JPH07206676A - 糖尿病の治療用薬剤 - Google Patents

糖尿病の治療用薬剤

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JPH07206676A
JPH07206676A JP6318836A JP31883694A JPH07206676A JP H07206676 A JPH07206676 A JP H07206676A JP 6318836 A JP6318836 A JP 6318836A JP 31883694 A JP31883694 A JP 31883694A JP H07206676 A JPH07206676 A JP H07206676A
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acid
lipoic acid
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insulin
diabetes mellitus
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JP6318836A
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Klaus Wessel
ヴェッセル クラウス
Harald Dr Borbe
ボルベ ハラルト
Heinz Ulrich
ウルリッヒ ハインツ
Helmut Hettche
ヘッチェ ヘルムート
Hans Bisswanger
ビスヴァンガー ハンス
Lester Packer
パッカー レスター
Amira Klip
クリップ アミラ
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Asta Medica GmbH
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 糖尿病治療用薬剤 【構成】 Ｒ−（＋）−α−リポ酸、Ｒ−（−）−ジヒ
ドロリポ酸又はその代謝産物及びそれらの塩、エステ
ル、アミドを含有する。 【効果】 該薬剤は、真性糖尿病Ｉ型及びＩＩ型、代償
及び代償不全インスリン抵抗症、真性糖尿病及びインス
リン抵抗症の続発症及び後期併発症ならびにグルコース
輸送体の機能制限又はその含量低下を伴う疾病の治療に
使用される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、真性糖尿病Ｉ型及びＩ
Ｉ型ならびにその後期併発症及び続発症又は臨床下に存
在するインスリン抵抗症ならびにその後期併発症及び続
発症の治療剤ならびに該治療剤の製造に関する。
【０００２】
【従来の技術】Ｒ−（＋）−α−リポ酸は１，２−ジチ
オシクロペンタン−３−吉草酸の生理学的に生成する鏡
像異性体である。Ｒ−（＋）−α−リポ酸は、α−ケト
酸デヒドロゲナーゼ（ピルベートデヒドロゲナーゼ、α
−ケトグルタレートデヒドロゲナーゼ等）の補酵素であ
り、細胞の糖及びエネルギー代謝におけるかぎ位置で作
用する。分子内レドックス系としてのその作用におい
て、Ｒ−（＋）−α−リポ酸は酸化され（α−リポ酸）
かつ還元される（ジヒドロリポ酸）。
【０００３】糖尿性及びアルコール性多発神経症タマゴ
テングダケ中毒症（Ｋｎｏｌｌｅｎｂｌａｅｔｔｅｒｐ
ｉｌｚｖｅｒｇｉｆｔｕｎｇｅｎ）及び慢性及びアルコ
ール性肝臓疾患の治療のためには、ラセミ体をＲ−
（＋）−α−リポ酸及びＳ−（−）−α−リポ酸の５０
／５０混合物として使用する。
【０００４】α−リポ酸の鏡像異性体が一種々の薬理学
的特性において、例えば抗炎症及び鎮痛作用に関して相
違していることは公知である（ヨーロッパ特許出願公開
第４２７２４７号明細書）。また文献には、Ｒ，Ｓ−
（＋，−）−α−リポ酸が動物モデルにおけるアロキサ
ン−誘導糖尿病の場合に血糖を低下させる効果を有する
ことが報告されている。この場合、この効果がインスリ
ン分泌の影響で起るのか又は直接ピルベートデヒドロゲ
ナーゼの活性化によって起るのかどうかは解明されてい
ない（Ｎａｔｒａｊ Ｃ．Ｖ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏ
ｓｃｉ．Ｖｏｌ．６（１）、３７〜４６（１９８
４））。
【０００５】過血糖症、ケトン血症、ケトン尿症のよう
な糖尿病、組織中のグリコーゲンの減少及び肝臓内の脂
肪酸合成低下から生じる代謝的逸脱は、動物実験におい
てはリポ酸の投与によって正常化される（Ｓ．Ｓ．Ｗａ
ｇｈ．Ｃ．Ｖ．Ｎａｔｒａｊｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏ
ｓｃｉ．Ｖｏｌ．１１、５９〜７４（１９８７））。
【０００６】さらに酸化的ストレスは糖尿病の後期併発
症における促進的役割に関連しておりかつ補助的酸化防
止剤治療（チオクト酸＝ｔｈｉｏｃｔ ａｃｉｄを用い
る）は糖尿病の後期併発症の退行をもたらしうることも
公知である（Ｗ．Ｋａｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎ
ｎｅｒｅ Ｍｅｄｉｚｉｎ ４８、（１９８３）２２３
−２３２）。
【０００７】チオクト酸［Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ社製物
質（ラセメート＝Ｒａｃｅｍａｔ）］による試験管内実
験によって、チオクト酸が筋肉によるグルコース同化を
増大させることが立証されている。時間研究（Ｚｅｉｔ
ｓｔｕｄｉｅｎ）は、グルコース同化に対するインスリ
ンの刺戟効果ではなく、試験管内でのラット横隔膜に対
するチオクサンの効果は延長されたインキュベーション
の後でしか認識され得ないことを示した。ハウガールド
（Ｈａｕｇａａｒｄ）によれば、チオクト酸の作用機作
はインスリンの作用機作に類似していないように見え
る。チオクト酸の効果はインスリンの効果に対して相加
的である（Ｎ．及びＥ．Ｓ．ハウガールド、Ｂｉｏｃｈ
ｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ ２２２、（１９７
０）５８３−５８６）。しかしこの文献にも同様にＲ−
又はＳ−チオクト酸の作用の区別に関する記載は見出せ
ない。真性糖尿病は、インスリン欠乏による疾病である
か又はインスリン作用に対する抵抗症（代償不全インス
リン抵抗症）である。この結果、なお代償されるインス
リン抵抗症（臨床的顕性糖尿病ＩＩ型を含まないインス
リン作用の低下）の場合にも多数の代謝障害、特に炭水
化物−及び脂肪代謝の障害が起こる。これらの障害は長
期間たつと昏睡をもたらし、死に至る可能性がある。イ
ンスリン抵抗症も血糖の上昇及び脂肪代謝の障害は続発
症及び後期併発症の発症に関係している（例えば白内
障、神経障害、腎症）。血糖の上昇は、インスリンの代
用によって、軽症の場合には経口用抗糖尿病薬によって
治療することができる。今日まで、インスリン抵抗症に
おける干渉の治療的可能性は認識されていない。
【０００８】糖尿病及びインスリン抵抗症の場合の基礎
的障害は、筋肉細胞のグルコース同化の点にある。この
場合、特にインスリン抵抗症の範囲では、インスリンの
投与又はインスリン分泌を刺戟する薬剤によってではな
く、インスリンから独立した機作によってグルコース同
化を治療することが重要である（Ｈ．Ｕ．Ｈａｅｒｉｎ
ｇ，Ｈ．Ｍｅｈｎｅｒｔ，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉｃａ
３６、１７６−１８２、１９９３）。
【０００９】細胞のグルコース同化後に必要な、ミトコ
ンドリヤエネルギー代謝の範囲における代謝は、特にイ
ンスリン抵抗症の範囲における不完全なグルコース利用
の場合には、もう一つの必須の段階である。かぎ酵素は
ピルベートデヒドロゲナーゼである。
【００１０】糖尿病患者は、患者にとって相当の不利な
結果を伴うタンパク質のグリコシル化及び酸化の強化を
示す（Ｚ．Ｍａｋｉｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ２５８、６５１−６５３、１９９２）。
【００１１】Ｒ−（＋）−α−リポ酸は真性糖尿病及び
インスリン抵抗症の治療にとって特に適しているが、Ｓ
−（−）−α−リポ酸はこのためには実際に使用されえ
ないという所見は、新規でありかつ当業者には期待され
ず、予想されなかった。独自の研究により、動物実験に
おいてかぎ酵素ピルベートデヒドロゲナーゼが意外にも
Ｓ−（−）−α−リポ酸によって阻害されることが判明
した。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】従って本発明の課題
は、代償及び代償不全インスリン抵抗性及びそれに関連
せる疾病及び続発症ならびに真性糖尿病及びその続発症
及び後期併発症を治療するための薬剤を製造することで
ある。組織中への血糖同化は促進される。これは、血糖
調節のコントロールの病理学的障害、すなわち真性糖尿
病Ｉ型及びＩＩ型又は組織のインスリン感受性の障害
（インスリン抵抗症）の場合には臨床的に重要である。
これは、単一治療の場合（Ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｉｅ）
及び真性糖尿病又はインスリン抵抗病の治療用薬剤、例
えば経口抗糖尿病剤、特にインスリンと組合せる場合に
認められる。治療の目的は、治療的に投与されたインス
リン又は他の抗糖尿病剤の節約ならびに病理学的に高め
られた内因的インスリン水準の低下である。さらにまた
真性糖尿病又はインスリン抵抗症の後期併発症又は続発
症も、基礎的疾病の治療によって治療的な影響を受ける
ことができる。
【００１３】
【課題を解決するための手段】ところで意外にも、好ま
しくはＲ−（＋）−α−リポ酸が真性糖尿病Ｉ及びＩＩ
型ならびにその続発症及び後期併発病の治療及び亜臨床
的及び臨床的顕性インスリン抵抗症及びその続発症の治
療のために適当である、ことが判明した。
【００１４】薬理学的例 １．自然糖尿ラットの異なる組織における緩性投与後の
ピルベートデヒドロゲナーゼ活性 結果 ２回投与後の傾向：Ｓ−（−）−α−リポ酸によって低
下、Ｒ−（＋）−α−リポ酸によって増大。
【００１５】実験の記述 自然糖尿ラット（ＢＢ−Ｗｏｌ ＢＢ、デンマーク国在
Ｍｏｅｌｌｅｇａｒｄ社、ｎ＝１０／群）に、糖尿病発
症後、中性０．１２Ｍ（５０ｍｇ／ｋｇ体重に相当す
る）のＲ−（＋）−α−リポ酸又はＳ−（−）−α−リ
ポ酸を７日間毎日０．３ｍｌ尾の静脈中に投与した。対
照群には生理学的食塩水を投与した。７日後に該ラット
を殺した。ピルベートデヒドロゲナーゼ活性を心筋にお
いて測定した。この組織をホモジナイズした。
【００１６】ピルベートデヒドロゲナーゼ活性の測定 テスト原理： ピルベート＋ＮＡＤ+＋ＣｏＡ→アセチル−ＣｏＡ＋Ｃ
Ｏ2＋ＮＡＤＨ＋Ｈ+ 還元補酵素の３３９ｎｍでの吸光度を、シマズ(Ｓｈｉ
ｍａｄｚｕ)ＵＶ２１０検出器を有するキュベットにお
いて３７℃で測定した。酵素複合体の単離（Ｒ．Ｋｏｅ
ｐｌｉｎ，Ｐｈ．Ｄ．Ｔｈｅｓｉｓ，テュービンゲン大
学、ＦＲＧ、１９８８；Ｃ．Ｊ．Ｓｔａｎｌｅｙ，Ｒ．
Ｎ．Ｐｅｒｈａｍ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１９１、１４
７−１５４、１９８０）及び酵素検定（Ｏ．Ｈ．Ｌｏｗ
ｒｙ ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５６、
８１５−８２２、１９５１）を記載のとおり行った。タ
ンパク質の測定はロウリー（Ｌｏｗｒｙ）［（Ｎ．Ｂａ
ｓｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．ｍ２６
２（Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．３１）：Ｃ６８２−６
９０、１９９２）］の方法により行った。
【００１７】２．インスリン（Ｋｌｉｐ）下の筋肉細胞
におけるグルコースの同化 結果 グルコースの同化 Ｒ−鏡像異性体（２．５ｍＭ）はＳ−鏡像異性体と比べ
て２倍より多くグルコース同化を刺戟する。しかしＳ−
鏡像異性体は同じ濃度でもより小さい活性を示す。
【００１８】
【表１】
【００１９】
【表２】
【００２０】Ｒ−鏡像異性体の効果はインスリン（２０
０ｎＭ）の効果と比較可能であるが、相加的ではない。
Ｒ−（＋）−α−リポ酸に対してＳ−鏡像異性体はイン
スリンの効果を低下させる。
【００２１】
【表３】
【００２２】実験の記述 組織の筋肉細胞［Ｌ６−筋管（Ｍｙｏｔｕｂｅｓ）］
を、２４穴板で調製し、区別した。被検物質と一緒にイ
ンキュベートした後、ヘキソース同化のための検定を行
った（3Ｈ−２−デソキシグルコース、１０μＭ、１０
分）。インスリンは、２００ｎＭの濃度で加え、α−リ
ポ酸−鏡像異性体は２．５ｍＭの濃度で加えた。細胞を
洗浄し、ＮａＯＨで溶解した後、吸収された放射能をカ
ウンターで測定した。平行実験バッチをシトカラシン
（Ｃｙｔｏｃｈａｌａｓｉｎ）−Ｂで行って、グルコー
ス輸送体に依存するグルコーストランスロケーション
（Ｇｌｕｋｏｓｅｔｒａｎｓｌｏｋａｔｉｏｎ）を測定
した。結果は、ｐｍｌｏ／ｍｉｎｘｍｇ（タンパク質）
で表わすことができる。実験は記載された方法によって
行った（Ｕ．−Ｍ．Ｋｏｉｖｉｓｔｏ ｅｔ ａｌ．，
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６、２６１５−２６２
１、１９９１）。
【００２３】４．グルコース輸送体のトランスロケーシ
ョンに対する影響 結果 Ｒ−（＋）−α−リポ酸はシトゾル（Ｚｙｔｏｓｏｌ）
から原形質膜へのグルコース輸送体のトランスロケーシ
ョンを刺戟する。これは活性化に相当する。Ｓ−（−）
−α−リポ酸は効果がないか又は阻止効果を有しかつ細
胞におけるグルコース輸送体（ＧＬＵＴ４）の全含分を
低下させるよう見える。グルコース輸送体のトランスロ
ケーションは、最も重要な細胞のグルコース同化機作の
活性化に相当する。インスリンもまたグルコース輸送体
のトランスロケーションを刺戟する。
【００２４】
【表４】
【００２５】
【表５】
【００２６】実験の記述 １６−筋管を１５ｃｍのシャーレ（ｎ＝４〜５）にと
り、グルコース５ｍＭ及び２％ウシ胎児血清を含むＭＥ
Ｍ中のリポ酸塩（Ｌｉｐｏａｔ）２．５ｍＭと一緒に１
時間インキュベートした。細胞を除去し、ホモジナイズ
し、フラクションにおいて後処理する（４℃）。後処理
は、プロテアーゼ阻害剤を一定量加えたＨＨＥＰＥＳ緩
衝液中で行った。細胞フラクションは６段階の一定の遠
心分離で得られた。同フラクションを、ウエスタンブロ
ット分析のために１０％ポリアクリルアミドゲルに加え
る。グルコース輸送体を、沃素標識タンパク質Ａ及びオ
ートラジオグラフイー検出法を用いて、抗−ＧＬＵＴ１
−及び抗−ＧＬＵＴ４−抗体で測定する。
【００２７】５．グルコース輸送体の細胞含量への影響 結果 Ｒ−（＋）−α−リポ酸は、４時間のインキュベーショ
ン後に、ＧＬＵＴ１及びＧＬＵＴ４グルコース輸送体の
細胞含量を増大する。Ｓ−（−）−α−リポ酸は効果を
有しないか又は細胞含量を低下させる。
【００２８】
【表６】
【００２９】実験の記述 Ｌ６−筋管を、２％ウシ胎児血清及びグルコース５ｍＭ
を含有するＭＥＭ培地中でリポ酸鏡像異性体２．５ｍＭ
と一緒に４時間インキュベートする。グルコース輸送体
の検出は前記のように行う。２１０，０００ｇでの１回
の遠心分離後に膜フラクションが得られる。
【００３０】６．糖尿病誘導組織損傷 結果 糖尿病動物モデル（ストレプトゾトシン誘導糖尿病）に
おいて、意外にも、Ｒ−チオクト酸が病理学的に変化し
た多数のパラメーター（グリコシル化ヘモグロビン、タ
ンパク質の酸化）を修正するが、Ｓ−鏡像異性体はより
小さい効果から無効果まで示すことが確認された。ま
た、Ｓ−鏡像異性体に暴露された群の動物群の死亡率は
増大したが、Ｒ−鏡像異性体による群の死亡率は対照に
対して減少したのは意外であった。
【００３１】
【表７】
【００３２】
【表８】
【００３３】
【表９】
【００３４】実験の記述 チオクト酸鏡像異性体を、別個の群におけるウイスタ−
ラット（ＷｉｓｔａｒＲａｔｔｅｎ）の雌に食餌（１．
６５ｇ／ｋｇ）と一緒に１４週間経口投与した。
【００３５】第８週で動物にストレプトゾトシン糖尿病
を誘導した。糖尿病誘導後６週で生き残っているラット
を殺した。組織を取出し、分析した。
【００３６】これによってＲ−（＋）−α−リポ酸は、
真性糖尿病Ｉ及びＩＩ型及び組織のインスリン感受性の
障害（インスリン抵抗症）ならびに続発症及び後期併発
症を治療するための高特異性有効薬剤と認められうる。
さらに、Ｒ−（＋）−α−リポ酸は、グルコース輸送体
含量の低下又はグルコース輸送体トランスロケーション
の障害、例えば先天性又は遺伝性グルコース輸送体欠乏
を伴う疾病の場合にも使用される。同様にＲ−（＋）ジ
ヒドロリポ酸、つまり代謝産物例えばビスノル（Ｂｉｓ
ｎｏｒ）−及びテトラノル（Ｔｅｔｒａｎｏｒ）−リポ
酸及びそれらの塩、エステル及びアミドも使用すること
ができる。
【００３７】前記物質を含有する薬剤を使用するための
適応症としては例えば次のものが該当する： −真性糖尿病Ｉ及びＩＩ型 −亜臨床的及び臨床的顕性インスリン抵抗症及びそれら
の続発症（代償及び代償不全インスリン抵抗症） −白内障 −多発性神経炎 −腎症（Ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｉｅ） −グルコース輸送体欠乏 Ｒ−（＋）−α−リポ酸、Ｒ−（−）−ジヒドロリポ酸
又はその代謝産物（例えばビスノル−又はテトラノルリ
ポ酸）及びそれらの塩、エステル、アミドの製造は公知
法で行われる（例えばドイツ国特許出願公開第４１３７
７７３号明細書）。
【００３８】本発明はまた、光学的に純粋なＲ−（＋）
−α−リポ酸、Ｒ−（−）−ジヒドロリポ酸又は代謝産
物ならびにそれらの塩、エステル、アミドを含有する、
前記疾病の治療用薬剤の使用にも関する。
【００３９】薬剤の例 明細書に記載した重量による量は、その都度純粋に光学
的な異性体に関しており、塩に関するものではない。
塩、エステル又はアミドを使用する場合には、重量の数
値はそれに応じて変化せる分子量に適合させねばならな
い。
【００４０】塩の製造は、公知法で行われる（ヨーロッ
パ特許出願公開第９０１２１３４０５号明細書参照）。
薬学的製剤は、一般に単一用量として本発明により使用
される化合物５ｍｇ〜３ｇを含有する。体内で達成され
る有効水準は、反復投与後には、０．１〜１００ｍｇ／
ｋｇ（体重）であることが要求される。
【００４１】投与は、錠剤、咀嚼性錠剤（Ｋａｕｔａｂ
ｌｅｔｔｅｎ）、おしゃぶり錠剤（Ｌｕｔｓｃｈｔａｂ
ｌｅｔｔｅｎ）、丸薬、カプセル、顆粒、糖衣丸、発泡
性錠剤、発泡性粉末、完成ドリンク溶液、非経口適用の
ための液状剤形及びアエロゾル（Ａｅｒｏｓｏｌｅ）の
形で行われる。完成ドリンク溶液及び非経口適用のため
の液状剤形ははアルコール性及び水性の溶液、懸濁液及
びエマルジョンであってよい。
【００４２】好ましい適用形は、例えば１０ｍｇ〜２ｇ
の活性物質を含有する錠剤及び１ｍｇ〜２００ｍｇ／ｍ
ｌ（液体）の活性物質を含有する溶液である。
【００４３】作用物質の単一用量としては、例えば次の
ものが挙げられる： ａ．経口剤形：１０ｍｇ〜３ｇ ｂ．非経口剤形（静脈内又は筋肉内）：１０ｍｇ〜１２
ｇ ｃ．吸入剤：１０ｍｇ〜２ｇ ａ）〜ｃ）の用量は、例えば毎日１〜６回又は接続注入
として投与することができる。
【００４４】
【実施例】
例１ Ｒ−（＋）−α−リポ酸１００ｍｇを含有する錠剤 Ｒ−（＋）−α−リポ酸２５０ｇを微結晶質セルロース
７５０ｇと一緒に均一に粉砕する。この混合物を篩分し
た後、デンプン（Ｓｔａｒｃｈ１５００／Ｃｏｌｏｒｃ
ｏｎ）２５０ｇ、ラクトース７３２．５ｇ、ステアリン
酸マグネシウム１５ｇ及び高分散性二酸化珪素２．５ｇ
を加え、この混合物を重量８００．０ｍｇを有する錠剤
に加圧成形する。
【００４５】１個の錠剤はＲ−（＋）−α−リポ酸１０
０ｍｇを含有する。場合により錠剤に、常法により胃液
可溶性又は胃液透過性被膜を施すこともできる。
【００４６】例２ １０ｍｌ中にトロメタモル塩（Ｔｒｏｍｅｔａｍｏｌｓ
ａｌｚ）としてのＲ−（＋）−α−リポ酸２５０ｍｇを
含有するアンプル Ｒ−（＋）−α−リポ酸２５０ｇを、トロメタモル（Ｔ
ｒｏｍｅｔａｍｏｌ）［（２−アミノ−２−（ヒドロキ
シメチル）−１，３−プロパンジオール）］２５２．３
ｇと一緒に、注射用水９ ｌ及び１，２−プロピレング
リコール２００ｇから成る混合物中で撹拌下に溶かす。
この溶液を、注射用水を補充して１０ｌとなし、次にガ
ラス繊維プレフィルターを有する孔径０．２μｍの濾過
膜によって濾過する。濾液を状況的条件下で無菌１０ｍ
ｌアンプルに入れて１０ｍｌにする。
【００４７】１個のアンプルは１０ｍｌの注射溶液中に
トロメタモル塩としてのＲ−（＋）−α−リポ酸２５０
ｍｇを含有する。
【００４８】例３ 注射溶液１０ｍｌ中にＲ−（−）−ジヒドロリポ酸２５
０ｍｇを含有するアンプル トロメタモル６０ｍｇ及びエチレンジアミンテトラ酢酸
の二ナトリウム塩１ｇを、注射用水１．８ ｌ中に溶か
す。この溶液を３０分間窒素で処理する。さらに窒素処
理しつつ混合物中に二亜硫酸ナトリウム２ｇを溶かし、
次にＲ−（−）−ジヒドロリポ酸５０ｇを溶かす。この
溶液を、窒素でガス処理した注射用水を補充して２ ｌ
の容積にする。注意深く混合した後、該溶液を孔径０．
２μｍの濾過膜により濾過し、濾液を状況条件下及び窒
素による前処理及び後処理下にアンプルに入れて充填容
積１０ｍｌにする。
【００４９】１個のアンプルは溶液１０ｍｌ中にトロメ
タモル塩としてのＲ−（−）−ジヒドロリポ酸２５０ｍ
ｇを含有している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハラルト ボルベ ドイツ連邦共和国 マインツ イム ボル ナー グルント 87 (72)発明者 ハインツ ウルリッヒ ドイツ連邦共和国 ニーデルンベルク バ イエルンシュトラーセ ２ (72)発明者 ヘルムート ヘッチェ ドイツ連邦共和国 ディーツェンバッハ マルティンシュトラーセ 23 (72)発明者 ハンス ビスヴァンガー ドイツ連邦共和国 ボーデルスハウゼン リンデンシュトラーセ 31 (72)発明者 レスター パッカー アメリカ合衆国 カリフォルニア オリン ダ チャールズ ヒル ロード 64 (72)発明者 アミラ クリップ カナダ国 オンタリオ エム５ジー １エ クス８ トロント 33 ハーバー スクエ アー アパートメント 1620

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 Ｒ−（＋）−α−リポ酸、Ｒ−（−）−
    ジヒドロリポ酸又は代謝産物及びそれらの塩、エステ
    ル、アミドを含有することを特徴とする、真性糖尿病Ｉ
    型の治療用薬剤。
  2. 【請求項２】 Ｒ−（＋）−α−リポ酸、Ｒ−（−）−
    ジヒドロリポ酸又は代謝産物及びそれらの塩、エステ
    ル、アミドを含有することを特徴とする、真性糖尿病Ｉ
    Ｉ型の治療用薬剤。
  3. 【請求項３】 Ｒ−（＋）−α−リポ酸、Ｒ−（−）−
    ジヒドロリポ酸又は代謝産物及びそれらの塩、エステ
    ル、アミドを含有することを特徴とする、代償及び代償
    不全インスリン抵抗症の治療用薬剤。
  4. 【請求項４】 Ｒ−(＋)−α−リポ酸、Ｒ−(−)−ジヒ
    ドロリポ酸又は代謝産物及びそれらの塩、エステル、ア
    ミドを含有することを特徴とする、真性糖尿病の続発症
    及び後期併発症、例えば白内症、神経障害、腎症の治療
    用薬剤。
  5. 【請求項５】 Ｒ−（＋）−α−リポ酸、Ｒ−（−）−
    ジヒドロリポ酸又は代謝産物及びそれらの塩、エステ
    ル、アミドを含有することを特徴とする、インスリン抵
    抗症の続発症及び後期併発症の治療用薬剤。
  6. 【請求項６】 他の抗糖尿病剤、特にインスリンと組合
    せた請求項１から請求項５までのいずれか１項記載の薬
    剤。
  7. 【請求項７】 Ｒ−（＋）−α−リポ酸、Ｒ−（−）−
    ジヒドロリポ酸又は代謝産物及びそれらの塩、エステ
    ル、アミドを含有することを特徴とする、グルコース輸
    送体の機能の制限された又は同輸送体の含量の低下され
    た疾病の治療用薬剤。
  8. 【請求項８】 添加剤又は安定剤又は助剤としてビタミ
    ンＥ、ビタミンＣ、ＮＡＤＨ、ＮＡＤＰＨ、ユビキノン
    から成る群から選択された少なくとも１種の物質を含有
    する、請求項１から請求項７までのいずれか１項記載の
    薬剤。
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