gelatina mole refere-se os óleos, as ceras ou as gorduras de origem vegetal; no entanto, consoante a natureza química do ingrediente activo, pode não ser necessário nenhum 11 ι veículo. Para a preparação de soluções e xaropes são adequados, por exemplo, os veículos seleccionados entre água, sacarose, açúcar invertido e glicose. Além disso, as preparações farmacêuticas podem ainda conto agentes de conversão, agentes para facilitar a dissolução, agentes estabilizadores, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes corantes, agentes aromatizantes, sais para alterar a pressão osmótica, tampões, agentes de revestimento ou antioxidantes. Tais preparações também podem conto outras substâncias terapeuticamente valiosas.
Tal como referido no início, para além dos medicamentos para reduzir o nível da colesterina, que contêm um composto de fórmula estrutural I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, constitui também um objecto da presente invenção proporcionar um processo para a preparação de tais medicamentos, o qual é caracterizado pelo facto de se formular um ou vários dos ingredientes activos indicados e eventualmente uma ou várias substâncias terapeuticamente valiosas diferentes sob uma forma de apresentação galénica. Tal como referido no início, estes ingredientes activos podem ser utilizados no combate e na prevenção de doenças, tais como a hipercolesterinemia e a aterosclerose. A dosagem pode variar dentro de limites amplos e é óbivo que deve ser ajustada em função da realidade de cada caso individual. De um modo geral, para administração por via oral, considera-se adequada uma dose diária compreendida entre cerca de 2 mg e cerca de 2 g e de preferência entre cerca de 10 mg e cerca de 100 mg. Além disso, a dose diária pode ser administrada em uma, duas ou três doses individuais, v.g. a uma ou às várias refeições.
Nos exemplos seguintes encontra-se descrita a preparação de compostos de fórmula estrutural I até ao momento presente desconhecidos. 12
Exemplo 1 A uma solução de 34,5 g de 1,6-dibromo-hexano, 9,9 g de 3 -cloro-4-hidroxi-benzofenona e 1,6 g de brometo de tetrabutil-amónio em 100 mL de cloreto de metileno adicionou-se 100 mL de uma solução aquosa de soda cáustica a 10%. Agitou-se a mistura heterogénea de um dia para o outro à temperatura ambiente. Separou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se. Submeteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica, utilizando uma mistura de hexano/éster etílico do ácido acético a 7:3, para se obter 4-[(6--bromo-hexil)-oxi]-3-clorobenzofenona, p.f. 58°C.
Preparou-se uma solução de 3,0 g da benzofenona obtida em 30 mL de etanol e aqueceu-se com 16 mL de uma solução a 33% de N-alil-metilamina em etanol durante 1,5 horas num tubo pressurizado, à temperatura de 90°C. Após o arrefecimento, verteu-se a mistura sobre água e extraiu-se três vezes com acetato de etilo. Secou-se as fases orgânicas sobre sulfato de sódio, concentrou-se e submeteu-se o resíduo a cromatografia através de óxido de alumínio neutro, utilizando hexano/acetato de etilo (a 7:3). Obteve-se 4-[[6-(alilmetilamino)--hexil]-oxi]-3-clorobenzofenona, p.f. do cloridrato 133°C.
Exemplo 2
Por analogia com o exemplo 1 obteve-se: a) a partir de 3,4’-dibromo-4-hidroxibenzofenona, utilizando 4-[(6-bromo-hexiI)-oxi]-3,4,-di-bromobenzofenona, p.f. 97°C, o composto 4-[[6-(alilmetilamino)-hexil]-oxi]-3,4’-dibromo-benzofenona, p.f. do cloridrato 126°C-127°C, 13 b) a partir de 3,4’-dibromo-4-hidroxibenzofenona e de trans-1,4-dibromobuteno, utilizando 4--[(4-bromo-2-butenil)-oxi]-3,4’-dibromobenzofenona, o composto 4-[[4-(alilmetilamino)-2--butenil]-oxi]-3,4’-dibromobenzofenona, p.f. do cloridrato 115°C-116°C, c) a partir de 3-cloro-4’-iodo-4-hidroxibenzofenona e de 1,6-dibromo-hexano, utilizando 3--cloro-4’-iodo-4-[(6-bromo-hexil)-oxi]-benzofenona, o composto 3-cloro-4’-iodo-4-[[6-(alil-metilamino)-hexil]-oxi]-benzofenona que foi convertido no seu cloridrato, EM: m/e 511 (M\ 2,4%), 484 (2%), 482 (4%), 231 (2,5%), 154 (3,3%), 84 (100%), d) utilizando 4’-bromo-3-cloro-4-[(6-bromo-hexil)-oxi]-benzofenona (exemplo 3c), o composto 4’-bromo-3-cloro-4-[[6-(alilmetilamino)-hexil]-oxi]-benzofenona que foi convertido no seu cloridrato, EM: m/e 465 (M+, 2%), 463 (1,5%), 436 (4%), 434 (3%), 155 (3%), 154 (4%), 84 (100%).
Exemplo 3
Por analogia com o exemplo 1 obteve-se: a) utilizando 4-[(4-bromo-2-buteml)-oxi]-3,4’-dibromobenzofenona (exemplo 2b) com di-metilamina na presença de N-alil-metilamina, o composto 2,4-[[(4-dimetflamino)-2-butenil]--oxi]-3,4’-dibromobenzofenona que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 166°C-167°C, b) a partir de 3-cloro-4-hidroxibenzofenona e 1,4-dibromobuteno, utilizando 4-[(4-bromo-2--butenil)-oxi]-3-clorobenzofenona, p.f 96°C-97°C, o composto 4-[[(4-dimetilamino)-2-buteml]--oxi]-3-clorobenzofenona que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 195°C, c) a partir de 4’-bromo-3-cloro-4-hidroxibenzofenona e de 1,6-dibromo-hexano, utilizando 4’-bromo-3-cloro-4-[(6-bromo-hexil)-oxil-benzofenona, o composto 4’-bromo-3-cloro-4-[[6- 14 -(dimetilamino)-hexil]-oxi]-benzofenona que foi convertido no seu cloridrato, EM: m/e 402 0,2%), 185 (1,3%), 183 (1,6%), 155 (2%), 128 (4%), 58 (100%).
Exemplo 4 a) Arrefeceu-se 35 mL de nitrobenzeno em banho de gelo e depois tratou-se sequencialmente com 5,2 g de cloreto de alumínio e 5,0 g de 4-metilbifenilo. Deixou-se a mistura atingir a temperatura ambiente e depois misturou-se com 7,7 g de cloreto de 3,4-diclorobenzoílo. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente, verteu-se sobre água e extraiu-se com cloreto de metileno. Lavou-se os extractos com ácido clorídrico 2N e com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se. Submeteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica, utilizando uma mistura de tolueno/acetato de etilo a 9:1. Obteve-se o composto 3,4-diclorofenil--4 ’-metil-4-bifenilil-cetona. b) Preparou-se uma mistura de 5,0 g de 3,4-diclorofenil-4’-metil-4-bifenilil-cetona, 2,7 g de N-bromo-succinimida e 20 mg de azaisobutironitrilo em 70 mL de tetracloreto de carbono e aqueceu-se ao refluxo até à ebulição. Removeu-se por filtração o material que precipitou e concentrou-se o filtrado. Deixou-se o resíduo recristalizar a partir de tolueno/ciclo-hexano. Obteve-se 3,4-diclorofenil-4’-bromometil-4-bifenilil-cetona. c) Aqueceu-se uma quantidade de 1,0 g de 3,4-diclorofenil-4’-bromometil-4-bifenilil-cetona e 20 mL de uma solução a 33% de dimetilamina em etanol durante 4 horas até à ebulição e depois concentrou-se a mistura por evaporação. Retomou-se o resíduo em éter e tratou-se com uma solução etérea de ácido clorídrico. Removeu-se por filtração o cloridrato que precipitou e secou-se. Obteve-se o cloridrato de 3,4-diclorofenil-4’-[(dimetilamino)-metil]-4-bifenilil-cetona, p.f. 223°C. 15
Exemplo 5
Aqueceu-se ao refluxo 1,0 g de 3,4-diclorofenfl-4’-bromometfl-4-bifenilil-cetDna, 1,5 mL de N-alihnetilamma e 0,84 g de carbonato de potássio em 25 mL de etanol, durante 4 horas, até à ebulição. Concentrou-se a mistura por evaporação e extraiu-se o resíduo com éter. Secou-se os extractos sobre sulfato de magnésio e tratou-se com uma solução etérea de ácido clorídrico. Removeu-se por filtração o cloridrato que precipitou e secou-se. Obteve-se o cloridrato de 4’--[(alihnetilamino)-metd]-4-bifenilil-3,4-diclorofenilcetona, p.f. 160°C.
Exemplo 6 a) Adicionou-se, gota a gota, uma solução de reagente de Grignard, preparado a partir de 344 mg de magnésio e 2,27 g de 1,4-dibromobenzeno em 15 mL de THF, a uma suspensão de 2 g de 4-bromo-N,N-dimetilbenzilanmia e 158 mg de tetraqms-trifemlfosfina-paládio em 10 mL de THF. A adição teve lugar à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de árgon. Depois de terminar a adição, aqueceu-se a mistura durante 5 horas até à ebulição e em seguida concentrou-se por evaporação sob pressão reduzida. Misturou-se então com éter e com uma solução saturada de cloreto de amónio e separou-se a fase aquosa. Extraiu-se esta fase com éter. Lavou-se os extractos orgânicos com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com uma mistura a 9:1 de cloreto de metileno/metanol. Obteve-se 4’--bromo-N,N-dimetiLbifemhnetanamina, p.f. 60°C-62°C. b) Adicionou-se, gota a gota, uma solução de reagente de Grignard, preparado a partir de 0,94 g de 4 ’ -bromo-Ν,Ν-dimetilbifenilmetanamina e 146 mg de magnésio em 5 mL de THF, a uma solução de 1,07 g de citronelal em 10 mL de THF. A adição teve lugar à temperatura ambiente e sob 16 uma atmosfera de árgon. Agitou-se a mistura durante 6 horas à temperatura ambiente e depois hidrolisou-se com 50 mL de uma solução saturada de cloreto de amónio. Extraiu-se com éter, secou-se os extractos sobre sulfato de magnésio e concentrou-se. Por cromatografia através de gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura a 9:1 de cloreto de metileno/metanol, obteve-se (RS)-4’-[(dimetilaminometil)-4-bifenilil]-a-(2,6-dimetil-5-heptenil)-metanol, EM m/e: M* 365 (21%), 321 (19%), 280 (36%), 58 (100%). c) Preparou-se uma solução de 406 mg de DMSO em 2 mL de cloreto de metileno e adicionou-se a uma solução de 327 mg de cloreto de oxalilo em 10 mL de cloreto de metileno, à temperatura de -70°C. Agitou-se a mistura de reacção durante 2 minutos e depois adicionou-se-lhe uma solução de 810 mg do produto da alínea b) em 5 mL de cloreto de metileno. Agitou-se durante mais 15 minutos e misturou-se a mistura de reacção, à temperatura de -70°C, com 1,18 g de trietilamina. Deixou-se a mistura de reacção aquecer até à temperatura ambiente e misturou-se com uma solução aquosa de carbonato de sódio. Extraiu-se a fase aquosa com cloreto de metileno. Reuniu-se as fases orgânicas, lavou-se com uma solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Adicionou-se o material, obtido após a filtração e a concentração, a uma solução quente de 263 mg de ácido fumárico em 5 mL de etanol. Deixou-se o fumarato que precipitou recristalizar a partir de etanol. Obteve-se fumarato de (RS)-4,-(dimetilammometil)-4-bifenil-2,6-dimetil-5-hepteml-cetona, p.f. 116°C-123°C.
Exemplo 7 a) Por analogia com a alínea a) do exemplo 6, partindo de 4-bromotolueno e 3-cIorobromo-benzeno, obteve-se 3-cloro-4’-metilbifenilo, p.e. 110°C-115°C/20 Pa. b) Preparou-se uma mistura de 4,76 g de 3-cloro-4’-metilbifenilo, 2,94 g de hexametileno-tetramina e 30 mL de ácido trifluoroacético e aqueceu-se ao refluxo durante 5 dias até à ebulição. Depois concentrou-se a mistura de reacção, misturou-se com gelo fundente, em seguida agitou-se durante 15 minutos, alcalinizou-se com carbonato de sódio e extraiu-se com éter. Concentrou-se os extractos etéreos e submeteu-se o resíduo a cromatografia através de gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura a 9:1 de cloreto de metileno/metanol, para se obter 2-cloro-4-(4’-meti]feml)-benzaldeído, p.e. 210°C-215°C/25 Pa. c) Por analogia com as alíneas b) e c) do exemplo 6, partindo de 2-cloro-4-(4’-metilfenil)--benzaldeído e de 1,4-dibromobenzeno, obteve-se p-bromofenil-2-cloro-4’-metil-4-bifemlcetona com o aspecto de um óleo incolor, EM m/e: 386 (M*, 46%), 306 (9%), 229 (100%). d) Por analogia com a alínea b) do exemplo 4, partindo de p-bromofenil-2-cloro-4’-metil-4--bifenilcetona, obteve-se 4 ’ -bromometil-2-cloro-p-bromofenil-4-bifenil-cetona. e) Por analogia com a alínea c) do exemplo 4, por tratamento de 4’-bromometil-2-cloro-p--bromofenil-4-bifenilcetona com dimetilamina e depois com ácido clorídrico, obteve-se o clo-ridrato de p-bromofemi-2-cloro-4’-[(dimetilammo)-metil]-4-bifenilcetona, p.f. 189°C-191°C.
Exemplo 8
Adicionou-se, gota a gota, uma solução de reagente de Grignard, preparado a partir de 288 mg de magnésio e 1,42 g de brometo de n-propilo em 10 mL de THF, a uma outra solução de 1,16 g de 4’-[(dimetilammo)-metil]-N-metoxi-N-metil-4-bifenil-carboxarnida em 10 mL de THF, à temperatura de 0°C e sob uma atmosfera de árgon. Depois de se completar a adição, agitou-se a mistura durante 5 horas à temperatura ambiente e a seguir concentrou-se por evaporação sob pressão reduzida. Misturou-se com cloreto de metileno e com uma solução 18 saturada de cloreto de amónio e separou-se a fase aquosa. Extraiu-se esta fase com cloreto de metileno. Lavou-se os extractos orgânicos com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com uma mistura a 95:5 de cloreto de metileno/ /metanol. Após o tratamento final com ácido fumárico em etanol, obteve-se o fumarato de 4’--[(dimetilamino)-metil]-4-bifenilil-propil-cetona, p.f. 155°C-156°C.
Exemplo 9
Materiais de partida A) Preparou-se uma solução de 41 g de ácido 4-hidroxibenzóico e 400 mL de hexametil-dissilazano, aqueceu-se durante 2 horas aos refluxo, deixou-se arrefecer, concentrou-se e dissolveu-se em 400 mL de cloreto de metileno. Após a adição de 3 gotas de DMF, acrescentou--se gota a gota 28 mL de cloreto de oxalilo. Agitou-se, concentrou-se e secou-se. Preparou-se uma suspensão do cloreto ácido obtido com 31 g de cloridrato de Ν,Ο-dimetil-hidroxilainina em 520 mL de cloreto de metileno e misturou-se, à temperatura de 0°C e durante 2 horas, com 73 mL de N-metilmorfolina. Deixou-se aquecer novamente, de um dia para o outro, retomou-se em acetato de etilo e lavou-se com água, com uma solução aquosa a 10% de KHS04 e com uma solução aquosa saturada de NaHC03. Secou-se a fase orgânica, filtrou-se e concentrou-se. Obteve-se 76 g de N-metoxi-N-metil-trimetilsilaniloxi-benzamida, EM: m/e 238 (M+-CH3). B) Por analogia com 0 parágrafo A) obteve-se:
Ba) a partir de ácido 4-hidroxifenilacético, 0 composto N-metoxi-N-metil-2-(4-trimetilsilaniloxi--fenil)-acetamida, EM: m/e 267 (M4-), 252 (M*-CH3), 19
Bb) a partir de ácido 3-flúor-4-hidroxi-fenilacético, o composto N-metoxi-N-metil-2-(3-flúor--4-trimetilsilaiuloxi-fenil)-acetarmda, EM: m/e 285 (M+). C) A um reagente de Grignard, preparado a partir de 1 g de magnésio e 5,7 g de l-bromo-4--metil-3-penteno, adicionou-se, gota a gota e à temperatura de 0°C, uma solução de 6,3 g de N-metoxi-N-metU-trimetilsilaniloxi-benzamida. Manteve-se a mistura de reacção sob agitação, à temperatura ambiente de um dia para o outro. Misturou-se com uma solução aquosa a 10% de KHS04 e depois extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica até à neutralidade, utilizando para tal uma solução aquosa a 10% de NaCl, depois secou-se e concentrou-se. O grupo sililo foi clivado, numa solução aquosa a 10% de THF, com ácido clorídrico IN. Depois retomou-se em cloreto de metileno, secou-se e concentrou-se. Por cro-matografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com cloreto de metileno/0,5% de metanol, obteve-se 2,1 g de 1 -(4-hidroxi-fenil)-5-metil-hex-4-eno- 1-ona. EM: m/e 204 (Mr). D) Por analogia com o parágrafo C), partindo de N-metoxi-N-metU-2-(3-flúor-4-trimetil-silaniloxi-fenil)-acetamida (parágrafo Bb)), obteve-se l-(3-flúor-4-hidroxifenil)-6-metil-hept--5-eno-2-ona, EM: m/e 236 (M+). E) Preparou-se uma solução de 45 mL de n-butil-lítio (1,6 M em hexano) e adicionou-se gota a gota a uma suspensão, arrefecida para -78°C, de 18,2 g de 1,4-dibromobenzeno em 140 mL de THF. Depois acrescentou-se, gota a gota e à temperatura de -78°C, uma quantidade de 10 g de N-metoxi-N-metil-2-(3-flúor-4-trimetilsilaniloxi-fenil)-acetamida (parágrafo Bb)) em 35 mL de THF. Agitou-se a mistura de reacção durante 2 horas à temperatura de -78°C e depois manteve-se sob agitação durante 1 hora à temperatura ambiente. Após a diluição com acetato de etilo, procedeu-se à lavagem com uma solução aquosa a 10% de KHSO4, uma solução saturada de NaHC03 e uma solução aquosa a 10% de NaCl. Depois de se extrair com acetato 20 de etilo, secou-se e concentrou-se as fases orgânicas. A seguir clivou-se o grupo sililo com 105 mL de THF, 11 mL de H20 e 5 gotas de HC1 IN. Por concentração, dissolução em cloreto de metileno, secagem e cromatografia em coluna através de gel de sílica, utilizando como eluente cloreto de metileno/0,5% de metanol, obteve-se 9,2 g de l-(4-bromofenil)-2-(3-flúor--4-hidroxifenil)-etanona. EM: m/e 308 (Μ , 1 Br). F) Por analogia com o parágrafo E), partindo de N-metoxi-N-metil-2-(4-trimetilsilaniloxi--fenil)-acetamida (parágrafo Ba)), obteve-se l-(4-bromofenil)-2-(4-hidroxifenil)-etanona, EM: m/e 290 (Μ1-, 1 Br). G) Arrefeceu-se em banho de gelo 14 mL de nitrobenzeno e depois misturou-se sequen-cialmente com 3,8 g de AICI3 e 3,7 g de cloreto do ácido de 5-metd-capróico em 5 mL de nitrobenzeno. Agitou-se a mistura e misturou-se com 2,7 mL de 2-flúor-anisol. Agitou-se a solução de um dia para o outro, depois verteu-se sobre gelo fundente e extraiu-se com cloreto de metileno. Lavou-se os extractos com água e com uma solução aquosa a 10% de NaCl, secou-se, concentrou-se e deixou-se recristalizar a partir de pentano. Obteve-se 5,3 g de l-(3--flúor-4-metoxifenil)-5-metil-hexano-l-ona, EM: m/e 238 (MT). H) Por analogia com o parágrafo G) obteve-se:
Ha) a partir de cloreto de 4-bromobenzoílo e de 2-flúor-anisol, o composto (4-bromofenil)-(3--flúor-4-metoxifenil)-metanona, p.f. 142°C-143°C,
Hb) a partir de cloreto de 4-ciano-benzoílo e de 2-flúor-anisol, o composto 4-(3-flúor-4--metoxibenzoíl)-benzonitrilo, p.f. 132,5°C-133°C,
Hc) a partir de cloreto de 4-bromobenzoílo e de 3-flúor-anisol, o composto (4-bromofenil)-(2--flúor-4-metoxifenil)-metanona, EM: m/e 308 (Μ*, 1 Br), 21
Hd) a partir de cloreto de 2,6-diflúor-benzoílo e de 2-flúor-anisol, o composto (2,6-diflúor- -fenil)-(3-flúor-4-metoxifenil)-metanona, p.f. 79°C-83°C. »·«· I) Preparou-se uma solução de 3,9 g de (2,6-diflúor-fenil)-(3 -flúor-4-metoxifenil)-metanona (parágrafo Hd)) em 30 mL de ácido acético, agitou-se à temperatura de 125°C com 20 mL de uma solução aquosa a 62% de HBr, depois destilou-se, destilou-se novamente com tolueno e retomou-se em acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa saturada de NaHC03 e com uma solução a 10% de NaCl e depois secou-se. Obteve-se 3,6 g de (2,6--diflúor-fenil)-(3-flúor-4-hidroxifenil)-metanona, EM: m/e 252 (M*). J) Por analogia obteve-se:
Ja) a partir de (4-bromofenil)-(3-flúor-4-metoxifenil)-metanona (Parágrafo Ha)), o composto (4-bromofenil)-(3-flúor-4-Mdroxifenil)-metanona, p.f. 183°C-184°C,
Jb) a partir de (4-bromofenil)-(2-flúor-4-metoxifenil)-metanona (Parágrafo Hc)), o composto (4-bromofenil)-(2-flúor-4-hidroxifenil)-metanona, EM: m/e 294 (M+, 1 Br),
Jc) a partir de anisol e cloreto do ácido 5-metil-capróico, utilizando l-(4-metoxifenil)-5-metil--hexano-l-ona, obteve-se directamente o composto 1 -(4-hidroxifenil)-5-metil-hexano-1 -ona, EM: m/e 206 (M+). K) Preparou-se uma solução de 50 g de 4-(3 -flúor-4-metoxibenzoflo)-benzonitrilo em 550 mL de cloreto de metileno, misturou-se à temperatura de 5°C com 70 mL de BBr3 e agitou-se à temperatura ambiente. Adicionou-se gota a gota 1 L de NaOH 1M, sob arrefecimento. Depois extraiu-se com uma solução aquosa saturada de NH4CI e com cloreto de metileno. Lavou-se a fase orgânica com água e secou-se. Por reciistalização a partir de éter obteve-se 34 g de 4--(3-flúor-4-hidroxibenzoíl)-benzonitrilo, p.f. 168,5°C-169,5°C. 22
Produtos
Por analogia com o exemplo 1 obteve-se: a) a partir de 4’-bromo-4-hidroxibenzofenona e de 1,6-dibromo-hexano, utilizando 4’-bromo--4- [(6-bromo-hexil)-oxi]-benzofenona e por reacção com N-abl-metiJamina, o bromidrato de [4-[6-(alilmetilamino)-hexiloxi]-fenil]-(4-bromofenil)-metanona, p.f. 117°C-119°C, b) a partir de 4’-bromo-4-hidroxibenzofenona e de 1,4-dibromo-butano, utilizando 4’-bromo--4-[(6-bromobutil)-oxi]-benzofenona e por reacção com N-alil-metilamina, o bromidrato de [4-[4-(alilmetilanrino)-butoxi]-fenil]-(4-bromofenil)-metanona, p.f. 149°C-151°C, c) a partir de (4-bromofenil)-(3-flúor-4-hidroxifenil)-metanona (parágrafo Ja) e de 1,6-dibromo--hexano, utilizando [4-(6-bromo-hexil)-3-flúor-fenil]-(4-bromofenil)-metanona e por reacção com N-alil-metilamina, o composto [4-[6-(alilmetilammo)-hexiloxi]-3-flúor-fenil]-(4-bromofenil)--metanona que foi convertido no seu cloridrato, EM: m/e 447 (TVT, 1 Br), d) a partir de (4-bromofenil)-(2-flúor-4-hidroxifenil)-metanona (parágrafo Jb) e de 1,6-dibromo--hexano, utilizando [4-(6-bromo-hexiI)-2-flúor-fenil]-(4-bromofenil)-metanona e por reacção com N-alil-metilamina, o composto [4-[6-(alilmetilamino)-hexiloxi]-2-flúor-feml]-(4-bromofenil)--metanona que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 106°C-109°C, e) a partir de 4’-trifluorometil-4-hiroxibenzofenona e de (E)-l,4-dibromobuteno, utilizando (E)-[4-[4-bromo-but-2-emloxi]-fenil]-(4-trifluorometilfenil)-metanona e por reacção com N--alil-metilamina, o composto (E)-[4-[4-(alilmetilamino)-but-2-eniloxi]-fenil]-(4-trifluorometil-fenil)-metanona que foi convertido no seu cloridrato, EM: m/e 390 (M+fT), f) a partir de (4-bromofenil)-(3-flúor-4-hidroxifenil)-metanona (parágrafo Ja) e de (E)-l,4-di-bromobuteno, utilizando (E)-[4-(4-bromo-but-2-eniloxi)-3-flúor-fenil]-(4-bromofenil)-metanona e 23 por reacção com N-alil-metilamina, o composto (E)-[4-[4-(alilmetilamino)-but-2-eniloxi]-3--flúor-fenil]-(4-bromofenil)-metanona que foi convertido no seu cloridrato, EM: m/e 418 (M+FT, 1 Br), g) a partir de 1 -(4-hidroxifenil)-5-metil-hexano-1 -ona (parágrafo Jc) e de (E)-1,4-dibromobuteno, utilizando (E)-l-[4-[4-bromobut-2-eniloxi]-fenil]-5-metil-hexano-l-ona e por reacção com N--alil-metilamina, o composto (E)-1 -[4-[4-(alilmetilamino)-but-2-enÍloxi]-fenil]-5-metil-hexano-1 --ona que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 105°C-106°C, h) a partir de (4-hidroxifeniI)-(4-iodofeniI)-metanona e de (E)-l,4-dfl>romobuteno, utilizando (EH4-[4-bromobut-2-eniloxi]-fenil]-(4-iodofenil)-metanona e por reacção com N-alil-metilamina, o composto (E)-[4-[4-(alilmetilamino)-but-2-eniloxi]-fenil]-(4-iodofenil)-metanona que foi convertido no seu cloridrato, p.f. 152°C-153°C, i) a partir de l-(3-flúor-4-metoxifenil)-5-metil-hexano-l-ona (parágrafo G), utilizando l-(3--flúor-4-hidroxifenil)-5-metil-hexano-1 -ona e (E)-l-[4-bromo-but-2-eniloxi]-3-flúor-fenil]-5--metil-hexano-1 -ona e por reacçáo com N-alil-metilamina, o composto (E)-l-[4-(alilmetil-ammo)-but-2-emloxi]-3-flúor-fenil]-5-metil-hexano-1 -ona que foi isolado sob a forma do seu bromidrato, p.f. 106°C-107°C, j) a partir de 4-(3-flúor-4-hidroxibenzoíl)-benzonitrilo (parágrafo K) e de (E)-l,4-dibromobuteno, utilizando (E)-4-[4-[4-bromobut-2-eniloxi]-3-flúor-benzoíl]-benzonitrilo e por reacção com N-alil-metilamina, o composto (E)-[4-[4-(alilmetilamino)-but-2-eniloxi]-3-flúor-benzoíl]-ben-zonitrilo, EM: m/e 364 (M+), k) a partir de 4-(4-hidroxibenzoíl)-benzonitrilo com (E)-l,4-dibromobuteno, utilizando (E)-4--[4-[4-bromobut-2-eniloxi]-benzoíl]-benzonitrilo e por reacção com N-alil-metilamina, o composto (E)-4-[4-[4-(alilmetilamino)-but-2-eniloxi]-benzoíl]-benzomtrilo, EM: m/e 346 (Mf), 24 l) a partir de (2,6-diflúor-fenil)-(3-flúor-4-Mdroxifenil)-metanona (parágrafo I) e de (E)-l,4- -dibromobuteno, utilizando (E)-[4-[4"bromobut-2-eniloxi]-3-flúor-benzoíl]-(2,6-diflúor-feml)-·*· -metanona e por reacção com N-alil-metilamina, o composto (E)-[4-[4-(alilmetilamino)-but-2--eniloxi]-3-flúor-fenil]-(2,6-diflúor-fenil)-metanona que foi isolado sob a forma do seu bromidrato, p.f. 162°C, m) a partir de l-(4-hidroxifenil)-5-metil-hex-4-eno-l-ona (parágrafo C) e de (E)-l,4-dibromo-buteno, utilizando (E)-l-[4-[4-bromobut-2-eniloxi]-fenil]-5-metil-hex-4-eno-l-ona e por reacção com N-alil-metilamina, o composto (E)-l-[4-[4-(ali]metilammo)-but-2-eniloxi]-fenil]-5-metil--hex-4-eno-l-ona que foi isolado sob a forma do seu fumarato, EM: m/e 327 (M*), n) a partir de (4-bromofenil)-(2-flúor-4-hidroxifenil)-metanona (parágrafo Jb) e de (E)-l,4--dibromobuteno, utilizando (E)-[4-[4-bromobut-2-eniloxi]-2-flúor-feml]-(4-bromofeml)-metanona e por reacção com N-alil-metilamina, o composto (E)-[4-[4-(alilmetilamino)-but-2-eniloxi]-2--flúor-fenil]-(4-bromofenil)-metanona que foi isolado sob a forma do seu cloridrato, p.f. 88°C-92°C, o) a partir de 4-flúor-4’-hidroxibenzofenona e de (E)-l,4-dibromobuteno, utilizando (E)-[4--[4-bromobut-2-eniloxi]-fenil]-(4-flúor-fenil)-metanona e por reacção com N-alil-metilamina, o composto (E)-[4-[4-(alilmetilamino)-but-2-eniloxi]-fenil]-(4-flúor-fenil)-metanona que foi isolado sob a forma do seu cloridrato, EM: m/e 338 (M-fT), p) a partir de l-(3-flúor-4-hidroxifenil)-6-metil-hept-5-eno-2-ona (parágrafo D) e de (E)-l,4--dibromobuteno, utilizando (E)-l-[4-[4-bromobut-2-eniloxi]-3-flúor-fenil]-6-metil-hept-5-eno-2--ona e por reacção com N-alil-metilamina, o composto (E)-l-[4-[4-(alilmetilamino)-but-2- 25 -eniloxi]-3-flúor-fenil]-6-metil-hept-5-eno-2-ona que foi isolado sob a forma do seu fumarato, EM: m/e 359 (M+), q) a partir de l-(4-bromofenil)-2-(3-flúor-4-Mdroxifenil)-etanona (parágrafo E) e de (E)-l,4--dibromobuteno, utilizando (E)-2-[4-[4-bromobut-2-eniloxi]-3-flúor-fenil]-(4-bromofenil)-etanona e por reacção com N-alil-metilamina, o composto (E)-2-[4-[4-(alilmetilamino)-but-2-eniloxi]--3-flúor-fenil]-(4-bromofenil)-etanona que foi isolado sob a forma do seu cloiidrato, p.f. 114°C-116°C, r) a partir de l-(4-bromofenil)-2-(4-hidroxifenil)-etanona (parágrafo Fa) e de (E)-l,4-di-bromobuteno, utilizando (E)-2- [4- [4-bromo-but-2-enil oxi]-fenil]-1 -(4-bromofenil)-etanona e por reacção com N-alil-metilamina, o composto (E)-2-[4-[4-(alilmetilamino)-but-2-eniloxi]--fenil]-l-(4-bromofenil)-etanona que foi isolado sob a forma do seu cloridrato, p.f. 150°C- 153°C, s) a partir de 4’-bromo-4-hidroxibenzofenona e de (E)-l,4-dibromobuteno, utilizando (E)-[4--(4-bromobut-2-eniloxi)-fenil]-(4-bromofenil)-metanona e por reacção com N-etil-metilamina, o bromidrato de (E)-(4-bromofenil)-[4-[4-(etilmetilamino)-but-2-eniloxi]-fenil]-metanona, p.f. 171,5°C (decomposição).
Exemplo 10
Por analogia com o exemplo 4c), por tratamento de 4’-bromometil-2-cloro-p-bromofenil-4-bifenil-cetona com N-alil-metilamina, obteve-se o composto 4’-[(alilmetilamino)-metil]-2-cloro-4-bifenilil-p-bromo-cetona, EM: m/e 453 (IVT, 1 Br). 26
Exemplo galénico
Uma cápsula de gelatina dura contém v.g. 3,125, 6,25, 12,5, 25 ou 50 mg de um composto de fórmula estrutural I, ou de um seu sal, e lactose microcristalina até uma carga total compreendida entre 580 mg e 590 mg.
Lisboa, 20 de Abril de 2000
Rua do SaJitre, 195, jp/c-Drt 1250 LISBOA
Claims (8)
- Reivindicações 1. Utilização de compostos de fórmula estruturalR3 em que um dos símbolos R1 e R2 representa um grupo alquilo(Ci-C7) e o outro representa um grupo alquilo(Ci-C7) ou alcenil(C2-C6)-metilo, o símbolo L representa um grupo alquileno(Ci-Cn) ou alcenileno(C2-Ci i), facultativamente ligado ao grupo fenilo através de um átomo de oxigénio, ou o símbolo L representa um grupo 1,4-fenileno, o símbolo n representa 0 ou, no caso de o grupo L conter um átomo de oxigénio, o símbolo n representa 0 ou 1, o símbolo Q representa um grupo alquilo(Ci-C7) ou alcenilo(C2-Cio) ou um grupo de fórmula estrutural Q’: R4R5 o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou de halogénio ou um grupo CF3, CN ou NO2, os símbolos R3 e R4 representam átomos de hidrogénio ou halogénio ou grupos alquilo(Ci-C4) e 7SÍ 2 o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio ou, no caso de o símbolo R representar um átomo de hidrogénio, o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio ou de halogénio, e dos seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis, para a preparação de medicamentos para reduzir o nível de colesterina.
- 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que é n = 0 e o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio.
- 3. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 ou 2, em que a) o símbolo R1 representa um grupo metilo e o símbolo R2 representa um grupo metilo, etilo, propilo ou alilo e/ou b) o símbolo L representa um grupo -CH=CHCH20, em especial sob a forma trans, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)30-, -(CH2)50-, (CH2)60- ou 1,4-fenileno e/ou c) o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio, bromo, cloro ou flúor ou um grupo !» CH3 e/ou d) o símbolo Q representa um grupo propilo, iso-hexilo, 4-metil-3 -pentenilo ou 2,6-di-metil-5-heptenilo ou e) o símbolo Q representa um grupo de fórmula estrutural Q’ em que o símbolo R representa um átomo de hidrogénio, bromo, cloro, flúor ou iodo ou um grupo CF3, CN ou N02 e/ou o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio, bromo, cloro ou flúor ou um grupo CH3 e/ou o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio ou flúor. 1 Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 ou 2, em que ?si 3 a) o símbolo L representa um grupo alquileno(C5-Cii) ou alquilenoxi(C5-Cii), em particular -(CH2)6- ou -(012)5-; um grnpo alcenilenoxi(C3-Cii), em particular -CH=CHCH20-; ou um grupo 1,4-fènileno e/ou b) 0 símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou halogénio e/ou c) o símbolo Q representa um grupo alcenilo(C2-Cio), em particular 4-metil-3-pentenilo; ou um grupo de fórmula estrutural Q’ em que 0 símbolo R representa um átomo de halogénio ou um grupo CN ou N02, em particular um átomo de bromo, cloro ou flúor, e 0 símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio ou de cloro,
- 5. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 ou 2, em que a) 0 símbolo R1 representa um grupo metilo e o símbolo R2 representa um grupo metilo ou atilo e/ou b) o símbolo L representa um grupo -(CH^sO-, -CH=CHCH20- ou 1,4-fenileno e/ou c) o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou de flúor e/ou d) o símbolo Q representa um grupo 4-metil-3-pentenilo ou um grupo de fórmula estrutural Q’ em que 0 símbolo R representa um átomo de bromo ou cloro ou um grupo CN ou NO2, o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio ou de cloro e o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio.
- 6. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 ou 2, em que os compostos são seleccionados entre o conjunto constituído por trans-4-[[4-(alilmetilammo)-2-butenil]-oxi]-4’-bromobenzofenona, trans-4-[[4-(alilmetilamino)-2-butenil]-oxi]-4’-nitrobenzofenona, P*[[4’-[(alilmetilamino)-metU]^-bifenM]-carboiiil]-beiizonitrilo, 2-cloro^-nitrofenil^’-[(dimetilamino)-metil]-4-bifeniliI-cetona, trans-4-[[4-(alilmetilamino)-2-butenil]-oxi]-2,,4’-diclorobenzofenona.
- 7. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que os compostos são seleccionados entre o conjunto constituído por [4-[6-(alilmetilamino)-hexiloxi]-fenil]-(4-bromofenil)-metanona, [4-[6-(alilmetilamÍno)-hexiloxi] -3 -flúor-fenil]-(4-bromofenil)-metanona, [4-[6-(alilmetilamino)-hexiloxi]-2-flúor-fenil]-(4-bromofenil)-metanona, (E)-[4-[4-(alilmetilamino)-but-2-eniloxi]-3-flúor-fenil]-(4-bromofenil)-metanona, (TE)-l-[4-[6-(alilmetilamino)-but-2-eniloxi]-fenil]-5-metil-hexa-4-eno-l-ona, (E)-[4-[6-(alilmetilammo)-but-2-emloxi]-2-flúor-fenil]-(4-bromofenil)-metanona.
- 8. Compostos de fórmula estrutural I de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 ou 2, os quais são seleccionados entre o conjunto constituído por 4-[[6-(Alilmetilamino)-hexil]-oxi]-3-cIorobenzofenona, 4-[[6-(alilmetilamino)-hexil]-oxi]-3,4’-dibromobenzofenona, 4-[[4-(alilmetilamino)-2-butenil]-oxi]-3,4’-dibromobenzofenona, 3- cloro-4’-iodo-4-[[6-(alilmetilamino)-hexil]-oxi]-benzofenona, 4’-bromo-3-cloro-4-[[6-(alilmetilammo)-hexil]-oxi]-benzofenona, 2,4-[[(4-dimetilarnmo)-2-butenil]-oxi]-3,4,-dibromobenzofenona, 4- [[4-(dimetilamino)-2-butenil]-oxi]-3-clorobenzofenona, 4’-bromo-3-cloro-4-[[6^dimetilaiiiino)-hexil]-oxi]-beiizofenona, 3,4-diclorofeniI-4’-[(dimetilamino)-metil]-4-bifemlcetona, 4 ’-[(alilmetilamiiio)-metil]-4-bifenilil-3,4-diclorofenilcetona, (RS)-4 ’ -(dimetUaminometil)-4-bifenil-2,6-dimeti] -5 -heptenilcetona, p-bromofenil-2-cloro-4’-[(dimetilammo)-metil]-4-bifemlcetona, 4’-[(dimetilanimo)-metil]-4-bifemlil-propilcetona.
- 9. Compostos de fórmula estrutural I de acordo com a reivindicação 1, os quais são se-leccionados entre o conjunto constituído por [4-[6-(alilmetUammo)-hexiloxi]-fenil]-(4-bromofenil)-metanona, [4-[4-(ablmetilamino)-butoxi]-feml]-(4-bromofenil)-metanona, [4-[6-(alilmetQammo)-hexiloxi]-3-flúor-fenil]-(4-bromofenil)-metanona, [4-[6-(alilmetilamino)-hexiloxi]-2-flúor-feml]-(4-bromofenil)-metanona, (E)-[4- [4-(alilmetilamino)-but-2-eniloxi] -fenil]-(4-trifluorometilfenil)-metanona, (E)-[4-[4-(alilmetilamino)-but-2-eniloxi]-3-fIúor-fenil]-(4-bromofenil)-metanona, (E)-l-[4-[4-(alilmetilamino)-but-2-emloxi]-fenil]-5-metil-hexano-l-ona, (E)- [4- [4-(alilmetilamino)-but-2-eniloxi] -fenil] -(4-iodofenil)-metanona, (E)- l-[4-(alilmetilamino)-but-2-eniloxi]-3-flúor-fenil]-5-metil-hexano- 1-ona, (E)-[4-[4-(aliImetilammo)-but-2-eniloxi]-3-fIúor-benzoíl]-benzonitrilo, (E)-4-[4-[4-(alilmetilamino)-but-2-eniloxi]-benzoíl]-benzonitrilo, (E)-[4-[4-(alilmetilamino)-but-2-eniloxi]-3-flúor-fenil]-(2,6-difIúor-fenil)-metanona, (E)- l-[4-[4-(alilmetilamino)-but-2-eniloxi]-fenil]-5-metil-hex-4-eno- 1-ona, 6 1 (E)-[4-[4-(alilmetUamino)-but-2-eniloxi]-2-flúor-feml]-(4-bromofeml)-metanona, (E)-[4-[4-(alilmetUammo)-but-2-eniloxi]-fenil]-(4-flúor-fenil)-metanona, (E)-1 -[4-[4-(alilmetilainino)-but-2-emIoxi]-3 -flúor-feml]-6-metiI-hept-5-eno-2-ona, (E)-2-[4-[4-(alilmetilamino)-but-2-emloxi]-3-flúor-feml]-l-(4-bromofeml)-etanona, (E)-2-[4-[4-(alilmetiIamino)-but-2-eniIoxi]-feniI]-(4-bromofeni])-etanona, (E)-(4-bromofenil)-[4-[4-(etilmetilaiiiino)-but-2-emloxi]-fenil]-metanona, 4’-[(alilmetilamino)-metil]-2-cloro-4-bifeiiilil-p-bromofeml-cetona. Lisboa, 20 de Abril de 2000A.O.P.L Rua do Salitre, 195, *Vc-Drt 1250 LISBOA
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