PT773025E - Novas formulacoes galenicas estaveis que contem um composto de benzimidazol acido-labil e processo de preparacao. - Google Patents

Novas formulacoes galenicas estaveis que contem um composto de benzimidazol acido-labil e processo de preparacao. Download PDF

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PT773025E PT96901349T PT96901349T PT773025E PT 773025 E PT773025 E PT 773025E PT 96901349 T PT96901349 T PT 96901349T PT 96901349 T PT96901349 T PT 96901349T PT 773025 E PT773025 E PT 773025E
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Montserrat Ballester Rodes
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Description

DESCRIÇÃO “NOVAS FORMULAÇÕES GALÉNICAS ESTÁVEIS QUE CONTÊM UM COMPOSTO DE BENZIMIDAZOL ÁCIDO-LÁBIL E PROCESSO DE PREPARAÇÃO”
Campo da Invenção A presente invenção diz respeito a uma nova preparação farmacêutica estável para administração por via oral que contém um derivado de 2-[(2-piridil)--metilsulfinil]-benzimidazol (no seguimento referido como "composto de benzimidazol”) de fórmula geral I:
na qual o símbolo R] representa um grupo metoxi, o símbolo R2 representa um grupo metilo, o símbolo R3 representa um grupo metoxi e o símbolo R» representa um grupo metilo. A invenção refere-se igualmente a um processo de fabricação de uma tal preparação e a um método de tratamento de doenças gastrointestinais.
Antecedentes da invenção O composto de benzimidazol anterior constitui um fármaco muito eficaz
Ί no tratamento de úlceras gástricas e duodenais, doenças do refluxo gastroesofágico, esofagite erosiva grave, síndroma de Zollinger-Ellison e erradicação H-piroli. Contudo, é do conhecimento geral que este composto possui má estabilidade. No estado sólido é susceptível ao calor, à humidade e à luz, e em solução ou suspensão aquosa a sua estabilidade diminui com o decréscimo do pH. A degradação deste composto é catalisada por compostos reagentes ácidos.
As preparações farmacêuticas que contêm compostos ácido-lábil têm de ser sub-revestidas de modo a evitar a reacção entre o ingrediente activo e o revestimento entérico ácido exterior cuja reacção - no caso de ocorrer - teria como resultado a degradação, a desestabilização e a consequente descoloração do ingrediente activo. A utilização de uma camada barreira para proteger a preparação farmacêutica da degradação provocada por um revestimento entérico é bem conhecida da técnica anterior. No entanto, não é possível utilizar revestimentos entéricos convencionais de uma maneira convencional para compostos de benzimidazol ácido-lábeis uma vez que a decomposição tem lugar e as preparações se tomam descoloridas e perdem no teor de ingrediente activo com o tempo. A técnica anterior evita parcialmente o problema de estabilidade citado anteriormente ao incluir uma forma salina alcalina do composto de benzimidazol ou ao incorporar um composto reagente alcalino na preparação com revestimento entérico (óxido, hidróxido ou carbonato de magnésio, hidróxido de alumínio, carbonato, fosfato ou citrato de alumínio, cálcio, sódio ou potássio, compostos compósitos de alumínio magnésio, lauril-sulfato de sódio, aminoácidos, N-metil-D-glucamina, etc.)
conforme descrito nas patentes de invenção US-A-4 786 505, US-A-5 232 706, EP-A-237200, EP-A-124495, US-A-5 385 739, EP-A-519144, encontrando-se o composto reagente alcalino presente incluído na ou sobre a superfície do núcleo conjuntamente com o composto de benzimidazol. Alguns autores utilizam igualmente o composto reagente alcalino na composição de uma segunda camada de isolamento para garantir a estabilidade dessas formas. E importante salientar que a patente de invenção US-A-4 786 505, no seu exemplo 1, Quadro 1 N° 1, ilustra uma formulação que se encontra isenta de um tal composto alcalino e mostra-se no Quadro 3 (N° 1 -II) que esta formulação tem uma estabilidade bastante má. Assim, descreve-se a associação de uma substância alcalina para a forma neutra do composto de benzimidazol de modo a melhorar a estabilidade do composto activo, especialmente para formas de dosagem sólidas e recomenda-se o revestimento entérico. Ou seja, de acordo com o estado da técnica, toma-se necessário a adição de uma substância alcalina à preparação farmacêutica para garantir a estabilidade do fármaco durante armazenagens a longo prazo.
Sumário da invenção
De acordo com a presente invenção obtém-se uma preparação sólida de estabilidade elevada que contém o composto de benzimidazol de fórmula geral I. A nova formulação galénica não contém compostos reagentes alcalinos; deste modo, um composto reagente alcalino não se encontra presente na preparação revestida entérica da presente invenção. Surpreendentemente, a nova preparação assim obtida tem uma estabilidade significativamente melhorada em armazenagem a longo prazo, muito maior do que a das preparações conhecidas, evitando a 4 4
descoloração e a perda de pureza, sendo deste modo mais apropriada para uso farmacêutico. A nova preparação é caracterizada pelo facto de se aplicar a um núcleo inerte esférico de açúcar/amido, uma primeira camada que contém uma mistura do composto de benzimidazol de fórmula geral I como ingrediente activo, hidroxi-propilmetilcelulose como polímero inerte solúvel em água e talco como excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, seguida por uma segunda camada de isolamento formada por hidroxipropilmetilcelulose como polímero solúvel em água e dióxido de titânio e talco como excipientes compatíveis. Finalmente, aplica-se uma terceira camada que consiste num revestimento entérico. O núcleo, as condições do processo e os excipientes foram escolhidos de modo a obter-se a eficácia requerida para o revestimento para cada camada. A nova preparação resultante resiste à dissolução em meios ácidos sendo estável para passagem através do suco gástrico, e dissolve-se rapidamente num meio neutro a alcalino, as condições na parte proximal do intestino delgado. De facto, a resistência aos ácidos, ensaiada conforme US Pharmacopoeia, demonstrou que após duas horas a quantidade total do benzimidazol se mantinha intacta e que por alteração do pH para 6,8, decorridos 30 minutos todo o benzimidazol se tinha dissolvido (ensaiado de acordo com US Pharmacopoeia).
Descrição pormenorizada da invenção
Num aparelho de leito fluidizado, revestem-se núcleos esféricos uniformes (composição de acordo com US Pharmacopoeia) com uma primeira camada que consiste no composto de benzimidazol ácido-lábil, hidroxipropil- 5 5
metilcelulose e talco. A segunda camada consiste em hidroxipropilmetilcelulose, talco e dióxido de titânio como pigmento. A terceira e a camada de revestimento entérico consiste num polímero de revestimento entérico formado por ácido metacrílico copolimerizado/ésteres metílicos do ácido metacrílico, um plastificante tal como citrato de trietilo ou plastificantes similares, e talco.
Aplicam-se as camadas por técnicas de revestimento convencionais em leio fluidizado utilizando soluções ou dispersões aquosas.
Pode administrar-se o ingrediente activo nas mesmas dosagens e de acordo com o mesmo protocolo que as formas de dosagem comerciais correspondentes já no mercado.
Para administração por via oral, a dosagem final pode assumir a forma de cápsulas contendo os grânulos, ou os grânulos comprimidos num comprimido. A dose como composto de benzimidazol encontra-se compreendida entre cerca de 1 mg e 100 mg/kg/dia, ajustada às necessidades individuais dos pacientes e durante os intervalos de tempo indicados pelo clínico assistente. A invenção encontra-se descrita em pormenor no exemplo seguinte :
Exemplo
Em 3440 g de água desionizada dispersaram-se 436 g de omeprazol (I : Ri = -OCH3, R2 = CH3, R3 = -OCH3, R4 = CH3), 444 g de hidroxipropilmetilcelulose e 118 g de talco.
Introduzem-se 3010 g de esferas inertes e uniformes de açúcar/amido 6 6
(composição de acordo com a US Pharmacopoeia) num aparelho de leito fluidizado e pulveriza-se a dispersão obtida anteriormente sobre as esferas. Terminada a pulverização, secam-se as esferas antes da aplicação da segunda camada.
Em 2365 g de água desionizada, dispersam-se 355 g de hidroxi-propilmetilcelulose, 43 g de talco e 43 g de dióxido de titânio e pulveriza-se a dispersão aquosa resultante sobre as esferas obtidas na fase anterior. Após pulverização, secam-se as esferas antes da aplicação da terceira camada de revestimento entérico.
Em 1890 g de água desionizada, dispersam-se 1950 g de copolímero de ácido metacrílico (US Pharmacopoeia, dispersão aquosa de tipo C), 98 g de citrato de trietilo e 98 g de talco, e pulveriza-se a dispersão aquosa resultante sobre as esferas obtidas na fase anterior. Após aplicação desta camada final de revestimento entérico secam-se as esferas (grânulos).
Guardam-se os grânulos assim obtidos em sacos de polietileno fechados dentro de um recipiente fechado de cartão e também em recipientes de vidro fechados e submetem-se às denominadas condições aceleradas, ou seja 40°C e 75 % de humidade relativa. Guardaram-se ao mesmo tempo os grânulos obtidos a partir de cápsulas de Prilosec® (marca registada de Merck/Astra) em recipientes idênticos e submeteram-se às mesmas condições. Os resultados do ensaio sob condições aceleradas encontram-se reunidos nos quadros 1, 2 e 3. Eles demonstram a estabilidade superior relativamente ao produto já autorizado no comercio.
QUADRO I COR DOS GRÂNULOS NO INÍCIO 1 MÊS 3 MESES Grânulos (I) - Recipiente de fibra A A D Grânulos (I) - Recipiente de vidro A A B Prilosec - Recipiente de fibra A C F Prilosec - Recipiente de vidro A A E A : Branco C : castanhc > pálido E : castanho B : Branco rosado D : castanho claro F : castanho escuro QUADRO 2 PUREZA DO OMEPRAZOL* NO INÍCIO 1 MÊS 3 MESES Grânulos (I) - Recipiente de fibra 99,5 % 98,8 % 52% Grânulos (I) - Recipiente de vidro 99,5 % 98,7 % 97,9% Prilosec - Recipiente de fibra 96,1 % 85,2 % 1 % Prilosec - Recipiente de vidro 96,1 % 96,2 % 1 % * Analisado por HPLC, descrito em Pharmaeuropa, Vol. 4, n° 2. Junho de 1992 e expressa como percentagem de área directa. QUADRO 3 ISOLAMENTO DE OMEPRAZOL APOS ENSAIO DE DISSOLUÇÃO US 1 MÊS 3 MESES Grânulos (I) - Recipiente de fibra 96,8 % 9,2 % Grânulos (I) - Recipiente de vidro 99,9 % 73,8 % Prilosec - Recipiente de fibra 21,3 % « 1 % Prilosec - Recipiente de vidro 84,5 % « 1 %
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Estudos biofarmacêuticos O propósito do estudo foi investigar o perfil de biodisponibilidade e farmacocinético da formulação agora desenvolvida de omeprazol em comparação com a formulação convencional de cápsula (Prilosec®; 20 mg).
Encheram-se cápsulas de gelatina dura com a nova forma galénica de omeprazol, preparada de acordo com o exemplo 1, em uma quantidade que corresponde a 20 mg de omeprazol. O projecto experimental era um estudo de centro único, marca aberta, aleatório, de duas vias cruzadas realizado em 24 indivíduos machos e fêmeas saudáveis.
Os indivíduos apresentaram-se na unidade clínica cerca das 8 horas da tarde na noite anterior ao dia do tratamento e permaneceram hospitalizados até 12 horas após a administração do fármaco. Os indivíduos receberam uma refeição convencional na noite anterior à dosagem.
Administrou-se o fármaco na unidade clínica com 200 ml da água da rede pública após os indivíduos terem sido submetidos a jejum durante pelo menos 10 horas.
Avaliou-se a concentração de omeprazol no plasma sanguíneo por um método cromatográfico líquido de alta pressão validado com detecção de UV (Internai Report N° CPR 95-742). As concentrações médias de plasma encontram-se indicadas no Quadro 4. 9 QUADRO 4
As concentrações médias r formulação de omeprazol ac ιο plasma (ng/ml) após doses orais de 20 mg da nova ministrada como cápsulas v.y. cápsulas de Prilosec® Tempo (h.) Nova formulação Prilosec® Linha de base 0,0 0,0 0,5 16,4 6,3 1,0 103,7 105,4 1,5 161,8 191,9 2,0 192,0 210,1 2,5 165,4 168,4 3,0 132,7 119,8 3,5 103,8 87,6 4,0 81,4 63,5 5,0 39,7 47,2 6,0 14,9 22,0 7,0 8,1 9,5 8,0 5,4 5,7 12,0 0,0 2,3
Os resultados farmacocinéticos para o omeprazol eram comparáveis aos referidos na literatura (Wilde Ml, McTavish D. Omeprazole. Uma actualização do seu uso farmacológico e terapêutico em perturbações ácidas afins. Drugs 1994, 48 : 91-132). A média aritmética (SD) de semi-vidas de eliminação de omeprazol foram de 0,9 (0,4) e 1,1 (0,7) h após administração oral da nova formulação e da formulação de Prilosec®, respectivamente. Os valores da média aritmética (SD) Tmax de omeprazol foram de 2,3 (1,0) e 2,0 (1,1) h após administração da nova formulação e da formação de Prilosec®, respectivamente. Os valores correspondentes para a média geométrica da concentração máxima de plasma CniJX foram de 249 (197) e 241 (174) ng/ml, e os de AUC0-ce foram de 434 (440) e 486 (436) ng h/ml, respectivamente.
As razões das médias geométricas (nova/Prilosec®) de Cmax e AUC foram de 1,03 em ambos os casos e os dois lados dos intervalos de confiança de 90 10 % (Cl) para estas razões encontraram-se completamente dentro do intervalo de 0,80 a 1,25. De acordo com a orientação CPMP para os estudos de bioequivalência, a bioequivalência das formulações (nova formulação e formulação de Prilosec®) podem ser aceites (Referências : CPMP Working Party on the Efficacy of Medicinal Products 1991. De salientar a orientação Investigation of bioavailability and bioequi valence; Schulz HU, Steinijans VW. Striving for standards in bioequivalence assessment: A review; Int. J. Clin Phaimacol. Tber. Toxicol. 1992, 30 (suppl. 1): S1-S6).
Deste modo, ao preparar as cápsulas de omeprazol de acordo com a presente invenção, é possível obter uma preparação com a mesma biodisponibilidade que as cápsulas de Prilosec® que contêm a mesma quantidade de composto activo micronizado.
Lisboa, 19 de Julho de 2000

Claims (3)

  1. ι REIVINDICAÇÕES I. Preparação farmacêutica estável oral que contém um composto de benzimidazol ácido-lábil de fórmula geral I
    na qual o símbolo R| representa um grupo metoxi, o símbolo R2 representa um grupo metilo, o símbolo R3 representa um grupo metoxi e o símbolo R4 representa um grupo metilo, que compreende : (a) um núcleo formado por revestimento de um núcleo inerte esfénco com o benzimidazol ácido-lábil, hidroxipropilmetilcelulose e talco, (b) um revestimento inerte disposto sobre o referido núcleo, formado por hidroxipropilmetilcelulose, dióxido de titânio e talco; e (c) uma camada exterior disposta sobre o revestimento anterior que compreende um revestimento entérico que contém ácido metacrílico copolimerizado/éster metílico de ácido metacrílico, citrato de trietilo e talco.
  2. 2. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica estável oral, que contém um composto de benzimidazol ácido-lábil de fórmula geral I tal como definido na reivindicação 1, como ingrediente activo, que compreende : a preparação de um núcleo formado mediante pulverização de uma camada que 2 • 5 contém o benzimidazol ácido-lábil, a hidroxipropilmetilcelulose e talco sobre um núcleo inerte num aparelho de leito fluidizado, a secagem, o revestimento do referido núcleo mediante pulverização de uma camada inerte formada por hidroxipropilmetilcelulose, dióxido de titânio e talco, a secagem e, finalmente, o revestimento mediante pulverização de um revestimento entérico que contém éster metílico do ácido metacrílico copolimerizado, citrato de trietilo e talco, e a secagem.
  3. 3. Preparação galénica sob a forma de cápsulas ou comprimidos que contém a preparação farmacêutica estável oral de acordo com a reivindicação 1. Lisboa, 19 de Julho de 2000
PT96901349T 1995-02-01 1996-01-26 Novas formulacoes galenicas estaveis que contem um composto de benzimidazol acido-labil e processo de preparacao. PT773025E (pt)

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Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
US6207198B1 (en) 1995-09-21 2001-03-27 Schwarz Pharma Ag Composition containing an acid-labile omeprazole and process for its preparation
SI9700186B (sl) 1997-07-14 2006-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih Izdelkov, D.D. Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproscanjem zdravilnih ucinkovin
ES2137862B1 (es) * 1997-07-31 2000-09-16 Intexim S A Preparacion farmaceutica oral que comprende un compuesto de actividad antiulcerosa y procedimiento para su obtencion.
US6274591B1 (en) 1997-11-03 2001-08-14 Joseph F. Foss Use of methylnaltrexone and related compounds
US20030158220A1 (en) * 1997-11-03 2003-08-21 Foss Joseph F. Use of methylnaltrexone and related compounds to treat chronic opioid use side effects
US6559158B1 (en) 1997-11-03 2003-05-06 Ur Labs, Inc. Use of methylnaltrexone and related compounds to treat chronic opioid use side affects
FR2774288B1 (fr) † 1998-01-30 2001-09-07 Ethypharm Sa Microgranules d'omeprazole gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques
DK173431B1 (da) 1998-03-20 2000-10-23 Gea Farmaceutisk Fabrik As Farmaceutisk formulering omfattende en 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol med anti-ulcusaktivitet samt fremgangs
CA2298823C (en) * 1998-04-20 2011-06-07 Eisai Co., Ltd. Stabilized composition comprising a benzimidazole type compound
ZA9810765B (en) * 1998-05-28 1999-08-06 Ranbaxy Lab Ltd Stable oral pharmaceutical composition containing a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole.
JP4988088B2 (ja) * 1998-08-12 2012-08-01 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１ｈ−ベンズイミダゾール、もしくはピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１ｈ−ベンズイミダゾールの骨格を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩の経口投与形組成物を固定的に組み合わせた組成物
FR2793688B1 (fr) * 1999-05-21 2003-06-13 Ethypharm Lab Prod Ethiques Microgranules gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques
ES2168043B1 (es) 1999-09-13 2003-04-01 Esteve Labor Dr Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
MXPA02003762A (es) 1999-10-20 2002-09-30 Eisai Co Ltd Metodos para estabilizar compuestos basados en benzimidazol.
DE19959419A1 (de) * 1999-12-09 2001-06-21 Ratiopharm Gmbh Stabile galenische Zubereitungen umfassend ein Benzimidazol und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1108425B1 (en) * 1999-12-16 2005-06-08 Laboratorio Medinfar-Produtos Farmaceuticos, S.A. New stable multi-unitary pharmaceutical preparations containing substituted benzimidazoles
US6419956B1 (en) 1999-12-30 2002-07-16 Ancile Pharmaceuticals Odor-masking coating for a pharmaceutical preparation
WO2002026210A2 (en) * 2000-09-29 2002-04-04 Geneva Pharmaceuticals Inc. Proton pump inhibitor formulation
CN1474686A (zh) * 2000-11-10 2004-02-11 弗・哈夫曼-拉罗切有限公司 水解不稳定的组合物
US20030022909A1 (en) * 2001-06-05 2003-01-30 University Of Chicago Use of methylnaltrexone to treat immune suppression
EP1409478B1 (en) 2001-07-16 2006-03-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Improved process for preparing benzimidazole-type compounds
CA2461616A1 (en) * 2001-09-28 2003-04-03 Mcneil-Ppc, Inc. Composite dosage forms having an inlaid portion
US20040170689A1 (en) * 2001-11-09 2004-09-02 Odink Debra Alida Stabilized formulations comprising hydrolytically unstable compositions
ES2198195B1 (es) 2001-12-18 2004-10-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Forma de dosificacion farmaceutica oral comprimida, con recubrimiento enterico, que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
EP1524967B1 (en) * 2002-08-02 2008-03-12 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical preparation containing a benzimidazole compound mixed with microcrystalline cellulose and a method for its preparation
US20040028737A1 (en) * 2002-08-12 2004-02-12 Kopran Research Laboratories Limited Enteric coated stable oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same
EP1594479A1 (en) * 2003-01-31 2005-11-16 Ranbaxy Laboratories Limited Stable oral benzimidazole compositions and processes for their preparation
RU2005134364A (ru) * 2003-04-08 2006-06-10 Проджиникс Фармасьютикалз, Инк. (Us) Комбинированное лечение запора
MXPA05010819A (es) * 2003-04-08 2006-03-30 Progenics Pharm Inc Uso de antagonistas de opioide perifericos, especialmente metilnaltrexona para tratar sindrome de intestino irritable.
HRP20150037T4 (hr) 2003-04-08 2022-09-02 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Farmaceutske formulacije koje sadrže metilnaltrekson
ES2234393B2 (es) * 2003-04-29 2006-09-01 Laboratorios Belmac, S.A. "formulaciones de pelets de compuestos bencimidazolicos antiulcerosos y labiles al acido".
WO2004098573A1 (en) * 2003-05-08 2004-11-18 Natco Pharma Limited An improved and stable pharmaceutical composition containing substituted benzimidazoles and a process for its preparation
JPWO2005011637A1 (ja) * 2003-08-04 2006-09-14 エーザイ株式会社 用時分散型製剤
TWI372066B (en) 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
WO2005034924A1 (en) * 2003-10-14 2005-04-21 Natco Pharma Limited Enteric coated pellets comprising esomeprazole, hard gelatin capsule containing them, and method of preparation
GB0400781D0 (en) * 2004-01-14 2004-02-18 Novartis Ag Organic compounds
US20050214372A1 (en) * 2004-03-03 2005-09-29 Simona Di Capua Stable pharmaceutical composition comprising an acid labile drug
PT1746980E (pt) 2004-05-07 2012-01-25 Nycomed Gmbh Forma de dosagem farmacêutica compreendendo granulados assim como o seu processo de fabrico
US20050281876A1 (en) * 2004-06-18 2005-12-22 Shun-Por Li Solid dosage form for acid-labile active ingredient
WO2006067599A2 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Ranbaxy Laboratories Limited Stable oral benzimidazole compositions and process of preparation thereof
EP1830822A1 (en) * 2004-12-24 2007-09-12 LEK Pharmaceuticals D.D. Stable pharmaceutical composition comprising an active substance in the form of solid solution
AU2006213439A1 (en) * 2005-01-03 2006-08-17 Lupin Limited Pharmaceutical composition of acid labile substances
AU2006206454A1 (en) * 2005-01-20 2006-07-27 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Use of methylnaltrexone and related compounds to treat post-operative gastrointestinal dysfunction
US20080279951A1 (en) * 2005-02-02 2008-11-13 Rajesh Gandhi Stable Oral Benzimidazole Compositions Prepared by Non-Aqueous Layering Process
US9662325B2 (en) 2005-03-07 2017-05-30 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
ES2714198T3 (es) 2005-03-07 2019-05-27 Univ Chicago Uso de antagonistas opioideos para atenuar la proliferación y la migración de células endoteliales
US8524731B2 (en) * 2005-03-07 2013-09-03 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
US8518962B2 (en) 2005-03-07 2013-08-27 The University Of Chicago Use of opioid antagonists
US8673352B2 (en) * 2005-04-15 2014-03-18 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form
US7981908B2 (en) * 2005-05-11 2011-07-19 Vecta, Ltd. Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion
US7803817B2 (en) * 2005-05-11 2010-09-28 Vecta, Ltd. Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion
AR057035A1 (es) 2005-05-25 2007-11-14 Progenics Pharm Inc SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS
AR057325A1 (es) * 2005-05-25 2007-11-28 Progenics Pharm Inc Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos
US20080194611A1 (en) * 2005-06-03 2008-08-14 Alverdy John C Modulation of Cell Barrier Dysfunction
EP1785135A1 (en) * 2005-11-10 2007-05-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. New stabilized galenic formulations comprising lansoprazole and their preparation
EP1962844A2 (en) * 2005-12-20 2008-09-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Lansoprazole orally disintegrating tablets
EP1813275A1 (en) * 2005-12-20 2007-08-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Lansoprazole orally disintegrating tablets
US7579476B2 (en) * 2006-02-24 2009-08-25 Praktikatalyst Pharma, Llc Transition metal mediated oxidation of hetero atoms in organic molecules coordinated to transition metals
ITMI20061024A1 (it) * 2006-05-25 2007-11-26 Eurand Pharmaceuticals Ltd Pellet a base di acido lipoico
PL2046334T3 (pl) * 2006-07-25 2015-02-27 Vecta Ltd Kompozycje i sposoby hamowania wydzielania kwasów żołądkowych z wykorzystaniem pochodnych małych kwasów dikarboksylowych w połączeniu z PPI
TWI489984B (zh) 2006-08-04 2015-07-01 Wyeth Corp 用於非經腸道傳輸化合物之配方及其用途
TW200817048A (en) * 2006-09-08 2008-04-16 Wyeth Corp Dry powder compound formulations and uses thereof
SI2565195T1 (sl) 2007-03-29 2015-09-30 Wyeth Llc Periferalni opioidni receptorji in antagonisti in njih uporaba
MX2009010550A (es) * 2007-03-29 2009-12-14 Progenics Pharm Inc Formas de cristal de bromuro de (r)-n-metilnaltrexona y uso de las mismas.
CL2008000905A1 (es) * 2007-03-29 2008-08-22 Progenics Pharm Inc Compuestos derivados de morfina, antagonistas del receptor opioide periferico; metodo de preparacion; composicion farmaceutica; y uso para reducir los efectos de la actividad opioide endogena.
EP2240489A1 (en) * 2008-02-06 2010-10-20 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Preparation and use of (r),(r)-2,2'-bis-methylnaltrexone
US8911787B2 (en) 2008-02-26 2014-12-16 Ranbaxy Laboratories Limited Stable oral benzimidazole compositions and process of preparation thereof
EP2278966B1 (en) 2008-03-21 2019-10-09 The University of Chicago Treatment with opioid antagonists and mtor inhibitors
CA2729582C (en) 2008-07-01 2017-09-19 University Of Chicago Particles containing an opioid receptor antagonist and methods of use
US20110150945A1 (en) * 2008-08-11 2011-06-23 Mepha Gmbh Oral pharmaceutical formulation for omeprazole comprising a specific separation layer
CH699302B1 (de) * 2008-08-11 2012-03-15 Mepha Gmbh Orale pharmazeutische Formulierung für Omeprazol, enthaltend eine spezifische Trennschicht.
CA2676881C (en) * 2008-09-30 2017-04-25 Wyeth Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
WO2010117756A2 (en) * 2009-03-31 2010-10-14 Dr. Reddy's Laboratories Ltd Substituted benzimidazole pharmaceutical formulations
US20130202688A1 (en) 2010-05-04 2013-08-08 Sunilendu Bhushan Roy Delayed release oral disintegrating pharmaceutical compositions of lansoprazole
HRP20180567T1 (hr) * 2011-11-02 2018-05-18 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Farmaceutski pripravak omeprazola
GB2513172A (en) * 2013-04-18 2014-10-22 Nupharm Lab Ltd Liquid dosage form and delivery system
WO2016061531A1 (en) 2014-10-17 2016-04-21 Salix Pharmaceuticals, Inc. Use of methylnaltrexone to attenuate tumor progression
WO2016174664A1 (en) 2015-04-29 2016-11-03 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
EP3292862A1 (en) 2016-09-07 2018-03-14 Sandoz Ag Omeprazole formulations

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB829055A (en) * 1958-02-07 1960-02-24 Charles E Frosst And Company Improvements in or relating to pharmaceutical preparations
US4150111A (en) * 1974-05-28 1979-04-17 Allister Warren Enteric coated magnesium chloride
JPS5837285B2 (ja) * 1975-05-29 1983-08-15 カブシキガイシヤ ミドリジユウジ チヨウナイカンセンシヨウチリヨウザイノセイゾウホウホウ
JPS5598120A (en) * 1979-01-16 1980-07-25 Shin Etsu Chem Co Ltd Preparation of drug having enteric coating
US4470980A (en) * 1980-03-07 1984-09-11 Interx Research Corp. Method of increasing oral absorption of β-lactam antibiotics
US4377568A (en) * 1981-08-12 1983-03-22 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same
JPS58208155A (ja) * 1982-05-28 1983-12-03 Sumitomo Electric Ind Ltd 光伝送用ガラスフアイバの製造方法
JPS59193831A (ja) * 1983-04-18 1984-11-02 Sankyo Co Ltd 腸溶性製剤の製造法
CA1327010C (en) * 1986-02-13 1994-02-15 Tadashi Makino Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
US5026560A (en) * 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
JPH0768125B2 (ja) * 1988-05-18 1995-07-26 エーザイ株式会社 酸不安定化合物の内服用製剤
IT1230576B (it) * 1988-10-20 1991-10-28 Angeli Inst Spa Formulazioni farmaceutiche per via orale a liberazione selettiva nel colon
US5395611A (en) * 1990-04-24 1995-03-07 The Governors Of The University Of Alberta Phenolic amine depigmenting and antimelanoma agents
IT1241740B (it) * 1990-06-22 1994-02-01 Edi Bondioli Protezione per una forcella di estremita' di un albero cardanico
JP2773959B2 (ja) * 1990-07-10 1998-07-09 信越化学工業株式会社 大腸内放出性固形製剤
US5316772A (en) * 1990-12-19 1994-05-31 Solvay & Cie, S.A. (Societe Anonyme) Bilayered oral pharmaceutical composition with pH dependent release
US5232706A (en) * 1990-12-31 1993-08-03 Esteve Quimica, S.A. Oral pharmaceutical preparation containing omeprazol
YU48263B (sh) * 1991-06-17 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola
DE69127275T2 (de) * 1991-06-21 1998-03-12 Ilsan Ilac Ve Hammaddeleri San Neues galenisches Verfahren für Omeprazol enthaltende Pellets
FR2692146B1 (fr) * 1992-06-16 1995-06-02 Ethypharm Sa Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention.
WO1994002140A1 (en) * 1992-07-17 1994-02-03 Astra Aktiebolag Pharmaceutical composition containing antiulcer agent
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
SE9500478D0 (sv) 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process

Also Published As

Publication number Publication date
ES2094694B1 (es) 1997-12-16
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ES2148725T3 (es) 2000-10-16
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EP0773025A1 (en) 1997-05-14
DK0773025T3 (da) 2000-10-09
JP4183746B2 (ja) 2008-11-19
WO1996023500A1 (es) 1996-08-08
CA2184842C (en) 2007-08-07
US5626875A (en) 1997-05-06
TW503115B (en) 2002-09-21
SI0993830T1 (en) 2005-10-31
IL116673A0 (en) 1996-05-14
DK0993830T3 (da) 2005-08-08
DE69634613T2 (de) 2006-03-09
DE69608767D1 (de) 2000-07-13
DE29623938U1 (de) 2000-10-05
IL116673A (en) 2000-10-31
FI963916L (fi) 1996-09-30
ATE292967T1 (de) 2005-04-15
FI121730B (fi) 2011-03-31
EP0993830B1 (en) 2005-04-13
HUP9603014A2 (hu) 1998-03-30
IN186596B (pt) 2001-10-06
PT993830E (pt) 2005-06-30
CA2184842A1 (en) 1996-08-08
EP0993830A2 (en) 2000-04-19

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