PT94688A - Processo para a preparacao de derivados de pirrolo {2,1-b} tiazol - Google Patents
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Description
DAIICHI PHARMACEUTICAL CO., LTD. " PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE PIRROLO [2,1-b]TIAZOL »
ÂMBITO DA PRESENTE INVENÇÃO A presente invenção refere-se a novos derivados de pirrolotiazol, representados pela fórmula geral
COR. 2 (I) na qual R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo ou um grupo cicloalquilo; R2 representa um grupo hidroxilo, um grupo alco-xi que pode comportar um a três substituintes no radical alquilo, um grupo ariltio que pode comportar um ou mais substituintes no radical arilo, um grupo ariloxi que pode comportar um ou mais substituintes no grupo arilo, um grupo amino, um grupo alquilamino ou um grupo amino cíclico, que pode conter um ou mais heteroátomos como átomos do anel, seleccionados entre átomos de azoto, átomos de oxigénio e átomos de enxofre; R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo, um grupo arilo que pode comportar um ou mais substituintes; e o símbolo ----- representa uma li gação simples ou uma ligação dupla; -2
/ aos seus sais e a composições farmacêuticas para a prevenção ou tratamento de doenças hepáticas que contêm, como ingrediente activo, os compostos de fórmula geral (I) ou os seus sais.
Os compostos de fórmula geral (I) e os seus sais são altamente eficazes na supressão da degenerescência e necrose dos hepatócitos e no melhoramento de hepatopatias. Por esse motivo constituem composições farmacêuticas excelentes para a prevenção e tratamento das doenças hepáticas. ANTECEDENTES DA PRESENTE INVENÇÃO Utiliza-se, frequentemente, glicirrizina e interfe-rões no tratamento clínico de doenças hepáticas. No entanto, utiliza-se cada um deles sob a forma de uma injecção, o que é uma composição farmacêutica inadequada para tratamentos prolongados. Para além disso, não se mostram sempre satisfatórios, sob o ponto de vista clínico, como agente para o tratamento e prevenção de doenças hepáticas. SUMÁRIO DA PRESENTE INVENÇÃO Efectuam-se estudos extensivos, para descobrir um composto que fosse eficaz na supressão da degenerescência e necrose dos hepatócitos e que melhorasse as lesões hepáticas e que se mostrasse altamente seguro quando administrado por via oral. Como resultado dessas pesquisas chegou-se à presente invenção. A presente invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I), aos seus sais e a composições farmacêuticas para a prevenção e tratamento das doenças hepáticas, que contenham como ingrediente activo este composto.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA PRESENTE INVENÇÃO A designação "grupo alquilo" que se utiliza na presente invenção significa um grupo alquilo de cadeia linear com 1 a 10 átmos de carbono ou um grupo alquilo de cadeia ramificada com 1 a 10 átomos de carbono.
De um modo mais específico, os exemplos de grupos alquilo de cadeia linear incluem grupos metilo, etilo, n-pro-pilo, n-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, decilo e similares, e os exemplos de grupos alquilo de cadeia ramificada incluem os grupo isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tert -butilo, isopentilo, 1-metilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-di metilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 1-metilpentilo, iso-hexilo e similares.
Os exemplos de grupos ciclo alquilo incluem os que possuem de 3 a 8 átomos de carbono (como, por exemplo, ci-clopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e similares).
Os exemplos de grupos arilo incluem grupos fenilo, naftilo, bifenílo e similares, podendo o grupo arilo comportar um ou mais, de preferência três, substituintes seleccio-nados entre átomos de halogéneo e grupos alquilo, alcoxi, amino, carboxilo, nitro e trifluorometilo.
Os exemplos de grupos heteroarilo incluem grupos heteroarilo pentagonais ou haxegonais, tais como furilo, tienilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, pirrolilo, piri-dilo, primidilo e similares, podendo o grupo heteroarilo comportar um ou mais, de preferência 1 a 3> substituintes seleccionados entre átomos de halogéneo e grupos alquilo, alcoxi, hidroxilo, amino, carboxilo, nitro e trifluorometilo.
Os exemplos de grupos alcoxi incluem os que possuem 1 a 10 átomos de carbono ( como, por exemplo, grupos metoxi, etoxi, n -propoxi, isopropoxi, n-butoxi , tert-butoxi e simi- /
lares). 0 grupo alooxi representado por R2 pode comportar um a três substituintes no radical alquilo seleccionado entre átomos de halogéneo e um grupo hidroxilo, incluindo os seus exemplos preferidos o grupo 2,2,2-trifluoroetilo e o grupo 2--hidroxietilo.
Os exemplos de átomos de halogéneo incluem os átomos de flúor, cloro, bromo e iodo.
Um "grupo alquilamino" significa um grupo mono - ou dialquilamino em que os referidos grupos alquilo podem ser iguais ou diferentes possuindo cada um deles 1 a 6 átomos de carbono e incluindo os seus exemplos grupos metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, sec-butilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-metil-N-etilamino e similares.
Os exemplos de grupos amino cíclicos incluem grupos amino trigonais e haptagonais que podem possuir um ou mais, de preferência um ou dois, heteroátomos como átomos do anel seleccionados entre átomos de oxigénio, enxofre e de azoto, incluindo os seus exemplos grupos piperidino morfolino, tio-mosfolino, pirsolidino, piperazino, aziridino, azetidino, imi-dazolidino, tiazolidino, oxazolidino, pirazolidino, homopipe-ridino e similares.
Entre os compostos da presente invenção representados pela fórmula geral (I), aqueles em que representa um grupo alquilo de cadeia ramificada ou um grupo cicloalquilo e R2 representa um grupo alquilamino ou amino cíclico que pode conter um ou mais heteroátomos como átomos do anel seleccionados entre átomos de azoto, oxigénio e de enxofre são particularmente preferidos .
De entre os compostos da presente invenção são especialmente preferidos aqueles em que R^ representa um grupo isopropilo ou um grupo ciclo-hexilo, representa um grupo metilamino, um grupo etilamino ou um grupo mor-folino, R^ representa um grupo metilo ou um átomo de hidrogénio e a ligação entre as posições 5 e 6 é uma ligação dupla.
Os compostos de fórmula geral (I), em que a ligação ------- na posição Cg é uma ligação dupla, possuem os seguintes isómeros geométricos: R3'p—f C00R1 i C00R1 \·Ν^ S V Ηγ£·— J nz0CyJ^ —J ccr2 ( Configuração E) H (Configuração Z) presente invenção inclui estes dois isómeros geométricos, assim como a mistura dos mesmos.
Na presente invenção, a estrutura parcial na posi ção Cg na fórmula geral (I) é adequadamente representada pe la seguinte fórmula incluindo os isómeros geométricos. C0R2 -6-
Os' compostos de fórmula geral (I) têm isómeros ópticos que se originam a partir dos substituintes R^, e e do átomo de carbono assimétrico do anel em que cada um dos símbolos ------- representam uma ligação simples.
Estes isómeros ópticos, assim como as suas misturas, estão incluídos no âmbito da presente invenção.
Os sais dos compostos de fórmula geral (I), especialmente os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico incluem os sais de adição de ácido de ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, etc., ou os sais de ácidos orgânicos, tais como o ácido fumárico, o ácido tartárico, o ácido maleico, o ácido succinico, etc., e sais que envolvem os seus grupos carboxilo de metais alcalinos, tais como sódio, potássio, etc., ou sais de metais alcalino-terrosos, tais como cálcio, magnésio, etc. São exemplos particulares de compostos da presente invenção os seguintes: (7-isopropoxicarbonil-6-metil-2,3,5,6-tetra-hidropirrolo[2, 1-b]-tiazol-3-ilideno)-acetato de etilo; (7-metoxicarbonil-2,3,5,6-tetra-hidropirrolo[2,1-b]tiazol-3-ilideno)-acetato de etilo; (7-etoxicarbonil-6-metil-2,3,5,6-tetra-hidropirrolo[2,1-b]tia-zol-3-ilideno)-acetato de etilo; / -7- (7-etoxicarboni1-6-isopropil-2,3,5,6-tetra-hidro-pirrolo[2,1--b]tiazol-3-ilicieno)-acetato de etilo; (7-isopropoxicarbonil-6-isopropil-2,3,5,6-tetra-hidropirro-lo[2,1-b]tiazol-3-ilideno)-acetato de etilo; (7-etoxicarbonil-6-fenil-2,3,5,6-tetra-hidropirrolo[2,1-b] tiazol-3-ilideno)-acetato de etilo; (7-isopropoxicarbonil-6-fenil-2,3,5,6-treta-hidropirrolo[2,1--b]-tiazol-3-ilideno)-acetato de etilo; (7-etoxicarbonil-6-metil-2,3,5,6-tetra-hidropirrolo[2,1-b]tia-zol-3-ilideno)-acetato de metilo; (7-tert-butoxicarbonil-2,3,5,6-tetra-hidropirrolo[2,1-b]tia-zol-3-ilideno)-acetato de etilo; (7-sec-butoxicarbonil-2,3,5,6-tetra-hidropirrolo[2,1-b]tia-zol-3-ilideno)-acetato de etilo; (7-isopropoxicarbonilo-2,3,5,6-tetra-hidropirrolo[2,1-b]tia-zol-3-ilideno)-acetato de 4-nitrofenilo; (7-isopropoxicarbonil-2,3,5,6-tetra-hidropirrolo[2,1-b]tia-zol-3-ilideno)-tioacetato de S-fenilo; (7-isopropoxicarbonil-6-metil-2,3,5,6-tetra-hidropirrolo[2,1--b]-tiazol-3-ilideno)-tioacetato de S-fenilo; -8- N-metil-(7-isopropoxicarbonil-6-metil-2,3 , 5,6-tetra-hidro-pirrolo[2,1-b]tiazol-3-ilideno)-acetamida; N-metil-(7-isopropoxicarbonil-2,3,5,6-tetra-hidropirro-lo[2,1-b]tiazol-3-ilideno)-acetamida; N-metil-(7-metoxicarbonil-2,3,5,6-tetra-hidropirrolo[2, 1-b]tiazol-3-ilideno)-acetamida; N-metil-(7-etoxicarbonil-2,3,5,6-tetra-hidropirrolo[2,1--b]tiazol-3-ilideno)-acetamida; N-metil-(7-tert-butoxicarbonil-2,3,5,6-tetra-hidropirro-lo[2,1-b]tiazol-3-ilideno)-acetamida; N-metil-(7-sec-butoxicarbonil-2,3,5,6-tetra-hidropirro-lo[2,1-b]tiazol-3-ilideno)-aoetamida; N-metil-(7-ciclo-hexiloxicarbonil-6-metil-2,3,5,6-tetra--hidropirrolo[2,1-b]tiazol-3-ilideno)-acetamida; N-metil-(7-etoxicarbonil-6-metil-2,3,5,6-tetra-hidropirro-lo[2,1-bjtiazol-3-ilideno)-acetamida; N-metil-(7-etoxicarbonil-6-isopropi1-2,3,5,6-tetra-hidro-pirrolo[2,1-b]tiazol-3-ilideno)-acetamida; N-metil-(7-isopropoxicarbonil-6-isopropil-2,3,5,6-tetra--hidropirrolo[2,1-b]tiazol-3-ilideno)-acetamida; -9-
.0* N-metil-(7-etoxicarbonil-6-f enil-2,3,5,6-tetra-hidropirro-lo[2,1-b]tiazol-3-ilideno)-acetamida; N-metil-(7-isopropoxicarbonil-6-fenil-2,3,5,6-tetra-hidro-pirrolo[2,1-b]tiazol-3-ilideno)-acetamida; (7-isopropoxicarbonil-6-metil-2,3,5,6-tetra-hidropirrolo [2,1-b]tiazol-3-ilideno)-acetamida; N-etil-(7-isopropoxicarbonil-6-metil-2,3,5,6-tetra-hidropirrolo [2, 1—b]tiazol-3-ilideno)-acetamida; (7-isopropoxicarbonil-2,3,5,6-tetra-hidropirrolo[2,1-b] tiazol-3“ilideno)-acetilpiperidina; (7-isopropoxicarbon.il-2,3,5,6-tetra-hidropirrolo [2,1-b] tiazol-3-ilideno)-acetilmorfolina; (7-isopropoxicarbonil-2,3,5,6-tetra-hidropirrolo[2,1-b] tiazol-3-ilideno)-acetiltiomorfolina; N,N-dimetil-(7-isopropoxicarbonil-2,3,5,6-tetra-hidropir-roloC 3,1-b]tiazol-3-ilideno)-acetamida; (7-isopropoxicarbonil-6-metil-2,3,5,6-tetra-hidropirrolo [2,1-b]tiazol-3-ilideno)-aeetilpiperidina; (7-isopropoxicarbonil-6-metil-2,3,5,6-tetra-hidropirrolo [2,1-b]tiazol-3-ilideno)-acetilmorfolina; -10- N,N-dimetil-(7-isopropoxicarbonil-6-metil-2,3,5,6-tetra--hidropirrolo[2,1-b]tiazol-3-ilideno)-acetamida; (7-isopropoxicarbonil-6-metil-2,3,5,6-tetra-hidropirrolo [2,1-b]tiazol-3-ilideno)-acetilmorfolina; N-metil-(7-isopropoxicarbonil-6-metil-2,3-di-hidro-pirrolo[2,1-b]tiazol-3-ilideno)-acetamida; N-metil-(7-isopropoxicarbonil-2,3-di-hidropirrolo[2,1-b] tiazol-3-ilideno)-acetamida; N-metil-(7-isopropoxiearbonil-6-isopropil-2,3-di-hidro-pirrolo[2,1-b]tiazol-3-ilideno)-acetamida; N-metil-(7-etoxioarbonil-6-metil-2,3-di-hidropirrolo[2,1--b]tiazol-3-ilideno)-acetamida; (7-isopropoxicarbonil-6-metil-2,3-di-hidropirrolo[2,1-b] tiazol-3-ilideno)-acetamida; N-etil-(7-isopropoxicarbonil-6-metil-2,3-di-hidropirrolo [2,1-b]tiazol«.3_iiideno)-acetamida; N-metil-(7-isopropoxicarbonil-6-fenil-2,3-di-hidropirrolo [2, 1-b]tiazol-3-ilideno)-acetamida; (7-isopropoxicarbonil-6-metil-2,3-di-hidropirrolo[2,1-b] tiazol-3-ilideno)-acetilmorfolina; -11- / (7-isopropoxicarbonil-6-metil-2,3-di-hidropirrolo[2,1-b] tiazol-3-ilideno)-acetiltiomorfolina; (7-isopropoxicarbonil-6-metil-2,3-di-hidropirrolo[2,1-b] tiazol-3-ilideno)-acetilpiperidina; N,N-dimetil-(7-isopropoxicarbonil-6-metil-2,3-di-hidropir-rolo[2,1-b]tiazol-3-ilideno)-acetamida; N-metil-(7-ciclo-hexiloxiearbonil-6-metil-2,3-di-hidro-pirrolo[2,1-b]tiazol-3-ilideno)-acetamida; N-metil-(6-etil-7-isopropoxicarbonil-2,3-di-hidropirrolo [2,1-b]tiazol-3-ilideno)-acetamida; (7-isopropoxicarbonil-6-metil-2,3> 5,6-tetra-hidropirrolo [2,1-b]tiazol-il)-acetato de metilo; (7-isopropoxicarbonil-2,3,5,6-tetra-hidropirrolo[2,1-b] tiazol-3-il)-acetato de metilo; N-metil-(7-isopropoxicarbonil-6-metil-2,3,5,6-tetra-hidro-pirrolo[2,1-b]tiazol-3-il)-acetamida; N-metil-(7-isopropoxicarbonil-2,3,5,6-tetra-hidropirrolo [2,1-b]tiazol-3-il)-acetamida; N-metil-(7-isopropoxicarbonil-6-metil-2,3-di-hidropirrolo -12- [2,1-b]tiazol-3-il)-acetamida; N-metil-(7-isopropoxicarbonil-2,3-di-hidropirrolo[2,1-b] tiazol-3-il)-acetamida; (7-isopropoxicarbonil-6-metil-2,3-di-hidropirrolo[2,1-b] tiazol-3-il)-acetilmorfolina; e (7-isopropoxicarbonil-6-metil-2,3-di-hidropirrolo[2,1-b] tiazol-3-il)-acetamida;
Os compostos de fórmula geral (I), de acordo com a presente invenção, podem ser preparados por diversos processos.
Os seus exemplos característicos são os seguintes: Processo de Preparação A: Fecho do núcleo tiazólico 0
II X1CH2CCH2COR21 (III) ou R 3
COOR COR 21 (la) -13- em que os símbolos --------, e R^ têm o significado definido antes; R21 representa um grupo alcoxi que pode comportar um ou mais substituintes no radical alquilo, um grupo ariltio que pode comportar um ou mais substituintes no radical arilo ou um grupo ariloxi que pode comportar um ou mais substituintes no radical arilo. e X2 representam, cada um, um átomo de halogéneo. 0 composto de fórmula geral (II) pode reagir com um composto de fórmula geral (III) ou (IV) na presença de um aceitador de ácido no seio de um dissolvente orgânico adequado, para se obter deste modo, o composto de fórmula geral (Ia).
Os exemplos de dissolventes incluem os dissolventes alcoólicos tais como o metanol, etanol, isopropanol e similares, dissolventes etéreos, como o tetra-hidrofura-no, e dissolventes de benzeno, como o benzeno, tolueno, xileno e similares. Exemplos de aceitadores de ácido incluem as bases inorgânicas, como carbonato de potássio e carbonato de sódio, e bases orgânicas, como trietilamina, acetato de sódio e acetato de potássio e similares. Pode efectuar-se a reacção, de um modo geral, desde a temperatura ambiente até 100°C, desde várias horas até 24 horas.
De um modo geral, pode utilizar-se o composto de fórmula geral (III) ou (IV) em quantidades equimolares em relação ao composto de fórmula geral (II). Também se pode utilizar, geralmente, o aceitador de ácido em uma quantidade desde equimolar até ao triplo da quantidade molar do composto de fórmula geral (II).
PROCESSO DE PREPARAÇÃO B: AMIDAÇÃO
(Ia) (Ib) em que os símbolos R1, R^, R21 © ------- têm o significado definido antes; e R^ e R,_ representam, independentemente, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, ou R^ e R^ formam um grupo amino cíclico em conjunto com o átomo de azoto, que pode conter heteroátomos como átomos do anel, escolhidos entre átomos de azoto, oxigénio e de enxofre.
Eventualmente, pode fazer-se reagir um composto de fórmula geral (Ia) com um composto de fórmula geral HNR^R^, na presença de um sal metálico, tal como um sal de prata (por exemplo, trifluoroacetato de prata e similares) ou um sal de cobre (por exemplo iodeto cuproso e similares), na ausência de dissolvente ou em água, dissolventes orgânicos ou numa mistura destes, para se obter, deste modo um composto de fórmula geral (Ib). Os exemplos de dissolven tes orgânicos incluem dissolventes alcoólicos (como, por exemplo, metanol, etanol, isopropanol e similares), dissol- ventes etéreos (tal como, por exemplo, dioxano, tetra-hidro-furano e similares), diclorometano, clorofórmio, etc. Normalmente, pode efectuar-se a reacção a uma temperatura compreendida entre 0o e 50°C durante 1 a 24 horas. De um modo preferencial, pode efectuar-se a reacção na presença de um sal metálico, à temperatura ambiente, durante várias horas utilizando o composto de fórmula geral (Ia), na qual R21 representa um grupo 4-nitrofenoxi ou um grupo ariltio como um composto éster activo.
De um modo geral, podem utilizar-se os sais metálicos numa quantidade catalítica, para o composto de fórmula geral (Ia). Pode utilizar-se, geralmente, o composto de fórmula geral NHR^R^ numa quantidade desde equimolar até um grande excesso em relação ao composto de fórmula geral (Ia).
Também se pode hidrolisar o composto de fórmula geral (Ia) com um álcali tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio no seio de um dissolvente, tal como uma mistura de água e de um dissolvente orgânico alcoólico, como, por exemplo, metanol, etanol, etc., à temperatura ambiente, durante 1 a 6 horas. Pode fazer-se reagir o produto hidroli-sado obtido, isto é um composto de fórmula geral (I) na qual í*2 representa um grupo hidroxilo com um ácido carbónico ou um ácido orgânico, tal como o ácido piválico ou o ácido 2,2--dimetilbutilico num dissolvente orgânico inerte tal como diclorometano, tetra-hidrofurano, etc., a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente, durante desde várias horas até vários dias para se obter anidridos ácidos mistos. Depois, pode fazer-se reagir os anidridos ácidos mistos com um composto de fórmula geral HNR^R^ num dissolvente orgânico inerte, tal como tetra-hidrofurano, diclorometano, etc., para se obter, assim, um composto de fórmula geral (Ib). Pode efectuar-se, habitualmente, a reacção, a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente durante desde várias horas até alguns dias.
Pode utilizar-se geralmente, o álcali numa quantidade catalítica em relação ao composto de fórmula geral (Ia). De um modo geral, pode utilizar-se o ácido orgânico ou o ácido carbónico numa quantidade equimolar em relação ao composto de fórmula geral (Ia). Também se pode utilizar, geralmente, o composto de fórmula geral HNR^R,- numa quantidade desde equimolar até um grande excesso em relação ao composto de fórmula geral (Ia).
Além disto, pode fazer-se reagir os hidrolisados anteriores com um composto de fórmula geral HNR^R,-, na presença de 1-hidroxibenzotriazol e f^tT-diciclo-hexilcar-bodiimida ou de Ν,Ν’-diiopropilcarbodiimida, ou na presença de 1,1-carbodiimidazol num dissolvente orgânico inerte adequado tal como tetra-hidrofurano, diclorometano, etc., obtendo-se, deste modo, um composto de fórmula geral (Ib). A reacção do hidrolisado com um composto de fórmula geral HNR^R^, na presença de 1-hidroxibenzotiazol, pode ser realizada, de preferência, na presença de uma quantidade catalítica de uma base orgânica, como, por exemplo, 4-dimetila-minopiridina. Pode efectuar-se, geralmente, a reacção a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente, durante algumas horas até alguns dias. Pode utilizar-se, ge- 17 ralmente, o composto de fórmula geral HNR^R^ numa quantidade desde equimolar até um grande excesso em relação ao hi-drolisado. Também se utilizam, geralmente, 1-hidroxibenzo-tiazol, N,IT-diciclo-hexilcarbodiimida, Ν,Ν'-diisopropil-carbodiimida, 1,1T-carbodiimidazol numa quantidade equimolar em relação ao hidrolisado.
PROCESSO DE PREPARAÇÃO C: DESIDROGENAÇÃO
cor2 00¾ C0R2 00¾ (Ic) (Id) (Ic) (Id) em que os símbolos R^, R2, R^ e-------têm o significado definido antes.
Pode fazer-se reagir o composto de F.ormula geral (lc) com um agente de desidrogenação no seio de um dissolvente adequado, para se obter um composto de fórmula geral (ld) . Os exemplos de agentes de desidrogenação incluem negro de paládio, dióxido de manganês, cloranilo, 2,3-dicloro--5,6-diciano-parabenzoquinona e similares. Os exemplos dos dissolventes incluem o diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, dioxano, tetra-hidrofurano, as suas misturas e similares. Pode efectuar-se, geralmente, a reacção a uma temperatura compreendida entre -10° e 80°C, durante algumas horas. De preferência, pode efectuar-se a reacção no
seio de uma mistura de tetra-hidrofurano e clorofórmio, à temperatura ambiente durante, aproximadamente 1 hora. Pode utilizar-se, geralmente, o agente de desidrogenação numa quantidade desde equimolar até um grande excesso em relação ao composto de fórmula geral (Ic).
PROCESSO DE PREPARAÇÃO D: ISOMEF.IZAÇSO
têm o significado de em que R^ R^, R^, R21 e finido antes. 1 -19
Pode fazer-se reagir o composto de fórmula geral (II) com um composto de fórmula geral (III) ou (IV) num ácido orgânico, tal como ácido acético, ácido propiónico, ácido butilico, para se obter um composto de fórmula geral (Va). Pode efectuar-se a reacção, do modo habitual, entre a temperatura ambiente e 100°C durante algumas horas.
Pode fazer-se reagir o composto de fórmula geral (Va), assim obtido com um composto de fórmula geral HNR^R^, de modo similar à amidação do processo de preparação B, obtendo-se, assim, um composto de fórmula geral (Vb).
Pode fazer-se reagir os compostos de fórmulas gerais (Va) e (Vb) com uma base, tal com 1,8-diazabiciclo [5·4.0]-7-undeceno num dissolvente orgânico inerte, tal como diclorometano, clorofórmio, tetra-hidrofurano, benze-no ou tolueno, obtendo-se, desse modo, os compostos de fórmulas gerais (Ie) e (If). Pode efectuar-se a reacção do modo habitual. A maioria dos compostos de fórmula geral (II), anteriormente referida, são novos e podem ser preparados por combinação adequada de processos conhecidos [Yakugaku Zasshi, 92 (1972), 465-470; Synthesis, 138 (1982); Comp. rend., 249 (1957), 1367-1368; e Journal of American Chemical Society, 66, (1944) 18831*
Podem preparar-se, geralmente, os compostos iniciais de fórmula geral (II), conforme se segue:
(VI) (II) -20
em que , R^ e --------- têm o significado definido antes.
Isto é, pode fazer-se reagir um compostos de fórmula geral (VI) com pentassulfureto de fósforo ou com regentes de Lawesson num dissolvente orgânico inerte adequado, tal como benzeno, xileno, tolueno, etc., a uma temperatura compreendida entre 50° e 60°C, durante 1 a 3 horas, para se obter um composto de fórmula geral (II). Far-se-à a descrição do seu processo de preparação nos exemplos de referência, adiante.
Pode administrar-se os compostos de fórmula geral (I) ou os seus sais por via oral, ou parenteral, sendo preferida a via oral. A dose dos compostos de fórmula geral (I) ou dos seus sais pode variar, adequadamente, dependendo da idade, situação e peso corporal do doente. Recomenda-se, de um modo genérico, que se administre os compostos de fórmula geral (I) ou os seus sais a um adulto numa dose compreendida entre 1 e 600 mg/dia, de preferência entre 10 e 200 mg/dia. Pode formular-se os compostos de fórmula geral (I) ou os seus sais sob diversas formas de dosagem tais como comprimidos, cápsulas, pós e grânulos, juntamente com aditivos (por exemplo, excipientes, lubrificantes, ligantes), de acordo com técnicas farmacêuticas convencionais.
Os compostos de fórmula (I) e os seus sais apresentam um efeito melhorado apreciável numa lesão hepática experimental induzida por D-galactosamina em ratazanas. Além disso, os compostos de fórmula geral (I) ou os seus sais melho- ram a necrose dos hepatócitos dependente de complemento induzida por administração intravenosa de um anticorpo mono-clonal contra as membranas das células hepáticas, em ratazanas [ referência a Igaku no Ayumi, 146, 3 (1988) 179—180].
Deste modo, os compostos da presente invenção são excelentes sob a forma de composições farmacêuticas para a prevenção ou tratamento de doenças hepáticas, tais como hepatite crónica, hepatite aguda e cirrose hepática.
Para melhor se ilustrar a presente invenção, e não como limitação apresentam-se a seguir Exemplos de Referência, Exemplos e Exemplos de Ensaio. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 1 4-metil-2-tioxopirrolidina-3-carboxilato de metilo: A 4,5 g de 4-metil-2-tioxopirrolidina-3-carboxilato de etilo, adicionou-se 200 ml de propionato de metilo e 7,0 ml de tetra-isopropóxido de titânio. Aqueceu-se a mistura resultante sob refluxo, durante 3 dias. Após destilação do propionato de metilo em excesso sob pressão reduzida, adicionaram-se água e clorofórmio ao resíduo e filtraram-se os produtos insolúveis. Lavou-se a camada de clorofórmio com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Após destilação do clorofórmio, adicionou-se éter etílico ao resíduo efectuan-do-se, desse modo, a cristalização do mesmo. Obtiveram-se, assim, 2,2 g do composto em epígrafe, p.f.: 104° - 105 °C. espectro de RMN £ (CDCl^): 1,22 (3H,d) 2,8 - 3,6 (3H, m) -22- 3,95 (3H, s) 3,7 - 4,1 (1H, m). EXEMPLO PE REFERÊNCIA 2 4-metil-2-tioxopirrolidina-3-carboxilato de isopropilo: A 5,0 g de 4-metil-2-tioxopirrolidina-3-carboxi-lato de etilo, adicionou-se 300 ml de álcool isopropílico e 11,4 g de tetra-isopropóxido de titânio. Aqueceu-se a mistura resultante sob refluxo durante 24 horas. Após destilação do álcool isopropílico em excesso, sob pressão reduzida, adicionou-se água e clorofómio ao resíduo e filtraram-se os produtos insolúveis. Lavou-se a camada de clorofórmio com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Após destilação do clorofórmio, obtiveram-se 5,0 g do composto em epígrafe, p.f.: 41 - 44°C. espectro de RMN $ (CDCl^): 1,1 - 1,4 (9H, m) 2,7 - 4,0 (4H, m) 5,11 (1H, m).
Preparam-se de modo idêntico ao referido no Exemplo de Referência 2, cada um dos compostos dos Exemplos de Referência 3 a 5, seguintes. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 3 2-tioxopirrolidina-3-carboxilato de sec-butilo: p.f.: 44° - 45°C. espectro de RMN B (CDCl^): 0,9 - 1,4 (6H, m) 1,65 (2H, m) -23 2,55 (2Η, m) 3,5 - 3,9 (3H, m) 4,84 (1H, m). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 4 4-isopropil-2-tioxopirrolidina-3-carboxilato de isopropilo: p.f.: 90° - 93°C. espectro de RMN S (CDCl^): 0,92 (6H, d) 1,28 (3H, d) 1.34 (3H, d) 1.5 - 2,0 (1H, m) 2,75 (1H, q) 3,2 - 3,9 (3H, m) 5,13 (1H, ra). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 5 4-fenil-2-tioxopirrolidina~3-carboxilato de isopropilo: p.f.: 97° - 101°C. espectro de RMN S (CDCl^): 1,27 (3H, d) 1.35 (3H, d) 3.6 - 4,3 (4H, m) 5,16 (1H, m) 7,30 (5H, s). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 6 4-metil-2-tioxopirrolidina-3-carboxilato de etilo: A 50 ml de benzeno adicionou-se 2,5 g de 4-metil--2-oxopirrolidina-3-carboxilato de etilo e 3,4 g de pentassul-fureto de fósforo e agitou-se à temperatura de 50°C durante -2 1 hora. Após arrefecimento, separaram-se por filtração os produtos insolúveis e concentrou-se o filtrado.
Purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de silica, obtendo-se, assim, 2,1 g do composto em título, sob a forma de um produto oleoso, espectro de RMN & (CDCl^): 1,23 (3H, d) 1,34 (3H, t) 2,80 - 4,00 (4H, m) 4,30 (2H, q).
Do mesmo modo que se descreveu no Exemplo de Referência 6, prepararam-se os compostos dos Exemplos de Referência 7 e 8, EXEMPLO DE REFERÊNCIA 7 4-isopropil-2-tioxopirrolidina-3-carboxilato de etilo: p.f.: 68° - 69°C. espectro de RMN S (CDCl^): 0,90 (6H, d) 1.32 (3H, t) 1.75 (1H, m) 2.75 (1H, m). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 8 . 4-fenil-2-tioxopirrolidina-3-carboxilato de etilo: p.f·· 96° - 97°C. espectro de RMN S (CDCl^): 1.32 (3H, t) 4,26 (1H, q) 4,28 (1H, q) 7,3 - 7,4 (5H, m). -25- ( EXEMPLO DE REFERÊNCIA 9 2-tioxopirrolidina-3-carboxilato de tert-butilo:
Adicionam-se 1,7 g de 2-oxopirrolidina-3-carboxi-lato de tert-butilo e 1,8 g de reagente de Lawesson a 20 ml de benzeno e agitou-se a uma temperatura compreendida entre 50° e 60°C, durante 1 hora. Após filtração dos produtos insolúveis destilou-se o dissolvente e purificou-se o resíduo obtido por cromatografia sobre gel de sílica, obtendo-se, desse modo, 1,0 g do composto em epígrafe, p.f.s 110° - 111°C-espectro de RMN & (CDCl^): 1,50 (9h, s) 2.3 - 2,7 (2H, m) 3.4 - 4,0 (3H, m). EXEMPLO 1 (7-isopropoxicarbonil-6-metil-2,3,5,6-tetra-hidropirrolo [2,1-b]tiazol-3-ilideno)-acetato de etilo:
Dissolveram-se 4,9 g de 4-metil-2-tioxopirrolidi-na-3-carboxilato de isopropilo em 50 ml de etanol e adicio-nou-se-lhes 3,0 g de acetato de sódio anidro e 7,7 g de 4-bromoacetoacetato de etilo. Agitou-se a mistura obtida à temperatura ambiente durante 3,5 horas. Recolheram-se por filtração os cristais assim obtidos, lavaram-se com água e secaram-se. Após recristalização em uma mistura de clorofórmio e etanol, obtiveram-se 3,3 g do composto em epigrafe. p.f.: 103° - 104°C.
Análise Elementar para C^Hg^NO^S: % calculado : C 57, 86, H 6,80, N 4,50. % determinado : C 57,92, H 6,61, N 4,36. -26- / espectro de RMN S (CDCl^) 1.1 - 1,4 (12H, m) 3.1 - 4,0 (3H, m) 4,19 (2H, q) 4,76 (2H, d) 4,84 (1H, t) 5,07 (1H, m).
Prepararam-se os compostos que se seguem, nos Exemplos 2 a 10, de modo idêntico ao descrito no Exemplo 1. EXEMPLO 2 (7-metoxicarbonil-2,3,5,6-tetra-hidropirrolo[2,1-b] tiazol-3-ilideno)-acetato de etilo: p.f.: 182° - 184°C. espectro de RMN & (CDCl^): 1,18 (3H, t) 2,9 - 3,2 (2H, m) 3,61 (3H, s) 3,6 - 3,9 (2H, m) 4,04 (2H, q) 4,80 (2H, s) 4,91 (1H, t). EXEMPLO 3 (7-etoxicarbonil-6-metil-2,3,5,6-tetra-hidropirrolo[2,1-b]tiazol-3-ilideno)-acetato de etilo: p.f.: 148°C. espectro de RMN S (CDCl^): 1,27 (3H, t) 1,29 (3H, t) -27- 1,32 (3Η, d) 3,20 (1H, m) 3,5 - 4,0 (2H, m) 4,14 (2H, q) 4,19 (2H, q) 4,77 (2H, d) 4,85 (1H, t). EXEMPLO 4 (7-etoxicarbonil-6-isopropil-2,3,5,6-tetra-hidropirrolo-[2,1-b]tiazol-3-ilideno)-acetato de etilo: p.f.: 100°C. espectro de RMN ^ (CDCl^): 0,78 (3H, d) 0,94 (3H, d) 1,29 (3H, t) 1,31 (3H, t) 2,35 (1H, m) 3,4 - 3,7 (3H, m) 4,19 (2H, q) 4,24 (2H, q) 4,82 (2H, s) 4,94 (1H, s). EXEMPLO 5 (7-isopropoxicarbonil-6-isopropil-2,3,5,6-tetra-hidropirro-lo[2,1-b]tiazol-3-ilideno)-acetato de etilo: p.f.: 70° - 72°C. espectro de RMN δ (CDCl^): 0,75 (3H, d) 0,88 (3H, d) -28- 1.25 (3Η, t) 1.25 (6H, d) 2,1 - 2,6 (1H, m) 3,3 - 3,6 (3H, m) 4,08 (2H, q) 4,70 (2H, s) 4, 82 (1H, s) 5,00 (1H, m). EXEMPLO 6 (7-etoxicarbonil-6-fenil-2,3,5,6-tetra-hidropirrolo[2,1--b]tiazol-3-ilideno)-acetato de etilo: p.f.: 163° - 164°C. $ (CDCl^) : espectro de RMN 1,15 (3H, t) 1,28 (3H, t) 3,5 - 4,8 (7H, m) 4,90 (3H, s) 7,34 (5H, s). EXEMPLO 7 (7-isopropoxicarbonil-6-fenil-2,3,5,6-tetra-hidropirrolo [2,1-b]tiazol-3-ilideno)-acetato de etilo: p.f.: 161° - 163°C. espectro de RMN (CDCl^): 1.00 (3H, d) 1,17 (3H, d) 1,26 (3H, t) 3,58 (1H, q) 4.00 (1H, d) -29 4,14 (2Η, q) 4,65 (1H, q) 4.85 (3H, s) 4,98 (1H, m) 7,26 (5H, s). EXEMPLO 8 (7-etoxicarbonil-6-metil-2,3,5,6-tetra-hidropirrolo[2,1--b]tiazol-3-ilideno)-acetato de metilo: p.f.: 157° - 158°C. espectro de RMN S (CDCl^): 1,31 (3H, t) 1,34 (3H, d) 3,71 (3H, s) 4,21 (2H, q) 4,80 (2H, t) 4.86 (1H, d). EXEMPLO 9 (7-tert-butoxicarbonil-2,3,5,6-tetra-hidropirrolo[2,1-b] tiazol-3-ilideno)-acetato de etilo: p.f.: 178° - 180°C. espectro de RMN S (CDCl^): 1,30 (3H, t) 1,50 (9H, s) 3,0 - 3,3 (2H, m) 3,5 - 3,9 (2H, m) 4,18 (2H, q) 4.87 (3H, s). / 30· EXEMPLO 10 (7-sec-butoxioarbonil)-2,5,6-tetra-hidropirrolo[2,1 —b] — tiazol-3-ilideno)-acetato de etilo: p.f.: 97° - 98°C. espectro de RMN S (CDCl^): 0,94 (3H, t) 1,26 (3H, d) 1,28 (3H, t) 1,62 (2H, m) 3,19 (2H, t) 3,69 (2H, t) 4,16 (2H, q) 4,84 (3H, ra) 4,95 (1H, m). EXEMPLO 11 (7-isopropoxicarbonil-6-metil-2,3,5,6-tetra-hidropirrolo-[2,1-b]tiazol-3-ilideno)-acetato de 4-nitrofenilo:
Dissolveram-se 8,9 g de 4-metil-2-tioxopirrolidina--3-carboxilato de isopropilo em 200 ml de benzeno e adicio-nou-se-lhes 5,1 g de acetato de sódio anidro e 16,7 g de 4-bromoacetoacetato de 4-nitrofenilo. Agitou-se a mistura obtida, à temperatura ambiente durante 8 horas. Em seguida, adicionou-se 500 ml de clorofórmio e lavou-se a mistura com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após secagem e destilação do dissolvente, purificou-se o resíduo sobre gel de sílica por cromatografia em coluna. Cristalizou-se em uma mistura de éter e n-hexano uma fracção que se 3 3
r eluiu com diclorometano.
Obtiveram-se deste modo 11,9 g do composto em epígrafe. p.f.s 182° - 183°C.
Análise Elementar para C19H20N2°6S: calculado ($): C 56,43, H 4,98, N 6,93-determinado ($): C 56,41, H 4,96, N 6,85. espectro de RMN <> (CDCl^): 1.30 (6H, d) 1,38 (3H, d) 3,2 - 3,4 (1H, m) 3.5 - 4,1 (2H, m) 4,81 (2H, s) 5.05 (1H, s) 5,10 (1H, sept) 7.30 (2H, d) 8,28 (2H, d). EXEMPLO 12 (7-isopropoxicarbonil-2,3,5,6-tetra-hidropirrolo[2,1-b]tia-zol-3-iIideno)-tíoaeetato de S-fenilo: A 15 ml de uma solução aquosa de metanol a 70$ que continha 470 mg de hidróxido de sódio, adicionaram-se 3,0 g de (7-isopropoxicarbonil-2,3,5,6-tetra-pirrolo[2,1-b]-tiazol-3-ilideno)-acetato de etilo. Agitou-se a mistura obtida à temperatura ambiente durante 3 horas. Evaporou-se 0 dissolvente até à secura. Depois, adicionaram-se 50 ml de tetra-hidrofurano e 1,8 ml de trietilamina. Seguidamente, adicionou-se 1,6 ml de cloreto de pivaroílo e agitou-se a
mistura durante 2 horas. Adicionou-se, depois, 1,1 ml de tio-fenol e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 24 horas. Adicionou-se água à mistura reaccional, seguido da extracção com diclorometano. Após lavagem com água, secou-se o extracto sobre sulfato de sódio anidro e destilou--se o referido extracto. Purificou-se o resíduo por croma-tografia em coluna sobre gel de sílica. Obtiveram-se, deste modo, 2,6 g do composto em epigrafe sob a forma de agulhas amarelo-pálidas. p.f.: 216° - 220°C.
Análise Elementar de C. QHiriN0_So: 1 o 1 y i d calculado (*): C 59,81, H 5,30, N 3,88. determinado (%): C 60,00, H 5,44, N 3,97. espectro de RMN S (CDCl^): 1,28 (6H, d) 3,20 (2H, t) 3,72 (2H, t) 4,78 (2H, s) 5,06 (1H, sep) 5,30 (1H, s) 7,44 (5H, s). EXEMPLO 13 (7-isopropoxicarbonil-6-metil-2,3,5,6-tetra-hidropirrolo-[2,1-b]tiazol-3-ilideno)-tioacetato de S-fenilo:
Preparou-se o composto em epigrafe de modo idên tico ao descrito no Exemplo 12. p.f.: 153° - 154°C.
Análise Elementar de C : calculado {%)·. C 60,77, H 5,64, N 3,73. determinado (%) : C 60,67, H 5,70, N 3,71. espectro de RMN & (CDCl^): 1,29 (6H, d) 1,35 (3H, d) 3,2 - 4,0 (3H, m) 4,74 (2H, d) 5,08 (1H, sep) 5,32 (1H, t) 7,44 (5H, s). EXEMPLO 14 N-metil-(7-isopropoxicarbonil-6-metil-2,3,5,6-tetra-hidro-pirrolo[2,1-b]tiazol-3-ilideno)-acetamida:
Fez-se uma suspensão de 1,2 g de (7-isopropoxicar-bonil-6-metil-2,3,5,6-tetra-hidropirrolo[2,1-b]tiazol-3-ili-deno)-acetato de etilo em 25 ml de uma solução aquosa de monometilamina a 405¾ e agitou-se à temperatura ambiente durante 24 horas. Recolheu-se o precipitado por filtação, lavou-se com água e recristalizou-se em etanol obtendo--se, assim, 1,2 g do composto em epígrafe. p.f.: 188° - 190°C.
Análise Elementar para ci4H20N2°3S: calculado {%) : C 56,74, H 6,80, N 9,45 determinado (%): C 56,73, H 6,60, N 9,33· espectro de RMN S (CDCl^): -34- 1,27 (6Η, d) 1,31 (3H, d) 2,84 (3H, d) 3,0 - 3,8 (3H, m) 4,72 (1H, s) 4,86 (2H, d) 5,06 (1H, m). EXEMPLO 15 N-metil-(7-isopropoxicarbonil-6-metil-2,3,5,6-tetra-hidropir-rolo[2,1-b ]tiazol-3-ilideno)-acetamida:
Dissolveram-se 2,0 g de N-metil-(7-isopropoxicarbo-nil-6-metil-5,6-di-hidropirrolo[2,1-b]tiazol-3-il)-aoetamida numa mistura dissolvente de 60 ml de clorofórmio e 6 ml de metanol. Adicionou-se 0,3 g de 1,8-diazabiciclo[5-4.0].=7-unde ceno e agitou-se a mistura à temperatura de 20°C durante 15 horas. Depois, lavou-se a mistura reacional com 20 ml de uma solução aquosa de ácido acético a 5%, uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 0,5% e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada de clorofórmio sobre sulfato de sódio anidro. Após destilação do clorofórmio, recristalizaram-se em etanol os cristais impuros obtidos, obtendo-se, deste modo, 1,5 g do composto em epígrafe. EXEMPLO 16 N-metil-(7-isopropoxicarbonil-2,3,5,6-tetra-hidropirrolo-[2,1,-b]tiazol-3-ilideno)-acetamida: /
Prepararam-se de modo idêntico ao descrito no Exem plo 14, cada um dos seguintes compostos dos Exemplos 16 a 28. p.f.s 197° - 198°C.
Análise Elementar de C.,HiQNo0_Sí 13 lo í 3 calculado (%): C 55,30, H 6,43, N 9,92. determinado (%): C 55,63, H 6,65, N 10,07. espectro de RMN $ (CDCl^): 1,29 (6H, d) 2,87 (3H, d) 3,20 (2H, t) 3,66 (2H, t) 4,76 (1H, s) 4,96 (2H, s) 5,10 (1H, m). 0 composto assim obtido representa-se pela fórmula
CONHCH. 3 estrutural que se segue:
Observou-se o efeito nuclear de Overhauser (daqui em diante designado por NOE) do átomo de hidrogénio nas posições 2' ou 5 na fórmula anterior, em clorofórmio deutera-do. Como resultado, a irradiação do átomo de hidrogénio na posição 2' propocionou 7,555 de aumento de NOE do átomo de hidrogénio na posição 5' enquanto o segundo proporcionou 11,7% de aumento de NOE de do primeiro. -36- EXEMPLO 17 N-metil-(7-metoxicarbonil-2,3,5,6-tetra-hidropirrolo-[2,1-b]tiazol-3-ilideno)-acetamida: p.f.: 211° - 214°C.
Análise Elementar para C^H^NO^S: calculado (%): C 51,95, H 5,55, N 11,02. determinado (%): C 52,08, H 5,80, N 10,98. espectro de RMN & (CDCl^): 2.59 (3H, d) 3,03 (2H, t) 3.59 (3H, s) 3,65 (2H, t) 4,79 (2H, s largo) 4,95 (1H, t). EXEMPLO 18 N-metil-(7-etoxicarbonil-2,3,5,6-tetra-hidropirrolo[2,1 --b ]tiazol-3-ilicleno)-acetaraida: p.f.: 208° - 209°C.
Análise Elementar para
Calculado {%): C 53,71, H 6,01, N 10,44. determinado {%): C 53,96, H 6,17, N 10,30. espectro de RMN de & (CDCl^): 1,29 (3H, t) 2,84 (3H, d) 3,18 (2H, t) 3,64 (2H, t) 4,20 (2H, q) 4,73 (1H, s) 4,90 (2H, s). -37- EXEMPLO 19 N-metil-(7-tert-butoxicarbonil-2,3,5,6-tetra-hidropirrolo-[2,1-b]tiazol-3-ilideno)-acetamida: p.f.: 200° - 203°C.
Análise Elementar para C^í^q^O^S: calculado {%): C 56,71, H 6,80, N 9,49-determinado (%): C 56,65, H 6,86, N 9,40· espectro de RMN S (CDCl^): 1,50 (9H, s) 2,83 (3H, d) 3,0 - 3,3 (2H, m) 3,5 - 3,8 (2H, m) 4,70 (1H, t) 4,87 (2H, d). EXEMPLO 20 N-metil-(7-sec-butoxicarbonil -2,3,5,6-tetra-hidropirrolo-[2,1-b]tiazol-3-ilideno)-acetamida: p.f.: 187° - 188°C.
Análise Elementar para C^H^r^O^S^I^O: calculado ($): C 55,06, H 6,93, N 9,17. determinado {%): C 55,00, H 6,76, N 9,20. espectro de RMN Ç (CDCl^): 0,93 (3H, t) 1,23 (3H, d) 1,60 (2H, m) 2,83 (3H, d) 3,17 (2H, t) 3,62 (2H, t) 4,72 ( 1H, br) 4,89 (2H, br) 4,91 ( 1H, m) . -38 EXEMPLO 21 N-metil-(7-ciclo-hexiloxicarbonil-6-metil-2,3,5,6-tetra--hidropirrolo[2,1-b]tiazol-3-ilideno)-acetamida: p.f.: 178° - 180°C.
Análise Elementar para C^H^NgO^S: calculado (%) : C 60,69, H 7,19, N 8,33. determiando (56): C 60,62, H 7,19, N 8,22. espectro de RMN & (CDCl^): 1.1 - 2,1 (13H, m) 2.85 (3H, d) 2.1 - 2,3 (1H, m) 2,4 - 3,0 (2H, m) 4,75 (1H, s) 4,87 (2H, s) 4,8 - 5,0 (1H, m). EXEMPLO 22 N-metil-(7-etoxicarbonil-6-metil-2,3,5,6-tetra-hidropirrolo-[2,1-b]tiazol-3-ilideno)-acetamida: p.f.: 186° - 188°C.
Analise Elementar para Ο^Η^^Ο^: calculado (%) : C 55,30, H 6,43, N 9,92. determinado (56): C 55,36, H 6,46, N 9,44. espectro de RMN £ (CDCl^): 1,29 (3H, t) 1,32 (3H, d) 2,84 (3H, d) 3.1 - 3,9 (3H, m) 4,19 (2H, q) 4,73 (2H, s) 4.86 (2H, s). -39-/ EXEMPLO 23 N-metii~(7-etoxicarbonil-6-isopropil-2,3,5,6-tetra-hidropir-rolo[2,1-b]tiazol-3-ilideno)-acetamida: p.f.: 180° - 182°C.
Análise Elementar para C15H22N203S’°*2H20: calculado (%)s C 57,37, H 7,19, N 8,92. determinado (%) : C 57,60, H 7,30, N 8,82. espectro de RMN $ (CDCl^): 0,80 (3H, d) 0,94 (3H, d) 1,32 (3H, t) 2,36 (1H, m) 2,89 (3H, d) 3,3 - 3,7 (3H, m) 4,23 (2H, q) 4,83 (1H, s) 4,92 (2H, s). EXEMPLO 24 N-metil-(7-isopropoxicarbonil-6-isopropil-2,3,5,6-tetra-hi-dropirrolo[2,1-b]tiazol-3-ilideno)-acetamida: p.f.: 149° - 153°C.
Análise Elementar para ci6H24N2°3S: calculado (%): C 59,23, H 7,46, N 8,63. determinado (%): C 59,05, H 7,22, N 8,41. espectro de RMN S (CDCl^): 0,77 (3H, d) 0,90 (3H, d) -40-
1,27 (6H, d) 2,1 - - 2,6 (1H, m) 2,80 (3H, d) 3,2 - 3,6 (3H, m) o oo •st" (3H, s) 4,98 (1H, m) . EXEMPLO 25 N-metil-(7-etoxicarbonil-6-fenil-2,3,5,6-tetra-hidropirrolo-[2,1-b]tiazol-3-ilideno)-acetamida:7 p.f.: 168° - 171°C.
Análise Elementar para calculado (%)s C 62,77, H 5,85, N 8,13-determinado (56): 62,77, H 5,94, N 7,86. espectro de RMN S (CDCl^): 1,13 (3H, t) 2,83 (3H, d) 3,4 - 5,8 (6H, m) 4,92 (2H, s) 7,26 (5H, s). EXEMPLO 26 N-metil-(7-isopropoxicarbonil-6-fenil-2,3,5,6-tetra-hidro-pirrolo[2,1-b]tiazol-3-ilideno)-acetamida: p.f.: 143° - 146°C.
Análise Elementar para calculado (56): C 63,66, H 6,19, N 7,81. determinado (56): C 63,52, H 6,32, N 7,95. espectro de RMN £> (CDCl^): 1,01 (3H, d) β' β' / -41- / 1,17 (3H, d) 2,81 (3H, d) 3,50 ( 1H, q) 3,98 (1H, t) 4,5 - 5,1 (2H, 4,73 (1H, s) 4,90 (2H, d) 7,1 - • 7,4 (5H, EXEMPLO 27 (7-isopropoxicarbonil-6-metil-2,3,5,6-tetra-hidropirrolo-[2,1-b]tiazol-3-ilideno)-acetamida: p.f.: 204° - 207°C.
Análise Elementar para Ο^Η^^Ο^: calculado {%): C 55,30, H 6,43, N 9,92. determinado (%): C 55,35, H 6,52, N 9,95. espectro de RMN £ (CDCl^): 1,28 (6H, d) 1,32 (3H, d) 3,0 - 3,3 (1H, m) 3,4 - 3,9 (2H, m) 4,82 (2H, s) 4,90 (1H, s) 5,02 (1H, m). EXEMPLO 28 N-etil-(7-isopropoxicarbonil-6-metil-2,3,5,6-tetra-hidro-pirrolo[2,1-b]tiazol-3-ilideno)-acetamida: p.f.: 116° - 119°C.
Análise Elementar para C.,_H»oNo0oS: 15 22 2 3 -42-
calculado ($): C 58,04, H 7,14, N 9,02. determinado ($): C 58,17, H 7,32, N 8,76. espectro de RMN S (CDCl^): 1,15 (3H, t) 1,27 (6H, d) 1,31 (3H, d) 3,1 - 4,0 (5H, m) 4,72 (1H, t) 4,85 (2H, d) 5,05 (1H, m). EXEMPLO 29 (7-isopropoxicarbonil-2,3,5,6-tetra-hidropirrolo[2,1-b ]-tiazol-3-ilideno)-acetilpiperidina:
Fez-se uma suspensão de 1,0 g de (7-isopropoxicar-bonil-2,3,5,6-tetra-hidropirrolo[2,1-b]tiazol-3-ilideno)--tioacetato de S-fenilo e 1,2 g de piperidina em 40 ml de tetra-hidrofurano à qual se adicionaram 740 mg de trifluoro-acetato de prata, com agitação à temperatura ambiente. Decorridas 2 horas, filtraram-se os produtos insolúveis e concentrou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cro-matografia sobre gel de sílica e recristalizou-se em eta-nol. Obteve-se, assim, 0,65 g do composto em epígrafe. p.f.: 128° - 130°C.
Análise Elementar para : calculado ($): C 60,68, H 7,19, N 8,33. determinado ($): C 60,39, H 7,30, N 8,26. espectro de RMN $ (CDCl^): -43- 1, 29 (6H, d) 1, 65 (6H, m) 3, 18 (2H, t) 3, 50 (4H, m) 3, 68 (2H, t) 90 (2H, s) 5, 09 (1H, sep) 5, 13 (1H, s).
Prepararam-se os compostos dos Exemplos 30 e 31 de modo idêntico ao descrito no Exemplo 29. EXEMPLO 30 (T-isopropoxicarbonil-2,3,5,6-tetra-hidropirrolo[2,1-b]-tiazol-3-ilideno)-acetilmorfolina: p.f.: 186° - 187°C.
Análise Elementar para ci5H22N2°4Sí calculado {%): C 56,78, H 6,55, N 8,28. determinado {%) ·. C 56,48, H 6,57, N 8,14. espectro de RMN S (CDCl^: 1,28 (6H, d) 3,19 (2H, t) 3.5 - 3,8 (1OH, m) 4,91 (2H, s) 5.06 (1H, s) 5.07 (1H, sep). EXEMPLO 31 (7-isopropoxicarbonil-2,3,5,6-tetra-hidropirrolo[2,1 —b] — tiazol-3-ilideno)-acetiltiomorfolina: f -44-
p.f: 183° - 185°C.
Análise Elementar para C-]5H22N2°3^2: calculado (56): C 54,21, H 6,26, N 7,90. determinado (56): C 53,97, H 6,28, N 7,74 espectro de RMN d 1,29 (6H, d) 2,66 (4H, t) 3,22 (2H, t) 3,72 (2H, t) 3,88 (4H, t) 4,94 (2H, s) 5,08 ( 1H, sep) 5,10 ( 1H, s). EXEMPLO 32 N,N-dimetil-(7-isopropoxicarbonil-2,3,5,6-tetra-hidropirro-lo[2,1-b]tiazol-3-ilideno)-acetamida:
Fez-se uma suspensão de 1,0 g de (7-isopropoxi-carbonil-2,3,5,6-tetra-hidropirrolo[2,1-b]tiazol-3-ilideno)--tioacetato de S-fenilo em 10 ml de uma solução aquosa de dimetilamina a 40# e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Após destilação da dimetilamina em excesso, recristalizaram-se em álcool isopropílio os cristais impuros obtidos. Obteve-se, assim, 0,7 g do composto em epígrafe sob a forma de cristais, p.f.: 159° - 160°C.
Análise Elementar para C^H^NgO^SO.ófi^O: calculado (56): C 54,73, H 6,90, N 9,12. determinado (56): C 54,80, H 7,05, N 8,95. -45- -45- r *c espectro de RMN & (CDCl^): 1,30 (6H, d) 3,06 (6H, s) 3,21 (2H, t) 3,72 (2H, t) 4,95 (2H, s) 5,11 (1H, sep) 5,13 (1H, s).
Prepararam-se os compostos seguintes, dos Exemplos 33 e 34, de modo idêntico ao descrito no Exemplo 32. EXEMPLO 33 (7-isopropoxicarbonil-6-metil-2,3,5,6-tetra-hidropirrolo[2,1--b]tiazol-3-ilideno)-acetilpiperidina: p.f.·. 155° - 158°C.
Análise Elementar para ^18^26^2^3^ calculado ($): C 61,69, H 7,48, N 7,99. determinado (%): C 61,56, H 7,44, N 7,80. espectro de RMN Ç (CDCl^): 1,27 (6H, d) 1,33 (3H, d) 2.5 - 2,8 (6H, m) 3,2 - 3,8 (7H, m) 4,85 (2H, d) 5.06 (1H, sep) 5,13 (1H, t) -46- EXEMPLO 34 (7-isopropoxicarbonil-6-metil-2,3,5,6-tetra-hidropirrolo--[2,1-b]tiazol-3-ilideno)-acetilmorfolina: p.f.: 138° - 140°C.
Análise Elementar para C1^H2l^N20ItS: calculado (%): C 57,93, H 6,86, N 7,95. determinado {%): C 57,76, H 6,90, N 7,80. espectro de RMN & (CDCl^): 1,27 (6H, d) 1,33 (3H, d) 3,1 - 3,4 (1H, m) 3.4 - 3,9 (10H, m) 4,85 (2H, d) 5.05 (1H, t) 5,13 (1H, sep). EXEMPLO 35 N,N-dimetil-(7-isopropoxicarbonil-6-metil-2,3,5,6-tetra-hi-dropirrolo[2,1-b]tiazol-3-ilideno)-acetamida: A 1,5 g de (7-isopropoxicarboinl-6-metil-2,3,5,6--tetra-hidropirrolo[2,1-b]tiazol-3-ilideno)-acetato de 4-ni-trofenilo, adicionaram-se 40 ml de uma solução aquosa de di-metilamina a 4055 e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 dias. Adicionaram-se 40 ml de água e recolheu-se por filtração o precipitado assim formado, lavou-se com água e dissolveu-se em clorofórmio. Após secagem e destilação do dissolvente, recristalizaram-se os cristais impuros, assim obtidos, em uma mistura dissolvente de éter e n-hexano. Obte- -47- ve-se, deste modo, 0,6 g do composto em epígrafe. p.f.: 126° - 128°C.
Análise Elementar para C15H22N2°3S: calculado (%): C 58,04, H 7,14, N 9,02. determinado (%): C 58,28, H 7,15, N 9,08. espectro de RMN S (CDCl^): 1,24 (6H, d) 1.33 (3H, d) 3,02 (6H, s) 3,1 - 3,3 (1H, m) 3.5 - 3,9 (2H, m) 4,85 (2H, d) 5,08 (1H, sep) 5,10 (1H, t). EXEMPLO 36 (7-isopropoxicarbonil-6-metil-2,3,5,6-tetra-hídropirrolo-[2,1-b]tiazol-3-ilideno)-acetiltiomorfolina:
Preparou-se o composto em epígrafe de modo idêntico ao descrito no Exemplo 35. p.f.: 164° - 165°C.
Análise Elementar para calculado (%): C 55,41, H 6,56, N 7,60. determinado (%): C 55,23, H 6,56, N 7,38. espectro de RMN S (CDCl^): 1,27 (6H, d) 1.33 (3H, d) 2.5 - 2,8 (4H, m) -48 3,21 (1Η, dd) 3.6 - 4,0 (βΗ, m) 4,85 (2H, d) 5.07 (1H, s) 5,13 (1H, sep). EXEMPLO 37 N-metil-(7-isopropoxicarbonil-6-metil-2,3-di-hidropirrolo-[2,1-b]tiazol-3-ilideno)-acetamida:
Dissolveram-se 15,3 g de N-metil-(7-isopropoxicar-bonil-6-metil-2,3,5,6-tetra-hidropirrolo[2,1-b]tiazol-3-ili-deno)-acetamida numa mistura dissolvente constituída por 300 ml de clorofórmio e 120 ml de tetra-hidrofurano. Depois, adicionaram-se 11,7 g de 2,3-dicloro-5,6-diciano-parabenzoquino-na, agitando e arrefecendo com água fria. Após 30 minutos, adicionou-se uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbo-nato de sódio. Após agitação, filtraram-se os produtos insolúveis utilizando celite e extraiu-se o filtrado com clorofórmio. Lavou-se a fase de clorofórmio com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se. Após destilação do dissolvente, recristalizaram-se os cristais impuros obtidos em etanol. Obtiveram-se, deste modo, 12,5 g do composto em epígrafe. p.f.: 173° - 175°C.
Análise Elementar para calculado (%): C 57,12, H 6,16, N 9,52. determinado (%): C 57,06, H 6,12, N 9,48. espectro de RMN 6 (CDCl^): -49- 1,35 (βΗ, d) 2,27 (3Η, s) 2.90 (3Η, d) 4.91 (2Η, d) 5,16 (1H, m) 5,6 (1H, m) 5,68 (1H, t) 6,67 (1H, s). 0 composto obtido tem a seguinte fórmula estru-
. CONHCH- tural: ' 6
Examinou-se em dimetilsulfóxico (DMSO-d ) o NOE do átomo de hidrogénio na posição 2' e na posição 5, na fórmula anterior. Como resultado, a irradiação do átomo de hidrogénio na posição 2’ deu 1055 de aumento de NOE do átomo de hidrogénio, na posição 5, ao passo que este último deu 6% de aumento do NOE do primeiro.
Prepararam-se de modo idêntico ao descrito no Exemplo 37, os seguintes compostos dos Exemplos 38 a 49. EXEMPLO 38 N-metil-(7-isopropoxicarbonil-2,3-di-hidropirrolo[2,1-b]-tiazol-3-ilideno)-acetamida: p.f.: 191° - 192°C.
Análise Elementar para C^fí^N^^S: calculado (55): C 55,70, H 5,75, N 9,99-determinado (%): C 55,67, H 5,86, N 10,00. -50- espectro de RMN S 1,33 (6H, d) 2,89 (3H, d) 4,98 (2H, d) 5,15 (1H, m) 5,60 (1H, d) 5,76 (1H, t) 6,73 ( 1H, d) 6,86 (1H, d). EXEMPLO 39 N-metil-(7-isopropoxicarbonil-6-isopropil-2,3-di-hidropir--rolo[2,1 —b]tiazol-3-ilideno)-acetamida: p.f.: 175° - 177°C.
Análise Elementar para c-| 6H22N2°3S: calculado (%): C 59,62, H 6,56, N 8,70. determinado (%)s C 59,50, H 6,62, N 8,83. espectro de RMN ê (CDCl^): 1,20 (6H, d) 1,33 (6H, d) 2,87 (3H, d) 3,32 (1H, m) 4,85 (2H, d) 5,10 (1H, m) 5,68 (1H, t) 6,60 (1H, s) EXEMPLO 40 N-metil-(7-isopropoxicarbonil-6-fenil-2,3-di-hidropirrolo--[2,1-b]tiazol-3-ilideno)-acetamida: p.f. : 155° - 159°c.
Análise Elementar para C.jgE^Q^O^S: calculado (#): C 64,00, H 5,66, N 7,86. determinado (%)s C 63,79, H 5,64, N 7,90. espectro de RMN & (CDCl^): 1,26 (6H, d) 2,88 (3H, d) 4,92 (2H, d) 5,18 (1H, m) 5;75 (1H, t) 6,85 (1H, s) 7,3 - 7,7 (5H, m). EXEMPLO 41 N-metil-(7-etoxicarbonil-6-metil-2,3-di-hidropirrolo[2,1 -b]tiazol-3-ilideno)-acetamida: p.f.: 177° - 178°C.
Análise Elementar para calculado ($6): C 55,69, H 5,75, N 9,99. determinado (%) ·. C 55,37, H 5,73, N 9,94. espectro de RMN S (CDC13): 1,31 (3H, t) 2,22 (3H, d) 4,22 (2H, q) 4,84 (2H, d) 5,88 ( 1H, t) 6,72 ( 1H, d) 7,10 ( 1H, s). EXEMPLO 42 (7-isopropoxicarbonil-6-metil-2,3-di-hidropirrolo[2,1-b] -52- -tiazol-3-ilideno)-acetamida: p.f.: 179° - 180°C.
Análise Elenertar para C^H^N^O^S: calculado (%): C 55,70, H 5,75, N 9,99-determinado (%): C 55,73, H 5,71, N 10,06. espectro de RMN 6 (CDCl^): 1.27 (6H, d) 2,20 (3H, d) 4,82 (2H, d) 5.01 (1H, m) 6,04 (1H, t) 6,97 (1H, q). EXEMPLO 43 N-etil-(7-isopropoxicarbonil-6-metil-2,3-di-hidropirrolo-[2,1-b]tiazol-3-ilideno)-acetamida: p.f.: 139° - 140°C.
Análise Elementar para C^H^I^O^S: calculado (%): C 58,42, H 6,54, N 9,08. determinado (%): C 58,25, H 6,33, N 9,25. espectro de RMN S (CDCl^): 1.15 (3H, t) 1.27 (6H, d) 2.28 (3H, s) 3.1 - 3,6 (2H, m) 4,90 (2H, d) 5.15 (1H, m) 5,68 (1H, t) 6,65 (1H, s). -53- -53-
EXEMPLO 44 (7-isopropoxicarbonil-6-metil-2,3-di-hidropirrolo[2,1-b]- -tiazol-3-ilideno)-acetilmorfolina: p.f.: 156° - 158°C.
Análise Elementar para C17H22N2°4S: calculado (*): C 58,27, H 6,33, N 7,99. determinado (%): C 58,45, H 6,32, N 7,90. espectro de RMN & (CDCl^): 1.33 (6H, d) 2.28 (3H, d) 3,4 - 3,9 (8H, m) 4,87 (2H, d) 5,15 (1H, sep) 6.06 (1H, t) 6,74 (1H, s largo). EXEMPLO 45 (7-isopropoxicarbonil-6-metil-2,3-di-hidropirrolo[2,1 —b] — -tiazol-3-ilideno)-acetiltiomorfolina: p.f.: 149° - 155°C.
Análise Elementar para ^7^2^2^^25 calculado (%): C 55,71, H, 6,05, N 7,64. determinado ($): C 55,55, H 5,99, N 7,48. espectro de RMN 5 (CDCl^ 1.33 (6H, d) 2.28 (3H, d) 2.6 - 2,8 (4H, m) 3.7 - 4,1 (4H, m) -54-1/ 4,86 (2H, 5,18 (1H, 6,06 (1H, 6,77 (1H, d) sep) t) d). EXEMPLO 46 (7-isopropoxicarbonil-6-metil-2,3-di-hidropirrolo[2,1-b]--tiazol-3-ilideno)-acetilpiperidina: p.f.: 122° - 123°C.
Análise Elementar para C-]8H24N2°3S: calculado (%): C 62,04, H 6,94, N 8,04. determinado {%): C 61,80, H 6,98, N 7,88. espectro de RMN 5 (CDCl^): 1,33 (6H, d) 1,5 - 1,8 (6H, m) 2,28 (3H, d) 3,4 - 3,7 (4H, m) 4,87 (2H, d) 5,15 (1H, sep) 6,13 (1H, t) 6,76 (1H, d). EXEMPLO 47 N,N-dimetil-(7-isopropoxicarbonil-6-metil-2,3-di-hidropir- -rolo[2,1-b]tiazol-3-ilideno)-acetamida: p.f.: 132° - 135°C.
Análise Elementar para C.„H_nNo0_S: 15 20 2 3 calculado (%)s C 58,40, H 6,54, N 9,09. determinado (%): C 58,37, H 6,50, N 8,96. » -55- espectro de RMN $ (CDCl^): 1,33 (6H, d) 2,29 (3H, d) 3,07 (6H, s) 4,88 (2H, d) 5,15 ( 1H, sep) 6,10 ( 1H, t) 6,75 ( 1H, d). EXEMPLO 48 N-metil-(7-ciclo-hexiloxicarbonil-6-metil-2,3-di-hidropir--rolo[2,1-b]tiazol-3-ilideno)-aeetamida: p.f.: 179° - 181°C.
Análise Elementar para calculado (%): C 61,05, H 6,63, N 8,38. determinado (%): C 61,02, H 6,68, N 8,20 espectro de RMN 3 (CDCl^): 1,1 - 2,2 (10H, m) 2,27 (3H, d) 2,89 (3H, d) 4,91 (2H, d) 4,9 - 5,1 (1H, m) 5,69 (1H, t) 6,65 (1H, q). EXEMPLO 49 N-metil-(6-etil-7-isopropoxicarbonil-2,3-di-hidropirrolo-[2,1-b]tiazol-3-ilideno)-acetamida: p.f.: 170° - 182°C.
Análise Elementar para ^15^20^2^3^ -56 calculado {%): C 58,42, H 6,54, N 9,08. determinado {%): C 58,41, H 6,49, N 9,12. espectro de RMN £ (CDClg): 1,19 (3H, t) 1,33 (6h, d) 2,73 (2H, q) 2,89 (3H, d) 4,90 (2H, d) 5,15 (1H, sep) 5,71 (1H, t) 6,60 (1H, s). EXEMPLO 50 (7-isopropoxicarbonil-6-metil-2,3,5,6-tetra-hidropirrolo-[2,1-b]tiazol-3-ilideno)-aeetato de metilo:
Fez-se uma suspensão de 4,0 g de 4-metil-2-tio-xopirrolidina-3-carboxilato de isopropilo, 4,7 g de 4-bro-mocrotonato de metilo e 2,1 g de acetato de sódio anidro, em 100 ml de etanol e agitou-se a uma temperatura compreendida entre 60° e 70°C durante 3 horas. Após destilação do dissolvente sob pressão reduzida, dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo, lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro.
Após destilação do dissolvente, purificou-se o produto oleoso obtido por cromatografia em coluna sobre gel de sílica. Obtiveram-se, deste modo, 4,5 g do composto em epígrafe sob a forma de um óleo amarelo pálido. -57- espectro de RMN S (CDCl^): 1.1 - 1,3 (3H, m) 1.25 (6H, d) 2.2 - 3,8 (8H, m) 3.72 (3H, s) 5.03 (1H, sep). EXEMPLO 51 (7-isopropoxicarbonil-2,3,5,6-tetra-hidropirrolo[2,1 —b]— tiazol-3-ilideno)-acetato de metilo:
Preparou-se o composto em epígrafe de modo idêntico ao descrito no Exemplo 50.
Análise Elementar para C^H^gNO^S: calculado (%): C 54,72, H 6,71, N 4,91. determinado ($): C 54,71, H 6,64, N 4,74. espectro de RMN 6 (CDCl^): 1.25 (6H, d) 2,5 - 3,8 (9H, m) 3.72 (3H, s) 5.03 (1H, sep). EXEMPLO 52 N-metil-(7-isopropoxicarbonil-6-metil-2,3,5,6-tetra-hidropir -rolo[2,1-b]tiazol-3-il)-acetamida: A 4,5 g de (7-isopropoxicarbonil-6-metil-2,3,5,6--tetra-hidropirrolo[2,1-b]tiazol-3-il)-acetato de metilo, adicionaram-se 100 ml de uma solução aquosa de mcnometila-mina a 40$. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente duran
/ / te 20 horas. Após destilação da monometilamina, extraiu-se o resíduo cora clorofórmio. Lavou-se a camada de clorofórmio com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou--se sobre sulfato de sódio anidro. Após destilação do dissolvente, obtiveram-se 4,1 g do composto, em epígrafe, sob a forma de um produto oleoso incolor, espectro de massa m/Zs 298 (M+). espectro de RMN $ (CDCl^): 1,25 (9H, d) 1,8 - 3,9 (8H, m) 2,81 (3H, d) 5,01 (1H, sep). EXEMPLO 53 N-metil-(7-isopropoxicarbonil-2,3,5,6-tetra-hidropirrolo-[2,1-b]tiazol-3-il)-acetamida:
Preparou-se o composto em epígrafe de modo idêntico ao descrito no Exemplo 52. p.f·: 79° - 95°C.
Análise Elementar para C^H^NgO^S: calculado (%): C 54,91, H 7,09, N 9,85. determinado (%): C 54,86, H 7,05, N 9,91. espectro de RMN $ (CDCl^): 1,25 (6H, d) 2,3 - 3,8 (9H, m) 2,81 (3H, d) 5,00 (1H, sep). -59- EXEMPLO 5¾ N-metil-(7-isopropoxicarbonil-6-metil-2,3-di-hidropirrolo-[2,1-b]tiazol-3-il)-acetamida:
Dissolveram-se 4,1 g de N-metil-(7-isopropoxicar-bonil-6-metil-2,3,5,6-tetra-hidropirrolo[2,1-b]tiazol-3--il)-acetamida, em 150 ml de clorofórmio e adioionaram-se 3,9 g de 2,3-diciano-5,6-dicloro-parabenzoquinona, sob agitação e arrefecimento em gelo. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Após remoção dos produtos insolúveis, lavou-se a camada de clorofórmio, sucessivamente, com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre sulfato de sódio anidro e destilação do dissolvente, purificou-se o resíduo obtido por cromatografia em coluna sobre gel de sílica. Obtiveram-se, deste modo, 2,0 g do composto em epígrafe, p.f.: 108° - 109°C.
Análise Elementar para C^^q^O^S: calculado (%): C 56,73, H 6,80, N 9,45. determinado (55): C 56,71, H 6,83, N 9,49· espectro de RMN S (CDCl^): 1,30 (6H, d) 2,18 (3H, d) 2,3 - 2,7 (2H, m) 2,80 (3H, d) 3,32 (1H, dd) 2,89 (1H, dd) 4.7 - 5,0 (1H, m) 5.08 (1H, m) 6,38 (1H, d) . -60- EXEMPLO 55 N-metil-(7-isopropoxicarbonil-2,3-di-hidropirrolo[2,1 —b 3 — tiazol-3-il)-acetamida:
Preparou-se o composto em epígrafe de modo idêntico ao descrito no Exemplo 54. p.f.: 117° - 119°C.
Análise Elementar para calculado (%) : C 55,30, H 6,43, N 9,92. determinado {%): C 55,27, H 6,38, N 9,86. espectro de RMN $ (CDCl^): 1,30 (6H, d) 2,57 (1H, s) 2,64 (1H, s) 2,80 (3H, d) 3,38 (1H, dd) 3,99 (1H, dd) 4,93 (1H, ddt) 5,10 (1H, sep) 6,53 (1H, d) 6,56 (1H, d). EXEMPLO 56 (7-isopropoxicarbonil-6-metil-2,3-di-hidropirrolo[2,1 — b 3 — tiazol-3-il)-acetilmorfolina:
Dissolveram-se 1,54 g de ácido (7-isopropoxicar-bonil-6-metil-2,3-di-hidropirrolo[2,1-b]tiazol-3-il)-acético, 0,70 g de morfolina e 0,12 g de 4-N,N-dimetilaminopiri-dina em 50 ml de diclorometano. Adicionou-se a esta solução -61- 1,44 g de Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbo-diimida, agitando e arrefecendo em gelo. Agitou-se a mistura, à temperatura ambiente durante 9 dias. Após filtração dos produtos insolúveis, purificou-se o resíduo oleoso, assim obtido, por cromatografia sobre gel de sílica. Após cristalização, em uma mistura de éter/n-hexano, obtiveram-se 1,05 g do produto em epígrafe. p.f.: 97° - 99°C.
Análise Elementar para calculado (%): C 57,93, H 6,86, N 7,95. determinado (%)a C 57,99, H 6,91, N 7,90. espectro de RMN 5" (CDCl^): 1,32 (6H, d) 2,22 (3H, s) 2,5 - 2,8 (2H, m) 3,2 - 3,5 (3H, m) 3,4 - 3,7 (6h, m) 4,00 (1H, dd) 4,7 - 5,1 (1H, m) 5,13 (1H, sep) 6,42 (1H, s). EXEMPLO 57 (7-isopropoxicarbonil-6-metil-2,3-di-hidropirrolo[2,1-b]-tiazol-3-*il)-acetamida:
Dissolveu-se 1,0 g de (7-isopropoxicarbonil-6-metil--2,3-di-hidropirrolo[2,1-b]-tiazol-3-il)-acetato de metilo em 30 ml de metanol e adicionou-se-lhe 30 ml de solução aquosa -62 -62 Após desti-oleoso obti-deste modo, concentrada de amoníaco. Agitou-se a mistura obtida à temperatura ambiente durante 6 dias. Após destilação do amoníaco, extraiu-se o resíduo com clorofórmio. Lavou-se a camada de clorofórmio com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro, lação do dissolvente, cristalizou-se o resíduo do, em uma mistura de éter/n-hexano. Obteve-se, 0,3 g do composto em epígrafe. p.f.s 143° - 146°C.
Análise Elementar para C^H^gN^O^S: calculado (*): C 55,30, H 6,43, N 9,92. determinado (¢): C 55,20, H 6,47, N 9,71. espectro de RMN & (CDCl^): 1,31 (6H, d) 2,21 (3H, d) 2,6 - 2,8 (2H, m) 3,34 ( 1H, dd) 3,94 (1H, dd) 4,7 - 5,0 (1H, m) 5,12 ( 1H, sep) 6,43 ( 1H, d). EXEMPLO 58 1) (7-isopropoxicarbonil-6-metil-5,6-di-hidropirrolo[2,1 —b] — tiazol-3-il)-acetato de etilo:
Dissolveram-se 2,0 g de 4-metil-2-tioxopirrolidina -3-carboxilato de isopropilo em 30 ml de ácido acético e -63- adicionou-se 4,2 g de 4-bromoacetoacetato· de etilo. Agitou--se a mistura à temperatura de 20°C, durante 1 hora. Após destilação do ácido acético sob pressão reduzida, adicionaram-se 50 ml de água e clorofórmio e recolheu-se a camada aquosa. Alcalinizou-se a camada aquosa com hidrogeno-carbonato de sódio, extraiu-se com clorofórmio, lavou-se com água e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Após destilação do clorofórmio, obtiveram-se 1,5 g do composto em epígrafe sob a forma de um produto oleoso. espectro de RMN S (CDCl^): 1,26 (6H, d) 1,28 (3H, t) 1,30 (3H, d) 3,37 (2H, s) 3,3 - 3,8 (2H, m) 3,9 - 4,2 (1H, m) 4,19 (2H, q) 5,06 (1H, m) 5,86 (1H, s). 2) N-metil-(7-isopropoxicarbonil-6-metil-5,6-di-hidropirrolo-[2,1-b]tiazol-3-il)-acetamida:
Adicionaram-se 3,3 g de (7-isopropoxicarbonil-6--metil-5-6-di-hidropirrolo[2,1-b]tiazol-3-il)-acetato de etilo a 60 ml de uma solução aquosa de monometilamina a 40% e agitou-se à temperatura de 20°C durante 24 horas. Recolheu-se o precipitado por filtração, lavou-se com água, secou-se e -64- recristalizou-se em etanol. Obtiveram-se, 'assim, 2,2 g do com posto em epígrafe. p.f . : 203° - 205°C.
Análise Elementar para C^^qN^O^S: calculado (%): C 56,71, H 6,80, N 9,49. determinado (%): C 57,03, H 6,95, N 9,65. espectro de RMN & (CDCl^): 1,23 (6H, d) 1,27 (3H, d) 2,71 (3H, d) 3,30 (2H, s) 3,4 - 3,8 (2H, m) 4,17 (1H, m) 4,96 (1H, m) 5,92 (1H, s). 3) N-metil-(7-isopropoxicarbonil-6-metil-2,3,5,6-tetra-hidro-pirrolo[2,1-b ]tiazol-3-ilideno)-acetamida:
Dissolveram-se 2,0 g de N-metil-(7-isopropoxicarbo-nil-6-metil-5,6-di-hidropirrolo[2,1-b]tiazol-3-ilideno)-aceta mida em 60 ml de clorofórmio e adicionou-se a esta solução 0,3 ml de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno. Agitou-se a mis tura à temperatura ambiente durante uma noite. Depois, lavou--se a fase de clorofórmio, sucessivamente, com 20 ml de uma solução aquosa, de ácido acético a 5? e com 10 ml de água. Lavou-se a fase de clorofórmio, sucessivamente, com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Após destilação do dissolvente, recristalizaram-se os cristais impuros obtidos, em etanol. Obtiveram-se, deste modo, 1,2 g do composto em epígrafe. 0 composto obtido era perfeitamente idêntico ao do Exemplo 14 em p.f. e em diversos dados espectrofotomé-tricos. EXEMPLO DE ENSAIO 1
Efeito numa hepatite-modelo, induzida por D-galactosamina: Animal de ensaio:
Utilizaram-se ratazanas SD machos com pesos compreendidos entre 170 e 200 g.
Administação do composto de ensaio:
Fez-se uma suspensão de cada um dos compostos de ensaio em uma solução aquosa de metilcelulose a e administraram-se por via oral, numa dose de 400 mg/Kg, 1 hora antes da indução da lesão hepática.
Indução de galactosaminopatia (hepatite):
Administrou-se cloridrato de D-galactosamina a 800 mg/Kg (por via subcutânea) às ratazanas, para induzir a hepatite. Mantiveram-se os animais em jejum após a administração de D-galactosamina. Decorridas 24 horas, recolheram-se amostras de sangue da veia cava, anestesiando os animais com éter e, verificaram-se os valores de GPT e de GOT séricos, com indíces de lesão hepática.
Resultados:
No quadro 1, apresentam-se os resultados. -66- QUADRO 1
Grupo de controlo normal (n = 6).
Grupo de controlo doente (n = 6)
Grupo de ensaio (n = 6) Composto de Ex. 16 Composto de Ex. 37 **: p^C 0,05 (para os grupos
GPT GOT
U/L U/L 39 + 5 93 +1 1 1961 + 333 1652 + 265 437 + 58** 496 + 43** 338 + 36** 483 ± 45** de controlo doente). 0 quadro 1 mostra claramente, que os valores de GTP e GOT séricos no grupo de ensaio eram significativamente inferiores aos do grupo de controlo doente. Demonstra--se, assim, que 0 composto da presente invenção é altamente eficaz na melhoria ou prevenção da hepatite induzida pela administração de cloridrato de D-galactosamina. EXEMPLO DE ENSAIO 2
Administrou-se, por via oral, uma suspensão do composto do Exemplo 16 ou 37 numa solução aquosa de metil-celulose a 1 %, a ratazana SD machos numa dose de 400 mg/Kg. Verificou-se que nenhum animal pereceu.
Embora se tenha efectuado a descrição da presente invenção de um modo pormenorizado e, no que se refere aos seus aspectos específicos, será evidente, para 0 especialista, que se poderão efectuar alterações e modificações, sem afastamento do espirito e âmbito da presente invenção.
Claims (6)
- \REIVINDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação geralna qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou um grupo alquilo cíclico; representa um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi que pode comportar um a tris substituintes no radical alquilo, -um grupo ariltio que pode comportar um ou mais substituintes no grupo arilo um grupo ariloxi que pode comportar um ou mais substi-tuintes no grupo arilo, um grupo amino, um grupo alquil-amino ou um grupo amino cíclico que pode conter um ou mais heteroátomos como átomos do anel seleccionados entre um átomo de azoto, um átomo de oxigénio e um átomo de enxofre; R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, um grupo arilo que pode comportar um ou mais substituintes, ou um grupo heteroarilo que pode comportar um ou mais substituintes; e ---- representa uma ligação simples ou uma ligação dupla; e dos seus sais caracterizado pelo facto: 1) de se fazer reagir um composto de fórmula geral R 3COORíj S na qual R^, e ---- tem os significados definidos antes com um composto de fórmula geral (III) ou um composto de fórmula geral (IV): 0 II (III) (IV) X1CH2CCH2C0R21 X2CH2CH=CHC0R21 em que cada um dos símbolos X^ e X2 representa um átomo de ha-logéneo, e R^ representa um grupo alcoxi o qual pode compor- -69-/ / ff ,.0 tar um a três substituintes no radical alquilo, um grupo ariltio que pode comportar um ou mais substituintes no grupo arilo ou um grupo ariloxi que pode comportar um ou mais substituintes no grupo arilo; 2) de se fazer reagir um composto de fórmula geral 3 RCOR (Ia) 21 na qual R^ , R^, R21 e ---- têm os significados defini dos antes com um composto de fórmula geral na qual R^ e R,_ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, ou R^ e Rp. formam um grupo amino cíclico em conjunto com o átomo de azoto que pode conter um ou mais heteroátomos como átomos do anel seleccionados entre um átomo de azoto, um átomo de oxigénio e um átomo de enxofre; 3) de se fazer reagir um composto de fórmula geral • · · -ΤΟ- ΡCOOH na qual , R^ e ---- tim os significados definidos antes, com um ácido carbónico ou um ácido orgânico para se obter um anidrído ácido misto, e se fazer reagir depois o anidrido ácido misto obtido com um composto de fórmula geralna qual R^ e R,_ têm os significados definidos antes; 4) de se fazer reagir um composto de fórmula geralf COOH na qual R^, R^ e ---- têm os significados definidos antes com um composto de fórmula geral • ♦ · 4 ΝΗ na qual R^ e R^ têm os significados definidos antes na presença de 1-hidroxibenzotriazol e N, N'-diciclo-hexilcar-bodiimida ou N,N'-diisopropilcarbodiimida, ou na presença de 1,1'-carbonildiimidazol; 5) de se fazer reagir um composto de fórmula geral λ v COQR^ (Ic) cor2 na qual R·^, R£> R3 e---- têm os significados definidos antes com um agente de desidrogenação; ou 6) de se fazer reagir um composto de fórmula geralCOR2 na qual R^, R2, R^ e---- têm os significados definidos \antes num ácido orgânico.
- 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I e dos seus sais, na qual Rj representa um grupo alquilo de cadeia ramificada ou um grupo cicloalquilo, ^ representa um grupo alquilamino ou um grupo ami-no cíclico que pode conter um ou mais heteroátomos como átomos do anel seleccionados entre um átomo de azoto, um átomo de oxigénio e um átomo de enxofre, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepara ção de compostos de fórmula géral I e dos seus sais, na qual representa um grupo isopropilo ou um grupo ciclo-hexilo, ^ representa um grupo metilamino, um grupo etilamino ou um grupo morfolino, representa um grupo metilo ou um átomo de hidrogénio e a ligação entre as posições 5 e 6 é uma ligação dupla, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos correspondentemente substituídos.
- 4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepara ção de compostos de fórmula geral I e dos seus, na qual R^ representa um grupo isopropilo, R£ representa um grupo metilamino e R^ representa um grupo metilo e a ligação entre as posições 5 e 6 é uma ligação dupla, caracterizado pelo facto de se utilizarem -73- \ compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de N-metil-(7-isopropoxicarbonil-6-metil-2,3-di-hidro-pirrolo[2,1-b]tiazol-3-ilideno)-acetamida e dos seus sais, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 6. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para a prevenção ou tratamento de doenças hepáticas, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de um composto de fórmula geral I ou um seu sal, como ingrediente activo, quando preparado pelo processo de acordo com as reivindicações 1 a 5, com agentes auxiliares de formulação apropriados, Lisboa, 12 de Julho de 1990 O Acjs.nte Oficia! da Froprisdade Indusfrial\
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