PT765866E

PT765866E - Preparacao de (s)-(-)- e (r)-(+)-desoxispergualina opticamente activa e seus novos intermediarios

Info

Publication number: PT765866E
Application number: PT96307002T
Authority: PT
Inventors: Xuebao Wang; John K Thottathil
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1995-09-26
Filing date: 1996-09-26
Publication date: 2001-03-30
Also published as: ES2153940T3; DK0765866T3; GR3035317T3; AU6583096A; ATE197949T1; EP0765866B1; DE69611136D1; CA2183917A1; EP0765866A3; JP2854289B2; AU717834B2; EP0765866A2; JPH09110822A; US5869734A; DE69611136T2

Description

.r·· 1

Descrição “Preparação de (S)-(-)- e (RH+)-desoxispergualina opticamente activa e seus novos intermediários” A presente invenção divulga um novo processo para a preparação de desoxispergualina e dos seus sais representados pela fórmula estrutural:

I

HzN

NH: II o II,c>

OH ^(CHa)etf

C H O Η H N N (CHz), X(CH2)3 nh2 com a designação de N-[4-(3-aminopropil)-aminobutil]-2-(w-guanidino-ácido gordo--amido)- 2-substituído-etanamidas. Os compostos de fórmula estrutural I estão descritos nas patentes de invenção norte-americanas n® 4 518 532,4 525 299 e 5 162 581 (aqui incorporadas por referência). Os compostos de fórmula estrutural I podem existir sob as formas de (S)-(-)-e (R)-(+)-desoxispergualina opticamente activas representadas respectivamente pelas fórmulas estruturais

IA

IB

HjN

NH H O OH 11 1 Ϊ C\ /N\ (CH2)4H s X(CH2)3^ nh2 2 η2ν ο ΟΗ II ? II ^C\ /C\S,/*"* ίΤ S Η 0 Μ Η Η Ν /NV / NcH2)« ^(CHab^ νη2 A invenção também compreende novos intermediários utilizáveis para a preparação dos compostos de fórmulas estruturais I, IA e IB.

Os compostos de fórmulas estruturais I, IA e IB possuem actividade antitumoral e diversas outras actividades biológicas e farmacológicas. O novo processo da presente invenção pode ser executado fazendo reagir um composto de fórmula estrutural

U

FOHN

NR II çh3

9 t ^(CH2)e nT h H n o em que os símbolos Re R1 representam grupos de protecção do azoto, tais como benziloxicarbonilo ou t-butoxicarbonilo (BOC), com um composto de fórmula estrutural ΙΠ h2n (CH2)4- Ν' NHR3 (ch2)3· em que os símbolos R2 e R3 representam grupos de protecção do azoto, tais como benziloxicarbonilo ou BOC, na presença de um agente de condensação/desidratação, tal como anidrido do ácido propil-fosfónico, e de uma base orgânica ou inorgânica, tal como trietilamina (TEA), l,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN) ou diisopropiletilamina (DIPEA), etc., num 3 solvente orgânico, tal como cloreto de metileno, tolueno, tetra-hidrofurano, etc.., para se obter novos compostos de fórmula estrutural

IV fH3 C *·«ιι

R’HN

NR II ^ .C^^(CH2)e H

í? ? C^N^C' H H R2 1 \ (CH2)3 NHR3

Os compostos de fórmula estrutural IV podem então ser convertidos no produto final desejado de fórmula estrutural I por desprotecção e hidrogenólise, conforme é do conhecimento dos especialistas na matéria.

Os compostos de fórmula estrutural H são novos intermediários que consistem de misturas de diastereómeros que satisfazem às fórmulas estruturais IIA e I1B: ΠΑ

R'HN

IIB

R’HN ch3

C * C ,(CH2fe ^N Η O H

NR

NR O li ch3.......ir

H

Η O

Nesta altura os compostos de fórmulas estruturais IIA e IIB podem ser separados por métodos convencionais, tais como cromatografia e/ou cristalização, podendo ser utilizados individualmente ou sob a forma de uma mistura nos passos subsequentes. 4

Os compostos de fórmula estrutural Π podem ser preparados efectuando o tratamento de um composto de fórmula estrutural

V

OH

H com um agente de acilação, tal como as substâncias de uma das fórmulas gerais (XC0)20 ou XC(0)C1 (em que o símbolo X representa um grupo alquilo (tal como metilo) ou um grupo arilo (tal como fenilo)), num solvente orgânico, tal como cloreto de metileno, tolueno, tetra-hidrofurano, etc., na presença de uma base, tal como piridina, l,8[5.4.0]undec--7-eno (DBU) ou DIPEA, etc., para se obter um composto de fórmula estrutural

VI

Faz-se então reagir os compostos de fórmula estrutural VI com um álcool benzíbco opticamente activo, tal como o álcool (R)-fenetílico, o álcool (S)-fenetílico, etc., na presença de um ácido de Lewis, tal como EtAlCk, BF30EÍ2, MgBr2, AICI3, etc., num solvente orgânico, tal como cloreto de metileno, tolueno, etc., para se obter os compostos de fórmula estrutural vn 5

, ., ,,. , τ ·ΛΙτ μο/λη κΟΗ, etc., num solvente orgânico polar, tal hidrólise com bases, tais como LiOH, NaOH, ° o ,, , nu misturas destes solventes, para se obter os como tetra-hidrofurano/agua, agua, um álcool ou nu»““ ’ v novos compostos de fórmula estrutural Π.

Fm alternativa, é possível preparar directamente compostos de fórmula estrutural VII fazendo reagir um composto de fórmula estrutural V com um álcool benzílico opticamente activo, tal como álcool (R)-fenetílico, álcool (S)-fenetílico, etc., na presença de um ácido de Lewis, tal como EtAlCl2, BF3OEt2, MgBr2, A1C13, etc., num solvente orgânico, tal como cloreto de metileno, tolueno, etc..

Os compostos de fórmula estrutural VII consistem de uma mistura de dois diastereómeros e são representados pelas fórmulas estruturais VIIA e VIIB:

VIIA

II

? ? H || o

VIIB 6 CHa

podendo ser separados nesta altura por métodos convencionais, tais como a cromatografia e/ou a cristalização, ou então ser utilizados sob a forma de mistura nos passos subsequentes.

Os compostos de fórmula estrutural VII (VIIA e VIIB) são novos intermediários e a reacção dos compostos de fórmula estrutural V para formar compostos de fórmula estrutural VII (VILA e VIIB) constitui um processo novo.

Os compostos de fórmulas estruturais VIIA e VIIB também podem ser submetidos a uma reacção de hidrólise com bases, tais como LiOH, NaOH, KOH, etc., num solvente orgânico polar, tal como tetra-hidrofurano/água, água, um álcool ou misturas destes solventes, para se obter os novos compostos de fórmula estrutural II. Faz-se observar que os compostos de fórmula estrutural VIIA dão origem a compostos de fórmula estrutural IIA e os compostos de fórmula estrutural VIIB originam compostos de fórmula estrutural ΠΒ.

Os compostos de fórmula estrutural V são conhecidos e podem ser preparados pelo processo descrito em J. Org. Chem., 52, 1700-1703 (1987), obra esta que aqui se considera incorporada por referência, ou então podem ser obtidos pelo processo ilustrado no esquema A de reacção seguinte:

7 Esquema A Ο H,N MH NR NR II II ll C\ — bCHs RTHN SCH3 R’HN 1 2 NR H 0 II .a NR II .C^

II ✓c\

(CHj)e OH

R1HN^ H (CH2)6 1 nh2

R1HN O OH /0CH3 (Ch2), ^isT H 0

Faz-se reagir o composto (1) com um reagente de grupos de protecção, tal como o clorofoimato de benzilo, num sistema solvente misto, tal como uma solução aquosa de hidróxido de sódio (IN) e cloreto de metileno, para se obter o produto diprotegido (2). Efectua-se a conversão do composto (2) no derivado ácido (3) num solvente orgânico, tal como tetra-hidrofurano e água, na presença de uma base orgânica ou inorgânica, tal como bicarbonato de sódio e ácido 7-amino-heptanóico. Depois aquece-se a mistura de reacção a uma temperatura compreendida entre cerca de 55°C e 75°C durante um período compreendido aproximadamente entre 4 e 13 horas (de preferência a cerca de 65°C durante cerca de 6 horas) até a conversão estar completa. O produto (3) é obtido por precipitação a partir de água. O derivado ácido (3) é convertido no correspondente derivado amidado (4) por um procedimento em dois passos. O primeiro passo consiste em preparar um éster activado utilizando um agente de acoplamento, tal como N-hidroxi-succinimida (NHS) ou diciclo-hexilcarbodiimida (DCC), num solvente orgânico, tal como tetra-hidrofurano ou acetonitrilo. O segundo passo consiste no tratamento do éster activado resultante com uma amina, tal como uma solução metanólica de amónia, para se obter a amida (4) desejada. Finalmente, efectua-se a 8 condensação da amida (4) com um composto de grupo 1,2-dicarbonilo, tal como o glioxilato de metilo, num solvente orgânico, tal como o tetra-hidrofinano, a uma temperatura compreendida entre cerca de 25°C e 45°C e durante um período compreendido aproximadamente entre 2 e 30 horas (de preferência à temperatura de 45°C durante cerca de 18 horas) para se obter o amidol de fórmula estrutural V.

Os compostos de fórmula estrutural ΙΠ são conhecidos e podem ser preparados pelo procedimento descrito em Journal of Aníibiotics, XLI 1629 (1988), obra que aqui se considera incorporada por referência, ou então pelo processo ilustrado no esquema B de reacção seguinte: Esquema B

Z

I HC1 IN, H20, 4 0°C, 3 horas Rendimento de cristalização de 40% a parti r do composto 5

CBZC1, NaHCOs (sat.) THF, H20, 0°C, 91% 9

^(CHjk x^(CH2)3.

NHZ 2 NH2NH2, EtOH 85*C, 2hrs, 99% ^(CH2)4N. (CH2)3\ H2N^ ^ " nhz 12

Faz-se reagir o composto espermidina (¾ comercialmente disponível com um composto carbonilado, tal como o formaldeído, para se obter espermidina Ni,N4-protegida (6), composto este que é depois convertido na espermidina protegida em N8 com ftalimido (8) (através do intermediário (7) não isolado) por reacção com N-carbetoxiftalimida, seguindo-se a hidrólise ácida. Faz-se então reagir a Ng-ftalimido-espermidina (8) com um reagente de grupos de protecção, tal como cloreto de benziloxicarbonilo (CBZC1), para se obter o composto N1N4-di-Z-N8-ftalimido-espermidina (em que 0 símbolo Z nas fórmulas (8) e (9) representa um grupo benziloxicarbonilo). A remoção do grupo ftalimido por hidrogenólise proporciona 0 composto NiN4-di-Z-espermidina (10).

Os compostos de fórmula estrutural IV consistem de uma mistura de dois diastereómeros, conforme representado pelas fórmulas estruturais 1VA e IVB:

IVA

NR R’HN^ CH2)e

P ? C^N^C H CH3 L· -"(g)

H

H Y tCH2)T (CH2)3 O . NHR3

10 IVB

(CH2)3- NHR3

Nesta altura é possível separar os compostos de fórmula estrutural IVA e IVB por métodos convencionais, tais como a cromatografia ou a cristalização. Faz-se observar que no caso se utilizar um composto de fórmula estrutural Π sob a forma de uma mistura de dias-tereómeros (ΠΑ e ΠΒ) para o acoplamento com o composto de fórmula estrutural ΙΠ, então os compostos de fórmula estrutural IV irão ser obtidos sob a forma de uma mistura de dois diastereómeros (IVA e IVB). No entanto, no caso de se utilizar os diastereómeros individuais ΠΑ ou IIB separados para o acoplamento com o composto de fórmula estrutural ΙΠ, então obter-se-á o produto diastereomérico correspondente IVA ou IVB. Faz-se observar que estes diastereómeros puros, tais como os compostos de fórmula estrutural IVB, podem ser isomerizados com uma base, tal como TEA ou DBU, para se obter uma mistura de compostos de fórmulas estruturais IVA e IVB (de igual modo, a isomerização de um composto de fórmula estrutural IVA origina uma mistura de compostos de fórmulas estruturais IVA e IVB; um composto de fórmula estrutural V11A origina uma mistura de compostos de fórmulas estruturais VDA e V1IB; e um composto de fórmula estrutural VIIB origina uma mistura de compostos de fórmulas estruturais VOA e VIIB).

Os exemplos e preparações a seguir apresentados descrevem o modo e o processo para a preparação e utilização das variantes preferidas da invenção, possuindo um intuito ilustrativo e 11 não limitativo. Faz-se observar que podem existir outras variantes que façam parte do espírito e do âmbito da invenção, conforme definido pelas reivindicações aqui anexas.

Exemplo 1 (R)-(+)-enantiómero do sal tricloridrato de 15-desoxispergualina A. N,N’-Bis(benziloxicarbonil)-S-inetil-isotioureia

Num balão de três entradas e de fundo redondo, com a capacidade de 5 L e equipado com um funil de adição de 250 mL, adicionou-se lentamente, recorrendo ao funil de adição, à temperatura ambiente e sob agitação vigorosa, uma quantidade de 161 mL (1075 mmol) de cloroformato de benzilo (Aldrich, 95%) a uma solução de 74,6 g (525 mmol) do sal sulfato de 2-metil-2-tiopseudoureia em 1050 mL (1050 mmol) de uma solução IN de hidróxido de sódio. Após a adição, manteve-se sob agitação e verificou-se a reacção por CCF. A reacção terminou ao fim de aproximadamente 20 horas. Depois de ter desaparecido todo o intermediário mono-CBZ (benziloxicarbonilo), transferiu-se a mistura de reacção para um funil de separação com a capacidade de 4 L. Separou-se a camada aquosa e extraiu-se com 1,28 L de hexano. Combinou-se os extractos com a camada de cloreto de metileno. Lavou-se a camada orgânica combinada, utilizando para tal 553 mL de NaH2P04 (5,7%, 533 mL, pH da solução de lavagem ~5) e salmoura (2 x 533 mL). Secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se num evaporador rotativo. Secou-se o óleo residual resultante numa bomba aspirante até se atingir um peso constante. Seguidamente efectuou-se a remoção, utilizando um liofilizador, dos produtos residuais que consistiam de cloroformato de benzilo, cloreto de benzilo e possivelmente álcool benzílico. O óleo espesso resultante cristalizou em repouso ao fim de aproximadamente 6 horas. Fragmentou-se o sólido, tendo a secagem prosseguido até 12 se obter um peso constante ao fim de 2 dias. Comprovou-se por RMN-JH e CCF que o composto impuro em epígrafe, assim obtido (182 g, rendimento de 97%), era suficientemente puro para ser utilizado na reacção subsequente sem mais purificação. r B. Acido 7-[N,N’-bis(benziloxicarbonil)-guamdino]-heptanóico

Preparou-se uma mistura de 52 g (360 mmol) de ácido 7-amino-heptanóico e 67,2 g (800 mmol, 2 equivalentes) de bicarbonato de sódio em 200 mL de tetra-hidrofurano e 800 mL de água, agitou-se vigorosamente e aqueceu-se a uma velocidade constante (sem exotermia) até uma temperatura compreendida entre 60°C e 65°C durante 1 hora, sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se à mistura de reacção uma solução de 144 g (400 mmol, 1,1 equivalentes) em 600 mL de tetra-hidrofurano num fluxo constante durante 5 minutos. Não foi observada a ocorrência de nenhuma exotermia no decurso da operação de adição. Agitou-se a mistura heterogénea e manteve-se a uma temperatura compreendida entre 60°C-65°C e refluxo suave. Ao fim de aproximadamente 1 hora teve início a libertação lenta e constante de gás, a qual continuou o longo de toda a reacção. Verificou-se a evolução da reacção pela velocidade de libertação do gás formando bolhas em meio líquido e por CCF. Considerou-se que a reacção estava completa ao fim de 5 horas, deixou-se então arrefecer até à temperatura ambiente e diluiu-se com 1,5 L de água. Lavou-se a mistura de reacção com acetato de etilo (3 x 500 mL). Separou-se a fase aquosa (pH ~10), arrefeceu-se para 0°C-5°C e acidificou-se cuidadosamente com cerca de 1 L de ácido fosfórico 0,85M frio (0°C-5°C), sob agitação. O produto precipitou sob a forma de um sólido branco, recolheu-se por filtração, lavou-se com água (2 x 1 L) e secou-se por compressão sob um tecido de plástico in vacuo durante 18 horas. Isolou-se 13 um total de 138,8 g do composto em epígrafe, obtendo-se um rendimento de 85% com base na quantidade de ácido 7-amino-heptanóico utilizado. Por análise e comparação do seu espectro de RMN-'Η e dos dados de CCF com um padrão conhecido, confirmou-se a identidade do produto e a sua adequadibilidade para transformações subsequentes. C. Amida do ácido 7-[N,N’-bis(benziIoxicarbonil)-guanidino]-heptanóico

Sob uma atmosfera de azoto dissolveu-se 169 g (370 mmol) do composto B em epígrafe e 64,5 g (560 mmol, 1,5 equivalentes) de 1-hidroxi-succinimida em 750 mL de di-metilformamida e depois agitou-se à temperatura ambiente (aproximadamente 20°C, sem exotermia). A esta solução adicionou-se 142 g (740 mmol, 2 equivalentes) de cloridrato de 1--etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (WSC, também sem exotermia). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente. Por análise por CCF considerou-se que a formação do éster de hidroxi-succinimida intermediário estava completa ao fim de aproximadamente 5 horas.

Arrefeceu-se a mistura de reacção para 10°C (temperatura interna) e acrescentou-se uma solução de amónia 2,0M em metanol (370 mL, 2 equivalentes) num fluxo contínuo durante aproximadamente 5 minutos. Observou-se a ocorrência de uma exotermia (10°C--30°C) que subsistiu ainda durante aproximadamente 15 minutos depois de se completar a adição da solução de amónia. Agitou-se a mistura de reacção durante mais 45 minutos à temperatura ambiente e depois verificou-se por CCF que a reacção estava completa. Verteu-se a mistura de reacção sobre 6 L de água. O produto precipitou sob a forma de um sólido branco que foi removido por filtração e depois submetido a lavagem com água (2x1 L), com 14 uma solução aquosa diluída de ácido fosfórico (pH 3, 1 L) e finalmente com água (4x1 L). Secou-se o sólido por compressão sob um tecido de plástico in vacuo de um dia para o outro. Efectuou-se ainda outra secagem por destilação azeotrópica de uma suspensão do produto em tolueno. O processo produziu um total de 164 g do composto em epígrafe para um rendimento de 87%. Por análise e comparação dos dados de RMN-’Η e de CCF obtidos para este composto com os dados obtidos anteriormente para compostos padrão conhecidos, confirmou-se a identidade do produto e a sua adequadibilidade para novas transformações. D. Éster metílico de 7-[N,N’-bis(benzUoxicarbonil)-guanidino]-heptanofl-(R,S)-2-hidroxi-glicina

Sob uma atmosfera de azoto, preparou-se uma suspensão de 164 g (361 mmol) do composto C em epígrafe e de 63,5 g (720 mmol, 2 equivalentes) de glioxilato de metilo em 1,2 L de tetra-hidrofurano e aqueceu-se a um ritmo constante até à temperatura de 45°C durante 45 minutos (sem exotermia). Durante a primeira hora de reacção todos os sólidos foram dissolvidos, tendo sido obtida uma solução de cor amarelo ténue. A reacção prosseguiu a 45°C durante aproximadamente 18 horas (de um dia para o outro) e foi então analisada por CCF que demonstrou que a reacção estava completa.

Deixou-se a mistura de reacção arrefecer até à temperatura ambiente e depois concentrou--se in vacuo para se obter um óleo amarelo viscoso. Dissolveu-se o óleo em 250 mL de acetato de etilo, introduziu-se um inoculo de cristais obtidos a partir de um padrão conhecido do produto e guardou-se durante 18 horas (de um dia para o outro) à temperatura de -20°C. Removeu-se por filtração uma primeira colheita de produto sob a forma de um sólido 15 cristalino branco e lavou-se com 200 mL de acetato de etilo frio (-20°C) e com uma quantidade compreendida entre 50 mL e 100 mL de n-hexano. Depois secou-se o produto in vacuo, tendo sido obtido um total de 102 g do composto em epígrafe para um rendimento de 52%. A identidade do produto e a sua adequadibilidade para novas transformações foram determinadas por comparação dos seus dados de RMN-1!! e CCF com padrões conhecidos. E. Éster metílico de 7-[N,N’-bis(benziloxicarbonil)-guanidino]-heptanoíl-(R,S)-2-(R--sec-fenetoxi)-glicina

Num balão de três entradas e de fundo redondo, com a capacidade de 5 L e equipado com um mecanismo de agitação, um tubo de árgon e um funil de adição de 250 mL, dissolveu-se 100 g (171 mmol) do composto D em epígrafe em 2 L de cloreto de metileno (garrafa aberta no momento). Arrefeceu-se a solução para 0°C (interna) em banho de gelo. Adicionou-se gota a gota, através do funil de adição, 225 mL (2,986 mmol) de piridina anidra. A temperatura interna manteve-se abaixo de 3°C no decurso da adição. De um modo idêntico acrescentou-se 130 mL (1,493 mmol) de anidrido acético puro. Aqueceu-se a mistura de reacção resultante até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 hora. A análise por CCF indicou que a reacção estava completa. Arrefeceu-se a mistura de reacção amarelada para 5°C e extinguiu-se por adição gota a gota de 55 mL (1,453 mmol) de metanol anidro. Depois de se agitar durante 15 minutos à temperatura de 5°C, evaporou-se a mistura de reacção para se obter um resíduo oleoso. Adicionou-se ao resíduo 500 mL de tolueno anidro e concentrou--se num evaporador rotativo. Repetiu-se mais três vezes as operações de adição e remoção do tolueno anidro até as análises por CCF e RMN-1H mostrarem que o resíduo não continha nenhuma piridina. 16

Dissolveu-se novamente o óleo amarelado resultante em 2 L de cloreto de metileno. Arrefeceu-se a solução para -78°C e adicionou-se gota a gota 460,8 mL (460,8 mmol) de EtAlCl2 (1,0 M em hexano), utilizando-se para tal um funil de adição, sob uma atmosfera de árgon. Ao fim de 10 minutos de agitação, acrescentou-se pelo mesmo processo uma mistura constituída por 33,2 mL (276,4 mmol) de álcool R-fenetílico puro e 48,2 mL (276,4 mmol) de diisopropiletilamina. Aqueceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 horas. A análise por CCF indicou que a reacção estava completa. Arrefeceu-se para -78°C e extinguiu-se por adição lenta de 100 mL dé uma solução aquosa saturada de tartarato de potássio e sódio seguida de 100 g de tartarato de potássio e sódio no estado sólido. Aqueceu-se a mistura até 0°C e agitou-se durante 3 horas. Filtrou-se a mistura fria através de uma camada de celite. Lavou-se o filtrado com uma solução de sal de Rochelle (3 x 500 mL), secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se para se obter 150 g de óleo impuro, o qual se fez passar através de uma camada de gel de sílica (300 g, 23-40 pm), efectuando a eluição com acetato de etilo a 33%-50% em hexano. Evaporou-se os solventes para se obter 104 g do éster metílico em epígrafe, puro sob o ponto de vista espectroscópico, sob a forma de um óleo espesso e com um rendimento de 74%. F. 7-[N,N’-Bis(benzíloxicarbonil)-guanidino]-heptanofl-(R,S)-2-(R-sec-fenetoxi)-glicÍna A uma solução de 88 g (136 mmol) do composto E em epígrafe em 3 L de tetra--hidrofurano, contida num balão de três entradas e de fundo redondo, com a capacidade de 5 L e equipado com um mecanismo de agitação e um funil de adição, adicionou-se gota a gota 843 mL de hidróxido de lítio (0,2M). Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 1 17 hora a análise por CCF indicou que a reacção estava completa. Evaporou-se o tetra-hidrofurano (temperatura do banho <40°C) e diluiu-se a camada aquosa com 1L de acetato de etilo e 850 mL de ácido fosfórico (0,2M). Separou-se a camada aquosa e extraiu-se com acetato de etilo (2 x 200 mL). Combinou-se as camadas orgânicas, lavou-se com salmoura (2 x 500 mL), secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se para se obter 80 g do ácido em epígrafe, puro sob o ponto de vista espectroscópico, com o aspecto de um óleo espesso e com um rendimento de 93%. G. Ni,N4-Bis(benziloxicarbonil)-espennidma A uma suspensão de 60 g (110,1 mmol) de N|N4-di-Z-N8-flalimido-espermidina (10-N--ftaloíl-l,5-di-Z-l,5,10-triazadeceno) em 120 mL de etanol, contida num balão de fundo redondo com a capacidade de 200 mL, equipado com um condensador, adicionou-se, sob uma atmosfera de azoto, 12,1 mL (385,3 mmol) de hidrazina Aqueceu-se a mistura à temperatura de 75°C durante 3 horas. A análise por CCF indicou que a reacção estava completa. Formou-se um sólido branco no final da reacção. Removeu-se o sólido por filtração à temperatura ambiente e lavou-se com tolueno (4 x 100 mL). Procedeu-se a diversas operações de filtração para remover o sólido restante no filtrado. Evaporou-se o filtrado. Dissolveu-se o resíduo oleoso por filtração e lavou-se com tolueno (2 x 100 mL). Transferiu-se o filtrado para um funil de separação com a capacidade de 4 L, diluiu-se com acetato de etilo até se obter um volume de 500 mL e lavou-se com salmoura (3 x 500 mL). Secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se para se obter um óleo espesso incolor. Obteve-se um peso constante de 49 g após a evaporação azeotrópica com tohiena(3 x 200 mL) e três horas de secagem em vácuo intenso. 18 H. Tetra-CBZ-(R,S)-ll-(R-sec-fenetoxi)-15-desoxispergualma

Num balão de três entradas e de fundo redondo, com a capacidade de 2 L e equipado com um mecanismo de agitação, dissolveu-se 70 g (110,6 mmol) do composto F em epígrafe e 49 g (118,6 mmol) do composto G em epígrafe em 750 mL de cloreto de metileno. Arrefeceu-se a solução para -5°C. Utilizando uma seringa, acrescentou-se 30,8 mL (221,0 mmol) de trietílamina e depois adicionou-se gota a gota 105,52 g (165,8 mmol) de PPA (solução em acetato de etilo a 50%). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura de -5°C durante 1 hora. Em seguida diluiu-se com 500 mL de acetato de etilo e extinguiu-se por adição de uns quantos pedaços de gelo. Transferiu-se a mistura para um funil de separação com a capacidade de 4 L e diluiu-se ainda com 1,5 L de acetato de etilo. Separou-se a camada orgânica e lavou-se com NaH2P04 (57% em salmoura, 3 x 800 mL). Secou-se sobre sulfato de sódio, evaporou-se até se obter um volume de 500 mL, filtrou-se através de uma camada de gel de sílica (23-40 pm, 500 g) e lavou-se com acetato de etilo a 50%-75% em hexano. Concentrou-se o filtrado para se obter 115 g de uma mistura de dois diastereoisómeros com o aspecto de um óleo espesso impuro. I. Tetra-CBZ-R-1 l-(R-sec-fenetoxi)-15-desoxlspergualma

Separou-se a mistura diastereomérica impuro, constituída pelos diastereoisómeros do composto H em epígrafe (total de 233 g), ao longo de 4 dias por CLER em fase normal para se obter 92 g do diastereoisómero em epígrafe com o aspecto de um óleo espesso e 118 g do segundo diastereoisómero (tetra-CBZ-S-ll-(R-sec-fenetoxi)-15-desoxispergualina) com o aspecto de um sólido branco. Foram utilizados 65 galões de acetato de etilo e 10 galões de 19 hexano, tendo sido realizadas 15 injecções para carregar 223 g da mistura. Foram executadas mais 11 injecções para separar as fracções contaminadas de mistura. J. (R)-(+)-15-desoxispergualina

Dissolveu-se 91 g (88,6 mmol) do composto I em epígrafe em 2 L de metanol e 0,2 L de ácido acético. Adicionou-se a solução resultante a um balão de três entradas e de fundo redondo, com a capacidade de 5 L e equipado com um dispositivo pneumático de agitação mecânica, um tubo de admissão de hidrogénio/árgon e um tubo de saída ligado a um sifão, câmara hipobárica, reservatório de óleo para o gás borbulhar e um balão. Carregou-se o balão com 28 g de paládio a 5% sobre carvão, 14 g de paládio a 10% sobre carvão e 36 g de Pd(OH)2/C a 20% em mistura com 1 L de metanol e 0,1 L de ácido acético. Agitou-se a solução heterogénea à temperatura ambiente durante 20 horas no balão em atmosfera de hidrogénio sob pressão. A análise por RMN indicou que a reacção estava completa em 90%-95%. Através de um funil de adição de pó, juntou-se à mistura de reacção mais 20 g de paládio a 10% sobre carvão (humedecido) e 5 g de Pd(OH)2/C a 20% (humedecido). Manteve-se sob agitação durante mais 10 horas. Depois removeu-se os catalisadores por filtração através de uma camada de celite e lavou-se com água (4 x 750 mL). Reduziu-se o volume da solução de água/metanol/ácido acético para 3 L à temperatura ambiente. Lavou-se a camada aquosa resultante com cloreto de metileno (3x1 L). Evaporou-se ligeiramente e depois liofílizou-se em dois balões de fundo redondo com a capacidade de 5 L para se obter 42 g(HI 93,5%) de triacetato de (R)-(+)-l 5-desoxispergualina impura, composto este que foi ainda purificado por cromatografia em colunas ‘CM Sephadex C-25’ e ‘Sephadex LH-20’ para se obter uma solução 20 metanólica do composto em epígrafe puro. Converteu-se o sal triacetato no correspondente sal tricloridrato na coluna de ‘CM Sephadex C-25’ utilizando cloreto de sódio. K. (R).(+)-Enantiómero do sal tricloridrato de 15-desoxispergualina

Evaporou-se o composto J em epígrafe num evaporador rotativo e depois secou-se sob vácuo intenso para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco em dois lotes (20 g e 13 g).

Exemplo 2 (S).(-)-Enantióniero do sal tricloridrato de 15-desoxispergualina

Dissolveu-se 65 g (63,3 mmol) do “segundo diastereoisómero” (tetra-CBZ-(S)-ll-(R--sec-fenetoxi)-15-desoxispergualina; composto preparado conforme descrito na secção para o composto I em epígrafe do Exemplo 1) em 1,73 L de metanol e 173 mL de ácido acético. Adicionou-se a solução resultante a um balão de três entradas e de fundo redondo, com a capacidade de 5 L e equipado com um dispositivo pneumático de agitação mecânica, um tubo de admissão de hidrogénio/árgon e um tubo de saída ligado a um sifão, câmara hipobárica, um reservatório de óleo para o gás borbulhar e um balão. Carregou-se o balão com 39 g de paládio a 5% sobre carvão e 26 g de Pd(OH)2/C a 20% em mistura com 870 mL de metanol e 87 mL de ácido acético. Agitou-se a solução heterogénea à temperatura ambiente durante 20 horas no balão em atmosfera de hidrogénio sob pressão. A análise por RMN indicou que a reacção estava completa. Depois removeu-se os catalisadores por filtração através de uma camada de celite e lavou-se com água (4 x 500 mL). Concentrou-se a solução de água/metanol/ 22

Dissolveu-se 1 g de 7-[N,N’-bis(benziloxicarbonil)-guanidiiio]-heptanoíl-(S)-2-(R-sec--fenetoxi)-glicma (mistura de diastereómeros A:B a 96:4) em 4 mL de tolueno e filtrou-se os cristais para se obter um rendimento de 95% com uma proporção de 98,5:1,5 (diastereómeros A:B). A recristalização a partir de 8 mL de tolueno (1 g em 8 mL) proporcionou um rendimento de 74% com uma proporção de 99,9:0,1 de A:B.

Exemplo 4 T etra-CBZ-(S)-l l-(R-sec-fenetoxi)-15-desoxispergualina

Num balão de três entradas e de fundo redondo, com a capacidade de 25 mL e equipado com um mecanismo de agitação, dissolveu-se 0,29 g (0,46 mmol) do composto em epígrafe do exemplo 3 e 0,39 g (0,92 mmol) do composto G em epígrafe do exemplo 1 em 3 mL de cloreto de metileno. Arrefeceu-se a solução para -5°C. Utilizando uma seringa adicionou--se 128 pL (0,92 mmol) de trietilamina e a seguir acrescentou-se gota a gota 0,22 g (0,69 mmol) de PPA (solução a 50% em acetato de etilo). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura de -5°C durante 1 hora. Depois diluiu-se com 50 mL de acetato de etilo e extinguiu-se por adição de uns quantos pedaços de gelo. Transferiu-se a mistura para um funil de separação com a capacidade de 100 mL. Separou-se a camada orgânica e lavou-se com 20 mL de NaH2P04 (5,7% em salmoura, 3 x 20 mL). Secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se para se obter 0,4 g do composto em epígrafe (diastereómero A). A análise por CLER indicou que era uma mistura de diastereómeros numa proporção de 95:5 (A:B). O material de partida, o composto em epígrafe do exemplo 3, consistia de uma mistura de diastereómeros numa proporção de 95:5 (A:B).

Exemplo 5 21 /ácido acético para 2 L à temperatura ambiente. Lavou-se a camada aquosa resultante com cloreto de metileno (3 x 800 mL). Evaporou-se ligeiramente e depois liofilizou-se em dois balões de fundo redondo com a capacidade de 5 L para se obter 36 g (Hl 84%) de triacetato de (S)-(-)-15-desoxispergualina impura, composto este que foi combinado com 15 g de material de uma entrada de 30 g e purificou-se ainda por cromatografia em colunas ‘CM Sephadex C-25’ e ‘Sephadex LH-20’ para se obter uma solução metanólica do composto em epígrafe puro. Evaporou-se num evaporador rotativo e depois secou-se sob vácuo intenso para se obter o sal tricloridrato do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido em três lotes (20 g, 10 g e 3 g).

Exemplo 3 7-[N,N’-Bis(benziloxicarbonil)-guanidmo]-heptanoíl-(S)-2-(R-sec-fenetoxi)-glicina

Dissolveu-se 10 g do composto F em epígrafe do exemplo 1 (mistura a 1:1 de diaste-reómeros) em 65 mL de tolueno à temperatura de 40°C e manteve-se em repouso à temperatura ambiente de um dia para o outro. Filtrou-se os cristais, lavou-se com 10 mL de tolueno e secou-se por sucção para se obter 4 g do composto em epígrafe (diastereómero A) com o aspecto de um sólido branco. As análises por CLER e CCF indicaram que era uma mistura a 96:4 respectivamente do composto em epígrafe e do outro diastereómero (B).

Por evaporação do outro líquido (filtrado) e das águas de lavagem obteve-se 6 g do diastereómero B com o aspecto de um óleo espesso. As análises por CLER e CCF indicaram que era uma mistura de diastereómeros numa proporção de 17:83 (A:B).

Recristalização do composto em epígrafe do exemplo 3 23 10-N-Ftaloíl-1,5-di-Z-1,5,1O-triazadecano A. l-(4-aminobutiril)-hexa-hidr()-piriinidma A uma solução de 7,5 g de espermidina em 150 mL de água, contida num balão de fundo redondo com a capacidade de 250 mL, adicionou-se 1,6 g de parafoimaldeído. Agitou- -se a solução resultante à temperatura ambiente durante 3 horas. A análise por CCF (dióxido de silício, acetato de etilo:metanol:hidróxido de amónio = 3:6:1) indicou que não havia S.M.

I (Fr =0,01). Concentrou-se a solução heterogénea resultante num evaporador rotativo à temperatura de 45°C durante 30 minutos. Repetiu-se mais duas vezes as operações de adição de tolueno (100 mL) e a concentração a 45°C. Lavou-se o óleo espesso resultante com 220 mL de uma mistura a 10:1 de tetra-hidrofurano:etanol. Secou-se sobre sulfato de sódio as camadas orgânicas combinadas, filtrou-se e concentrou-se para se obter 8,64 g do composto em epígrafe com o aspecto de um óleo espesso impuro (rendimento de 103%). B. l-(4-ftalimidobutiril)-hexa-hidro-piriniidina

Num balão de fundo redondo com a capacidade de 250 mL dissolveu-se 8,64 g do composto A em epígrafe impuro em 50 mL de tetra-hidrofurano. Adicionou-se gota a gota à solução resultante, sob agitação, uma quantidade de 12,04 g de N-carbetoxiftalimida em 20 mL de tetra-hidrofiirano à temperatura de 0°C. A análise por CCF (gel de sílica, acetato de etilo: .metanol:hidróxido de amónio = 3:6:1) indicou que praticamente já não havia S.M. (Fr =0,1). Adicionou-se 14 mL de ácido acético e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 1 hora. Removeu-se o tetra-hidrofurano num evaporador rotativo à temperatura de 40°C para se obter o composto em epígrafe (que não foi isolado). 24 C. 10-N-Ftalofl-l,5,10-triazadecano

Dissolveu-se o resíduo do passo B em 30 mL de água. Adicionou-se 70 mL de ácido clorídrico IN à solução aquosa (pH = 1-2). Lavou-se a mistura com 100 mL de acetato de etilo. Concentrou-se a solução aquosa límpida num evaporador rotativo à temperatura de 50°C com adição de 40 mL de uma mistura a 1:1 de etanol:tolueno (x 3) para se obter 20 g de um sólido amarelado que foi depois dissolvido em 170 mL de uma mistura a 95:5 de etanobágua à temperatura de 85°C. Deixou-se a solução límpida arrefecer e aos 38°C introduziu--se um inoculo de cristalização. A cristalização teve lugar ao fim de alguns minutos. Manteve-se a mistura em repouso à temperatura ambiente durante 4 horas e depois guardou-se a -10°C num frigorífico de um dia para o outro. Filtrou-se e o resíduo foi lavado duas vezes com 15 mL de etanol frio para se obter 7,0 g do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco (rendimento total de 40%). D. 10-N-FtaloíI-l,5-di-Z-l,5„I0-triazadecano

Num balão de fundo redondo, com a capacidade de 500 mL, que continha 6,4 g do composto C em epígrafe, adicionou-se 109 mL de uma solução saturada de bicarbonato de sódio. Agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante 15 minutos e depois juntou-se 64 mL de dioxano. Arrefeceu-se a mistura leitosa resultante para 0°C e adicionou-se gota a gota 7,7 mL de cloreto de benziloxicarbonilo. Deixou-se a mistura de reacção aquecer para 15°C e depois arrefeceu-se novamente para 0°C e agitou-se durante um período total de 3 horas. A análise por CCF (gel de sílica, acetato de etilo:hexano=6:4, Fr do produto = 0,4) indicou que a reacção estava completa. Diluiu-se a mistura com 320 mL de acetato de etilo e lavou-se duas vezes com 200 mL de NaHCCb e duas vezes com 200 mL de salmoura. Secou-se a 25 camada orgânica sobre sulfato de sódio, fíltrou-se e concentrou-se num evaporador rotativo. Colocou-se o resíduo numa bomba aspirante de um dia para o outro para se obter 12,6 g do composto em epígrafe com o aspecto de um óleo espesso, o qual foi submetido a um procedimento de cristalização conforme a seguir se descreve. Dissolveu-se 4,8 g do composto D em epígrafe em 5 mL de etanol quente. Deixou-se a solução resultante arrefecer até à temperatura ambiente e depois adicionou-se gota a gota 1 mL de água para que a solução ficasse turva. Acrescentou-se cerca de 5 gotas de etanol. Introduziu-se o inoculo de cristalização na solução à temperatura ambiente, tendo ficado imediatamente turva. Adicionou-se mais 4 gotas de etanol e guardou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas e depois à temperatura de 4°C durante 16 horas. Filtrou-se a mistura e lavou-se o filtrado quatro vezes com 3 mL de etanol frio para se obter 3,6 g do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco.

Lisboa, 06 de Dezembro de 2000

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Claims

1 Reivindicações 1. Composto de fórmula estrutural Π ch3 R’HN

H em que os símbolos ReR1 representam grupos de protecção do azoto.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que os grupos de protecção do azoto são seleccionados independentemente entre benziloxicarbonilo ou t-butoxicarbonilo.

3. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 ou 2, que satisfaz à fórmula estrutural IIA

H

4. Composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 ou 2, que satisfaz à fórmula estrutural IIB 2 ch3 ! Λ...... m s C. >"(CHz)6 Ύ R1HN ^NT H 0

5. Composto de fórmula estrutural IV R'HN NR II.a H o II,C. H {CH2)f H R2 ^Nv NHR3 (CH2)4^ \ (CH2)3 S em que os símbolos R, R1, R2 e R3 representam grupos de protecção do azoto.

6. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que os grupos de protecção do azoto são seleccionados independentemente entre benziloxicarbonilo ou t-butoxicarbonilo.

7. Composto de fórmula estrutural VII ÇH3

em que os símbolos R e R1 representam grupos de protecção do azoto.

8. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que os grupos de protecção do azoto são seleccionados independentemente entre benziloxicarbonilo ou t-butoxicarbonilo. 3

9. Processo para a preparação de um composto de fórmula estrutural I 3 HaN NH II .CL tT' (CHZ)Í H OH I c. II o (CH2)4 / V X(CH2)3 nh2 o qual compreende os passos que consistem em fazer reagir um composto de fórmula estrutural Π ch3

em que os símbolos R e R1 representam grupos de protecção do azoto, com um composto de fórmula estrutural ΠΙ NHR3 H2N ^ (CH2>4 r2 N\ (CH^· em que os símbolos R2 e R3 representam grupos de protecção do azoto, na presença de um agente de condensação/desidratação e de uma base orgânica ou inorgânica, num solvente orgânico, para formar o composto de fórmula estrutural R1HN NR •l H O II (L ^H3 C-mi· © H R2 NHR5 (CH2)3 IV 4 e converter depois o composto de fórmula estrutural IV no composto de fórmula estrutural I por desprotecção e hidrogenólise do composto de fórmula estrutural IV.

10. Processo de acordo com a reivindicação 9, em que os grupos de protecção do azoto são seleccionados independentemente entre benziloxicarbonilo ou t-butoxicarbonilo.

11. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 9 ou 10, em que o agente de condensação/desidratação é o anidrido do ácido propilfosfónico.

12. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 9, 10 ou 11, em que a base orgânica ou inorgânica é seleccionada entre trietilamina, l,5-diazabiciclo[4.3.0]-non-5--eno ou diisopropiletilamina.

13. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 9, 10, 11 ou 12, em que o solvente orgânico é seleccionado entre cloreto de metileno, tolueno ou tetra-hidrofurano.

14. Processo para a preparação de um composto de fórmula estrutural IA HjN MH II O OH II T ^.(CH2)6 'C H h H u H NHa (CH2)4 o qual compreende os passos que consistem em fazer reagir um composto de fórmula estrutural ΠΑ 5 CH3 L NR II R'HN 'C\^(CH2)6 H em que os símbolos R e R1 representam grupos de protecção do azoto, com um composto de fórmula estrutural ΠΙ h2n R2 (CH2)4^ N^(ch2)3>/^ NHR3 em que os símbolos R2 e R3 representam grupos de protecção do azoto, na presença de um agente de condensação/desidratação e de uma base orgânica ou inorgânica, num solvente orgânico, para formar o composto de fórmula estrutural IVA ch3 nr II o II.c. o f H R2 N NHR3 R1HN^’C>VN^ H H II O (CHzh- e converter depois o composto de fórmula estrutural IVA no composto de fórmula estrutural IA por desprotecção e hidrogenólise dos compostos de fórmula estrutural IVA.

15. Processo de acordo com a reivindicação 14, em que os grupos de protecção do azoto são seleccionados independentemente entre benziloxicarbonilo ou t-butoxicarbonilo; o agente de condensação/desidratação é o anidrido do ácido propilfosfónico; a base 6 orgânica ou inorgânica é seleccionada entre trietilamina, l,5-diazabiciclo[4.3.0]-non-5--eno ou diisopropiletilarnina; e o solvente orgânico é seleccionado entre cloreto de metileno, tolueno ou tetra-hidrofurano.

16. Processo para a preparação de um composto de fórmula estrutural IB MM HjiN O OH II ? ,CH* ^ Ç a 0 Η H N ^(CH2)4 x (CHzh nh2 o qual compreende os passos que consistem em fazer reagir um composto de fórmula estrutural

em que os símbolos R e R1 representam grupos de protecção do azoto, com um composto de fórmula estrutural m h2n (CH2)4- R2 (CH2)3^ NHR3 em que os símbolos R2 e R3 representam grupos de protecção do azoto, na presença de um agente de condensação/desidratação e de uma base orgânica ou inorgânica, num solvente orgânico, para formar o composto de fórmula estrutural IVB ch3 X © NR £ ϊ H R2 R1HN^ H « NHR3 (CH2)3 H e converter depois o composto de fórmula estrutural IVB no composto de fórmula estrutural IB por desprotecção e hidrogenólise dos compostos de fórmula estrutural IVB.

17. Processo de acordo com a reivindicação 16, em que os grupos de protecção do azoto são seleccionados independentemente entre benziloxicarbonilo ou t-butoxicaibonilo; o agente de condensação/desidrataçao é o anidrido do ácido propilfosfónico; a base orgânica ou inoigânicã é seleccionada entre trietilamina, l,5-diazabiciclo[4.3.0]-non-5-eno ou di-isopropiletilamina; e o solvente orgânico é seleccionado entre cloreto de metileno, tolueno ou tetra-hidrofiirano.

18. Processo para a preparação de um composto de fórmula estrutural II ch3

J.....í^l em que os símbolos ReR1 representam grupos de protecção do azoto, o qual compreende os passos que consistem em tratar um composto de fórmula estrutural V 8

com um agente de acilação num solvente orgânico, na presença de uma base, para se obter um composto de fórmula estrutural VI

em que o símbolo X representa um grupo alquilo ou arilo, e fazer depois reagir um composto de fórmula estrutural VI com um álcool benzilico opticamente activo na presença de um ácido de Lewis, num solvente orgânico, para se obter um composto de fórmula estrutural vn

OCHa o qual é depois hidrolizado com uma base, tal como LiOH, NaOH ou KQH, num solvente orgânico polar, tal como tetra-hidrofurano, água, um álcool ou misturas destes solventes, para se obter o composto de fórmula estrutural Π. 9

19. Processo de acordo com a reivindicação 18, em que o agente de acilação é seleccionado entre os compostos de fórmulas gerais (XC0)20 ou XC(0)C1, em que o símbolo X representa um grupo alquilo ou arilo.

20. Processo de acordo com a reivindicação 19, em que o símbolo X representa um grupo metilo ou fenilo.

21. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 18, 19 ou 20, em que o solvente orgânico é seleccionado entre cloreto de metileno, tolueno ou tetra-hidrofurano.

22. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 18 a 22, em que a base é seleccionada entre trietilamina, l,5-diazabiciclo[4.3.0]-non-5-eno ou diisopropiletilamina.

23. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 18 a 23, em que o álcool benzílico opticamente activo é o álcool (R)-fenetflico ou o álcool (S)-fenetílico.

24. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 18 a 24, em que o ácido de Lewis é seleccionado entre EtAlCl2, BF3OEt2, MgBr2 ou AICI3.

25. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 18 a 24, em que o solvente orgânico é seleccionado entre cloreto de metileno ou tolueno.

26. Processo para a preparação de um composto de fórmula estrutural 10 ΠΑ 10 R'HN çh3 NR ff f Η O H © em que os símbolos ReR1 representam grupos de protecção do azoto, o qual compreende os passos que consistem em tratar um composto de fórmula estrutural V OH O ,OCHa II i .c. .c com um agente de acilação num solvente orgânico, na presença de uma base, para se obter um composto de fórmula estrutural VI NR O II 0 1,c o II >/C^X -O' u o ,och3 H R’HN [J que o símbolo X representa um grupo alquilo ou arilo, e fazer depois reagir um composto de fónnula estrutural VI com um álcool benzílico opticamente activo na presença de um ácido de Lewis, num solvente orgânico, para se obter um composto de fórmula estrutural em VILA. 11 ch3

o qual é depois hidrolizado com uma base, tal como LiOH, NaOH ou KOH, num solvente orgânico polar, tal como tetra-hidrofurano, água, um álcool ou misturas destes solventes, para se obter o composto de fórmula estrutural Π.

27. Processo de acordo com a reivindicação 26, em que o agente de acilação é seleccionado entre os compostos de fórmulas gerais (XC0)20 ou XC(0)C1, em que o símbolo X representa um grupo alquilo ou arilo, o solvente orgânico é seleccionado entre cloreto de metileno, tolueno ou tetra-hidrofurano, a base é seleccionada entre trietilamina, 1,5--diazabiciclo[4.3.0]-non-5-eno ou diisopropiletilamina, o álcool benzílico opticamente activo é o álcool (R)-fenetílico ou o álcool (S)-fenetílico, o ácido de Lewis é seleccionado entre EtAlCl2, BF30Et2, MgBr2 ou A1C13 e o solvente orgânico é seleccionado entre cloreto de metileno ou tolueno.

28. Processo para a preparação de um composto de fórmula estrutural UB

H 12 em que os símbolos ReR1 representam grupos de protecçao do azoto, o qual compreende os passos que consistem em tratar um composto de fórmula estrutural V r’hn 0 T m JL /C och3 CH2)e n O H com um agente de acilação num solvente orgânico, na presença de uma base, para se obter um composto de fórmula estrutural VI O II </c^x NR II •OCHj '[J· s o Π'ΗΝ {j em que o símbolo X representa um grupo alquilo ou arilo, e fazer depois reagir um composto de fórmula estrutural VI com um álcool benzdico opticamente activo na presença de um ácido de Lewis, num solvente orgânico, para se obter um composto de fórmula estrutural VHB r’hn NR II

© ,och3 o o qual é depois hidrolizado com uma base, tal como LiOH, NaOH ou KOH, num solvente orgânico polar, tal como tetra-hidrofiirano, água, um álcool ou misturas destes solventes, para se obter o composto de fórmula estrutural Π. 13

29. Processo de acordo com a reivindicação 28, em que o agente de acilação é seleccionado entre os compostos de fórmulas gerais (XC0)20 ou XC(0)C1, em que o símbolo X representa um grupo alquilo ou arilo, o solvente orgânico é seleccionado entre cloreto de metileno, tolueno ou tetra-hidrofurano, a base é seleccionada entre trietilamina, 1,5--diazabiciclo[4.3.0]-non-5-eno ou diisopropiletilamina, o álcool benzílico opticamente activo é o álcool (R)-fenetílico ou o álcool (S)-fenetflico, o ácido de Lewis é seleccionado entre EtAlCl2, BF30Et2, MgBr2 ou AICI3 e 0 solvente orgânico é seleccionado entre cloreto de metileno ou tolueno.

30. Processo para a preparação de um composto de fórmula estrutural IV

NHR3

1 A Λ em que cada um dos símbolos R, R, R e R representa independentemente grupos de protecção do azoto, fazendo fazer reagir um composto de fórmula estrutural Π

com um composto de fórmula estrutural 14 s ΙΠ h2n ^ (CHj)4- R2 NHR3 (Ch2)3· na presença de um agente de condensação/desidratação e de uma base orgânica ou inorgânica, num solvente orgânico.

31. Processo de acordo com a reivindicação 30, em que os grupos de protecção do azoto são seleccionados independentemente entre benziloxicarbonilo ou t-butoxicarbonilo.

32. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 30 ou 31, em que o agente de condensação/desidratação é o anidrido do ácido propilfosfónico.

33. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 30, 31 ou 32, em que a base orgânica ou inorgânica é seleccionada entre trietilamina, l,5-diazabiciclo[4.3.0]-non-5--eno ou diisopropiletilamina.

34. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 30, 31, 32 ou 33, em que o solvente orgânico é seleccionado entre cloreto de metileno, tolueno ou tetra-hidrofurano.

35. Processo para a preparação de um composto de fórmula estrutural

R’HN 15 em que os símbolos ReR1 representam grupos de protecção do azoto, o qual compreende os passos que consistem em tratar um composto de fórmula estrutural V O II OH

com um álcool benzílico opticamente activo na presença de um ácido de Lewis, num solvente orgânico.

36. Processo de acordo com a reivindicação 35, em que o álcool benzílico opticamente activo é o álcool (R)-fenetílico ou o álcool (S)-fenetílico.

37. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 35 a 36, em que o ácido de Lewis é seleccionado entre EtAlCl2, BF30Et2, MgBr2 ou A1C13.

38. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 35, 36 ou 37, em que o solvente orgânico é seleccionado entre cloreto de metileno ou tolueno. Lisboa, 06 de Dezembro de 2000 0 AGENTE OFICIAL DE PROPRIEDADE INDUSTRIAL

J0&0 CARLOS SARD1ÃA DL BARROS Agente Q/iciii! de PTQpneduie Industriai

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