PT700911E - Derivados imidazol tendo actividade anti-vih - Google Patents

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PT700911E
PT700911E PT95203023T PT95203023T PT700911E PT 700911 E PT700911 E PT 700911E PT 95203023 T PT95203023 T PT 95203023T PT 95203023 T PT95203023 T PT 95203023T PT 700911 E PT700911 E PT 700911E
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Hirohiko Sugimoto
Masaru Ogata
Ken-Ichi Sugita
Akihiko Sato
Tamio Fujiwara
Hiroshi Matsumoto
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Shionogi & Co
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Description

DESCRIÇÃO “DERIVADOS IMIDAZOL TENDO ACTIVIDADEANTI-VIH” O presente invento refere-se a derivados imidazol novos, mais particularmente, refere-se a derivados imidazol novos tendo actividade anti--retrovírus e as composições farmacêuticas eficazes para o tratamento de infecções por retrovírus tais como síndromas da imunodeficiência humana. O SIDA (síndroma da imunodeficiência adquirida) é causado por um membro dos retrovírus, o vírus da imunodeficiência humana (VIH). Apesar dos enormes esforços realizados pelos investigadores não foram ainda descobertos processos eficazes para o tratamento do SIDA estando a doença a tomar-se um problema cada vez mais grave.
Foi descrito que os compostos nucleósido pirimidina podem ser agentes anti-retrovírus úteis devido à actividade inibidora contra a transcrição inversa do ARN dos retrovírus tendo sido sintetizados muitos compostos. Entre eles, a azidodesoxitimidina (AZT) tem sido utilizada na prática para o tratamento do SIDA. No entanto, a AZT não pode ser amplamente utilizada devido à sua elevada toxicidade. Por conseguinte, tem sido fortemente procurado desenvolver compostos anti-VIH que sejam altamente eficazes e menos tóxicos.
Foi descrito que o aciclovir, um derivado aciclonucleósido, tem um efeito inibidor no vírus herpes e, por conseguinte, foram sintetizados muitos aciclonucleósidos com várias cadeias laterais [J. Heterocyclic Chem. 23, 289 (1986)]. A literatura não menciona as actividades de tais compostos contra retrovíms.
Os presentes inventores realizaram uma investigação intensiva com a finalidade de desenvolver compostos tendo actividade anti-retrovírus e sendo úteis para o tratamento do SIDA; eles descobriram que certos derivados imidazol têm uma tal actividade e podem prevenir a infecção -2- por VM.
Assim, o presente invento proporciona compostos da fórmula I: R1 R4
(CH2)n / \ (I)
RJ n'a: quklR1 é hidrogénio, alquilo, halogénio ou arilo opcionàhnénte substituído; R é gmpo de anel hetero opcionalmente substituído; R é hidrogénio, alquilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído ou hidroxialquilo opcionalmente substituído; R4 é hidrogénio, alquilo, halogénio, acilo, hidroxialquilo opcionalmente substituído, grupo carboxilo opcionalmente esterificado ou amidado, grupo hidroxi, arilo ou ariltio; X é S, SO, S02, CH2 ou Se; n é um niimero inteiro de 1 a 3, ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
Como aqui descrito e reivindicado definem-se abaixo os termos seguintes para os fins do presente invento. O termo “alquilo” significa um radical hidrocarboneto saturado linear ou ramificado tendo um a dez átomos de carbono, de preferência, um radical alquilo linear ou ramificado tendo um a seis átomos de carbono. Exemplos do alquilo incluem metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, i-pentilo, neo-pentilo, s-pentilo, t-pen-tilo, n-hexilo, neo-hexilo, i-hexilo, s-hexilo, t-hexilo, etc.
Para os fins do presente invento é particularmente preferido um alquilo inferior linear ou ramificado tendo um a quatro átomos de carbono tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo ou t-butilo. O termo “halogénio” significa flúor, cloro, bromo e iodo. O termo “acilo” significa um grupo acilo aromático ou alifático. Exemplos de grupos acilo aromático são o benzoílo, 4-nitrobenzoílo, 4-terc- -3 - -3 -
butilbenzoílo, benzenossulfonilo, toluenossulfonilo, e semelhante. Exemplos de grupos acilo alifático são o formilo, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, e semelhante. Prefere-se o grupo acilo alifático sendo o grupo mais preferido, formilo. O termo “arilo” significa um grupo de anel aromático tendo seis a doze átomos de carbono. Exemplos de grupo arilo incluem o fenilo, tolilo, xililo, bifenilo, naftilo, e semelhante, com preferência para fenilo.
Na definição de “arilo opcionahnente* substituído”, os exemplos dos substituintes incluem, alquilo, halogénio, nitro, amino, hidroxi, alcoxi e aralquiloxi, como acima definido, com preferência para metilo, fuor e cloro. O termo “hidroxialquilo” significa aqueles derivados de um grupo alquilo como acima definido. Os grupos hidroxialquilo preferidos são hidroximetilo e hidroxietilo.
Na definição de “hidroxialquilo opcionalmente substituído”, o hidroxialquilo substituído significa aqueles que são derivados por substituição do hidrogénio do grupo hidroxi por um alquilo, arilo, aralquilo ou acilo, nomeadamente, inclui alquiloxialquilo, ariloxialquilo, aralquilo-xialquilo, aciloxialquilo, e semelhante. Preferem-se, especialmente, os benziloxialquilos.
Exemplos do “grupo carboxilo opcionalmente esterificado”, incluem grupo carboxilo, grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxi-carbo-nilo, benziloxicarbonilo, e semelhante, com preferência para etoxicarbonilo. Os sais de compostos da fórmula (I) são sais farmaceuticamente aceitáveis formados entre um composto (I) e um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfurico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido nitroso, ácido fosforoso ou semelhante; ou um ácido orgânico não tóxico tal como ácido mono- ou dicarboxílico alifático, ácido alcanóico substituído por fenilo, ácido hidroxi-mono- ou hidroxi-di-alca-nóico, ácido aromático, ácido sulfónico alifático ou aromático ou semelhan- te. Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem o sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, nitrato, fosfato, fosfato secundário, fosfato primário, metafosfato, pirofosfato, cloridrato, bromidrato, iodato, fluoridrato, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fiimarato, maleato, mandelato, butino-l,4-dioato, hexino-l,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilben-zoato, dimtrobèftzòàto;' hidroxibenzoato, ftalato, tereftalato, benzenos-sulfonato, toluenossulfonato, clorobenzenos-sulfonato, xilenossulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, β-hidro-xibutirilato, glicolato, malato, tartarato, metanos-sulfonato, propanos-sulfonato, naftaleno-l-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato e semelhante. Para os fins do presente invento, preferem-se os sais inorgânicos sendo particu-larmente preferido o cloridrato e o nitrato.
Todos os compostos (I) acima definidos possuem normalmente a actividade anti-retrovírus objectiva e são úteis para o tratamento do SIDA. Há certos compostos preferidos que têm uma maior actividade anti-VIH, por exemplo, são preferidos para os fins do invento os compostos (I) nos quais R1 é hidrogénio; grupo alquilo(Ci-C3), em particular, metilo, etilo ou propilo, halogénio, em particular, bromo ou fenilo; R2 é alquilo(Ci-C4), em particular, butilo, fenilo, fenilo substituído por halogénio ou alquilo inferior, em particular, dimetilfenilo; R3 é alquilo(Ci-C3), em particular, etilo, benzilo ou hidroxialquilo, em particular, hidroxietilo; R4 é hidrogénio, alquilo (C1-C3), em particular, metilo ou etilo, halogénio, em particular, bromo, formilo, hidroximetilo, etoxicarbonilo, carbamoílo, benziloximetilo, hidro-xilo ou feniltio; e X é S ou CH2.
Como se pode facilmente compreender a partir da fórmula I, os compostos (I) do presente invento podem ser dois isómeros de posição em que o substituinte da fórmula -CH2-O-R3 está ligado a qualquer um dos átomos de azoto no anel imidazol. A preparação dos compostos (I) do presente invento pode ser realizada por qualquer um dos processos conhecidos, por exemplo, aqueles representados pelas vias de síntese A, B, C, D, E, F, G, H e/ou I abaixo.
Via de Síntese A •N—r n J N r1 I2/NaOHaq -jl" R2 VX’ Na passo 1 < ^ j passo 2 H H n —> R\^n * Ç^X-.R’ L* R\ 1) n - BuLi NaH passo 3 2) R4 (electrófilo) passo 4 -rR'
1) n -BuLi ’ 9 -> 0 N X -R 2) R4 (electrófilo)
Rs' »n passo 4
No esquema reaccional acima, X’ significa S ou Se e Y significa halogénio.
As reacções na via de síntese A podem ser realizadas de acordo com os ensinamentos mostrados em cada passo utilizando-se como material de partida um derivado imidazol adequado, por exemplo, imidazol 4-subs-tituído. Cada reacção pode ser realizada empregando-se condições conhecidas para aqueles peritos na arte.
Por exemplo, no primeiro passo, introduz-se um átomo de iodo na posição 5 do anel imidazol na presença de uma base num solvente tal como cloreto de metileno ou semelhante. No segundo passo, o iodeto de imidazo-lilo resultante é adicionado a uma mistura de hidreto de sódio e uma solução -6 - de tiofenol (ou selenofenol) num solvente adequado tal como dimetilformamida seca para se introduzir um grupo feniltio (ou fenilseleno) na posição 5 do anel imidazol. No terceiro passo, introduz-se um substituinte desejado, -(CH2)n-0-R3, num átomo de azoto do anel imidazol. Esta reacção tende a dar, como produto, uma mistura de isómeros de posição, nos quais o grupo -(CEbjn-O-R3 está ligado a qualquer um dos átomos de azoto das posições 1 ou 3 do anel imidazol. O isómero que tem o substituinte na posição desejadá pode 'ser isolado por um processo qualquer convencional tal como cromatografía em sílica gel. No quarto passo, os derivados imidazol obtidos nos passos 1 a 3 acima são convertidos no composto (I) de objectivo. Assim, o hidrogénio da posição 2 do anel imidazol é substituído por um substituinte desejado na presença de um reagente electrofílico conhecido per se na arte, por exemplo, n-butil-lítio.
Via de Síntese B
I2/NaOHaq -> passo 1
R2 - X’ Na -> passo 2
1) n - BuLi -> 2) R4 (electrófilo) passo 3
-R2
NaH passo 4 N- ojL Λ N X R1 X -R2
O
No esquema reaccional acima, X’ e Y são como definido na Via A. O processo é realizado substancialmente da mesma forma que na Via A, com excepção para a introdução do substituinte R4 antes da introdução de -CH2-O-R3 no anel imidazol.
Via de Síntese C
N H R1
H
Rl I2/NaOHaq -> passo 1 R2 - X’ Na passo 2
R4 N X’ - R H R1 R4 R1 r3/ Y = halogénio NaH passo 3
N X’ - R
N R1
O
N X - R
R
No esquema reaccional acima, X’ e Y são como definido nas Vias A e B. Este processo é realizado substancialmente da mesma forma que na Via A ou B, utilizando-se imidazóis 2,4-substituídos como materiais de partida. A maioria dos materiais de partida são conhecidos ou, se necessário, podem ser facilmente preparados por reacções convencionais.
Via de Síntese D
R
O °V A
XR2 R1
XR- R30 Y = halogénio NH+4Z' -> Z'= AcO" r3^ >)„ X=S, SO, S02, Se ou CH2
No esquema reaccional acima, R1, R2, R3, R4 e X são como anteriormente definido. -8 - 0 material de partida A, uma cetona α-acilamino-a-substituída, é refluxado num solvente ácido orgânico tal como ácido acético na presença de amónia ou de sais com ácidos orgânicos ou ácidos inorgânicos para dar um imidazol 2,4,5-substituído de objectivo. A reacção subsequente pode ser realizada de acordo com a forma da Via A, B ou C. O material de partida A pode ser preparado, por exemplo, através de qualquer uma das vias seguintes. 1) X = CH2 °Y0H MeOH2 O °Y°Me R'MgY ° °γΚ' H2N^ R2 2 Ac o p· AHN^R2 thf * ^HN^R2 -62°C a O aminoácido é halogenado com haleto de tionilo ou oxicloreto fosforoso e depois refluxado com alcanol para dar o éster, que é feito reagir com um anidrido de ácido ou um ácido orgânico activo tal como haleto de ácido na presença de uma base para dar um éster de N-acilaminoácido. Este é tratado com um reagente carbanião tal como reagente de Grignard ou reagente de lítio orgânico num solvente aprótico para dar o material de partida A. 2) X = CH2 o
AcHN—< OEt OEt
ACHN
O COOEt --CH2R2 COOEt
OH" ET
Ov OMe CH2N2
AcHN r;:
> A
R'MgY O diéster de ácido acilaminomalónico é alquilado, na presença de uma base, com um haleto de metilo substituído num solvente aprótico para dar o diéster de ácido malónico α-aminoacil-a-substituído, que é hidrolisado e -9- descarboxilado, seguindo-se a esterifícação. O éster resultante é tratado da forma acima mencionada para dar o material de partida A. 3) X = S, SO, S02 ou Se
transferência de N3 ->
Oy OEt n3^xr2 R*MgY ->
Oy R1 n3^xr2 acilação
Um éster de ácido acético substituído (XR2) é tratado com reagente de transferência de azida na presença de uma base num solvente aprótico, a uma temperatura desde -100°C até à temperatura ambiente. O agente de transferência de azida inclui, por exemplo, benzenossulfonilazida, 2,4,6--trimetilbenzenossulfonilazida, difenilfosforilazida e semelhante. A mistura reaccional é submetida à reacção apresentada acima para dar a cetona correspondente. O grupo azida da cetona é reduzido e acilado para dar o material de partida A.
Via de Síntese E
Os compostos (I) em que X é SO ou SO2 podem ser facilmente obtidos por oxidação dos sulfuretos correspondentes. A oxidação é realizada num solvente adequado tal como cloreto de metileno, acetonitrilo e num solvente semelhante com uma ou duas moles de um agente oxidante adequado tal como periodato de sódio, ácido m-cloroperbenzóico, peróxido de hidrogénio, dicromato de sódio, permanganato de potássio, ácido crómico e semelhante.
Os compostos (I) assim obtidos na via de síntese A, B, C, D ou E acima podem ser adicionalmente modificados de acordo com a via de síntese F, G, H ou I, como descrito abaixo, para dar os derivados imidazol desejados. H,,, . r.
Via de Síntese F
R' Ο N X - R2
Via de Síntese G R'
R1
Via de Síntese H
Br
- 11 -
Via de Síntese I - 11 - R1
Br
O w X - R‘ H alcáli R'
Cada reacção nas vias de síntese apresentadas acima é bem conhecida para um perito na arte e pode ser efectuada por aplicação de condições reaccionais bem conhecidas. Nos Exemplos de trabalho a seguir descritos, são dados procedimentos específicos para cada uma das vias de síntese podendo um perito na arte obter os compostos do presente invento empregando as condições utilizadas nos Exemplos ou outras. Por exemplo, os procedimentos ilustrativos para cada uma das vias de síntese podem ser observados nos Exemplos seguintes.
Embora o presente invento não esteja de qualquer modo restringido à produção de um composto (I), há uma certa via de síntese preferida para cada composto dependendo da definição de “X” na fórmula (I), como a seguir apresentado.
Vias de síntese preferidas para os compostos (I)
Via de síntese A, B, C X de fórmula (T) S, Se
D F S, SO, S02, Se, CH2 S, Se, CH2 S, SO, S02, Se, CH2
Como se pode observar a partir dos resultados obtidos nas experiências descritas abaixo, os compostos (I) novos, do invento, exibem uma acti- -12- vidade anti-retrovírus in vitro e podem ser utilizados na prevenção e/ou tratamento da infecção por HIV (estirpe HTLV-ΙΠΒ).
Os compostos do presente invento podem ser oral ou paren-tericamente administrados. Para administração oral, os compostos do presente invento podem ser utilizados em quaisquer formulações em formas convencionais tais como formulações sólidas incluindo comprimidos, pós, grânulos, cápsulas e semelhantes; soluções aquosas; suspensões oleosas; e formulações-'líquidás''incluindo xaropes, elixires e semelhantes. ..Parais administração parentérica, os compostos do presente invento podem ser formulados como injecções em suspensão aquosa ou oleosa. As formulações do invento podem ser preparadas utilizando-se adjuvantes convencionais tais como excipientes, ligantes, lubrificantes, solventes aquosos, solventes oleosos, emulsionantes, agentes suspensores ou semelhantes. As formulações podem compreender adicionalmente suplementos tais como conservantes, estabilizantes ou semelhantes. A dose diária adequada dos compostos do presente invento, ou seus sais, varia dependendo de vários factores tais como via de administração, idade, peso corporal, condições e sintomas do doente a ser tratado. Em geral, a dose diária pode estar entre 0,05 - 1500 mg, de preferência 0,1 - 500 mg, em administração oral, e 0,01 - 1000 mg, de preferência 0,05 - 300 mg, em administração parentérica, sendo a referida dose diária administrada dividida em 1 a 5 vezes. O exemplo seguinte é apresentado para descrever adicionalmente o invento mas não foi construído para limitar o seu âmbito.
Exemplo de Referência 1 5-Benzil-l-benziloximetil-4-isoDropil-2-metilimidazol (1-42) o o
O oMe ^ NH2 HC1 AC2O/P1 -> 83.6% Temperatura Ambiente T OMe NHAc 4 i-PrMgCl/THF ^ -60°C 57.7% NH Ac 5
BnOCH2Cl NaH/DMF -> 54.2% Temperatura ambiente
1-42 (1) Éster de metilo de N-acetilfenilalanina 4 A uma solução de 2,73 g de cloridrato de éster de metilo de L-fenilalanina (12,7 mmole) em 5,00 g de piridina (63,2 mmole) adicionam--se, gota-a-gota, 12,90 g de anidrido acético (126,0 mmole), sob arrefecimento com gelo. A mistura é deixada repousar durante 2 horas e concentrada in vácuo. O resíduo é extractado com acetato de etilo. O extracto é sucessivamente lavado com ácido clorídrico a 5%, bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado in vacuo para dar 2,34 g do éster de metilo de N-acetilfenilalanina 4 de objectivo. Rendimento, 83,6%. 1-42: RMN do Ή (CDCh-TMS) δ ppm: 1,99 (s, 3H), 3,13 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,89 (m, 1H), 5,89 (largo, 1H), 7,06-7,33 (m, 5H).
Análise elementar (C12H15NO3)
Calculado (%): C, 65,14; H, 6,83; N, 6,33 Encontrado (%): C, 65,12; H, 6,80; N, 6,31 - 14- (2) 4-Acetilamino-2-metil-5-fenil-3-Dentanona 5
Uma solução de 2,30 g de éster de metilo de N-acetilfenilalanina (10,40 mmole) em 15 ml de tetra-hidrofurano é arrefecida a -60°C com banho de gelo seco/acetona. À mistura adicionam-se, gota-a-gota, 10,40 ml de solução 2M de cloreto de isopropilmagnésio em tetra-hidrofurano (20,8 mmole), com agitação, e a mistura é deixada repousar durante 15 minutos e voltar à temperatura ambiente. A mistura é agitada durante 3 horas. À mistura adicionà-se cloreto de amónio aquoso saturado sob arrefecimento com gelo, seguido pela adição de ácido clorídrico a 5% e a mistura é extractada com acetato de etilo. O extracto é lavado com salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio, filtrado e o filtrado concentrado in vácuo. O produto em bruto resultante é cromatografado numa coluna de sílica gel, eluindo com cloreto de metileno e acetato de etilo (4:1) para dar 1,40 g da 4-acetilamino-2-metil-5-fenil-3-pentanona 5 de objectivo. Rendimento, 57,7%. 5: RMN do Ή (CDC13-TMS) δ ppm: 1,00 (d, J=6,6Hz, 3H), 1,09 (d, J=7,2Hz, 3H), 1,97 (s, 3H), 2,68 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 5,06 (m, 1H), 6,07 (largo, 1H), 7,08-7,34 (m, 5H).
Análise elementar (CnHigNOaOjlHiO)
Calculado (%): C, 71,52; H, 8,23; N, 5,96 Encontrado (%): C, 71,62; H, 8,08; N, 6,03 (3) 5-Benzil-4-isoDroDÍl-2-metilimidazol6 A uma solução de 1,00 g de 4-acetilamino-2-metil-5-feml-3--pentanona (4,29 mmole) em 20 ml de ácido acético adicionam-se 5,00 g de acetato de amónio (64,9 mmole) e a mistura resultante é aquecida sob refluxo. Após uma hora, a mistura reaccional é concentrada in vacuo. neutralizada com bicarbonato de sódio aquoso e extractada com acetato de etilo. O extracto é lavado com salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio, filtrado e o filtrado é concentrado. O produto em bruto é recristalizado a partir de éter/n-hexano para dar 0,90 mg do 5-benzil-4--isopropil-2-metilimidazol 6 de objectivo. Rendimento, 97,5%. 6: RMN do 1H (CDCI3-TMS) δ ppm: 1,23 (d, J=7,0Hz, 6H), 2,29 (m, 1H), 3,86 (s, 2H), 7,13-7,31 (m, 5H).
Análike‘elémehtar (Ci4Hi8N2) ^v,
Calculado (%): C, 78,46; H, 8,47; N, 13,07 Encontrado (%): C, 78,20; H, 8,50; N, 12,89 (4) 5-2?enzil-1 -benziloximetil-4-isopropil-2-metilimidazol (I-421 A uma solução de 980 mg de 5-benzil-4-isopropil-2-metilimidazol (4,58 mmole) em 9,8 ml de dimetilformamida seca adicionam-se 238 mg de suspensão oleosa a 60% de hidreto de sódio (5,95 mmole), sob arrefecimento com gelo. Após dez minutos, adicionam-se, gota-a-gota, 935 mg de cloreto de benziloximetilo (5,97 mmole). Após uma hora, a mistura reaccional é vertida em água gelada e extractada com acetato de etilo. O extracto é lavado com salmoura saturada, seco sobre sulfato de sódio, filtrado e o filtrado é concentrado in vácuo. O produto em bruto é cromatografado numa coluna de sílica gel, eluindo com acetato de etilo e n-hexano (1:1) para dar 820 mg do 5-benzil-l-benziloximetil-4-isopropil-2--metilimidazol (7-42) de objectivo. Rendimento, 54,17%. 1-42: RMN do *H (CDCI3-TMS) δ ppm: 1,28 (d, J=6,6Hz, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,93 (m, 1H), 3,96 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 7,01-7,39 (m, 10H).
Análise elementar (C22H26N2O0,8H2O)
Calculado (%): C, 75,74; H, 7,97; N, 8,03 Encontrado (%): C, 75,78; H, 7,75; N, 8,00 - 16 -
Exemplos 1-4
Nos Exemplos 1-4, os compostos (1-1)-(1-4) desejados, apresentados na Tabela 1 seguinte, foram preparados de acordo com a via de síntese D, da forma descrita no Exemplo de Referência 1 acima.
Tabela 1
r3/ ^
Exemplo N° X R1 R2 R3 R4 p.f. (°C) Composto N° 1 ch2 -CH(CH3)2 -On -c2h5 ! 1 n 53 óleo I-1 2 CH, -CH(CH3)2 -D '-N -c2h5 -ch3 óleo 1-2 3 ch2 -CH(CH3)2 -0 '-N -0 -ch3 óleo 1-3 4 ch2 -CH(CH3)2 N—' -c2h5 -ch3 óleo 1-4 IA: RMN do ]H (CDCI3-TMS) ppm: 1,05 (t, J=7,0Hz, 3H), 1,27 (d, J=7,2Hz, 6H), 2,44 (s, 3H), 2,88 (m, 1H), 3,31 (q, J=7,0Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 7,04 (d, J=6,2Hz, 2H), 8,50 (d, J=5,8Hz, 2H). VI. RMN do 'H (CDCI3-TMS) ppm: 1,06 (t, J=7,0Hz, 3H), 1,28 (d, J=6,8Hz, 6H), 2,44 (s, 3H), 2,90 (m, 1H), 3,31 (q, J=7,0Hz, 2H), 4,00 (s, 2H), 4,94 (s, 2H), 7,18-7,74 (m, 2H), 8,39-8,53 (m, 2H). 1=3: RMN do 'H (CDCI3-TMS) ppm: 1,24 (d, J=7,4Hz, 6H), 2,36 (s, 3H), 3,05 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 7,15-7,60 (m, 7H), 8,39-8,52 (m, 2H). -17- Η: RMN do ‘H (CDCb-TMS) ppm: 1,05 (t, J=7,0Hz, 3H), 1,25 (d, J=7,0Hz, 6H), 2,42 (s, 3H), 2,93 (m, 1H), 3,33 (q, J=7,0Hz, 2H), 4,16 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 6,95-7,62 (m, 3H), 8,50-8,55 (m, 1H).
Análise elementar (Ci6H23N3O0,3H2O)
Calculado (%): C, 68,93; H, 8,53; N, 15,07 Encontrado (%): C, 68,83; H, 8,35; N, 15,05
Os compostos (I) obtidos nos Exemplos anteriores foram avaliados quanto à sua actividade anti-retro vírus e citotoxicidade.
Exemplos 5-40
Os Compostos 1-5 a 1-40 são preparados da forma acima descrita.
O
Tabela 2 R1
R XR2
R
O N 3 / \l
Exemplo N° X R1 R2 R3 R4 Composto N° 5 ch2 -CH(CH3)2 /=N Ό '— N -G -ch3 1-5 6 ch2 -CH(CH3)2 /=_N -Gn -o -ch3 1-6 7 ch2 -CH(CH3)2 /=N -O N —' -o -ch3 1-7 8 ch2 -CH(CH3)2 N <3 N H *“•0 -ch3 1-8 9 ch2 -CH(CH3)2 N H «Q -ch3 1-9 10 ch2 -CH(CH3)2 N. X) o «O -ch3 I- 10 11 ch2 -CH(CH3)2 -<fj o -o -ch3 I- 11 12 ch2 -CH(CH3)2 -<r; s -ch3 1-12 13 ch2 -CH(CH3)2 o s -0¾ G 1 o B U) 1-13 - 19-Tabela 3 R4
N
N R1 XR2 R3 X Exemplo N° X R1 R2 R3 R4 Composto N° 14 ch2 -CH(CH3)2 /=" -O ' N -c2h5 -ch3 1-14 15 ch2 -CH(CH3)2 /=N Qh -c2h5 -ch3 1-15 16 ch2 -CH(CH3)2 /=N -O N—' -c2h5 -ch3 1-16 17 ch2 -CH(CH3)2 N ^3 N H -c2h5 -ch3 1-17 18 ch2 -CH(CH3)2 N H -c2h5 -ch3 1-18 19 ch2 -CH(CH3)2 N. o -c2h5 -ch3 1-19 20 ch2 -CH(CH3)2 -CS o -c2h5 -ch3 1-20 21 ch2 -CH(CH3)2 -CS s -c2h5 -ch3 1-21 22 ch2 -CH(CH3)2 -o s -C2Hs -ch3 1-22 -20-
Tabela 4 -20-
r' XR2
Exemplo N° X R1 R- R3 R4 Composto N° 23 ch2 -CH(CH3)2 /=N -O '— N -ch3 1-23 24 ch2 -CH(CH3)2 /=N -O -Cft -ch3 1-24 25 ch2 -CH(CH3)2 /=N -O N —' -ch3 1-25 26 ch2 -CH(CH3)2 N -<) N H -o -CHj 1-26 27 ch2 -CH(CH3)2 N H «o -ch3 1-27 28 ch2 -CH(CH3)2 N. o o -o -ch3 1-28 29 ch2 -CH(CH3)2 o °η o -ch3 1-29 30 ch2 -CH(CH3)2 s *"0 -ch3 1-30 31 ch2 -CH(CH3)2 N. s -ch3 1-31 -21 -Tabela 5 R1
R N XR2 Exemplo N° X R1 R2 R3 R4 Composto N° 32 ch2 -CH(CH3)2 /=N -O -c2h5 -ch3 ; 1-32 33 ch2 -CH(CH3)2 N -Qn -c2h5 -ch3 1-33 34 ch2 -CH(CH3)2 /=N o N —' -c2h5 -ch3 1-34 35 ch2 -CH(CH3)2 N -o N H -c2h5 -ch3 1-35 36 ch2 -CH(CH3)2 N H -c2h5 -ch3 1-36 37 ch2 -CH(CH3)2 N. -o o -c2h5 -ch3 1-37 38 ch2 -CH(CH3)2 -Ti o -c2h5 -ch3 1-38 39 ch2 -CH(CH3)2 -r; s -c2h5 -ch3 1-39 40 ch2 -CH(CH3)2 N- -<) s -C2Hs -ch3 1-40
Experiência 1 Teste Inibidor da Infeccão A actividade anti-VIH e a citotoxicidade são testadas da forma seguinte. 1. Actividade Anti-vírus (1) Um clone 8 de células T humanas MOLT-4, uma estirpe continuamcnte infectada com VIH (estirpe HTLV-IIIB), foi incubado em meio RPMI-1640 contendo soro de feto de bovino à 10% e o sobrenadante foi isolado por filtração. Após determinação do título em vírus, o sobrenadante foi armazenado a -80°C. O composto a ser testado foi diluído com o mesmo meio para dar uma dada concentração e vertido em placas de micro--titulação de 96 cavidades a 100 μΐ/cavidade. A cavidade adicionaram-se 50 μΐ (2,5 x 104 células) de suspensão de células MT-4, seguidos pela adição de 50 μΐ [600 uíp (unidade formadora de placa)] de sobrenadante contendo VIH previamente diluído com o mesmo meio. (2) Após uma incubação de 5 dias a 37°C, numa incubadora de dióxido de carbono, adicionaram-se, a cada cavidade, 30 μΐ de MTT (brometo de 3--(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio, 5 mg/ml em PBS), e a incubação continuou durante mais 1 hora, durante a qual as células que sobreviveram reduziram o MTT para precipitar folmazano. O folmazano resultante foi eluído substituindo-se 150 μΐ de sobrenadante de cultura, em cada cavidade, por 150 μΐ de solução compreendendo triton X-100 a 10% e isopropanol contendo HC1 a 0,4% v/v, e agitado por meio de um misturador de pratos O folmazano resultante foi analisado à DO de 540 nm e o resultado foi avaliado por comparação com aquele obtido num teste de controlo. A CI50 é definida como a concentração de composto (I) que dá uma inibição de 50% contra a citotoxicidade virai.
Os resultados estão sumarizados na Tabela 6. -23 - -23 - Tabela 6 Composto N° CI5o (pg/ml) 1-2 AZT TIBO (R-82913) 0,5 0,005-0,01 0,13-0,25 2. Citotoxicidade A citotoxicidade de um composto (I) foi avaliada de uma fomia similar à descrita em 1 acima, com excepção de se adicionarem, a cada cavidade, 50 μΐ do mesmo meio em vez do sobrenadante contendo VIH (solução virai). A CC50 é definida como a concentração do composto (I) que dá uma citotoxicidade de 50%.
Os resultados estão sumarizados na Tabela 7 abaixo.
Tabela 7
AZT
N3
Composto N° CCso (pg/ml) 1-2 > 100 AZT 25 TIBO (R-82913) 12,5-25 -24 -
Como é evidente a partir dos resultados das Tabelas 6 e 7, os compostos do presente invento, ou seus sais, possuem actividade anti-VIH, pelo que podem ser utilizados para o tratamento de infecções por vírus VIH tal como SIDA ou semelhante e também no desenvolvimento de derivados com propriedades farmacológicas melhoradas.
Lisboa, 4 de Abril de 2001
Agsr-.is Oficial da Propriedade Industrial Av. Anf. Aug. de Aauior, 80 · r/c Esq. 1050 018 LISBOA

Claims (4)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto da fórmula I: r'
    na qual: R1 é hidrogénio; alquilo(Ci-Cio); halogénio; ou arilo(C6-Ci2) que não é substituído ou pode ser substituído por alquilo(Ci-Cio), halogénio, nitro, amino, hidroxi, alcoxi(Ci-Cio) ou aralquiloxi; R2 é piridilo; pirimidinilo; piridazinilo; pirazinilo; imidazolilo; oxazolilo; ou tiazolilo, cada um dos quais não é substituído ou pode ser substituído por alquilo(Ci-Çio), halogénio, nitro, amino, hidroxi, alcoxi(Ci-Cio) ou aril(C6--Ci2)alcoxi(Ci-Ci0); R3 é hidrogénio; alquilo(Ci-Cio); arilo(C6-Ci2) que não é substituído ou pode ser substituído por alquilo(Ci-Cio), halogénio, nitro, amino, hidroxi, alcoxi(Ci-Cio) ou aril(C6-Ci2)alcoxi(Ci-Cio); aril(C6-Ci2)alquilo(Ci-Cio) que não é substituído ou pode ser substituído por alquilo(Ci-Cio), halogénio, nitro, amino, hidroxi, alcoxi(Ci-Cio) ou aril(C6-Ci2)alcoxi(Ci-Ci0); ou hidroxialquilo(Ci-Cio) que não é substituído ou pode ser substituído por arilo(C6-Ci2), alquilo(Ci-Cio), aril(C6-Ci2)alquilo(Ci-Cio), benzoílo, 4-nitrobenzoílo, 4-terc-butilbenzoílo, benzenossulfonilo, toluenossulfonilo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo ou valerilo; R4 é hidrogénio; alquilo(Ci-Cio); halogénio; benzoílo; 4-nitrobenzoílo; 4-terc-butilbenzoílo; benzenossulfonilo; toluenossulfonilo; formilo; acetilo; propionilo; butirilo; valerilo; hidroxialquilo(Ci-Cio) que não é substituído ou pode ser substituído por arilo(C6-Ci2), alquilo(Ci-Cio), aril(C6-Ci2)alquilo (C1-C10), benzoílo, 4-nitrobenzoílo, 4-terc-butilbenzoílo, benzenossulfonilo, toluenossulfonilo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo ou valerilo; carboxilo; metoxicarbonilo; etoxicarbonilo; terc-butoxicarbonilo; benziloxicarbonilo; hidroxi; arilo(C6-Ci2); ou aril(C6-Ci2)tio; X é S, SO, S02, CH2 ou Se; e n é um número inteiro de 1 a 3, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por R1 ser hidrogénio; alquilo(Ci-C4); halogénio; ou fenilo; R2 ser piridilo; R3 ser alquilo(Ci-C4); benzilo; ou hidroxialquilo(Ci-Cio); R1 ser hidrogénio; alquilo(Ci-C4); halogénio; formilo; hidroximetilo; hidro-ximetilo substituído por arilo(C6-Ci2), alquilo(Ci-Cio), aril(C6-Ci2)al-quilo(Ci-Cio), benzoílo, 4-nitrobenzoílo, 4-terc-butilbenzoílo, benzenossul-fonilo, toluenossulfonilo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo ou valerilo; carboxilo; metoxicarbonilo; etoxicarbonilo; terc-butoxicarbonilo; benziloxicarbonilo; hidroxi; ou feniltio; X ser S ou CH2; e n ser o número inteiro 1.
  3. 3. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a Reivindicação 1 ou Reivindicação 2 em associação com um veículo ou excipiente substancialmente não tóxico, farmaceuticamente aceitável. 1 Agente anti-vírus caracterizado por compreender uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a Reivindicação 1 ou Reivindicação 2 em conjunto com seus veículos farmaceuticamente aceitáveis. l na uma
  4. 5. Utilização de um composto de acordo com a Reivindicação 1 preparação de uma formulação farmacêutica para o tratamento de infecção por retrovírus, tal como síndroma da imunodeficiência humana Lisboa, 4 de Abril de 2001
    c-ngenheiro Agente Oficial da Procnedatla Industrial Av. Ànl. Aug. * ' r/c ^ )050-018 LISBOA
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