PT719782E - Derivado de benzotiepina opticamente activo sua preparacao e utilizacao - Google Patents
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Description
7./37 8Ζ
ΐ DESCRIÇÃO "DERIVADO DE BENZOTIEPINA OPTICAMENTE ACTIVO, SUA PREPARAÇÃO E UTILIZAÇÃO" Área Técnica A presente invenção relaciona-se com um derivado de benzotiepina opticamente activo possuindo actividade promotora da osteogénese, actividade supressora da reabsorçpão óssea e outras actividades, e com um agente profilático ou terapêutico para doenças ósseas que o compreende como principio activo.
Estado da Técnica A doença óssea é um estado patológico ou doença que envolve algum sintoma ou risco por a redução quantitativa de massa óssea exceder um certo grau. Os principais sintomas da osteoporose, uma doença óssea, são cifose espinal, e fracturas de ossos dorsolombares, apófises articulares, cabeça do fémur, extremidade inferior do rádio, costelas, extremidade superior do úmero, e outros. Em tecido ósseo saudável, a destruição óssea ocorre continuamente, com um bom equilíbrio entre a formação e a reabsorção ósseas; os osteoblastos e osteoclastos desempenham papéis chave na formação e reabsorção ósseas, respectivamente. A deterioração do equilíbrio entre elas resulta numa redução quantitiva de massa óssea. Tradicionalmente, os supressores da reabsorção óssea, tais como os estrogénios, calcitonina e bifosfonatos, têm sido principalmente utilizados para prevenir e tratar a osteoporose. Contudo, estes supressores da reabsorção óssea não conseguem obter um efeito satisfatório nalguns casos, devido a limitações do indivíduo ou a uma eficácia incerta. 1
Por outro lado, os presentes inventores já inventaram um composto heterociclico contendo enxofre possuindo excelente actividade supressora da reabsorção óssea, um composto representado pela seguinte fórmula geral (A) ou (B), ou um seu sal (Publicações das Patentes Japonesas Não Examinadas NSs 232880/1991 e 364179/1992; EP-A-0 376 197, EP-A-0 460 488).
em que A é um anel de benzeno que pode ser substituído; R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidrocarboneto que pode ser substituído; B representa um grupo carboxilo que pode ser esterifiçado ou amidado; X representa -CH(OH)- ou -CO-; k representa 0 ou 1, k' e n representam cada um 0, 1 ou 2.
Como exemplo de um desses compostos, foi descrito um composto representado pela fórmula (C):
Existe a necessidade de desenvolvimento de um agente profilático ou terapêutico com propriedades melhoradas (estabilidade, capacidade de absorção, biodisponibilidade, etc.) para medicamentos clinicamente úteis (especialmente preparações orais). 2 t
Descrição da invenção
Os presentes inventores realizaram investigação intensa para desenvolver um fármaco clinicamente mais útil que apresenta acção directa sobre a massa óssea, para suprimir a reabsorção de massa óssea, e promover a formação de massa óssea, sintetizando pela primeira vez um derivado de benzotiepina opticamente activo representado pela fórmula (I):
em que R representa um grupo 0χ_6 alquilo; r! e r2 representam independentemente um grupo Ci_6 alquilo, ou conjuntamente representam C2-4 alcileno e verificaram que este composto é inesperadamente muito útil clinicamente entre os compostos representados pela fórmula (A) ou (B) acima, e é particularmente excelente quanto à actividade promotora da osteogénese e capacidade de absorção oral, etc. Por exemplo, o derivado de benzotiepina opticamente activo de fórmula (I) é melhor do que o composto de fórmula (C) quanto à capacidade de absorção oral. Os presentes inventores realizaram investigação adicional com base nesta constatação, e desenvolveram a presente invenção.
Em conformidade, a presente invenção relaciona-se com: (1) Um composto opticamente activo de fórmula (I): 3
em que R representa um grupo Ci_6 alquilo; r! e R2 representam independentemente um grupo Ci_6 alquilo, ou conjuntamente representam um C2-4 alcileno, (2) Um composto de acordo com (1) acima, em que R, r1 e R2 são independentemente um grupo Ci_4 alquilo, (3) Um composto de acordo com (1) acima, que é (2R,4S)-(-)-N-[4-(dietoxifosforilmetil)fenil]-1,2,4,5-tetrahidro-4-metil-7,8-metilenodioxi-5-oxo-3-benzotiepino-2-carboxamida, (4) Um método para a produção de um composto opticamente activo de fórmula (I):
em que R representa um grupo Ci_6 alquilo; R^ e R2 representam independentemente um grupo Ci_6 alquilo, ou conjuntamente representam um C2-4 alcileno, por reacção de um composto opticamente activo de fórmula (II): 4
em que R tem a mesma definição que a referida acima, ou a) o seu derivado reactivo no grupo carboxilo seleccionado do grupo que consiste em halogenetos de ácido, anidridos de ácido, azidas de ácido, amidas com imidazole, imidazole 4-substituído, dimetilpirazole, triazole ou tetrazole; éster cianometilico, éster metoximetilico, éster dimetiliminometilico, éster vinilico, éster propargilico, éster p-nitrofenilico, éster triclorofenilico, éster penataclorofenilico, éster mesilfenílico, éster fenilazofenilico, feniltio éster, éster p-nitrofenilico, p-cresiltio éster, carboximetiltio éster, éster piranilico, éster piridilico, éster piperidilico, 8-quinoliltio éster, e ésteres com compostos N-hidroxilados; ou b) o seu sal no grupo carboxilico, com um composto de fórmula (III):
em que r! e R^ têm as mesmas definições que as referidas acima, ou a) o seu derivado reactivo no grupo amino seleccionado do grupo que consiste em isómeros tautoméricos nas formas de imina ou enamina do tipo base de Schiff resultantes da reacção do composto (III) e de um composto carbonilico; derivados sililados resultantes da reacção do composto (III) e de um composto sililado; e derivados resultantes da reacção do composto (III) e tricloreto de fósforo ou fosgénio; ou b) o seu sal no grupo amino. (5) Um composto opticamente activo de fórmula (II)s 5
em que R representa um grupo Ci_6 alquilo, ou a) o seu derivado reactivo no grupo carboxilo seleccionado do grupo que consiste em halogenetos de ácido, anidridos de ácido, azidas de ácido, amidas com imidazole, imidazole 4-substituido, dimetilpirazole, triazole ou tetrazole; éster cianometilico, éster metoximetilico, éster dimetiliminometílico, éster vinílico, éster propargilico, éster p-nitrofenilico, éster triclorofenilico, éster penataclorofenilico, éster mesilfenilico, éster fenilazofenilico, feniltio éster, éster p-nitrofenilico, p-cresiltio éster, carboximetiltio éster, éster piranilico, éster piridilico, éster piperidilico, 8-quinoliltio éster, e ésteres com compostos N-hidroxilados; ou b) o seu sal no grupo carboxilico. (6) Um promotor da osteogénese compreendendo um composto opticamente activo de fórmula (I) de acordo com (1) acima, (7) Um promotor da osteogénese de acordo com (6) acima, que pode ser absorvido por via oral, (8) Um agente profilático ou terapêutico para doenças ósseas compreendendo um composto opticamente activo de fórmula (I) de acordo com (1) acima, (9) Um promotor para cura de fracturas ósseas compreendendo um composto opticamente activo de fórmula (I) de acordo com (1) acima, 6 p U, (10) Utilização de um composto opticamente activo de fórmula (I) de acordo com (1) acima para o fabrico de um promotor da osteogénese, (11) Utilização de um composto opticamente activo de fórmula (I) de acordo com (1) acima para o fabrico de um agente profilático ou terapêutico para doenças ósseas, e (12) Utilização de um composto opticamente activo de fórmula (I) de acordo com (1) acima para o fabrico de um promotor da cura de fracturas ósseas. (13) Utilização de acordo com (11) acima, em que a doença óssea é osteoporose. (14) Composição farmacêutica que compreende um composto opticamente activo de fórmula (I) de acordo com (1) acima e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Relativamente às fórmulas acima referidas, o grupo Cl-6 alquilo representado por R, R1 ou R2 é exemplificado por grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 até 6 átomos de carbono, tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo e hexilo. Conjuntamente r! e R2 podem representar um C2-4 alcileno, caso em que
\ pode representar
(n representa um número inteiro desde 2 até 4).
Preferencialmente, R, R* e R2 são cada um um grupo alquilo com 1 até 4 átomos de carbono, tal como metilo ou etilo. 7
O composto (I) da presente invenção, um composto opticamente activo com a configuração (2R,4S), preferencialmente está substancialmente isento de compostos com a configuração (2S,4R), e tem uma pureza óptica de aproximadamente 100%.
Dos compostos de fórmula (I), são preferidos (2R,4S)-(-)-N-[4-(dietoxifosforilmetil)fenil]-1,2,4,5-tetrahidro-4-metil-7,8-metilenodioxi-5-oxo-3-benzotiepino-2-carboxamida, etc. 0 composto (I) é produzido por reacção de um composto opticamente activo representado pela fórmula II, ou de um seu derivado reactivo ou sal no grupo carboxilo, com um composto representado pela fórmula (III), ou um seu derivado reactivo ou sal no grupo amino.
Derivados reactivos do composto (III) no seu grupo amino são isómeros tautoméricos nas formas de imina ou enamina do tipo base de Schiff resultantes da reacção do composto (III) e de um composto carbonilico tal como um aldeido (e.g., acetaldeido) ou cetona (e.g., acetona); derivados sililados resultantes da reacção do composto (III) e de um composto sililado tal como bis(trimetilsilil)acetamida, mono(trimetilsilil)acetamida ou bis(trimetilsilil)ureia; e derivados resultantes da reacção do composto (III) e tricloreto de fósforo ou fosgénio.
Derivados reactivos do composto (II) no seu grupo carboxilo são seleccionados do grupo que consiste em halogenetos de ácido, anidridos de ácido, azidas de ácido, amidas com imidazole, imidazole 4-substituido, dimetilpirazole, triazole ou tetrazole; éster cianometílico, éster metoximetilico, éster dimetiliminometilico, éster vinílico, éster propargílico, éster p-nitrofenílico, éster triclorofenilico, éster penataclorof enilico, éster mes i 1 f enil ico , éster fenilazofenilico, feniltio éster, éster p-nitrofenilico, p-cresiltio éster, carboximetiltio éster, éster piranilico, éster piridilico, éster piperidílico, 8-quinoliltio éster, e ésteres 8
com compostos N-hidroxilados, todos obtidos por métodos convencionais. Mais especificamente, derivados reactivos preferidos incluem cloretos de ácido; azidas de ácido; anidridos de ácido mistos tais como os com um ácido fosfórico substituído como ácido dialquilfosfórico, ácido fenilfosfórico, ácido difenilfosfórico, ácido dibenzilfosfórico ou ácido fosfórico halogenado, ou com ácido dialquilfosforoso, ácido sulfuroso, ácido tiossulfúrico ou ácido sulfúrico, ou com um ácido sulfónico tal como ácido metanossulfónico, ou com um ácido alifático carboxílico, tal como ácido acético, ácido propiónico, ácido butirico, ácido isobutirico, ácido piválico, ácido pentanóico, ácido isopentanóico ou ácido tricloroacético, ou com um ácido carboxilico aromático tal como ácido benzóico; anidridos de ácido simétricos; amidas activadas com imidazole, imidazole 4-substituído, dimetilpirazole, triazole ou tetrazole; ésteres activados tais como éster cianometilico, éster metoximetilico, éster dimetiliminometílico, éster vinílico, éster propargilico, éster p-nitrofenilico, éster triclorofenilico, éster pentaclorofenilico, éster mesilfenilico, éster fenilazofenilico, feniltio éster, éster p-nitrof enilico, p-cresiltio éster, carboximetiltio éster, éster piranilico, éster piridilico, éster piperidilico e 8-quinoliltio éster; e ésteres com compostos N-hidroxilados tais como N,N-dimetil-hidroxilamina, l-hidroxi-2-(lH)-piridona, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxiftalimida, 1-hidroxi-lH-benzotriazole e N-hidroxi-5-norbornano-2,3-dicarboximida. Estes derivados reactivos podem ser opcionalmente escolhidos de acordo com o tipo de composto (II) utilizado.
Os sais preferidos dos derivados reactivos do composto (II) ou (III) incluem sais com bases, exemplificados por sais de metais alcalinos tais como um sal de sódio e um sal de potássio, sais de metais alcalino-terrosos tais como um sal de cálcio e um sal de magnésio, sal de amónio, e sais com bases orgânicas tais como um sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de 9
V
t piridina, sal de picolina, sal de diciclohexilamina e sal de N,N-dienz iletilenodiamina.
Esta reacção é normalmente realizada num solvente corrente, e.g., água, um álcool tal como metanol ou etanol, acetona, dioxano, acetonitrilo, clorofórmio, cloreto de metileno, cloreto de etileno, tetrahidrofurano, acetato de etilo, Ν,Ν-dimetilformamida ou piridina, mas pode ser realizada em qualquer outro solvente orgânico, desde que não interfira com a reacção. Estes solventes correntes podem ser utilizados em mistura com água. Quando o composto (II) ou (III) é utilizado na forma de ácido livre ou de um seu sal, esta reacção é preferencialmente realizada na presença de um agente de condensação corrente, e.g., N,N'-diclicohexilcarbodiimida; N-ciclohexil-N"-morfolinoetilcarbodiimida; N-ciclohexil-N' - (4-di-etilaminociclohexil) carbodiimida; N,N'-dietil-carbodiimida; N,N' -diisoproprilcarbodiimida; N-etil-N' -(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida; N,N'-carbonilbis(2-metilimidazole); pentametileno-c e t e η o-N-c i c1o h e x i1imi n a; dif enilceteno-N-ciclohexilimina; etoxiacetileno; 1-alcoxi-l-cloroetileno; fosfito de trialquilo; polifosfato de etilo; polifosfato de isopropilo; oxicloreto de fósforo; difenilfosforilazida; cloreto de tionilo; cloreto de oxalilo; um halogenoformato de alquilo inferior tal como cloroformato de etilo ou cloroformato de isopropilo; trifenilfosfina; sal de 2-etil-7-hidroxibenzisoxazole, sal intramolecular de hidróxido de 2-etil-5-(m-sulfofenil)-isoxazólio; N-hidroxibenzotriazole; l-(p-clorobenzenosulfonil-oxi)-6-cloro-lH-benzotriazole; ou o que se designa por reagente de Vilsmeier preparado por reacção de N,N'-dimetilformamida com cloreto de tionilo, fosgénio, cloroformato de triclorometilo, oxicloreto de fósforo, ou outros semelhantes. Também é preferida a utilização de um agente de condensação tal como N,N ’ -diciclohexilcarbodiimida na presença de N-hidroxibenzotriazole ou N-hidroxi-5-norbornan-endo-2,3-dicarboximida. Esta reacção também pode ser realizada na presença de uma base inorgânica ou orgânica tal como um hidrogeno carbonato de um metal alcalino, 10
V
uma trialquil(inferior)amina, piridina, N-alquil(inferior)-morfolina ou N,N-dialquil(inferior)benzilamina. Embora a temperatura da reacção não esteja sujeita a limitações, esta reacção é normalmente realizada em condições de arrefecimento até aquecimento (-10 até 120°C) . O tempo de reacção é normalmente de 0,5 até 100 horas, preferencialmente cerca de 1 até 50 horas. O composto (I) assim obtido pode ser isolado e purificado por métodos conhecidos de separação e purificação tais como concentração, concentração a pressão reduzida, extracção com solventes, cristalização, recristalização, redissolução e cromatografia. O composto de partida (II) pode, por exemplo, ser produzido por resolução óptica do racemato do composto (II) descrito na Publicação da Patente Japonesa Não Examinada NQ 364179/1992 . Especif icamente, é produzido um composto opticamente activo por preparação de um sal do racemato do composto (II) e uma base opticamente activa (e.g., a- metilbenzilamina, brucina, quinina, cinchonina opticamente activas), cristalização fraccionada repetida com base na diferença de solubilidade entre os diasterómeros resultantes para se obter um sal fracamente solúvel na forma pura, efectuando depois um tratamento ácido. Noutro método, o composto opticamente activo pode ser produzido por esterificação do racemato do composto (II) com um álcool opticamente activo (e.g., lactato de metilo, mandelato de metilo opticamente activos), prepararando um dos diastereómeros resultante do éster na forma pura com base na diferença de propriedades físicas entre os diastereómeros, e realizando em seguida a hidrólise. O composto (I), o composto desejado da presente invenção, pode ser preparado como preparações sólidas tais como comprimidos, cápsulas, grânulos e pós, ou como preparações líquidas tais como xaropes e preparações injectáveis, formuladas 11 Γ
U t com veículos farmaceuticamente aceitáveis, por métodos convencionais, e podem ser administradas oralmente ou não-oralmente. A proporção de composto (I) é normalmente cerca de 0,01 a 95% em peso, preferencialmente cerca de 0,1 até 20% em peso, em relação à preparação total. O composto (I) é preferencialmente utilizado como uma preparação oral.
Os veículos farmaceuticamente aceitáveis são várias substâncias orgânicas ou inorgânicas utilizadas correntemente como materiais farmacêuticos, incluindo excipientes, lubrificantes, ligantes e agentes desintegrantes para preparações sólidas, e solventes, adjuvantes de diluição, agentes de suspensão, agentes de isotonicidade, tampões e agentes calmantes para preparações líquidas. Consoante necessário podem ser utilizados outros adjuvantes farmacêuticos tais como conservantes, anti-oxidantes, agentes corante e agentes edulcorante. Os excipientes preferidos incluem lactose, sacarose, D-manitol, amido, celulose cristalina e anidrido silício leve. Os lubrificantes preferidos incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco e sílica coloidal. Os ligantes preferidos incluem celulose cristalina, sacarose, D-manitol, dextrina, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose e polivinilpirrolidona. Os agentes desintegrantes preferidos incluem amido, carboximetil celulose, carboximetil celulose de cálcio, croscarmelose de sódio e carboximetil amido de sódio. Os solventes preferidos incluem água para injecção, álcool, propileno glicol, macrogol, óleo de sésamo e óleo de milho. Os adjuvantes de dissolução preferidos incluem polietileno glicol, propileno glicol, D-manitol, benzoato de benzilo, etanol, tris-aminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sódio e citrato de sódio. Os agentes de suspensão preferidos incluem tensoactivos tais como esteariltrietanolamina, lauril sulfato de sódio, ácido laurilaminopropiónico, lecitina, cloreto de benzalcónio, cloreto de benzetónio e monoestearato de glicerol; e polímeros hidrófilos tais como álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, 12
u carboximetil celulose de sódio, metil celulose, hidroximetil celulose, hidroxietil celulose e hidroxipropil celulose. Os agentes de isotonicidade preferidos incluem cloreto de sódio, glicerol e D-manitol. Os tampões preferidos incluem soluções tampão de fosfatos, acetatos, carbonatos e citratos. Os agentes calmantes preferidos incluem álcool benzilico. Os conservantes preferidos incluem ésteres do ácido p-oxibenzóico, clorobutanol, álcool benzilico, álcool fenetílico, ácido desidroacético e ácido sórbico. Os anti-oxidantes preferidos incluem sulfitos e ácido ascórbico.
Uma vez que o composto representado pela fórmula geral (I) possui actividade supressora da reabsorção óssea e actividade promotora da osteogénese potentes, e tem propriedades superiores relacionadas com a utilizade clinica, tais como estabilidade, capacidade de absorção e biodisponibilidade, é útil como promotor da osteogénese e pode ser utilizado para prevenir ou tratar várias doenças ósseas, tais como osteoporose e fracturas ósseas, em mamiferos (e.g., seres humanos, ratos, murganhos, gatos, cães, coelhos, bovinos, suínos). 0 composto (I) da presente invenção pode ser utilizado com segurança por ter baixa toxicidade. Por exemplo, quando o composto (I) foi administrado oralmente a ratos a uma dose de 500 mg/kg/dia durante 2 semanas, não se observou anomalias. 0 composto (I) é em especial superior ao correspondente composto racémico quanto à capacidade de absorção quando administrado oralmente, e portanto é útil para preparações para administração oral.
Mais especificamente, o derivado de benzotiepina opticamente activo da presente invenção, representado pela fórmula geral (I), possui excelente actividade de indução de fosfatase alcalina, exibindo assim excelente acção promotora da osteogénese, e é úitl como fármaco para a prevenção ou tratamento de doenças ósseas metabólicas, incluindo osteoporose. Qualquer pormotor da osteogénese compreendendo o composto (I) da presente invenção com essa actividade é utilizável no tratamento 13 de fracturas ósseas, defeitos ósseos, e doenças ósseas tais como osteoartrite no campo da ortopedia e das doenças peridontais. Prevê-se que esse promotor seja eficaz no campo da odontologia, para reparação de deficiências do tecido periodontal devidas a periodontite, estabilização de raízes de dentes artificiais, formação de cristãs e reparação do lábio leporino, etc.
Quando utilizado como agente profilático ou terapêutico para a osteoporose, por exemplo, o composto representado pela fórmula geral (I) é administrado numa dose diária de 5 até 1.000 mg, preferencialmente 30 até 600 mg, como princípio activo (I), dependendo do estado do doente e do peso de método de administração, para cada adulto (pesando 50 kg), em 1 até 3 porções por dia, no caso da administração oral. O composto (I) da presente invenção pode ser utilizado em combinação com outros supressores da reabsorção óssea e promotores da osteogénese tais como as vitaminas D (ex. la-hidroxi-vitamina Ds, la,25-dihidroxi vitamina D8, Flocalcitriol, Secalciferol, etc.), calcitoninas (ex. calcitonina de enguia, calcitonina de salmão, calcitonina porcina, avicatonina, etc.), derivados do ácido bifosfónico (ex. etidronato, cimadronato, alendronato, tiludronato, risedronato, clodronato, YH-529, etc.) compostos relacionados com hormonas sexuais (ex. tibolona, estradiol, osateronam raloxifene, droloxifene, ormeloxifene, tamoxifene, mifepristona, etc.), ipriflavona, vitamina K2 (ex. menatetrenona), fluoreto de sódio e derivados de PTH (ex. PTH(1-34), PTH(1-83), PTH(1-36), etc.).
Melhor Forma de Realização da Invenção A presente invenção é aqui descrita a seguir em mais pormenor por meio do seguinte exemplo de teste, exemplos de referência e exemplos de trabalho, exemplos esses que, contudo, não limitam de forma alguma a invenção. 14
(J
U
Exemplo de Teste 1
Acção promotora da osteogénese
Utilizando células de estroma preparadas a partir de medula óssea femural de um rato normal, determinou-se a actividade de fosfatase alcalina como um indicador da osteogénese. Especificamente, células de estroma, preparadas a partir de medula óssea femural de um rato macho Sprague-Dawley com 7 semanas de idade pelo método de Maniatopoulos et al. [Cell Tissue Research, Vol. 254, p. 317 (1988)], foram cultivadas numa solução de α-MEM (meio essencial minimo) contendo dexametasona (10-7 M) e ácido β-glicerofosfórico (10-2 M) para se obter tecido mineralizado semelhante a tecido ósseo. Uma semana depois, adicionou-se o composto de teste (10-6 M ou IO-5 M) a células à confluência, seguido por mais 10 até 14 dias de cultura no meio de cultura acima referido. Após lavagem com tampão fosfato, as células foram homogeneizadas com Nonidet p-40 a 0,2% e centrifugadas a 3.000 rpm durante 10 minutos. Doseou-se no sobrenadante resultante a actividade de fosfatase alcalina pelo método de Lowry et al. [Journal of Biological Chemistry, Vol. 207, p. 19 (1954)]. Os valores obtidos estão apresentados como média ± EP na Tabela 1. Os resultados foram analisados estatisticamente pelo teste t de Student.
Tabela 1
Composto Concentração (M) Actividade de Fosfatase Alcalina (nmol de p-nitrofenol/min/poço) Controlo Não adicionado 113,7 ± 8,1 Composto no Exemplo obtido 1 m o 1—1 1635,5 ± 169,7** Composto no Exemplo obtido 2 10-6 682,5 ± 123,2** * p<0,05; ** p <0,01 vs controlo 15 f L· "' ^
Da Tabela 1, verifica-se que o derivado de benzotiepina opticamente activo relacionado com a presente invenção, representado pela fórmula geral (I), possui excelene actividade indutora de fosfatase alcalina, mostrando portanto excelente acção promotora da osteogénese, e é útil como fármaco para a prevenção ou tratamento de doenças ósseas metabólicas, incluindo osteoporose.
Exemplo de Referência 1
Agitou-se a refluxo durante 30 minutos uma mistura de éster (R)-α-metoxicarbonilbenzílico do ácido (2R,4S)-(-)- 1,2,4,5-tetrahidro-4-metil-7,8-metilenodioxi-5-oxo-3-benzo-tiepino-2-carboxílico (4,18 g), ácido acético (4 mL) e ácido clorídrico concentrado (30 mL). A mistura reaccional foi vertida em água (800 mL), os cristais resultantes foram recolhidos por filtração e dissolvidos em acetato de etilo (150 mL). A camada de acetato de etilo foi lavada com água e seca (MgS04), após o que o solvente foi removido por destilação; os cristais residuais foram recolhidos por filtração e lavados com hexano, seguida por recristalização de acetato de etilo-hexano para dar ácido (2R, 4S)-(-)-1,2,4,5-tetrahidro-4-metil-7,8-metilenodioxi-5-oxo-3-benzotiepino-2-carboxílico (1,62 g, 59%). Agulhas incolores. Ponto de fusão 194-195°C. Rotação óptica [cx]d (23°C) -210,8° (c = 0,50, CH3OH).
Exemplo de Referência 2
Adicionou-se uma solução de cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (12,59 g) em diclorometano (200 mL) a uma solução de ácido (±)-trans-l,2,4,5-tetrahidro-4~metil-7,8-metilenodioxi-5-oxo-3-benzotiepino-2-carboxílico (15,34 g) e (R)-(-)-mandelato de metilo (18,19 g) em N,N-dimetilformamida (DMF) (200 mL), seguida pela adição de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (3,34 g) a 0°C. Esta mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora e à temperatura ambiente durante 15 horas, após o que foi 16
vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com água e seca (MgSC>4), após o que o solvente foi removido por destilação; os cristais residuais foram recolhidos por filtração e lavados com éter-hexano, seguido por recristalização duas vezes de acetato de etil-hexano para dar éster (R)-a-metoxicarbonilbenzílico do ácido (2R,4S)- (-)-1,2,4,5-tetrahidro-4-metil-7,8-metilenodioxi-5-oxo-3-benzotiepino-2-carboxílico (4,09 g, 17%). Agulhas incolores. Ponto de fusão 140-141°C. Rotação óptica [<x]d (23°C) -244,2° (c = 0,50, CHCI3).
Exemplo 1 (2R,4S)-(-)-N-[4-(Dietoxifosforilmetil)fenil]-1,2,4,5-tetrahidro-4-metil-7,8-metilenodioxi-5-oxo-3-benzotiepino-2-carboxamida
Adicionou-se uma solução de cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,39 g) em diclorometano (7 mL) a uma solução de ácido (2R,4S)-(-)-l,2,4,5-tetrahidro-4-metil-7,8-metilenodioxi-5-oxo-3-benzotiepino-2-carboxílico (0,47 g) e 4-aminobenzilfosfonato de dietilo (0,41 g) em N, N-dimetilformamida (DMF) (7 mL) a 0°C, seguida pela adição de 1-hidroxibenzotriazole (HOBt) (0,28 g). Esta mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora e à temperatura ambiente (25°C) durante 15 horas, após o que foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com água e seca (MgS04), após o que o solvente foi removido por destilação; os cristais residuais foram recolhidos por filtração, seguida por recristalização de acetato de etil-hexano e depois de metanol-hexano para dar (2R,4S)-(-)-N-[4-(dietoxifosforilmetil)fenil]- 17 t 1,2,4,5-tetrahidro-4-metil-7,8-metilenodioxi-5-oxo-3-benzo-tiepino-2-carboxamida (0,37 g, 44%). Prismas incolores. Ponto de fusão 181-182°C. Rotação óptica [a]D (23°C) -187,4° (c = 0,50, CHCI3).
Exemplo 2 (2R,4S)-(-)-N-[4-(Dimetoxifosforilmetil)fenil]-1,2,4,5-tetrahidro-4-metil-7,8-metilenodioxi-5-oxo-3-benzotiepino-2-carboxamida oC0NH <
CH2P(0)(OCH3)2
Adicionou-se 1-hidroxibenzotriazole (HOBt) (0,51 g) e cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,69 g) a uma solução de ácido (2R,4S)-(-)-1,2,4,5-tetrahidro-4-metil-7,8-metilenodioxi-5-oxo-3-benzotiepino-2-carboxílico (0,84 g) e 4-aminobenzilfosfonato de dimetilo (0,65 g) em N,N-dimetilformamida (DMF) (10 mL) a 0°C. Esta mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora e à temperatura ambiente (25°C) durante 15 horas, após o que foi vertida em água e extraida com acetato de etilotetrahidrofurano (3 s1). A camada de acetato de etilo foi lavada sucessivamente com HCl 1 N, água, soluçãosaturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e solução saturada de cloreto de sódio, e seca (MgS04), após o que o solvente foi removido por destilação. O sólido residual foi recolhido por filtração, seguida por recristalização de etanol-hexano para dar (2R,4S)-(-)-N-[4-(dimetoxifosforilmetil)fenil]-1,2,4,5-tetrahidro-4-metil-7,8-metilenodioxi-5-oxo-3-benzotiepino-2-carboxamida (0,92 g, 64%). Agulhas incolores. Ponto de fusão 198-199°C. Rotação óptica [<x]d (23°C) -198,8° (c = 0,50, CHCI3). 18
Exemplo 3 (2R,4S)-(-)-N-[4-(Tetrametilenodioxifosforilmetil)fenil]-1,2,4,5-tetrahidro-4-metil-7,8-metilenodioxi-5-oxo-3-benzo-t iepino-2-carboxamida 0 <
O
Pelo mesmo procedimento que no Exemplo 2, produziu-se (2R,4S)-(-)-N-[4-(tetrametilenodioxifosforilmetil)fenil]-1,2,4, 5-tetrahidro-4-metil-7,8-metilenodioxi-5-oxo-3-benzotiepino-2-carboxamida. Prismas incolores. Ponto de fusão 139-140°C. Rotação óptica [cx]d (23°C) -176,2o (c = 0,50, CHCI3).
Exemplos de Preparações
Pode produzir-se um promotor da osteogénese compreendendo um composto opticamente activo de fórmula (I) como principio activo, por exemplo, com as seguintes formulações: 1. Cápsulas (1) (2R,4S)-(-)-N-[4-(Dietoxifosforilmetil)fenil]-1,2,4,5-tetra- hidro-4-metil-7,8-metilenodioxi-5-oxo-3-benzotiepino-2-carboxamida 10 mg (2) Lactose 90 mg (3) Celulose microcristalina 70 mg (4) Estearato de magnésio 10 mg
Total de 180 mg por cápsula
Mistura-se os componentes (1), (2), (3) e metade da quantidade do componente (4) e granula-se. A estes grânulos 19
adiciona-se a quantidade restante do componente (4), e embala-se a mistura global numa cápsula de gelatina. 2. Comprimidos (1) (2R,4S) — (—)-N-[4-(Dietoxifosforilmetil)fenil]-1,2,4,5-tetra- hidro-4-metil-7,8-metilenodioxi-5- -oxo-3-benzotiepino-2- carboxamida 10 mg (2) Lactose 35 mg (3) Amido de milho 150 mg (3) Celulose microcristalina 30 mg (4) Estearato de magnésio 5 mg
Total de 230 mg por cápsula
Mistura-se os componentes (1), (2) e (3), dois terços da quantidade do componente (4) e metade da quantidade do componente (5) e granula-se. A estes grânulos, adiciona-se as quantidades restantes dos componente (4) e (5), e a mistura global é formada num comprimido numa máquina de compressão. 3. Preparação injectável (1) (2R,4S)-(-)-N-[4-(Dietoxifosforilmetil)fenil]-l,2,4,5-tetra- hidro-4-metil-7,8-metilenodioxi-5-oxo-3-benzotiepino-2-carboxamida 10 mg (2) Inositol 100 mg (3) Álcool benzilico 20 mg
Total de 130 mg por ampola
Dissolve-se os componentes (1), (2) e (3) em água destilada para injecção até uma quantidade final de 2 mL, e embala-se a solução numa ampola. Todo o procedimento é realizado assepticamente.
Exemplo de Referência 3 A uma suspensão de ácido (±)-3,4-dihidro-6,7-dimetil-4-oxo-lH-2-benzotiopirano-l-carboxílico (27,5 g) em clorofórmio 20 Γ (200 mL) adicionou-se (S)-(-)-a-metilbenzilamina (14,1 g). Após agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos, a mistura reaccional foi concentrada a pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etilo (200 mL) e deixado à temperatura ambiente durante 2 horas. Os cristais resultantes foram recolhidos por filtração, seguida por recristalização de clorofórmio-acetato de etilo e sucessivamente de clorofórmio-hexano para dar sal de (S)-(-)-a-metilbenzilamina do ácido (-)- 3.4- dihidro-6,7-dimetil-4-oxo-1H-2-benzotiopirano-1-carboxilico (15,5 g, 37%). Prismas incolores. Ponto de fusão 162-163°C. Rotação óptica [cc]d (23°C) -43o (c = 0,50, CHCI3).
Exemplo de Referência 4 A uma suspensão de ácido (±)-3,4-dihidro-6,7-dimetil-4-oxo-lH-2-benzotiopirano-l-carboxílico (35,0 g) em clorofórmio (200 mL) adicionou-se (R)-(+)-a-metilbenzilamina (17,9 g). Após agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos, a mistura reaccional foi concentrada a pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etilo (200 mL) e deixado à temperatura ambiente durante 2 horas. Os cristais resultantes foram recolhidos por filtração, seguida por recristalização de clorofórmio-acetato de etilo e sucessivamente de clorofórmio-hexano para dar sal de (R)-(+)-a-metilbenzilamina do ácido (+)- 3.4- dihidro-6,7-dimetil-4-oxo-lH-2-benzotiopirano-l-carboxílico (17,9 g, 34%). Prismas incolores. Ponto de fusão 162-163°C. Rotação óptica [a]D (23°C) +42,2° (c = 0,51, CHCI3).
Exemplo de Referência 5 A uma suspensão de sal de (S)-(-)-a-metilbenzilamina do ácido (-)-3,4-dihidro-6,7-dimet il-4-oxo-1H-2-benzotiopirano-1- carboxilico (14,5 g) em acetato de etilo (100 mL) adicinou-se HC1 2 N (100 mL). Após agitação da mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos, recolheu-se a camada de acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com água e seca 21 f u (MgS04), após o que o solvente foi removido por destilação, seguida por recristalização de acetato de etilo-hexano para dar ãcido (-)-3,4-dihidro-6,7-dimetil-4-oxo-lH-2-benzotiopirano-1- carboxilico (9,1 g, 95%). Prismas incolores. Ponto de fusão 177-178°C. Rotação óptica [a]D (23°C) -135,0° (c = 0,50, CHCI3).
Exemplo de Referência 6 A uma suspensão de sal de (R)-( + )-cx-metilbenzilamina do ácido (+)-3,4-dihidro-6,7-dimetil-4-οχο-1H-2-benzotiopirano-1- carboxilico (8,0 g) em acetato de etilo (100 mL) adicinou-se HC1 2 N (50 mL). Após agitação da mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos, recolheu-se a camada de acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com água e seca (MgS04), após o que o solvente foi removido por destilação, seguida por recristalização de acetato de etilo-hexano para dar ácido ( + )-3,4-dihidro-6,7-dimetil-4-oxo-lH-2-benzotiopirano-l-carboxilico (4,55 g, 86%). Prismas incolores. Ponto de fusão 177-178°C. Rotação óptica [cc]d (23°C) +136,0° (c = 0,50, CHCI3).
Exemplo de Referência 7
Adicionou-se uma solução de cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)cardodiimida (4,89 g) em diclorometeno (80 mL) a uma solução de ácido (±)—1,2,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-oxo-3-benzotiepino-2-carboxílico (6,0 g) e (R)-(+)-lactato de metilo (4,43 g) em Ν,Ν-dimetilformamida (DMF) (80 mL) a 0°C, seguida pela adição de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (1,3 g). Esta mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora e à temperatura ambiente durante 15 horas, e concentrada a pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo acetato de etilo (500 mL) e água (500 mL) e recolheu-se depois a camada orgânica. A camada orgânica foi lavada com água e seca (MgSC>4), após o que o solvente foi removido por destilação; o sólido residual foi recolhido por filtração e lavado com éter, seguido por recristalização duas vezes de acetato de etil-hexano para dar éster (R)-l- 22
metoxicarboniletilico do ácido (2R)-(-)-1,2,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-oxo-3-benzotiepino-2-carboxílico (2,2 g, 28%). Agulhas incolores. Ponto de fusão 161-162°C. Rotação óptica [α]ρ (16°C) -194,1° (c = 0,50, CHCI3). O filtrado do sólido acima referido foi concentrado e os cristais resultantes foram recolhidos por filtração com éter-hexano, seguida por recristalização duas vezes de acetato de etilo-hexano para dar éster (R)-l-metoxicarboniletílico do ácido (2S)-(+)-l,2,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-oxo-3-benzotiepino-2-carboxilico (1,6 g, 20%). Placas incolores. Ponto de fusão 121-122°C. Rotação óptica [cc]d (16°C) +234,3° (c = 0,50, CHCI3).
Exemplo de Referência 8
Agitou-se a refluxo durante 30 minutos uma mistura de éster (R)-l-metoxicarboniletilico do ácido (2R)-(-)-l,2,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-oxo-3-benzotiepino-2-carboxilico (0,5 g), ácido acético (2,5 mL) e ácido clorídrico concentrado (2,5 mL). A mistura reaccional foi vertida em água (50 mL); os cristais resultantes foram recolhidos por filtração e lavados sucessivamente com água, etanol e éter para dar ácido (2R)-{-)- 1.2.4.5- tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-oxo-3-benzotiepino-2-carboxí-lico (0,2 g, 53%). Pó incolor. Ponto de fusão 223-224°C. Rotação óptica [a]D (23°C) -190,0° (c = 0,50, DMSO).
Exemplo de Referência 9
Agitou-se a refluxo durante 30 minutos uma mistura de éster (R)-1-metoxicarboniletilico do ácido (2S)-(+ )-1,2,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-oxo-3-benzotiepino-2-carboxilico (0,7 g), ácido acético (3,5 mL) e ácido clorídrico concentrado (3,5 mL). A mistura reaccional foi vertida em água (70 mL); os cristais resultantes foram recolhidos por filtração e lavados sucessivamente com água, etanol e éter para dar ácido (2S)-(+)- 1.2.4.5- tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-oxo-3-benzotiepino-2-carboxí- 23 t r~
J lico (0,3 g, 56%). Pó incolor. Ponto de fusão 223-224°C. Rotação óptica [a]o (22°C) +196,7° (c = 0,50, DMSO).
Exemplo de Referência 10
Adicionou-se uma solução de cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (12,5 g) em diclorometano (200 mL) a uma solução de ácido (±)-trans-l,2,4,5-tetrahidro-4-metil-7,8-metilenodioxi-5-oxo-3-benzotiepino-2-carboxílico (15,34 g) e (S)-(+)-mandelato de metilo (18,19 g) em N,N-dimetilformamida (DMF) ( 200 mL) a 0°C, seguida pela adição de 4- dimetilaminopiridina (DMAP) (3,34 g). Esta mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora e à temperatura ambiente durante 15 horas, após o que foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com água e seca (MgS04), após o que o solvente foi removido por destilação; os cristais residuais foram recolhidos por filtração e lavados com éter-hexano, seguida por recristalização duas vezes de acetato de etil-hexano para dar éster (S)-a-metoxicarbonilbenzilico do ácido (2R,4S)-(+)-1,2,4,5-tetrahidro-4-metil-7,8-metilenodioxi-5-oxo-3-benzotiepino-2-carboxílico (4,57 g, 19%). Agulhas incolores. Ponto de fusão 141-142°C. Rotação óptica [a]o (23°C) +239,7° (c = 0,50, CHCI3).
Exemplo de Referência 11
Agitou-se a refluxo durante 30 minutos uma mistura de éster (S)-α-metoxicarbonilbenzílico do ácido (2S,4R)-( + )- 1,2,4,5-tetrahidro-4-metil-7,8-metilenodioxi-5-oxo-3-benzo-tiepino-2-carboxilico (4,37 g), ácido acético (45 mL) e ácido clorídrico concentrado (30 mL). A mistura reaccional foi vertida em água (800 mL); os cristais resultantes foram recolhidos por filtração e dissolvidos em acetato de etilo (150 mL). A camada de acetato de etilo foi lavada com água e seca (MgS04), após o que o solvente foi removido por destilação; os cristais residuis foram recolhidos por filtração e lavados com hexano, seguida por 24 recristalização de acetato de etilo-hexano para dar ácido (2S,4R)-(+)-1,2,4,5-tetrahidro-4-metil-7,8-metilenodioxi-5-oxo- 3- benzotiepino-2-carboxilico (1,38 g, 48%). Agulhas incolores. Ponto de fusão 192-193°C. Rotação óptica [ct]D (23°C) +212,9° (c = 0,50, CH3OH).
Exemplo de Referência 12
Depois de se dissolver ácido (-)-3,4-dihidro-6,7-dimetil- 4- oxo-lH-2-benzotiopirano-l-carboxílico (8,6 g) em tetrahidro-furano (100 mL), adicionou-se cloreto de oxalilo (5,0 g) à solução, seguido pela adição de Ν,Ν-dimetilformamida (1 gota). Após agitação à temperatura ambiente durante 3 horas, a mistura reaccional foi concentrada a pressão reduzida. O residuo foi dissolvido em diclorometano (30 mL) e esta solução foi adicionada gota a gota a uma mistura de 4-aminobenzilfosfonato de dietilo (8,8 g), hidrogeno carbonato de sódio (11,0 g) e diclorometano (100 mL) com arrefecimento com gelo. Após agitação durante 30 minutos com arrefecimento com gelo, a mistura reaccional foi lavada com água e seca (MgSC>4), após o que o solvente foi removido por destilação, seguida por recristalização de clorofórmio-hexano para dar (-)-N-[4-(dietoxifos forilmetil)fenil]-3,4-dihidro-6,7-dimetil-4-oxo-lH-2-benzotiopirano-l-carboxamida (15,4 g, 92%). Agulhas incolores. Ponto de fusão 175-176°C. Rotação óptica [cc]d (23°C) -152,0° (c = 1,0, CH3OH).
Exemplo de Referência 13
Depois de se dissolver ácido (+)-3,4-dihidro-6,7-dimetil-4-oxo-lH-2-benzotiopirano-l-carboxilico (8,4 g) em tetrahidro-furano (100 mL), adicionou-se cloreto de oxalilo (5,0 g) à solução, seguido pela adição de Ν,Ν-dimetilformamida (1 gota). Após agitação à temperatura ambiente durante 3 horas, a mistura reaccional foi concentrada a pressão reduzida. O residuo foi dissolvido em diclorometano (30 mL) e esta solução foi 25 Γ L-l )==^- adicionada gota a gota a uma mistura de 4-aminobenzilfosfonato de dietilo (8,6 g), hidrogeno carbonato de sódio (8,0 g) e diclorometano (100 mL) com arrefecimento com gelo. Após agitação durante 30 minutos com arrefecimento com gelo, a mistura reaccional foi lavada com água e seca (MgS04), após o que o solvente foi removido por destilação, seguida por recristalização de clorofórmio-hexano para dar (+)-N-[4-(dietoxifosforilmetil)fenil]-3,4-dihidro-6,7-dimetil-4-oxo-lH-2-benzotiopirano-l-carboxamida (15,8 g, 96%). Agulhas incolores. Ponto de fusão 175-176°C. Rotação óptica [cc]d (23°C) +155,0° (c = 1,0, CH3OH).
Exemplo de Referência 14
Adicionou-se uma solução de cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,149 g) em diclorometano (3 mL) a uma solução de ácido (R)-(-)-l,2,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-oxo-3-benzotiepino-2-carboxílico (0,183 g) e 4-aminobenzilfosfonato de dietilo (0,158 g) em N,N-dimetil-formamida (DMF) (3 mL) a 0°C, seguida pela adição de 1- hidroxibenzotriazole (HOBt) (0,109 g). Esta mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora e à temperatura ambiente durante 15 horas, após o que foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com água e seca (MgS04), após o que o solvente foi removido por destilação; o resíduo foi tratado com etanol-éter isopropilico e o sólido foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado e o óleo residual foi submetido a cromatografia em coluna em sílica gel. Da fracção que eluiu com acetato de etilo-clorofórmio-metanol (15:15:1, v/v), obteve-se (2R)-(-)-N-[4-(dietoxifosforilmetil)fenil]-l,2, 4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-oxo-3-benzotiepino-2-carboxamida (0,136 g, 41%). Sólido amorfo incolor. Ponto de fusão 96-98°C. Rotação óptica [<x]d (23°C) -155,0° (c = 0,50, CHCI3). 26 Γ u t
Exemplo de Referência 15
Adicionou-se uma solução de cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,228 g) em diclorometano (5 mL) a uma solução de ácido (S)-(+)-1,2,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-oxo-3-benzotiepino-2-carboxílico (0,28 g) e 4-aminobenzilfosfonato de dietilo (0,241 g) em N,N-dimetil-formamida (DMF) (5 mL) a 0°C, seguida pela adição de 1- hidroxibenzotriazole (HOBt) (0,167 g). Esta mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora e à temperatura ambiente durante 15 horas, após o que foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com água e seca (MgS04), após o que o solvente foi removido por destilação; o resíduo foi tratado com etanol-éter isopropílico e o sólido foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado e o óleo residual foi submetido a cromatografia em coluna em sílica gel. Da fracção que eluiu com acetato de etilo-clorofórmio-metanol (15:15:1, v/v), obteve-se (2S)-(+)-N-[4-(dietoxifosforilmetil)fenil]-l,2, 4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-oxo-3-benzotiepino-2-carboxamida (0,202 g, 40%). Sólido amorfo incolor. Ponto de fusão 97-99°C. Rotação óptica [cx]d (23°C) +155,3° (c = 0,50, CHCI3).
Exemplo de Referência 16
Adicionou-se uma solução de cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,69 g) em diclorometano (12 mL) a uma solução de ácido (2S,4R)-(+)-l,2,4,5-tetrahidro-4-metil-7,8-metilenodioxi-5-oxo-3-benzotiepino-2-carboxílico (0,84 g) e 4-aminobenzilfosfonato de dietilo (0,73 g) em N,N-dimetil-formamida (DMF) (12 mL) a 0°C, seguida pela adição de 1-hidroxibenzotriazole (HOBt) (0,51 g). Esta mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora e à temperatura ambiente durante 15 horas, após o que foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com água e seca (MgS04), após o que o solvente foi removido por destilação; os cristais residuais foram recolhidos por filtração, seguida por 27 recristalização de metanol-hexano para dar (2S,4R)-(+)-N-[4-(dietoxifosforilmetil)fenil]—1,2,4,5-tetrahidro-4-metil-7,8-metilenodioxi-5-oxo-3-benzotiepino-2-carboxamida (0,62 g, 41%). Prismas incolores. Ponto de fusão 183-184°C. Rotação óptica [<x]d (23°C) +190,5° (c = 0,50, CHCI3).
Aplicação Industrial 0 composto (I) da presente invenção apresenta excelente acção promotora da osteogénese, e é útil como fármaco profilático ou terapêutico para doenças ósseas (doenças ósseas metabólicas, incluindo osteoporose, fracturas ósseas, defeitos ósseos, e doenças ósseas tais como osteoartrite no campo da ortopedia); também é eficaz no campo da odontologia, para reparação de deficiências do tecido periodontal, estabilização de raizes de dentes artificiais, formação de cristãs alveolares e reparação do lábio leporino, etc.
Lisboa, 31 de Julho de 2001
O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
28
Claims (5)
- REIVINDICAÇÕES Composto opticamente activo de fórmula (I):em que R representa um grupo Ci_6 alquilo; r! e R2 representam independentemente um grupo Ci_6 alquilo, ou conjuntamente representam C2-4 alcileno. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R, r! e R2 são independentemente um grupo Ci_4 alquilo. Composto de acordo com a reivindicação 1, que é (2R,4S)-(-)-N-[4-(dietoxifosforilmetil)fenil]-1,2,4,5-tetrahidro-4-metil-7,8-metilenodioxi-5-oxo-3-benzotiepino-2-carboxamida. Método para a produção de um composto opticamente activo de fórmula (I):em que R representa um grupo Ci_6 alquilo; R·^· e R2 representam independentemente um grupo Ci_6 alquilo, ou conjuntamente representam um C2-4 alcileno, por reacção de um composto opticamente activo de fórmula (II):em que R tem a mesma definição que a referida acima, ou a) o seu derivado reactivo no grupo carboxilo seleccionado do grupo que consiste em halogenetos de ácido, anidridos de ácido, azidas de ácido, amidas com imidazole, imidazole 4-substituido, dimetilpirazole, triazole ou tetrazole; éster cianometilico, éster metoximetilico, éster dimetilimino-metilico, éster vinilico, éster propargilico, éster p-nitrofenilico, éster triclorofenílico, éster penatacloro-fenilico, éster mesilfenilico, éster fenilazofenílico, feniltio éster, éster p-nitrofenílico, p-cresiltio éster, carboximetiltio éster, éster piranilico, éster piridilico, éster piperidilico, 8-quinoliltio éster, e ésteres com compostos N-hidroxilados; ou b) o seu sal no grupo carboxilico, com um composto de fórmula (III):em que R1 e r2 têm as mesmas definições que as referidas acima, ou a) o seu derivado reactivo no grupo amino seleccionado do grupo que consiste em isómeros tautoméricos nas formas de imina ou enamina do tipo base de Schiff resultantes da reacção do composto (III) e de um composto carbonílico; derivados sililados resultantes da reacção do composto (III) e de um composto sililado; e derivados resultantes da reacção do composto (III) e 2tricloreto de fósforo ou fosgénio; ou b) o seu sal no grupo amino.
- 5. Composto opticamente activo de fórmula (II): -COOH Λ(II) o em que R representa um grupo Ci_6 alquilo, ou a) o seu derivado reactivo no grupo carboxilo selecciondo do grupo que consiste em halogenetos de ácido, anidridos de ácido, azidas de ácido, amidas com imidazole, imidazole 4-substituído, dimetilpirazole, triazole ou tetrazole; éster cianometílico, éster metoximetilico, éster dimetiliminometilico, éster vinilico, éster propargilico, éster p-nitrofenilico, éster triclorofenilico, éster penataclorof enilico, éster mesilf enilico, éster fenilazofenilico, feniltio éster, éster p-nitrofenilico, p-cresiltio éster, carboximetiltio éster, éster piranilico, éster piridilico, éster piperidílico, 8-quinoliltio éster, e ésteres com compostos N-hidroxilados; ou b) o seu sal no grupo carboxilico.
- 6. Promotor da osteogénese compreendendo um composto opticamente activo de fórmula (I) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3.
- 7. Promotor da osteogénese de acordo com a reivindicação 6, que pode ser absorvido por via oral.
- 8. Agente para prevenção ou tratamento de uma doença óssea compreendendo um composto opticamente activo de fórmula (I) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3. 3 9. 10. 11. 12. 13. 14. Promotor da cura de fracturas ósseas compreendendo um composto opticamente activo de fórmula (I) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3. Utilização de um composto opticamente activo de fórmula (I) de acordo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3 para o fabrico de um promotor da osteogénese. Utilização de um composto opticamente activo de fórmula (I) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3 para o fabrico de um agente para prevenção ou tratamento de uma doença óssea. Utilização de um composto opticamente activo de fórmula (I) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3 para o fabrico de um promotor da cura de fracturas ósseas. Utilização de acordo com a reivindicação 11, em que a doença óssea é osteoporose. Composição farmacêutica que compreende um composto opticamente activo de fórmula (I) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3 e um veículo farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 31 de Julho de 2001 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL4
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