PT708647E - Combinacao de um agente progestacional e um substrato e/ou dador de sintase de oxido nitrico para o tratamento de pre-eclampsia e parto prematuro - Google Patents
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DESCRIÇÃO “COMBINAÇÃO DE UM AGENTE PROGESTACIONAL E UM SUBSTRATO E/OU DADOR DE SINTASE DE ÓXIDO NÍTRICO PARA O TRATAMENTO DE PRÉ-ECLAMPSIA E PARTO PREMATURO”
Antecedentes da Invenção
Esta invenção refere-se a uma composição para utilização no tratamento de pré-eclampsia e de parto prematuro com a combinação de um agente progestacional e um substrato de sintase de óxido nítrico, um dador de óxido nítrico ou ambos, sozinhos ou em posterior combinação com um ou mais produtos escolhidos de um inibidor de ciclooxigenase, um mimético de PGI2, um inibidor de tromboxano (TXA?), um composto possuindo propriedades agonistas de TXA2 e inibidoras de TXA2, um composto possuindo actividades antagonistas de TXA2 e miméticas de PGL·, e um antagonista de TXA2 e ainda a composições farmacêuticas compreendendo uma combinação deste tipo. A pré-eclampsia, toxemia ou eclampsia da gravidez podem ser um problema de saúde grave durante a gravidez e são as causas principais de crescimento tardio do feto, mortalidade e morbidade do feto, nascimento prematuro e mortalidade materna. A etiologia da doença é largamente desconhecida e terapia efectiva não está disponível. A pré-eclampsia da gravidez é caracterizada por uma tríade de hipertensão, edema patológico e proteinúria. Esta doença afecta 6 a 10% de todas as gestações. '
Recentemente, verificou-se que o óxido nítrico é um factor relaxante derivado de endotélio (EDRF) a partir do endotélio dos vasos sanguíneos. O óxido nítrico é considerado como um mediador de grande importância no controlo da reactividade vascular. O óxido nítrico é sintetizado a partir de L-arginina por sintase de óxido nítrico localizada nas células endoteliais. O óxido nítrico também pode ser gerado por aplicação de vários dadores de óxido nítrico como o nitroprussieto de sódio, 2
mtrognecxma, uinurnu ae gncemo, monomtnto de isossórbido, dinitrito de isossórbido, etc. O tratamento de ratazanas grávidas com inibidores de sintase de óxido nítrico, que são análogos da L-arginina (como L-NAME, éster metílico de Nc-nitro-L-arginina) resulta em elevada tensão arterial, crescimento retardado do feto e proteinúria. Por conseguinte, a inibição da síntese do óxido nítrico produz condições e sintomas idênticos à pré-eclampsia da gravidez e estabelece que a pré-eclampsia é uma consequência directa da diminuição da síntese do óxido nítrico e/ou uma modificação na regulação do tónus vascular. Estas condições proporcionam tensão arterial aumentada, caudal sanguíneo para o feto diminuído, desenvolvimento retardado do feto e proteinúria. Os agentes que elevam os níveis de óxido nítrico são, por conseguinte, úteis no tratamento da pré-eclampsia da gravidez. Uma vez que os dadores de óxido nítrico também reduzem a contractibilidade do útero durante a gravidez, os dadores de óxido nítrico são também úteis para usar no parto prematuro.
Os efeitos do óxido nítrico no músculo liso dependem da activação de ciclase de guanilato e da produção de cGMP para originar o relaxamento e este passo depende de progesterona. Assim, as combinações de dadores de óxido nítrico com, progesterona são particularmente eficazes para o tratamento de pré-eclampsia e de parto prematuro. EP 0 441 119 A2 divulga a utilização de L-arginina no tratamento de hipertensão e de outros distúrbios vasculares. Sugere que o mecanismo por meio do qual a L-arginina é eficaz para este objectivo, se deve ao facto de poder ser o percursor fisiológico do “mais poderoso factor de libertação derivado do endotélio, o óxido nítrico.” A utilização de L-arginina em combinação com outros agentes farmaceuticamente activos não é discutida nesta publicação.
Objectos da Invenção E um objecto da invenção fornecer uma composição para utilizar na prevenção e tratamento da pré-eclampsia com uma combinação de um agente progestacional e um substrato e/ou dador de óxido nítrico. É um outro objecto fornecer uma utilização deste tipo na qual um agente progestacional é usado em combinação com um substrato e/ou dador de óxido nítrico para a prevenção e tratamento de pré-eclampsia. / ( E um objecto adicional da invenção fornecer um medicamento para a prevenção e tratamento do parto prematuro utilizando um agente progestacional em combinação com um substrato e/ou dador de óxido nítrico.
Um outro objecto é a provisão de composições farmacêuticas úteis na prática dos métodos da presente invenção.
Outros objectos serão evidentes aos técnicos especializados no estado da técnica ao qual se refere a presente invenção.
Sumário da Invenção
Num aspecto do método, a presente invenção refere-se à utilização de uma composição para a produção de um medicamento para tratamento de, pelo menos, uma das seguintes situações: pré-eclampsia e parto prematuro numa fêmea grávida que compreende a administração a uma fêmea grávida que manifeste os referidos sintomas, de (a) um agente progestacional e (b) um ou ambos de um substrato de sintase de óxido nítrico e um dador de óxido nítrico, sozinhos ou numa posterior combinação com um ou mais produtos escolhidos de um inibidor de ciclooxigenase, um mimético de PGI2, um inibidor de tromboxano (TXA2), um composto possuindo propriedades agonistas de ΤΧΑτ e inibidoras de TXA2, um composto possuindo actividades antagonistas de TXA? e miméticas de PGL·, e um antagonista de TXA2, em quantidades eficazes para melhorar os sintomas relacionados, sendo a quantidade do agente progestacional administrada bioequivalente a 50-300 mg de progesterona injectada e a quantidade do substrato de sintase de óxido nítrico, o dador de óxido nítrico ou ambos eficazes para, respectivamente, quer aumentar o nível sanguíneo de L-arginina em circulação numa fêmea grávida a quem a composição é administrada a cerca de, pelo menos, 1 mmole acima dos níveis normais circulantes de 2 a 3 mmolar quer aumentar os níveis de dador de óxido nítrico para cerca de 1 a 100 nmolar (nanomolar).
Num outro aspecto do método, a presente invenção refere-se à utilização de uma composição para a produção de um medicamento para tratamento de parto prematuro numa fêmea grávida que compreende a administração a uma fêmea grávida que manifeste os referidos sintomas de quantidades de (a) um agente progestacional e (b), pelo menos, um de um substrato de sintase de óxido nítrico e um dador de óxido nítrico 4
/ { eficaz para acabar o parto prematuro, sozinho ou numa posterior combinação comlum ou mais produtos escolhidos de um inibidor de ciclooxigenase, um PGI2-mimético, um inibidor de tromboxano (TXA2), um composto possuindo propriedades agonistas de TXA2 e inibidoras de TXA2, um composto possuindo actividades antagonistas de TXA2 e miméticas de PGI2, e um antagonista de TXA2, sendo a quantidade de agente progestacional administrada bioequivalente a 50-300 mg de progesterona injectada e a quantidade do substrato de sintase de óxido nítrico, 0 dador de óxido nítrico ou ambos eficazes para, respectivamente, quer aumentar 0 nível sanguíneo de L-arginina em circulação numa fêmea grávida, a quem a composição é administrada a cerca de, pelo menos, 1 mmole acima dos níveis normais circulantes de 2 a 3 mmolar, quer aumentar os níveis de dador de óxido nítrico para cerca de 1 a 100 nmolar.
Num aspecto do produto, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo (a) um agente progestacional e (b), pelo menos, um de um substrato de sintase de óxido nítrico e um dador de óxido nítrico, sozinho ou em posterior combinação com um ou mais produtos escolhidos de inibidor de ciclooxigenase, um mimético de PGI2, um inibidor. de tromboxano (TXA2), um composto possuindo propriedades agonistas de TXA2 e inibidoras de TXA2, um composto possuindo actividades antagonistas de TXA2 e miméticas de PGI2, e um antagonista de TXA2, sendo a quantidade de agente progestacional por unidade de dosagem bioequivalente a 50-300 mg de progesterona injectada e sendo a quantidade de substrato de sintase de óxido nítrico, um dador de óxido nítrico ou ambos por unidade de dosagem eficazes para, respectivamente, quer aumentar o nível sanguíneo da L-arginina em circulação para, pelo menos, cerca de 1 mmole acima dos níveis normais circulantes de 2 a 3 mmolar, quer aumentar os níveis de dador de óxido nítrico para cerca de 1 a 1000 nmolar.
Num outro aspecto, a presente invenção refere-se à utilização de (a) uma progestina e (b) um substrato de sintase de óxido nítrico, um dador de óxido nítrico ou ambos, opcionalmente, numa posterior combinação com um ou mais produtos escolhidos de um inibidor de ciclooxigenase, um mimético de PGI2, um inibidor de tromboxano (TXA2), um composto possuindo propriedades agonistas de TXA2 e inibidoras de TXA2, um composto possuindo actividades antagonistas de TXA2 e miméticas de PGI2, e um antagonista de TXA2 para a produção de um medicamento para tratamento de, pelo menos, uma das seguintes situações: pré-eclampsia e parto prematuro num mamífero fêmea grávido.
Numa forma de concretização preferida, (a) é utilizado numa quantidade que é bioequivalente a 50-300 mg de progesterona injectada e (b) numa quantidade eficaz para aumentar o nível sanguíneo de L-arginina em circulação para, pelo menos, cerca de 1 mmole acima dos níveis normais circulantes de 2 a 3 mmolar.
Numa outra forma de concretização da invenção, o mamífero fêmea é um ser humano que sofre de pré-eclampsia.
Numa outra forma de concretização da invenção, o mamífero fêmea é um ser humano que demonstrou ou é um candidato a parto prematuro.
De acordo com um outro aspecto, o mamífero fêmea é um ser humano e (b) é um substrato de sintase de óxido nítrico.
Numa forma de concretização preferida, o substrato é L-arginina.
De acordo com outra forma de concretização, o mamífero fêmea é um ser humano e (b) é um dador de óxido nítrico.
Numa forma de concretização preferida, 0 dador de óxido nítrico é nitroprussieto de sódio, nitroglicerina, trinitrito de glicerilo, SIN-1, mononitrito de isossórbido ou dinitrito de isossórbido.
Numa outro forma de concretização, o dador de óxido nítrico pode ser para administração oral.
Numa outra forma de concretização, 0 mamífero fêmea é um ser humano e 0 substrato ou dador de óxido nítrico é para administração em combinação com um inibidor de ciclooxigenase. É preferida a utilização da aspirina como um inibidor.
Numa outra forma de concretização da invenção, o mamífero fêmea é um ser humano e 0 substrato ou dador de óxido nítrico é para administração em combinação com um mimético de PGI2. O mimético de PGI2 é, de preferência, iloprost ou cicaprost.
Numa outro forma de concretização da invenção preferida, 0 mamífero fêmea é um ser humano e a progestina é progesterona. 6
Divulgação Detalhada
As utilizações da presente invenção tratam um ou mais situações de pré-eclampsia e parto prematuro num mamífero fêmea grávido, de preferência um ser humano, que manifeste os referidos sintomas ou que é um candidato de alto risco para fazer isso mesmo, por exemplo, tal como determinado pelo progresso de uma gravidez presente ou passada.
Porque estas condições anormais de gravidez são produzidas ou agravadas pela síntese de óxido nítrico abaixo do normal, tanto os substratos de sintase de óxido nítrico, por exemplo, L-arginina, como os dadores de óxido nítrico, por exemplo, nitroprussieto de sódio, nitroglicerina, trinitrato de glicerilo, SIN-1, mononitrato de isossórbido e dinitrato de isossórbido, são úteis para melhorar os referidos sintomas e, num aspecto do método da presente invenção, é utilizada uma combinação de ambos.
Um efeito sinergético é alcançado quando um agente progestacional é administrado em simultâneo com o substrato de óxido nítrico e/ou dador de óxido nítrico.
Assim, o aspecto do método da presente invenção e o aspecto da composição farmacêutica da presente invenção utilizam uma combinação de (a) um agente progestacional, por exemplo, progesterona e (b) quer um ou ambos de um dador de óxido nítrico e um substrato de sintase de óxido nítrico e, opcionalmente, (c) um ou mais produtos escolhidos de um inibidor de ciclooxigenase, por exemplo, aspirina; um mimético de PGI2, por exemplo, iloprost e cicaprost; um inibidor de tromboxano (TXA2), por exemplo, hidrocloreto de dazoxibeno (ácido benzóico, (4-[2-(lH-imadazol-l-il)-etoxi]; mono-hidrocloreto UK 37248), dazmegrel (ácido 3-(lH-imidazol-l-ilmetil)-2-metil-lH-indol-l-propanóico UK 3885); ozagrel (ácido 3-[4-(l-H-imidazol-l-ilmetil)-fenil]-2-propenóico OKY-046); e pirmagrel (ácido imidazo[l,5-a]piridina-5-ácido hexanóico CGS-13080); um composto possuindo propriedades agonistas de TXA2 e inibidoras de TXA2, por exemplo, ridogrel (ácido 5-[[[3-piridinil[3-(trifluorometil)-fenil]-metileno]-amino]oxi]-pentanóico R-68070); e labogrel (ácido 7-fenil-7-(3-piridinil)-6-heptenóico; um composto possuindo actividades antagonistas de TXA2 e miméticas de PGI2, por exemplo, ácido 7-[3-[[(difenilmetoxi)-imino]-biciclo[2.2.1]- 7 / { hept-2-il]-5-heptenóico EP 035-rac); e ácido 7-[3-[[(difenilmetoxi)-imino]-metil]-biciclo[2.2.2]-octo-5-en-2-il]-5-heptenóico (EP 157); e um antagonista de TXA2, por exemplo, ácido lS[l.alfa, 2.alfa,(Z),3.alfa, 4.aífa]]-7-[3-[[2-(fenilamino)-carbonil]-hidrazino]-metil]-7-oxabiciclo-[2.2.1]-hept-2-il]-5-heptenóico (SQ 29548); ácido 2-[[3-4[(pentilamino)-carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-ilmetil)-benzenopro-panóico (BMS 180291); ácido [4-[2-[(fenilssulfonil)-amino]-etil]-fenoxi]-acético (sultroban, BM-13177); ácido 4-[2-[[[4-clorofenil)-sulfonil]-amino]-etil]-benzenoacéticó (daltroban, BM-13505); (S-145 rac); ácido [IS[l.alfa, 2.alfa, 2.alfa(Z), 3.beta, 4.alfa]]-6-[3-[[[(4-bromofenil)-sulfonil]-amino]-metil]-biciclo[2.2.1]-hep-2-il]-5-hexenóico, éster decilo, (ONO 8809); ácido (R)- (bay-u-3405) 3-[[(4-fluorfenil)-sulfonil]-amino]-l,2,3,4-tetra-hidro-9H-carbazo-9-propanóico; e ácido (4Z)-6-[(5S)-5-(4-clorofenil-sulfoniI-(aminometil)-cicloent-1 -enil] -4-hexenóico (ZU 154343).
Exemplos de combinações de agentes activos que podem ser administrados em conjunto com um substrato de óxido nítrico e/ou um dador de óxido nítrico e uma progesterona (ou outro agente progestacional) são doses baixas (por exemplo, 10-100 mg) de aspirina (ou outro inibidor de ciclooxigenase; um mimético de PGI2 (por exemplo, iloprost, cicaprost); combinações de um mimético de PGL· e dose reduzida de aspirina.
Os exemplos de gamas de dosagem de substratos de NO e dadores de NO típicos ("por os") são: L-arginina Nitroprussieto de sódio Nitrogíicerina Mononitrato de isossorbido Dinitrato de isossorbido dose total: 500 mg - 10 g p.o. gama 500-2000 pg/kg/dia 0,5-10 mg 10-100 mg 10-100 mg
De seguida são indicadas gamas de dosagem oral típicas de agentes activos da progestina e de os outros agentes activos opcionais administrados em conjunto com 0 substrato ou dador de óxido nítrico: 8
Progestina: Uma dose diária bioequivalente a 50-300 mg de progesterona/dia, por exemplo, uma suspensão injectável de acetato de medroxiprogesterona para fornecer uma dóse semanal de 100-1000 mg ou comprimidos ou drageias fornecendo uma dose oral de 5-10 mg/dia; uma solução injectável de caproato de hidroxiprogesterona que fornece uma dose semanal de 250-500 mg; comprimidos, cápsulas ou drageias de acetato de nortindrona que fornece uma dose diária de 5-20 mg.
Cicaprost: 5-100 pg/kg/dia p.o.
Aspirina: 10-100 mg/kg/dia p.o.
Os agentes farmacologicamente activos utilizados nesta invenção podem ser administrados em mistura com excipientes convencionais, isto é, veículos farmaceuticamente aceitáveis líquidos, semi-líquidos ou sólidos orgânicos ou inorgânicos adequados, por exemplo, para uso parentérico ou entérico e que não reagem deleteriamente com o composto activo na respectiva mistura. Os veículos adequados farmacologicamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a, água, soluções salinas, álcoois, óleos vegetais, polietilenoglicóis, gelatina, lactose, amilose, estearato de magnésio, talco, ácido silícico, parafina viscosa, óleo perfumado, monogliceridas e digliceridas dos ácidos gordos, ésteres de ácidos gordos de pentaeritritol, hidroxi metilcelulose, polivinilpirrolidona, etc. As preparações farmacêuticas podem ser esterilizadas e, caso seja desejado, misturadas com agentes auxiliares, por exemplo, lubrificantes, preservantes, estabilizadores, agentes humedecedores, emulsionantes, sais para influenciar a pressão osmótica, tampões, substâncias corantes, substâncias apaladantes e/ou aromáticas e semelhantes que não reagem deleteriamente com os compostos activos.
Para aplicação parentérica, são particularmente adequadas soluções, de preferência, soluções oleosas ou aquosas, assim como, suspensões, emulsões ou implantes, incluindo supositórios. As ampolas são unidades de dosagem convenientes.
Num aspecto preferido, a composição da presente invenção está adaptada para ingestão.
Para administração entérica, são particularmente apropriadas as formas de unidades de dosagem, por exemplo, comprimidos, drageias ou cápsulas com talco e/ou 9
um veículo ou agente ligante ou semelhante de hidrato de carbono, sendo o veículo, de preferência, lactose e/ou amido de milho e/ou amido de batata; sólidos em partículas, por exemplo, grânulos; e líquidos e semi-líquidos, por exemplo, xaropes e elixires ou semelhantes, em que é utilizado um veículo adocicado. As composições de libertação retardada podem ser formuladas incluindo aquelas em que o composto activo é protegido com revestimentos diferencialmente degradáveis, por exemplo, por micro-encapsulação, revestimentos múltiplos, etc. São adequados para administração oral, entre outros, comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas, grânulos, suspensões e soluções. Cada unidade de dosagem, por exemplo, cada colher de sopa de líquido ou cada comprimido ou drageia contém, por exemplo, 5-5000 mg de cada agente activo.
As soluções para administração parentérica contêm, por exemplo, 0,01-1% de cada agente activo numa solução aquosa ou alcoólica. O substrato e/ou dador de óxido nítrico podem ser administrados como uma mistura com o agente progestacional e qualquer outro agente activo opcional ou como uma unidade de dosagem separada, quer simultaneamente em conjunto quer em alturas diferentes entre si durante o dia. A combinação de agentes activos é, preferencialmente, administrada pelo menos uma vez diariamente (a não ser que seja administrada numa forma de dosagem que fornece os agentes activos continuamente) e, com maior preferência, várias vezes por , dia, por exemplo, em 2 a 6 doses divididas. A dose típica é cerca de 0,5 a 1000 g de cada agente activo, apesar de alguns agentes menos activos, por exemplo, L-arginina, requererem dosagens orais muito mais elevadas, por exemplo, 500 a 10 000 mg e outras, por exemplo, nitroprussieto de sódio, requererem doses mais pequenas, por exemplo, 500-2 000 pg/kg/dia. As doses para nitroglicerina são tipicamente para utilização oral 2,5 mg 2 x diariamente, no caso de utilização sublingual 0,8 mg 1-4 x diariamente; e transdermalmente, 0,2-0,4 mg/h. Visto que as dosagens LD50 da maioria destes agentes activos são conhecidas na técnica anterior, pode iniciar-se um regime de menor dosagem e a dosagem ser aumentada até ser alcançado um efeito positivo ou pode empregar-se inicialmente um regime de maior dosagem, por exemplo, numa situação de crise e as dosagens serem reguladas para baixo quando se consegue um alívio dos sintomas. Γ 10
Nos seres humanos, tanto a L-arginina como a progesterona (ou bioequivalente de' outra progestina) devem ser administradas numa proporção que produz níveis de plasma sanguíneo de cerca de l-5mMoL/ml e 300-1 000 ng/ml (0,9-3μΜο1/1), respectivamente. O dador de NO, por exemplo, nitroprussieto de sódio, deveria ser fornecido com a progesterona (ou bioequivalente de outra progestina) numa proporção que produz níveis de plasma sanguíneo de cerca de 1-10 μΜοΙ/l e 300-1000 ng/ml (0,9-3μΜο1/1), respectivamente.
Breve Descrição dos Desenhos
Com referência aos desenhos, FIGURA 1 representa uma série de registos de quadro de tiras demonstrando o efeito de L-arginina aquando da contracção espontânea de tiras uterinas de ratazana no 18° dia de gestação; FIGURA 2: os efeitos de relaxamento dependentes de dosagem de L-arginina (0,1 mM a 10 mM) aquando da contracção espontânea de tiras uterinas de ratazana em estágios diferentes de gestação, durante o parto e post partum. Os tecidos foram obtidos nos dias 17-22 (d 17, d 18, dl9 e d22) de gestação, no dia 22 (d22 del) durante o parto espontâneo (1-3 crias nascidas), ou em 1 (dlpp) e 2 (d2pp) dias pós-parto. A duração da inibição completa de contracções uterinas espontâneas é dependente da dose. Os dados são analisados por medidas repetidas ANO VA em sete grupos. Os efeitos de L-arginina a partir de concentrações de lmM são significantemente (P<0,01) diminuídos durante o parto espontâneo de termo e pós-parto, em comparação com todas as outras vezes. Cada ponto dos dados representa a média ± S.E.M. O número total de tiras analisadas em cada período de tempo foi 8-16 de 4-6 animais por grupo. FIGURA 3: Os efeitos de resposta da dose à base de L-arginina (0,6 mM a 10 mM) sobre a contracção espontânea das tiras uterinas de ratazanas adultas ovarioctomizadas. Os animais receberam s.c. injecção de 1 pg de estradiol - 17b (OVX + E), 2 mg de progesterona (OVX + P), estradiol e progesterona (OVZ + E + P) em óleo de sésamo ou óleo sozinho (OVX + óleo) durante 3 dias previamente às medidas de contractilidade. Os valores são em média ± SEM para 4 tiras de cada animal a partir de 4 ratazanas por grupo. Os dados são analisados por medidas repetidas ANOVA em quatro grupos. *P<0,05 OVX + P vs OVX + E.
I 11 FIGURA 4: curvas de resposta de relaxamento à dose de 8-bromo-cGMP para tecidos uterinos de ratazanas parindo espontaneamente no termo (DEL), antes do tempo com 2K299 (PRETERM DEL) e não parindo (NONDEL) no 18° dia de gestação. Cada ponto representa médias ± SEM para 4 tiras de cada animal de 4 ratazanas por grupo. FIGURA 5 e um quadro de barras que mostra o efeito sobre a tensão arterial de animais de ensaio de 50 mg do agente hipertenso L-NAME, sozinho ou em combinação com um ou mais de L-arginina e promegestona (R-5020); e FIGURA 6 é um quadro de barras que mostra o efeito destes compostos nas mesmas experiências, nos pesos das crias.
Discussão dos Desenhos
Os registos do quadro de tiras da Figura 1 mostra que o uso de L-arginina (1-3 mM) (A, B, E), nitroprussieto de sódio (5 mM) (C), óxido nítrico (0,1 mM) (D) nos banhos de músculo produziram relaxamentos substanciais. Os efeitos de L-arginina foram invertidos por L-NAME (3 mM) (B) e azul de metileno (0 mM) (E). Estes são
I registos típicos de 8-16 tiras de 6 animais em cada grupo. Cada aumento acima da linha de base representa uma contracção. O registo do quadro de tiras da Figura 1C mostra que a utilização de nitroprussieto de sódio (SNP) causou um relaxamento sustido em tiras uterinas que contraem espontaneamente, após um tempo de atraso e que os tecidos no estado de relaxamento deram resposta ao cloreto de potássio. Obtiveram-se registos semelhantes de 12 tiras uterinas de 4 animais. O registo do quadro de tiras na Figura 1D mostra o relaxamento produzido por gás de óxido nítrico autêntico (0,1 mM). Obtiveram-se registos semelhantes de 8 tiras uterinas de 4 animais.
Os registos do quadro de tiras da Figura 1E mostram que a L-arginina (1 mM) produziu o relaxamento de tecidos que contraem espontaneamente e estes efeitos foram repetíveis na mesma tira (como na Fig. IA) e que o efeito de relaxamento da L-arginina (1 mM) foi abolido por azul de metileno (0,1 mM) quando adicionado antes da utilização de L-arginina (B).
Nas experiências cujos resultados são mostrados pelo gráfico da Figura 2, os tecidos foram obtidos nos dias 17-22 (dl7, dl8, dl9 e d22) de gestação, no dia 22 (d22 12 del) durante o parto espontâneo (1-3 crias nascidas), ou em 1 (dlpp) e 2 (d2pp) dias pós-parto. A duração da inibição completa de contracções uterinas espontâneas é dependente da dose. Os efeitos de L-arginina a partir de concentrações de 1 mM são - significantemente (P<0,01) diminuídos durante o parto espontâneo termo devido e pós-parto em comparação com todas as outras alturas. Cada ponto de dados representa uma média ± S.E.M.. O número total de tiras estudado em cada período de tempo foi 8-16 de 4-6 animais por grupo.
Nas experiências cujos resultados são mostrados pelo gráfico da Figura 3, as ratazanas ovariocotomizadas não grávidas receberam uma injecção s. c. de 1 pg de estradiol-17-β (OVX + E), 2 mg de progesterona (OVX + P), estradiol e progesterona (OVX + E + P) em óleo de sésamo ou óleo sozinho (OVX + óleo) para 3 dias anteriores 'às medidas de contractilidade. Os valores são em média ± SEM por 4 tiras de cada animal a partir de 4 ratazanas por grupo. *P<0,05 OVX + P vs OVX + E. O diagrama da Figura 4 mostra curvas de resposta de relaxamento provocado pela dose de 8-bromo-cGMP para tecidos uterinos de ratazanas a partir do parto de ratazanas espontaneamente no termo (DEL), antes do termo com ZK299 (PRETERM DEL) e não parindo (NONDEL) no 18° dia de gestação. Cada ponto representa médias ± SEM para 4 tiras de cada animal de 4 ratazanas por grupo.
Os dados da Tabela 1, que se segue, mostram os efeitos da infusão L-NAME sobre a tensão arterial (mm Hg) em ratazanas grávidas.
Tabela 1
Tensão arterial (mm de Hg)
L-NAME
Dia de gestação Controlo 25 mg/dia 50 mg/dia Dia 15 121 ± 3a 119 ± 2a 123 ± 3a Dia 18 119 ± 3a 144 ±4b 166 ±2° Dia 22 120 ± 5a 146 ± 2b 168 ± 3C Médias com expoentes diferentes diferem significativamente (P<0,05).
Os dados na Tabela 2, que se segue, mostram o parto e as crias nascidas por infusão de L-NAME a ratazanas grávidas. 13
Tabela 2
CONTROLO L-NAME 25 mg/dia 50 mg/dia
Dia de nascimento 22,3 ± 0,2 Número total de crias 59 Número de crias mortas 2 Peso de crias 6,32 ± 0,05a Número total de animais 8 22,4 ± 0,2 22,7 ± 0,2 65 56 5 10 5,05 ± 0,08b 4,56 ± 0,10c 9 10 Médias com expoentes diferentes diferem significativamente (P<0,05).
Outra experiência utilizando “pré-eclampsia” induzida por L-NAME demonstrou que o tratamento com L-arginina sozinha reduziu parcialmente a tensão arterial (Figura 5). De forma semelhante, os animais tratados com L-NAME e R 5020 (promegestona), um agente progestacional sem nenhum efeito anti-mineralo corticóide ou outras propriedades antagonistas ou agonistas, também reduziu parcialmente a hipertensão induzida por L-NAME. Tal como mostrado na Figura 5, quando as.mesmas doses de L-arginina e R 5020 foram fornecidas simultaneamente, o seu efeito combinado reduziu a tensão arterial para níveis normais.
Adicionalmente, a avaliação dos pesos dos fetos nos mesmos animais tratados tal como descrito em cima, demonstrou um retardamento fetal intra-uterino (peso diminuído das crias), fetos pré-eclâmpticos típicos (Figura 6). O tratamento dos grupos de animais “pré-eclâmpticos”, quer com L-arginina sozinha quer com R 5020 sozinho, origina pesos fetais elevados, ligeira mas estatisticamente diferentes. Tal como mostrado na Figura 6, o efeito combinado dos dois compostos administrados em conjunto elevou significantemente o peso fetal acima do observado com qualquer um dos compostos sozinho, uma vantagem bastante significativa para a sobrevivência dos fetos sob estas condições.
Pode concluir-se destes estudos que o tratamento combinado de L-arginina com um agente progestacional cuja actividade é “pura”, como R 5020, fornece resultados que 14
não podem ser alcançados sozinhos com qualquer um dos tipos de droga. Os estudos mostram que a base para esta eficácia permanece na capacidade do agente progestacional de aumentar a eficácia do óxido nítrico (ou L-arginina, o substrato do óxido nítrico) para dilatar os vasos sanguíneos e, por conseguinte, baixar a tensão arterial, assim como, aumentar a profusão fetal-maternal, aumentando por conseguinte o peso do feto. O efeito combinado da combinação destes agentes é surpreendentemente dramático e, mais importante ainda, os efeitos fetais e maternais significativos observados com o tratamento de acordo com a combinação. A experiência médica anterior não sugere que a combinação proporcionasse estas vantagens, porque a base para as mesmas não é a combinação simples de dois compostos agonistas, mas sim a sensibilização do óxido nítrico fornecida pela progestina. Os estudos indicam claramente que as progestinas aumentam o sistema eficaz para o óxido nítrico (não aumenta a síntese de óxido nítrico). O método de tratamento utilizado na presente invenção também pode ser utilizado no tratamento da hipertensão, (tanto em fêmeas como em machos), distúrbios climatéricos (afrontamentos, mudanças de humor) em mulheres em menopausa, distúrbios trombóticos, distúrbios menstruais (dismenorreia, sangramento uterino funcional) e hemorragia, etc., seguindo-se o regime de dosagem descrito na presente memória.
Sem posterior elaboração, crê-se que um técnico especializado na técnica pode, utilizando a descrição precedente, utilizar a presente invenção na sua máxima extensão. As formas de concretização preferidas devem, portanto, ser consideradas como sendo meramente ilustrativas e não limitativas da divulgação, seja de que forma for. A divulgação total de todos os pedidos, patentes e publicações citados em cima e de seguida são aqui incorporados por referência.
Exemplos
Exemplo 1 - Tratamento de pré-eclampsia A uma fêmea humana grávida (cerca de 20-40 anos; 60-80 kg) geralmente na sua segunda metade da gravidez e que exiba os sintomas de pré-eclampsia, incluindo hipertensão (acima de 140 mm sistólicos e acima de 90 mm diastólicos), edema e 15 proteinúria, administrar 0,5 a 20 g de L-arginina e 200 mg de progesterona micronizada "por os" diariamente em três doses divididas até os sintomas terem melhorado. Posteriormente, administrar 0,5 a 5 mg de L-arginina e 60 mg de progesterona por os diariamente sempre que a pressão diastólica se elevar acima dos 80 mm; com doses de L-arginina que vão aumentando de 5 a 20 mg diariamente até que ocorra, mais uma vez, a remissão dos sintomas.
Exemplo 2 - Tratamento de pré-eclampsia A uma fêmea humana comparável à referida e que exiba os mesmos sintomas que a fêmea descrita no Exemplo 1, administrar diariamente 2 x 2,5 mg de nitroglicerina e 200 mg de progesterona, seguindo-se o mesmo protocolo até os sintomas melhorarem. Exemplo 3 - Tratamento de parto prematuro A uma fêmea humana no seu sexto mês de gravidez e exibindo sintomas de um ameaçador aborto espontâneo, incluindo o aparecimento de manchas de sangue e espasmos uterinos periódicos, administrar diariamente 17 g de L-arginina e 50 mg de progesterona "por os", diariamente divididos em três doses até os sintomas melhorarem. Posteriormente, administram-se 5 g de L-arginina e 50 mg de progesterona "por os" diariamente com doses que vão aumentado para 20 g de L-arginina diariamente até ocorrer, mais uma vez mais, a remissão dos sintomas.
Exemplo 5 - Tratamento de parto prematuro
Para uma fêmea humana grávida comparável à referida e que exiba os mesmos sintomas que a fêmea descrita no Exemplo 1, administrar diariamente 2 x 25 mg de nitroglicerina e até 180 mg de progesterona, seguindo-se o mesmo protocolo até os sintomas melhorarem.
Os exemplos antecedentes podem ser repetidos com sucesso semelhante, substituindo os reagentes genérica ou especificamente descritos e/ou condições de funcionamento da presente invenção para os utilizados nos exemplos precedentes. A partir da descrição antecedente, um técnico especializado na técnica pode facilmente certificar-se das características essenciais da presente invenção, e sem se desviar do espírito e âmbito da mesma, pode fazer várias alterações e modificações da invenção para a adaptar a várias utilizações e condições.
Lisboa, - 6 JUN. 2000
Claims (22)
1 ί REIVINDICAÇÕES l 1. Utilização de (a) uma progestina e (b) um substrato de sintase de óxido nítrico, um dador de óxido nítrico ou ambos, opcionalmente, em posterior combinação com um ou mais inibidores de ciclooxigenase, um mimético de PGI2, um inibidor de tromboxano (TXA2), um composto possuindo propriedades agonistas de TXA2 e propriedades inibidoras de TXA2, um composto possuindo actividades agonistas de TXA2 e propriedades miméticas de PGI2, e um antagonista de TXA2 para produção de um medicamento para tratamento de, pelo menos, uma das situações pré-eclampsia e parto prematuro num mamífero fêmea grávido.
2. Utilização da reivindicação 1, caracterizada pelo facto de (a) ser utilizado numa quantidade bioequivalente a 50-300 mg de progesterona injectada e (b) numa quantidade capaz de aumentar o nível sanguíneo de L-arginina em circulação para, pelo menos, cerca de 1 mmole acima dos níveis normais circulantes de 2 a 3 mmolar.
3. Utilização da reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo facto de o mamífero fêmea ser um ser humano que sofre de pré-eclampsia.
4. Utilização da reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo facto de o mamífero fêmea ser um ser humano que demonstrou ou é um candidato a parto prematuro.
5. Utilização da reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo facto de o mamífero fêmea ser um ser humano e pelo facto de (b) ser um substrato de sintase de óxido nítrico.
6. Utilização da reivindicação 5, caracterizada pelo facto de o substrato ser L-arginina.
7. Utilização da reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo facto de o mamífero fêmea ser um ser humano e pelo facto de (b) ser um dador de óxido nítrico.
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8. Utilização da reivindicação 7, caracterizada pelo facto de o dador de óxido nítrico ser nitroprussieto de sódio, nitroglicerina, trinitrito de glicerilo, SIN-1, mononitrito de isossórbido ou dinitrito de isossórbido.
9. Utilização da reivindicação 7, caracterizada pelo facto de o dador de óxido nítrico ser para administração oral.
10. Utilização da reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo facto de o mamífero fêmea ser um ser humano e o substrato ou dador de óxido nítrico ser para administração em conjunto com um inibidor de ciclooxigenase.
11. Utilização da reivindicação 10, caracterizada pelo facto de o inibidor ser aspirina.
12. Utilização da reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo facto de o mamífero fêmea ser um ser humano e o substrato ou dador de óxido nítrico ser para administração em conjunto com um mimético de PGI2.
13. Utilização da reivindicação 12, caracterizada pelo facto de o mimético de PGI2 ser iloprost ou cicaprost.
14. Utilização da reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo facto de o mamífero fêmea ser um ser humano e a progestina ser progesterona.
15. Uma composição farmacêutica compreendendo uma mistura de (a) uma progestina e (b) um substrato de síntese de óxido nítrico, um dador de óxido nítrico ou ambos, e opcionalmente, também pelo menos um de um inibidor de ciclooxigenase, um mimético de PGI2, um inibidor de tromboxano (TXA2), um mimético de PGI2, um inibidor de tromboxano (TXA2), um composto possuindo propriedades agonistas de TXA2 e inibidoras de TXA2, um composto possuindo actividades antagonistas de TXA2 e miméticas de PGI2, e um antagonista de TXA2 em quantidades eficazes para melhorar os sintomas de pré-eclampsia, toxemia ou 3
*.&**** % ✓ parto prematuro num mamífero fêmea grávido quando administradas à mesmá numa quantidade eficaz para fornecer uma quantidade da progestina bioequivalente a 50-300 mg, de progesterona injectada e uma quantidade do substrato de sintase de óxido nítrico, dador de óxido nítrico ou ambos eficazes para aumentar o nível sanguíneo de L-arginina em circulação para, pelo menos, cerca de 1 mmole acima dos níveis normais circulantes de 2 a 3 mmolar ou aumentar os níveis do dador de óxido nítrico para cerca de 1 a 1000 nmolar.
16. A composição de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo facto de (b) ser um substrato de síntese de óxido nítrico.
17. A composição de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo facto de o substrato de síntese do óxido nítrico ser L-arginina.
18. A composição de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo facto de (b) ser um dador de óxido nítrico.
19. A composição de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo facto de o dador de óxido nítrico ser nitroprussiato de sódio, nitroglicerina, trinitrito de glicerilo, SIN-1, mononitrito de isossórbido ou dinitrito de isossórbido.
20. A composição de acordo com a reivindicação 18, que compreende um inibidor de ciclooxigenase.
21. A composição de acordo com a reivindicação 18, que compreende um mimético de PGI2.
22. A composição de acordo com a reivindicação 18, que compreende um inibidor de tromboxano. Lisboa, — 6 JUN. 2000 __^La_ Maria Silvina Ferreira Agente Oficio! finsiiadvilt· Industrio! R. Casi;:ho, , .... o/újS30A Tgíg:§: 3§§ '3^-^5ííô13
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