ES2297838T3 - Uso de donantes de oxido nitrico o inhibidores de oxido nitrico para regulacion de la dilatacion y extensibilidad del cuello uterino. - Google Patents
Uso de donantes de oxido nitrico o inhibidores de oxido nitrico para regulacion de la dilatacion y extensibilidad del cuello uterino. Download PDFInfo
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Abstract
LA INVENCION DESCRIBE LA REGULACION DE LA EXTENSION Y LA DILATACION CERVICAL MEDIANTE LA UTILIZACION DE DONADORES DE OXIDO NITRICO Y/O DE SUSTRATO O DE INHIBIDORES DEL OXIDO NITRICO. PUEDE UTILIZARSE (A) AL MENOS UN DONADOR DE OXIDO NITRICO Y/O UN SUSTRATO PARA LA FABRICACION DE UN MEDICAMENTO PARA SER ADMINISTRADO DE FORMA LOCAL POR VIA INTRACERVICAL O INTRAVAGINAL, PARA LA INDUCCION DE LA MADURACION CERVICAL, O (B) AL MENOS UN INHIBIDOR DEL OXIDO NITRICO PARA LA FABRICACION DE UN MEDICAMENTO PARA SER ADMINISTRADO DE FORMA LOCAL POR VIA INTRACERVICAL O INTRAVAGINAL PARA EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CERVICAL O DEL PARTO PREMATURO.
Description
Uso de donantes de óxido nítrico o inhibidores
de óxido nítrico para regulación de la dilatación y extensibilidad
del cuello uterino.
La presente invención se refiere a la regulación
de la dilatación y extensibilidad del cuello uterino por el uso de
donantes y/o sustratos de óxido nítrico o inhibidores del óxido
nítrico.
El parto (expulsión del feto del útero),
requiere a la vez contracciones del miometrio, el músculo liso del
útero, y un reblandecimiento del tejido conectivo del cuello
uterino, a fin de que el mismo pueda estirarse y dilatarse
suficientemente para permitir la expulsión del feto. Este
reblandecimiento se conoce como "maduración".
El método preferido actualmente de maduración
cervical es por el uso de prostaglandina E_{2}. Ésta se utiliza
como gel o tableta vaginal o como un gel colocado en el cuello
uterino. Una preocupación en cuanto al uso de la prostaglandina
E_{2} es que existe posibilidad de hiperestimulación del útero, lo
que conduce a contracciones excesivamente fuertes del miometrio
antes de la maduración del cuello uterino y por consiguiente antes
que sea posible un alumbramiento cómodo y seguro.
La preparación ideal debería ablandar y raspar
el cuello uterino sin causar contracciones del miometrio. Esto
permitiría las contracciones subsiguientes (inducibles en caso
necesario con una pequeña dosis de prostaglandina) para parir la
criatura con un mínimo de resistencia. Existen pruebas
satisfactorias de experimentos realizados en animales de que las
antiprogestinas tales como RU486 podrían satisfacer estos
requerimientos, pero el problema con este fármaco es que el mismo
tiene actividad antiglucocorticoide asociada, lo que podría ser
perjudicial para el feto.
Uno de los avances recientes más excitantes en
biología y medicina es el descubrimiento de que las células
endoteliales producen óxido nítrico y que éste está involucrado en
la regulación del tono vascular, la agregación plaquetaria, la
neurotransmisión y la activación del sistema inmunitario (Furchgott
y Zawadzki, 1980; Montada, Palmer y Higgs, 1991; Ignarro, 1991). El
óxido nítrico es un mediador importante de relajación de los
músculos de la musculatura lisa (Montada, Palmer y Higgs, 1991) y
se conocía anteriormente como EDRF (factor de relajación derivado
de endotelina) (Furchgott y Zawadzki, 1980; Montada, Palmer y Higgs,
1991). El óxido nítrico es sintetizado por la desaminación oxidante
de un nitrógeno guanidínico de L-arginina por al
menos isoformas diferentes de una enzima que contiene flavina, la
sintasa de óxido nítrico (Montada, Palmer y Higgs, 1991).
El óxido nítrico puede ser generado también por
aplicación de diversos donantes de óxido nítrico tales como
nitroprusiato de sodio, nitroglicerina, trinitrato de glicerilo,
SN-1, mononitrato de isosorbida, dinitrato de
isosorbida, etc.
Se ha demostrado que la síntesis de óxido
nítrico es inhibida competitivamente por análogos de
L-arginina; éster metílico de
NG-nitro-L-arginina
(L-NAME),
NG-monoetil-L-arginina
(LMMA),
N-iminoetil-L-arnitina
(L-NIO),
L-monometil-L-arginina (L-NNMA), L-NG-metilarginina (LNMA), Nw-nitro-L-arginina (L-NA) y aminoguanidina.
L-monometil-L-arginina (L-NNMA), L-NG-metilarginina (LNMA), Nw-nitro-L-arginina (L-NA) y aminoguanidina.
El tratamiento de cobayos no gestantes con
L-NAME da como resultado una contractilidad uterina
incrementada. Así, la inhibición de la contractilidad uterina
estimulada por la sintasa de óxido nítrico indica que la liberación
tónica de óxido nítrico mantiene el útero en un estado quiescente.
Análogamente, el tratamiento de cobayos gestantes con
L-NAME inducía el parto prematuro. Por otra parte,
el tratamiento de tiras uterinas de rata in vitro con
L-arginina inhibía las contracciones. Estos estudios
demuestran que la producción de óxido nítrico por el útero inhibe
la contractilidad uterina y un bloqueo de esta síntesis da como
resultado una contractilidad muscular incrementada, tanto en
animales gestantes como en los no gestantes. Así pues, los
sustratos o donantes de óxido nítrico son terapéuticamente útiles
para prevenir la contractilidad uterina y los inhibidores del óxido
nítrico son eficaces en la estimulación de las contracciones
uterinas.
Sobre la base de estudios preliminares
utilizando monos Rhesus, Jennings et al. (The Journal of
Maternal-Fetal Medicine 2:70-175
(1993)) han sugerido que el óxido nítrico puede ser importante en la
quiescencia del útero durante la gestación, y el óxido nítrico
exógeno puede ser útil en el control del parto prematuro.
La actividad de la sintasa de óxido nítrico
(NOS) fue demostrada en estructuras múltiples dentro del útero de
la rata grávida por Natuzzi et al. (Biochem. and Biophys.
Res. Commun., 194, No. 1, 1-8, (1993)) y dichos
investigadores llegaron a la conclusión de que NOS está presente en
estructuras múltiples del útero de la rata grávida. La reducción en
la actividad de NOS durante el parto sugiere que NO puede contribuir
al mantenimiento de la quiescencia contráctil del útero durante la
gestación.
Asimismo, estudios morfológicos han demostrado
ya la existencia de NOS (NADPH-diaforasa, un método
histoquímico que detecta todas las isoformas de NOS) y enzimas
metabolizantes de NO tales como
superóxido-dismutasa en el cuello uterino (Papka
et al., Neuroscience Letters 147 (1992); Shiotani et
al., Acta Histochem. Cytochem.
26:67-64 (1993)).
26:67-64 (1993)).
Se ha encontrado ahora que el tratamiento con
L-NAME s.c. en cobayos gestantes durante los días
48-49 p.c. (día de término 67+3 días) conducía
sorprendentemente a una reducción en la extensibilidad cervical y
una reducción en la dilatación cervical. En las ratas gestantes,
una producción incrementada de óxido nítrico (parámetro, liberación
de nitrito y nitrato in vitro) por el cuello uterino se ha
encontrado en el momento del parto en comparación con el día 18 de
la gestación. En contraste, había una reducción en la producción de
NO uterina (miometrial) durante el curso de la gestación de la rata.
La antiprogestina onapristona aumentaba la producción de óxido
nítrico en el cuello uterino en las ratas gestantes todavía más,
pero tenía un efecto inhibidor sobre la producción de NO en el
útero (miometrio). El tratamiento con la misma dosis de onapristona
inducía la maduración cervical en las ratas.
Estos descubrimientos demuestran que
- \bullet
- el tratamiento con un inhibidor de óxido nítrico tal como L-NAME inhibe la maduración cervical pero estimula las contracciones uterinas en los cobayos gestantes;
- \bullet
- la producción de NO, que tiene un efecto relajante sobre el miometrio, disminuye en el útero gestante (miometrio) durante el curso de la gestación, pero aumenta en el cuello uterino durante el parto normal e inducido con antiprogestina en las ratas;
- \bullet
- los efectos divergentes de un inhibidor de óxido nítrico tal como L-NAME sobre la contractilidad uterina y el cuello uterino son debidos o bien a diferentes acciones del sistema de NO o a la presencia de isoformas enzimáticas diferentes en el miometrio y el cuello y
- \bullet
- el sistema de NO juega un papel importante en el control del cuello uterino, aumentando la producción de NO durante el proceso de maduración del cuello.
Por consiguiente, se llega a la conclusión de
que:
- (a)
- puede utilizarse una aplicación local de donantes y/o sustratos de óxido nítrico para inducir la maduración cervical o
- (b)
- una aplicación local de un inhibidor de óxido nítrico puede utilizarse para prevenir o inhibir la maduración cervical, v.g. para el tratamiento de la insuficiencia cervical (maduración cervical demasiado temprana) o el parto prematuro.
Así, la presente invención está dirigida al uso
de donantes y/o sustratos de óxido nítrico o inhibidores de óxido
nítrico para la fabricación de un medicamento para regulación de la
dilatación y/o extensibilidad del cuello uterino.
La presente invención implica el uso de, o
bien
- (a)
- al menos un donante y/o sustrato de óxido nítrico para fabricación de un medicamento a administrar localmente (v.g. por vías intracervical o intravaginal) para inducción de la maduración cervical, o
- (b)
- al menos un inhibidor de óxido nítrico para fabricación de un medicamento a administrar localmente (v.g. intracervical o intravaginalmente) para inhibición de la maduración cervical para el tratamiento de la insuficiencia cervical o el parto prematuro.
Adecuados para los propósitos de esta invención
como (a) donante y/o sustrato de óxido nítrico o (b) inhibidor de
óxido nítrico son todos los compuestos conocidos por las personas
expertas en la técnica que poseen las propiedades requeridas; se
prefieren los compuestos mencionados bajo "Descripción de la
técnica afín".
El donante y/o sustrato de óxido nítrico (a)
puede utilizarse adicionalmente en combinación con (i) al menos una
de una antiprogestina, una prostaglandina y/o una citoquina.
Ejemplos de antiprogestinas son onapristona
(11\beta-[4-(dimetilamino)fenil]-17\alpha-hidroxi-17\beta-(3-hidroxipropil)-13\alpha-estra-4,9-dieno-3-ona),
RU 486
(11\beta-[4-(dimetilamino)fenil]-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1-propinil)estra-4,9-dieno-3-ona),
(Z)-(11\beta-[4-(dimetilamino)fenil]-17\beta-hidroxi-17\alpha-(3-hidroxi-1-propenil)estr-4-eno-3-ona
(EP-A 0 404 283),
11\beta-(4-acetilfenil)-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1-propinil)estra-4,9-dieno-3-ona
(EP-A 0 190 759),
4',5'-dihidro-11\beta-[4-(dimetilamino)fenil]-6\beta-metilespiro[estra-4,9-dieno-7\beta,2'-(3'H)-furan]-3-ona,
4',5'-dihidro-11\beta-[4-(dimetilamino)fenil]-7\beta-metilespiro[estra-4,9-dieno-17\beta,2'(3'H)-furan)-3-ona
11\beta-(4-acetilfenil)-19,24-dinor-17,23-epoxi-17\alpha-cola-4,9,20-trieno-3-ona,
E-11\beta-[4-[[-(acetiloxi)-imino]metil]fenil]-17\beta-metoxi-17\alpha-(metoxi-metil)estra-4,9-dieno-3-ona
(E-11\beta-[4-[[(etoxicarbonil)-oxi]imino]metil]fenil)-17\beta-metoxi-17\alpha-metoximetil)estra-4,9-dieno-3-ona
y un gran número de otros compuestos que tienen actividad
competitiva antagonista de la progesterona que son bien conocidos
por las personas expertas.
Como prostaglandinas pueden utilizarse por
ejemplo sulprostona (PGE_{2}) o gemeprost.
Los representantes más notables de las
citoquinas son la interleuquina-8 o
interleuquina-1\beta. Estas listas no deben
considerarse como exhaustivas.
El inhibidor de óxido nítrico (b) puede
utilizarse adicionalmente en combinación con (ii) al menos uno de
una progestina y/o un inhibidor de ciclooxigenasa (v.g. los
inhibidores COX-1 y COX-2).
Como progestina, se prefiere la progesterona
existente naturalmente, pero es posible también utilizar una o más
de las numerosas progestinas sintéticas conocidas por los expertos
para uso en anticonceptivos orales, por ejemplo levanorgestrel,
acetato de ciproterona, gestodén, drospirenona, desogestrel,
3-cetodesogestrel, dienogest, etc.
El inhibidor de las ciclooxigenasas puede ser
por ejemplo aspirina (inhibidor de COX-1 y
COX-2). Ejemplos adicionales de inhibidores de
COX-2 pueden tomarse de: Robert Aslanian, Nicholas L
Carruthers, James J. Kaminski; Cyclooxygenase 2: A Novel Target for
Therapeutic Intervention. Exp. Opin. Invest. Drugs, 1994, 3 (12),
1323-1375, por ejemplo los compuestos
Sc-58125 (GD Searle), DuP-697,
flusolide
[6-(2,4-difluorofenoxi)-5-metilsulfon-ilamino-1-indanona],
Sc-57666 (GD Searle), L-745 337
(Merck Frosst), NS-398 (Monsanto).
En su primer aspecto, (a) la invención
proporciona el uso de estos compuestos de la invención en conexión
con el parto o el aborto. En esta situación de la gestación, se
trata previamente el cuello uterino. Las hormonas durante la
gestación alteran el cuello uterino que es proclive entonces a
responder eficazmente a otros estimulantes.
Adicionalmente, la invención proporciona el uso
de los compuestos comprendidos en (a) de la invención en conexión
con un procedimiento quirúrgico y un procedimiento de diagnóstico.
Por esta razón, los compuestos de la invención comprendidos en (a)
pueden, opcionalmente en combinación con los compuestos mencionados
en (i), utilizarse para la fabricación de medicamentos para las
indicaciones siguientes:
- (A)
- inducción del parto a término (el momento del nacimiento ordinario puede combinarse con tratamiento secuencial con oxitocina o agentes similares),
- (B)
- inducción del parto en conexión con una gestación patológica (v.g. malformación fetal); (aborto preferido en el segundo trimestre),
- (C)
- inducción del parto en conexión con muerte fetal intrauterina,
- (D)
- inducción del aborto (aborto preferido en el primer trimestre),
- (E)
- inducción del parto prematuro,
- (F)
- tratamiento del parto prolongado debido a distocia cervical,
- (G)
- inducción de la maduración cervical de una hembra no gestante o una hembra gestante para ayuda a procedimientos quirúrgicos o de diagnóstico, y
- (H)
- inducción de la maduración cervical para una mujer que vaya a ser tratada por fertilización in vitro.
En su segundo aspecto (b) la invención
proporciona el uso de estos compuestos de la invención en
indicaciones que requieren la prevención de una maduración cervical
demasiado precoz o donde el cuello uterino deba mantenerse rígido.
Por esta razón, los compuestos comprendidos en (b) de la invención
pueden, opcionalmente en combinación con los compuestos mencionados
en (ii), utilizarse para fabricación de medicamentos para las
indicaciones siguientes:
- (I)
- tratamiento de la insuficiencia cervical (incompetencia cervical), y
- (K)
- tratamiento de un parto prematuro amenazante.
En principio, el compuesto puede utilizarse para
hembras humanas y no humanas. Los seres humanos son el grupo
preferido para este tratamiento.
El donante y/o sustrato de óxido nítrico (a) o
el inhibidor de óxido nítrico (b) puede administrarse de cualquier
manera en la cual, directa o indirectamente, el mismo llegue a
alcanzar el cuello uterino. Así, aquél se aplica convenientemente
por vía intravaginal o directamente en el cuello uterino, v.g.
típicamente como un gel o crema. El mismo puede inyectarse también
en el tejido cervical o por una aguja roma en el canal cervical.
Puede aplicarse también extra-acanióticamente, es
decir entre la pared uterina y el saco amniótico, utilizando un
catéter.
La formulación preferida es un gel o una crema,
pero la misma puede aplicarse también como cápsulas reblandecibles,
liposomas o en una formulación de liberación lenta, o como una
solución acuosa, v.g. una solución salina o que contenga proteínas.
La formulación puede lograrse por métodos conocidos por las personas
que poseen una experiencia ordinaria en la técnica.
Si se pretende un uso combinado de los
compuestos mencionados anteriormente bajo (a) y (i), la
antiprogestina puede formularse para administración sistémica o
tópica.
La prostaglandina, al igual que la citoquina, se
formulará preferiblemente para uso local.
Si se pretende un uso combinado de los
compuestos que se han mencionado arriba bajo (b) y (ii), los
compuestos comprendidos en (ii) puede formularse para aplicación
local o sistémica.
Las formulaciones de los compuestos citados bajo
(i) y (ii) pueden realizarse de maneras conocidas por los expertos
en la técnica.
Los compuestos de la invención comprendidos en
(a) exhiben actividad farmacológica en la inducción de la maduración
cervical y pueden ser útiles, por tanto, como agentes
farmacéuticos.
Los compuestos de la invención comprendidos en
(b) exhiben actividad farmacológica en la prevención de la
maduración cervical y pueden, por tanto, ser útiles como agentes
farmacéuticos.
La medida de la maduración del cuello uterino se
describe en el Ejemplo 1.
El nitroprusiato de sodio y otros donantes de
óxido nítrico exhiben un efecto sobre la maduración cervical a
concentraciones comprendidas entre aproximadamente 0,03 mM y 100 mM
(1,8 \mug-6 mg/aplicación) cuando se administran
localmente a cobayos hembra gestantes. Para estas indicaciones
mencionadas anteriormente bajo (A) a (F), la dosificación apropiada
variará, por supuesto, dependiendo por ejemplo, de los compuestos de
la invención empleados, el hospedador, el modo de administración y
la naturaleza y gravedad de la afección de que se trate. Sin
embargo, en general, se ha indicado que se obtienen resultados
satisfactorios en animales a una concentración comprendida entre
aproximadamente 0,03 y 100 mM en la formulación local, con
preferencia a una concentración de aproximadamente 10 mM.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse de 6 a 48 horas antes de la maduración final del
cuello uterino. La maduración puede tener lugar por inducción del
parto con un compuesto oxitócico. Los compuestos se pueden
administrar en una o más dosis en una serie con distanciamiento de
varias horas o un día. Los compuestos de la invención pueden
administrarse por cualquier ruta convencional, en particular en
forma de gel, ungüento o inyección local (a una concentración de
aproximadamente 0,03 a 100 mM).
El nitroprusiato de sodio y otros donantes de
óxido nítrico exhiben un efecto sobre la maduración cervical a
concentraciones que van desde aproximadamente 0,03 mM a 100 mM (1,8
\mug-6 mmg/aplicación) [sic] cuando se
administran a cobayos hembra no gestantes. Para estas indicaciones
mencionadas anteriormente bajo (G) a (H), la dosificación apropiada
variará, por supuesto, dependiendo por ejemplo, de los compuestos de
la invención empleados, el hospedador, el modo de administración y
la naturaleza y gravedad de la afección de que se trate. Sin
embargo, en general, se ha indicado que se obtienen resultados
satisfactorios en animales a una dosificación de aproximadamente
0,03 mM-100 mM (1,8 \mug-6
mmg/aplicación) [sic], con preferencia a una concentración de
aproximadamente 10 mM. Estos compuestos de la invención pueden
administrarse 24 ó 48 horas antes de la maduración final del cuello
uterino. Los compuestos se pueden administrar en una o más dosis
administradas en serie con una distancia de varias horas o un día.
Los compuestos de la invención pueden administrarse por cualquier
ruta convencional, en particular en forma de gel, ungüento o
inyección local.
Ejemplos de intervalos de dosificación en
humanos de sustratos típicos de NO y donantes de NO son:
- L-arginina
- 500 mg-10 g/día
- Nitroprusiato de sodio
- intervalo 500-2000 \mug/kg/día
- Nitroglicerina
- 0,5-10 mg/día
- Mononitrato de isosorbida
- 10-100 mg/día
- Dinitrato de isosorbida
- 10-100 mg/día
\vskip1.000000\baselineskip
Otros donantes de NO o sustratos de NO se
utilizan en cantidades bioequivalentes.
Ejemplos de intervalos de dosificación de
inhibidores de NO típicos son:
- L-NAME
- 1 a 50 mg/kg/día
- L-NIO
- 1 a 50 mg/kg/día
- L-NA
- 1 a 50 mg/kg/día
- L-MMA
- 1 a 50 mg/kg/día
- L-NG
- 1 a 50 mg/kg/día
- L-NMA
- 1 a 50 mg/kg/día
- Aminoguanidina
- 0,1 a 100 mg/kg/día
\vskip1.000000\baselineskip
Otros inhibidores de NO se utilizan en
cantidades bioequivalentes.
Intervalo de dosificación para RU 486:
25-600 mg/día por vía oral.
Otras antiprogestinas se utilizan en cantidades
biológicamente equivalentes.
Intervalo de dosificación para sulprostona:
100-1000 \mug/día por vías i.m. o i.v.
Otras prostaglandinas tales como PGE_{2} se
utilizan en cantidades bioequivalentes.
Las prostaglandinas pueden utilizarse también
por vía local intracervicalmente en gel, o intravaginalmente en gel
o como tabletas.
Intervalo de dosificación para inhibidores de
COX-2: 0,1-100 mg/kg/día.
Intervalo de dosificación para
IL-8: 100 \mug-500 \mug/día;
intervalo de dosificación para IL-1\beta: 100
\mug-500 \mug/día.
Cantidades bioequivalentes de otros compuestos
distintos de los mencionados anteriormente pueden ser determinadas
por los métodos que se describen en los ejemplos, como tales
cantidades que conducen a efectos comparables en el cuello uterino
y que las cantidades descritas específicamente en condiciones
análogas por lo demás.
Los resultados de la invención se ven
respaldados por las figuras, que muestran lo siguiente:
Figura 1 muestra el efecto del nitroprusiato de
sodio sobre la maduración cervical en cobayos gestantes. Los
animales se tratan como se describe en el Ejemplo 1. El panel
superior muestra la dilatación inicial (en mm) durante la medida de
la extensibilidad; el panel inferior demuestra el efecto sobre la
extensibilidad (pendiente de la curva de regresión). Los datos se
presentan como gráficas en recuadro. Las líneas verticales
representan el intervalo desde la cantidad mínima a la máxima. La
altura del recuadro, la línea horizontal, y el asterisco describen
el intervalo intercuartiles, la mediana, y el valor medio,
respectivamente.
Figura 2 muestra los efectos de
L-NAME sobre el cuello uterino en cobayos gestantes.
El panel superior muestra la dilatación inicial (en mm) durante la
medida de la extensibilidad; el panel inferior demuestra el efecto
sobre la extensibilidad (pendiente de la curva de regresión [N/mm]).
Los datos se presentan como gráficos de cuadros como se describe
para la Figura 1.
Figuras 3 a 5 muestran la extensibilidad del
cuello uterino de las ratas después del tratamiento con
L-NAME
(50 mg/rata) o sin tratamiento.
(50 mg/rata) o sin tratamiento.
Figura 6 muestra el aumento en la duración del
parto y el intervalo de crías (tiempo entre el nacimiento de las
crías durante el tratamiento con L-NAME).
Figuras 7 a 9 muestran la producción de NO
durante la dilatación cervical normal (\uparrow), después de
progesterona (\downarrow), antiprogestina (\uparrow), y LPS
(\uparrow).
Ejemplo
1
Se obtienen cuellos uterinos enteros de cobayos
el día 44 post-coito. Los estudios de extensibilidad
se realizan por una modificación del método descrito en la
publicación DOWNING, S.J. y SHERWOOD, O.D. (1985) Endocrinology
116:1215-1220.
\newpage
El cuello uterino aislado se monta entre dos
ganchos insertados a través de cada canal del cuello. Un gancho
está fijado, y el otro se mueve hacia arriba mientras se miden la
fuerza y el desplazamiento con una frecuencia de muestreo de 1 Hz.
Primeramente se extiende cada cuello uterino hasta que se alcanza
una fuerza de 50 mN. Se registra el desplazamiento asociado y se
designa como dilatación inicial. Así pues, la circunferencia interna
original del cuello es doble de la dilatación inicial.
Después de ello, se extiende el cuello uterino
desplazando el gancho a lo largo de 0,1 mm, después de lo cual se
fija el gancho y se deja relajar el cuello uterino durante 2
minutos. Esto se repite hasta que o bien se alcanza la rotura del
cuello uterino o se alcanza al menos el límite elástico, es decir
que la envolvente de la curva de carga en función del tiempo se
hace no lineal (véase la publicación CONRAD, J.T. y UELAND, K.
(1979) Am. J. Obstet Gynecol
133:11-13).
133:11-13).
Para determinar la extensibilidad del cuello
uterino, se estudia la curva de fuerza frente a relación de
estiramiento. Esta curva se obtiene tomando la fuerza máxima para
cada etapa de extensión y la relación de estiramiento asociada, que
se define como desplazamiento dividido por la dilatación inicial. Se
toma la pendiente de una línea de regresión a lo largo de la
porción lineal de esta curva para cuantificar el efecto del
tratamiento sobre la extensibilidad cervical. Una disminución en la
pendiente representa un aumento en la extensibilidad cervical
(efecto de maduración).
Cobayos gestantes que se encuentran en el día 42
post-coito (n = 6 animales por grupo) se trataron
intracervicalmente dos veces al día con 200 \mul de gel
(hidroxicelulosa al 3%) que contenía nitroprusiato de sodio 0,03 mM
el día 42 y el día 43 (a las 9:00 de la mañana y las 5:00 de la
tarde). La medida de la extensibilidad cervical (parámetros:
pendiente de la línea de regresión, dilatación inicial) se realizó
el día 44 post-coito.
El gel se administra por el método siguiente:
después de introducción del espéculo en la vagina, se
inyectan
200 \mul de gel de celulosa con o sin SNP mediante una aguja roma de aprox. 100 mm de longitud en el canal cervical. Parte del gel se mueve a lo largo del canal para ocupar espacio alrededor del orificio interno del cuello uterino. El gel tiene la formulación siguiente: el gel comprende los compuestos de la invención en PBS (solución salina tamponada con fosfato, véase L. HUDSON y F.C. HAY (1980) Practical Immunology, Oxford, 2ª edición) con 3% (p/v) de hidroxietilcelulosa.
200 \mul de gel de celulosa con o sin SNP mediante una aguja roma de aprox. 100 mm de longitud en el canal cervical. Parte del gel se mueve a lo largo del canal para ocupar espacio alrededor del orificio interno del cuello uterino. El gel tiene la formulación siguiente: el gel comprende los compuestos de la invención en PBS (solución salina tamponada con fosfato, véase L. HUDSON y F.C. HAY (1980) Practical Immunology, Oxford, 2ª edición) con 3% (p/v) de hidroxietilcelulosa.
El grupo de control recibe un gel que comprende
3% (p/v) de hidroxietilcelulosa en PBS.
Las propiedades mecánicas del cuello uterino se
miden por el método arriba descrito que permite la cuantificación
de la extensibilidad cervical y la dilatación del cuello uterino en
condiciones isométricas.
Los resultados del Ejemplo 1 se muestran en la
Figura 1. El panel superior muestra las pendientes de la línea de
regresión que es el parámetro de la extensibilidad del cuello. El
panel inferior demuestra la dilatación inicial en mm del cuello
uterino.
Los resultados demuestran que el donante de NO
nitroprusiato de sodio (SNP) después de administración local en gel
aumenta espectacularmente la maduración cervical en los cobayos
gestantes.
Ejemplo
2
Se administró SNP (0,1 M) intracervicalmente en
0,2 ml de tampón de PBS que contenía 3% de hidroxicelulosa dos
veces durante los días (d) 42-43
post-coito (p.c.), y se evaluaron los efectos el día
44 p.c. por evaluación morfológica. Los animales de control se
trataron con el vehículo. Todos los cuellos uterinos utilizados para
la evaluación morfológica se obtuvieron después de fijación in
situ por perfusión vascular. El procedimiento de perfusión se
realizó el día 50 p.c. entre las 9 y las 10 de la mañana bajo
anestesia con 1,5 ml de pentobarbital i.m. (60 mg/ml). Se implantó
una cánula en la aorta abdominal por debajo de la ramificación de
las arterias renales: los animales se sometieron a perfusión con
tampón de cacodilato, pH 7,4 durante 60-90 s,
seguido por fijación con 2,5% de aldehído glutárico en tampón de
cacodilato, pH 7,4, durante 6-10 min a una presión
de 80-100 cm. H_{2}O. Los cuellos uterinos se
cortaron y se diseccionaron para dejarlos libres de tejidos
adyacentes, después de lo cual se fijaron a 4ºC en el mismo fijador.
Después de lavado con tampón, el material se sometió a
post-fijación durante 2 h en OsO_{4} al 1%
tamponado con cacodilato frío, se deshidrató en series graduadas de
etanol y se impregnó en resina epoxi Araldite. Se cortaron secciones
semidelgadas transversales para inspección, de 1-2
\mum de grosor de cada una de estas muestras, y se tiñeron con
azul de toluidina al 1% en borato de sodio para su examen por
microscopía óptica. Esto permitió estudiar el cuello uterino entero,
proporcionando con ello una vista de conjunto de la distribución de
las diversas poblaciones de células en el cuello uterino. Después
de ello, se cortaron pequeñas muestras (1-2
mm^{3}) del bloque transversal del cuello uterino y se prepararon
secciones ultradelgadas con cuchillos de vidrio o diamante en un
microtomo Reichert OmU3 y se montaron sobre rejillas de cobre de
una sola rendija recubiertas con Formvar. Se tiñeron las mismas con
acetato de uranilo y citrato de plomo, y se examinaron con un
microscopio electrónico Zeiss EM-10 a
60-80 kW.
Un estudio al microscopio electrónico reveló una
maduración cervical pronunciada acompañada por la disolución de
fibras de colágeno, edema estromático, dilatación arterial, y la
infiltración de macrófagos, linfocitos y granulocitos. Estaban
también presentes numerosas células cebadas. Los efectos
morfológicos de SNP eran similares a los observados durante la
maduración cervical normal a término, o después del tratamiento con
la antiprogestina onapristona o la citoquina
IL-8.
Ejemplo
3
Se trataron cobayos gestantes con
L-NAME (12,5 mg/día/animal, s.c.) los días 48 y 49
p.c. La extensibilidad y dilatación cervicales se midieron el día
50 p.c., es decir dos días después del comienzo del tratamiento. La
medida se condujo como se describe en el Ejemplo 1.
Los resultados del Ejemplo 3 se muestran en Fig.
2. Tanto la dilatación inicial como la extensibilidad cervical
(aumento de pendiente) se redujeron en comparación con el grupo de
control.
Ejemplo
4
Minibombas osmóticas que contenían
L-NAME (grupo 1: 7 mg; grupo 2: 12,5 y grupo 3: 25
mg/animal/día) se implantaron subcutáneamente el día 50 p.c.
(término = día 67 + 2 p.c.). El grupo de control se trató con el
vehículo:
- Todos los animales (5/5) del grupo 3 y 3/5 del grupo 2 parieron prematuramente (antes del día 65 p.c.) dentro de 8 días del tratamiento.
- Este estudio demuestra que L-NAME induce el parto prematuro en los cobayos por la activación de las contracciones uterinas. Sin embargo, se observaron partos prolongados que duraban varias horas en los animales tratados con L-NAME. Esta observación es una indicación indirecta de maduración cervical deficiente que se demostró en un experimento separado realizado el día 50 p.c. utilizando la medida de la extensibilidad del cuello uterino (Fig. 2).
Ejemplo
5
La Figura 6, que está basada en un experimento
similar al descrito en el Ejemplo 4, demuestra que durante el
tratamiento con L-NAME (50 mg/día) de las ratas
gestantes, la duración del parto y el intervalo entre crías, es
decir el tiempo entre el nacimiento de las crías individuales,
aumenta notablemente. Esto demuestra claramente que los inhibidores
de óxido nítrico previenen la maduración cervical en las ratas.
Ejemplo
6
La actividad generadora de óxido nítrico medida
in vitro como acumulación total de nitrito en los tejidos
cervical y uterino se estimó utilizando un método descrito en:
Yallampalli C, Garfield RE, Byam-Smith M (1993):
Nitric oxide inhibits uterine contractility during pregnancy but not
during delivery, Endocrinology 133: 1899-1902.
Resumidamente, se incubaron pequeños trozos de tejidos cervical o
uterino obtenidos de ratas parturientas (día 22-23
de la gestación), tratadas con onapristona (10 mg el día 18 p.c.,
s.c.) y de ratas tratadas con vehículo los días
18-21 p.c. (controles), en medio esencial mínimo
(MEM) con L-arginina con o sin
L-NAME durante 24 h a 37ºC. El medio se ensayó en
cuanto a nitritos totales utilizando el reactivo de Griess.
Producción de nitrito en el tejido uterino
(miometrial): la producción disminuye espectacularmente en las
muestras uterinas obtenidas de animales parturientos en comparación
con el día 18 de la gestación (Yallampalli et al., loc.
cit.).
Producción de nitrito en el tejido cervical
(Fig. 7): existe un aumento importante en la producción de NO en el
cuello uterino obtenido de animales parturientos en comparación con
las ratas gestantes los días 18-22 p.c.
Efecto de la onapristona sobre la producción de
NO en el cuello uterino (Fig. 8): existe un aumento significativo
en la producción cervical de NO en comparación con el grupo de
control el día 19 p.c. hasta los niveles observados en los animales
que parían espontáneamente.
Ejemplo
7
A una mujer gestante (aprox. 30 años,
50-80 kg) en la semana trigésimooctava de gestación
que fue seleccionada para inducción del parto debido a
pre-eclampsia, se administró nitroprusiato de sodio
a la concentración de 0,01-0,1 mM en gel por vía
intracervical dos veces al día a fin de conseguir la maduración
cervical. La inducción del parto se realizará al día siguiente
utilizando infusión i.v. de oxitocina.
Ejemplo
8
A una mujer gestante (aprox. 30 años,
50-80 kg) que se encontraba en la semana
vigésimosexta de la gestación, que exhibía los signos de
insuficiencia cervical (dilatación cervical, reblandecimiento del
cuello uterino) se administra L-NAME en gel por vía
intracervical o intravaginal a la concentración de
0,1-50 mg/ml en 2 a 3 dosis al día hasta la mejora
de los síntomas de la insuficiencia cervical.
Claims (14)
1. Uso de al menos un donante y/o sustrato de
óxido nítrico para fabricación de un medicamento a administrar
localmente por vía intracervical o intravaginal para inducción de la
maduración cervical.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en
combinación con al menos una de una antiprogestina, una
prostaglandina y/o una citoquina.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2
para inducción del parto a término.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3
para inducción del parto en conexión con un embarazo patológico.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3
para inducción del parto en conexión con la muerte fetal
intrauterina.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3
para inducción del aborto.
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3
para inducción del parto prematuro.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3
para el tratamiento de un parto prolongado.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3
para la inducción de la maduración cervical de una hembra no
gestante o una hembra gestante a fin de favorecer un procedimiento
quirúrgico o procedimiento de diagnóstico.
10. Uso de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3
para la inducción de la maduración cervical para una hembra que va
a tratarse por fertilización in vitro.
11. Uso de al menos uno de
L-arginina, nitroprusiato de sodio, nitroglicerina,
trinitrato de glicerilo, SIN-1, mononitrato de
isosorbida, dinitrato de isosorbida de acuerdo con la reivindicación
2 como sustrato y/o donante de óxido nítrico.
12. Uso de al menos uno de onapristona
(11\beta-[4-(dimetilamino)fenil]-17\alpha-hidroxi-17\beta-(3-hidroxipropil)-13\alpha-estra-4,9-dieno-3-ona),
RU 486
(11\beta-[4-(dimetilamino)fenil]-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1-propinil)estra-4,9-dieno-3-ona),
(Z)-(11\beta-[4-(dimetilamino)fenil]-17\beta-hidroxi-17\alpha-(3-hidroxi-1-propenil)estr-4-eno-3-ona
(EP-A 0 404 283),
11\beta-(4-acetilfenil)-17\beta-hidroxi-17\alpha-(1-propinil)estra-4,9-dieno-3-ona
(EP-A 0 190 759),
4',5'-dihidro-11\beta-[4-(dimetilamino)fenil]-6\beta-metilespiro[estra-4,9-dieno-7\beta,2'-(3'H)-furan]-3-ona,
4',5'-dihidro-11\beta-[4-(dimetil-amino)fenil]-7\beta-metilespiro[estra-4,9-dieno-17\beta,2'(3'H)-furan)-3-ona
11\beta-(4-acetilfenil)-19,24-dinor-17,23-epoxi-17\alpha-cola-4,9,20-trieno-3-ona,
E-11\beta-[4-[[(acetiloxi)-imino]metil]fenil]-17\beta-metoxi-17\alpha-(metoximetil)estra-4,9-dieno-3-ona
(E-11\beta-[4-[[(etoxicarbonil)-oxi]imino]metil]-fenil)-17\beta-metoxi-17\alpha-metoximetil)estra-4,9-dieno-3-ona
como antiprogestina de acuerdo con la reivindicación 2.
13. Uso de PGE_{2}, o Gemeprost como una
prostaglandina de acuerdo con la reivindicación 2.
14. Uso de interleuquina-8, o
interleuquina-1\beta como una citoquina de acuerdo
con la reivindicación 2.
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1999
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