PT723962E - Arilalquil-tiadiazinonas - Google Patents

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PT723962E
PT723962E PT96100468T PT96100468T PT723962E PT 723962 E PT723962 E PT 723962E PT 96100468 T PT96100468 T PT 96100468T PT 96100468 T PT96100468 T PT 96100468T PT 723962 E PT723962 E PT 723962E
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thiadiazin
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ethyl
chloride
dimethoxyphenyl
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Rochus Jonas
Wolf Dr Michael
Klockow Dr Michael
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Merck Patent Gmbh
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Description

ΤΖ3
ι DESCRIÇÃO "ARILALQUIL-TIADIAZINONAS"
A invenção refere-se a derivados de arilalquil-tiadiazinona de fórmula I
na qual R1 eR2 R3eR4 R5 Q R6eR7 RseR9 respectivamente significam, independentemente um do outro, H ou A, respectivamente significam, independentemente um do outro, -OH, - OR10, -S-R10, -SO-R10, -SO2-R10, Hal, metilenodioxi, -N02, -NH2, -NHR10 ou -NR10RU, significa um radical fenilo não substituído ou monossubstituído ou dissubstituído por R e/ou R , significa alquileno com 1-6 átomos de C,
respectivamente significam, independentemente um do outro, -NH2, -NH8R9, -NHR10, -NR10Rn, -NO2, Hal, -CN, -OA, -COOH ou -COOA, respectivamente significam, independentemente um do outro, H, acilo com 1-8 átomos de C, que pode ser substituído por 1-5 átomos de F e/ou de Cl, -COOA, -S-A, -SO-A, -S02A, -CONH2, -CONHA, -CONA2, -CO-COOH, -CO-COOA, -CO-CONH2, -CO-CONHA ou -CO-CONA2, A significa alquilo com 1 - 6 átomos de C, que pode ser substituído por 1- 5 átomos de F e/ou de Cl, R10eRn respectivamente significam, independentemente um do outro, A, cicloalquilo com 3-7 átomos de C, metilenocicloalquilo com 4-8 átomos de C ou alcenilo com 2-8 átomos de C e
Hal significa F, Cl, Br ou I, assim como aos seus sais fisiologicamente aceitáveis. 2
Outras tiadiazinonas são descritas em EP 294 647; as que têm grupos amino cíclicos são conhecidas por meio da EP 618 201. Tiadiazinonas sem radical -Q-R5 são descritas em EP 539 806 e derivados de 2-indolona são divulgados em EP 351 213. A invenção tem como objectivo proporcionar novos compostos com propriedades valiosas, especialmente aqueles que podem ser utilizados para a preparação de medicamentos.
Verificou-se que, os compostos de fórmula I possuem propriedades farmacológicas valiosas e, para além disso, apresentam uma boa compatibilidade.
Especialmente, eles possuem uma inibição de fosfodiesterase IV e podem ser usados para o tratamento de doenças asmáticas. A actividade antiasmática pode, por exemplo, ser determinada de acordo com o método de T. Olsson, Acta allergologica 26,438-447 (1971).
Além disso, os compostos, apresentam uma acção de inibição sobre a formação de TNF (Factor de Necrose de Tumores) e, por consequência, são apropriados para o tratamento de doenças alérgicas e inflamatórias, doenças auto-imunes e reacções de rejeição de transplantes. Podem ainda ser utilizados no tratamento de perturbações da memória.
Os compostos podem, por consequência, ser utilizados como substâncias activas de medicamentos na medicina humana e veterinária. Eles podem ainda ser utilizados como produtos intermediários, para a preparação de outras substâncias activas de medicamentos.
São correspondentemente objecto da invenção, os compostos de fórmula I, assim como, um processo para a sua preparação, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula II 3
na qual R1, R2, R3 e R4 têm as significações mencionadas, com um composto de fórmula III
R5-Q-X III na qual R5 e Q têm as significações mencionadas e X significa Cl, Br, OH ou um grupo OH esterificado reactivo, ou, pelo facto de num composto de fórmula I se trocar um radical R5 por um outro radical R5, para o que se reduz um grupo nitro, se alquila ou acila um grupo amino primário ou secundário ou se hidrolisa um grupo ciano, e/ou eventualmente se fazer reagir um composto que corresponde à fórmula I, embora em vez de R3 e/ou R4 contém um ou dois grupos OH livres, com um composto de fórmula R3-X ou R4-X, em que R3, R4 e X têm as significações mencionadas, e/ou se transformar uma base de fórmula I num seu sal, por tratamento com um ácido.
Os radicais R1, R2,R3, R4, R5, Q e X mencionados anteriormente e em seguida, têm as significações indicadas nas fórmulas I, II e III, se não se indicarem expressamente outras.
Nas fórmulas, alquilo é preferivelmente não ramificado, tem de preferência 1, 2, 3 ou 4 átomos de C e preferivelmente significa metilo, além disso, significa de preferência etilo ou propilo e ainda preferencialmente isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, mas também n-pentilo ou isopentilo.
Cicloalquilo tem, de preferência, 3-7 átomos de C e preferivelmente significa ciclopropilo e ciclobutilo, além disso, significa preferencialment ciclopentilo e ciclo-hexilo e ainda também ciclo-heptilo. 4
Metilenocicloalquilo tem de preferência 4 - 8 átomos de C e preferivelmente significa metilenociclopropilo e metilenociclobutilo, ainda preferivelmente metilenociclopentilo e metilenociclo-hexilo e além disso, também, metilenociclo-hepteno.
Alcenilo é, de preferência, vinilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, s-butenilo e ainda, preferivelmente, é pentenilo e isopentenilo.
Alquileno é, de preferência, não ramificado e significa preferivelmente metileno ou etileno e ainda preferivelmente propileno ou butileno.
Dos radicais R1 e R2, de preferência um significa H, enquanto o outro preferivelmente significa propilo ou butilo, mas de maneira especialmente preferida metilo ou etilo. Além disso, R1 e R2 significam também preferivelmente hidrogénio, cada um deles.
Os radicais R3 e R4 podem ser iguais ou diferentes e estão de preferência na posição 3 ou 4 do anel de fenilo. Eles significam, por exemplo, independentemente um do outro, hidroxi, -S-CH3, -SO-CH3, -SO2CH3, F, Cl, Br ou I ou conjuntamente metilenodioxi. De maneira especialmente preferida, no entanto, eles significam respectivamente metoxi, etoxi, propoxi ou também flúor-, diflúor-, trifluormetoxi, 1-flúor-, 2-flúor-, 1,2-diflúor-, 2,2-diflúor-, 1,2,2-triflúor- ou 2,2,2-trifluoretoxi. O radical R5 significa, de preferência, fenilo. O radical fenilo é, de preferência, monossubstituído ou dissubstituído. São substituintes preferidos ciano, nitro, amino, acetamido, trifluoracetamido, metoxi e/ou cloro, são ainda preferidos metilsulfonamido, propionilamino, 2-metilpropionilamino, isobutirilamino e/ou pivalilamino, são ainda preferidos metoxicarbonilamino, metoxalilamino, ureido e/ou carboxi. Q-R5 é, de preferência, benzilo, 2-, 3- ou 4-nitrobenzilo, 2-, 3- ou cianobenzilo 2-, 3- ou 4-aminobenzilo, 2-, 3- ou 4-acetamidobenzilo, 2-, 3- ou 4-trifluoracetamidobenzilo, 2-, 3- ou 4-metoxibenzilo, 2-, 3- ou 4-clorobenzilo, preferivelmente, é ainda 2-, 3- ou 4-metilsulfonamidobenzilo, 2-, 3- ou 4-propionilaminobenzilo, 2-, 3- ou 4-(2-metilpropionilamino)-benzilo, 2-, 3- ou 4-isobutirilaminobenzilo, 2-, 3- ou 4- 5 pivalilaminobenzilo, 2-, 3- ou 4-metoxicarbonilaminobenzilo, 2-, 3- ou 4-ureidobenzi|o, 2-, 3- ou 4-carboxibenzilo, 2-, 3- ou 4-metoxalilaminobenzilo, preferivelmente, é ainda 2.3- , 2,4-, 2,5-, 2,6-, -3,4- ou 3,5-dinitrobenzilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-diaminobenzilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-diacetamidobenzilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-bis-(trifluoracetamido)-benzilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dimetoxibenzilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-diclorobenzilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3.4- ou 3,5-dimetilsulfonamidobenzilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dipropionilaminobenzilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-bis-(2-metilpropionilamino)-benzilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dí-isobutmíaminobenzilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3.4- ou 3,5-dipivalilaminobenzilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5- dimetoxicarbonilaminobenzilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5- dimetoxialilaminobenzilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-diureidobenzilo, 2,3-, 2,4-, 2.5- , 2,6-, 3,4- ou 3,5-dicarboxibenzilo. São objecto da invenção, especialmente os compostos de fórmula I, em que pelo menos um dos referidos radicais tem uma das significações preferidas anteriormente mencionadas. Alguns grupos preferidos de compostos, podem ser representados pelas seguintes fórmulas parciais Ia a Ie, que correspondem à fórmula I e em que os radicais não especificados mais pormenorizadamente têm as significações indicadas para a fórmula I, em que no entanto em Ia, R1 significa H,
R2 H ou A, em Ib, R3 OA R1 significa H, R2 metilo ou etilo R3 e R4, significam respectivamente O A; em Ic, R1 significa H, R2 metilo ou etilo, r3oa R4 alquilo com 1 a 6 átomos de C, monossubstituído, dissubstituído ou trissubstituído por flúor; 6 6
em Id, R significa H, R2 metilo ou etilo, R3 e R4 significam OR10, R5 significa um radical fenilo monossubstituído ou dissubstituído; em Ie, R1 e R2 significam H, R3 e R4 OA e
Rs significam um radical fenilo monossubstituído ou dissubstituído .
Os compostos de fórmula I são, em geral, obtidos de acordo com métodos em si conhecidos, como são descritos na literatura (por exemplo, nas obras usuais como Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Estugarda) e, na realidade, sob condições reaccionais que são conhecidas e apropriadas para as reacções mencionadas. Neste caso, podem-se também utilizar variantes em si conhecidas, que não são mencionadas mais pormenorizadamente na presente descrição.
Nos compostos de fórmula II, R1, R2, R3 e R4 têm as significações mencionadas, em especial, as significações referidas como preferidas.
Nos compostos de fórmula III, Q significa, de preferência, metileno ou etileno e ainda preferivelmente propileno ou butileno.
Nos compostos de fórmula III, R5 tem as significações indicadas, especialmente, as significações indicadas como preferidas, enquanto X significa Cl, Br, OH ou um grupo OH esterificado reactivo.
Se X significa um grupo OH esterificado reactivo, então este é de preferência alquilsulfoniloxi com 1 - 6 átomos de C, por exemplo, metanossulfoniloxi ou arilsulfoniloxi com 6-10 átomos de C, por exemplo, benzeno-, p-tolueno- ou 1- ou 2-naftalenossulfoniloxi.
Se assim se pretender, os compostos de partida podem também ser formados "in situ", de tal modo que não sejam isolados da mistura reaccional, mas feitos reagir imediatamente para obtenção dos compostos de fórmula I. Por outro lado, é realizar a reacção passo a passo.
Os compostos de partida de fórmulas II e III são parcialmente conhecidos. Caso não sejam conhecidos, podem ser preparados de acordo com métodos em si conhecidos.
Tiadiazinonas de fórmula II e a sua preparação são, por exemplo, descritas no pedido de patente alemã P 41 34 893.
Os compostos de fórmula III são, aliás, preparados de acordo com métodos em si conhecidos como são descritos na literatura (por exemplo, nas obras usuais como Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Estugarda) e, na realidade, sob condições reaccionais que são conhecidas e apropriadas para as reacções mencionadas. Neste caso, podem-se também utilizar variantes em si conhecidas, que não são mencionadas mais pormenorizadamente na presente descrição.
Pormenorizadamente, a reacção das tiadiazinonas de fórmula II com os compostos de fórmula III efectua-se em presença ou ausência de um dissolvente inerte, a temperaturas compreendidas entre cerca de -20 e cerca de +150°, de preferência, entre 20 e 100°. Como dissolventes são, por exemplo, apropriados hidrocarbonetos como benzeno, tolueno, xilenos ou mesitileno; hidrocarbonetos halogenados, como diclorometano, tricloroetileno ou clorobenzeno; álcoois, como metanol, etanol ou isopropanol; glicóis e éteres glicólicos, como etilenoglicol, dietilenoglicol, 2-metoxietanol; nitrilos, como acetonitrilo; éteres, como tetra-hidrofurano (THF) ou dioxano; amidas, como dimetilformamida (DMF); sulfóxidos, como sulfóxido de dimetilo. Também são apropriadas misturas destes dissolventes.
Num composto de fórmula I também se pode substituir um radical R5 por outro radical R5, reduzindo um grupo nitro, alquilando ou acilando um grupo amino primário ou secundário ou hidrolisando um grupo ciano. 8
É igualmente possível fazer reagir um composto que corresponde à fórmula I mas, no entanto, em vez de R3 e/ou R4, possui um ou dois grupos OH livres com um composto de fórmula R3-X ou R4-X, em que R3, R4, assim como, X têm as significações mencionadas. A eterificação dos grupos OH, realiza-se de acordo com métodos em si conhecidos, como são descritos nas obras usuais da literatura química (por exemplo, em Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Estugarda ou em Organic Reactions, John Wiley & Sons Inc., Nova Iorque) e, na realidade, sob condições reaccionais como são conhecidas e apropriadas para as reacções mencionadas. Neste caso, podem-se também utilizar variantes em si conhecidas, que não são mencionadas mais pormenorizadamente na presente descrição.
Uma base de fórmula I, assim obtida, pode ser transformada com um ácido no correspondente sal de adição de ácido. Para esta reacção são apropriados ácidos que originam sais fisiologicamente aceitáveis. Assim, podem-se utilizar ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido sulfurico, hidrácidos derivados de halogéneos, como ácido clorídrico ou ácido bromídrico, ácidos fosfóricos, como ácido ortofosfórico, ácido nítrico, ácido sulfâmico, e ainda ácidos orgânicos, em especial, ácidos carboxílicos, sulfónicos ou sulfuricos alifáticos, alicílicos, aralifáticos, aromáticos ou heterocíclicos, monobásicos ou polibásicos, como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido benzóico, ácido salicílico, ácido 2-fenilpropiónico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido etanodissulfónico, ácido 2-hidroxietanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido ρ-toluenossulfónico, ácido naftalenomonossulfónico, ácido naftalenodissulfónico, ácido laurilsulfúrico.
As bases livres de fórmula I, caso assim se pretenda, podem ser postas em liberdade, a partir dos seus sais, por tratamento com bases fortes, como hidróxido de sódio ou potássio, carbonato de sódio ou de potássio. 9
Compostos de fórmula I, podem conter um ou mais centros de assimetria. Neste caso, estão usualmente na forma racémica. Os recematos obtidos, podem ser separados nos seus enantiómeros mecânica ou quimicamente, de acordo com métodos em si conhecidos. De preferência, a partir da mistura recámica, formam-se diastereómeros por reacção com um agente de separação opticamente activo.
Naturalmente, é também possível obter compostos de fórmula I opticamente activos de acordo com os métodos acima descritos, utilizando substâncias de partida que já são opticamente activas.
Esta fórmula I abrange todos os estéreoisómeros e as suas misturas, por exemplo, os racematos. É ainda objecto da invenção, a utilização dos compostos de fórmula I e dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, para a preparação de composições farmacêuticas, especialmente por métodos não químicos. Neste caso, eles podem ser utilizados em conjunto com um agente veicular ou auxiliar sólido, líquido e/ou semilíquido e, eventualmente, em combinação com outra ou outras substâncias activas para se obter uma forma de dosagem apropriada. São também ainda objecto da invenção, agentes, especialmente composições farmacêuticas, que contêm pelo menos um composto de fórmula I e/ou um dos seus sais fisiologicamente aceitáveis.
Estas composições farmacêuticas, podem ser utilizadas como medicamento na medicina humana ou veterinária. Como substâncias veiculares interessam substâncias orgânicas ou inorgânicas, que são apropriadas para a administração entérica (por exemplo, oral), parentérica ou tópica e não reagem com os novos compostos, por exemplo, água, óleos vegetais, álcoois benzílicos, polietilenoglicóis, triacetato de glicerina, gelatina, hidratos de carbono, como lactose ou amido, estearato de magnésio, talco, vaselina. Para utilização por via oral, servem especialmente comprimidos, drageias, cápsulas, xaropes, sumos ou gotas, para utilização rectal, supositórios, para utilização parentérica soluções, 10 'sy $ Υ'
I preferencialmente, soluções oleosas ou aquosas e ainda suspensões, emulsões ou implantes, para utilização tópica, pomadas, cremes ou pós. Os novos compostos podem também ser liofilizados e os liofilizados obtidos são utilizados, por exemplo, para a preparação de composições para injecção. As composições farmacêuticas indicadas, podem ser esterilizadas e/ou conter substâncias auxiliares, como agentes auxiliares de deslizamento, conservantes, estabilizantes e/ou molhantes, agentes emulsionantes, sais para influenciar a pressão osmótica, agentes tamporizantes, corantes, apaladantes e/ou aromatizantes. Elas podem conter ainda, caso assim se pretenda, outra ou outras substâncias activas, por exemplo, uma ou mais vitaminas.
Os compostos de fórmula I, podem ser utilizados no tratamento de doenças, especialmente, de doenças asmáticas, assim como, no tratamento terapêutico do organismo humano ou animal.
Neste caso, as substâncias de acordo com a presente invenção são administradas, em geral de modo análogo a os antiasmáticos conhecidos, como por exemplo, Atrovent®, de preferência em dosagens compreendidas entre cerca de 1 e 100 mg, especialmente entre 2 e 20 mg por unidade de dosagem, A dosagem diária, de preferencia, está compreendida entre cerca de 0,02 e 2 mg/kg de peso corporal. A dose especial para cada paciente em particular depende, no entanto, dos mais diversos factores, por exemplo, da eficácia do composto especial utilizado, da idade, peso corporal, estado geral de saúde, sexo, da alimentação, do momento e da via de administração, da velocidade de eliminação, da combinação de medicamentos e da gravidade da doença a que se aplica a terapia. A aplicação por via oral é a preferida. Em comparação com os glicósidos de Digitalis, até ao presente utilizados para a terapia da insuficiência cardíaca, os compostos de fórmula I caracterizam-se, por exemplo, por uma amplitude terapêutica melhorada e redução da pressão periférica.
Nos seguintes exemplos, a expressão "processamento usual" significa:
Caso isso seja necessário, adiciona-se água ou lixívia de hidróxido de sódio diluída, extrai-se com um dissolvente orgânico, como acetato de etilo, clorofórmio ou 11 / f
L diclorometano, separa-se, desidrata-se a fase orgânica com sulfato de sódio, filtra-se, vaporiza-se à secura e purifica-se por cromatografia e/ou cristalização.
Todas as temperaturas mencionadas anteriormente e em seguida são expressas em graus Celsius. EXEMPLO 1
Aquece-se à ebulição, durante oito horas, uma solução de 2,8 g de 5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona ("A") [que se pode obter por reacção de l-(3,4-dimetoxifenil)-2-bromobutan-l-ona com hidrazinotioformiato de metilo] no seio de 150 ml de acetona, com 3 g de cloreto de 4-nitrobenzilo, em presença de 4 g de carbonato de potássio. Separa-se por filtração o resíduo insolúvel e concentra-se a solução. Processa-se como usualmente e obtém-se 3-(4-nitrobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona como um óleo incolor.
Analogamente, obtém-se por reacção de "A" com cloreto de 3-nitrobenzilo: 3-(3-nitrobenzil)-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de 2-nitrobenzilo: 3-(2-nitrobenzil)-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de 2,3-dinitrobenzilo: 3-(2,3-dinitrobenzil)-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2- ona; com cloreto de 2,4-dinitrobenzilo: 3-(2,4-dinitrobenzil)-5-(3,4-dimetoxi-íenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2- ona; com cloreto de 2-metoxibenzilo: 12 # \ 3-(2-metoxibenzil)-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2- ona; com cloreto de 4-metoxibenzilo: 3-(4-metoxibenzil)-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona, F. 120°; com cloreto de 2-clorobenzilo: 3-(2-clorobenzil)-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona, F. 77°; com cloreto de 2,6-diclorobenzilo: 3-(2,6-diclorobenzil)-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona, F. 187°; com cloreto de 4-cianobenzilo: 3-(4-cianobenzil)-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2- ona; com cloreto de 4-carboxibenzilo: 3-(4-carboxibenzil)-5-(3,4-dimetoxi-feml)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona, F. 106°. EXEMPLO 2
Analogamente ao Exemplo 1, obtém-se por reacção de 5-(3,4-dimetoxi-fenil)-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona ("B") com cloreto de 4-nitrobenzilo a 3-(4-nitrobenzil)-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona F. 155°.
Analogamente, obtém-se por reacção de "B" com cloreto de 3-nitrobenzilo: 3-(3-nitrobenzil)-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona; 13 com cloreto de 2,4-dinitrobenzilo: 3-(2,4-dinitrobenzil)-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-3,ó-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de 4-metoxibenzilo: 3-(4-metoxibenzil)-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de 2-clorobenzilo: 3-(2-clorobenzil)-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de 2,6-diclorobenzilo: 3-(2,6-diclorobenzil)-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de 4-cianobenzilo: 3-(4-cianobenzil)-5-(3,4-dimetoxi-fenil)-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona, F. 106°; EXEMPLO 3
Analogamente ao Exemplo 1, por reacção de 5-(3-metoxi-4-trifluormetoxi-fenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona ("C") com cloreto de 4-nitrobenzilo, obtém-se a 3-(4-nitrobenzil)-5-(3 -metoxi-4-trifluormetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona.
Analogamente, obtém-se por reacção de "C" com 5-(3 -metoxi-4-difluormetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona: 3-(4-nitrobenzil)-5-(3-metoxi-4-difluormctoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com 5-(3-metoxi-4-fluormetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona: 3-(4-nitrobenzil)-5-(3-metoxi-4-fluormetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4- tiadiazin-2-ona; com 5-(3-difluormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona: 14 3-(4-nitrobenzil)-5-(3-difhiormetoxi)-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4- tiadiazin-2-ona; com 5-(3-trifhiormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona: 3-(4-nitrobenzil)-5-(3-trifluormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4- tiadiazin-2-ona; com 5-(3 -fluormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona: 3-(4-nitrobenzil)-5-(3-fluormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com 5-(3 -metoxi-4-etoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona: 3-(4-nitrobenzil)-5-(3-metoxi-4-etoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2- ona; com 5 -(3 -etoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona: 3 -(4-nitrobenzil)-5-(3 -etoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com 5-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona: 3-(4-nitrobenzil)-5-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin- 2- ona; com 5-(4-metilsulfonilfenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona: 3- (4-nitrobenzil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona; com5-(3,4-metilenoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona: 3 -(4-nitrobenzil)-5-(3,4-metilenoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2- ona; 15 15
EXEMPLO 4
Hidrogena-se uma solução de 3,9 g de 3-(4-nitrobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona em 40 ml de tetra-hidrofurano, em presença de níquel de Raney. Separa-se o catalisador por filtração e concentra-se a solução. Depois de recristalização, obtém-se 3-(4-aminobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona, F. 105°.
Analogamente, obtém-se por reacção de 3-(3-nitrobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona: 3 -(3-aminobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona, F. 112°; de 3-(2-nitrobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona: 3-(2-aminobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2- ona; de 3-(2,3-dinitrobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona: 3-(2,3-diaminobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona; de 3-(2,4-dinitrobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona: 3-(2,4-diaminobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona; de 3-(4-nitrobenzil)-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona: 3-(4-aminobenzil)-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona; de 3-(4-nitrobenzil)-5-(3,4-metoxi-4-difluormetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona: 3-(4-aminobenzil)-5-(3-metoxi-4-difluormetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4- tiadiazin-2-ona; de 3-(4-nitrobenzil)-5-(3-metoxi-4-fluormetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona: 3-(4-aminobenzil)-5-(3-metoxi-4-fluormetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4- tiadiazin-2-ona; de 3 -(4-nitrobenzil)-5-(3-difiuormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4- tiadiazin-2-ona: 3-(4-aminobenzil)-5-(3-difluormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4- tiadiazin-2-ona; de 3-(4-nitrobenzil)-5-(3-1xifhiormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4- tiadiazin-2-ona: 3 -(4-aminobenzil)-5-(3 -trifluormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; de 3-(4-nitrobenzil)-5-(3-fluormetoxi-4-inetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona: 3-(4-aminobenzil)-5-(3-fluormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4- tiadiazin-2-ona; de 3-(4-nitrobenzil)-5-(3-metoxi-4-etoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona: 3-(4-aminobenzil)-5-(3-metoxi-4-etoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin- 2- ona; de 3-(4-nitrobenzil)-5-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona: 3- (4-aminobenzil)-5-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona; 17
3-(4-aminobenzil)-5-(4-metilsulfomlfenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2- ona; de3-(4-nitrobenzil)-5-(3,4-metilenoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona: 3 -(4-aminobenzil)-5-(3,4-metilenoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; de 3-(4-nitrobenzil)-5-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4- tiadiazin-2-ona: 3-(4-aminobenzil)-5-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona, F. 132°; de 3 -(4-nitrobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona: 3-(4-aminobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona; de 3 -(3 -nitrobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona: 3 -(3 -aminobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; de 3 -(4-nitrobenzil)-5-(3 -etoxi-4-metoxifenil)-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona: 3-(4-aminobenzil)-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona; de 3 -(4-nitrobenzil)-5-(4-etoxi-3 -metoxifenil)-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona: 3-(4-aminobenzil)-5-(4-etoxi-3-metoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona; de3-(4-nitrofenetil)-5-(3,4-dimetoxifeml)-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona: 3-(4-aminofenetil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona; de 3-(4-nitrobenzil)-5-(3-metoxi-4-difluormetoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona: 3 -(4-aminobenzil)-5-(3-metoxi-4-difluormetoxifenil)-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; 18 - de 3-(4-nitrobenzil)-5-(3-metoxi-4-fluormetoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona: | 3-(4-aminobenzil)-5-(3-metoxi-4-fluormetoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin- 2- ona; de 3-(4-nitrobenzil)-5-(3-metoxi-4-trifluormetoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona: 3- (4-aminobenzil)-5-(3 -metoxi-4-trifluormetoxifenil)-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; de 3-(4-nitrobenzil)-5-(3-fluormetoxi-4-metoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona: 3-(4-aminobenzil)-5-(3-fluormetoxi-4-metoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin- 2- ona; de 3-(4-nitrobenzil)-5-(3-difluormetoxi-4-metoxifenil)-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2- ona: 3- (4-aminobenzil)-5-(3-difluormetoxi-4-metoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona; de 3-(4-nitrobenzil)-5-(3-trifluormetoxi-4-metoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona: 3 -(4-aminobenzil)-5-(3 -trifluormetoxi-4-metoxifenil)-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; EXEMPLO 5 A uma solução arrefecida de 1,3 g de NaOH em 100 ml de água, sob agitação, adicionam-se 10 g de 3-(4-cianobenzil)-5-(3,4-di-hidroxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona e depois agita-se durante 10 horas.
Aquece-se cuidadosamente e insufla-se uma corrente de ar através da solução. Em seguida, adiciona-se ácido sulfurico arrefecido e água. Processa-se como usualmente e obtém-se 3-(4-carboxibenzil)-5-(3,4-di-hidroxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona, F. 106°. 19 19
EXEMPLO 6
Sob arrefecimento com gelo e agitação, mistura-se uma solução de 1,4 g de 3-(4-aminobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l ,3,4-tiadiazin-2-ona ("D") em 60 ml de diclorometano e 1 ml de trietilamina com 0,8 ml de cloreto de trifluoracetilo e agita-se durante 3 horas. Elimina-se o dissolvente e processa-se como usualmente. Depois da recristalização em isopropanol/éter de petróleo, obtêm-se 1,9 g de 3-(4-fluoracetamidobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona, F. 124°.
Analogamente, obtém-se por reacção de "D" com cloreto de acetilo: 3 -(4-acetamidobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin- 2- ona, como óleo, MS (EI)M+ 427; com cloreto de metilsulfonilo: 3- (4-metilsulfonamidobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona, amorfa, MS (EI)M+ 463; com cloreto de propionilo: 3-(4-propiomlaminobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona, amorfa, MS (EI)M+ 441; com cloreto de isobutirilo: 3-(4-isobutirilaminobenzil)-5-(3,4dimetoxi-fenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona, amorfa, MS (EI)M+ 455; com cloroformiato de metilo: 3-(4-metoxicarbonilaminobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona, F. 141°; com cloreto de pivalilo: 20 20
3-(4-pivalilaminobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona, F. 155°; com cloreto de ácido ciclopentanocarboxílico: 3-(4-ciclopentilcarbamoilbenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona, F. 115°; com cloroformiato de etilo: 3-(4-etoxicarbonilaminobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona, amorfa, MS (EI)M+ 457; com cloreto de metoxalilo: 3-(4-metoxalilaminobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona, amofa, MS (EI)M+ 472; com cloroformamida: 3-(4-ureidobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona, F. 140°; com cloreto de butirilo: 3-(4-butirilaminobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4- tiadiazin-2-ona, F. 77°; com cloreto de pentanoilo: 3-(4-pentanoilaminobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4- tiadiazin-2-ona; com cloreto de hexanoilo: 3-(4-hexanoilaminobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona, amorfa; com cloreto de pentafluorpropionilo: 21
3-(4-pentafluorpropionilaminobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro- 1.3.4- tiadiazin-2-ona, F 113°.
Analogamente, obtém-se por reacção de 3-(4-aminobenzil)-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona, com cloreto de trifluoracetilo: 3-(4-trifluoracetamidobenzil)-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona, F 155°; com cloreto do ácido ciclopentanocarboxílico: 3-(4-ciclopentilcarbamoilbenzil)-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro- 1.3.4- tiadiazin-2-ona; com cloreto de acetilo: 3 -(4-acetamidobenzil)-5 -(3 -etoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de metilsulfonilo: 3 -(4-metilsulfonilaminobenzil)-5-(3 -etoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro- 1.3.4- tiadiazin-2-ona; com cloreto de propionilo: 3-(4-propiolaminobenzil)-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona, F. 136°; com cloreto de isobutirilo: 3-(4-isobutirilaminobenzil)-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4- tiadiazin-2-ona; com cloroformiato de metilo: 3-(4-metoxicarbonilaminobenzil)-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro- 1.3.4- tiadiazin-2-ona; com cloroformiato de etilo: 3-(4-etoxicarbonilaminobenzil)-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro- 1.3.4- tiadiazin-2-ona, F. 160°; com cloreto de metoxalilo: 3-(4-metoxalilaminobenzil)-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4- tiadiazin-2-ona; com cloroformamida: 3 -(4-ureidobenzil)-5-(3 -etoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin- 2- ona; com cloreto de butirilo: 3 -(4-butirilaminobenzil)-5 -(3 -etoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de pentanoilo: 3- (4-pentanoilaminobenzil)-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de pivalilo: 3-(4-pivalilaminobenzil)-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de hexanoilo: 3-(4-hexanoilammobenzil)-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4- tiadiazin-2-ona; com cloreto de pentafluorpropionilo: 3-(4-pentafluorpropionilaminobenzil)-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona.
Analogamente, obtém-se por reacção de 3-(4-aminobenzil)-5-(3-ciclopentiloxi-4 metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona com cloreto de trifluoracetilo: 3-(4-trifluoracetamidobenzil)-5-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de acetilo: 3 -(4-acetamidobenzil)-5 -(3 -ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona amorfa, MS (EI) M+ 481; com cloreto de metilsulfonilo: 3-(4-metilsulfonamidobenzil)-5-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de propionilo: 3-(4-propionilaminobenzil)-5-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de isobutirilo: 3-(4-isobutirilaminobenzil)-5-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloroformiato de metilo: 3-(4-metoxicarbonilaminobenzil)-5-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de pivalilo: 24 3-(4-pivalilaminobenzil)-5-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro- 1.3.4- tiadiazin-2-ona; com cloreto do ácido ciclopentanocarboxílico: 3-(4-ciclopentilcarbamoilbenzil)-5-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloroformiato de etilo: 3-(4-etoxicarbonilaminobenzil)-5-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona, F. 146°; com cloreto de metoxalilo: 3-(4-metoxalilaminobenzil)-5-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloroformamida: 3-(4-ureidobenzil)-5-(3-ciclopentíloxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4- tiadiazin-2-ona; com cloreto de butirilo: 3-(4-butirilaminobenzil)-5-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro- 1.3.4- tiadiazin-2-ona; com cloreto de pentanoilo: 3-(4-pentanoilaminobenzil)-5-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifeml)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de hexanoilo: 3-(4-hexanoilaminobenzil)-5-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de pentafluorpropionilo: 3-(4-pentafluorpropionilaminobenzil)-5-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona.
Analogamente, obtém-se por reacção de 3-(4-aminofenetil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de trifluoracetilo: 3-(4-trifluoracetamidofenetil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4- tiadiazin-2-ona; com cloreto de acetilo: 3 -(4-acetamidofenetil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin- 2- ona, F. 112°; com cloreto de metilsulfonilo: 3- (4-metilsulfonamidofenetil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de propionilo: 3-(4-propionilaminofenetil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4- tiadiazin-2-ona; com cloreto de isobutirilo: 3-(4-isobutirilaminofenetil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4- tiadiazin-2-ona; com cloroformiato de metilo: 3-(4-metoxicarbonilaminofenetil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4- tiadiazin-2-ona; com cloroformiato de etilo: 26 3 -(4-etoxicarbonilaminofenetil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de metoxalilo: 3-(4-metoxalilaminofenetil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4- tiadiazin-2-ona; com cloroformamida: 3 -(4-ureidofenetil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de butirilo: 3 -(4-butirilaminofenetil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto do ácido ciclopentanocarboxílico: 3-(4-ciclopentilcarbamoilfenetil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4- tiadiazin-2-ona; com cloreto de pentanoilo: 3-(4-pentanoilaminofenetil)-5-(3,4-dimetoxifemil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4- tiadiazin-2-ona; com cloreto de hexanoilo: 3-(4-hexanoilaminofenetil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4- tiadiazin-2-ona; com cloreto de pentafluorpropionilo: 3-(4-pentafluorpropionilaminofenetil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de pivalilo: 27 3-(4-pivalilaminofenetil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona;
Analogamente, obtém-se por reacção de 3-(3-aminobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona com cloreto de trifluoracetilo: 3-(3-trifluoracetamidobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona, amorfa, MS (EI) M+ 481; com cloreto de acetilo: 3-(3 -acetamidobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin- 2- ona; com cloreto de metilsulfonilo: 3 -(3 -metilsulfonamidobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de propionilo: 3- (3-propionilaminobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona, F1590; com cloreto do ácido ciclopentanocarboxílico: 3-(3-ciclopentilcarbamoilbenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4- tiadiazin-2-ona; com cloreto de isobutirilo: 3 -(3 -isobutirilaminobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloroformiato de metilo: ί
I
com cloroformiato de etilo: 3-(3-etoxicarbonilaminobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona, amorfa; com cloreto de metoxalilo: 3-(3-metoxalilaminobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4- tiadiazin-2-ona; com cloroformamida: 3-(3-ureidobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2- ona; com cloreto de butirilo: 3 -(3 -butirilaminobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de pentanoilo: 3 -(3 -pentanoilaminobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4- tiadiazin-2-ona; com cloreto de hexanoilo: 3 -(3 -hexanoilaminobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de pentaflourpropionilo: 3-(3-pentafluorpropionilaminobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de pivalilo: 29 \
3 -(3 -pivalilaminobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona.
Analogamente, obtém-se por reacção de 3-(4-aminobenzil)-5-(3-fluormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona com cloreto de trifluoracetilo: 3-(4-trifluoracetamidobenzil)-5-(3-fluormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de acetilo: 3-(4-acetamidobenzil)-5-(3-fluormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4- tiadiazin-2-ona; com cloreto de metilsulfonilo: 3 -(4-metilsulfonamidobenzil)-5-(3 -fluormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro- 1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de propionilo: 3-(4-propionilaminobenzil)-5-(3-fluormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro- 1.3.4- tiadiazin-2-ona; com cloreto de isobutirilo: 3-(4-isobutirilaminobenzil)-5-(3-fluormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro- 1.3.4- tiadiazin-2-ona; com cloroformiato de metilo: 3-(4-metoxicarbonilaminobenzil)-5-(3-fluormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloroformiato de etilo: 30 —Λ
3-(4-etoxicarbonilaminobenzil)-5-(3-fluormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de metoxalilo: 3-(4-metoxalilaminobenzil)-5-(3-fluonnetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro- 1.3.4- tiadiazin-2-ona; com cloroformamida: 3-(4-ureidobenzil)-5-(3-fluormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3>4- tiadiazin-2-ona; com cloreto de butirilo: 3-(4-butirilaminobenzil)-5-(3-fluormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro- 1.3.4- tiadiazin-2-ona; com cloreto de pentanoilo: 3-(4-pentanoilaminobenzil)-5-(3-fluormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro- 1.3.4- tiadiazin-2-ona; com cloreto de hexanoilo: 3-(4-hexanoilaminobenzil)-5-(3-fluormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-dÍ-hidro- 1.3.4- tiadiazin-2-ona; com cloreto de pentafluorpropionilo: 3-(4-pentafluorpropionilaminobenzil)-5-(3-fluormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de pivalilo: 3-(4-pivalilaminobenzil)-5-(3-fluormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro- 1.3.4- tiadiazin-2-ona; com cloreto do ácido ciclopentanocarboxílico: 31
κ 3-(4-ciclopentilcarbamoilbenzil)-5-(3-fluormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-cíi-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona;
Analogamente, obtém-se por reacção de 3-(4-aminobenzil)-5-(3-difluormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona com cloreto de trifluoracetilo: 3 -(4-trifluoracetamidobenzil)-5-(3 -difluormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro- 1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de acetilo: 3-(4-acetamidobenzil-5-(3-difluormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de metilsulfonilo: 3-(4-metilsulfonamidobenzil)-5-(3-difIuormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de propionilo: 3-(4-propionilaminobenzil)-5-(3-difluormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de isobutirilo: 3-(4-isobutirilaminobenzil)-5-(3-difluormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloroformiato de metilo: 3-(4-metoxicarbonilaminobenzil)-5-(3-difluormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloroformiato de etilo: 3-(4-etoxicarbonilaminobenzil)-5-(3-difluormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di- hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de metoxalilo: 3-(4-metoxalilaminobenzil)-5-(3-difluormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di- hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloroformamida: 3-(4-ureidobenzil)-5-(3-difluprmetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de butirilo: 3-(4-butirilaminobenzil)-5-(3-difluormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro- 1.3.4- tiadiazin-2-ona; com cloreto de pentanoilo: 3-(4-pentanoilaminobenzil)-5-(3-difluormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de hexanoilo: 3-(4-hexanoilaminobenzil)-5-(3-difluoimetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de pentafluorpropionilo: 3-(4-pentafluorpropionilaminobenzil)-5-(3-difluormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil- 3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de pivalilo: 3-(4-pivalilaminobenzil)-5-(3-difluormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro- 1.3.4- tiadiazin-2-ona; com cloreto do ácido ciclopentanocarboxílico: 33 / 3-(4-ciclopentilcarbamoilbenzil)-5-(3-difluormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona.
Analogamente, obtém-se por reacção de 3-(4-aminobenzil)-5-(3-trifluormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona com cloreto de trifluoracetilo: 3-(4-trifluoracetamidobenzil)-5-(3-trifluormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de acetilo: 3-(4-acetamidobenzil)-5-(3-trifluormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de metilsulfonilo: 3-(4-metilsulfonamidobenzil)-5-(3-trifluormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de propionilo: 3-(4-propionilaminobenzil)-5-(3-trifluormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de isobutirilo: 3-(4-isobutirilaminobenzil)-5-(3-trifluormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloroformiato de metilo: 3 -(4-metoxicarbonilaminobenzil)-5-(3 -trifluormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil -3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloroformiato de etilo: 34 ( 3-(4-etoxicarbonilaminobenzil)-5-(3-trifluonnetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de metoxalilo: 3-(4-metoxalilaminobenzil)-5-(3-trifluormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloroformamida: 3 -(4-ureidobenzil)-5-(3 -trifluormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de butirilo: 3-(4-butirilaminobenzil)-5-(3-trifluormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro- 1.3.4- tiadiazin-2-ona; com cloreto de pentanoilo: 3 -(4-pentanoilaminobenzil)-5-(3 -trífluormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de hexanoilo: 3-(4-hexanoilaminobenzil)-5-(3-trifluormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de pentafluorpropionilo: 3-(4-pentafluorpropionilamÍnobenzil)-5-(3-trifluormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil- 3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de pivalilo: 3-(4-pivalilaminobenzil)-5-(3-trifluormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro- 1.3.4- tiadiazin-2-ona; com cloreto do ácido ciclopentanocarboxílico: 3 35
3-(4-ciclopentilcarbamoilbenzil)-5-(3-trifluormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona;
Analogamente, obtém-se por reacção de 3-(4-aminobenzil)-5-(3-metoxi-4-fluormetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona. com cloreto de trifluoracetilo: 3-(4-trifluoracetamidobenzil)-5-(3-metoxi-4-fluormetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de acetilo: 3-(4-acetamidobenzil)-5-(3-metoxi-4-fluormetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4- tiadiazin-2-ona; com cloreto de metilsulfonilo: 3-(4-metilsulfonamidobenzil)-5-(3-metoxi-4-fluormetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de propionilo: 3-(4-propionilaminobenzil)-5-(3-metoxi-4-fluormetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro- 1.3.4- tiadiazin-2-ona; com cloreto de isobutirilo: 3-(4-isobutirilaminobenzil)-5-(3-metoxi-4-fluormetoxifeml)-6-etil-3,6-di-hidro- 1.3.4- tiadiazin-2-ona; com cloroformiato de metilo: 3-(4-metoxicarbonilaminobenzil)-5-(3-metoxi-4-fluormetoxifenil)-6-etil-3,6-di- hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloroformiato de etilo: 36
3-(4-etoxicarbonilaminobenzil)-5-(3-metoxi-4-fluormetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de metoxalilo: 3-(4-metoxalilaminobenzil)-5-(3-metoxi-4-fluormetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro- 1.3.4- tiadiazin-2-ona; com cloroformamida: 3-(4-ureidobenzil)-5-(3-metoxi-4-fluormetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4- tiadiazin-2-ona; com cloreto de butirilo: 3-(4-butirilaminobenzil)-5-(3-metoxi-4-fluormetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro- 1.3.4- tiadiazin-2-ona; com cloreto de pentanoilo: 3-(4-pentanoilaminobenzil)-5-(3-metoxi-4-fluormetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro- 1.3.4- tiadiazin-2-ona; com cloreto de hexanoilo: 3-(4-hexanoilaminobenzil)-5-(3-metoxi-4-fluormetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro- 1.3.4- tiadiazin-2-ona; com cloreto de pentafluorpropionilo: 3-(4-pentafluorpropionilaminobenzil)-5-(3-metoxi-4-fluormetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de pivalilo: 3-(4-pivalilaminobenzil)-5-(3-metoxi-4-fluormetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro- 1.3.4- tiadiazin-2-ona; com cloreto do ácido ciclopentanocarboxílico: 3-(4-ciclopentilcarbamoilbenzil)-5-(3-metoxi-4-fluormetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona.
Analogamente, obtém-se por reacção de 3-(4-aminobenzil)-5-(3-metoxi-4-difluormetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona com cloreto de trifluoracetilo: 3-(4-trifluoracetamidobenzil)-5-(3-metoxi-4-difluormetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de acetilo: 3 -(4-acetamidobenzil)-5 -(3 -metoxi-4-difluormetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de metilsulfonilo: 3-(4-metilsulfonamidobenzil)-5-(3-metoxi-4-difluormetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de propionilo: 3-(4-propionilaminobenzil)-5-(3-metoxi-4-difluormetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadÍazin-2-ona; com cloreto de isobutirilo: 3-(4-isobutirilaminobenzil)-5-(3-metoxi-4-difluormetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloroformiato de metilo: 3-(4-metoxicarbonilaminobenzil)-5-(3-metoxi-4-difluormetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloroformiato de etilo: 3-(4-etoxicarbonilaminobenzil)-5-(3-metoxi-4-difluormetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de metoxalilo: 3-(4-metoxalilaminobenzil)-5-(3-metoxi-4-difluonnetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloroformamida: 3-(4-ureidobenzil)-5-(3-metoxi-4-difluormetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4- tiadiazin-2-ona; com cloreto de butirilo: 3-(4-butirilaminobenzil)-5-(3-metoxi-4-difluormetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro- 1.3.4- tiadiazin-2-ona; com cloreto de pentanoilo: 3-(4-pentanoilaminobenzil)-5-(3-metoxi-4-difluormetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de hexanoilo: 3-(4-hexanoilaminobenzil)-5-(3-metoxi-4-difluormetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de pentafluorpropionilo: 3-(4-pentafluorpropionilaminobenzil)-5-(3-metoxi-4-difluormetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de pivalilo: 3-(4-pivalilaminobenzil)-5-(3-metoxi-4-difluormetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro- 1.3.4- tiadiazin-2-ona; com cloreto do ácido ciclopentanocarboxílico. 39 3-(4-ciclopentilcarbomoilbenzil)-5-(3-metoxi-4-difluoraietoxifenil)-6-etil-3,6-di· hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona;
Analogamente, obtém-se por reacção de 3-(4-aminobenzil)-5-(3-metoxi-4 trifluormetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona com cloreto de trifluoracetilo: 3-(4-trifluoracetamidobenzil)-5-(3-metoxi-4-trifluormetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de acetilo: 3-(4-acetamidobenzil)-5-(3-metoxi-4-trifluormetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de metilsulfonilo: 3-(4-metilsulfonamidobenzil)-5-(3-metoxi-4-trifluormetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de propionilo: 3-(4-propionilaminobenzil)-5-(3-metoxi-4-trifluormetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de isobutirilo: 3-(4-isobutirilaminobenzil)-5-(3-metoxi-4-trifluormetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloroformiato de metilo: 3-(4-metoxicarbonilaminobenzil)-5-(3-metoxi-4-tridifluormetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadi azin-2-ona; com cloroformiato de etilo: i 40 / y 3 -(4-etoxicarbonilaminobenzil)-5-(3 -metoxi-4-trifluormetoxifenil)-6-etil-3,6*di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de metoxalilo: 3-(4-metoxalilaminobenzil)-5-(3-metoxi-4-trifluormetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloroformamida: 3-(4-ureidobenzil)-5-(3-metoxi-4-trifluormetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4- tiadiazin-2-ona; com cloreto de butirilo: 3-(4-butÍrilaminobenzil)-5-(3-metoxi-4-trifluormetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro- 1.3.4- tiadiazin-2-ona; com cloreto de pentanoilo: 3-(4-pentanoilaminobenzil)-5-(3-metoxi-4-trifluormetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de hexanoilo: 3-(4-hexanoilaminobenzil)-5-(3-metoxi-4-trifluormetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de pentafluorpropionilo: 3-(4-pentafluorpropionilaminobenzil)-5-(3-metoxi-4-trifluormetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de pivalilo: 3-(4-pivalilaminobenzil)-5-(3-metoxi-4-trifluormetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro- 1.3.4- tiadiazin-2-ona; com cloreto de ciclopentanocarboxílico: 41
{ 3-(4-ciclopentilcarbamoilbenzil)-5-(3-metoxi-4-trifluormetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona.
Analogamente, obtém-se por reacção de 3-(4-aminobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona com cloreto de trifluoracetilo: 3-(4-trifluoracetamidobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin- 2- ona, F. 176°; com cloreto de acetilo: 3 -(4-acetamidobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona, F. 186°; com cloreto de metilsulfonilo: 3- (4-metilsulfonamidobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin- 2- ona; com cloreto de propionilo: 3- (4-propionilaminobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona, F. 186; com cloreto de isobutirilo: 3-(4-isobutirilaminobenzil)-5-(3,4-dimetoxifeml)-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona, F. 137°; com cloroformiato de metilo: 3-(4-metoxicarbonilaminobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4- tiadiazin-2-ona; com cloroformiato de etilo: 42
3 -(4-etoxicarbonilaminobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-3,6-di-hidro-1,3,4- ' tiadiazin-2-ona; com cloreto de pivalido: 3-(4-pivalilaminobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2- ona; com cloreto de metoxalilo: 3-(4-metoxalilaminobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2- ona; com cloroformamida: 3 -(4-ureidobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de butirilo: 3-(4-butirilaminobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2- ona; com cloreto de pentanoilo: 3-(4-pentanoilaminobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2- ona; com cloreto de hexanoilo: 3-(4-hexanoilaminobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2- ona; com cloreto de pentafluorpropionilo: 3-(4-pentafluorpropionilaminobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4- tiadiazin-2-ona; com cloreto do ácido ciclopentanocarboxílico: 43
3-(4-ciclopentilcarbamoilbenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-3,6-di-hidro-1,3,4- t tiadiazin-2-ona;
Analogamente, obtém-se por reacção de 3-(4-aminobenzil)-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona com cloreto de trifluoracetilo: 3-(4-trifluoracetamidobenzil)-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona, F. 188°; com cloreto de acetilo: 3 -(4-acetamidobenzil)-5-(3 -etoxi-4-metoxifenil)-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de metilsulfonilo; 3-(4-metilsulfonamidobenzil)-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4- tiadiazin-2-ona; com cloreto de propionilo: 3-(4-propionilaminobenzil)-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona, F. 184°; com cloreto de isobutirilo: 3-(4-isobutirilaminobenzil)-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4- tiadiazin-2-ona; com cloroformiato de metilo: 3-(4-metoxicarbonilaminobenzil)-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4- tiadiazin-2-ona; com cloroformiato de etilo: 44 44
3-(4-etoxicarbonilaminobenzil)-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4- tiadiazin-2-ona, F. 95°; com cloreto de pivalilo: 3-(4-pivalilaminobenzil)-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin- 2- ona; com cloreto de metoxalilo: 3- (4-metoxalilaminobenzil)-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloroformamida: 3-(4-ureidobenzil)-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de butirilo: 3 -(4-butirilaminobenzil)-5-(3 -etoxi-4-metoxifenil)-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin- 2- ona; com cloreto de pentanoilo: 3- (4-pentanoilaminobenzil)-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona;; com cloreto de hexanoilo: 3-(4-hexanoilaminobenzil)-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4- tiadiazin-2-ona; com cloreto de pentafluorpropionilo: 3-(4-pentafluorpropionilaminobenzil)-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto do ácido ciclopentanocarboxílico: 45 ! 3-(4-ciclopentilcarbamoilbenzil)-5-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4- tiadiazin-2-ona.
Analogamente, obtém-se por reacção de 3-(4-aminobenzil)-5-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona com cloreto de trifluoracetilo: 3-(4-trifluoracetamidobenzil)-5-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3,6-di-hidro- 1.3.4- tiadiazin-2-ona, F 196°; com cloreto de acetilo: 3-(4-acetamidobenzil)-5-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4- tiadiazin-2-ona; com cloreto de metilsulfonilo; 3-(4-metilsulfonamidobenzil)-5-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3,6-di-hidro- 1.3.4- tiadiazin-2-ona; com cloreto de propionilo: 3-(4-propionilaminobenzil)-5-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3,6-di-hidro- 1.3.4- tiadiazin-2-ona, F. 103°; com cloreto de isobutirilo: 3-(4-isobutirilaminobenzil)-5-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3,6-di-hidro- 1.3.4- tiadiazin-2-ona; com cloroformiato de metilo: 3-(4-metoxicarbonilaminobenzil)-5-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloroformiato de etilo: 46 3-(4-etoxicarbonilaminobenzil)-5-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3,6-di-hidro- l,3,4-tiadiazin-2-ona, F. 72; com cloreto de pivalilo: 3 -(4-pivalilaminobenzil)-5-(3 -ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de metoxalilo: 3-(4-metoxalilaminobenzil)-5-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3,6-di-hidro- 1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloroformamida: 3-(4-ureidobenzil)-5-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4- tiadiazin-2-ona; com cloreto de butirilo: 3-(4-butirilaminobenzil)-5-(3 -ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de pentanoilo: 3-(4-pentanoilaminobenzil)-5-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3,6-di-hidro- 1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de hexanoilo: 3-(4-hexanoilaminobenzil)-5-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4- tiadiazin-2-ona; com cloreto de pentafluorpropionilo: 3-(4-pentafluorpropionilaminobenzil)-5-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto do ácido ciclopentanocarboxílico: 47
3-(4-ciclopentilcarbamoilbenzil)-5-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3,6-di-hidro- 1,3,4-tiadiazin-2-ona.
Analogamente, obtém-se por reacção de 3-(4-aminofenetil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona com cloreto de trifluoracetilo: 3-(4-trifluoracetamidofenetil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin- 2- ona; com cloreto de acetilo: 3- (4-acetamidofenetil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de metilsulfonilo; 3 -(4-metilsulfonamidofenetil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin- 2- ona; com cloreto de propionilo: 3 -(4-propionilaminofenetil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de isobutirilo: 3- (4-isobutirilaminofenetil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloroformiato de metilo: 3-(4-metoxicarbonilaminofenetil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4- tiadiazin-2-ona; com cloroformiato de etilo: 3-(4-etoxicarbonilaminofenetil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4- tiadiazin-2-ona; 48 48
com cloreto de pivalilo: 3-(4-pivalilaminofenetil)-5-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4- tiadiazin-2-ona; com cloreto de metoxalilo: 3-(4-metoxalilaminofenetil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2- ona; com cloroformamida: 3 -(4-ureidofenetil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de butirilo: 3-(4-butirilaminofenetil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2- ona; com cloreto de pentanoilo: 3-(4-pentanoilaminofenetil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3>4-tiadiazin-2- ona; com cloreto de hexanoilo: 3-(4-hexanoilaminofenetil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2- ona; com cloreto de pentafluorpropionilo: 3-(4-pentafluorpropionilaminofenetil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4- tiadiazin-2-ona; com cloreto do ácido ciclopentanocarboxílico: 3-(4-ciclopentilcarbamoilfenetil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4- tiadiazin-2-ona. 49 49
Analogamente, obtém-se por reacção de 3-(3-aminobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona com cloreto de trifluoracetilo: 3 -(3 -trifluoracetamidobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin- 2- ona; com cloreto de acetilo: 3 -(3 -acetamidobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de metilsulfonilo: 3- (3-metilsulfonamidobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin- 2- ona; com cloreto de propionilo: 3- (3-propionilaminobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de isobutirilo: 3-(3-isobutirilammobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2- ona; com cloroformiato de metilo: 3-(3-metoxicarbonilaminobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4- tiadiazin-2-ona; com cloroformiato de etilo: 3-(3-etoxicarbonilaminobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4- tiadiazin-2-ona; com cloreto de pivalilo: 50
/ 3-(3-pivalilaminobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2- ona; com cloreto de metoxalilo: 3 -(3 -metoxalilaminobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloroformamida: 3 -(3 -ureidobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; com cloreto de butirilo: 3-(3-butirilaminobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2- ona; com cloreto de pentanoilo: 3-(3-pentanoilaminobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2- ona; com cloreto de hexanoilo: 3-(3-hexanoilaminobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2- ona; com cloreto de pentafluorpropionilo: 3-(3-pentafluorpropionilaminobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4- tiadiazin-2-ona; com cloreto do ácido ciclopentanocarboxílico: 3-(3-ciclopentilcarbamoilbenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-3,6-di-hidro-l,3,4- tiadiazin-2-ona; !!«ΓΕ 51 !!«ΓΕ 51
EXEMPLO 7
Mistura-se uma solução de 1,4 g de 3-(4-aminobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona em 60 ml de diclorometano e 1 ml de trietilamina, sob arrefecimento e agitação, com 1,5 ml de brometo de butilo dissolvido em 20 ml de diclorometano e agita-se durante 3 horas. Elimina-se o dissolvente e processa-se como habitualmente. Obtém-se 3-(4-N,N-dibutilaminobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona. EXEMPLO 8
Aquece-se até à ebulição, durante duas horas, uma solução de 1,4 g de 3-(4-propionilaminobenzil)-5-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona [que se pode obter por reacção de 3-(4-aminobenzil)-5-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona com cloreto de propionilo] em THF depois da adição de um equivalente de iodeto de trifluormetilo.
Em seguida, elimina-se o dissolvente e processa-se como usualmente. Obtém-se 3-(4-propionilamino)-5-(3-trifluormetoxi-4-metoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona. EXEMPLO 9
Analogamente ao Exemplo 4, obtém-se por reacção de 3-(2-nitrobenzil)-5-(3,4-dimetoxi)-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona: 3-(2-aminobenzil)-5-(3,4-dimetoxi)-3,6-di-hidro-l ,3,4-tiadiazin-2-ona ("E"), F. 127°; de 3-(4-nitrobenzil)-5-(3-propoxi-4-metoxi)-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona: 3-(4-aminobenzil)-5-(3-propoxi-4-metoxi)-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona. F. 125°; de 3-(4-nitrobenzil)-5-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi)-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona:
V 52 \jue4 3-(4-aminobenzil)-5-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi)-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona, F. 123°. EXEMPLO 10
Analogamente ao Exemplo 6, obtém-se por reacção de "E" com cloreto de acetilo: 3-(2-acetamidobenzil)-5-(3,4-dimetoxi)-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona, F. 210°; com cloreto de trifluoracetilo: 3-(2-trifluoracetamidobenzil)-5-(3,4-dimetoxi)-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona, F. 200°.
Analogamente, obtém-se por reacção de 3-(4-aminobenzil)-5-(3-propoxi-4-metoxi)-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona com cloreto de acetilo: 3 -(4~acetamidobenzil)-5-(3 -propoxi-4-metoxi)-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona, sem ponto de fusão definido, amorfa; com cloreto de propionilo: 3 -(4-propionilaminobenzil)-5-(3 -propoxi-4-metoxi)-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin- 2- ona, F. 150°; com cloreto de trifluoracetilo: 3- (4-trifluoracetamido)-5-(3-propoxi-4-metoxi)-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona, F. 167°;
Os seguintes exemplos referem-se a composições farmacêuticas:
Exemplo A: Frascos para injecção
Ajusta-se para, com ácido clorídrico 2 n, pH 6,5 uma solução de 100 g de uma substância activa de fórmula I e 5 g de hidrogenofosfato de dissódio em 3 litros de água bidestilada, filtra-se em condições esterilizadas, embala-se em frascos para injecção, liofiliza-se em condições esterilizadas e fecha-se em condições esterilizadas. Cada frasco para injecção contém 5 mg de substância activa.
Exemplo B: Supositórios
Funde-se uma mistura de 20 g de uma substância activa de fórmula I com 100 g de lecitina de soja e 1400 g de manteiga de cacau, despeja-se em moldes e deixa-se arrefecer. Cada supositório contém 20 mg de substância activa.
Exemplo C: Solução
Prepara-se uma solução a partir de 1 g de uma substância activa de fórmula I, 9,38 g de NaH2PC>4.2 H2O, 28,48 g Na2HPC>4 . 12 H2O e 0,1 g de cloreto de benzalcónio em 940 ml de água bidestilada. Ajusta-se para pH 6,8, completa-se até 1 litro e esteriliza-se por radiação. Esta solução pode ser usada sob a forma de gotas para os olhos.
Exemplo D: Pomada
Misturam-se 500 mg de uma substância activa de fórmula I com 99,5 g de vaselina sob condições assépticas.
Exemplo E: Comprimidos
Comprime-se uma mistura de 1 kg de substância activa de fórmula I, 4 kg de lactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio de acordo com maneira usual para obter comprimidos, de forma que cada comprimido contenha 10 mg de substância activa.
Exemplo F: Drageias
Analogamente ao Exemplo E, prensam-se comprimidos que, em seguida, são recobertos, de modo usual, com um revestimento de sacarose, amido de batata, talco, tragacante e corante. 54 54
Exemplo G: Cápsulas
Embalam-se 2 kg de substância activa de fórmula I, de acordo com a maneira corrente, em cápsulas de gelatina dura, de modo que cada cápsula contenha 20 mg da substância activa.
Exemplo H: Ampolas
Filtra-se em condições esterilizadas, uma solução de 1 kg de substância activa de fórmula I em 60 1 de água bidestilada, embala-se em ampolas, liofiliza-se em condições esterilizadas e fecham-se as ampolas sob condições esterilizadas. Cada ampola contém 10 mg de substância activa.
Lisboa, ” 7 ÂGO, 2001
Dra. Maria ?ilvtna Ferrcira
Agente Oficiai dc · ; .o R. Castilho, Í)Q - 3? -Telefs. 213851559 - 2138150 50

Claims (5)

1 1
I. REIVINDICA ÇÕES 1. Derivados de arilalquil-tiadiazinona de fórmula I R
S N-N )=0 \
na qual R e R respectivamente significam, independentemente um do outro, H ou A, R3 e R4 respectivamente significam, independentemente um do outro, -OH, -OR10, -S-R10, -SO-R10, -SO2-R10, Hal, metilenodioxi, -NO1, -NH1, -NHR10 ou -NR10RU, R5 significa um radical fenilo não substituído ou monossubstituído ou dissubstituído por R6 e/ou R7, Q significa alquileno com 1-6 átomos de C, R6 e R7 respectivamente significam, independentemente um do outro, -NH2, -NR8R9, -NHR10, -NR10Rn, -NO2, Hal, -CN, -OA, -COOH ou -COOA, R8 e R9 respectivamente significam, independentemente um do outro, H, acilo com 1 -8 átomos de C, que pode ser substituído por 1-5 átomos de F e/ou de Cl, -COOA, -S-A, -SO-A, -S02A, -CONH2, -CONHA, -CONH2, -CO-COOH, -CO-COOA, -CO-CONH2, -CO-CONHA ou -CO-CONA2, A significa alquilo com 1-6 átomos de C, que pode ser substituído por 1-5 átomos de F e/ou de Cl, R10 e R11 respectivamente significam, independentemente um do outro, A, cicloalquilo com 3 - 7 átomos de C, metilenocicloalquilo com 4-8 átomos de C ou alcenilo com 2-8 átomos de C e Hal significa F, Cl, Br ou I, assim como, os seus sais fisiologicamente aceitáveis. 1. 1 Um enantiómero de um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação < 2
3. (a) 3-(4-nitrobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona; (b) 3-(4-aminobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona; (c) 3-(4-trifluoracetamÍdobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona; (d) 3-(4-acetamidobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona; (e) 3-(4-metoxibenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-l,3,4-tiadiazin-2-ona: (f) 3-(2,6-diclorobenzil)-5-(3,4-dimetoxifenil)-6-etil-3,6-di-hidro-1,3,4-tiadiazin-2-ona.
4. Processo para a preparação de compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, assim como, dos seus sais, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula II
na qual R1, R2, R3 e R4 têm as significações referidas, com um composto de fórmula III R5-Q-X III, na qual R5 e Q têm as significações mencionadas e X significa Cl, Br, OH ou um grupo OH esterificado reactivo, 3 3 radical R5 num outr
ou, pelo facto de num composto de fórmula I, se transformar um radical R5 num outr radical R5, em que se reduz um grupo nitro, se alquila ou acila um grupo amino primário ou secundário, ou se hidrolisa um grupo ciano, e/ou, eventualmente, se fazer reagir um composto que corresponde à fórmula I, mas no entanto em vez de R3 e/ou R4 contém um ou dois grupos OH livres, com um composto de fórmula R3-X ou R4-X, em que R3, R4 e X têm as significações indicadas e/ou se transformar uma base de fórmula I num seu sal por tratamento com um ácido.
5. Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se conferir uma forma de dosagem apropriada a um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, e/ou um seu sal fisiologicamente aceitável, em conjunto com pelo menos uma substância veicular ou auxiliar sólida, líquida ou semilíquida.
6. Composição farmacêutica, carácterizada por um teor em pelo menos um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, e/ou um seu sal fisiologicamente aceitável.
7. Utilização de um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, e/ou de um seu sal fisiologicamente aceitável, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças. Usboa, „ 7 A60> 2001
Dra. Maria Silvina Ferreira
Agente Oí R. C o ' Teieii..kiôb1òo9 · 213815050
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