PT812835E - Derivados opticamente activos de tiazolidinona - Google Patents
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Description
- 1 - DESCRIÇÃO Aíb-r^ -'Ί·'1 "DERIVADOS OPTICAMENTE ACTIVOS DE TIAZOLIDINONA " [Campo técnico] A presente invenção relaciona-se com derivados opticamente activos de tiazolidinona possuindo uma excelente acção colateral vasodilatadora e uma acção anti angina de peito, uma composição para prevenção ou terapia de angina de peito compreendendo-os como um ingrediente activo, sua utilização para produção de uma preparação farmacêutica para prevenção ou terapia de angina de peito, ou um processo de preparação dele derivado; ou uma composição para prevenção ou terapia de uma doença ulcerosa, compreendendo derivados de tia ou oxazolidinona como um ingrediente activo, sua utilização para produção de uma preparação farmacêutica para prevenção ou terapia de uma doença ulcerosa.
[Técnica anterior]
Presentemente, como agente terapêutico de doenças cardiovasculares, particularmente para angina de peito, a nitroglicerina é a mais utilizada clinicamente. Contudo, a nitroglicerina sofre fácilmente o efeito da primeira passagem e tem o defeito de a duração da sua acção ser curta. Entretanto, dor de cabeça, vertigem e taquicardia surgem como efeitos secundários devido à redução de pressão sanguínea. Em vista destes antecedentes, tem sido solicitado um agente terapêutico para a angina de peito com acção prolongada e que clínicamente não sofra o efeito da primeira passagem. -2- k^rb C——cí «-i
Os presentes inventores encontraram, como meio para resolução do problema acima, um composto possuindo um esqueleto tia ou oxazolidinona, por exemplo o composto A possuindo a fórmula seguinte:
Composto A (em que Ra, Rb, Rc e Rd representam um átomo de hidrogénio, etc., A representa um grupo C2-C6 alquileno e Y representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre) (por exemplo, a Publicação do Pedido de Patente Japonês Não Examinado (KOKAI) n°. Hei 5-213910). Contudo, una acção antiulcerosa destes compostos era totalmente desconhecida.
[Apresentação da invenção]
Os presentes inventores efectuaram estudos adicionais e verificaram que compostos possuindo um esqueleto tiazolidinona opticamente activo possuem uma excelente acção vasodilatadora colateral que é prolongada e exibe menos efeitos laterais, sendo os compostos úteis como agente preventivo ou agente terapêutico da angina de peito (particularmente um agente terapêutico da angina de peito) e os compostos possuem uma estabilidade excelente para realizar a presente invenção. Além disso, os presentes inventores efectuaram estudos sobre os efeitos farmacológicos dos compostos possuindo um esqueleto tia ou ozazolidinona e verificaram que esses compostos possuem uma excelente acção anti-ulcerosa e os compostos são úteis como agente preventivo ou agente terapêutico para uma doença ulcerosa (particularmente um agente terapêutico para uma doença ulcerosa). -3- A presente invenção proporciona derivados opticamente activos de tiazolidinona, uma composição para prevenção ou terapia da angina de peito compreendendo-os como ingrediente activo, sua utilização para produzir uma preparação farmacêutica para prevenção ou terapia da angina de peito, um método preventivo ou terapêutico da angina de peito compreendendo a administração de uma quantidade farmacológicamente eficaz desses compostos a um mamífero ou um processo de preparação seu derivado; ou uma composição para prevenção ou terapia de uma doença ulcerosa, compreendendo derivados de tia ou oxazolidinona como ingrediente activo, a sua utilização para produção de uma preparação farmacêutica para prevenção ou terapia de uma doença ulcerosa.
[Constituição da invenção]
Os derivados opticamente activos de tiazolidinona da presente invenção possuem a fórmula geral:
0)
Na fórmula acima, R1 representa um átomo de hidrogénio, um grupo C1-C4 alquilo, um grupo fenilo, um grupo fenilo substituído (o substituinte representa C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi ou halogénio), um grupo fenil-Ci-C4 alquilo ou um grupo fenil-C)-C4 alquilo substituído (o substituinte do fenilo representa C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi ou halogénio); R2 representa um grupo CrC6 alquilo; e n representa 1 ou 2. -4-
At b^rfr C- ........ ( ‘'Λ
Os derivados tia ou oxazolidinona que são um ingrediente activo ou um agente preventivo ou um agente terapêutico para uma doença ulcerosa possuem a fórmula geral:
Na fórmula acima, W representa um átomo de enxofre ou um átomo de oxigénio e X representa um grupo possuindo a fórmula: -N(R3)- ou X representa um átomo de enxofre ou um átomo de oxigénio e W representa um grupo possuindo a fórmula: -N(R3)-; R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo CrC6 alquilo ou um grupo aril-Ci-C4 alquilo; R4 e R5 podem ser iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogénio, um grupo CrC6 alquilo, um grupo aril-Ci-C4 alquilo, um grupo arilo, um grupo heterocíclico aromático com 5 ou 6 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em átomos de azoto, átomos de oxigénio e átomos de enxofre, que podem opcionalmente ser condensados com um anel benzeno ou um grupo heterocíclico aromático com 5 ou 6 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em átomos de azoto, átomos de oxigénio e átomos de enxofre que podem ser opcionalmente substituídos e condensados com um anel benzeno (o substituinte representa CpCg alquilo, amino, mono-C2-Cô alquilamino ou di-Q-Cô alquilamino); R6 representa um átomo de hidrogénio, um grupo C,-C6 alquilo ou um grupo aril-Ci-C4 alquilo; ' ^ Κ ^ ^ Í ^ Λ representa um grupo C2-Cô alquilcno ou um grupo C2-Q alquileno substituído (0 substituinte representa um grupo carboxilo, um grupo C]-Cô alcoxicarbonilo ou um grupo ariloxicarbonilo); e os acima mencionados arilo representam Cg-Cio arilo ou Cô-Qo arilo substituído (0 substituinte representa Q-Q alquilo, CrC6 alcoxi, hidroxilo, halogénio, amino, mono-Ci-Cô alquilamino, di-Q-Cg alquilamino ou nitro). O grupo C1-C4 alquilo de R1, etc., ou a porção alquilo do grupo Ci-C4 alcoxi incluída em R1 pode incluir, por exemplo, um grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, s-butilo, isobutilo ou /-butilo, preferencialmente um grupo C1-C3 alquilo, mais preferencialmente um grupo Ci-C2 alquilo, e particularmente preferido um grupo metilo. O átomo de halogénio incluído em R1 pode incluir, por exemplo, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, e preferencialmente um átomo de flúor ou um átomo de cloro. O grupo fenil-Ci-C2 alquilo de R1 pode incluir preferencialmente um grupo benzilo ou um grupo fenetilo, e mais preferencialmente um grupo benzilo. O grupo Ci-C6 alquilo de R2 pode incluir, por exemplo, um grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, s-butilo, isobutilo, /-butilo, pentilo ou hexilo, preferencialmente um grupo CrC4 alquilo, mais preferencialmente um grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo ou isobutilo, ainda mais preferencialmente um grupo metilo, propilo, butilo ou isobutilo e particularmente preferencial um grupo metilo. -6- O grupo Ci-Cô alquilo de R3, R4, R5, R6, ele., ou a porção alquilo do grupo C1-C5 alcoxi ou o grupo C1-C5 alquilamino incluído em R3, A, etc., pode incluir o grupo acima, preferencialmente um grupo C1-C4 alquilo, mais preferencialmente um grupo C1-C2 alquilo, e particularmente preferido um grupo metilo. A porção arilo do grupo aril-Ci-C4 alquilo de R3, R4, R5 e R6 pode incluir o grupo descrito abaixo, e a porção alquilo pode incluir o grupo acima e pode incluir, por exemplo, um grupo benzilo, fenetilo, 2-fenilpropilo, 3-fenil-propilo, 4-fenilbutilo, difenilbutilo, l-naftilmetilo e 2-naftilmetilo, preferencialmente um grupo fenil-(Cj-C4 alquilo), mais preferencialmente um grupo benzilo ou um grupo fenetilo e particularmente preferido um grupo benzilo. O grupo arilo de R4 ou R5 ou a porção arilo do grupo ariloxicar-bonilo incluído em A pode incluir o grupo acima, e preferencialmente um grupo fenilo. O halogénio do substituinte do grupo arilo de R4 e R5 pode incluir o grupo acima, e preferencialmente um átomo de flúor ou um átomo de cloro. O grupo heterocíclico aromático com 5 ou 6 membros contendo 1 a 3 heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em átomos de azoto, átomos de oxigénio e átomos de enxofre, que pode ser opcionalmente condensado com um anel de benzeno, pode incluir, por exemplo, fúrilo, tienilo, pirrolilo, oxazo-lilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piridazi-nilo, pirimidinilo, indolilo, quinolilo e quinazolinilo, preferencialmente fúrilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo isotiazolilo ou piridilo, mais preferencialmente um grupo fúrilo, tienilo ou piridilo e particularmente preferido um grupo fúrilo ou um grupo tienilo. -7- —-cí *~x A porção alquileno do grupo C2-C6 alquileno de A pode incluir, por exemplo, etileno, metiletileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno e hexametileno, preferencialmente um grupo C2-C4 alquileno, e particularmente preferido um grupo etileno ou um grupo metiletileno.
No composto (II), os contendo uma porção carboxilo ou fenol podem formar sais com uma base. Tais sais podem incluir, por exemplo, um sal com um metal alcalino, como lítio, sódio ou potássio, um sal com um metal alcalino terroso como bário ou cálcio, um sal com outros metais como magnésio ou alumínio, um sal com uma amina orgânica como diciclo-hexilamina e um sal com um amino ácido básico como lisina e arginina, e preferencialmente um sal com um metal alcalino. Entretanto, o composto (II) contendo entidades amino ou alquilamino pode formar sais com um ácido. Tais sais podem incluir, por exemplo, um sal com um ácido inorgânico como o ácido clorídrico, ácido brómico, ácido sulfurico, ácido fosfórico e ácido carbónico, um sal com um ácido carboxílico como o ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico ou ácido benzóico, um sal com um ácido sulfónico, como o ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido benzenossulfónico ou o ácido toluenossulfónico e um sal com um amino ácido acídico como o ácido glutâmico ou o ácido aspártico, e preferencialmente um sal com ácido clorídrico ou um ácido carboxílico.
Adicionalmente, a presente invenção inclui hidratos do composto (I) e no caso em que existe um carbono assimétrico na molécula do composto (II) , a presente invenção inclui uma modificação racémica e uma substância opticamente activa e também inclui o composto (II) ou os seus hidratos ou sal.
Entretanto, o composto (I) incluído no composto (II) também possui uma acção antiulcerosa excelente. -8- -8-
Os compostos possuindo a fórmula geral (I) podem incluir preferencialmente 1) um composto em que R1 é um átomo de hidrogénio, um grupo C]-C4 alquilo, um grupo fenilo, um grupo fenilo substituído (o substituinte é metilo, metoxi, flúor ou cloro), um grupo benzilo, um grupo benzilo substituído (o substituinte é metilo, metoxi, flúor ou cloro), um grupo fenetilo ou um grupo fenetilo substituído (o substituinte é metilo, metoxi, flúor ou cloro), 2) um composto em que R1 é um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, um grupo 4-metoxifenilo ou um grupo benzilo, 3) um composto em que R1 é um átomo de hidrogénio, 4) um composto em que R2 é um grupo C1-C4 alquilo, 5) um composto em que R2 é um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo, um grupo isopropilo, um grupo butilo ou um grupo isobutilo, 6) um composto em que R2 é um grupo metilo, um grupo propilo, um grupo butilo ou um grupo isobutilo, 7) um composto em que R2 é um grupo metilo, e 8) um composto em que n é 1.
Entretanto, é preferida um combinação opcional do composto seleccionado arbitráriamente do grupo que consiste em 1)-3), 4)-7) e 8) e pode incluir, por exemplo, os compostos que se seguem. 9) um composto em que R1 é um átomo de hidrogénio, um grupo C1-C4 alquilo, um grupo fenilo, um grupo fenilo substituído (o substituinte é metilo, metoxi, flúor ou cloro), um grupo benzilo, um grupo benzilo substituído (o substituinte é metilo, metoxi, flúor ou cloro), um grupo fenetilo ou um grupo fenetilo substituído (o substituinte é metilo, metoxi, flúor ou cloro); R2 é um grupo C1-C4 alquilo; e n é 1,
-9-
At h^rfr £ i , k. í «Ά 10) um composto em que R1 é um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, um grupo 4-metoxifenilo ou um grupo benzilo; R é um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo, um grupo isopropilo, um grupo butilo ou um grupo isobutilo; e n é 1, 11) um composto em que R1 é um átomo de hidrogénio; R2 é um grupo metilo, um grupo propilo, um grupo butilo ou um grupo isobutilo; e n é 1, e 12) um composto em que R1 é um átomo de hidrogénio; e R2 é um grupo metilo.
Entretanto, o composto possuindo a fórmula geral (II) acima pode incluir preferencialmente 13) um composto em que R3 é um átomo de hidrogénio, um grupo C1-C4 alquilo, um grupo benzilo ou um grupo fenetilo; 14) um composto em que R3 é um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo benzilo, 15) um composto em que W é um átomo de enxofre ou um átomo de oxigénio e X é um grupo possuindo a fórmula: -N(R3)- (onde R3 é um átomo de hidrogénio) ou X é um átomo de enxofre e W é um grupo possuindo a fórmula: -N(R3)- (em que R3 é um átomo de hidrogénio), 16) um composto em que W é um átomo de enxofre ou um átomo de oxigénio e X é um grupo possuindo a fórmula: -N(R3)- (onde R3 é um átomo de hidrogénio), 17) um composto em que R4 e R5 podem ser iguais ou diferentes e cada um deles é um átomo de hidrogénio, um grupo C1-C4 alquilo, um grupo fenil-Ci-C4 alquilo, um grupo fenil-Ci-C4 alquilo substituído (o substituinte do fenilo é C1-C4 10' h*.yfr CL—~c( *-i alquilo, C1-C4 alcoxi, hidroxilo, halogénio ou nitro), um grupo naftilmetilo, um grupo fenilo, um grupo fenilo substituído (o substituinte é CrC4 alquilo, C1-C4 alcoxi, hidroxilo, halogénio ou nitro), um grupo nafitilo ou um grupo C1-C4 alquilo não substituído ou substituído por um grupo furilo, tienilo, piridilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo ou isotiazolilo, 18) um composto em que R4 e R5 podem ser iguais ou diferentes e cada um deles é um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, um grupo benzilo, um grupo benzilo substituído (o substituinte é metilo, metoxi, hidroxilo, flúor ou cloro), um grupo fenetilo. um grupo fenetilo substituído (o substituinte é metilo, metoxi, hidroxilo, flúor ou cloro), um grupo fenilo, um grupo fenilo substituído (o substituinte é metilo, metoxi, hidroxilo, flúor ou cloro), um grupo furilo, um grupo tienilo ou um grupo piridilo, 19) um composto em que R4 é um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, um grupo benzilo, um grupo benzilo substituído (o substituinte é metilo, metoxi ou hidroxilo) um grupo fenilo ou um grupo fenilo substituído (o substituinte é metilo, metoxi ou hidroxilo); e R5 é um átomo de hidrogénio, 20) um composto em que R4 é um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, um grupo benzilo, um grupo fenilo ou um grupo metoxifenilo; e R5 é um átomo de hidrogénio, 21) um composto em que R4 é um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, um grupo benzilo, um grupo fenilo ou um grupo metoxifenilo; e R5 é um átomo de hidrogénio, 22) um composto em que R4 é um átomo de hidrogénio, e R5 é um átomo de hidrogénio, 23) um composto em que R6 é um átomo de hidrogénio, um grupo C1-C4 alquilo, um grupo benzilo ou um grupo fenetilo, 24) um composto em que R6 é um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo benzilo, - 11 -
At b*.yfr
25) um composto em que R6 c um átomo de hidrogénio, 26) um composto em que A é um grupo C2-C4 alquileno, um grupo carboxi-C2-C4 alquileno ou um grupo C1-C4 alcoxicarbonilo-C2-C6 alquileno, 27) um composto em que A é um grupo C2-C4 alquileno, ou 28) um composto em que A é um grupo etileno ou um grupo 1-metiletileno.
Entretanto, é também preferida um combinação opcional do composto seleccionado arbitráriamente do gmpo que consiste em 13)-16), 17)-22), 23)-25) e 26)-28) e pode incluir, por exemplo, os compostos que se seguem: 3 29) um composto em que R é um átomo de hidrogénio, um grupo C1-C4 alquilo, um grupo benzilo ou um grupo fenetilo; R4 e R5 podem ser iguais ou diferentes e cada um deles é um átomo de hidrogénio, um grupo C1-C4 alquilo, um grupo fenil-Ci-C4 alquilo, um grupo fenil-Ci-C4 alquilo substituído (o substituinte do fenilo é C1-C4 alquilo, Q-C4 alcoxi, hidroxilo, halogénio ou nitro), um grupo naftilmetilo, um grupo fenilo, um grupo fenilo substituído (o substituinte é C1-C4 alquilo, Cj-C4 alcoxi, hidroxilo, halogénio ou nitro), um grupo naftilo ou um grupo C1-C4 alquilo não substituído ou substituído por um grupo furilo, tienilo, piridilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo ou isotiazolilo; R6 é um átomo de hidrogénio, um grupo C1-C4 alquilo, um grupo benzilo ou um grupo fenetilo; e A é um grupo C2-C4 alquileno, um grupo carboxi-C2-C4 alquileno ou um grupo C1-C4 alcoxicarbonilo-C2-C4 alquileno, 30) um composto em que R3 é um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo benzilo; R4 e R5 podem ser iguais ou diferentes e cada um deles é um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, um grupo benzilo, um grupo benzilo substituído (0 substituinte é metilo, metoxi, hidroxilo, flúor ou cloro), um grupo fenetilo, um -12- grupo fenelilo substituído (o substituiiite é metilo, metoxi, hidroxilo, flúor ou cloro), um grupo fenilo, um grupo fenilo substituído (o substituinte é metilo, metoxi, hidroxilo, flúor ou cloro), um grupo fenilo, um grupo fenilo substituído (o substituinte é metilo, metoxi, hidroxilo, flúor ou cloro), um grupo furilo, um grupo tienilo ou um grupo piridilo; R6 é um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo benzilo; e A é um grupo C2-C4 alquileno, 31) um composto em que W é um átomo de enxofre ou um átomo de oxigénio e X é um grupo possuindo a fórmula: -N(R3)- (em que R3 é um átomo de hidrogénio) ou X é um átomo de enxofre e W é um grupo possuindo a fórmula: -N(R3)- (em que R3 é um átomo de hidrogénio); R4 é um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, um grupo benzilo, um grupo benzilo substituído (o substituinte é metilo, metoxi ou hidroxilo) um grupo fenilo ou um grupo fenilo substituído (o substituinte é metilo, metoxi ou hidroxilo); R5 é um átomo de hidrogénio; R6 é um átomo de hidrogénio; e A é um grupo C2-C4 alquileno, 32) um composto em que W é um átomo de enxofre ou um átomo de oxigénio e X é um grupo possuindo a fórmula: -N(R3)- (em que R3 é um átomo de hidrogénio; R4 é um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, um grupo benzilo, um grupo fenilo ou um grupo metoxifenilo; R5 é um átomo de hidrogénio; R6 é um átomo de hidrogénio; e A é um grupo C2-C4 alquileno, 33) um composto em que W é um átomo de enxofre e X é um grupo possuindo a fórmula: -NR3- (em que R3 é um átomo de hidrogénio); - 13- (qa.y^ R4 c um átomo dc hidrogénio, um grupo mctilo, um grupo bcnzilo, ou um grupo 4-metoxifenilo; R5 é um átomo de hidrogénio; R6 é um átomo de hidrogénio; e A é um grupo etileno ou um grupo 1-metiletileno, ou 34) um composto em que W é um átomo de enxofre e X é um grupo possuindo a fórmula: -NR3- (em que R3 é um átomo de hidrogénio); R4 é um átomo de hidrogénio; R5 é um átomo de hidrogénio; R6 é um átomo de hidrogénio; e A é um grupo etileno ou um grupo 1-metiletileno.
Os compostos preferidos de fórmula geral (I) podem ser especificamente exemplificados na Tabela 1.
r2 0) [Tabela 1]
Composto N°. RI R2 n 1-1 H Me 1 1-2 Me Me 1 1-3 Et Me 1 1-4 Ph Me 1 1-5 4-Me-Ph Me 1 -14- Λί h*.rfr '«mVf «~Α 1-6 4-MeO-Ph Me 1-7 4-F-Ph Me 1-8 4-Cl-Ph Me 1-9 Bz Me 1-10 4-Me-Bz Me 1-11 4-Meo-Bz Me 1-12 4-F-Bz Me 1-13 4-Cl-Bz Me 1-14 CH2CH2Ph Me 1-15 H Et 1-16 Me Et 1-17 Ph Et 1-18 4-Me-Ph Et 1-19 4-Meo-Ph Et 1-20 4-F-Ph Et 1-21 4-Cl-Ph Et 1-22 Bz Et 1-23 4-Me-Bz Et 1-24 4-MeO-Bz Et 1-25 4-F-Bz Et 1-26 4-Cl-Bz Et 1-27 H Pr 1-28 Me Pr 1-29 Ph Pr 1-30 4-Me-Ph Pr 1-31 4-MeO-Ph Pr 1-32 4-F-Ph Pr 1-33 4-Cl-Ph Pr 1-34 Bz Pr 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 -15- 1-35 4-Me-Bz Pr 1 1-36 4-MeO-Bz Pr 1 1-37 4-F-Bz Pr 1 1-38 4-Cl-Bz Pr 2 1-39 H Me 2 1-40 Me Me 2 1-41 Ph Me 2 1-42 4-Me-Ph Me 2 1-43 4-MeO-Ph Me 2 1-44 4-F-Ph Me 2 1-45 4-Cl-Ph Me 2 1-46 Bz Me 2 1-47 4-Me-Bz Me 2 1-48 4-MeO-Bz Me 2 1-49 4-F-Bz Me 2 1-50 4-Cl-Bz Me 2 1-51 H Et 2 1-52 Me Et 2 1-53 Ph Et 2 1-54 4-Me-Ph Et 2 1-55 4-MeO-Ph Et 2 1-56 Bz Et 2 1-57 4-Me-Bz Et 2 1-58 4-MeO-Bz Et 2 1-59 H Pr1 1 1-60 Me Pr' 1 1-61 Ph Pr1 1 1-62 4-Me-Ph Pr' 1 1-63 4-MeO-Ph Pr* 1 -16- VJA- Ϊ ’ 1-64 4-F-Ph Pr' 1 1-65 4-Cl-Ph Pr' 1 1-66 Bz Pr* 1 1-67 4-Me-Bz Pr1 1 1-68 4-MeO-Bz Pr" 1 1-69 4-F-Bz Pr' 1 1-70 4-Cl-Bz Pr' 1 1-71 H Bu 1 1-72 Me Bu 1 1-73 Ph Bu 1 1-74 4-Me-Ph Bu 1 1-75 4-MeO-Ph Bu 1 1-76 4-F-Ph Bu 1 1-77 4-Cl-Ph Bu 1 1-78 Bz Bu 1 1-79 4-Me-Bz Bu 1 1-80 4-MeO-Bz Bu 1 1-81 4-F-Bz Bu 1 1-82 4-Cl-Bz Bu 1 1-83 H Bu' 1 1-84 Me Bu' 1 1-85 Ph Bu' 1 1-86 4-Me-Ph Bu' 1 1-87 4-MeO-Ph Bu' 1 1-88 4-F-Ph Bu1 1 1-89 4-Cl-Ph Bu' 1 1-90 Bz Bu' 1 1-91 4-Me-Bz Bu' 1 1-92 4-MeO-Bz Bu' 1 - 17-
*-Λ 1-93 4-F-Bz Bu' 1 1-94 4-Cl-Bz Bu1 1 1-95 H Bus 1 1-96 Me Bu5 1 1-97 Ph Bus 1 1-9S 4-Me-Ph Bus 1 1-99 4-MeO-Ph Bus 1 1-100 Bz Bus 1 1-101 4-Me-Bz Bus 1 1-102 4-MeO-Bz Bus 1 1-103 H Bu* 1 1-104 Me Bu* 1 1-105 Ph Bu* 1 1-106 4-Me-Ph Bu* 1 1-107 4-MeO-Ph Bu* 1 1-108 Bz Bu* 1 1-109 4-Me-Bz Bu* 1 1-110 4-MeO-Bz Bu* 1 1-111 H Pn 1 1-112 Me Pn 1 1-113 Ph Pn 1 1-114 4-Me-Ph Pn 1 1-115 4-MeO-Ph Pn 1 1-116 Bz Pn 1 1-117 4-Me-Bz Pn 1 1-118 4-MeO-Bz Pn 1 1-119 H Hx 1 1-120 Me Hx 1 1-121 Ph Hx 1 - 18-
( «"A 1-122 4-Me-Ph Hx 1 1-123 4-MeO-Ph Hx 1 1-124 Bz Hx 1 1-125 4-Me-Bz Hx 1 1-126 4-MeO-Bz Hx 1 1-127 H Pr 2 1-128 Me Pr 2 1-129 Ph Pr . 2 1-130 4-Me-Ph Pr 2 1-131 4-MeO-Ph Pr 2 1-132 Bz Pr 2 1-133 4-Me-Bz Pr 2 1-134 4-MeO-Bz Pr 2 1-135 H Pr' 2 1-136 Me Pr' 2 1-137 Ph Pr‘ 2 1-138 4-Me-Ph Pr‘ 2 1-139 4-MeO-Ph Pr‘ 2 1-140 Bz Pr' 2 1-141 4-Me-Bz Pr1 2 1-142 4-MeO-Bz Pr' 2 1-143 H Bu 2 1-144 Me Bu 2 1-145 Ph Bu 2 1-146 4-Me-Ph Bu 2 1-147 4-MeO-Ph Bu 2 1-148 Bz Bu 2 1-149 4-Me-Bz Bu 2 1-150 4-MeO-Bz Bu 2 -19- 1-151 H Bu' 2 1-152 Me Bu' 2 1-153 Ph Bu' 2 1-154 4-Me-Ph Bu' 2 1-155 4-MeO-Ph Bu' 2 1-156 Bz Bu* 2 1-157 4-Me-Bz Bu* 2 1-158 4-MeO-Bz Bu* 2
Na Tabela 1 acima, as abreviaturas indicam os grupos que se seguem.
Bz ... Benzilo Bu ... Butilo Bui... Isobutilo Bus ... s-Butilo But... t-Butilo Et... Etilo Hx ... Hexilo Me ... Metilo Ph ... Fenilo Pn .., Pentilo Pr .. . Propilo Pri . . . Isopropilo
Na Tabela 1 acima, os compostos preferidos são os Compostos Nos. 1-1, 1-2, 1-3, 1-6, 1-7, 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 1-13, 1-14, 1-15. 1-27, 1-28, 1-29, 1-30, 1-31, 1-32, 1-33, 1-34, 1-36, 1-39, 1-40, 1-43, 1-59, 1-60, 1-71, 1-72, 1-73, 20- A.tt^rfr C-J-j, 1-74, 1-75, 1-78, 1-80, 1-83, 1-84, 1-85, 1-87, 1-90, 1-92, 1-95, 1-103, 1-111, 1-112,1-116,1-119, 1-120, 1-123,1-124,1-127, 1-143 e 1-151; mais preferidos são os compostos dos Compostos Nos. 1-1, 1-2, 1-3, 1-6, 1-9, 1-10, 1-12, 1-14, 1-27, 1-28, 1-29, 1-31, 1-32, 1-34, 1-36, 1-60, 1-71, 1-72, 1-73, 1-75, 1-78, 1-80, 1-83, 1-84, 1-85, 1-87, 1-90, 1-92, 1-95, 1-103, 1-111, 1-112,1-116,1-119, 1-120,1-123,1-124, 1-127, 1-143 e1-151; e particularmente preferidos são os compostos do
Composto N°. 1-1: (4R)-N-[(lS)-l-metil-2-nitroxietil]-2-oxotia-zolidin-4-il-carboxamida,
Composto N°. 1-2: (4R)-N-[(lS)-l-metil-2-nitroxietil]-5-metil-2-oxotiazolidin-4-il-carboxamida,
Composto N°. 1-6: (4R)-N-[(lS)-l-metil-2-nitroxietil]-5-(4-meto-xifenil)-2-oxotiazolidin-4-il-carboxamida,
Composto N°. 1-9: (4R)-N-[(lS)-l-metil-2-nitroxietil]-5-benzil-2-oxotiazolidin-4-il-carboxamida,
Composto N°. 1-15: (4R)-N-[(lS)-l-etiI-2-nitroxietil]-2-oxotiazo-lidin-4-il-carboxamida,
Composto N°. 1-27: (4R)-N-[(lS)-l-propil-2-nitroxietil]-2-oxotia-zolidin-4-il-carboxamida,
Composto N°. 1-28: (4R)-N-[(lS)-l-propil-2-nitroxietil]-5-metil-2-oxotiazolidin-4-il-carboxamida,
Composto N°. 1-31: (4R)-N-[(lS)-l-propil-2-nitroxietil]-5-(4- metoxifenil)-2-oxotiazolidin-4-il-carboxamida,
CompostoN°. 1-34: (4R)-N-[(lS)-l-propil-2-nitroxietil]-5-benzil-2-oxotiazolidin-4-il-carboxamida,
Composto N°. 1-71: (4R)-N-[(lS)-l-butil-2-nitroxietill-2-oxotiazo-lidin-4-il-carboxamida, -21 -
Ai lo^rb C.—-cUa
Composto N°. 1-72: (4R)-N-[(lS)-l-butll-2-nitroxietil]-5-metil-2-oxotiazolidin-4-il-carboxainida,
Composto N°. 1-75: (4R)-N-[(lS)-l-butil-2-nitroxietil]-5-(4-meto-xifenil)-2-oxotiazolidin-4-il-carboxamida,
Composto N°. 1-78: (4R)-N-[(lS)-l-butil-2-nitroxietil]-5-benzil-2-oxotiazolidin-4-il-carboxamida,
Composto N°. 1-83: (4R)-N-[(lS)-l-isobutil-2-nitroxietil]-2-oxotia-zolidin-4-il-carboxamida,
Composto N°. 1-84: (4R)-N-[(lS)-l-isobutil-2-nitroxietil]-5-metil-2-oxotiazolidin-4-il-carboxamida,
Composto N°. 1-87: (4R)-N-[(lS)-l-isobutil-2-nitroxietil]-5-(4-metoxifenil)-2-oxotiazolidin-4-il-carboxamida, e
Composto N°. 1-90: (4R)-N-[(lS)-l-isobutil-2-nitroxietil]-5-benzil-2-oxotiazolidin-4-il-carboxamida.
Os compostos preferidos de fórmula geral (II) podem ser específicamente exemplificados na Tabela 2 e Tabela 3. Os compostos das Tabela 2 e Tabela 3 possuem as fórmulas estruturais (II-1) e (II-2), respectivamente.
(Π-1) (Π-2) -22-
At hA.yfr [Tabela 2]
Composto N°. R3 R4 R5 R6 A X 2-1 H H H H (CH2)2 s 2-2 Me H H H (CH2)2 s 2-3 Et H H H (CH2)2 s 2-4 PhCH2 H H H (CH2)2 s 2-5 H Me H H (CH2)2 s 2-6 H Et H H (CH2)2 s 2-7 H Ph H H (CH2)2 s 2-8 H 2-Thi H H (CH2)2 s 2-9 H 3-Thi H H (CH2)2 s 2-10 H 2-Fur H H (CH2)2 s 2-11 H 3-Fur H H (CH2)2 s 2-12 H 3-N02-Ph H H (CH2)2 s 2-13 H 4-Cl-Ph H H (CH2)2 s 2-14 H 4-MeO-Ph H H (CH2)2 s 2-15 H 4-Thiz H H (CH2)2 s 2-16 H 3-Pyr H H (CH2)2 s 2-17 H Me Me H (CH2)2 s 2-18 Me Me Me H (CH2)2 s 2-19 Me Me Me Me (CH2)2 s 2-20 Et Ph H H (CH2)3 s 2-21 Et Et H Me (CH2)4 s 2-22 PhCH2 Me H Et (CH2)2 s 2-23 PhCH2 Ph H Pr (CH2)4 s 2-24 Bu H H H (CH2)2 s 2-25 H 1-Naph H H (CH2)2 s -23 -
At C__Λ 2-26 H H H Me (CII2)2 s 2-27 H H H PhCH2 (CH2)2 s 2-28 H PhCH2 H H (CH2)2 s 2-29 PhCH2 H H H (CH2)3 s 2-30 H H H H CH(Me)CH2 s 2-31 H H H H CH2CH(Me) s 2-32 H H H H (CH2)5 s 2-33 H H H H (CH2)6 s 2-34 H H H H (CH2)2 0 2-35 Me H H H (CH2)2 o 2-36 Et H H H (CH2)2 o 2-37 PhCH2 H H H (CH2)2 o 2-38 H Me H H (CH2)2 o 2-39 H Et H H (CH2)2 o 2-40 H Ph H H (CH2)2 0 2-41 H 2-Thi H H (CH2)2 0 2-42 H 3-Thi H H (CH2)2 0 2-43 H 2-Fur H H (CH2)2 0 2-44 H 3-Fur H H (CH2)2 0 2-45 H 3-N02-Ph H H (CH2)2 0 2-46 H 4-Cl-Ph H H (CH2)2 0 2-47 H 4-MeO-Ph H H (CH2)2 0 2-48 H 4-Thiz H H (CH2)2 0 2-49 H 3-Pyr H H (ch2)2 0 2-50 H Me Me H (ch2)2 0 2-51 Me Me Me H (CH2)2 0 2-52 Me Me Me Me (CH2)2 0 2-53 Et Ph H H (ch2)3 0 2-54 Et Et H Me (ch2)4 0
-24- h*.yfo 2-55 PhCH2 Mc H Et (CH2)2 o 2-56 PhCH2 Ph H Pr (CH2)4 0 2-57 Bu H H H (CH2)2 0 2-58 H 1-Naph H H (CH2)2 0 2-59 H H H Me (CH2)2 0 2-60 H H H PhCH2 (CH2)2 0 2-61 H PhCH2 H H (CH2)2 0 2-62 H H H H (CH2)3 o 2-63 H H H H CH(Me)CH2 0 2-64 H H H H CH2CH(Me) o 2-65 H H H H (CH2)5 0 2-66 H H H H (CH2)6 0 2-67 H H H H (CH2)4 s 2-68 H H H H (CH2)3 s 2-69 H 4-Me-CH2Ph H H (CH2)2 s 2-70 H 4-MeO-CH2Ph H H (CH2)2 s 2-71 H 4-F-CH2Ph H H (CH2)2 s 2-72 H 4-Cl-CH2Ph H H (CH2)2 s 2-73 H 4-Me-CH2Ph H H (CH2)2 s 2-74 H 4-Me-Ph H H (CH2)2 s 2-75 H 4-F-Ph H H (CH2)2 s 2-76 H 4-OH-Ph H H (CH2)2 s 2-77 H 4-Me-CH2Ph H H (CH2)2 0 2-78 H 4-MeO-CH2Ph H H (CH2)2 0 2-79 H 4-F-CH2Ph H H (CH2)2 0 2-80 H 4-Cl-CH2Ph H H (ch2)2 0 2-81 H 4-OH-CH2Ph H H (CH2)2 0 2-82 H 4-Me-Ph H H (CH2)2 0 2-83 H 4-F-Ph H H (CH2)2 0 -25- 2-84 II 4-OH-Ph H H (CH2)2 O 2-85 H H H H (CH2)4 0 2-86 H Me H H CH(Me)CH2 s 2-87 H 3-Fur H H CH(Me)CH2 s 2-88 H 4-MeO-Ph H H CH(Me)CH2 s 2-89 H PhCH2 H H CH(Me)CH2 s 2-90 H Me H H CH(Me)CH2 o 2-91 H 3-Fur H H CH(Me)CH2 0 2-92 H 4-MeO-Ph H H CH(Me)CH2 o 2-93 H PhCH2 H H CH(Me)CH2 o [Tabela 3]
Composto N°. R3 R4 R5 R6 A X1 3-1 H H H H (CH2)2 s 3-2 Me H H H (CH2)2 s 3-3 Et H H H (CH2)2 s 3-4 PhCH2 H H H (CH2)2 s 3-5 H M H H (CH2)2 s 3-6 H Et H H (CH2)2 s 3-7 H Ph H H (CH2)2 s 3-8 H 2-Thi H H (CH2)2 s 3-9 H 3-Thi H H (CH2)2 s 3-10 H 2-Fur H H (CH2)2 s 3-11 H 3-Fur H H (CH2)2 s 3-12 H 3-N02-Ph H H (CH2)2 s 3-13 H 4-Cl-Ph H H (CH2)2 s -26- 3 14 H 4-McO-Ph H II (CH2)2 s 3-15 H 4-Thiz H H (CH2)2 s 3-16 H 3-Pyr H H (CH2)2 s 3-17 H Me Me H (CH2)2 s 3-18 Me Me Me H (CH2)2 s 3-19 Me Me Me Me (CH2)2 s 3-20 Et Ph H H (CH2)2 s 3-21 Et Et H Me (CH2)4 s 3-22 PhCH2 Me H Et (CH2)2 s 3-23 PhCH2 Ph H Pr (CH2)4 s 3-24 Bu H H H (CH2)2 s 3-25 H 1-Naph H H (CH2)2 s 3-26 H H H Me (CH2)2 s 3-27 H H H PhCH2 (CH2)2 s 3-28 H PhCH2 H H (CH2)2 s 3-29 H H H H (CH2)3 s 3-30 H H H H CH(Me)CH2 s 3-31 H H H H CH2CH(Me) s 3-32 H H H H (CH2)5 s 3-33 H H H H (CH2)6 s 3-34 H H H H (CH2)2 0 3-35 Me H H H (CH2)2 0 3-36 Et H H H (CH2)2 0 3-37 PhCH2 H H H (CH2)2 0 3-38 H Me H H (CH2)2 0 3-39 H Et H H (CH2)2 0 3-40 H Ph H H (CH2)2 0 3-41 H 2-Thi H H (CH2)2 0 3-42 H 3-Thi H H (CH2)2 0 -27- 3-43 H 2-Fur H H (CH2)2 o 3-44 H 3-Fur H H (CH2)2 0 3-45 H 3-NOrPh H H (CH2)2 o 3-46 H 4-Cl-Ph H H (CH2)2 0 3-47 H 4-MeO-Ph H H (CH2)2 0 3-48 H 4-Thiz H H (CH2)2 o 3-49 H 3-Pyr H H (CH2)2 0 3-50 H Me Me H (CH2)2 0 3-51 Me Me Me H (CH2)2 0 3-52 Me Me Me Me (CH2)2 o 3-53 Et Ph H H (CH2)3 o 3-54 Et Et H Me (CH2)4 0 3-55 PhCH2 Me H Et (CH2)2 o 3-56 PhCH2 Ph H Pr (CH2)4 o 3-57 Bu H H H (CH2)2 o 3-58 H 1-Naph H H (CH2)2 0 3-59 H H H Me (CH2)2 0 3-60 H H H PhCH2 (CH2)2 0 3-61 H PhCH2 H H (CH2)2 0 3-62 H H H H (CH2)3 0 3-63 H H H H CH(Me)CH2 0 3-64 H H H H CH2CH(Me) 0 3-65 H 4-Me-Ph H H (CH2)2 0 3-66 H 4-Me-Ph H H (CH2)2 s 3-67 H 4-Me-CH2Ph H H (CH2)2 s 3-68 H 4-MeO-CH2Ph H H (CH2)2 s 3-69 H 4-F-CH2Ph H H (ch2)2 s -28- Aí CL— 3-70 H 4-Cl-CH2Ph H H (CH2)2 S 3-71 H 4-OH-CH2Ph H H (CH2)2 S 3-72 H 4-F-Ph H H (CH2)2 S 3-73 H 4-OH-Ph H H (CH2)2 S 3-74 H 4-Me-CH2Ph H H (CH2)2 s 3-75 H 4-MeO-CH2Ph H H (CH2)2 0 3-76 H 4-F-CH2Ph H H (CH2)2 0 3-77 H 4-Cl-CH2Ph H H (CH2)2 0 3-78 H 4-OH-CH2Ph H H (CH2)2 o 3-79 H 4-F-Ph H H (CH2)2 0 3-80 H 4-OH-Ph H H (CH2)2 0 3-81 H H H H (CH2)4 s 3-82 H H H H (CH2)4 0 3-83 H Me H H CH(Me)CH2 s 3-84 H 3-Fur H H CH(Me)CH2 s 3-85 H 4-MeO-Ph H H CH(Me)CH2 s 3-86 H PhCH2 H H CH(Me)CH2 s 3-87 H Me H H CH(Me)CH2 o 3-88 H 3-Fur H H CH(Me)CH2 o 3-89 H 4-MeO-Ph H H CH(Me)CH2 0 3-90 H PhCH2 H H CH(Me)CH2 0
Nas Tabelas 2 e 3 acima, as abreviaturas indicam os grupos que se seguem.
Bu ... Butilo
Et
Etilo -29-
Fur Furilo Me Metilo Naph Naftilo Ph Fenilo Pr Propilo Prd Piridilo Thi tienilo Thiz Tiazolilo
Nas Tabelas acima, os preferidos são os Compostos N°s. 2-1, 2-2, 2-5, 2-7, 2-8, 2-9, 2-10, 2-11, 2-12, 2-13, 2-14, 2-16, 2-17, 2-25, 2-26, 2-28, 2-30, 2-31, 2-34, 2-35, 2-38, 2-40, 2-41, 2-42, 2-43, 2-44, 2-47, 2-61, 2-63, 2-67, 2-68, 2-69, 2-70, 2-71, 2-72, 2-73, 2-74, 2-75, 2-76, 2-77, 2-78, 2-79, 2-80, 2-81, 2-82, 2-83, 2-84, 2-85, 2-86, 2-87, 2-88, 2-89, 2-90, 2-91, 2-92, 2-93, 3-1, 3-5, 3-7, 3-14, 3-30, 3-34, 3-38, 3-40, 3-47, 3-65, 3-66, 3-67, 3-68, 3-69, 3-70, 3-71, 3-72, 3-73, 3-83, 3-84, 3-85, 3-86, 3-87, 3-88, 3-89 e 3-90; mais preferidos são os Compostos N°s. 2-1, 2-2, 2-5, 2-7, 2-8, 2-14, 2-25, 2-28, 2-30, 2-34, 2-38, 2-41, 2-44, 2-47, 2-61, 2-63, 2-69, 2-70, 2-74, 2-78, 2-86, 2-88, 2-89, 2-90, 2-91, 2-92, 2-93, 3-1, 3-7, 3-14, 3-30, 3-66, 3-68 e 3-85; e particularmente preferidos são os compostos de
Composto N°. 2-1: N-(2-nitroxietil)-2-oxotiazolidin-4-ilcarboxa-mida,
Composto N°. 2-5: N-(2-nitroxietil)-5-metil-2-oxotiazolidin-4-ilcarboxamida, -30-
Composto N°. 2-14: N-(2-iiitiOxietil)-5-(4-iiietoxifenil)-2-oxotiazo-lidin-4-ilcarboxamida
Composto N°. 2-28: N-(2-nitroxietil)-5-benzil-2-oxotiazolidin-4-il- carboxamida,
Composto N°. 2-30: N-(l-metil-2-nitroxietil)-2-oxotiazolidin-4-il- carboxamida,
Composto N°. 2-34: N-(2-nitroxietil)-2-oxoxazolidin-4-ilcarboxa- mida,
Composto N°. 2-44: N-(2-nitroxietil)-5-(3-furilo)-2-oxoxazolidin-4-ilcarboxamida,
Composto N°. 2-61: N-(2-nitroxietil)-5-benzil-2-oxoxazolidin-4-il- carboxamida,
Composto N°. 2-63: N-(l-metil-2-nitroxietil)-2-oxoxazolidin-4-il- carboxamida,
Composto N°. 2-86: N-(l-metil-2-nitroxietil)-5-metil-2-oxotiazo-lidin-4-ilcarboxamida,
Composto N°. 2-88: N-(l-metil-2-nitroxietil)-5-(4-metoxifenil)-2-oxotiazolidin-4-ilcarboxamida,
Composto N°. 2-89: N-(l-metil-2-nitroxietil)-5-benzil-2-oxotiazoli-din-4-ilcarboxamida,
Composto N°. 2-91: N-(l-metil-2-nitroxietil)-5-(3-furilo)-2-oxoxa-zolidin-4-ilcarboxamida,
Composto N°. 2-93: N-(l-metil-2-nitroxietil)-5-benzil-2-oxoxazoli-din-4-ilcarboxamida,
Composto N°. 3-1: N-(2-nitroxietil)-2-oxotiazolidin-5-ilcarboxa-mi-da,
Composto N°. 3-14: N-(2-nitroxietil)-4-(4-metoxifenil)-2-oxotiazo-lidin-4-ilcarboxamida,
Composto N°. 3-30: N-(l-metil-2-nitroxietil)-2-oxotiazolidin-5-il-carboxamida e -31 -
Composto N°. 3-85: N-(l-metil-2-nitroxietil)-4-(4-metoxifenil)-2-oxotiazolidin-5-ilcarboxamida. O composto da presente invenção possuindo a fórmula geral (I) é facilmente preparado de acordo com os métodos que se seguem.
Método A O^VR1 +H CO2H m X H2N'1s>'{CH2)jfp0N02 (IV)
Passo AI V-C00 R2
Η '0ΟΝΙ-Τ(5)^(0Η2)ρ^0Νθ2(D
Método B
H CO2H (1Π)
H2N^(CH2)jrOH (V)
Passo BI
Passo B2 CONHl«'(CH2);rOH x ^T^ONH^ÍCHzJrTONOz (VI)
(D -32-
Método C tfSyJ1 1CR) WXi
CCfcH (vn) H2NeT(CH2)ypOH -Q-S—· (V) R^HNr^CONH^ÇCHaJfpOH (vm)v Jf R®Hl'T^>CONK(S)s{C H2)jp0N02 (D0ss(^y^ r2 1h CONH^CHs^NOa
Passo C2
Passo C3 a>
Mas fórmulas acima, R1, R2 e n possuem os mesmos significados definidos acima, R7 representa um grupo de protecção de um grupo mercapto e g R representa um grupo de protecção de um grupo amino. O grupo de protecção do grupo mercapto não é particularmente limitado dado que é bem conhecido no campo da química orgânica de síntese e inclui preferencialmente um grupo sililo trisubstituído possuindo um substituinte seleccionado do grupo que consiste em um grupo CpC» alquilo, um grupo fenilo, e um grupo fenilo substituído por C1-C4 alquilo, CrC4 alcoxi ou halogénio, um grupo benzilo, um grupo benzilo substituído por Ci-C4 alquilo, CrC4 alcoxi ou halogénio, um grupo benziloxicarbonilo, um grupo benziloxicarbonilo substituído com C|-C4 alquilo, CrC4 alcoxi ou halogénio, um grupo /-butilo ou um grupo t-butoxicarbonilo, mais preferencialmente um grupo Uimelilsililo, um grupo -33- ( trietilsililo, um grupo t-butildimetilsililo, um grupo fenildimetilsililo, um grupo metoxibenzilo, um grupo dimetoxibenzilo, um grupo metoxibenziloxicarbonilo, um grupo dimetoxibenziloxicarbonilo ou um grupo í-butoxicarbonilo, ainda mais preferencialmente um grupo /-butildimetilsililo, um grupo 4-metoxibenzilo, um grupo 4-metoxibenziloxicarbonilo ou um grupo f-butoxicarbonilo, e particularmente preferido um grupo /-butoxicarbonilo. O grupo de protecção do grupo amino não é particularmente limitado dado que é bem conhecido com campo da química orgânica de síntese e inclui preferencialmente um grupo sililo trisubstituído possuindo um substituinte seleccionado do grupo que consiste em um grupo C1-C4 alquilo, um grupo fenilo, e um grupo fenilo substituído por C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi ou halogénio, um grupo benzilo, um grupo benzilo substituído por C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi ou halogénio, um grupo benziloxicarbonilo, um grupo benziloxicarbonilo substituído por C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxi ou halogénio, um grupo /-butilo ou um grupo t-butoxicarbonilo, mais preferencialmente um grupo trimetilsililo, um grupo trietilsililo, um grupo í-butildimetilsililo, um grupo fenildimetilsililo, um grupo metoxibenzilo, um grupo dimetoxibenzilo, um grupo metoxibenziloxicarbonilo, um grupo dimetoxibenziloxicarbonilo ou um grupo /-butoxicarbonilo, ainda mais preferencialmente um grupo í-butildimetilsililo, um grupo 4-metoxibenzilo, um grupo 4-metoxibenziloxicarbonilo ou um grupo /-butoxicarbonilo, e particularmente preferido um grupo t-butoxicarbonilo. O Método A é um método para preparação do composto (I). 0 passo AI é para preparar um composto possuindo a fórmula geral (I) e é efectuado por reacção de um composto possuindo a fórmula geral (III) ou um reagente dele derivado (haletos de ácido, anidridos mistos de ácido ou ésteres activos) com um composto possuindo a fórmula geral (IV) ou um seu sal de -34-
Μ c__.( *«A adição de ácido (por exemplo, sais de ácidos minerais lais como cloridratos, nitratos e sulfatos) num solvente inerte, e é efectuado, por exemplo, por um método de haleto de ácido, um método de anidrido ácido misto, um método de éster activo ou um método de condensação. O método do haleto de ácido é efectuado por reacção do composto (III) com um agente halogenante (por exemplo, cloreto de tionilo, cloreto de oxalilo, pentacloreto de fósforo, etc.) num solvente inerte para preparar o haleto de ácido, e por reacção do haleto de ácido com o composto (IV) ou um seu sal de adição de ácido num solvente inerte em presença ou ausência de uma base.
As bases que podem ser aqui empregues podem incluir, por exemplo, aminas orgânicas tais como trietilamina, N-metilmorfolina, piridina e 4-dimetilaminopiridina; hidrogenocarbonatos de metais alcalinos tais como hidrogenocarbonato de sódio e hidrogenocarbonato de potássio; e carbonatos de metais alcalinos tais como carbonato de sódio e carbonato de potássio, e preferencialmente aminas orgânicas.
Os solventes inertes que podem ser aqui empregues não são particularmente limitados desde que não afectem a reacção e podem incluir, por exemplo, hidrocarbonetos tais como o hexano, ciclo-hexano, benzeno, tolueno e xileno; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono; éteres, como o éter, tetra-hidrofurano e dioxano; cetonas tal como acetona; amidas tais como Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilaceta-mida, N-metil-2-pirrolidona e hexametilfosforamida; e sulfóxidos tal como sulfó-xido de dimetilo, e preferencialmente hidrocarbonetos, hidrocarbonetos halogenados, éteres ou amidas. A temperatura da reacção varia dependendo dos compostos de -35- partida (III) e (IV), a espécie de solvente, etc., e as temperaturas tanto para a reacção do agente halogenante com o composto (III) como para a reacção do haleto de ácido com o composto (IV) situam-se geralmente de -20°C a 150°C. Preferencialmente, a temperatura de reacção da primeira reacção é de -10°C a 50°C, e para a segunda reacção é de 0°C a 100°C. A duração da reacção varia dependendo da temperatura da reacção , etc., e a duração da reacção de ambas as reacções situa-se geralmente entre 15 minutos e 24 horas (preferencialmente de 30 minutos a 16 horas). O método do anidrido ácido misto é efectuado por reacção de um hidrogenocarbonato de Q-Q alquilo, um ácido di-C|-C6 alquilcianofosfórico ou uma azida de di-Ci-Câ arilfosforilo com o composto (III) para preparar o anidrido ácido misto e por reacção do anidrido ácido misto com o composto (IV) ou o seu sal de adição de ácido. A reacção para preparar o anidrido ácido misto é efectuada fazendo reagir um hidrogenocarbonato de CrC6 alquilo tais como clorocarbonato de metilo, clorocarbonato de etilo, clorocarbonato de isobutilo e clorocarbonato de hexilo (preferencialmente clorocarbonato de etilo ou clorocarbonato de isobutilo), um ácido di-CpC6 alquilcianofosfórico tal como ácido dimetilcianofosfórico, ácido dietilcianofosfórico e ácido di-hexilcianofosfórico (preferencialmente ácido dietilcianofosfórico) ou uma di-C6-Ci0 arilfosforilazida tal como difenilfos-forilazida, di(p-nitrofenil)fosforilazida e dinaftilfosforilazida (preferencialmente difenilfosforilazida) com o composto (III), preferencialmente num solvente inerte em presença de uma base. A base e o solvente inerte que podem ser empregues aqui são semelhantes às que podem ser empregues no método do haleto de ácido. -36- fyt. A temperatura da reacção varia dependendo dos compostos de partida (III), a espécie de solvente, etc., e situa-se geralmente entre -20°C a 50°C (preferencialmente de 0°C a 30°C). A duração da reacção varia dependendo da temperatura da reacção, etc., e situa-se geralmente entre 15 minutos e 24 horas (preferencialmente de 30 minutos a 16 horas). A reacção do anidrido ácido misto com o composto (IV) ou o seu sal de adição de ácido é preferencialmente efectuada num solvente inerte em presença ou ausência de uma base. A base e o solvente inerte que podem ser aqui empregues são semelhantes aos que podem ser empregues no método do haleto de ácido. A temperatura da reacção varia dependendo dos compostos de partida (IV), a espécie de solvente, etc., e situa-se geralmente entre -20°C a 100°C (preferencialmente de -10°C a 50°C). A duração da reacção varia dependendo da temperatura da reacção, etc., e situa-se geralmente entre 15 minutos e 24 horas (preferencialmente de 30 minutos a 16 horas).
No caso em que for utilizado ácido dialquilcianofosfórico ou azida de diarilfosforilo, o presente método pode ser efectuado por reacção do composto (III) com o composto (IV) directamente em presença de uma base. O método do éster activo pode ser efectuado por reacção do composto (III) com um agente esterifícante activo (por exemplo um composto N-hidroxilo como o N-hidroxisuccinimida ou N-hidroxibenzotriazole) em presença de um agente de condensação (por exemplo, diciclocarbodi-imida, carbonildi-imidazole) para preparar o éster activo, e por reacção do éster activo com o composto (IV) ou com o seu sal de adição de ácido. -37- Ι$Λ.γΙτι CL··—t-i A reacção para preparar o éster activo é preferencialmente efectuada num solvente inerte, e o solvente inerte que pode ser empregue aqui é similar ao que pode ser empregue no método do haleto de ácido. A temperatura da reacção varia dependendo dos compostos de partida (III) e (IV), a espécie de solvente, etc., e a temperatura para a reacção de esterifícação activa situa-se geralmente de -20°C a 50°C (preferencialmente de -10°C a 30°C), e a temperatura de reacção para a reacção do composto éster activo com o composto (IV) situa-se geralmente entre -20°C e 50°C (preferencialmente de -10°C a 30°C). A duração da reacção varia dependendo da temperatura da reacção , etc., e a duração da reacção de ambas as reacções situa-se geralmente entre 15 minutos e 24 horas (preferencialmente de 30 minutos a 16 horas). O método de condensação pode ser efectuado por reacção do composto (III) com o composto (IV) ou um seu sal de adição de ácido directa-mente em presença de um agente de condensação (por exemplo, diciclo-hexil-carbodi-imida, carbonildi-imidazole, cloridrato de l-(N,N-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida e outros semelhantes). A presente reacção é efectuada de forma semelhante à reacção para preparação do éster activo.
Após completar-se a reacção, o composto desejado em cada reacção é recolhido da mistura reaccional por procedimentos convencionais. Por exemplo, o composto desejado de cada reacção pode ser obtido por separação apropriada dos insolúveis por filtração e recolha dos cristais precipitados por filtração; ou por separação apropriada dos insolúveis por filtração, neutralização apropriada, evaporação do solvente por destilação, adição de água à mistura reaccional, extracção da mistura com um solvente orgânico imiscível com a água como acetato de etilo, secagem da camada orgânica e evaporação do solvente de extracção. Se necessário, o composto assim obtido pode ser adicionalmente -38-purificado por processos convencionais, por exemplo, recrisUtlizayao, cromato-grafia em coluna e outros semelhantes. O material de partida (III) do Método A é conhecido ou é facilmente preparado de acordo com métodos conhecidos ou métodos que lhe sejam similares [por exemplo, Tetraheron, 45,7459 (1989), etc.]. O método B é outro método para preparação do composto (I). O Passo BI é para preparar um composto possuindo a fórmula geral (VI) e é efectuado por reacção do composto (III) ou um seu derivado reactivo com um composto possuindo a fórmula geral (V) num solvente inerte. O presente passo é efectuado, por exemplo, pelo método do haleto de ácido, pelo método do anidrido ácido misto, pelo método do éster activo ou pelo método de condensação, e é efectuado da mesma forma que no Passo AI. O Passo B2 é para preparar um composto possuindo a fórmula geral (I) e é efectuado por reacção do composto possuindo a fórmula geral (VI) com um agente de nitração na ausência ou presença de um solvente inerte. O agente de nitração que pode ser aqui empregue pode incluir, por exemplo, ácido nítrico fumante, tetrafluoroborato de nitrocolídio, cloreto de tionilo ácido nítrico, ácido tionilnítrico e tetrafluoroborato de nitrónio, e preferencialmente ácido nítrico fumante, tetrafluoroborato de nitrocolídio e cloreto de tionilo ácido nítrico.
Os solventes inertes que podem ser aqui empregues não são particularmente limitados desde que não afectem a reacção e podem incluir, por exemplo, hidrocarbonetos tais como o hexano, ciclo-hexano, benzeno, tolueno e -39-
C-J xileno; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono; éteres, como o éter, tetra-hidrofurano e dioxano; cetonas tal como acetona; nitrilos, como o acetonitrilo; amidas tais como N,N-dimetilfor-mamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona e hexametilfosforamida; e sulfóxidos tal como sulfóxido de dimetilo, preferencialmente hidrocarbonetos halogenados, éteres ou nitrilos, e particularmente nitrilos. A temperatura da reacção varia dependendo do composto de partida (VI), a espécie de agente de nitração, etc., e situa-se geralmente entre -20°C a 50°C e preferencialmente perto da temperatura ambiente. A duração da reacção varia dependendo da temperatura da reacção etc., e situa-se geralmente entre 30 minutos e 24 horas (preferencialmente de 1 hora a 10 horas). O composto (I) também é preparado por reacção do composto (VI) com um agente sulfonilante (por exemplo, haletos de C1-C4 alcanossulfonilo tais como cloreto de metanossulfonilo, brometo de metanossulfonilo, cloreto de etanossulfonilo e cloreto de butanossulfonilo; haletos de C6-C10 arilo como cloreto de benzenossulfonilo, cloreto de p-toluenossulfonilo, brometo de toluenossulfonilo e cloreto cloreto de naftilssulfonilo; ou anidridos de C1-C4 alcenossulfónico, tais como anidrido metanossulfónico, anidrido etanossulfónico e anidrido butanossulfónico, preferencialmente cloreto de butanossulfonilo, cloreto de metanossulfonilo, cloreto de benzenossulfonilo, cloreto de p-toluenossulfonilo, ou anidrido metanossulfónico, e particularmente preferido cloreto de metanossulfonilo) de -20°C a 50°C (preferencialmente aproximadamente à temperatura ambiente) durante 30 minutos até 24 horas (preferencialmente de 1 hora a 10 horas) num solvente inerte (por exemplo, hidrocarbonetos tais como o hexano, ciclo-hexano, benzeno, tolueno e xileno; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono; ou éteres, como o éter, tetra-hidrofurano e dioxano; ou -40-
At b^rfr «'â nitrilos como o acctonitrilo, preferencialmcntc nitrilos, e particularmeute preferido acetonitrilo, em presença ou ausência de uma base (por exemplo, aminas orgânicas tais como trietilamina, N-metilmorfolina, piridina e 4-diraetilaminopiridina, e preferencialmente trietilamina) para preparar o composto sulfoniloxi, e depois por reacção do composto sulfoniloxi com nitrato de tetra (C1-C4) amónio (por exemplo nitrato de tetrametilamónio, nitrato de tetraetilamónio ou nitrato de tetrabutilamónio, e preferencialmente nitrato de tetrabutilamónio) a de 0°Ç a 200°C (preferencialmente de 50°C a 150°C) durante 30 minutos até 24 horas (preferencialmente de 1 hora a 10 horas) num solventè inerte (por exemplo hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno e preferencialmente tolueno).
Após completar-se a reacção, o composto desejado em cada reacção é recolhido da mistura reaccional por procedimentos convencionais. Por exemplo, o composto desejado pode ser obtido por recolha dos cristais precipitados por filtração; ou por separação apropriada dos insolúveis por filtração, evaporação do solvente por destilação; ou destilação apropriada do solvente, adição de água à mistura reaccional, extracção da mistura com um solvente orgânico imiscível com a água como acetato de etilo, secagem da camada orgânica e evaporação do solvente de extracção. Se necessário, o composto assim obtido pode ser adicionalmente purificado por processos convencionais, por exemplo, recristalização, cromatografia em coluna e outros semelhantes. O Método C é outro método para preparação do composto (I). O Passo Cl é para preparar um composto possuindo a fórmula geral (VIII) e é efectuado por reacção de um composto possuindo a fórmula geral (VII) ou um seu derivado reactivo com 0 composto (V) num solvente inerte. O presente passo pode ser efectuado, por exemplo, pelo método do haleto de ácido, pelo -41- mctodo do anidrido ácido misto, pelo método do éster activo ou pelo método de condensação, e é efectuado da mesma forma que o Passo AI do Método A acima. O Passo C2 é para preparar um composto possuindo a fórmula geral (IX) e é efectuado por reacção do composto possuindo a fórmula geral (VIII) com um agente de nitração na ausência ou presença de um solvente inerte. O presente passo é efectuado da mesma forma que o Passo B2 do Método B acima. O Passo C3 é para preparar o composto (I) e é efectuado por eliminação do grupo de protecção do grupo mercapto e por eliminação do grupo de protecção do grupo amino do composto (IX)e fazendo depois reagir o composto resultante com compostos de carbonilo tais como carbonildi-imidazole; derivados de fosgénio como fosgénio e trifosgénio; halogenocarbonatos de C1-C4 alquilo, tais como clorocarbonato de metilo, clorocarbonato de etilo, bromo-carbonato de de etilo, clorocarbonato de propilo e clorocarbonato de butilo; e derivados halogenocarbonados de fenilo tais como clorocarbonato de fenilo, bromocarbonato de fenilo, clorocarbonato de toliloclorocarbonato de metoxifeni-lo e clorocarbonato de clorofenilo (preferencialmente carbonildi-imidazole, fosgénio, trifosgénio, clorocarbonato de metilo, clorocarbonato de etilo, bromocarbonato de etilo ou clorocarbonato de fenilo, e particularmente preferido carbonildi-imidazole). A reacção para eliminação do grupo de protecção do grupo mercapto e do grupo de protecção do grupo amino é efectuada pelo método bem conhecido no campo da química orgânica de síntese. Por exemplo, o grupo de protecção do grupo mercapto e o grupo de protecção do grupo amino são eliminados por reacção do reacção do composto correspondente com um ácido num solvente inerte. -42- O ácido que pode aqui ser empregue inclui, por exemplo, ácidos minerais tais como o ácido clorídrico, ácido nítrico e ácido sulfurico; ácidos carboxílicos tais como o ácido acético e o ácido trifluoroacético; e ácidos sulfónicos tais como ácido metanossulfónico, ácido benzenossulfónico e ácido p-toluenossulfónico, preferencialmente ácido clorídrico, ácido trifhioroacético ou ácido jp-toluenossulfónico, e particularmente preferido ácido clorídrico.
Os solventes inertes que podem ser aqui empregues não são particularmente limitados desde que não afectem a reacção e podem incluir, por exemplo, hidrocarbonetos tais como o hexano, ciclo-hexano, benzeno, tolueno e xileno; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono; éteres, como o éter, tetra-hidrofurano e dioxano; cetonas tal como acetona; e nitrilos, como o acetonitrilo, preferencialmente hidrocarbonetos halogenados ou éteres, e particularmente preferidos éteres. A temperatura da reacção varia dependendo do composto de partida, etc., e situa-se geralmente entre -20°C a 50°C e preferencialmente perto da temperatura ambiente. A duração da reacção varia dependendo da temperatura da reacção etc., e situa-se geralmente entre 30 minutos e 24 horas (preferencialmente de 1 hora a 10 horas).
No caso de o grupo de protecção do grupo mercapto e/ou o grupo de protecção do grupo amino serem um grupo sililo trisubstituído, o grupo de protecção também é eliminado por reacção do composto correspondente com um reagente que produza um anião flúor tal como fluoreto de tetrabutilamónio e fluoreto de potássio, em vez do ácido. O grupo de protecção do grupo mercapto e o grupo de protecção do -43- grupo amino podem ser eliminados cm sequência, e são preferencialmcnte eliminados ao mesmo tempo sob as mesmas condições. A reacção do composto obtido pela eliminação do grupo de protecção do grupo mercapto e o grupo de protecção do grupo amino com o composto carbonilo é preferencialmente efectuada num solvente inerte. O solvente inerte que pode ser aqui empregue não é particularmente i limitado desde que não afecte a reacção e podem incluir, por exemplo, hidrocar-bonetos tais como o hexano, ciclo-hexano, benzeno, tolueno e xileno; hidrocarbo-netos halogenados tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono; éteres, como o éter, tetra-hidrofurano e dioxano; cetonas tal como a acetona; e nitrilos, como o acetonitrilo, preferencialmente hidrocarbonetos halogenados ou éteres, e particularmente preferidos hidrocarbonetos halogenados. A temperatura da reacção varia dependendo do composto de partida, etc., e situa-se geralmente entre -20°C e 50°C e preferencialmente perto da temperatura ambiente. A duração da reacção varia dependendo da temperatura da reacção etc., e situa-se geralmente entre 10 minutos e 10 horas (preferencialmente de 20 minutos a 5 horas).
Após completar-se a reacção, o composto desejado em cada reacção é recolhido da mistura reaccional por procedimentos convencionais. Por exemplo, o composto desejado pode scr obtido por evaporação do solvente por destilação; ou destilação apropriada do solvente, adição de água à mistura reaccional, extraeção da mistura com um solvente orgânico imiscível com a água como o acetato de etilo, secagem da camada orgânica e evaporação do solvente de extraeção. Se necessário, o composto assim obtido pode ser adicionalmente -44- purificado por processos convencionais, por exemplo, recristalizaçao ou cromatografia em coluna. O composto de partida (VII) do Método C é conhecido ou é facilmente preparado de acordo com métodos conhecidos ou métodos que lhes são semelhantes [por exemplo, Chem. Absts., 74, 100379b (1971)].
Um composto possuindo a fórmula geral (P) também possui uma acção altiulcerosa excelente e é preparado da mesma forma que no processo acima utilizando um composto possuindo a fórmula geral (TV’) em vez do composto (IV) ou um composto possuindo a fórmula geral (V’) em vez do composto (V). σ') H CONH^CHaJj^-ONOe f f
H2NT{R)K(CH2)p™0N02 H2N'^(CH2)?pOH (IV) (V1) 1 *)
Nas fórmulas acima, R , R e n possuem o mesmo significado definido acima. O composto possuindo a fórmula geral (II) que é um ingrediente activo de um agente de prevenção ou um agente terapêutico de uma doença ulcerosa da presente invenção é um composto conhecido ou é facilmente preparado de acordo com procedimentos convencionais (por exemplo, a Japanese Unexamined Patent Publication (KOKAI) N°. Hei 5-213910, etc.). -45- [Efeito da invenção] O composto possuindo a fórmula geral (I) acima da presente invenção exibe uma potente acção vasodilatadora colateral, uma fraca toxicidade e menos efeitos laterais tais como dor de cabeça, tonturas, taquicardia ou efeitos prejudiciais no sistema digestivo, fígado, osso, etc., não sofre o efeito da primeira passagem e é útil como agente preventivo e como agente terapêutico (preferencialmente como agente terapêutico) da angina de peito.
Enquanto isso, o composto possuindo a fórmula geral (II) acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável exibe uma potente acção antiulcerosa, uma fraca toxicidade e menos efeitos laterais tais como dor de cabeça, tonturas, taquicardia ou efeitos prejudiciais no sistema digestivo, fígado, osso, etc., não sofre o efeito da primeira passagem e é útil como agente preventivo e como agente terapêutico (preferencialmente como agente terapêutico) para uma doença ulcerosa. O composto (I) tem características que lhe conferem uma estabilidade na armazenagem excelente e pode ser facilmente manuseado.
[Aplicabilidade industrial]
No caso de o composto (I) da presente invenção ser utilizado como agente preventivo ou como agente terapêutico para a angina de peito; ou o composto (II) e um seu sal farmaceuticamente aceitável serem utilizados como agente preventivo ou como agente terapêutico para uma doença ulcerosa, podem ser administrados como tal ou como uma mistura, por exemplo, com um excipiente, diluente ou outro semelhante adequado, farmacológicamente aceitá- -46- vel, para formar um comprimido, uma cápsula, um grânulo, um pó, um xarope para administração oral e uma preparação para injecção para administração parenteral.
Estas preparações são preparadas por métodos conhecidos utilizando aditivos como excipientes (por exemplo, derivados de açúcar como lactose, sacarose, glucose, manitol e sorbitol; derivados de amido como amido de milho, amido de batata, a-amido, dextrina e carboximetilamido; derivados de celulose como a celulose microcristalina, celulose substituída com hidroxipropilo inferior, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose cálcica e carboximetilcelulose sódica intemamente ligada em ponte, goma arábica, dextrano; Pululano; derivados silicato tais como anidrido de ácido silícico leve, silicato de alumínio sintético e aluminato do ácido meta-silícico magnésico; derivados fosfatados como o fosfato de cálcio; derivados carbonato como o carbonato de cálcio; e derivados sulfato como o sulfato de cálcio), ligantes (por exemplo, os excipientes acima mencionados; gelatina; polivinilpirrolidona; e Macrogol), agentes desintegrantes ( por exemplo, os excipientes acima mencionados; amido modificado quimicamente, derivados de celulose, etc., como Croscarmelose sódica, carboximetilamido de sódio e polivinilpirrolidona ligada), lubrificantes (por exemplo, talco; ácido esteárico; e estearatos metálicos como o estearato de cálcio e o estearato de magnésio; sílica coloidal; ceras, como a cera de abelhas e o esparmacete; ácido bórico; glicol; ácidos carboxílicos como o ácido fumárico e o ácido adípico; carboxilato de sódio como o benzoato de sódio; sulfatos, como o sulfato de sódio; leucina; laurilsulfatos como o laurilsulfato de sódio e o laurilsulfato de magnésio; ácidos silícicos como o ácido silícico anidro e o ácido silícico hidratado; e derivados de amido nos excipientes acima), estabilizantes (por exemplo, p-hidroxibenzoatos tais como metilparabenos e propilparabenos; alcoóis tais como clorobutanol, álcool benzílico e álcool feniletílico; cloreto de benzalcónio; fenol tal como fenol -47- /4r^· h*.rh C.— (*-i e cresol; timerosal; anidrido acético; e ácido sórbico); correctores (por exemplo, edulcurantes, acidificantes e aromatizantes convencionalmente utilizados), diluentes e solventes para agentes injectáveis (por exemplo, água, etanol e glicerina). A dose varia dependendo do estado e idade do paciente a ser tratado, e é desejavelmente administrado de 1 a 6 vezes por dia dependendo do estado: no caso de administração oral, o limite inferior é de 1 mg de cada vez (preferencialmente 5 mg) e o limite superior é de 1000 mg (preferencialmente 300 mg) para um adulto; e no caso de administração intravenosa, o limite inferior é de 0,1 mg de cada vez (preferencialmente 0,5 mg) e o limite superior é de 100 mg (preferencialmente 50 mg) para um adulto.
[Melhor modo de praticar a invenção] A presente invenção será descrita mais especificamente abaixo pelos Exemplos de demonstração, exemplos de Referência, Exemplos de Teste e Exemplos de Preparação, mas a invenção não é por eles limitada.
Exemplo 1 (4RVN- Γ( 1SV1 -Metil-2-nitroxietill-2-oxotiazolidin-4-il-carboxamida (Composto de Exemplo N°. 1-1)
Suspenderam-se em 60 mL de tetra-hidrofurano seco 2,06 g de ácido (4R)-2-oxotiazolidina-4-carboxílico e 2,00 g de cloridrato de (lS)-l-metil-2-nitroxietilamina, adicionaram-se 4,5 mL de trietilamina e 3,00 mL de azida de difenilfosforilo com agitação com arrefecimento com gelo, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 5 horas. O solvente foi depois removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel empregando como eluente ciclo-hexano-acetato de etilo (1:4) -48- Αα C_Λ-χ para se obterem 3,00 g de cristais incolores. Os cristais foram recristalizados a partir de acetato de etilo para se obterem 0,964 g do produto desejado como cristais aciculares incolores. P.f.:122-123°C (decomp.)
Espectro de RMN (CDCl3+d6-DMSO) δ ppm: 1,27 (3H, d, J=6,6 Hz), 3,67 (2H, d, J=6,6 Hz), 4,10-4,57 (4H, m), 7,57 (1H, s largo), 7,78 (1H, s largo).
Exemplo 2 (4RVN-r(1SV1 -Metil-2-nitroxietill-2-oxotiazolidin-4-il-carboxamiflfl (Composto de Exemplo N°. 1-1) (2a) Í4R1-N-IY1 SI-1 -Metil-2-hidroxietill-2-oxotiazolidin-4-il-carhnxamida
Dissolveram-se em 20 mL de tetra-hidrofurano seco 1,0 g de ácido (4R)-2-oxotiazolidina-4-carboxílico e 0,56 g de L-alaninol, adicionaram-se 2,8 mL de trietilamina e 1,8 mL de azida de difenilfosforilo com agitação com arrefecimento com gelo, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi depois removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel empregando como eluente acetato de etilo e adicionalmente purificado por cromatografia em coluna de silica gel empregando como eluente diclorometano-metanol (95:5) para se obterem 0,92 g do composto desejado como cristais incolores.
P.f.:160-162°C
Espectro de RMN (d6-DMSO) δ ppm: 1,04 (3H, d, J=6,7 Hz), 3,20- -49-
Ai b^rb C—- *»v { 3,40 (3H, m), 3,63 (1H, dd, J=8,6 Hz, J=ll,2 Hz), 3,70-3,88 (1H, m), 4,16-4,22 (1H, m), 4,73 (1H, t, 1=5,6 Hz), 7,83 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,24 (1H, s largo). Í2b) r4R')-N-rnSVl-Metil-2-nitroxietin-2-oxotiazolidin-4-il-carhoyamiHa
Dissolveram-se em 10 mL de acetonitrilo seco 478 mg de tetrafluoroboro (teor de 85%), e adicionaram-se 0,43 mL de 2,4,6-colidina com agitação com arrefecimento com gelo, e agitou-se a mistura com arrefecimento com gelo durante 30 minutos. Adicionaram-se à mistura resultante 500 mg de (4R)-N-[(lS)-l-metil-2-hidroxietil]-2-oxotiazolidin-4-il-carboxamida e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora e 45 minutos. O solvente foi depois removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel empregando como eluente ciclo-hexano-acetato de etilo (3:7) para se obterem 178 mg do composto desejado como cristais incolores. P.f.:l 19-122°C (decomp.) O espectro de RMN do composto era idêntico ao do do composto do Exemplo 1.
Exemplo 3 (4R)-N- IY1SV1 -Metil-2-nitroxietil]-2-oxotiazolidin-4-il-carboxamida (Composto de Exemplo N°. 1-1) (3a) N-r(lS)-l-Metil-2-hidroxietill-(2R)-2-t-butoxicarbonilamino-3-t-butoxicar-honi lti opronanamida
Dissolveram-se em 100 mL de tetra-hidrofurano seco 5,0 g de N,S- -50- -v.( dt-t-butoxicarbonil-L-cisteína e 1,3 g de L-alaninol, e adicionaram-se depois 4,4 mL de trietilamina e 4,0 mL de azida de difenilfosforilo com agitação com arrefecimento com gelo, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 horas. O solvente foi depois removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel empregando como eluente ciclo-hexano-acetato de etilo (1:1) para se obterem 3,55 g do composto desejado como cristais incolores.
P.f.:70-72°C
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 1,19 (3H, d, J=6,9 Hz), 1,45 (9H, s), 1,51 (9H, s), 2,65-2,90 (1H, s largo), 3,03-3,30 (2H, m), 3,42-3,58 (1H, m), 3,63-3,78 (1H, m), 3,95-4,04 (1H, m), 4,20-4,35 (1H, m), 5,42-5,68 (1H, m largo), 6,46 (1H, d, J=7,8 Hz). (3b) Ν-Γ (1 SV l-Metil-2-nitroxietil1-(2R)-2-t-butoxicarbonilamino-3-t-butoxicar-boniltiopropanamida
Dissolveram-se em 25 mL de acetonitrilo seco 1,24 g de nitrónio de tetrafluoroboro (teor de 85%), e adicionaram-se 1,12 g de 2,4,6-colidina com agitação e arrefecimento com gelo, e agitou-se a mistura com arrefecimento com gelo durante 30 minutos. Adicionou-se à mistura a solução obtida por dissolução de 2,5 g de N-[(lS)-l-metil-2-hidroxietil]-(2R)-2-t-butoxicarbonilamino-3-t-butoxicarboniltiopropanamida em 25 mL de acetonitrilo seco e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi depois removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel empregando como eluente ciclo-hexano-acetato de etilo (4:1) para se obterem 1,39 g do composto desejado como cristais amarelo claro. P.f.:123-124°C (decomp.) -51- γίρ·
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 1,27 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,45 ((9h, s), 1,51 (9H, s), 3,05-3,28 (2H, m), 4,20-4,55 (4H, m), 5,42 (1H, d, J=6,3 Hz), 6,45-6,65 (1H, s largo) Í3c) í4R)-N-IYlS)-l-Metil-2-nitroxietin-2-oxotiazolidin-4-il-carboxamÍda
Dissolveu-se em 10 mL de uma solução de ácido clorídrico 4N em dioxano 1,0 g de N-[(lS)-l-metil-2-nitroxietil]-(2R)-2-t-butoxicarbonilamino-3-t-butoxicarboniltiopropanamida, e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida, adicionou-se benzeno ao resíduo, e evaporou-se a solução até à secura sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi suspenso em 10 mL de diclorometano seco, adicionaram-se 0,46 g de carbodi-imidazole, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 40 minutos. A mistura reaccional foi purificada por cromatografia em coluna de silica gel empregando como eluente acetato de etilo para se obterem 0,45 g de cristais amarelos claro. Os cristais foram recristalizados a partir de acetato de etilo para se obterem 84 mg do composto desejado como cristais incolores. P.f.:125-126°C (decomp.) O espectro de RMN do composto era idêntico ao do do composto do Exemplo 1.
Exemplo 4 (4RVN-Í (1SV1 -Etil-2-mtroxietill-2-oxotiazolidin-4-il-carboxamida (Composto de Exemplo N°. 1-15)
Suspenderam-se em 10 mL de tetra-hidrofurano seco 0,50 g de -52- /¾ C·'- ácido (4R)-2-oxotiazolidina-4-carboxílico e 0,70 g de cloridrato de (1S)-1 -etil-2-nitroxietilamina, adicionaram-se 1,40 mL de trietilamina e 0,62 mL de ácido dietilcianofosfórico e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel empregando como eluente ciclo-hexano-acetato de etilo (1:2) para se obter um óleo amarelo claro. Adicionou-se éter isopropílico ao óleo para se obter um pó amarelo claro. O pó foi dissolvido em 10 mL de acetona e adicionaram-se mais 5 mL de acetato de etilo. A acetona foi removida foi destilação sob pressão reduzida e deixou-se a mistura repousar à temperatura ambiente para se obterem 0,24 g do produto desejado como cristais colunares incolores. P.f.:106-107°C (decomp.)
Espectro de RMN (dô-DMSO) δ ppm: 0,87 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,30-1,68 (2H, m), 3,32 (1H, dd, J=5,0 Hz, J=ll,2 Hz) 3,68 (1H, dd, J=8,5 Hz, J=ll,2 Hz), 3,95-4,10 (1H, m), 4,25-4,35 (1H, m), 4,41 (1H, dd, J=7,5 Hz, J=ll,2 Hz), 4,60 (1H, dd, J=4,3 Hz, J=11,2 Hz), 8,09 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,27 (1H, s largo).
Exemplo 5 (4R>N-(Y 1 S> 1 -Propil-2-nitroxietill-2-oxotiazolidin-4-il-carboxamida (Composto de Exemplo N°. 1-27)
Obtiveram-se 0,84 g do composto desejado como cristais incolores em procedimento semelhante ao do Exemplo 4 utilizando 0,50 g de ácido (4R)-2-oxotiazolidina-4-carboxílico e 0,75g de cloridrato de (lS)-l-propil-2-nitroxietilamina. P.f.: 99-100°C (decomp.) -53-
Atb*.rfr C-
Espectro de RMN (dô-DMSO) Ô ppm: 0,87 (3H, t, J-7,1 Hz), 1,15-1,55 (4H, m), 3,32 (1H, dd, J=4,8 Hz, J-11,2 Hz), 3,68 (1H, dd, J=8,6 Hz, J=ll,2 Hz), 4,03-4,18 (1H, m), 4,23-4,33 (1H, m), 4,39 (1H, d, J=7,5 Hz, J=ll,2 Hz), 4,60 (1H, dd, J=4,2 Hz, J=11,2 Hz), 8,09 (1H, d, J=8,5 Hz), 8,27 (1H, s largo).
Exemplo 6 (4RVN-IY1S)-1 -Butil-2-nitroxietill-2-oxotiazolidin-4-il-carboxamida (Composto de Exemplo N°. 1-71)
Obtiveram-se 570 mg do composto desejado como cristais incolores em procedimento semelhante ao do Exemplo 4 utilizando 441 mg de ácido (4R)-2-oxotiazolidina-4-carboxílico e 500 mg de cloridrato de (lS)-l-butil-2-nitroxietilamina. P.f.: 110-112°C (decomp.)
Espectro de RMN (CDCI3) δ ppm: 0,91 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,20-1,43 (4H, m), 1,45-1,75 (2H, m), 3,61 (1H, dd, J=4,9 Hz, J=ll,2 Hz), 3,83 (1H, dd, J=8,6 Hz, J=11,2 Hz), 4,23-4,45 (3H, m), 4,60 (1H, dd, J=3,3 Hz, J=ll,2 Hz), 6,65 (1H, s largo), 6,81 (1H, d, J=8,6 Hz).
Exemplo 7 (4RVN-íriS)-l-Isopropil-2-nitroxietin-2-oxotiazolidin-4-il-carboxamida (Composto de Exemplo N°. 1-59)
Obtiveram-se 343 mg do composto desejado como cristais incolores em procedimento semelhante ao do Exemplo 4 utilizando 333 mg de ácido (4R)-2-oxotiazolidina-4-carboxílico e 500 mg de cloridrato de (lS)-l-isopropil-2-nitroxietilamina. -54- \oa. yh 1 ά
P.f.: 89-91°C
Espectro de RMN (d6-DMSO) δ ppm: 0,95 (3H, d, J=7,3 Hz), 1,00 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,83-2,02 (1H, m), 3,64 1H, dd, J=4,0 Hz, J=ll,2 Hz), 3,84 (1H, dd, J=8,6 Hz, J= 11,2 Hz), 4,05-4,20 (1H, m)4,35-4,52 (2H, m), 4,65 (1H, dd, J=4,0 Hz, J=11,2 Hz), 6,80 (1H, s largo), 6,86 (1H, d, J=9,2 Hz).
Exemplo 8 (4RVN-IY1 SV1 -Isobutil-2-nitroxietill-2-oxotiazolidin-4-il-carboxamida (Composto de Exemplo N°. 1-83)
Obtiveram-se 636 mg do composto desejado como um óleo amarelo em procedimento semelhante ao do Exemplo 4, utilizando 544 mg de ácido (4R)-2-oxotiazolidina-4-carboxílico e 500 mg de cloridrato de (lS)-l-isobutil-2-nitroxietilamina.
Espectro de RMN (d6-DMSO) δ ppm: 0,93 (3H, d, 3=6,6 Hz), 0,95 (3H, d, J=7,9 Hz), 1,30-1,80 (3H, m), 3,61 (1H, dd, J=4,0 Hz, J=ll,2 Hz), 3,82 (1H, dd, J=8,6 Hz, J=11.2 Hz), 4,30-4,50 (3H, m), 4,59 (1H, dd, J=3,3 Hz, J= 11,2 Hz), 6,69 (1H, s largo), 6,65 (1H, d, J=7,9 Hz).
Exemplo de referência 1 (4RVN-r(lRVl-Metil-2-nitroxietill-2-oxotiazolidin-4-il-carboxamida
Suspenderam-se, em 100 mL de benzeno seco 5,64 g de ácido (4R)-2-oxotiazolidine-d-carboxílico, 6,7 mL de cloreto de oxalilo, adicionaram-se algumas gotas de dimetilformamida e agitou-se a mistura à temperatura ambiente -55- durante 3 horas. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida, adicionou-se mais benzeno e destilou-se azeotopicamente a solução até à secura para obter o cloreto amarelo claro do ácido.
Suspenderam-se em 150 mL de diclorometano seco 5,00 g de cloridrato de (lR)-l-metil-2-nitroxietilamina, 14 mL de trietilamina e adicionou-se gota a gota uma solução do cloreto do ácido anteriormente obtido em 70 mL em diclorometano seco com agitação, sob arrefecimento com gelo, e agitou-se a mistura durante 1 hora com arrefecimento com gelo. O solvente foi depois removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel utilizando como eluente ciclo-hexano-acetato de etilo (1:4) para se obterem cristais amarelos claro. Os cristais foram recristalizados a partir de acetato de etilo para se obterem 2,79 g o composto desejado como cristais incolores. p.f.: 101-102°C (decomp.)
Espectro de RMN (CDCl3+d6-DMSO) δ ppm: 1,27 (3H, d, J=6,9 Hz), 3,55-3,75 (2H, m), 4,23-4,58 (4H, m), 7,47 (1H, d, J= 7,1 Hz), 7,61 (1H, s).
Exemplo de referência 2 (1 S)-N-(t-ButoxicarbonilV 1 -metil-2-nitroxietilamina
Suspenderam-se em 200 mL de acetonitrilo seco 17,9 g de tetrafluoroborato de nitrónio e adicionaram-se gota a gota 17,5 mL de 2,4,6-colidina a -5°C a 0°C sob corrente de azoto. A mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 30 minutos, adicionaram-se 10,7 g de N-t-butoxicarbonil-L-alaninol e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora e 20 minutos. O solvente foi depois removido por destilação a pressão reduzida e adicionou-se -56- C^—''------V- ( acetato de etilo ao resíduo. Removeram-se os insolúveis por filtração e evaporou-se o filtrado até à secura sob pressão reduzida. O óleo amarelo assim obtido por purificado por cromatografia em coluna de silica gel utilizando ciclo-hexano-acetato de etilo (9:1) como eluente para se obterem 7,12 g do composto desejado como um óleo incolor.
Espectro de RMN (CDC13) 8 ppm: 1,23 (3H, d, J=7,3 Hz), 1,45 (9H, s), 3,90-4,15 (1H, m), 4,27-4,75 (3H, m).
Exemplo de referência 3
Cloridrato de f 1SV1 -metil-2-nitroxietilamina
Dissolveram-se em 80 mL de dioxano-ácido clorídrico 4N, 4,52 g de (lS)-N-(t-butoxicarbonil)-l-metil-2-nitroxietilamina e deixou-se a mistura em repouso à temperatura ambiente durante 1 hora e 50 minutos. Adicionaram-se à mistura 160 mL de éter, recolheram-se os cristais por filtração e secaram-se para se obter 3,02 g do composto desejado como cristais incolores, p.fi: 134-135°C
Espectro de RMN (CDCl3+d6-DMSO) δ ppm: 1,47 (3H, d, J=6,6 Hz), 3,55-3,70 (1H, m), 4,65-4,80 (2H, m).
Exemplo de referência 4 flR')-N-ít-Butoxicarbonil')-l-metil-2-nitroxietilamina
Obtiveram-se 8,55 g do composto desejado como um óleo incolor em procedimento semelhante ao do Exemplo de referência 2 utilizando 13,09 g de tetrafluoroborato de nitrónio e 7,72 g de N-t-butoxicarbonil-D-alaninol. -57-
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 1,23 (3H, d, J=7,3 Hz), 1,45 (9H, s), 3,95-4,15 (1H, m), 4,28-4,75 (3H, m).
Exemplo de referência 5
Cloridrato de (lRVl-metil-2-nifroxietilamina
Obtiveram-se 1,60 g do composto desejado como cristais incolores em procedimento semelhante ao do Exemplo de referência 3 utilizando 8,55 g de (lR)-N-(t-butoxicarbonil)-l-metil-2-nitroxietilamina e 90 mL de dioxano-ácido clorídrico 4N.
P.f.: 133-135°C
Espectro de RMN (CDCl3+d6-DMSO) δ ppm: 1,47 (3H, d, J=6,9 Hz), 3,55-3,70 (1H, m), 4,65-4,78 (2H, m).
Exemplo de referência 6 (1 SI-N-ít-ButoxicarbonilV 1 -etil-2-nitroxietilamina
Obtiveram-se 3,19 g do composto desejado como um óleo amarelo claro em procedimento semelhante ao do Exemplo de referência 2 utilizando 4,00 g de tetrafluoroborato de nitrónio e 4,03 g de (lS)-N-(t-butoxicarbonil)-l-etil-2-hidroxietilamina.
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 0,98 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,40-1,70 (2H, m), 1,45 (9H, s), 3,70-3,95 (1H, m), 4,20-4,70 (3H, m). -58-
*-Λ
Exemplo de referência 7
Cloridrato de Π S>1 -etil-2-nitroxietilamina
Obtiveram-se 2,10 g do composto desejado como cristais incolores em procedimento semelhante ao do Exemplo de referência 3 utilizando 3,19 g de (lS)-N-(t-butoxicarbonil)-l-etil-2-nitroxietilamina e 50 mL de dioxano-ácido clorídrico 4N. P.f.: 121-123°C (decomp.)
Espectro de RMN (d6-DMSO) δ ppm: 0,96 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,50-1,80 (2H, m), 3,35-3,50 (1H, m), 4,66 (1H, dd, J=6,6 Hz, J=ll,9 Hz), 4,81 (1H, dd, J=4,0 Hz, J=11,9 Hz), 8,49 (3H, s largo).
Exemplo de referência 8 (1SVN-Í t-ButoxicarbonilV 1 -propil-2-nitroxietilamina
Obtiveram-se 3,03 g do composto desejado como cristais incolores em procedimento semelhante ao do Exemplo de referência 2 utilizando 8,60 g de tetrafluoroborato de nitrónio e 7,49 g de (lS)-N-(t-butoxicarbonil)-l-propil-2-hidroxietilamina.
Espectro de RMN (CDCI3) δ ppm: 0,95 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,25-1,70 (4H, m), 1,45 (9H, s), 3,80-4,05 (1H, m), 4,20-4,70 (3H, m).
Exemplo de referência 9
Clorídrato de (lSVl-propil-2-nitroxietilamina
Obtiveram-se 2,77 g do composto desejado como cristais incolores em procedimento semelhante ao do Exemplo de referência 3 utilizando 4,00 g de (lS)-N-(t-butoxicarbonil)-l-propil-2-nitroxietilamina e 40 mL de dioxano-ácido clorídrico 4N. P.f.: 157-158°C (decomp.)
Espectro de RMN (d6-DMSO) δ ppm: 0,89 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,30-1,70 (4H, m), 3,40-3,55 (1H, m), 4,65 (1H, dd, J=6,8 Hz, J=ll,9 Hz), 4,81 (1H, dd, J=3,4 Hz, J=11,9 Hz), 8,51 (3H, s largo).
Exemplo de referência 10 flSVN-f t-Butoxicarbonil)-1 -butil-2-nitroxietilamina
Obtiveram-se 1,56 g do composto desejado como um óleo incolor em procedimento semelhante ao do Exemplo de referência 2 utilizando 1,87 g de tetrafluoroborato de nitrónio e 2,09 g de (lS)-N-(t-butoxicarbonil)-l-butil-2-hidroxietilamina.
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 0,91 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,25-1,65 (6H, m), 1,45 (9H, s), 3,83-3,98 (1H, m), 4,30-4,60 (3H, m).
Exemplo de referência 11
Clorídrato de nS)-l-butil-2-nitroxietilamina
Obtiveram-se 702 mg do composto desejado como cristais incolores -60-
Af. h<.rb c_J *-\ em procedimento semelhante ao do Exemplo de referência 3 utilizando 1,56 g de (lS)-N-(t-butoxicarbonil)-l-butil-2-nitroxietilamina e 15 mL de dioxano-ácido clorídrico 4N. P.f.: 133-135°C (decomp.)
Espectro de RMN (CDCI3) δ ppm: 0,94 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,20-2,00 (6H, m), 3,55-3,70 (1H, m), 4,65-4,85 (2H, m).
Exemplo de referência 12 (1 SVN-(t-Butoxicarbonil)-1 -isopropil-2-nitroxietilamina
Obtiveram-se 3,07 g do composto desejado como um óleo amarelo em procedimento semelhante ao do Exemplo de referência 2 utilizando 3,19 g de tetrafluoroborato de nitrónio e 3,31 g de (lS)-N-(t-butoxicarbonil)-l-isopropil-2-hidroxietilamina.
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 0,97 (3H, d, J=5,9 Hz), 0,99 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,45 (9H, s), 3,65-3,80 (1H, m), 4,35-4,63 (3H, m).
Exemplo de referência 13
Cloridrato de (lSM-isopropil-2-nitroxietilamina
Obtiveram-se 1,97 g do composto desejado como cristais incolores em procedimento semelhante ao do Exemplo de referência 3 utilizando 3,07 g de (lS)-N-(t-butoxicarbonil)-l-isopropil-2-nitroxietilamina e 30 mL de dioxano-ácido clorídrico 4N. P.f.: 174-175°C (decomp.) -61- Aíb^rb C—
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 1,14 (3H, d, J=7,3 Hz), 1,17 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,10-2,30 (1H, m), 3,40-3,52 (1H, m), 4,70-4,90 (2H, m).
Exemplo de referência 14 (1 SVN-ft-ButoxicarbonilV 1 -isobutil-2-nitroxietilannina
Obtiveram-se 3,84 g do composto desejado como um óleo amarelo em procedimento semelhante ao do Exemplo de referência 2 utilizando 3, 91 g de tetrafluoroborato de nitrónio e 4,35 g de (lS)-N-(t-butoxicarbonil)-l-isobutil-2-hidroxietilamina.
Espectro de RMN (CDC13) δ ppm: 0,93 (3H, d, J=4,6 Hz), 0,95 (3H, d, J=4,6 Hz), 1,20-1,50 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,60-1,80 (1H, m), 3,90-4,10 (1H, m), 4,25-4,65 (3H, m).
Exemplo de referência 15
Cloridrato de nS)-l-isobutil-2-nitroxietilamma
Obtiveram-se 2,32 g do composto desejado como cristais incolores em procedimento semelhante ao do Exemplo de referência 3 utilizando 3,84 g de (lS)-N-(t-butoxicarbonil)-l-isobutil-2-nitroxietilamina e 40 mL de dioxano-ácido clorídrico 4N. P.f.: 174-175°C (decomp.)
Espectro de RMN (CDCI3) δ ppm: 0,93-1,10 (6H,m), 1,50-1,70 (1H, m), 1,72-2,00 (2H, m), 3,63-3,82 (1H, m), 4,63-4,85 (2H, m). -62- ............... ^ (Exemplo de teste 1)
Accão Vasodilatadora Colateral por Administração Intravenosa
Anestesiaram-se cães beagle (macho) pesando de 9 a 13 kg com uma injecção intravenosa de pentobarbital a uma dose de 30 mg/kg e foram testados sob respiração artificial. De modo a medir a pressão na artéria carótida esquerda inseriu-se uma cânula de polietileno (catéter intravenoso Atom 2F) antes numa ramificação da artéria tiróide esquerda. A artéria carótida esquerda acima deste local de medida de pressão foi ocluído durante 1 minuto com um grampo arterial, e mediram-se a pressão imediatamente antes da oclusão (P)ea diminuição da pressão periférica (ΔΡ). A seguir, foi administrado o fármaco em teste através de outra cânula inserida na veia inguinal. A artéria carótida esquerda foi ocluída durante 1 minuto após 5, 15, 30, 45 e 60 minutos e de cada vez mediu-se a pressão imediatamente antes da oclusão (Pa) e a diminuição na pressão periférica (APa). O efeito de vasodilatação colateral (índice Colateral = IC) do composto testado foi determinado de acordo com a fórmula seguinte: IC = 100 - (APa/Pa) x 100/(AP/P)
Como resultado deste teste, os compostos dos Exemplos 1, 5, 6, e 8 exibiram uma acção excelente, CI(60) sendo mais de 10 a uma dose de 0,3 mg/kg. (Exemplo de teste 2)
Acção Vasodilatadora Colateral por Administração na Veia Porta
Tendo os espécimes sido preparados de acordo com o método do Exemplo de teste 1, o animal foi laparotomizado ao longo da linha média -63- £-—Λ·-* abdominal, e foi removida uma ramificação da veia mesentérica onde se praticou uma incisão de modo a administrar-se o composto teste na veia porta. Foi inserida uma cânula de polietileno (catéter intravenoso Atom 2F) nesta veia para conduzir à veia porta, e o composto este foi administrado através dela. De modo a testar o efeito da primeira passagem do composto testado, foi primeiro administrado intravenosamente (veia inguinal) para determinar a acção vasodilatadora colateral do fármaco aos 60 minutos. O mesmo composto teste foi depois administrado pela veia porta 2 ou 3 horas mais tarde, e as acções comparadas uma com a outra.
Como resultado deste teste, o composto do Exemplo 1 exibiu uma excelente acção vasodilatadora colateral. (Exemplo de teste 3)
Inibição de úlcera induzida por aspirina
Foram utilizados como animais de teste 10 ratos macho de estirpe Donryu pesando cada um 200 g-250 g, num só grupo. Os ratos não foram alimentados durante as 24 horas antes da experiência mas puderam beber água livremente. Os compostos de teste foram suspensos numa solução a 0,5% de carboximetil celulose (CMC). Enquanto isso, foi utilizada para um grupo de controlo uma solução a 0,5% de CMC. O composto teste foi administrado oralmente (0,1 mL/100 g de peso corporal) aos ratos, e a solução de aspirina (150 mg/mL suspensa numa solução a 0,5% de CMC) foi administrada oralmente (0,1 mL/100 g de peso corporal) aos ratos uma hora depois. Quatro horas após a administração da solução de aspirina, os ratos foram sacrificados utilizando dióxido de carbono e foi retirado o estômago de cada rato. Verteram-se para dentro dos estômagos 10 mL de uma solução a 1% de formalina para permitir que os estômagos se expandissem, e -64-imergiram-se os estômagos numa solução de formalina a 1%, nuin copo. Os estômagos foram depois cortados ao longo da sua curvatura maior e foi medida uma área de ulceração da mucosa gástrica por meio de um aparelho de análise de imagem (Luzex-F: manufacturado por Nireko Co., Ltd.). Foi calculado o valor médio da área de ulceração em cada gnipo a partir da área de ulceração de cada rato e o grau de inibição foi obtido por comparação dos valores médios do grupo de teste com o grupo de controlo. Os valores são mostrados na Tabela 4. x [Tabela 4]
Composto Dose Grau de _Administrada (mg/kg) Inibição (%)
Composto do Exemplo 1 30 63,58' 100 80,15' 300 93,17' ^ p< 0,05 *V 0,005
De acordo com o presente teste, o composto do Exemplo 1 exibiu uma excelente acção antiulcerosa. (Exemplo de Teste 4)
Estabilidade dos Compostos
Pesaram-se com precisão cerca de 2 mg do composto teste e colocou-se num frasco castanho. Deixou-se o frasco em repouso num local escuro, à temperatura ambiente (24-26°C) durante 4 semanas e mediu-se a relação -65- residual (%) do composto teste por cromatografia líquida de pressão elevada (coluna: Inertsil ODS-3, solvente de eluição: tampão de ácido fosfórico 10 mM (pH=7,0)/acetonitrilo = 80/20). Os resultados são mostrados na Tabela 5. [Tabela 5] Composto Relação residual (%) Composto do Exemplo 1 101,2 ' Composto A*·1 49,8~> ’ Mistura 1:1 do composto do Exemplo 1 e do seu isómero (4R), (IR) Composto do exemplo 1/isómero (4R), (IR) = 2/1
De acordo com o presente teste, o composto do Exemplo 1 excelente estabilidade no armazenamento como comparado com a da mistura 1:1 do composto do Exemplo 1 e do seu isómero (4R), (IR). Enquanto issso, o composto do Exemplo 1 exibiu excelente estabilidade no armazenamento como comparado com o isómero (4R), (IR). (Exemplo de preparação 1) Cápsula
Composto do Exemplo 1 50,0 mg Lactose 128,7 Amido de milho 70,0 Eslearato de magnésio _ 250 mg -66- O pó assim formulado é misturado e passado por um crivo de 60 mesh, e o pó é depois encapsulado em cápsulas de gelatina n° 3, de 250 mg, para preparar a cápsula. (Exemplo de preparação 2)
Comprimido
Composto do Exemplo 1 50,0 mg Lactose 124,0 Amido de milho 25,0 Estearato de magnésio LQ- 200 mg O pó assim formulado é misturado e é feito um comprimido de 200 mg por meio de uma prensa para comprimidos.
Se necessário pode ser aplicado ao comprimido um revestimento de açúcar.
Lisboa, 25 de Maio de 2001 ^ ^ |
ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
Claims (42)
- - 1 - REIVINDICAÇÕES 1. Derivado opticamente activo de tiazolidinona possuindo a fórmula geral:KeftCHdõ-ONOs (5 em que R1 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo possuindo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo fenilo não substituído ou substituído por um substituinte seleccionado do grupo que consiste em grupos alquilo possuindo 1 a 4 átomos de carbono, grupos alcoxi possuindo 1 a 4 átomos de carbono, ou átomos de halogénio, um grupo fenilalquilo em que o grupo alquilo possui 1 ou 2 átomos de carbono e o grupo fenilo é não substituído ou é substituído por um substituinte seleccionado do grupo que consiste em grupos alquilo possuindo 1 a 4 átomos de carbono, grupos alcoxi possuindo 1 a 4 átomos de carbono, e átomos de halogénio; R1 representa um grupo alquilo possuindo de 1 a 6 átomos de carbono; e n representa 1 ou 2. 1 Derivado opticamente activo de tiazolidinona de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo possuindo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo fenilo não substituído ou substituído por um substituinte seleccionado do grupo que consiste em grupos metilo, -2- grupos metoxi, átomos de flúor e átomos de cloro, um grupo benzilo que é não substituído ou é substituído por um substituinte seleccionado de grupos metilo grupos metoxi, átomos de flúor e átomos de cloro, ou um grupo fenetilo que é não substituído ou é substituído por um substituinte seleccionado de grupos metilo grupos metoxi, átomos de flúor e átomos de cloro.
- 3. Derivado opticamente activo de tiazolidinona de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, um grupo 4-metoxifenilo ou um grupo benzilo.
- 4. Derivado opticamente activo de tiazolidinona de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é um átomo de hidrogénio.
- 5. Derivado opticamente activo de tiazolidinona de acordo com a reivindicação 1, em que R é um grupo alquilo possuindo 1 a 4 átomos de carbono.
- 6. Derivado opticamente activo de tiazolidinona de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo, um grupo isopropilo, um grupo butilo ou um grupo isobutilo.
- 7. Derivado opticamente activo de tiazolidinona de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é um grupo metilo, um grupo propilo, um grupo butilo ou um grupo isobutilo.
- 8. Derivado opticamente activo de tiazolidinona de acordo com a reivindicação 1, em que R é um grupo metilo.
- 9. Derivado opticamente activo de tiazolidinona de acordo com a reivindicação 1, em que n é 1. -3-
- 10. Derivado opticamente actívo de tíazolidinona de acordo com a reivindicação 1, em que: R1 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo possuindo 1 a 4 átomos de carbono, um grupo fenilo não substituído ou substituído por um substituinte seleccionado do grupo que consiste em grupos metilo, grupos metoxi, átomos de flúor e átomos de cloro, um grupo benzilo que é não substituído ou é substituído por um substituinte seleccionado de grupos metilo, grupos metoxi, átomos de flúor e átomos de cloro, ou um grupo fenetilo que é não substituído ou é substituído por um substituinte seleccionado de grupos metilo, grupos metoxi, átomos de flúor e átomos de cloro; * R é um grupo alquilo possuindo 1 a 4 átomos de carbono; e n é 1.
- 11. Derivado opticamente actívo de tíazolidinona de acordo com a reivindicação 1, em que: R1 é um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, um grupo 4-metoxifenilo ou um grupo benzilo; R2 é um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo, um grupo isopropilo, um grupo butilo ou um grupo isobutilo; e n é 1.
- 12. Derivado opticamente actívo de tíazolidinona de acordo com a reivindicação 1, em que: R1 é um átomo de hidrogénio; R é um grupo metilo, um grupo propilo, um grupo butilo ou um grupo isobutilo; e n é 1 -4-
- 13. Derivado opticamente activo de tiazolidinona de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é um átomo de hidrogénio e R2 é um grupo metilo.
- 14. Derivado opticamente activo de tiazolidinona de acordo com a reivindicação 1, seleccionado do grupo que consiste em: mida; carboxamida; (4R)-N- [(1S)-1 -metil-2-nitroxietil] -2-oxotiazolidin-4-il-carboxa-(4R)-N-[(lS)-l-metil-2-nitroxietil]-5-metil-2-oxotiazolidin-4-il- (4R)-N- [(1S)-1 -metil-2-nitroxietil] - 5 -(4-metoxifenil)-2-oxotiazoli-din-4-il-carboxamida; (4R)-N- [(1S)-1 -metil-2-nitroxietil] - 5-benzil-2-oxotiazolidin-4-il-carboxamida; (4R)-N-[( 1S)-1 -etil-2-nitroxietil]-2-oxotiazolidin-4-il-carboxamida; (4R)-N-[( 1S)-1 -propil-2-nitroxietil]-2-oxotiazolidin-4-il-carboxa- mida; (4R)-N-[( 1S)-1 -propil-2-nitroxietil]-5-metil-2-oxotiazolidin-4-il- carboxamida; (4R)-N-[( 1 S)-l -propil-2-nitroxietil]-5-(4-metoxifenil)-2-oxotiazoli-din-4-il-carboxamida; (4R)-N-[( 1S)-1 -propil-2-nitroxietil]-5-benzil-2-oxotiazolidin-4-il-carboxamida; (4R)-N- [(1S)-1 -butil-2-nitroxietil]-2-oxotiazolidin-4-il-carboxa-mida; (4R)-N-[( 1S)-1 -butil-2-nitroxietil]-5-metil-2-oxotiazolidin-4-il-carboxamida; (4R)-N-[( 1S)-1 -butil-2-nitroxietil]-5-(4-metoxifenil)-2-oxotiazo-lidin-4-il-carboxamida; -5- (4R)-N-[( 1S)-1 -butil-2-nitroxietil]-5-benzil-2-oxotiazolidin-4-il- carboxamida; (4R)-N-[(lS)-l-isobutil-2-nitroxietil]-2-oxotiazolidin-4-il-carboxa- mida; (4R)-N-[( 1S)-1 -isobutil-2-nitroxietil]-5-metil-2-oxotiazolidin-4-il- carboxamida; (4R)-N-[( 1S)-1 -isobutil-2-nitroxietil]-5-(4-metoxifenil)-2-oxotiazo-lidin-4-il-carboxamida; e (4R)-N-[( 1S)-1 -isobutil-2-nitroxietil]-5-benzil-2-oxotiazolidin-4-il- carboxamida.
- 15. Composição para prevenir ou tratar a angina de peito compreendendo uma quantidade eficaz de um composto activo em mistura com um veículo ou diluente farmacológicamente aceitável, em que o referido composto activo é um derivado opticamente activo de tiazolidinona de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14.
- 16. Derivado opticamente activo de tiazolidinona de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14 para utilização como medicamento.
- 17. Utilização de um derivado opticamente activo de tiazolidinona de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14 na manufactura de um medicamento para a prevenção ou tratamento de angina de peito.
- 18. Processo para preparação de um derivado opticamente activo de tiazolidinona de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14 compreendendo a reacçãn de um ácido carboxílico possuindo a fórmula geral: -6- H CO2H (ΠΙ) em que R1 é como definido na reivindicação 1, ou de um reagente seu derivado com uma amina possuindo a fórmula geral: R2 CH^NOa (IV) em que R2 é como definido na reivindicação 1, ou de um seu sal de adição de ácido.
- 19. Processo para preparação de um derivado opticamente activo de tiazolidinona de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14 compreendendo a reacção de um ácido carboxílico possuindo a fórmula geral: (HD em que R1 é como definido na reivindicação 1, ou de um reagente seu derivado com uma amina possuindo a fórmula geral: Η2Μ^'(0Η2)ίΓΟΗ . 00 -7- C- em que R2 é como definido na reivindicação 1, ou de um seu sal de adição de ácido e nitratando depois o composto assim obtido.
- 20. Utilização de um derivado tia ou oxazolidinona possuindo a fórmula geral (II) abaixo, ou um seu sal farmacológicamente aceitável, na manufactura de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doença ulcerosa:em que W representa um átomo de enxofre ou um átomo de oxigénio e X representa um grupo possuindo a fórmula -N(R3)-, ou X representa um átomo de enxofre ou um átomo de oxigénio e W representa um grupo possuindo a fórmula -N(R3)-; R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo possuindo de 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo aralquilo em que o grupo alquilo possui de 1 a 4 átomos de carbono e o grupo arilo é como definido abaixo; R4 e R5 são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo possuindo de 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo aralquilo em que o grupo alquilo possui de 1 a 4 átomos de carbono e o grupo arilo é como definido abaixo, um grupo arilo como definido abaixo, um grupo heterocíclico aromático com 5 ou 6 membros contendo 1 a 3 heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em átomos de azoto, átomos de oxigénio e átomos de enxofre, que pode opcionalmeute ser condensado com um anel de -8- Af-h^rbbenzeno ou com um grupo heterocíclico aromático com 5 ou 6 membros contendo 1 a 3 heteroátomos seleccionados do grupo que consiste em átomos de azoto, átomos de oxigénio e átomos de enxofre, que pode opcionalmente ser condensado com um anel de benzeno, sendo os referidos substituintes seleccionados do grupo que consiste em grupos alquilo possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, grupos amino e grupos mono e dialquilamino em que cada grupo alquilo possui de 1 a 6 átomos de carbono; R6 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo possuindo de 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo aralquilo em que o grupo alquilo possui de 1 a 4 átomos de carbono e o grupo arilo é como definido abaixo; A representa um grupo alquileno que possui de 2 a 6 átomos de carbono e que é não substituído ou é substituído por um substituinte seleccionado do grupo que consiste em grupos carboxilo, grupos alcoxicarbonilo em que os grupos alcoxi possuem de 1 a 6 átomos de carbono e grupos ariloxicarbonilo em que o grupo arilo é como definido abaixo; os acima mencionados grupos arilo possuem de 6 a 10 átomos de carbono e podem ser não substituídos ou podem ser substituídos por um substituinte seleccionado do grupo que consiste em grupos alquilo possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alcoxi possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, grupos hidroxilo, átomos de halogénio, grupos amino, grupos mono e dialquilamino em que o ou cada grupo alquilo possui de 1 a 6 átomos de carbono e grupos nitro.
- 21. Utilização de acordo com a reivindicação 20, em que R3 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo possuindo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo benzilo ou um grupo fenetilo.
- 22. Utilização de acordo com a reivindicação 20, em que R3 é um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, ou um grupo benzilo. (2-——^ -9-
- 23. Utilização de acordo com a reivindicação 20, em que: W é um átomo de enxofre ou um átomo de oxigénio e X é um grupo possuindo a fórmula -NR3-, em que R3 é um átomo de hidrogénio; ou X é um átomo de enxofre e W é um grupo possuindo a fórmula -NR3-, em que R3 é um átomo de hidrogénio
- 24. Utilização de acordo com a reivindicação 20, em que W é um átomo de enxofre ou um átomo de oxigénio e X é um grupo possuindo a fórmula -NR3-, em que R3 é um átomo de hidrogénio.
- 25. Utilização de acordo com a reivindicação 20, em que R4 e R5 são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo possuindo de 1 a 4 átomos de carbono ou um grupo fenilalquilo em que o grupo alquilo possui de 1 a 4 átomos de carbono e o grupo fenilo é não substituído ou é substituído por um substituinte seleccionado do grupo que consiste em grupos alquilo possui de 1 a 4 átomos de carbono, um grupos alcoxi possuindo 1 a 4 átomos de carbono, grupos hidroxilo, átomos de halogénio e grupos nitro, um grupo naftilbutilo, um grupo fenilo não substituído ou substituído por um substituinte seleccionado do grupo que consiste em grupos alquilo possui de 1 a 4 átomos de carbono, grupos alcoxi possuindo 1 a 4 átomos de carbono, grupos hidroxilo, átomos de halogénio e grupos nitro, um grupo naftilo ou um grupo heterocíclico seleccionado de furilo, tienilo, piridilo, oxazo-lilo, tiazolilo, isoxazolilo e isotiazolilo, sendo o referido grupo não substituído ou substituído por um grupo alquilo possuindo de 1 a 4 átomos de carbono.
- 26. Utilização de acordo com a reivindicação 20, em que R4 e R5 são iguais ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, um grupo benzilo que é não substituído ou é substituído por um substituinte seleccionado do grupo que consiste em grupos metilo, grupos metoxi, grupos -10- C—d hidroxilo, átomos de flúor e átomos de cloro, um grupo fenetilo que é não substituído ou é substituído por um substituinte seleccionado do grupo que consiste em grupos metilo, grupos metoxi, grupos hidroxilo, átomos de flúor e átomos de cloro, um grupo fenilo que é não substituído ou é substituído por um substituinte seleccionado do grupo que consiste em grupos metilo, grupos metoxi, grupos hidroxilo, átomos de flúor e átomos de cloro, um grupo fúrilo, um grupo tienilo ou um grupo piridilo.
- 27. Utilização de acordo com a reivindicação 20, em que: R4 é um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, um grupo benzilo que é não substituído ou é substituído por um substituinte seleccionado do grupo que consiste em grupos metilo, grupos metoxi e grupos hidroxilo, ou um grupo fenilo que é não substituído ou é substituído por um substituinte seleccionado do grupo que consiste em grupos metilo, grupos metoxi e grupos hidroxilo; e R5 é hidrogénio.
- 28. Utilização de acordo com a reivindicação 20, em que: R4 é um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, um grupo benzilo, um grupo fenilo ou um grupo metoxifenilo; e R5 é um átomo de hidrogénio.
- 29. Utilização de acordo com a reivindicação 20, em que: R4 é um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, um grupo benzilo, ou um grupo 4-metoxifenilo; e R5 é um átomo de hidrogénio.
- 30. Utilização de acordo com a reivindicação 20, em que R4 é um átomo de hidrogénio e R5 é um átomo de hidrogénio. -11- C-J
- 31. Utilização de acordo com a reivindicação 20, em que R6 c um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo possuindo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo benzilo ou um grupo fenetilo.
- 32. Utilização de acordo com a reivindicação 20, em que R6 é um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo benzilo.
- 33. Utilização de acordo com a reivindicação 20, em que R6 é um átomo de hidrogénio.
- 34. Utilização de acordo com a reivindicação 20, em que A é um grupo alquileno possuindo de 2 a 4 átomos de carbono que é não substituído ou é substituído por um grupo carboxilo ou um grupo alcoxicarbonilo em que o grupo alcoxi possui de 1 a 4 átomos de carbono.
- 35. Utilização de acordo com a reivindicação 20, em que A é um grupo alquileno possuindo de 2 a 4 átomos de carbono.
- 36. Utilização de acordo com a reivindicação 20, em que A é um grupo etileno ou um grupo 1-metiletileno.
- 37. Utilização de acordo com a reivindicação 20, em que: λ R e um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo possuindo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo benzilo ou um grupo fenetilo; R4 e R5 são iguais ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo possuindo de 1 a 4 átomos de carbono, um grupo fenilalquilo em que o grupo alquilo possui de 1 a 4 átomos de carbono e o grupo fenilo é não substituído ou é substituído por um substituinte seleccionado do grupo que consiste em grupos alquilo possui de 1 a 4 átomos de carbono, grupos -12- alcoxi possuindo 1 a 4 átomos de carbono, grupos hidroxilo, átomos de halogénio e grupos nitro, um grupo naftilbutilo, um grupo fenilo não substituído ou substituído por um substituinte seleccionado do grupo que consiste em grupos alquilo possui de 1 a 4 átomos de carbono, grupos alcoxi possuindo 1 a 4 átomos de carbono, grupos hidroxilo, átomos de halogénio e grupos nitro, um grupo naftilo ou um grupo heterocíclico seleccionado de furilo, tienilo, piridilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo e isotiazolilo, sendo o referido grupo não substituído ou substituído por um grupo alquilo pqssuindo de 1 a 4 átomos de carbono; R6 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo possuindo de 1 a 4 átomos de carbono, grupo benzilo ou um grupo fenetilo; e; A representa um grupo alquileno que possui de 2 a 4 átomos de carbono e que é não substituído ou é substituído por um grupo carboxilo ou um grupo alcoxicarbonilo em que o grupo alcoxi possui de 1 a 4 átomos de carbono.
- 38. Utilização de acordo com a reivindicação 20, em que: R3 é um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo benzilo; R4 e R5 são iguais ou diferentes e cada um é um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, um grupo benzilo que é não substituído ou é substituído por um substituinte seleccionado do grupo que consiste em grupos metilo, grupos metoxi, grupos hidroxilo, átomos de flúor e átomos de cloro, um grupo fenilo que é não substituído ou é substituído por um substituinte seleccionado do grupo que consiste em grupos metilo, grupos metoxi, grupos hidroxilo, átomos de flúor e átomos de cloro, um grupo furilo, um grupo tienilo ou um grupo piridilo; R6 é um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo benzilo; e A é um grupo alquileno possuindo de 2 a 4 átomos de carbono. 13 - C-~—^
- 39. Utilização de acordo com a reivindicação 20, em que: W é um átomo de enxofre ou um átomo de oxigénio e X é um grupo •j possuindo a fórmula -NR em que R é um átomo de hidrogénio; ou X é um átomo de enxofre e W é um grupo possuindo a fórmula -NR3-, em que R3 é um átomo de hidrogénio; R4 é um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, um grupo benzilo que é não substituído ou é substituído por um substituinte seleccionado do grupo que consiste em grupos metilo, grupos metoxi e grupos hidroxilo, ou um grupo fenilo que é não substituído ou é substituído por um substituinte seleccionado do grupo que consiste em grupos metilo, grupos metoxi e grupos hidroxilo; R5 é um átomo de hidrogénio. R6 é um átomo de hidrogénio; e A é um grupo alquileno possuindo de 2 a 4 átomos de carbono.
- 40. Utilização de acordo com a reivindicação 20, em que: W é um átomo de enxofre ou um átomo de oxigénio e X é um grupo possuindo a fórmula -NR3-, em que R3 é um átomo de hidrogénio; R4 é um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, um grupo benzilo, um grupo fenilo ou um grupo metoxifenilo; R5 é um átomo de hidrogénio. R6 é um átomo de hidrogénio; e A é um grupo alquileno possuindo de 2 a 4 átomos de carbono.
- 41. Utilização de acordo com a reivindicação 20, em que: W é um átomo de enxofre e X é um grupo possuindo a fórmula - - 14- NR3-, em que R3 é um átomo de hidrogénio; R4 é um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, um grupo benzilo, ou um grupo 4-metoxifenilo; R5 é um átomo de hidrogénio. R6 é um átomo de hidrogénio; e A é um grupo etileno ou um grupo 1-metiletileno..
- 42. Utilização de acordo com a reivindicação 20, em que: W é um átomo de enxofre e X é um grupo possuindo a fórmula - NH-; R4 é um átomo de hidrogénio; R5 é um átomo de hidrogénio. R6 é um átomo de hidrogénio; e A é um grupo etileno ou um grupo 1-metiletileno..
- 43. Utilização de acordo com a reivindicação 20, em que o derivado tia ou oxazolidinona ou um seu sal farmacológicamente aceitável é seleccionado do grupo que consiste em: N-(2-nitroxietil)-2-oxotiazolidin-4-ilcarboxa-mida; N-(2-nitroxietil)-5-metil-2-oxotiazolidin-4-ilcarboxamida; N-(2-nitroxietil)-5-(4-metoxifenil)-2-oxotiazolidin-4-ilcarboxa- mida; N-(2-nitroxietil)-5-benzil-2-oxotiazolidin-4-ilcarboxamida; N-( 1 -metil-2-nitroxietil)-2-oxotiazolidin-4-ilcarboxamida; N-(2-nitroxietil)-2-oxoxazolidin-4-ilcarboxamida; N-(2-nitroxietil)-5-(3-furilo)~2-oxoxazolidin-4-ilcarboxamida; N-(2-nitroxietil)-5-benzil-2-oxoxazolidin-4-ilcarboxamida; -15- Ν-( 1 -metil-2-nitroxietil)-2-oxoxazolidm-4-ilcarboxamida; Ν-( 1 -metil-2-nitroxietil)-5-metil-2-oxotiazolidin-4-ilcarboxamida; N-(l-metil-2-nitroxietil)-5-(4-metoxifenil)-2-oxotiazolidin-4-ilcar- boxatnida; N-( 1 -metil-2-nitroxietil)-5-benzil-2-oxotiazolidin-4-ilcarboxamida; N-( 1 -metil-2-nitroxietil)-5-(3-furil)-2-oxoxazolidin-4-ilcarboxa- tnida; N-( 1 -metil-2-mtroxietil)-5-benzil-2-oxoxazolidm-4-ilcarboxamida; N-(2-nitroxietil)-2-oxotíazolidin-5-ilcarboxaimda; e seus sais far-macologicamente aceitáveis. Lisboa, 25 de Maio de 2001 A'*-»-* ^ ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
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