ES2271314T3 - Derivados de 2-(aminometil)-tetrahidro-9-oxa-1,3-diaza-ciclopenta(a) naftalenilo con actividad antipsicotica. - Google Patents

Derivados de 2-(aminometil)-tetrahidro-9-oxa-1,3-diaza-ciclopenta(a) naftalenilo con actividad antipsicotica. Download PDF

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Abstract

Compuesto de Fórmula (I) en la que: X es H, CF3, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de entre alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -S-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -CN, -NO2 y halógeno; o fenilalquilo de 7 a 9 átomos de carbono en el que el anillo fenílico está opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de entre hidroxi, amino, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, ciano, nitro, alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono y dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono por grupo alquilo; R1 es H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -CH2-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, -CH2-bicicloalquilo de 7 a 10 átomos de carbono, o -(CH2)mZ-R; R es: m es un número entero de 0 a 4; R2 es H o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono; R3 es H, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 10 átomosde carbono o hidroxi; Z es O, S o ¿CH2-; o R1 y R2 cuando se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman una fracción de fórmula: n es un número entero de 1 a 2; R7 y R8 cada uno se selecciona independientemente de entre H, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono e hidroxi; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -S-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -CN, -NO2 o halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

Derivados de 2-(aminometil)-tetrahidro-9-oxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftalenilo con actividad antipsicótica.
La presente invención se refiere a derivados de 2-(aminometil)-tetrahidro-9-oxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftalenilo con actividad antipsicótica, a los procedimientos para prepararlos, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a los métodos de tratamiento que los utilizan.
El tratamiento clínico de la esquizofrenia ha sido definido durante mucho tiempo por la hipótesis de la dopamina de la esquizofrenia, que sostiene que la esquizofrenia es el resultado de la hiperactividad de la neurotransmisión dopaminérgica, especialmente en las estructuras del cerebro límbico tal como el nucleus accumbens (sistema de la dopamina mesolímbica). De hecho, los síntomas positivos de la esquizofrenia (alucinaciones, delirios, trastorno de razonamiento) se tratan con éxito con neurolépticos, que bloquean los receptores de dopamina. Sin embargo, dicho tratamiento está acompañado por la producción de trastornos del movimiento o discinesias (efectos secundarios extrapiramidales), debido al bloqueo de los receptores de dopamina hepatoesplenomegálicos. Además, los neurolépticos no tratan los síntomas negativos de la esquizofrenia (retraimiento social, anhedonia, escasez de habla) que están relacionados con una hipoactividad relativa de la neurotransmisión en el sistema mesocortical de la dopamina y que responden al tratamiento por los agonistas de dopamina.
Los esfuerzos para producir actividad antipsicótica con los agonistas autorreceptores de dopamina han tenido éxito (Corsini et al., Adv. Biochem. Psychopharmacol. 16, 645-648, 1977; Tamminga et al., Psychiatry 398-402, 1986). Un método para determinar la actividad intrínseca en el receptor D_{2} de dopamina se publicó recientemente [Lahti et al., Mol. Pharm. 42, 432-438, (1993)]. Según se describe, la actividad intrínseca se prevé utilizando la relación del estado "agonista de poca afinidad" (LowAg) del receptor y del estado "agonista de gran afinidad" (HighAg) del receptor, es decir LowAg/HighAg. Estas relaciones se correlacionan con las actividades del agonista, del agonista parcial y del antagonista para un compuesto dado, cuyas actividades caracterizan una capacidad del compuesto para provocar un efecto antipsicótico.
Los agonistas autorreceptores de dopamina producen un antagonismo funcional de la neurotransmisión dopaminérgica mediante la reducción de la inflamación neuronal y la inhibición de la síntesis y liberación de dopamina. Dado que los agonistas autorreceptores de dopamina son agonistas parciales en los receptores de dopamina postsináptica, proporcionan una concentración residual de suficiente estimulación para impedir la producción de discinesias. De hecho, los agonistas parciales son capaces de actuar como agonistas o antagonistas dependiendo del nivel de estimulación dopaminérgico en un tejido o zona cerebral dados y por consiguiente sería de esperar que presenten eficacia frente a los síntomas tanto positivos como negativos de la esquizofrenia. Por lo tanto, los nuevos agonistas parciales de dopamina son de gran interés para el tratamiento de la esquizofrenia y de los trastornos relacionados.
Los documentos EP-A-771801 y WO-A-98/35945 dan a conocer respectivamente los cromanos de aminometilo fusionados a pirrolidina y los derivados de 4-aminoalcoxi-benzimidazol como agonistas autorreceptores de dopamina y agonistas parciales en el receptor D2 de dopamina postsináptica.
Sumario de la invención
La presente invención da a conocer los compuestos representados por la Fórmula (I) que son útiles como agentes antipsicóticos:
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
X es H, CF_{3}, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de entre alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -S-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -CN, -NO_{2} y halógeno; o fenilalquilo de 7 a 9 átomos de carbono en el que el anillo fenílico está opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de entre hidroxi, amino, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, ciano, nitro, alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono y dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono por grupo alquilo;
R_{1} es H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -CH_{2}-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, -CH_{2}-bicicloalquilo de 7 a 10 átomos de carbono,
2
R es:
20 
\vskip1.000000\baselineskip
3
m es un número entero de 0 a 4;
R_{2} es H o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono;
R_{3} es H, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o hidroxi;
Z es O, S o -CH_{2}-;
o R_{1} y R_{2} cuando se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman una fracción de fórmula:
4 
\vskip1.000000\baselineskip
n es un número entero de 1 a 2;
R_{7} y R_{8} cada uno se selecciona independientemente de entre H, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono e hidroxi;
R_{4} y R_{5} son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -S-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -CN, -NO_{2} o halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
R_{1} puede ser por ejemplo -(CH_{2})_{m}Z-R.
Un ejemplo de m es 0.
Z puede ser por ejemplo -CH_{2}-.
Ejemplos de R son uno de los siguientes:
5
6
R_{4} y R_{5} pueden ser cada uno, por ejemplo, hidrógeno.
X puede ser, por ejemplo, CF_{3}.
R_{2} y R_{3} pueden ser cada uno, por ejemplo, H.
Son preferidos los compuestos de Fórmula (I), en la que R_{1} es -(CH_{2})_{m}Z-R, en la que m es 0, Z es -CH_{2}- y R se selecciona de entre el grupo constituido por:
7
8
y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{7}, X, Y y n están definidos en la presente memoria anteriormente.
Un compuesto particularmente preferido de la presente invención según la Fórmula general (I) es la bencil-(2-trifluorometil-1,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3-diazaciclopenta-[a]naftalen-8-ilmetil)-amina y las sales farmacéuticas del mismo.
En particular, la presente invención proporciona asimismo métodos para el tratamiento de enfermedades de desregulación de la dopamina cerebral tales como la esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson, la hiperprolactinemia y la depresión. Debido a que los compuestos de la presente invención son agonistas parciales en el receptor D_{2} de la dopamina postsináptica sirven también en el tratamiento de la adicción al alcohol y a las drogas en los animales de sangre caliente, necesitados de los mismos. Por lo tanto, una cantidad eficaz del compuesto de la presente invención se administra a un animal de sangre caliente, preferentemente un mamífero, más preferentemente un ser humano.
Para los compuestos definidos anteriormente y citados en la presente memoria, a menos que se indique de otro modo; halógeno o halo tal como se utiliza en la presente memoria significa cloro, flúor, bromo y yodo.
Alquilo tal como se utiliza en la presente memoria significa una cadena ramificada o lineal que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y más preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo comprenden metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo y hexilo.
Cicloalquilo tal como se utiliza en la presente memoria significa un anillo saturado que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y más preferentemente de 3 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de anillos de cicloalquilo comprenden ciclopropilo, ciclobutilo y ciclohexilo.
El término dicicloalquilo significa anillos bicíclicos saturados fusionados con 7 a 10 átomos de carbono. Ejemplos de anillos de bicicloalquilo comprenden biciclo[3.3.1]nonato, biciclo[3.3.0]octano, bicicloheptano[2.2.1], biciclooctano[3.2.1], biciclononano[4.3.0] y biciclodecano[4.4.0].
Fenilo tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un anillo aromático de 6 elementos.
El intervalo de átomos de carbono define el número de carbonos en el eje central de carbono y no incluyen los átomos de carbono que aparecen en los grupos sustituyentes.
Los expertos en la materia apreciarán que la definición de compuestos de Fórmula (I) cuando R_{1}, R_{2} y R_{3} contienen carbonos asimétricos, comprende todos los posibles estereoisómeros, mezclas y regioisómeros de los mismos que poseen la actividad expuesta a continuación. Tales regioisómeros pueden obtenerse puros por métodos de separación normales conocidos por los expertos en la materia. En particular, la definición comprende cualquiera de los isómeros y diastereoisómeros ópticos así como los estereoisómeros R y S racémicos y resueltos enantioméricamente puros así como otras mezclas de los estereoisómeros R y S y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que poseen la actividad expuesta a continuación. Los isómeros ópticos pueden obtenerse en forma pura mediante técnicas de separación habituales o síntesis específica de enantiómeros. Debe entenderse que la presente invención comprende todas las formas cristalinas de los compuestos de Fórmula (I). Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de la presente invención son las derivadas de dichos ácidos orgánicos e inorgánicos tales como: los ácidos láctico, cítrico, acético, tartárico, fumárico, succínico, maleico, malónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metansulfónico y asimismo los ácidos aceptables conocidos.
La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) de la presente invención en combinación o asociación con un portador farmacéuticamente aceptable. En particular, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
Descripción de la invención
La presente invención proporciona asimismo un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) que comprende uno de los siguientes:
(a)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
9
en la que R_{3} y X son tal como se definieron anteriormente en la presente memoria y L es un grupo saliente, p. ej., un grupo sulfoniloxi orgánico tal como tosiloxi; con un compuesto de fórmula (III):
(III)NHR_{1}R_{2}
en la que R_{1} y R_{2} son como se definieron en la presente memoria anteriormente, para dar un compuesto de fórmula I; o
(b)
separar un isómero de un compuesto de fórmula (I) de una mezcla de isómeros de compuestos de fórmula (I); o
(c)
aislar un compuesto básico de fórmula (I) como sal farmacéuticamente aceptable o transformar una sal en la forma de base libre de fórmula (I).
Los compuestos de Fórmula (I) pueden sintetizarse convenientemente tal como se describe en el Esquema I a partir del 7-hidroxi-8-nitro-4-oxocromen-2-carboxilato de etilo sustituido 1 en el que R_{3} es tal como se definió en la presente memoria anteriormente por reacción con cloruro de p-toluensulfonilo para dar el tosilato 2. La reacción de tosilato 2 con bencilamina sustituida 3 en la que R_{6} es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, halógeno o -NO_{2} entre 100 y 180ºC en o-diclorobenceno da bencilamino-8-nitro-4-oxo-4H-cromeno-2-carboxilato de etilo-7 sustituido 4 en el que R_{3} y R_{6} son como se definieron anteriormente, seguido de hidrogenación en presencia de paladio sobre carbono para dar 7-8-diamino-cromano-2-carboxilato de etilo sustituido 5. Calentando 7,8-diamino-cromano-2-carboxilato de etilo sustituido 5 con un ácido sustituido de manera apropiada tal como el ácido trifluoroacético (en el que R_{8} es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) da 2-trifluorometil-3,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]-naftaleno-8-carboxilato de etilo sustituido 6 o similares en el que R_{3} es como se definió anteriormente, que es seguido por reducción en presencia de borohidruro de litio para dar el alcohol 7 en el que R_{3} está definido anteriormente. Reacción adicional del alcohol 7 con cloruro de p-toluensulfonilo en piridina da el tosilato 8 en el que R_{3} está definido anteriormente y que se hace reaccionar además con bencilamina disustituida 9 en la que R_{4} y R_{5} se definieron anteriormente, en sulfóxido de dimetilo para dar bencil-(2-trifluorometil-1,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]-naftalen-8-ilmetil)amina sustituida 10 en la que R_{3}, R_{4} y R_{5} se definieron anteriormente.
Esquema I
10
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse fácilmente según los esquemas de reacción descritos anteriormente y los ejemplos o modificaciones de los mismos descritos anteriormente utilizando materiales de partida, reactivos y procedimientos de síntesis convencionales fácilmente disponibles. En estas reacciones, también es posible hacer uso de variantes que son conocidas por los expertos en la materia, pero no se mencionan con mayor detalle. Las reacciones se realizan en un disolvente apropiado para los reactivos y materiales empleados y adecuados para la transformación que se está efectuando. Se entiende por expertos en la materia de síntesis orgánica que las diversas funcionalidades presentes en la molécula deben ser coherentes con las transformaciones químicas propuestas. Esto puede necesitar criterio en cuanto al orden de las etapas de síntesis, grupos protectores, si se requieren, y condiciones de desprotección. Los sustituyentes en los materiales de partida pueden ser incompatibles con algunas de las condiciones de reacción. Dichas limitaciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción resultarán evidentes para un experto en la materia. Algunos de los compuestos de los esquemas descritos anteriormente presentan centros de asimetría. Los compuestos, por consiguiente, pueden existir en por lo menos dos y con frecuencia más formas estereoisoméricas.
La afinidad para el autorreceptor de dopamina fue demostrada mediante una modificación del procedimiento de la prueba experimental normalizada de Seemen y Schaus, European Journal of Phamacology 203: 105-109, 1991, en el que el tejido del cuerpo estriado del cerebro de rata homogeneizado se incuba con [^{3}H]-quinpirol (Quin.) a varias concentraciones del compuesto de ensayo, se filtra, se lava y se hace el recuento en un contador de centelleo Betaplate.
La gran afinidad para el receptor D_{2} de dopamina se demostró por el procedimiento de ensayo experimental normalizado de Fields, et al., Brain Res., 136, 5789 (1977) y Yamamura et al., ed., Neurotransmitter Receptor Binding, capítulo 9, página 171, Raven Press, N.Y. (1978) en el que el tejido del cerebro límbico homogeneizado se incuba con [^{3}H]-espiperidona a varias concentraciones del compuesto de ensayo, se filtra, se lava y se agita con una mezcla de centelleo Hydrofluor (National Diagnostics) y se hace el recuento en un contador de centelleo Packard 460 CD.
Los resultados de los ensayos con los compuestos representativos de la presente invención se dan a continuación.
Ejemplo nº IC_{50} (nM) IC_{50} (nM) Relación
D_{2} Quin. D_{2} Spiper
1 11,5 831 75
Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son agonistas autorreceptores de dopamina que sirven para modular la síntesis y liberación del neurotransmisor dopamina. Los compuestos son útiles para el tratamiento de los trastornos de la desregulación del sistema dopaminérgico, tales como la esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, trastornos bipolares, psicosis producida por L-DOPA y discinesias, enfermedad de Parkinson, hiperprolactinemia, depresión y síndrome de Tourette. Los compuestos de la presente invención son asimismo agonistas parciales en el receptor D_{2} de dopamina postsináptico y por consiguiente son útiles en el tratamiento de la adicción al alcohol y a las drogas, tales como la cocaína y drogas análogas.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral o parenteral, puros o en combinación con vehículos farmacéuticos convencionales. Los vehículos sólidos aplicables para las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la presente invención pueden incluir una o más sustancias que pueden actuar asimismo como agentes aromatizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, cargas, fluidificantes, adyuvantes de compresión, aglutinantes o agentes disgregadores de comprimidos o un material de encapsulación. El vehículo es un sólido finamente dividido que está en mezcla con el ingrediente activo finamente dividido. En los comprimidos, el ingrediente activo se mezcla con un vehículo que posee las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados. Los polvos y los comprimidos comprenden preferentemente hasta el 99% de ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados comprenden, por ejemplo, fosfato cálcico, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona, ceras de bajo punto de fusión y resinas de intercambio iónico.
Pueden utilizarse vehículos líquidos para la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo de la presente invención puede disolverse o ponerse en suspensión en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un disolvente orgánico, una mezcla de ambos o de aceites o grasa farmacéuticamente aceptables. El vehículo líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como solubilizantes, emulsionantes, tampones, conservantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, colorantes, reguladores de viscosidad, estabilizantes y osmorreguladores. Ejemplos adecuados de vehículos líquidos para administración oral y parenteral comprenden agua particularmente la que contienen los aditivos como los anteriores p. ej. derivados de celulosa, preferentemente solución de carboximetilcelulosa sódica, alcoholes (incluyendo los alcoholes monohídricos y los alcoholes polihídricos, p. ej. glicoles) y sus derivados, y aceites (p. ej. aceite de coco y aceite de cacahuete fraccionado). Para la administración parenteral el vehículo puede también ser un éster aceitoso tal como el oleato de etilo y el miristato de isopropilo. Vehículos líquidos esterilizados se utilizan en composiciones en forma líquida esterilizada para administración parenteral.
Las composiciones farmacéuticas líquidas que son soluciones o suspensiones esterilizadas pueden utilizarse, por ejemplo, mediante inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones esterilizadas pueden administrarse también por vía intravenosa. La administración oral puede ser bien en forma de composición líquida o sólida.
Preferentemente, la composición farmacéutica está en forma de dosificación unitaria, p. ej., como comprimidos o cápsulas. En dicha forma, la composición se subdivide en dosis unitarias que contiene cantidades apropiadas del ingrediente activo: las formas farmacéuticas unitarias pueden ser composiciones envasadas, por ejemplo, polvos envasados, viales, ampollas, jeringuillas prerrellenas o bolsitas que contiene líquidos. La forma farmacéutica unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o el propio comprimido, o puede ser el número apropiado de cualquiera de dichas composiciones en forma envasada.
La dosis que debe utilizarse en el tratamiento de una enfermedad específica debe ser determinada subjetivamente por el médico adjunto. Las variables implicadas incluyen la psicosis específica y la estatura, edad y modelo de respuesta del paciente. El tratamiento de la dependencia a sustancias sigue el mismo método de administración subjetiva de los fármacos bajo las directrices del médico adjunto. Basándose en la potencia de los compuestos de la presente invención indicados anteriormente, la dosis humana se sitúa entre aproximadamente 5 y aproximadamente 100 mg/día. Como es usual, el tratamiento se comienza con la dosis menor con aumento gradual al ritmo de aproximadamente 5 mg/día hasta que se consigue el patrón de respuesta deseado. La dosis humana óptima estará comprendida en el intervalo entre aproximadamente 15 mg/día y aproximadamente 75 mg/día.
Los compuestos más preferidos de la invención son alguno o la totalidad de los indicados específicamente en estos ejemplos. Estos compuestos, sin embargo, no debe considerarse que constituyen la única categoría que se considera de la invención, y cualquier combinación de los compuestos o de sus fracciones puede formar una categoría. Los ejemplos siguientes ilustran con mayor detalle la preparación de los compuestos de la presente invención. Los expertos en la materia comprenderán fácilmente que las variaciones conocidas de las condiciones y los procesos de los procedimientos de preparación siguientes pueden utilizarse para preparar estos compuestos.
Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar en lugar de limitar los métodos para la producción de los compuestos representativos de la invención.
Ejemplo de referencia 1
Éster etílico del ácido 8-nitro-4-oxo-7-(tolueno-4-sulfoniloxi)-4H-cromeno-2-carboxílico
A una solución de 7-hidroxi-8-nitro-4-oxocromen-2-carboxilato de etilo [J. Chem. Soc. (c), 1970, 2609] ((5,58 g, 0,02 moles) en THF anhidro (100 ml) se añadió cloruro de p-toluensulfonilo (7,63 g, 0,04 moles) y K_{2}CO_{3} (5,52 g, 0,04 moles). La mezcla de reacción se dejó agitar durante 12 horas a temperatura ambiente. Se filtró la solución, y se diluyó el filtrado con EtOAc (200 ml) y se lavó sucesivamente con solución saturada de NaHCO_{3} (30 ml) y agua (2\times30 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se filtró. Se evaporó el disolvente para dar un sólido blanco que se recristalizó en EtOAc-hexano (1:1) para dar 8,15 g (94%) del compuesto del título: p.f. 125ºC; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 1,39 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2,48 (s, 3 H), 4,42 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 7,14 (s, 1 H), 7,38 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 9 Hz, 2 H), 8,33 (d, J = 9 Hz); IR: 3450, 3080, 2980, 1740, 1670, 1610, 1540, 1490, 1230 cm^{-1}; MS 451 [M+NH_{4}].
Análisis elemental para C_{19}H_{15}NO_{9}S\cdot0,1 CH_{2}Cl_{2}
Calculado: C, 51,92, H, 3,47, N, 3,17
Contenido: C, 52,00, H, 3,48, N, 3,12
Ejemplo de referencia 2
7-bencilamino-8-nitro-4-oxo-4H-cromeno-2-carboxilato de etilo
A una solución del éster etílico del ácido 8-nitro-4-oxo-7-(tolueno-4-sulfoniloxi)-4H-cromeno-2-carboxílico (433 mg, 1 mmoles) en o-diclorobenceno se añadió bencilamina (214 mg, 2 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 170ºC durante 1 hora, y el disolvente se eliminó al vacío para dar un residuo. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó sucesivamente con HCl acuoso (2 N, 50 ml), NaOH (2 N, 50 ml) y agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se filtró. Se evaporó al vacío el disolvente para dar un residuo sólido. La recristalización del residuo en acetato de etilo-hexano (2:1) proporcionó 246 mg (67%) del compuesto del título: p.f. 168ºC; H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 1,43 (t, J = 7 Hz, 3 H), 4,45 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 4,61 (d, J = 5,0 Hz, 2 H), 6,90 (d, J = 9,2 Hz), 7,09 (s, 1 H), 7,42-7,32 (m, 5 H), 8,04
(t, J = 5 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 9,2 Hz, 1 H); IR: 3350, 2980, 1730, 1660, 1600, 1420, 1250 cm^{-1}; MS 369 [M+H]^{+}.
Análisis elemental para C_{19}H_{16}N_{2}O_{6}
Calculado: C, 61,96, H, 4,38, N, 7,61
Contenido: C, 61,69, H, 4,41, N, 7,5
Ejemplo de referencia 3
7,8-diamino-cromano-2-carboxilato de etilo
Se hidrogenó durante 12 horas Una mezcla de 7-bencilamino-8-nitro-4-oxo-4H-cromeno-2-carboxilato de etilo (1,1 g, 3 mmoles), Pd/C (0,10 g, 10%) y HCl (12 N, 2 ml) en etanol (90 ml). Se filtró el catalizador a través de tierra de diatomeas y se eliminó el disolvente al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (100 ml) y a continuación se lavó con NaHCO_{3} saturado y se concentró para dar 684 mg (97%) del producto como un aceite espeso. Se utilizó el producto sin purificación adicional. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 2,19 (m, 2 H), 2,70 (m, 1 H), 3, 18) bs, 4 H), 4,22 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,66 (m, 1 H), 6,30 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,40 (d, J = 8 Hz, 1 H).
Ejemplo de referencia 4
2-trifluorometil-3,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]-nafalen-8-carboxilato de etilo
Se calentó a reflujo durante 6 horas una solución de 7,8-diamino-croman-2-carboxilato de etilo (927 mg, 3 mmoles) en ácido trifluoroacético (20 ml) y a continuación se concentró al vacío para dar un residuo. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (100 ml) y a continuación se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} (30 ml) y agua (2\times30 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La purificación por cromatografía de flash (CH_{2}Cl_{2}-hexanos al 30%) proporcionó 612 mg (65% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco: p.f. 134ºC; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): [tautómero a]: \delta:1,19 (t, J = 7,1, 3 H), 2,22 (m, 2 H), 2,40 (m, 1 H), 2,70 (m, 1 H), 4,15 (q, J = 7 Hz, 2 H), 5,14 (m, 1 H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 14,09 (bs, 1 H). [tautómero b]: \delta 1,19 (t, J = 7,1, 3 H), 2,22 (m, 2 H), 2,40 (m, 1 H), 2,70 (m, 1 H), 4,15 (q, J = 7 Hz, 2 H), 5,03 (m, 1 H), 7,07 (s, 2 H), 13,77 (bs, 1 H); IR 3450, 3250, 2980, 2600, 1730, 1600, 1500, 1230 cm^{-1}. Ms 315 [M+H]^{+}.
Análisis elemental para C_{14}H_{13}N_{2}O_{3}F_{3}\cdot0,1 CH_{2}Cl_{2}
Calculado: C, 52,47, H, 4,12, N, 8,68
Contenido: C, 52,33, H, 4,11, N, 8,65
Ejemplo de referencia 5
(2-trifluorometil-3,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftalen-8-il)-metanol
A una solución de 2-trifluorometil-3,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]-naftalen-8-carboxilato de etilo (314 mg, 1 mmol) en THF (50 ml) se añadió borohidruro de litio (0,27 g, 3,46 mmoles). La solución resultante se dejó agitar durante 10 min a temperatura ambiente y a continuación se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y a continuación se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico (30 ml), seguida de agua (2\times30 ml). Se secó la solución sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se purificó por cromatografía de flash (CH_{2}Cl_{2}-hexanos al 50%) para dar 171 mg (63%) del producto como un sólido blanco: p.f. 180ºC; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 1,78 (m, 1 H), 2,08 (m, 1 H), 2,80 (m, 1 H), 2,90 (m, 1 H), 3,62 (m, 1 H), 3,68 (m, 1 H), 4,15 (m, 1 H), 4,90 (bs, 1 H, OH), 6,96 (d, J = 8,4, 1 H), 7,06 (d, J = 8,4, 1 H), 13,7 (bs, 1 H); IR: 3330, 2980, 1600, 1550, 1450, 1280, 1160; MS 273 [M+H]^{+}.
Análisis elemental para C_{12}H_{11}N_{2}O_{3}F_{3}\cdot0,1 CH_{2}Cl_{2}
Calculado: C, 51,77, H, 4,02, N, 9,98
Contenido: C, 52,07, H, 4,14, N, 9,63
Ejemplo de referencia 6
Éster 2-triflurometil-3,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftalen-8-ilmetílico del ácido toluen-4-sulfónico
Se agitó durante 12 horas una solución de (2-trifluorometil-3,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftalen-8-il)-metanol (400 mg, 1,47 mmoles) y cloruro de p-toluensulfonilo (344 mg, 1,76 mmoles) en piridina anhidra (50 ml) y a continuación se eliminó el disolvente al vacío para dar un residuo. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (3\times30 ml). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se eliminó el disolvente al vacío hasta un residuo. Se purificó el residuo por cromatografía (CH_{2}Cl_{2} al 20%-hexanos) para dar 545 mg (87%) del compuesto del título como un sólido: p. f. 160ºC; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): [tautómero a]: \delta 1,95 (m, 1 H), 2,05 (m, 1 H), 2,44 (s, 3 H), 2,90 (m, 2 H), 4,30 (m, 2 H), 4,40 (m, 1 H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 10,35 (bs, 1 H). [tautómero b]: \delta 1,95 (m, 1 H), 2,05 (m, 1 H), 2,44 (s, 3 H), 2,90 (m, 2 H), 4,25 (m, 2 H), 4,40 (m, 1 H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 9,95 (bs, 1 H); IR: 3400, 3080, 2970, 1600, 1550, 1500, 1080 cm^{-1}; MS 427 [M+H]^{+}.
Análisis elemental para C_{19}H_{17}N_{2}O_{4}F_{3}S\cdot0,1 CH_{2}Cl_{2}
Calculado: C, 52,75, H, 3,99, N, 6,44
Contenido: C, 53,01, H, 3,96, N, 6,46
Ejemplo de referencia 7
(7,8-diamino-croman-2-il)-metanol
A una solución de éster 2-triflurometil-3,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3-diaza-ciclopenta[a] naftalen-8-ilmetílico del ácido toluen-4-sulfónico (500 mg, 2,11 mmoles) en THF (50 ml) se añadió borohidruro de litio (2,11 ml, 2 m, 4,22 mmoles). La solución resultante se agitó durante 30 min a 50ºC y a continuación se evaporó al vacío hasta un residuo. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (100 ml) y a continuación se lavó con agua (2\times30 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Se eliminó el disolvente al vacío para dar 352 mg (86% de rendimiento) del compuesto del título. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,90 (m, 2 H), 2,78 (m, 2 H), 3,18 (bs, 4 H), 3,78 (m, 1 H, OH), 3,82 (m, 2 H), 4,18 (m, 1 H), 6,33 (d, J = 8 Hz), 6,42 (d, J = 8 Hz); MS 195 [M+H]^{+}.
Ejemplo de referencia 8
8-hidroximetil-3,6,7,8-tetrahidro-1H-9-oxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftalen-2-ona
A una solución de (7,8-diamino-croman-2-il)-metanol (194 mg, 1 mmol) en THF (50 ml) se añadió 1,1’-carbonildi-
imidazol (CDI) (81 mg, 1,5 mmoles). La solución resultante de agitó durante 8 horas a temperatura ambiente y se evaporó el disolvente al vacío hasta un residuo. El residuo se purificó por cromatografía (CH_{2}Cl_{2} al 50%-hexanos) para dar 139 mg (63% de rendimiento) del compuesto del título: p. f. 240ºC; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,65 (m, 1 H), 2,01 (m, 1 H), 2,70 (m, 2 H), 3,55 (m, 1 H), 3,63 (m, 1 H), 4,05 (m, 1 H), 4,68 (bs, 1 H, OH), 6,41 (d, J = 7,9, 1 H), 6,60 (d, J = 7,9, 1H), 10,36 (s, 1H), 10,37 (s, 1H); IR: 3.250, 3080, 2980, 1700, 1500, 1210 cm^{-1}; MS 220 [M]^{+}.
Análisis elemental para C_{11}H_{12}N_{2}O_{3}\cdot0,1 CH_{2}Cl_{2}
Calculado: C, 58,29, H, 5,38, N, 12,25
Contenido: C, 58,34, H, 5,23, N, 12,16
Ejemplo de referencia 9
Éster 2-oxo-1,2,3,6,7,8-hexahidro-9-oxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftalen-8-ilmetílico del ácido toluen-4-sulfónico
Una solución de 8-hidroximetil-3,6,7,8-tetrahidro-1H-9-oxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftalen-2-ona (331 mg, 1,5 mmoles) y cloruro de p-toluensulfonil (572 mg, 3 mmoles) en piridina anhidra (50 ml) se agitó durante 12 horas seguido de la eliminación del disolvente al vacío hasta un residuo. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (3\times30 ml). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. Se eliminó al vacío el disolvente hasta un residuo seguido de cromatografía (CH_{2}Cl_{2} al 20%-hexanos) para dar 466 mg (83%) del compuesto del título como un sólido: p.f. 205ºC; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 1,87 (m, 1 H), 2,02 (m, 1 H), 2,48 (s, 3 H), 2,81 (m, 2 H), 4,22 (m, 2 H), 4,31 (m, 1 H), 6,56 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,70 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,58 (s, 1 H), 7,83 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,18 (s, 1 H); IR: 3280, 3000, 2950, 1700, 1510, 1350 cm^{-1}; MS 375 [M+H]^{+}.
Análisis elemental para C_{18}H_{18}N_{2}O_{5}S\cdot0,15 CH_{2}Cl_{2}
Calculado: C, 56,31, H, 4,76, N, 7,24
Contenido: C, 56,31, H, 4,75, N, 7,25
Ejemplo 1 Bencil-(2-trifluorometil-1,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftalen-8-ilmetil)-amina
A una solución del éster 2-triflurometil-3,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftalen-8-ilmetílico del ácido toluen-4-sulfónico (213 mg, 0,5 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (20 ml) se añadió bencilamina (268 mg, 2,5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 6 h, se enfrió a temperatura ambiente y a continuación se vertió el agua (20 ml), se extrajo con cloroformo (3\times30 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La purificación por cromatografía (acetato de etilo) proporcionó 314 mg (87%) del compuesto del título que se convirtió en su sal oxalato: p.f. 244ºC; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,81 (m, 1 H), 2,13 (m, 1 H), 2,84 (m, 2 H), 3,28 (m, 2 H), 4,25 (d, J = 13,4 Hz, 1 H), 4,31 (d, J = 13,4 Hz, 1 H), 4,50 (m, 1 H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,42 (m, 3 H), 7,58 (m, 2 H), 13,85 (bs, 1 H); IR: 3450, 3080, 2980, 1725, 1640, 1600, 1550, 1080 cm^{-1}; MS 362 [M+H]^{+}.
Análisis elemental para C_{19}H_{18}N_{3}OF_{3}\cdot1,25 C_{2}H_{2}O_{4}
Calculado: C, 54,49, H, 4,36, N, 8,87
Contenido: C, 54,52, H, 4,65, N, 8,49

Claims (15)

1. Compuesto de Fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
X es H, CF_{3}, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de entre alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -S-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -CN, -NO_{2} y halógeno; o fenilalquilo de 7 a 9 átomos de carbono en el que el anillo fenílico está opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de entre hidroxi, amino, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, ciano, nitro, alquilamino de 1 a 10 átomos de carbono y dialquilamino de 1 a 10 átomos de carbono por grupo alquilo;
R_{1} es H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -CH_{2}-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, -CH_{2}-bicicloalquilo de 7 a 10 átomos de carbono,
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
R es:
120
m es un número entero de 0 a 4;
R_{2} es H o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono;
R_{3} es H, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o hidroxi;
Z es O, S o -CH_{2}-;
\newpage
o R_{1} y R_{2} cuando se consideran junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman una fracción de fórmula:
13
n es un número entero de 1 a 2;
R_{7} y R_{8} cada uno se selecciona independientemente de entre H, halógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono e hidroxi;
R_{4} y R_{5} son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -S-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, -CN, -NO_{2} o halógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{1} es -(CH_{2})_{m}Z-R.
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que m es 0.
4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 2 ó 3, en el que Z es -CH_{2}-.
5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en el que R se selecciona de entre el grupo constituido por:
14
15
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que X es CF_{3}.
7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R_{3} es H.
8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R_{2} es H.
9. Compuesto según la reivindicación 1, que es la bencil-(2-trifluorometil-1,6,7,8-tetrahidro-9-oxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftalen-8-ilmetil)-amina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
10. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.
11. Utilización de un compuesto de Fórmula I tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de desregulación de la dopamina cerebral.
12. Utilización según la reivindicación 11, en la que la enfermedad de desregulación de la dopamina cerebral es la esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson, la hiperprolactinemia, la depresión o el síndrome de Tourette.
13. Utilización según la reivindicación 12, en la que la enfermedad de desregulación de la dopamina cerebral es la esquizofrenia.
14. Utilización según la reivindicación 11, en la que la enfermedad de desregulación de la dopamina cerebral es la adicción al alcohol o a las drogas.
15. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), como se ha definido en la reivindicación 1, comprendiendo dicho procedimiento uno de los siguientes:
(a)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
16
en la que R_{3} y X son tal como se definieron en la reivindicación 1 y L es un grupo saliente; con un compuesto de fórmula (III):
(III)NHR_{1}R_{2}
en la que R_{1} y R_{2} son como se definieron en la reivindicación 1, para dar un compuesto de fórmula (I); o
(b)
separar un isómero de un compuesto de fórmula (I) de una mezcla de isómeros de compuestos de fórmula (I); o
(c)
aislar un compuesto básico de fórmula (I) como sal farmacéuticamente aceptable o transformar una sal de un compuesto de fórmula (I) en la forma de base libre.
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