PT638073E - Derivados de 1-piperazino-1, 2-dihidroindeno - Google Patents

Derivados de 1-piperazino-1, 2-dihidroindeno Download PDF

Info

Publication number
PT638073E
PT638073E PT93909807T PT93909807T PT638073E PT 638073 E PT638073 E PT 638073E PT 93909807 T PT93909807 T PT 93909807T PT 93909807 T PT93909807 T PT 93909807T PT 638073 E PT638073 E PT 638073E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
dihydro
inden
trans
fluorophenyl
chloro
Prior art date
Application number
PT93909807T
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Bregnedal
Klaus Bogeso
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of PT638073E publication Critical patent/PT638073E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

έ>3S-0?3 Γ
DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE 1-PIPERAZINO-1,2-DIHIDROINDENO" A presente invenção relaciona-se com novos derivados de 1-piperazino-1,2-dihidroindeno e seus sais de adição de ácido com actividade sobre os receptores de dopamina do sistema nervoso central, em particular acção antagonista potente sobre receptores Di de dopamina (DA Di ), com medicamentos compreendendo esses derivados como princípios activos, e com a utilização desses derivados no tratamento de doenças do sistema nervoso central.
Os novos derivados de 1-piperazino-l,2-dihidroindeno da invenção são isómeros trans (em relação ao sistema anelar do indano) representados pela fórmula I seguinte: R3
i em que X é hidrogénio, halogéneo, trifluorometilo ou Ci_4 alquilo; Y é hidrogénio ou halogéneo;
Ar é um grupo fenilo ou um grupo fenilo substituído com halogéneo, ou Ar é um grupo tienilo;
Rl é hidrogénio, Ci_4 alquilo ou Ci_4 alquilo substituído com hidroxilo; r2 é Ci_4 alquilo; ou 1 R1 e R2 conjuntamente com os átomos de azoto e carbono, respectivamente, aos quais estão ligados formam um anel de piperidina fundido com o anel de piperazina, anel de piperidina esse que pode ser opcionalmente substituído por hidroxilo; R3 é hidrogénio ou Ci_4 alquilo; ou R2 e R3 conjuntamente com os átomos de carbono ao qual estão ligados formam um anel espirocicloalquilo com 3 até 7 membros; desde que R2 e R3 não possam formar um anel quando R1 e R2 conjuntamente formam um anel. 0 termo Ci_4 alquilo pretende significar um grupo alquilo linear ou ramificado, tal como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, etc. l-Piperazino-3-fenilindanos relacionados que são não substituídos nos átomos de carbono do anel de piperazina e que apresentam actividade neuroléptica potencial foram anteriormente descritos na patente US NS 4,443,448. A actividade neuroléptica foi medida como a capacidade dos compostos para bloquear estereotipias por fenidato de metilo ou anfetamina e como a capacidade para induzir catalepsia. Embora actualmente considerada como indicando efeitos secundários, a catalepsia indica no entanto actividade dopaminérgica. Verificou-se também que alguns dos compostos apresentam efeito como inibidores da reabsorção de dopamina. Posteriormente, foram descritos resultados de ligação aos receptores D2 de DA para alguns destes compostos (K. P. Bogeso, J. Med. Chem. 1983, 26, 935-947) mostrando uma afinidade elevada para receptores D2· Além disso, a afinidade para receptores Di de DA, medida como a inibição da ligação de 3H-pifluxitol, de um composto desta série, i.e. tefludazina, foi descrita como sendo substancialmente inferior à afinidade para D2 medida como a inibição da ligação de 3H-espiperona (0. Svensen et ai., Drug Dev. Res. 1986, 7, 35-47).
Outros l-piperazino-3-fenilindanos estão descritos na patente US N2 4,684,650. Mostrou-se que estes compostos 2 Λ-
antagonistas de 5-HT2 selectivos, que são inactivos ou apenas fracamente activos como antagonistas de DA in vivo (antagonismo a fenidato de metilo). Os resultados de afinidade para receptores D2 desta série foram descritos por K. P. Beges0 em J. Med. Chem. 1988, 31, 2247-2256 e tal como previsto tinham muito menor afinidade para receptores D2 do que para receptores 5-HT2. A afinidade para Di para um composto, irindalona (medida como a inibição da ligação de 3H-SCH) era ainda menor do que a afinidade para D2 (Hyttel et al., Drug. Dev. Res. 1988, 15, 389-404).
Observou-se um perfil de inibição mista de receptores D1/D2 de DA com alguns dos chamados compostos neurolépticos "atípicos", em particular com clozapina, para os quais essas actividades foram demonstradas em modelos animais medindo os efeitos sobre receptores Di e D2 (J. Arnt e J. Hyttel; J. Neural Transmission 1986, 67, 225-240). Além disso, esta observação é apoiada por estudos de ligação de ligandos in vitro e in vivo (J. Hyttel e J. Arnt; Neurobiology of Central Dl dopamine receptors, Plenum Publishing Corporation, 1986. P. H. Andersen; Eur. J. Pharm. 1988, 146, 113-120).
Recentemente, a ocupação mista de receptores Di e D2 por clozapina foi demonstrada por experiências de varrimento por PET em doentes esquizofrénicos (G. Sedvall; TINS 1990, 13, 302-308). A vantagem de actividade mista D1/D2 é que aparentemente é necessária uma ocupação menor de cada tipo de receptor de forma a controlar a psicose. Para antagonistas de D2 (como haloperidol ou perfenazina) são necessárias ocupações mais elevadas de receptores D2, mas estas são acompanhadas por efeitos secundários extrapiramidais (G. Sedvall, 1990, ver acima).
Para além da actividades sobre receptores Di e D2, a clozapina também tem afinidade elevada para receptores 5-HT2· Actualmente crê-se que este efeito tem uma influência positiva sobre os sintomas negativos em doentes esquizofrénicos, com base 3
V y em estudos do antagonista de receptores 5-HT2 e moderado de receptores de dopamina, setoperona (Ceulemans et ai.; Psychopharmacology 1985, 85, 329-332).
Demonstrou-se que o antagonista de 5-HT2 selectivo ritanserina é um antidepressivo e melhora os sintomas depressivos da esquizofrenia (E. Klieser, w. H. Strauss; Pharmacopsychiat. 1988, 21, 391-393) e demonstrou-se que exerce num animal de ensaio efeitos reminiscentes de actividade ansiolitica (F. C. Colpart et al.; Psychopharmacology 1985, 86, 303-305). Além disso demonstrou-se que a ritanserina melhora a qualidade do sono (P. A. J. Janssen; Pharmacopsychiat. 1988, 21, 33-37).
Além disso, experiências com animais indicaram que o antagonismo para receptores 5-HT2 pode reduzir a incidência de efeitos secundários extrapiramidais induzidos pelos neurolépticos clássicos (Balsara et al.; Psychopharmacology 1979, 62, 67-69) e verificou-se que a ritanserina alivia o parkinsonismo induzido por neurolépticos (Bersani et al.; Clinicai Neuropharmacology 13, NS 6 (1990), 500-506).
Finalmente, é conhecido que a 5-HT está envolvida em ataques de enxaqueca. São vários os elos entre a 5-HT e os ataques de enxaqueca e sugerem um número de mecanismos através dos quais a 5-HT pode estar envolvida (Script Report; "Migraine - Current trends in research and treatment"; PJB Publications Ltd.; Maio de 1991). Vários antagonistas de 5-HT2 estão em ensaios clínicos como agentes anti-enxaqueca, tais como sergolexole (c.f. por exemplo Pharma Projects, Maio de 1991, 1359-1365).
Demonstrou-se (J. Seibyl et al., Abstr. nQ 148.6, 21st Annual Meeting society for Neuroscience, New Orleans, Novembro 10-15, 1991) que o inibidor da reabsorção de DA mazindol pode ser um adjuvante útil para medicação neuroléptica corrente para 4 rr ^^
\1 N o tratamento de sintomas negativos refractários em pacientes esquizofrénicos ambulatórios de outro modo estáveis.
Além disso, os inibidores da reabsorção de DA podem ser úteis no tratamento da doença de Parkinson, como agentes antidepressivos ou no tratamento da dependência de cocaína. O possível efeito sobre a doença de Parkinson baseia-se no facto de os inibidores da reabsorção de DA serem eficazes na prevenção da toxicidade nigroestriatal da neurotoxina MPTP (R. A. Mayer et al. , J. Neurochem. 1986, 47 , 1073-1079), e de substâncias semelhantes a MPTP e outras neurotoxinas que utilizam o veiculo de reabsorção de DA poderem estar envolvidas no desenvolvimento da doença de Parkinson. A dopamina pode desempenhar um papel importante na etiologia de perturbações afectivas (P. Willner, Brain. Res. Rev. 1983, 6, 211-224, 225-236 e 237-246; K. P. B0ges0, J. Med. Chem. 1985, 28, 1817-1828) e crê-se que os inibidores da reabsorção de DA são eficazes no tratamento da depressão (W. Jansen, Pharmacopsychiat. 1982, 15, 205-209; H. J. Funke,
Pharmacopsychiat., 1986, 19, 120-123). A cocaína, droga estimulante e muito utilizada abusivamente, é um inibidor da reabsorção de DA. Demonstrou-se que as potências da cocaína e de análogos da cocaína em estudos de auto-administração correlacionam bem com a sua potência inibidora da reabsorção de DA (M. C. Ritz, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1988, 12, 233-239). Em macacos-esquilos os inibidores da reabsorção de DA mostram efeitos de comportamento semelhantes à cocaína (S. Rozenzweig-Lipson et al., Psychopharmacology, 1992, 107, 186-194). Contudo, em seres humanos, a cocaína administrada intravenosamente ou por inalação, tem uma acção rápida e uma duração de acção relativamente curta que se supõe ser uma parte importante do seu efeito estimulante. Os inibidores da reabsorção de DA com propriedades farmacocinéticas diferentes podem não ter um 5
L-L r potencial de habituação semelhante e consequentemente poderiam ser úteis no tratamento da dependência de cocaina e na prevenção da recaida (S. Rosenzweig-Lipson et ai., Psychopharmacology, 1992, 107, 186-194).
Verificou-se agora surpreendentemente que os compostos de Fórmula I definida acima têm afinidade elevada para receptores Di e que em geral têm uma afinidade mais elevada para receptores Di do que para receptores D2· Além disso demonstrou-se que têm uma afinidade elevada para receptores 5-HT2 e só induzem catalepsia em ratos em doses relativamente elevadas. Finalmente, verificou-se que muitos dos compostos têm um efeito inibidor da reabsorção de dopamina.
As provas acima referidas em relação a efeitos de substâncias que têm um perfil misto D1/D2 indica que os presentes compostos são úteis como neurolépticos com efeito sobre a psicose, incluindo sintomas positivos de esquizofrenia. Adicionalmente, a actividade antagonista de receptores 5-HT2 sugere que os compostos têm um risco baixo de efeitos secundários extrapiramidais (tal como evidenciado pelos efeitos cataleptogénicos relativamente fracos). As actividades inibidoras de antagonismo para 5-HT2 e de reabsorção de dopamina indicam que também podem ter um efeito benéfico sobre os sintomas negativos da esquizofrenia. Assim, os presentes compostos provaram ser neurolépticos muito prometedores com uma baixa incidência de efeitos secundários extrapiramidais. Além disso, a actividade antagonista de receptores 5-HT2 indica que também podem ter um efeito sobre a ansiedade, depressão, perturbações do sono, enxaqueca, e doença de Parkinson (síndroma Parkinsoniano) enquanto que a inibição da reabsorção de dopamina com ou sem actividade antagonista de dopamina concomitante mostra que podem ser eficazes no tratamento da utilização abusiva de cocaina. Adicionalmente, a inibição da reabsorção de dopamina indica que podem ser úteis no tratamento da doença de Parkinson e da depressão. 6 Só os isómeros trans dos derivados de 1-piperazinoindano de Fórmula I são activos, não tendo os isómeros cis actividade significativa.
Em conformidade, num primeiro aspecto a presente invenção relaciona-se com os isómeros trans dos compostos de Fórmula geral I tal como definida acima e seus pró-fármacos e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
Os isómeros trans, em relação ao sistema anelar do indano, da invenção existem como pares de isómeros opticamente activos e esses isómeros estão dentro do âmbito da presente invenção. Até agora verificou-se que a actividade antagonista de Di (e de 5-HT2) reside predominantemente num dos isómeros ópticos enquanto que as propriedades de inibição da reabsorção de dopamina residem no enantiómero oposto. Em certos casos também o anel de piperazina de compostos de Fórmula I contém átomos de carbono quirais. Os esteroisómeros resultantes também estão dentro do âmbito da invenção.
Os pró-fármacos da presente invenção são i.a. ésteres com grupos hidroxilo disponíveis. Estes ésteres decompôr-se-ão adequadamente de forma a libertar o composto da invenção ao longo de um período de tempo desejado quando administrados parentericamente como uma formulação "depot" num óleo apropriado, tal como óleo de côco, e.g. viscoleo®, óleo de amendoim, óleo de sésamo, óleo de sementes de algodão, óleo de milho, óleo de soja, azeite, etc. ou ésteres sintéticos de ácidos gordos e glicerol ou propilenoglicol.
Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção são sais formados com ácidos orgânicos ou inorgânicos não-tóxicos. Exemplificativos desses sais orgânicos são os com os ácidos maleico, fumárico, benzóico, ascórbico, embónico, succínico, oxálico, bis-metilenossalicílico, metanossulfónico, etanodissulfónico, 7 r- L· ^^ acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinâmico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-amino-benzóico, glutâmico, benzeno sulfónico e teofilino acético, bem como as 8-halogenoteofilinas , por exemplo 8-bromoteofilina. Exemplificativos desses sais inorgânicos são os com os ácidos clorídrico, bromidrico, sulfurico, sulfâmico, fosfórico e nítrico.
Tal como referido acima a presente invenção relaciona-se com compostos de fórmula I em que X é hidrogénio, halogéneo, trifluorometilo ou Ci_4 alquilo; Y é hidrogénio ou halogéneo;
Ar é um grupo fenilo ou um grupo fenilo substituído com halogéneo, ou Ar é um grupo tienilo; r! é hidrogénio, Ci_4 alquilo ou Ci_4 alquilo substituído com hidroxilo; R2 é Ci_4 alquilo; ou R1 e r2 conjuntamente com os átomos de azoto e carbono, respectivamente, aos quais estão ligados formam um anel de piperidina fundido com o anel de piperazina, anel de piperidina esse que pode ser opcionalmente substituído por hidroxilo; R^ é hidrogénio ou Ci_4 alquilo; ou R2 e r3 conjuntamente com os átomos de carbono ao qual estão ligados formam um anel espirocicloalquilo com 3 até 7 membros; desde que R2 e R^ não possam formar um anel quando r! e R2 conjuntamente formam um anel.
Compostos particularmente preferidos são aqueles em que: X é hidrogénio, um átomo de cloro, bromo ou flúor, metilo ou trifluorometilo; Y é hidrogénio;
Ar é fenilo, fluorofenilo ou tienilo; 8 f— Lcj R1 é hidrogénio, metilo, 2-propilo, hidroxipropilo ou hidroxietilo; r2 é metilo, etilo ou 2-propilo e R3 é hidrogénio, metilo ou etilo; ou R2 e R3 conjuntamente com os átomos de carbono ao qual estão ligados formam um anel espirociclobutilo ou espirociclopentilo.
Num segundo aspecto a presente invenção relaciona-se com uma preparação medicinal compreendendo pelo menos um derivado de Fórmula geral I tal como definido acima ou um seu pro-fármaco ou sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável conjuntamente com um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Como se pode verificar pelo que foi referido acima essa preparação farmacêutica pode convenientemente compreender um enantiómero puro, um racemato ou qualquer outra mistura de dois enantiómeros.
Num aspecto adicional a presente invenção relaciona-se com um método para o tratamento de uma doença do sistema nervoso central, preferencialmente psicose, esquizofrenia (tanto sintomas positivos como negativos), ansiedade, depressão, perturbações do sono, enxaqueca, doença de Parkinson ou utilização abusiva de cocaina, compreendendo o passo de administração de uma dose terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula geral I tal como definido acima ou de um seu pro-fármaco ou de um seu sal de adição de ácido conjuntamente com um veiculo ou diluente ao doente dela necessitado.
Os compostos de Fórmula I e os seus sais de adição de ácido podem ser administrados por qualquer via adequada, por exemplo oralmente na forma de comprimidos, cápsulas, pós, xaropes, etc., ou parentericamente na forma de soluções para injecção.
Preparações farmacêuticas adequadas podem ser preparados por métodos bem conhecidos na arte. Convenientemente, os 9
compostos da invenção são administrados em forma de dosagem unitária contendo o referido composto numa quantidade de cerca de 0,05-100 mg, preferencialmente cerca de 1-50 mg. A dose diária total normalmente varia desde cerca de 0,1 até 500 mg do composto activo da invenção.
Além disso a invenção relaciona-se com um método para a preparação dos novos derivados de Fórmula I, que compreende: a) tratamento de um composto de Fórmula II seguinte:
X
11 com um derivado de piperazina de Fórmula III:
III em que as fórmulas X, Y, Ar, Ri, R2 / R3 e R4 são tal como definidas acima, e Z é halogéno ou -OSO2R6 em que R6 é alquilo tal como CH3 ou arilo tal como p-toluílo; b) tratamento de um composto de Fórmula IV seguinte: 10 \
I----
em que X, Y, Ar, R2, R3 e R4 são tal como definidos acima, com um composto de fórmula Ri-Z em que Rj e Z são tal como definidos acima excepto que Ri não pode ser hidrogénio, ou com um epóxido de fórmula CHs^—-,CH-R'
No/ em que R' é hidrogénio, metilo, etilo, etenilo, cicloalquilo ou cicloalquilalquilo; c) tratamento de um composto de Fórmula IV com um composto R"-CHO, em que R" é hidrogénio, C1-C3 alquilo, C2-C3 alcenilo, cicloalquilo ou cicloalquilalquilo na presença de um agente redutor; d) tratamento de um composto de Fórmula IV com HCHO/HCOOH para produzir derivados de Fórmula I em que Ri = metilo (metilação de Eschweiler-Clarke); e) redução de um composto de Fórmula V: 11
em que X, Y, Ar, R2, R3 e R4 são tal como definidos acima e R' é hidrogénio, alcoxi inferior, C1-C3 alquilo, C2-C3 alcenilo, cicloalquilo ou cicloalquilalquilo; f) redução de um composto de Fórmula VI:
VI em que X, Y e Ar são tal como definidos acima e um ou mais dos substituintes R'i, R'2/ R'3 e R’4 contêm um ou mais grupos éster, cetona ou aldeído com um agente redutor adequado ao correspondente composto contendo um ou mais grupos hidroxilo. 0 método a) é preferencialmente realizado num solvente inerte tal como acetona ou metil isobutil cetona utilizando ou um excesso da piperazina reagente ou utilizando quantidades equimolares de reagentes na presença de um carbonato de um metal alcalino tal como carbonato de potássio ou outra substância alcalina a temperaturas de refluxo. 12
0 método b) é preferencialmente realizado num solvente inerte tal como etanol ou isobutil cetona na presença de uma carbonato de um metal alcalino tal como carbonato de potássio ou outra substância alcalina a temperaturas de refluxo. O método c) é preferencialmente realizado num solvente inerte tal como um álcool (e.g. metanol) ou um éter (e.g. tetrahidrofurano) por hidrogenação na presença de um catalisador adequado tal como Pt02 ou Pd ou por utilização de um borohidreto tal como NaCNBH3 a um pH de 5-6. 0 método d) é preferencialmente realizado com um excesso de formaldeido em ácido fórmico a temperaturas de refluxo. 0 método e) é preferencialmente realizado num solvente inerte tal como éter dietilico ou tetrahidrofurano utilizando um agente redutor adequado tal como LÍAIH4. 0 método f) é preferencialmente realizado num solvente inerte tal como éter dietilico ou tetrahidrofurano utilizando um agente redutor adequado tal como LÍAIH4 ou um borohidreto e.g. NaBH4.
Os sais de adição de ácido dos compostos da invenção são facilmente preparados por métodos bem conhecidos na arte. Faz-se reagir a base ou com a quantidade calculada de ácido orgânico ou inorgânico num solvente miscivel com água, tal como acetona ou etanol, com isolamento do sal por concentração e arrefecimento, ou com um excesso do ácido num solvente imiscivel em água, tal como éter etilico ou clorofórmio, separando-se directamente o sal desejado. É claro que estes sais também podem ser preparados pelo método clássico de decomposição dupla de sais apropriados. A separação dos compostos de Fórmula I nos isómeros ópticos individuais pode ser realizada por métodos bem conhecidos na arte. 13
Os compostos de Fórmula II podem ser preparados a partir das correspondentes 2,3-dihidro-inden-l-onas por um método analogamente ao método descrito na Patente U.S. NO 4,443,448, Patente U.S. NQ 4,684,650, e J. Med. Chem. 1983, 26, 935-947. As indanonas foram preparadas ou por ciclização dos correspondentes ácidos difenilpropiónicos ou mais convenientemente tal como descrito para compostos semelhantes na Patente U.S. Ns 4,873,344 e em J. Org. Chem. 1990, 5, 4822 a partir de ésteres de ácido 1-amino-3-ciano-2-carboxílico adequadamente substituído que por sua vez também podem ser preparados tal como descrito na Patente U.S. NS 4,873,344.
Alguns derivados de piperazina III estão disponíveis comercialmente (2-metilpiperazina, 2,5-dimetilpiperazina e 2,6-dimetilpiperazina) enquanto que outras piperazinas foram preparadas por métodos estabelecidos na literatura: 2-isopropil-piperazina (Beilstein 3 & 4 ergãnzungswerk, 23, 430 e referências ai citadas); octahidropirido[1,2-a]pirazina, Illa (Peck R. L. e Day A. R.; J. Heterocycl. Chem. 1969, 6, 181-185).
Illb IIIC Illd
Illa O 1,4-diazaespiro[5.5]undecano, Illb e 6,9-diazaespiro[4.5]decano, nic, foram descritos na literatura (Granger R. et al.j Trav. Soc. Pharm. Montpelller 1965, 25, 313-317) mas tal como o 5,8-diazaespiro[3.5]nonano, Illd, foram preparados pelo mesmo procedimento tal como descrito adiante para a 2,2-dimetilpiperazina e a 2,2-dietilpiperazina.
Evidentemente, os compostos de Fórmula IV podem ser preparados pelo método a). Os compostos de Fórmulas V e VI podem 14 | ^ )=^-.—ç. ser preparados a partir de compostos de Fórmula IV por métodos bem conhecidos na arte. A seguir a invenção é adicionalmente ilustrada por exemplos que não são de forma alguma limitativos da invenção. EXEMPLOS Exemplo 1 2,2-Dimetilpiperazina. A uma mistura de isobutiraldeido (790 g, 10,95 mol) e dioxano (39,5 g, 0,45 mol) em éter seco (4 L) adicionou-se 11 mL de bromo à temperatura ambiente. A mistura foi arrefecida a 5°C e adicionou-se mais 509 mL (1588 g, 9,93 mol) de bromo a 5-10°C. A mistura reaccional foi vertida em 4 L de água gelada após o que se adicionou gradualmente carbonato de sódio (600 g) com agitação. A fase orgânica foi separada, seca (MgS04) e destilada para dar 1150 g (69,6%) de 2-bromo-isobutiraldeido, p.e. 70-77°C (170 mmHg).
Adicionou-se 2-bromo-isobutiraldeído (1070 g, 7,09 mol) com agitação vigorosa a uma mistura de etilenodiamina (2,2 kg, 36,6 mol) e tolueno a 5-10°C. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante lhe foi depois aquecida a refluxo durante 30 min. A fase de tolueno foi separada e a fase inferior foi extraída duas vezes com 500 mL de tolueno. A fase de tolueno foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi destilado para dar 450 g (56,6%) de 2,2-dimetil-l,2,5,6-tetrahidro-pirazina em bruto, p.e. 80-120°C (170 mmHg). A uma solução de 2,2-dimetil-l,2,5,6-tetrahidro-pirazina em bruto (450 g) em 1 L de etanol adicionou-se Pd/C a 5% (20 g) e a mistura reaccional foi hidrogenada num aparelho Parr a 3,5 ato até ter terminado o consumo de hidrogénio (2,2 mol). Após 15 filtração a mistura reaccional foi destilada à pressão atmosférica. A fracção com ponto de ebulição 140-180°C foi recolhida e redestilada para dar 159 g (19,8% a partir de 2-bromo-isobutiraldeído) de 2,2-dimetilpiperazina, p.e. 150-170°C (760 mmHg). ΧΗ RMN (250 MHz, CDCI3) δ 1,12 (s, 6H), 1,343 (s largo, 2H, NJÍ), 2,60 (s, 2H), 2,76 (t, 2H), 2,85 (t, 2H). 0 produto solidificou quando deixado em repouso (p.f. abaixo de 35°C). A 2,2-dietilpiperazina e os derivados de piperazina Illa-d foram preparados de modo semelhante.
Exemplo 2 (±)-Trans-4-[6-cloro-3-(4-fluorofenil)-2, 3-dihidro-lH-inden-l-il]-2,2-dimetilpiperazina, hemifumarato, 1.
Uma mistura de 1,6-dicloro-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-lií-indeno (28 g, 0,1 mol), 2,2-dimetilpiperazina (15 g, 0,13 mol) e carbonato de potássio (30 g) em acetona (250 mL) foi aquecida a refluxo durante 18 h. A mistura reaccional foi evaporada sob vácuo e tratada com água e éter. A fase etérea foi separada e extraída com ácido metano sulfónico 1 Μ. A base foi liberta com hidróxido de sódio 10 M, extraída com éter e seca (MgSC>4). Após filtração e evaporação sob vácuo o resíduo foi dissolvido em acetona e tratado com ácido fumárico. 0 sal fumarato foi filtrado para dar 27 g de 1 como o sal hemifumarato, p.f. 240-241°c. Uma amostra recristalizada de etanol tinha p.f. 242-244°C. Pureza isomérica (TLC): 95% do isómero trans (racemato). CHN calculada: 66,25%; 6,30%; 6,72%. CHN encontrada: 66,05%; 6,49%; 6,44%. 16 Γ
L· K t
Exemplo 3 (±)-Trans-4-[6-cloro-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-lff-inden-l-il]-l,2,2-trimetilpiperazina, maleato, 2.
Uma mistura do hemifumarato de 1 (23 g, 0,055 mol, ver Exemplo 1), formaldeido a 37% (100 mL) e ácido fórmico (100 itiL). A solução limpida foi aquecida num banho de vapor durante 2 h depois foi evaporada sob vácuo. O resíduo foi convertido na base do modo convencional. A base foi dissolvida em acetato de etilo e tratada com ácido maleico. O maleato foi recristalizado de acetato de etilo para dar 13,5 g (50%) de 2, maleato, p.f. 143-146°C. Pureza isomérica (TLC): >98% do isómero trans (racemato). CHN calculada: 63,85%; 6,20%; 5,73%. CHN encontrada: 63,77%; _6.27%;_ 5,65%.
Os métodos descritos no Exemplo 2 e no Exemplo 3 (derivados N-metilo) foram utilizados para a preparação dos compostos seguintes: (±)-Trans-4-[3-fenil-2,3-dihidro-lH-inden-l-il]-1,2,2-trimetilpiperazina, dimaleato; p.f. 162-165°C. Composto 3. (±)-Trans-2,2-dimetil-4-[6-metil-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-ΙΗ-inden-l-il]piperazina; p.f. 108-110°C. Composto 4. (±) -Trans-4- [ 6-metil-3- (4-f luorofenil) -2,3-dihidro-líT-inden-l-il]-l,2,2-trimetilpiperazina; p.f. 119-121°C. Composto 5. (±)-Trans-2,2-dimetil-4-[6-trifluorometil-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-líT-inden-l-il]piperazina; p.f. 94-95°C. Composto 6. (±)-Trans-4-[6-trifluorometil-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-lff-inden-l-il]-1,2,2-trimetilpiperazina; p.f. 112-114°C. Composto 7 . (±)-Trans-4-[6-bromo-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-lff-inden-l-il]-1,2,2-trimetilpiperazina, 1,5 fumarato; p.f. 142-145°C. Composto 8. 17 t (±)-Trans-4-[5,6-dicloro-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-lH-inden-1-il]-l,2,2-trimetilpiperazina, 1,5 fumarato; p.f. 182-184°C. Composto 9. (±)-Trans-4-[6-cloro-3-fenil-2,3-dihidro-lfí-inden-l-il]-1,2,2-trimetilpiperazina, 1,5 maleato; p.f. 170-171°C. Composto 10. (±)-Trans-4-[6-cloro-3-(2-fluorofenil)-2,3-dihidro-lff-inden-l-il ]-1,2,2-trimetilpiperazina, dimaleato; p.f. 154-156°C. Composto 11. (±)-Trans-4-[6-cloro-3-(3-fluorofenil)-2,3-dihidro-ltf-inden-l-il]-1,2,2-trimetilpiperazina, dimaleato; p.f. 140-142°C. Composto 12. (±) -Trans-4- [ 6-cloro-3- (3-tienil) -2,3-dihidro-líí-inden-l-il ] - 2.2- dimetilpiperazina, dimaleato; p.f. 163-165°C. Composto 13. (±) -Trans-4- [ 6-cloro-3- (3-tienil) -2,3-dihidro-l/í-inden-l-il ]- 1.2.2- trimetilpiperazina, dicloridrato; p.f. 173-176°C. Composto 14. (±)-Trans-4-[4-cloro-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il ]-1,2,2-trimetilpiperazina, dioxalato; p.f. 120-125°C. Composto 15. (±)-Trans-4-[5-cloro-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il]-1,2,2-trimetilpiperazina; p.f. 126-128°C. Composto 16. (±)-Trans-4-[7-cloro-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il]-1,2,2-trimetilpiperazina, 1,3 oxalato; p.f. 153-155eC. Composto 17. (±)-Trans-4-[6-cloro-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il]-l,2-dimetilpiperazina, dimaleato; p.f. 181-183°C. Composto 18.
Trans-4- [ 6-cloro-3- (4-f luorof enil) -2,3-dihidro-lJ7-inden-l-il ]-2-(2-propil)-piperazina, dimaleato; p.f. 135-137°C. Par 1 de isómeros trans diastereoméricos. Composto 19.
Trans-4- [ 6-cloro-3- (4-f luorofenil) -2,3-dihidro-lfí-inden-l-il ] -2-(2-propil)-piperazina, maleato; p.f. 156-159°C. Par 2 de isómeros trans diastereoméricos. Composto 20.
Trans-4-[6-cloro-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-lfl-inden-l-il]-1-metil-2-(2-propil)piperazina, dimaleato; p.f. 119-122°C. Par 1 de isómeros trans diastereoméricos. Composto 21. 18
V
V
t
Trans-4-[6-cloro-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il]-1-metil-2-(2-propil)piperazina, dimaleato; p.f. 135-137°C. Par 2 de isómeros trans diastereoméricos. Composto 22. (±)-Trans-4-[6-cloro-3-(4-fluorofenil) -2,3-dihidro-lff-inden-l-il]-2,2-dietilpiperazina, fumarato; p.f. 231-233°C. Composto 23. (±)-Trans-4-[6-cloro-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il]-2,2-dietil-l-metilpiperazina, oxalato; p.f. 144-146°C. Composto 24. (±)-Trans-4-[6-cloro-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-lfí-inden-l-il]-(l-trans-2,5-trimetil)piperazina, maleato; p.f. 166-169°C. Composto 25. (±) -Trans-4- [ 6-cloro-3- (4-f luorof enil) -2,3-dihidro-lH-inden-l-il]-(l-cis-2,6-trimetil)piperazina, dioxalato; p.f. 158-160°C. Composto 26. (±)-Trans-4-[6-trifluorometil-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-lff-inden-l-il]-cis-2,6-dimetilpiperazina, dicloridrato; p.f. 255-260°C. Composto 27. (±)-Trans-8-[6-cloro-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il]-5-metil-5,8-diazaespiro[3.5]nonano, dicloridrato; p.f. 188-190°C. Composto 28. (±) -Trans-9-[ 6-cloro-3- (4-f luorof enil) -2,3-dihidro-lfí-inden-l-il]-6-metil-6,9-diazaespiro[4.5]decano, fumarato; p.f. 144-147°C. Composto 29. (±)-Trans-9-[6-cloro-3-(3-tienil)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il]-6-metil-6,9-diazaespiro[4.5]decano, dicloridrato; p.f. 182-184°C. Composto 30. (i) -Trans-4- [ 6-cloro-3- (4-f luorof enil) -2,3-dihidro-lfí-inden-l-il]-1,4-diazaespiro[5.5]undecano, fumarato; p.f. 241-243°C. Composto 31. (±)-Trans-4-[6-cloro-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il ] -1-metil-l , 4-diazaespiro[ 5 . 5 ]undecano, dicloridrato; p.f. 205-207°C. Composto 32. 2-[6-fluoro-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il]-octahidropirido[1,2-a]-pirazina, dicloridrato; p.f. 225-227°C. Mistura 1:1 de isómeros cis e trans. Composto 33. 19 j·"-' L-Cí (±)-Trans-2-[6-cloro-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il]-octahidropirido[l,2-a]-pirazina, dimaleato; p.f. 172-174°C. Composto 34. 2-[6-fluoro-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il]-octahidropirido[1,2-a]-pirazin-8-ol, dicloridrato; p.f. 223-225°C. Mistura 1:1 de isómeros cis e trans. Composto 35. (±)-Trans-4-[7-fluoro-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-lfl-inden-l-il]-l,2,2-trimetil piperazina, oxalato; p.f. 133-135°C. Composto 36. (±) -Trans-4-[ 3- (4-f luorofenil) -2,3-dihidro-líT-inden-l-il ] -1,2,2-trimetilpiperazina, dimaleato; p.f. 135-137°C. Composto 37. (±)-Trans-4-[6-fluoro-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-lff-inden-l-il]-1,2,2-trimetilpiperazina, dimaleato; p.f. 154-154°C. Composto 38.
Exemplo 4 (±)-Trans-4-[6-cloro-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-lJf-inden-l-il]-2,2-dimetil-l-piperazinopropanol, maleato, 39 .
Uma mistura de 1 (base, 6 g, 0,017 mol), 3-cloro-l-propanol (1,9 g, 0,020 mol) e carbonato de potássio (3 g, 0,021 mol) em etanol (250 mL) foi aquecida a refluxo de um dia para o outro. A mistura reaccional foi tratada tal como descrito no Exemplo 2 para dar 6 g de base em bruto. A base foi convertida no sal maleato em acetato de etilo e foi recristalizada duas vezes de acetona-éter para dar 2,5 g de 39, maleato, p.f. 177-178°C. Pureza isomérica (TLC): 92% do isómero trans (racemato). CHN calculada: 63,08%; 6,44%; 5,26%. CHN encontrada: 63,28%; 6,15%; 5,62%. 0 método descrito no Exemplo 4 foi utilizado para a preparação dos compostos seguintes: 20 p ^ \i (±)-Trans-4-[6-cloro-3-(4-£luorofenil)-2,3-dihidro-lff-inden-l-il]-2,2-dimetil-l-(2-propil)piperazina, dioxalato; p.f. 157-159°C. Composto 40. (±)-Trans-4-[6-cloro-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il]-2-metil-l-(2-propil)piperazina, dimaleato; p.f. 89-92eC. Composto 41. (±)-Trans-9-[6-cloro-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-lff-inden-l-il]-6-(2-propil)-6,9-diazaespiro[4.5]decanodicloridrato; p.f. 237-238°C. Composto 42.
Exemplo 5 (±)-Trans-4-[6-cloro-3-(4-£luorofenil)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il]-2,2-dimetil-l-piperazinoetanol, 43 .
Uma mistura de 1 (base, 5,4 g, 0,017 mol), bromoacetato de etilo (3,3 g, 0,02 0 mol) e carbonato de potássio (3 g, 0,021 mol) em metil isobutil cetona foi aquecida a refluxo durante 4 h. A mistura reaccional foi evaporada sob vácuo e tratada com éter e água. A fase etérea foi seca (MgS04) e evaporada para dar 7 g do éster em bruto. O éster foi dissolvido em éter seco, adicionou-se LÍAIH4 (2 g) e a mistura foi aquecida a refluxo durante 3 h. O excesso de LÍAIH4 foi destruído com água, a fase orgânica foi decantada, e o produto foi extraído da fase etérea com ácido metano sulfónico 1 N. A base foi liberta com NaOH 10 N, extraída com éter, seca e evaporada sob vácuo. A base cristalizou de éter de petróleo para dar 1,1 g, p.f. 79-81°C. Pureza isomérica (TLC): 99% do isómero trans (racemato). CHN calculada: 68,55%; 7,02%; 6,95%. CHN encontrada: 68,77%; 7,32%; 6,78%. O método descrito no Exemplo 5 foi utilizado para a preparação dos compostos seguintes: 21
LII (±)-Trans-9-[6-cloro-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-lff-inden-l-il]-6-(2-hidroxietil)-6,9-diazaespiro[4.5]decano, dicloridrato; p.f. 167-169°C. Composto 44. (±)-Trans-4-[6-cloro-3-(3-tienil)-2,3-dihidro-lff-inden-l-il]-2,2-dimetil-l-piperazinoetanol, dicloridrato; p.f. 213-215°C. Composto 45.
Exemplo 6 (+) e (-)-Trans-4-[6-cloro-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il]-1,2,2-triimetilpiperazina, maleato, (+)-2 e (-)-2. A uma solução de 2 (base, 70 g, 0,187 mol) em 1 L de acetato de etilo adicionou-se hidrato do ácido (+)-0,0’-dibenzoil-D-tartárico ((+)-DBT, 70,6 g, 0,189 mol). A solução límpida foi deixada à temperatura ambiente de um dia para o outro. 0 sal de (+)-DBT em bruto foi filtrado, seco (rendimento 53 g) e recristalizado de acetato de etilo-metanol. O sal de (+) -DBT (p.f. 123-128°C) foi convertido na base que foi dissolvida em acetona e convertida no cloridrato. Rendimento: 13 g de (-)-2, dicloridrato, p.f. 201-202°C; [<x]^2d -23,4o (c 0,5,
MeOH). 0 primeiro filtrado do sal de (+)-DBT foi evaporado sob vácuo e convertido na base (38 g), que foi dissolvida em acetato de etilo e tratada com hidrato de (-)-DBT (38,3 g) para dar o sal de (-)-DBT. Este foi convertido no cloridrato tal como descrito para o enantiómero-(-). Rendimento: 14,9 g de (+)-2, dicloridrato, p.f. 206-208°C; [ot]22D +24,5° (c 0,5, MeOH). CHN calculada: 59,26%; 6,34%; 6,28%. CHN encontrada: 59,33%; 6,64%; 6,46% ((-)-2). CHN encontrada: 59,05%; 6,47%; 6,04% ((+)-2). 22 «·
Os compostos 29, 37, 40 e 44 foram separados nos seus enantiómeros utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 6: (-)-Trans-9-[6-cloro-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il]-6-metil-6,9-diazaespiro[4.5]decano, dicloridrato; p.f. 204-206°C; [a]22o -13,8° (c 1, DMF). Composto (-)-29. (+)-Trans-9-[6-cloro-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-l#-inden-l-il]-6-metil-6,9-diazaespiro[4.5]decano, dicloridrato; p.f. 204-206°C; [α]22d +10,5° (c 1, DMF). Composto (+)-29. (-)-Trans-4-[3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-l j?-inden-l-il] -1,2,2-trimetilpiperazina, dimaleato; p.f. 197-199°C. [a]22o -2,7° (c 0,5, CH3OH). Composto (-)-37. (+)-Trans-4-[3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il]-l,2,2-trimetilpiperazina, dimaleato; p.f. 198-199°C. [a]22D -2,5° (c 0,5, CH3OH). Composto (+)-37. (-)-Trans-4-[6-cloro-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il]-2,2-dimetil-l-(2-propil)-piperazina, dioxalato; p.f. 169-171°C. [a]22D -18,4° (c 1, MeOH). Composto (-)-40. (+)-Trans-4-[6-cloro-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il]-2,2-dimetil-l-(2-propil)-piperazina, dioxalato; p.f. 171-172°C. [a]22D +18,2° (c 1, MeOH). Composto (+)-40. (-) -Trans-9- [ 6-cloro-3-(4-f luorofenil) -2,3-dihidro-líT-inden-l-il]-6-(2-hidroxietil)-6,9-diazaespiro[4.5]decano, dibromidrato; p.f. 197-199°C. [a]22D -10,2° (c 1, MeOH). Composto (-)-44. (+) -Trans-9- [ 6-cloro-3- (4-f luorofenil) -2,3-dihidro-líT-inden-l-il]-6-(2-hidroxietil)-6,9-diazaespiro[4.5]decano, dibromidrato; p.f. 206-208°C. [a]22D +10,7° (c 1, MeOH). Composto (+)-44.
FARMACOLOGIA
Os presentes compostos foram testados nos seguintes métodos de ensaio farmacológicos bem conhecidos e fiáveis. 23 i i (—^ ------ r \ \
Estudos de ligação a receptores.
Receptores Di de DA. Determinou-se a inibição da ligação de 3H-SCH 23390 a receptores Di de DA em membranas de estriado de ratos tal como descrito por Hyttel, J. e Arnt, J. J. Neural. Transm. 1987, 68, 171.
Receptores D2 de DA. Determinou-se a inibição da ligação de 3h -espiperona a receptores D2 de DA em membranas de estriado de ratos tal como descrito por Hyttel, J. Acta Pharmacol. Toxicol. 1986, 59, 387.
Receptores 5-HTD2- Determinou-se a inibição da ligação de 3H-cetanserina a receptores 5-HT2 em membranas de córtex de ratos tal como descrito por Hyttel, J. Acta Pharmacol. Toxicol. 1987, 61, 126. A afinidade para receptores Dl, D2 e 5-HT2 dos compostos descritos nos exemplos acima está apresentada na Tabela 1 seguinte. Foram incluídos no ensaio os compostos de referência tefludazina, irindalona e clozapina para efeitos de comparação. 24 t r TABELA 1
Ligação a Receptores; valores de IC50 em nM
Composto Dl 3H-SCH D2 3H-Spi 5-HT2 3H-Ket 1 2,1 7,3 3,2 2 1,3 25 2,1 -2 0,68 5,0 1,1 + 2 620 >1000 2000 3 13 140 21 4 5,9 5,6 1,5 5 2,1 4,8 3,4 6 2,8 5,2 7 1,5 5,7 4,5 8 1,8 8,6 3,0 9 18 44 5,9 10 1,6 20 3,2 11 4,4 36 21 12 9,6 280 26 13 1,4 8,2 1,0 14 0,76 6,1 1,7 15 45 55 29 16 37 340 93 17 32 1200 31 18 2,4 12 19 2,2 38 5,6 20 6,0 130 00 00 21 3,2 36 22 43 400 23 4,7 36 11 24 00 00 38 25 19 41 3,4 26 13 120 3,3 27 50 33 25 ^ L·, ^ TABELA 1 (continuação)
Ligação a Receptores; valores de IC50 em nM
Composto Dl 3H-SCH D2 3H-Spi 5-HT2 3H-Ket 28 0,89 6,3 3,0 29 0,85 10 5,2 -29 0,96 4,5 4,0 + 29 6,6 20 13 30 1,8 5,0 3 1 6,4 75 25 32 6,0 24 33 5,8 320 28 34 2,1 11 35 30 1100 36 3,8 74 9,8 37 3,0 29 5,1 -37 2,5 12 2,9 + 37 250 4900 650 38 0,88 11 3,6 39 1,8 9,8 3,0 40 CM 00 0 5,0 4,1 -40 0,66 3,1 2,5 + 40 52 41 1,6 17 42 1,3 8,8 43 1,0 3,0 44 1,9 13 6,0 -44 1,0 5,0 2,5 + 44 51 45 0,82 2,8 Tefludazina 23 10 4,6 Irindalona 890 400 3,4 Clozapina 130 330 _LlS_ 26 Γ
Li
Os resultados na Tabela mostram que em geral os compostos têm afinidade muito elevada para receptores Di (valores de IC50 na gama nanomolar baixa). Na maior parte dos casos a afinidade para receptores D2 é consideravelmente mais baixa. A razão D2/D1 é portanto mais elevada e em muitos casos consideravelmente mais elevada do que para o compostos de referência clozapina. Além disso, os compostos parece terem afinidade para o receptor 5-HT2 e os resultados relativos a compostos resolvidos mostram que as afinidades residem predominantemente num enantiómero.
Inibição da reabsorção de DA. A inibição da reabsorção de DA in Vitro foi determinada tal como descrito por K. Bogeso, J. Med. Chem. 1983, 26, 935-947.
Para compostos racémicos os valores de IC50 para a inibição da reabsorção de DA foram geralmente < 1 pmol. Alguns compostos eram activos na gama nanomolar baixa. Assim, os valores de IC50 eram de 16 nM (composto (+)-2), 15 nM (composto 10), 36 nM (composto 37) e 9 nM (composto 38? o correspondente composto do estado da técnica com um anel de piperazina não substituído tinha um valor de IC50 de 180 nM, ver K. Bogeso, «7. Med. Chem. 1983, 26, 935-947). Observou-se que em compostos resolvidos a inibição da reabsorção de dopamina reside principalmente no enantiómero oposto ao das afinidades de ligação acima referidas.
FARMACOLOGIA IN VIVO
Antagonismo do comportamento em círculos induzido por SK&F 38393 em ratos com lesões 6-OHDA unilaterais.
Este ensaio é um ensaio do efeito antagonista sobre o receptor Di de Di in vivo. 27
I y
As experiências foram realizadas tal como descrito por Arnt, J. e Hyttel, J. J. Neural. Transm. 1986, 67, 225-240. As experiências foram realizadas 2-9 meses após lesão guando se obteve uma resposta em círculos contralateral estável a 2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dihidroxi-l-fenil-lH-3-benzazepina, cloridrato (SK&F 38393) (4,3 pmol/kg = 1,4 mg/kg). Os compostos de teste foram injectados 2 h antes da administração de SK&F 38393. Os efeitos antagonistas foram calculados como a percentagem de inibição das resposta de controlo para cada rato. Utilizou-se quatro a oito animais por dose.
Efeito cataleptogénico em ratos. A catalepsia foi medida em cada hora 1-6 h após a administração do fármaco de teste numa grelha de arame vertical e definida como estando presente após pelo menos 15 s de imobilidade. Registou-se o efeito máximo entre 1-6 h após a administração, utilizou-se um total de 8-12 animais por dose. A maior parte dos compostos eram muito activos como antagonistas de Dl in vivo (antagonismo do comportamento em círculos induzido por SF&F 38393). Para muitos compostos os ED50 estavam na gama de 0,2-2 μιηοΐ/kg. Por exemplo, o ED50 para o composto 38 era de 0,50 μιηοΐ/kg. Para muitos compostos a catalepsia estava ausente ou só era induzida em doses muito mais elevadas do que as doses necessárias para antagonizar o comportamento em círculos induzido por SK&F 38393. Os ED50 no ensaio de catalepsia estavam tipicamente na gama desde 50 até 90 μπιοΐ/kg. Para o composto 38 o ED50 era >68 pmol/kg. Um efeito fraco ou ausente no ensaio de catalepsia indica um baixo potencial para indução de efeitos secundários motores (extrapiramidais) no homem. 28
EXEMPLOS DE FORMULAÇÃO
As formulações farmacêuticas da invenção podem ser preparadas por métodos convencionais na arte. Por exemplo: podem ser preparados comprimidos por mistura do principio activo com adjuvantes e/ou diluentes correntes e compressão subsequente da mistura numa máquina para comprimidos convencional. Exemplos de adjuvantes ou diluentes incluem: amido de milho, amido de batata, talco, estearato de magnésio, gelatina, lactose, gomas, e outros semelhantes. Podem ser utilizados quaisquer outros adjuvantes ou aditivos normalmente utilizados para esses fins tais como corantes, aromatizantes, conservantes, etc., desde que sejam compatíveis com os princípios activos.
As soluções para injecção podem ser preparadas por dissolução do princípio activo e eventuais aditivos numa parte do solvente para injecção, preferencialmente água estéril, ajustando a solução para o volume desejado, esterilizando a solução e enchendo em ampolas ou frascos adequados. Pode ser adicionado qualquer aditivo convencionalmente utilizado na arte, tal como agentes de tonicidade, conservantes, anti-oxidantes, etc.
Exemplos típicos de receituários para a formulação da invenção são como se segue: 1) Comprimidos contendo 5 miligramas do Composto 3 8 calculado como a base livre:
Composto 38 Lactose Amido de batata
Sacarose Sorbitol Talco
Gelatina 2 mg 18 mg 27 mg 58 mg 3 mg 5 mg 2 mg 29 ΐ p u Κ \ι
Povidona 1 mg Estearato de magnésio 0,5 mg 2) Comprimidos contendo 50 miligramas do Composto 28 calculado como a base livre:
Composto 28 5 mg Lactose 16 mg Amido de batata 45 mg Sacarose 106 mg Sorbitol 6 mg Talco 9 mg Gelatina 4 mg Povidona 3 mg Estearato de magnésio 0,6 mg 3) Xarope contendo por mililitro:
Composto 2 10 mg Sorbitol 500 mg Tragacanta 7 mg Glicerol 50 mg Metil-parabeno 1 mg Propil-parabeno 0,1 mg Etanol 0,005 mL Água ad 1 mL 4) Solução para injecção contendo por mililitro:
Composto 2 50 mg Ácido acético 17,9 mg Água estéril ad 1 mL 30 4) Solução para injecção contendo por mililitro:
Composto 29 50 mg Sorbitol 42,9 mg Ácido acético 0,63 mg Hidróxido de sódio 22 mg Água estéril ad 1 mL
Lisboa, 25 de Agosto de 2000
0 AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
31

Claims (4)

  1. REIVINDICAÇÕES Isómeros trans de compostos de 1-piperazino-l,2-dihidroindeno de fórmula geral I:
    I em que X é hidrogénio, halogéneo, trifluorometilo ou Ci_4 alquilo; Y é hidrogénio ou halogéneo; Ar é um grupo fenilo ou um grupo fenilo substituído com halogéneo, ou Ar é um grupo tienilo; r! é hidrogénio, Ci_4 alquilo ou Ci_4 alquilo substituído com hidroxilo; R2 é Ci_4 alquilo; ou R1 e R2 conjuntamente com os átomos de azoto e carbono, respectivamente, aos quais estão ligados formam um anel de piperidina fundido com o anel de piperazina, anel de piperidina esse que pode ser opcionalmente substituído por hidroxilo; R3 é hidrogénio ou Ci_4 alquilo; ou R2 e R3 conjuntamente com os átomos de carbono ao qual estão ligados formam um anel espirocicloalquilo com 3 até 7 membros; desde que R2 e R3 não possam formar um anel quando R^ e R2 conjuntamente formam um anel; bem como os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. (I U t Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X ser hidrogénio, um átomo de cloro, bromo ou flúor, metilo ou trifluorometilo; Y ser hidrogénio; Ar ser fenilo, fluorofenilo ou tienilo; R1 ser hidrogénio, metilo, 2-propilo, hidroxipropilo ou hidroxietilo; R2 ser metilo, etilo ou 2-propilo e R3 é hidrogénio, metilo ou etilo; ou R2 e R3 conjuntamente com os átomos de carbono ao qual estão ligados formarem um anel espirociclobutilo ou espirociclopentilo. Composto de acordo com a reivindicação 1, sendo o referido composto Trans-4-[6-cloro-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il]-2,2-dimetilpiperazina; Trans-4-[6-cloro-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-lff-inden-l-il]-1,2,2-trimetilpiperazina; Trans-4- [ 3-fenil-2,3-dihidro-lff-inden-l-il ]-1,2,2-trimetilpiperazina; Trans-2,2-dimetil-4-[6-metil-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-lH-inden-1-il]piperazina; Trans-4-[6-metil-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il]-1,2,2-trimetilpiperazina; Trans-2,2-dimetil-4-[6-trifluorometil-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il]piperazina; Trans-4-[6-trifluorometil-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il]-l,2,2-trimetilpiperazina; Trans-4-[6-bromo-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il]-1,2,2-trimetilpiperazina; 2 \
    1~ο ^ Trans-4- [5,6-dicloro-3- (4-f luorofenil) -2,3-dihidro-lfí-inden-1-il3-1,2,2-trimetilpiperazina; Trans-4-[6-cloro-3-fenil-2,3-dihidro-lff-inden-l-il]-1,2,2-trimetilpiperazina; Trans-4-[6-cloro-3-(2-fluorofenil)-2,3-dihidro-lff-inden-l-il]-1,2,2-trimetilpiperazina; Trans-4-[6-cloro-3-(3-fluorofenil)-2,3-dihidro-li7-inden-l-il]-l,2,2-trimetilpiperazina; Trans-4-[6-cloro-3-(3-tienil)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il]- 2.2- dimetilpiperazina; Trans-4- [ 6-cloro-3-(3-tienil) -2,3-dihidro-l/T-inden-l-il ] - 1.2.2- trimetilpiperazina; Trans-4-[4-cloro-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il]-1,2,2-trimetilpiperazina; Trans-4- [ 5-cloro-3- (4-f luorofenil) -2,3-dihidro-lfí-inden-l-il]-1,2,2-trimetilpiperazina; Trans-4-[7-cloro-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-lff-inden-l-il]-1,2,2-trimetilpiperazina; Trans-4-[6-cloro-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il]-1,2-dimetilpiperazina; Trans-4 - [ 6-cloro-3- (4-f luorofenil) -2,3-dihidro-lfí-inden-l-il]-2-(2-propil)-piperazina; Trans-4-[6-cloro-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il]-l-metil-2-(2-propil)piperazina; Trans-4-[6-cloro-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il]-2,2-dietilpiperazina; Trans-4-[6-cloro-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il]-2,2-dietil-l-metilpiperazina; Trans-8- [ 6-cloro-3- (4-f luorofenil) -2,3-dihidro-lií-inden-l-il]-5-metil-5,8-diazaespiro[3.5]nonano; Trans-9- [ 6-cloro-3- (4-f luorofenil) -2,3-dihidro-liy-inden-l-il]-6-metil-6,9-diazaespiro[4.5]decano; Trans-9-[6-cloro-3-(3-tienil)-2,3-dihidro-lff-inden-l-il]-6-metil-6,9-diazaespiro[4.5]decano; Trans-4-[6-cloro-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-lff-inden-l-il]-1,4-diazaespiro[5.5]undecano; 3 \
    Trans-4-[6-cloro-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il]-1-metil-l,4-diazaespiro[5.5]undecano; 2-[6-fluoro-3-(4-£luorofenil)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il]-octahidropirido[1,2-a]piraz ina; Trans-2- [ 6-cloro-3- (4-f luorofenil) -2,3-dihidro-lfí-inden-l-il]-octahidropirido[1,2-a]pirazina; 2- [ 6-f luoro-3- (4-f luorofenil) -2,3-dihidro-lií-inden-l-il ] -octahidropirido!1,2-a]pirazin-8-ol; Trans-4- [ 7-f luoro-3- (4-f luorofenil) -2,3-dihidro-lfT-inden-1-il]-1,2,2-trimetilpiperazina; Trans-4-[3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il]- 1.2.2- trimetilpiperazina; Trans-4- [ 6-f luoro-3- (4-f luorofenil) -2,3-dihidro-l/f-inden-1-il]-1,2,2-trimetilpiperazina; Trans-4- [ 6-cloro-3- (4-f luorofenil) -2,3-dihidro-líí-inden-l-il]-2,2-dimetil-l-piperazinopropanol; Trans-4-[6-cloro-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il]-2,2-dimetil-1-(2-propil)piperaz ina; Trans-4-[6-cloro-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il]-2-metil-l-(2-propil)piperazina; Trans-9-[6-cloro-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-lff-inden-l-il]-6-(2-propil)-6,9-diazaespiro[4.5]decano; Trans-4- [ 6-cloro-3- (4-f luorofenil) -2,3-dihidro-l/í-inden-l-il]-2,2-dimetil-l-piperazinoetanol; Trans-9-[6-cloro-3-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il]-6-(2-hidroxi-etil)-6,9-diazaespiro[4.5]decano; Trans-4- [ 6-cloro-3- (3-tienil) -2,3-dihidro-líí-inden-l-il]- 2.2- dimetil-l-piperazinoetanol;
  2. 4. Preparação farmacêutica, caracterizada por compreender pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1 conjuntamente com um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável. 4
  3. 5. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 4 caracterizada por o composto de acordo com a reivindicação 1 estar presente como um enantiómero puro, um racemato ou qualquer outra mistura dos dois enantiómeros.
  4. 6. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 para o fabrico de uma preparação farmacêutica para o tratamento de psicoses, esquizofrenia (quer sintomas positivos quer negativos), ansiedade, depressão, perturbações do sono, enxaqueca, doença de Parkinson ou utilização abusiva de cocaína. Lisboa, 25 de Agosto de 2000 0 AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
    5
PT93909807T 1992-04-28 1993-04-23 Derivados de 1-piperazino-1, 2-dihidroindeno PT638073E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK92551A DK55192D0 (da) 1992-04-28 1992-04-28 1-piperazino-1,2-dihydroindenderivater

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT638073E true PT638073E (pt) 2000-11-30

Family

ID=8094828

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT93909807T PT638073E (pt) 1992-04-28 1993-04-23 Derivados de 1-piperazino-1, 2-dihidroindeno

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5807855A (pt)
EP (1) EP0638073B1 (pt)
JP (1) JP3255416B2 (pt)
KR (1) KR100267635B1 (pt)
AT (1) ATE194003T1 (pt)
AU (1) AU669709B2 (pt)
CA (1) CA2134566C (pt)
CL (1) CL2003002050A1 (pt)
CZ (1) CZ281676B6 (pt)
DE (1) DE69328901T2 (pt)
DK (2) DK55192D0 (pt)
ES (1) ES2148227T3 (pt)
FI (1) FI113862B (pt)
GR (1) GR3034396T3 (pt)
HU (2) HUT71419A (pt)
IL (1) IL105464A (pt)
NO (1) NO306946B1 (pt)
NZ (1) NZ252098A (pt)
PT (1) PT638073E (pt)
RU (1) RU2114106C1 (pt)
SK (1) SK281613B6 (pt)
WO (1) WO1993022293A1 (pt)
ZA (1) ZA932840B (pt)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6251893B1 (en) * 1998-06-15 2001-06-26 Nps Allelix Corp. Bicyclic piperidine and piperazine compounds having 5-HT6 receptor affinity
DE10041478A1 (de) 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung
PL364625A1 (en) * 2001-02-23 2004-12-13 Merck & Co, Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclic nmda/nr2b antagonists
IS7282A (is) * 2001-12-21 2004-05-21 H. Lundbeck A/S Amínóindan afleiður sem serótónín og noradrenalínupptökuhindrar
EP1458704A1 (en) * 2001-12-21 2004-09-22 H. Lundbeck A/S Aminoindane derivatives as serotonin and norepinephrine uptake inhibitors
PL199016B1 (pl) † 2002-06-20 2008-08-29 Adamed Sp Z Oo Sposób wytwarzania olanzapiny
DE10334187A1 (de) * 2003-07-26 2005-03-03 Schwarz Pharma Ag Substituierte 2-Aminotetraline zur Behandlung von Depressionen
DE10334188B4 (de) * 2003-07-26 2007-07-05 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen
BRPI0413595B8 (pt) * 2003-08-18 2021-05-25 H Lundbeck As sal de malonato, composição farmacêutica, uso de um sal de malonato, e, método de fabricação de um composto
RS53369B (sr) * 2003-08-18 2014-10-31 H.Lundbeck A/S Sukcinat i malonat soli trans-4-((1r,3s)-6-hloro-3- fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazin i njihova upotreba kao medikamenta
DE10361258A1 (de) * 2003-12-24 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson
US20050197385A1 (en) * 2004-02-20 2005-09-08 Schwarz Pharma Ag Use of rotigotine for treatment or prevention of dopaminergic neuron loss
DE102004014841B4 (de) * 2004-03-24 2006-07-06 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms
TWI376373B (en) * 2005-02-16 2012-11-11 Lundbeck & Co As H Crystalline base of a pharmaceutical compound
US20080269248A1 (en) * 2005-02-16 2008-10-30 H. Lundbeck A/S Tartrate and Malate Salts of Trans-1-((1R,3S)-6-Chloro-3-Phenylindan-1-Yl)-3,3-Dimethylpiperazine
TWI453198B (zh) * 2005-02-16 2014-09-21 Lundbeck & Co As H 製造反式-1-((1r,3s)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-基) -3 , 3 -二甲基六氫吡與其鹽類之方法及製造4-((1r , 3s）-6 -氯基-3-苯基茚滿-1-基 )-1,2,2-三甲基六氫吡與其鹽類之方法
TW200819426A (en) 2006-08-31 2008-05-01 Lundbeck & Co As H Novel indane compounds
EA018927B1 (ru) * 2008-05-07 2013-11-29 Х. Лундбекк А/С Способ лечения когнитивного расстройства, ассоциированного с шизофренией
AU2009298264A1 (en) * 2008-10-03 2010-04-08 H. Lundbeck A/S Oral formulation
TW201102370A (en) 2009-07-07 2011-01-16 Lundbeck & Co As H Manufacture of 4-((1R,3S)-6-chloro-3-phenyl-indan-1-yl)-1,2,2-trimethyl-piperazine and 1-((1R,3S)-6-chloro-3-phenyl-indan-1-yl)-3,3-dimethyl piperazine
EP2639216B1 (en) 2010-11-09 2018-07-11 Kaneka Corporation Halogenated indenones and method for producing optically active indanones or optically active indanols by using same
JP2014501771A (ja) * 2011-01-07 2014-01-23 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ４−（（１ｒ，３ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジンと１−（（１ｒ，３ｓ）−６−クロロ−３−フェニル−インダン，１−イル）−３，３−ジメチル−ピペラジンとを分割するための方法
PL3135656T3 (pl) 2011-06-20 2019-07-31 H. Lundbeck A/S Deuterowane 1-piperazyno-3-fenyloindany do leczenia schizofrenii
JO3421B1 (ar) 2011-06-20 2019-10-20 H Lundbeck As طريقة لإعطاء 1-((1ار.3س)-6-كلورو-3-فينيل-اندان-1-ايل)-1.2.2-ترايميثيل- بيبيرازين واملاجها لمعالجة انفصام الشخصية
JP2021520382A (ja) * 2018-04-06 2021-08-19 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ２，２−ジメチルピペラジンの調製方法
EP3873885A1 (en) 2018-10-29 2021-09-08 H. Lundbeck A/S Amorphous compounds of formula (i) and amorphous compounds of formula (i) salts
EP3891134A1 (en) 2018-12-03 2021-10-13 H. Lundbeck A/S Prodrugs of 4-((1r,3s)-6-chloro-3-phenyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)-1,2,2-trimethylpiperazine and 4-((1/r,3s)-6-chloro-3-(phenyl-d5)-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)-2,2-dimethy-1-(methyl-d3)piperazine

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1469108A (en) * 1973-06-25 1977-03-30 Kefalas As Thiaxanthene derivative
US4038395A (en) * 1973-06-25 1977-07-26 Kefalas A/S Compositions of and method of treating with the alpha-isomer of 2-chloro-9-[3'-(N'-2-hydroxyethylpiperazino-N)-propylidene]-thiaxanthene, carboxylic acid esters thereof and acid addition salts of these compounds
IE50867B1 (en) * 1980-02-29 1986-08-06 Kefalas As Indane derivatives
IE55972B1 (en) * 1982-10-07 1991-03-13 Kefalas As Phenylindene derivatives,acid addition salts thereof,and methods of preparation
HU198036B (en) * 1983-08-22 1989-07-28 Hoechst Roussel Pharma Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them
GB8427125D0 (en) * 1984-10-26 1984-12-05 Lundbeck & Co As H Organic compounds
DE3582795D1 (de) * 1984-12-03 1991-06-13 Hughes Aircraft Co Variabler linsen- und doppelbrechungskompensator fuer kontinuierlichen betrieb.
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
DE3521761A1 (de) * 1985-06-19 1987-01-02 Bayer Ag Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
GB8628644D0 (en) * 1986-12-01 1987-01-07 Lunbeck A S H Intermediates
GB8704572D0 (en) * 1987-02-26 1987-04-01 Lundbeck & Co As H Organic compounds
MX173362B (es) * 1987-03-02 1994-02-23 Pfizer Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion
EP0302423A3 (en) * 1987-08-07 1991-01-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 1-phenyl-3-(1-piperazinyl)-1h-indazoles, a process and intermediates for their preparation, and the use thereof as medicaments
US4831031A (en) * 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
GB8830312D0 (en) * 1988-12-28 1989-02-22 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
EP0507863A4 (en) * 1989-12-28 1993-07-07 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
DK152090D0 (da) * 1990-06-22 1990-06-22 Lundbaek A S H Piperidylsubstituerede indolderivater
DK158590D0 (da) * 1990-07-02 1990-07-02 Lundbeck & Co As H Indolderivater
DK286990D0 (da) * 1990-12-04 1990-12-04 Lundbeck & Co As H Indanderivater
US5643784A (en) * 1990-12-04 1997-07-01 H, Lundbeck A/S Indan derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SK129394A3 (en) 1995-05-10
HU211909A9 (en) 1996-01-29
CA2134566C (en) 2004-08-10
RU94045948A (ru) 1996-09-10
CL2003002050A1 (es) 2005-01-07
EP0638073A1 (en) 1995-02-15
HUT71419A (en) 1995-11-28
SK281613B6 (sk) 2001-05-10
NO944090D0 (no) 1994-10-27
GR3034396T3 (en) 2000-12-29
DK0638073T3 (da) 2000-11-06
NZ252098A (en) 1996-05-28
IL105464A0 (en) 1993-08-18
DE69328901D1 (de) 2000-07-27
DE69328901T2 (de) 2001-01-11
ATE194003T1 (de) 2000-07-15
JPH07505895A (ja) 1995-06-29
AU4059993A (en) 1993-11-29
IL105464A (en) 1998-01-04
NO306946B1 (no) 2000-01-17
JP3255416B2 (ja) 2002-02-12
FI945042A7 (fi) 1994-10-26
NO944090L (no) 1994-12-20
KR950701323A (ko) 1995-03-23
ZA932840B (en) 1993-11-23
HU9403098D0 (en) 1994-12-28
DK55192D0 (da) 1992-04-28
AU669709B2 (en) 1996-06-20
US5807855A (en) 1998-09-15
WO1993022293A1 (en) 1993-11-11
HK1013816A1 (en) 1999-09-10
KR100267635B1 (ko) 2000-11-01
CZ281676B6 (cs) 1996-12-11
EP0638073B1 (en) 2000-06-21
RU2114106C1 (ru) 1998-06-27
CA2134566A1 (en) 1993-11-11
FI113862B (fi) 2004-06-30
ES2148227T3 (es) 2000-10-16
FI945042A0 (fi) 1994-10-26
CZ261994A3 (en) 1995-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT638073E (pt) Derivados de 1-piperazino-1, 2-dihidroindeno
JP2941945B2 (ja) 新規な４−アリールピペラジン類および４−アリールピペリジン類
US3813384A (en) Basically substituted benzyl phthalazone derivatives,acid salts thereof and process for the production thereof
JP7476100B2 (ja) ピリダジノン誘導体
DK156057B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af trisubstituerede 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepinforbindelser
US4730042A (en) Compounds 1 or 3-hydroxy-4-benzyl-6-methyl-7-(4-isopropylamino-butoxy)-1,3-dihydro[3,4-C]pyridine and 2-methyl-3-(4-isopropyl-aminobutoxy)-4-(1'-morphilinomethyl)-5-hydroxymethyl-6-benzyl pyridine, useful for treating cardiac arrhythmias
CN101302214A (zh) 芳烷基哌啶(嗪)衍生物及在治疗精神神经疾病中的应用
US4034113A (en) Treatment of senile geriatric patients to restore performance
EP0179855B1 (en) Dopamine agonists
KR900002246B1 (ko) 테트라하이드로-2-헤테로사이클로알킬-피리도[4,3-b]인돌 및 그의 제조방법
HU201020B (en) Process for producine new naphthalene derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
FI71936B (fi) Foerfarande foer framstaellning av neuroleptiskt aktiva 2-substituerade-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,4a 5,9b-hexahydro-4a 9b-trans-1h-pyrido/4,3-b/indolderivat
KR20250019650A (ko) 화합물
HK1013816B (en) 1-piperazino-1,2-dihydroindene derivatives
SK4572000A3 (en) 2-substituted 1,2-benzisothiazole derivatives and their use as serotonin antagonists (5-ht1a, 5-ht1b and 5-ht1d)
JPS6130588A (ja) ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤
US3764684A (en) Novel indolobenzazepine derivatives, useful as tranquilizers
US3898224A (en) 1,6,7,8-Tetrahydro-4-oxo-4H-pyrido {8 1,2-A{9 pyrimidine-9-carboalkoxy compounds
JPS60136557A (ja) 置換２―ヒドロキシ―プロピオフェノンのアミノプロパノール誘導体、その製法及び抗不整脈剤
ES2271314T3 (es) Derivados de 2-(aminometil)-tetrahidro-9-oxa-1,3-diaza-ciclopenta(a) naftalenilo con actividad antipsicotica.
HU184840B (en) Process for preparing n down b-quaternary-10-bromo-ajmaline and n down b-quaternary-10-bromo-iso-ajmaline derivatives
US3317547A (en) Quinuclidyl ethers of dibenzocycloheptadiene
US3538113A (en) N-substituted phthalimidines
JP2687463B2 (ja) 縮合複素環化合物
US3959300A (en) Novel indolobenzazepine derivatives, useful as tranquilizers