PT785187E - Preparacao de sais de acido 6, 8-bis(amidiniotio)- octanoico - Google Patents
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DESCRIÇÃO "PREPARAÇÃO DE SAIS DE ÁCIDO 6,8-BIS (AMIDINIOTIO) - OCTANÓICO" [0001] A invenção refere-se à preparação de sais de ácido 6, 8-bis(amidiniotio)octanóico, seus enantiómeros e ésteres destes compostos. O ácido 6, 8-bis (amidiniotio) -octanóico pode ser transíormado através da hidrólise do agrupamento de isotiurónio em ácido 6,8-dimercaptooctanóico (também designado por ácido di-hidrolipóico) que por sua vez serve como pré-passo para o ácido α-lipóico que é activo farmacologicamente.
[0002] 0 enantiómero R do ácido α-lipóico é um produto natural, que se encontra em concentrações muito reduzidas em praticamente todas as células animais e vegetais. Como coenzima, o ácido α-lipóico é de importância essencial na descarboxilação oxidativa de ácidos α-cetocarboxílicos (por exemplo ácido pirúvico). Uma indicação muito importante do ponto de vista da medicina é o tratamento de polineuropatias diabéticas. Os isómeros ópticos puros do ácido a-lipóico (forma R- e S-, isto é, R-α-lipóico e S-a-lipóico) apresentam, ao contrário do racemato, actividade essencialmente antiflogística, o enantiómero R e o enantiómero S uma actividade essencialmente antinociceptiva (EP 0 427 247, 0811.90). Ao lado da síntese de a-lipóico racémico, é também de muita importância assim a síntese de enantiómeros puros para determinadas acções farmacêuticas.
[0003] Os processos de síntese conhecidos até agora utilizam diferentes variantes para determinadas introduções do grupo mercapto em derivados ou precursores do ácido octanóico, e que são referidos em variada literatura. (Artigos de revisão: 1
J.S. Yadav et al., J. Sei. Ind. Res. 1990, 49, 400, bem como A.G. Tolstikov et al., Bioorg. Khim. 1990, 16, 1670; L.Dasaradhi et al., J. Chem Soc., Chem Commun. 1990, 729; A.S Gopalan et al., J. Chem Perkin Trans. 1, 1990, 1897; A.S. Gopalan et al., Tetrahedron Lett. 1989, 5705; EP 0487986 A2, 14.11.91; E. Waltnn eta la., J. Am. Soc.. 1955, 77, 1955; D.S. Acker e W.J. Wayne, J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 6483; L.G. Chebotareva e A.M. Yurkevich, Khim.-Farm. Zh. 1980, 14, 92;) .
[0004] Constitui um problema em todas as variantes de processo descritas, por um lado o facto da sequência sintética possuir inúmeros passos, cada um deles com um rendimento de reacçào muito baixo, como por exemplo de acordo com FR-A-1 273 856, o que não permite um processo de trabalho económico, ou a instabilidade dos passos intermediários, que inibe a sua purificação técnica. A pureza necessária para produtos farmacêuticos é alcançada assim, através de morosas operações de purificação através de destilação do ácido di--hidrolipóico (ácido 6,8-dimercaptooctanóico) II, em particular através de inúmeras cristalizações do ácido a-lipóico I que é muito sensível, e que conduz a uma perda elevada de produto. Por exemplo, no documento GB 996,703 obtém-se através da transformação de ácido 6-hidróxi-A7-octenóico ou seu éster, o ácido dimercaptooctanóico II, em particular ácido α-lipóico I, através de destilação e com um rendimento de 23 a 51% do valor teórico.
[0005] Consequentemente, a invenção tem por objectivo alcançar produtos intermediários para a preparação de ácido α-lipóico, que se possam purificar facilmente e cuja 2
J utilização permita conseguir elevados rendimentos em produto final de ácido a-lipóico.
[0006] Este objectivo é conseguido com o processo de acordo com a presente invenção pela preparação de compostos de fórmula geral III
O
na qual R significa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, e X' e Y“ podem ser iguais ou diferentes e significam um anião de um ácido forte, de preferência de um ácido mineral, ácido alquilo ou arilsulfónico ou um ácido carboxilico, e seus enantiómeros, em que a purificação dos enantiómeros ou do ácido 8-cloro-6-sulfonilóxilooctanóico ou de seus ésteres alquilicos em C1-C3 decorre por reacção com tiureia.
[0007] Exemplos para ácidos especialmente adequados são o ácido clorídrico, bem como ácido metilsulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico e ácido tereftálico.
[0008] Os susbtituíntes sulfonilóxilo preferidos são os grupos metilsulfonilóxilo, 4-metilfenilsulfonilóxilo e perf luoroalquil sulfonilóxilo.
[0009] Da mistura reaccional resultante, podem ser isolados os compostos de fórmula III da solução aquosa. Através da adição de ácidos sulfónicos, ácidos minerais ou ácidos carboxílicos, é possível obter os sais na forma cristalina ou na forma de óleo.
[0010] Com o processo de acordo com a presente invenção, consegue-se, de forma surpreendente, preparar a partir de compostos de fórmula geral III, através de uma transformação
limpa, ácido dimercaptooctanóico II 3 j W—
! > ii racémico ou enantiomericamente puro, que devido à pureza conseguida, pode ser oxidado facilmente e com bom rendimento em ácido u-lipóico I racémico ou enantiomericamente puro.
[0011] No processo de acordo com a presente invenção, o ácido 8-cloro-6-hidróxioctanóico racémico ou seu éster correspondente ao método descrito por Thursin e Flymonoto (GB 933.809) C transformado com cloretos de ácido sulfónico em ácido 8-c)cro-6-sulfonilóxilooctanóico ou seus ésteres. Transformações análogas podem ser conduzidas também com ácido 6.8- di-hidtuoctanóico e seus ésteres em ácido 6,8-bis (sul foni-òxi lo) -octanóico e seus ésteres [Rama Rao et al·., Sinth. Comir.ur:., 17 (1987) 1339]. Estes compostos podem então em solução com tiureia reagir directamente para formar os sais de ácido 6,8-bis(amidínio)-octanóico ou seus ésteres III. Pode-se no entanto também proceder, com um bom rendimento estereoespecífico, através dos enantiómeros puros de ácido (+)-8-cloro-6-sulfonilóxilooctanóico, em particular (-)-8-cloro-6-sulfonilóxilooctanóico ou seus ésteres, obtendo-se a completa inversão do centro quiral, e assim os sais opticamente activos de ácido (-)-6,8-bis(amidíniotio)-octanóico, em particuar, ácido ( + )-6,8-bis(amidíniotio) -octanóico ou seus ésteres. Δ preparação dos sais do ácido 6.8- bis (amidíniotio)-octanóico opticamente activos decorre aqui num processo análogo, como se descreve para a mistura racémica.
[0012] Como solvente para estas reacções, sugerem-se solventes orgânicos bem como misturas destes entre si ou com água. Por exemplo, como solventes orgânicos adequados sugerem-se: alcoóis alquílicos, de preferência com tamanhos de cadeias de 1 a 6, ácidos alquilcarboxílicos, de preferência com tamanhos de cadeia de 2 a 3 e ácido fórmico, ou os ésteres dos álcoois e ácidos carboxílicos designados com tamanhos de cadeia de 2 a 3, hidrocarbonetos saturados e insaturados, lineares ou cíclicos, de preferência 4
i alquilbenzenos como tolueno ou xilol, ou alcanos como por exemplo, pentano ou ciclo-hexano, ou hidrocarbonetos halogenados.
[0013] Os sais obtidos de ácido 6, 8-bis(amidíniotio)-octanóico ou seus ésteres III, podem para além disso ser transformados em ácido 6,8-dlmeroapLooctanóico II racómico ou enantiomericamente puro através de uma forma análoga conhecida da literatura através de hidróxidos alcalinos, hidróxidos alcalino-terrosos ou uma base tert-amina (Organikum 12. Edição (1973), página 223, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin). Aqui obtêm-se dos sais opticamente puros III, de seguida o ácido (-)-6,8-dimercaptooctanóico II, em particular, ( + )-6,8-dimercaptooctanóico II ou o ácido R-a-lipóico I, em particular, o ácido S-a-lipóico, com uma excelente pureza óptica (ee - excesso enatiomérico > 99%, HPLC- cromatografia líquida de alta eficiência, quiral) como compostos utilizáveis farmaceuticamente.
[0014] A presente invenção possibilita obter o sal do racemato e os enantiómeros do ácido 6, 8-bis (amidíniotio) -octanóico bem como os ésteres destes compostos, de uma forma fácil e económica com elevada pureza. Isto será melhor elucidado através dos exemplos seguintes.
[0015] A pureza dos isómeros ópticos foi verificada através da determinação do valor da rotação óptica. O teor relativo dos isómeros ópticos do ácido 8-cloro-6~hidróxioctanóico e do ácido α-lipóico Ila/b foi, para além disso, determinado através de HPLC em colunas opticamente activas e com um limite de detecçõo >0,5%. 5
Exemplo 1 [0016] Em 50 mL de etanol e 85 mL de tolueno, foram dissolvidos 28,7 g (0,10 mole) de éster metilico do ácido 8-cloro-6-metanosulfonilóxiloctanóico [286, 453] e adicionados 15,2 g (0,20 mole) de tiureia. A mistura foi aquecida a refluxo durante 4 horas e então destilada a uma temperatura de cabeça de 110°C. À mistura reaccional foram adicionados 130 mL de água, arrefeceu-se e separaram-se as fases. A fase aquosa continha o clorodimetilsulfonato do éster metilico do ácido 6,8-bis (amidiniotio)-octanóico, que foi adicionado de 2,0 mL de ácido clorídrico concentrado e foi aquecida até 2 horas até ser destilado a uma temperatura de cabeça de 100°C. A solução foi concentrada e finalmente seca a vácuo. O óleo resultante contém o clorodimetilsulfonato do éster metilico do ácido 6, 8-bis(amidiniotio)-octanóico.
[0017] Rendimento: 33,0 g (78% do valor teórico) [424,98] cloreto de dimetilsulfonato do éster metilico do ácido 6,8-bis(amidiniotio)-octanóico
IR: 1710 forte, 1660 forte, 1550 média, 1430 forte, 1240 média, 1200/1170 forte, 1050 forte, 790 forte.
[0018] 1H-RMN de-DMSO: 12,0 singleto (1H) COOH; 9,25 singleto (8H) NH2; 3,97 multipleto (1H) CH-S; 3,32 multipleto (2H) CH2-S; 2,46 singleto (3H) S03CH3; 2,25 multipleto (2H) SCH2CH2; 2,00 (2H) CH2; 1,78/1,58 multipleto (2H) CH2; 1,53 multipleto (2H) CH2; 1,40 multipleto (2H) CH2; 13C-RMN de-DMSO; 174,25 COOH; 169,70/169,19 S-C(NH2)2; 45,32 S-CH; 39,83 CH3SO3; 33,72; 33,45; 32,84; 27,07; 25,32; 24,14. 6 Γ0019] Clorodimetilsulfonato do éster metílico do ácido 6,8-bis(amidiniotio)-octanóico [0020] 1H-RMN de-DMSO: 3,92 multipleto (1H) CH-S; 3,57 singleto (3H) 0CH3; 3,27 multipleto (2H) CH2-S; 2,45 singleto (3H) SO3CH3; 2,4 multipleto (2H) SCH2CH2; 1,97 (2H) CH2; 1,76/1,52 multipleto (2H) CH2; 1,50 multipleto (2H) Ch2; 1,35 multipleto (2H) CH2.
Exemplo 2 [0021] Em 50 mL de etanol, 85 mL de toluneo e 10 mL de água foram dissolvidos 28,7 g (0,10 mole) de éster metílico do ácido 8-cloro-6-metanosulfonilóxiloctanóico [286,453] e adicionados 15,2 g (0,20 mole) de tiureia. A mistura foi aquecida a refluxo durante 4 horas e então destilada a uma temperatura de cabeça de 110°C. À mistura reaccional foram adicionados 130 mL de água, arrefeceu-se e separaram-se as fases. A fase aquosa continha o clorodimetilsulfonato do éster metílico do ácido 6, 8-bis (amidiniotio)-octanóico.
[0022] Rendimento: 34,0 g (80% do valor teórico) [424,98] cloreto de dimetilsulfonato do éster metílico do ácido 6,8-bis(amidiniotio)-octanóico.
Exemplo 3 [0023] Em 50 mL de etanol, 85 mL de toluneo e 10 mL de água foram dissolvidos 28,7 g (0,10 mole) de éster metílico do ácido 8-cloro-6-metanosulf onilóxiloctanóico, dissolvidos em 10 mL de tolueno, c adicionados 15,2 g (0,20 mole) de tiureia. A mistura foi aquecida a refluxo durante 4 horas e então destilada a uma temperatura de cabeça de 110°C. À mistura reaccional foram adicionados 130 mL de água, arrefeceu-se e separaram-se as fases. A solução aquosa foi adicionada com uma solução de 33,2 g (0,10 mole) de sal 7
M
disódico de ácido 1,5-naftalinodisulfónico, dissolvidos em 100 mL de água. A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a anoite e o sal filtrado. 0 sal foi de seguida seca a vácuo a 70°C. Obteve-se naftalino-1,5-disulfonato de ácido 6, 8-bis (amidíniotio)-octanóico.
[0024] Kendimento: 49,4 y (85% do valor teórico) naftalino-1, 5-disulfonato de ácido 6,8-bis(amidíniotio)-octanóico [580,70]. C20H28N4O8S4
Análise Teórico C 41,37 H 4,86 N 9,65 S 22,08 0 22,04 elementar Obt i do C 41,36 H 4,80 N 9,58 S 22,17 IR: 3170 forte, 1730 forte, 1660 forte, 1440 média, 1410 forte, 1210 média, 1180/1150 forte, 1030 forte, 810 forte, 770 forte.
[0025] XH-RMN d6-DMSO: 12,0 singleto (1H) COOH; 9,02 singleto (8H) NH2; 8,88 dupleto (2H) CH=; 8,00 dupleto (2H) CH=; 7,45 tripleto (2H) CH=; 3,80 multipleto (1H) CH-S; 3,20 multipleto (2H) CH2-S; 2,22 multipleto (2H) SCH2CH2; 1,95 multipleto (2H) CH2; 1,72/1,55 multipleto (2H) CH2; 1,50 multipleto (2H) CH2; 1,34 multipleto (2H) CH2.
Exemplo 4 [0026] Em 50 mL de etanol, 85 mL de toluneo e 10 mL de água foram dissolvidos 28,7 g (0,10 mole) de éster metálico do ácido 8-cloro-6-metanosulfonilóxiloctanóico, dissolvidos em 10 mL de tolueno, e adicionados 15,2 g (0,20 mole) de tiureia. A mistura foi aguecida a refluxo durante 4 horas e então destilada a uma temperatura de cabeça de 110°C. À mistura reaccional foram adicionados 130 mL de água, arrefeceu-se e separaram-se as fases. A solução aquosa foi 8 íp ^ ^—r· v adicionada com uma solução de 33,2 g (0,10 mole) de sal disódico de ácido tereftálico, dissolvidos em 100 mL de água. A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a anoite e o sal filtrado. O sal foi de seguida seca a vácuo a 70°C. Obteve-se tereftalato de ácido 6,8-DiS (amldinioLjo)-octanóico.
[0027] Rendimento: 49,4 g (85% do valor teórico) tereftalato de ácido 6,8-bis(amidíniotio)-octanóico [458,55].
Análise Teórico C 47,15 H 5,72 N 12,22 S 13,98 0 20,93 elementar Obtido C 47,53 H 5,78 N 11,13 S 13,03 IR (KBr) : 3250 forte, 1690 forte, 1580 forte, 1430 média, 1410 forte, 1370 média, 1290 forte.
[0028] 'H-RMN D20: 7,70 (4H) Ph-H; 4,55 C00H/H20/NH2; 3,80 multipleto (1H) CH-S; 3,05 multipleto (2H) CH2-S; 2,02 multipleto (2H) SCH2CH2; 1,95/1,90 multipleto (2H) CH2; 1,60/1,55 multipleto (2H) CH2; 1,37 multipleto (2H) CH2; 1,25 multipleto (2H) CH2.
Exemplo 5 [0029] Em 50 mL de etanol, 85 mL de tolueno e 10 mL de água foram dissolvidos 36,2 g (0,10 mole) de éster metilico do ácido 8-cloro-6- (4-metilfenilsulfonilóxilo) -octanóico [362,453], e adicionados 15,2 g (0,20 mole) de tiureia. A mistura foi aquecida a refluxo durante 4 horas e então destilada a uma temperatura de cabeça de 110°C. À mistura reaccional foram adicionados 130 mL de água, arrefeceu-se e separaram-se as fases. A fase aquosa que continha o 4-metilfenilsulfonato do ácido 6,8-bis (amidíniotio) -octanóico foi adicionado de uma solução de 33,2 g (0,10 mole) de sal 9
disódico de ácido 1,5-naftalinodisulfónico, dissolvidos em 100 mL de água. A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas e o sal filtrado. 0 sal foi de seguida seca a vácuo a 70°C. Obteve-se naftalino-1,5-disulfonato de ácido 6, 8-bis (amidíniotio)-octanóico.
[0030] Rendimento: 52,8 g (91% do valor Leúrico) naftalino-1,5-disulfonato de ácido 6,8-bis(amidíniotio)-octanóico [580,70].
Exemplo 6 [0031] Em 50 mL de etanol, 85 mL de tolueno e 10 mL de água foram dissolvidos 34,6 g (0,10 mole) de éster metílico do ácido 6, 8-bis (metilsulfonilóxilo) -octanóico [346,4], e adicionados 15,2 g (0,20 mole) de tiureia. A mistura foi destilada a uma temperatura de cabeça de 110°C e depois aquecida a refluxo durante 4 horas. À mistura reaccional foram adicionados 130 mL de água, arrefeceu-se e separaram-se as fases. A fase aquosa que continha o dimesilato do ácido 6.8- bis (amidíniotio)-octanóico foi adicionado de uma solução de 33,2 g (0,10 mole) de sal disódico de ácido 1,5-naftalinodisulfónico, dissolvidos em 100 mL de água. A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas e o sal filtrado. 0 sal foi de seguida seca a vácuo a 70°C. Obteve-se naftalino-1,5-disulfonato de ácido 6.8- bis (amidíniotio) -octanóico.
[0032] Rendimento: 52,8 g (91% do valor teórico) naftalino-1,5-disulfonato de ácido 6,8-bis(amidíniotio)-octanóico [580,70]. 10
¥
Exemplo 7 [0033] 21,25 (0,0366 mole) de naftalino-1,5-disulfonato de ácido 6,B-bis(amidíniotio)-octanóico foram dissolvidos em 200 mL de etunol e 200 mL de água e adicionados a 70°C com 7,62 g (0,03 66 mole) de cloreto de bário dissolvidos em 100 niL de água. A suspensão resultante foi agitada durante 4 horas a 70CC e c sólido filtrado. A fase liquida foi concentrada, resultando um resíduo oleoso contendo sal. Este foi agitado com 50 mL de etanol a 60°C e filtrado. A solução etanólica foi concentrada à secura e eliminada do solvente a vávuo.
[0034] Rendimento: 13,2 g (0, 036 mole) 97% do valor teórico de dicloreto de ácido 6,8-bis(amidíniotio)-octanóico [365, 34]. C10H22N4Ol.S.C1.
Análise elementar Teórico C 32,88 E 6,07 N 15,34 S 17,55 Cl 19,4 O 8,76 Obtido C 32,49 H 6,48 N 14,92 S 17,24 Cl 19,19 1,13% h2o IR: 1710 forte, 1640 forte, 1530 médio, 1430 média, 1240 média, 1200/1180 forte, 1070 forte.
[0035] 1H-RMN d6-DMSO: 12,0 singleto (1H) COOH; 9,3 singleto (8H) NH2; 4,12 multipleto (1H) CH-S; 3,40 multipleto (2H) CH2-S; 2,27 multipleto (2H) SCH2CH2; 2,00 multipleto (2H) CH2; 1,80/1,56 multipleto (2H) CH2; 1,53 multipleto (2H) CH2; 1,43/1, 36 multipleto (2H) CH2. 13C-RMN d6-DMSO; 174,13 COOH; 169,69/169,22 S-C(NH2)2; 45,10 S-CH; 33,96; 33,35; 32,58; 26,92; 25,25; 24,02.
Exemplo 8 [0036] 21,25 (0,0366 mole) de naftalino-1,5-disulfonato de 11
ácido 6,8-bis(amidíniotio)-octanóico foram dissolvidos em 200 mL de etanol e 200 mL de água e adicionados a 70°C com 7,62 g (0,0366 mole) de metanosulfonato de bário dissolvidos em 100 mL de água. A suspensão resultante foi agitada durante 4 horas a 70°C e o sólido filtrado. A fase liquida foi concentrada, resultando um resíduo oleo3o contendo sal. Este foi agitado com 50 mL de etanol a 60°C e filtrado. A solução etanólica foi concentrada à secura e eliminada do solvente a vávuo.
[0037] Rendimento: 13,2 g (0,036 mole) 98% do valor teórico de bis(metanosulfonato) de ácido 6,8-bis(amidíniotio)-octanóico [484,62].
Exemplo 9 [0038] 58,0 g (0,10 mole) de de naftalino-1,5-disulfonato de ácido 6,8-bis(amidíniotio)-octanóico [580,70] foram suspendidos em 100 mL de água e adicionou-se gota-a-gota 40 mL (0,50 mole) de solução básica de sódio (50%) durante 20 minutos. Obteve-se uma suspensão, que foi aquecida durante 1 hora a 40°C. De seguida dilui-se com 550 mL de água. A solução foi acidificada com 62,5 g (0,75 mole) de ácido clorsídrico concentrado e extraída 3 vezes com 100 mL de tolueno. As fases orgânicas reunidas fouram concentradas à secura em vácuo.
[0039] Rendimento: 20,2 g (97% do valor teórico) ácido 6,8-dimercapto-octanóico.
Exemplo 10 [0040] 20,0 g de ácido 6,8-dimercapto-octanóico foram oxidados numa solução aquosa de 100 mL de solução básica de sódio (0,1 mole) com uma solução de peróxido de hidrogénio.
Depois adicionou-se 200 mL de tolueno com ácido clorídrico 12 j íj~
L-L para acidificar até a um valor de pH de 1 sob agitação e isolou-se a fase orgânica.
[0041] Rendimento: a fase orgânica continha quantitativamente o ácido a-lipóico.
Exemplo 11 [0042] Em 50 mL de etanol e 85 mL de tolueno, foram dissolvidos 28,7 g (0,10 mole) de éster metilico do ácido (+)-8-cloro-6-metanosulfonilóxiloctanóico [a]D20 = 32, 9° (c=l,0; etanol) [286,453] e adicionados 15,2 g (0,20 mole) de tiureia. A mistura foi aquecida a refluxo durante 4 horas e então destilada a uma temperatura de cabeça de 110°C. à mistura reaccional foram adicionados 130 mL de água, arrefeceu-se e separaram-se as fases. A fase aquosa continha o clorodimetilsulfonato do éster metilico do ácido ( + )-6,8-bis (amidíniotio)-octanóico, que foi adicionado de 2,0 mL de ácido clorídrico concentrado e foi aquecida até 2 horas até ser destilado a uma temperatura de cabeça de 100°C. A solução que continha o clorodimetilsulfonato do ácido ( + )-6,8-bis(amidíniotio)-octanóico foi adicionada de uma solução de 33,2 g (0,10 mole) de sal disódico de ácido 1,5-naftalinodisulfónico, dissolvidos em 100 mL de água. A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas e o sal filtrado. O sal foi de seguida seca a vácuo a 70°C. Obteve-se naftalino-1,5-disulfonato de ácido ( + )-6,8-bis(amidíniotio) -octanóico.
[0043] Rendimento: 52,8 g (91% do valor teórico) naftalino-1,5-disulfonato dc ácido (+)-6,8-bis(amidíniotio)-octanóico [580,70]. 13
1/ V
C20H28N4O8S4
Análise Teórico C 41,37 H 4,86 N 9, 65 S 22,08 0 22,04 elementar Obtido C 41,17 H 4,77 N 9,63 S 22,13 IR: 3170 forte, 1730 forte, 1660 forte, 1440 média, 1410 forte, 1210 média, 1180/1150 forte, 1030 forte, 810 forte, 770 forte.
[0044] 1H-RMN de-DMSO: 12,0 singleto (1H) COOH; 9,2 singleto (8H) NH2; 8,90 dupleto (2H) CH=; 7,97 dupleto (2H) CH=; 7,43 tripleto (2H) CH=; 3,78 multipleto (1H) CH-S; 3,18 multipleto (2H) CH2-S; 2,21 multipleto (2H) SCH2CH2; 1,94 multipleto (2H) CH2; 1,70/1,55 multipleto (2H) CH2; 1,51 multipleto (2H) CH2; 1,37 multipleto (2H) CH2; [a]D20 = +5,7° (c=l, 2; DMSO) .
Exemplo 12 [0045] 58,0 g (0,10 mole) de de naftalino-1,5-disulfonato de ácido ( + )-6,8-bis (amidiniotio)-octanóico [580,70] foram suspendidos em 100 mL de água em atmosfera inerte de azoto e adicionou-se gota-a-gota 40 mL (0,50 mole) de solução básica de sódio (50%) durante 20 minutos. Obteve-se uma suspensão, que foi aquecida durante 1 hora a 40°C. De seguida dilui-se com 550 mL de água. A solução foi acidificada com 62,5 g (0,75 mole) de ácido clorídrico concentrado e extraída 3 vezes com 100 mL de tolueno. As fases orgânicas reunidas foram concentradas à secura em vácuo.
[0046] Rendimento: 20,2 g (97% do valor teórico) ácido ( + )-6,8-dimercapto-octanóico.
[0047] Pureza enantiomérica ee:>99% [a]D20 = -13,5° (c=l,0; etanol) . 14
Exemplo 13 [0048] Em 50 mL de etanol e 85 mL de tolueno, foram dissolvidos 28,7 g (0,10 mole) de éster metílico do ácido ( + ) -8-cloro-6-metanosulfonilóxiloctanóico [<x]D20 = 32,8° (c=l,0; etanol) [286,453] e adicionados 15,2 g (0,20 mole) de tiureia. A mistura foi aquecida a refluxo durante 4 horas e então destilada a uma temperatura de cabeça de 110°C. À mistura reaccional foram adicionados 130 mL de água, arrefeceu-se e separaram-se as fases. A fase aquosa continha o clorodimetilsulfonato do éster metilico do ácido (+)-6,8-bis (amidíniotio)-octanóico, que foi adicionado de 2,0 mL de ácido clorídrico concentrado, e foi aquecida até 2 horas até ser destilado a uma temperatura de cabeça de 100°C. A solução que continha o clorodimetilsulfonato do ácido ( + )-6,8-bis (amidiniotio)-octanóico foi adicionada de uma solução de 33,2 g (0,10 mole) de sal disódico de ácido 1,5- naftalinodisulfónico, dissolvidos em 100 mL de água. A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas e o sal filtrado. O sal foi de seguida seco a vácuo a 70°C. Obteve-se naftalino-1,5-disulfonato de ácido ( + ) -6, 8-bis (amidiniotio)-octanóico.
[0049] Rendimento: 52,8 g (91% do valor teórico) naftalino-1, 5-disulfonato de ácido ( + )-6,8-bis(amidiniotio)-octanóico [580,70]. C20H28N4OeS4
Análise Teórico C 41,37 H 4,86 N 9,65 S 22,08 0 22,04 elementar Obtido C 41,13 H 4,73 N 9,59 S 22,19 IR: 3170 forte, 1730 forte, 1660 forte, 1440 média, 1410 forte, 1210 média, 1180/1150 forte, 1030 forte, 810 forte, 770 forte. 15
A. \ [0050] 1H-RMN de-DMSO: 12,0 singleto (1H) COOH; 9,2 singleto (8H) NH2; 8,90 dupleto (2H) CH=; 7,97 dupleto (2H) CH=; 7,43 tripleto (2H) CH=; 3,78 multipleto (1H) CH-S; 3,18 multipleto (2H) CH2-S; 2,21 multipleto (2H) SCH2CH2; 1,94 multipleto (2H) CH2; 1,70/1,55 multipleto (2H) CH2; 1,51 multipleto (2H) CH2; 1,3/ multipleto (2H) CH2; [a]Dz0 = +5,6° (c=l, 0; DMSO) .
Exemplo 14 [0051] 58,0 g (0,10 mole) de de naftalino-1,5-disulfonato de ácido ( + )-6, 8-bis (amidiniotio)-octanóico [580,70] foram suspendidos em 100 mL de água em atmosfera inerte de azoto e adicionou-se gota-a-gota 40 mL (0,50 mole) de solução básica de sódio (50%) durante 20 minutos. Obteve-se uma suspensão, que foi aquecida durante 1 hora a 40°C. De seguida diluiu-se com 550 mL de água. A solução foi acidificada com 62,5 g (0,75 mole) de ácido clorídrico concentrado e extraída 3 vezes com 100 mL de tolueno. As fases orgânicas reunidas foram concentradas à secura em vácuo.
[0052] Rendimento: 20,2 g (97% do valor teórico) ácido (-)-6,8-dimercapto-octanóico.
[0053] Pureza enantiomérica ee:>99% [a]D20 = -13,7° (c=l,5; etanol) .
Exemplo 14
[0054] 58,0 g (0,10 mole) de de naftalino-1,5-disulfonato de ácido (-)-6,8-bis (amidiniotio)-octanóico [580,70] foram suspendidos em 100 mL de água e adicionou-se gota-a-gota 40 mL (0,50 mole) de solução básica de sódio (50%) durante 20 minutos. Obteve-se uma suspensão, que foi aquecida durante 1 hora a 40°C. De seguida diluiu-se cum 550 mL de água. A 16 solução foi acidificada com 62,5 g (0,75 mole) de ácido clorídrico concentrado e extraída 3 vezes com 100 mL de tolueno. Os estractos de tolueno foram adicionados sob agitação com 100 mL de solução aquosa básica de sódio (0,1 mole)e oxidados com uma solução de peróxido de hidrogénio. De seguida foram acidificados a um valor de pH de 1 com ácido clorídrico, isolando-se a fase orgânica. A fase orgânica foi evaporada à secura e seca a vácuo.
[0055] Rendimento: 19,2 g (97% do valor teórico) ácido S-(-)-α-lipóico.
[0056] Pureza enantiomérica ee:>99% [a]D20 = -119° (c=l; etanol) .
[0057] Ponto de fusão: 49-50°C.
Lisboa, 12 de Setembro de 2001
O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
17
Claims (3)
- REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de um composto de acordo com a fórmula geral III OOR NH2+X' nh2Y III na qual R significa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, e X~ e Y" podem ser iguais ou diferentes e significam um anião de um ácido mineral, ácido alquilo- ou arilsulfónico ou um ácido carboxilico, e seus enantiómeros, em que a purificação dos seus enantiómeros ou do ácido 8-cloro-6- sulfonilóxilooctanóico racémico ou de seus ésteres alquilicos em Ci-C3 decorre por reacção com tiureia.
- 2. Processo de acordo com a reivindicação 1 no qual são utilizados como substituintes sulfonilóxilo, grupos metilsulfonilóxilo, 4-metilf enilsulf onilóxilo e perfluoroalquílsulfonilóxilo.
- 3. Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, no qual da mistura reaccional resultante, os compostos de fórmula III de acordo com a reivindicação 1 são isolados na forma cristalina ou na forma de óleo em solução aquosa como sais de ácidos sulfónicos, ácidos minerais ou ácidos carboxí1i cos. Lisboa, 12 de Setembro de 2001 O AGENTE OFICiAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL,
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