PT826663E

PT826663E - Derivados do acido alquinilamino e sua utilizacao como compostos farmaceuticos

Info

Publication number: PT826663E
Application number: PT97306421T
Authority: PT
Inventors: Concepcion Pedregal-Tercero; Almudena Rubio Esteban; Stephen Richard Baker; John Goldsworthy
Original assignee: Lilly Sa; Lilly Co Eli
Priority date: 1996-08-27
Filing date: 1997-08-22
Publication date: 2002-03-28
Also published as: EP0826663A3; US5906985A; DE69707793D1; EP0826663B1; JPH1087585A; GB9617822D0; DE69707793T2; EP0826663A2; ATE207879T1; CA2213893A1; DK0826663T3; ES2163103T3

Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DO ÁCIDO ALQUINILAMINO E SUA UTILIZAÇÃO COMO COMPOSTOS FARMACÊUTICOS"

Esta invenção relaciona-se com novos compostos químicos e sua utilização como produtos farmacêuticos. É bem conhecido que a neurotransmissão excitatória no sistema nervoso central dos mamíferos mediados pelo amino ácido, L-glutamato, actuando em ionotrópico e receptores metabotrópicos, e compostos que modificam a neurotransmissão por interacção com estes receptores são de interesse para a sua potencial utilização no tratamento de desordens do sistema nervoso central. DE 2607592 relaciona-se com derivados acetileno de amino ácidos úteis como inibidores de transaminase do ácido gama-aminobutírico resultando no aumento em níveis cerebrais de ácido gama-aminobutírico.

Os compostos da invenção têm a fórmula:

no qual n é 0, 1 ou 2 e m é 1 ou 2, R1 é hidrogénio, Cmq alquilo, C2-10 alcenilo, C2.io alcinilo, fenilo, naftilo, Ci.10 alquil-fenilo, C2-10 alcenil-fenilo ou C2-10 alcinil-lênílo, ditos grupos fenilo e naftilo sendo opcionalmente substituídos, R2 é hidrogénio ou um grupo prolector, e Q é um grupo acídico seleccionado de C02H, tetrazolilo, P03H, OP03H, P02H, 0P02H, S03H, 0S03H e CONHOH; e seus sais e ésteres.

Os compostos da invenção (aqueles em que R é hidrogénio) têm sido encontrados como sendo activos em testes indicando a sua utilização no tratamento de desordens do sistema nervoso central tal como doenças neurológicas, por exemplo, doenças neurodegenerativas, e como antipsicótico, anticonvulsante, analgésico e agentes anti-eméticos.

Quando R1 é Cmo alquilo, pode ser cadeia linear ou ramificada, tais como, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo e isobutilo. Grupos C2-io alcenilo incluem, por exemplo, vinilo, prop-2-enilo, but-3-enilo, pent-4-enilo e oct-7-enilo. Um grupo alcenilo pode conter mais do que uma ligação dupla e pode conter, adicionalmente, uma ou mais ligações triplas. Um grupo alcenilo preferido é de fórmula R-CH=CH- em que R é Ci_4 alquilo. Um grupo C2.io alcinilo inclui, por exemplo, prop-2-inilo, but-3-inilo, pent-4-inilo e oct-inilo. Um grupo alcinilo pode conter mais do que uma ligação tripla e pode conter, adicionalmente, uma ou mais ligações duplas. Um grupo alcinilo preferido tem a fórmula R-C=C- em que R é Cm alquilo. 0 grupo R1 é preferencialmente hidrogénio, Cm alquilo ou opcionalmente fenilo substituído. Preferencialmente, n é 1, e m também é preferencialmente 1.

Na Fórmula (I) acima, um grupo fenilo ou nafiilo substituído é opcionalmente substituído com, por exemplo, um ou mais substituintes seleccionados de Cm alquilo, especialmente metilo, Cm alcoxilo, especialmente metoxilo e etoxilo, carboxilo, hidroxilo, ciano, halogéneo, especialmente bromo, cloro e flúor, trifluorometilo, nitro, amino, Cm acilaminu c Cm alquiltio. Um grupo naftilo pode ser 1-naftilo ou 2-naftilo. Quando substituído, um grupo fenilo ou naftilo é preferencialmente substituído por ou a três substituintes.

Quando R2 é um grupo protector pode ser qualquer grupo protector amino convencional tal como, por exemplo, descrito em livros de texto padrão, por exemplo, T. W. Greene no capítulo 7 de Grupos Protectores em Síntese Orgânica, John Wiley and Sons, New York, 1981, e por J. W. Barton no capítulo 2 de Grupos Protectores em Química Orgânica, J. F. W. McOmie, ed., Plenum Press, New York, 1973. Exemplos de tais grupos incluem benzilo e benzilo substituído tal como 3,4-dimetoxibenzilo, o-nitrobenzilo, e trifenilmetilo; estes de fórmula -COOR em que R inclui grupos tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2,2,2-tricloroetilo, 1-metil-l-feniletilo, isobutilo, t-butilo, t-amilo, vinilo, alilo, fenilo, benzilo, p-nitrobenzilo, o-nitrobenzilo, e 2,4-diclorobenzilo; grupos acilo e acilo substituídos tais como formilo, acetilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, benzoílo, e p-metoxibenzoílo; e outros grupos tais como metanossulfonilo, p-toluenossulfonilo, g-bromobenze-nossulfonilo, g-nitrofeniletilo, e g-toluenossulfonilaminocarbonilo. Grupos protectores de azoto preferidos são benzilo (-CH2C6H5), acilo [C(0)R] ou SiR3 em que R é CM alquilo, halometilo, ou 2-halo-substituído-(C2.4 alcoxilo). O grupo Q na Fórmula (I) acima é um grupo acídico, e exemplos de Q incluem C02H, tetrazolilo, P03H, P03H2, P02H, 0P02H, S03H, OSOsH e CUNHOH, Q sendo preferencialmente C02H.

Um grupo preferido de compostos de Fórmula (I) é aquele da seguinte fórmula: -4-

Rl—c=c. Q-

VOH CHf^NH2 em que R1 é hidrogénio, C,^ alquilo ou fenilo opcionalmente substituído, e Q é COOH, ou um sal ou éster seu.

Também será entendido que sais dos compostos da invenção podem ser preparados e tais sais são incluídos na invenção. Eles podem ser qualquer dos bem conhecidos sais de adição ácida ou básica. Exemplos de sais básicos são aqueles derivados de hidróxido de amónio e hidróxidos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, carbonatos e bicarbonatos, bem como derivados de sais de aminas alifáticas e aromáticas, diaminas alifáticas e hidroxi-alquilaminas. Bases especialmente úteis na preparação de tais sais incluem hidróxido de amónio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, hidróxido de lítio, hidróxido de cálcio, metilamina, dietilamina, etilenodiamina, ciclohexilamina e etanolamina. São particularmente preferidas as formas de sais de potássio e de sódio.

Sais de adição ácida são preferencialmente sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, não tóxicos com ácidos adequados, tais como aqueles com ácidos inorgânicos, por exemplo ácidos clorídrico, bromídrico, nítrico, sulfurico ou fosfórico, ou com ácidos orgânicos, tais como ácidos carboxílicos orgânicos, por exemplo ácidos glicólico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, salicílico ou o-acetóxibenzóico, ou ácidos sulfónicos orgânicos, ácido metano sulfónico, 2-hidroxietanossulfónico, tolueno-p-sulfónico ou naftaleno-2-sulfónico.

Adicionalmente aos sais farmaceuticamente aceitáveis, outros sais são incluídos na invenção. Podem servir como intermediários na purificação de compostos ou na preparação de outros, por exemplo sais farmaceuticamente aceitáveis ou são úteis para identificação, caracterização ou purificação.

Os compostos também podem ser utilizados na forma de éster, tais ésteres sendo alifático ou aromático, tal como, por exemplo, ésteres alquilo e fenólicos. Os ésteres mais preferidos são ésteres alquilo derivados de Cm alcoóis, especialmente ésteres metílicos e etílicos.

Será considerado que os compostos da invenção contenham átomos de carbonos assimétricos como indicado pelo asterisco na Fórmula (I), e isto origina diastereoisómeros. Os compostos podem ser preparados como racematos ou como enantiómeros, e enantiómeros individuais podem ser isolados de racematos por técnicas convencionais se desejado. Tais racematos e enantiómeros individuais, RR, RS, SR, SS, formam parte da presente invenção. Enantiómeros preferidos são aqueles de fórmula:

H H

e na mais preferida instância quando m é 1 e n é 1, estes compostos têm a configuração 2S, 4R A invenção também compreende um processo para produzir um composto de Fórmula (I) acima, que compreende: 1) hidrolisar um composto de fórmula: -6- 5-1

cm que R1 tem os valores dados acima, eR’e R2 são grupos protectores, para dar um composto de Fórmula (I) na qual n é 1 e Q é C02H, 2) oxidar um composto de fórmula:

Ri—C=CL ^(CH2)n ΟΟ,Η X (CH2)m ^ NHR2 (IV) no qual R1, R2 e n têm os valores dados acima, e R2 é um grupo protector, ou 3) reagir um composto de fórmula: (CH2)n CH2R' NC/^(CH2)iír^XNHR2 (V) no qual R1 en têm os valores dados acima, com azida, para dar um composto de Fórmula (I) no qual Q é tetrazoílo. A reacção descrita no processo variante (1), acima, é uma das hidrólises sob condições de hidrólise convencionais utilizando ácido ou base. É preferida a utilização de ácido. Por exemplo, a reacção pode ser levada a cabo em meio aquoso e na presença de ácido tais como, por exemplo, ácido clorídrico, prcfcrcncialmente a uma temperatura desde 100° C a 120° C. i -7- Compostos intermediários de Fórmula (III) pode ser preparado fazendo reagir um composto de fórmula: /7-(CH2)m xo- GOOR' R2 (VI) no qual X é um átomo de metal, com um reagente alquilante de fórmula: Z(CH2)nC=CR' (VII) em que Z é um grupo de saída tal como halogéneo, preferencialmente cloro ou bromo, ou mesilato ou tosilato. Compostos de Fórmula (VI) podem, por seu lado, ser preparados fazendo reagir o composto apropriado de fórmula: GOOR' R2 (VIII) tais compostos sendo prontamente preparados por métodos conhecidos, com um reagente metálico preferencialmente hexametildi-silazida de lítio (LiHMDS). Não é necessário separar o sal de metal do meio reaccional antes de levar a cabo a reacção de alquilação. Tais reacções são levadas a cabo em solvente orgânico inerte, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano, e a uma temperatura desde -100° Ca-50° C. A reacção de alquilação pode dar origem a uma mistura de isóme -8-

ros e o intermediário necessário para a preparação dos compostos preferidos da invenção pode ser separado por meio físico convencional tal como cromatografia. A reacção da variante do processo (2) é preferencialmente levada a cabo num solvente orgânico tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano, a uma temperatura de -50° C a -100° C.

Os intermediários de Fórmula (IV) podem prontamente ser preparados a partir de compostos conhecidos. Por exemplo, podem ser preparados por abertura de anel da oxazolidina apropriada de fórmula:

Nas reacções acima é frequentemente necessário proteger o átomo de azoto por meio de um grupo protector, preferencialmente um grupo protector carboxilo tal como BOC, que pode ser prontamente removido quando a reacção está completa. Semelhantemente um grupo carboxilo pode ser protegido por grupos convencionais tais como alquilo.

Compostos de Fórmula (IX) podem ser preparados por reacção de um agente alquilante adequado com um composto de fórmula:

(X) -9- > preparado por redução do correspondente composto insaturado de fórmula:

derivado do aldeído:

Compostos de Fórmula (XI) e (XII) são conhecidos na arte.

Com respeito à variante do processo (3), a conversão do nitrilo ao tetrazolilo (5-tetrazolilo) é preferencialmente levada a cabo empregando azida de tributilestanho, ou uma azida de metal alcalino e cloreto de amónio ou clorato de trietilamina em solvente orgânico tal como dimetilformamida, e preferencialmente a uma temperatura desde 80° C a 150° C. Os compostos de Fórmula (V) podem ser preparados do composto de Fórmula (XII) da arte anterior acima fazendo reagir o rendimento apropriado para dar o composto de fórmula:

seguido por hidrogenação, alquilação e hidrólise para abrir o anel oxazolidina.

Os compostos descritos acima têm actividade farmacêutica. Eles têm mostrado possuir afinidade para receptores de glutamato ionotrópico.

Amino ácidos excitatórios ou receptores de glutamato são subdivididos em dois tipos, ionotrópicos e metabotrópicos. Receptores de glutamato ionotrópicos são canais iónicos de aprisionamento de ligandos intrínsecos que são compostos de múltiplas proteinas sub-unitárias formando complexos multiméricos. Receptores de glutamato ionotrópicos são activados selectivamente pelos agonistas N-metil-D-asparato, AMPA, e “kainate” (Sommer B. E Seeburg P. H., Trends Pharmacol. Sei. 13: 291-196, 1993). Receptores de glutamato metabotrópico são uma família de receptores ligados a proteína-G com novas estruturas moleculares que estão ligadas com aumentos em hidrólise de fosfoinositida e decréscimo em formação de cAMP. (Schoepp D. D. e Conn J. P., Trends Pharmacol. Sei. 14: 13-20,1993). A afinidade dos compostos da invenção por receptores de glutamato ionotrópico têm sido demonstrada pelo deslocamento selectivo de ligante de 3H- “kainate” a membranas obtidas de células de rins de embriões humanos (HEK) 293 estabilizadas transfectadas com receptores de glutamato ionotrópicos sub-tipo GluR 5 (Korczak et al. (1995) Receptores and Channels 3: 41-49) ou GluR 6 (Hoo et al. (1994) Receptores and Channels 2: 327-337). Os compostos teste anteriores da invenção tinham um Ki de 0,5 μΜ ou menos. Actividade funcional tanto de GluR 5 como receptores glutamato 6 foi determinada utilizando electrofisiologia de pilha de voltagem de células intactas. A selectividade dos compostos foi calculada utilizando estudos de ligação de radioligandos e electrofisiologia de pilha de voltagem de células intactas utilizando receptores de glutamato ionotrópico AMPA expressa em células HEK 293 (GluR 1, 2,4 [3H] ligação AMPA). Em actividade adicional em receptores GluR 5 de ratazanas e receptores AMPA foi estabilizada utilizando preparações de células Prukinje e neurónios de gânglios da raiz dorsal isolados com precisão, respectivamente.

Os compostos da invenção são aqueles indicados para utilização no tratamento de desordens neurológicas tais como doenças neurodegenerativas agudas, por exemplo ataques, isquémia cerebral e trauma da espinha dorsal e cabeça, doenças neurodegenerativas crónicas tais como, por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, demência induzida-SIDA e Huntington’s Chorea. Os compostos também são indicados para utilizar como agentes antipsicóticos, anticonvulsantes, analgésicos e anti-eméticos. Também de potencial utilização como agentes ansiolíticos e antidepressivos. A invenção também inclui uma composição farmacêutica compreendendo um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável em associação com um composto de Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Os compostos podem ser administrados por várias vias, por exemplo, por via oral ou rectal, topicamente ou parenteticamente, por exemplo por injecção, e são habitualmente empregues sob a forma de uma composição farmacêutica. Tais composições formam parte da presente invenção e são preparadas de forma bem conhecida na arte farmacêutica e normalmente compreende pelo menos um composto activo em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Na produção das composições da presente invenção, o ingrediente activo deverá normalmente ser misturado com um veículo, ou diluído por um veículo, e/ou incluído com um veículo que pode, por exemplo, estar na forma de cápsula, saqueta, papel ou outro recipiente. Onde o veículo serve como um diluente, pode ser sólido, semi-sólido, ou material líquido que actua como veículo, excipiente ou meio para o ingrediente activo. Assim, a composição pode estar na forma de comprimidos, pastilhas, saquetas, pílulas, elixires, suspensões, como um sólido ou num meio líquido, pomadas contendo, por exemplo, até 10% em peso do composto activo, cápsulas de gelatina dura ou macia, supositórios, soluções de injecções e suspensões e embalagens estéreis de pós.

Alguns exemplos de veículos adequados são lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, xarope, celulose de metilo, hidroxibenzoato de metilo e propilo, talco, estearato de magnésio e óleo mineral. Composições na forma injectável podem, como é bem conhecido na arte, ser formuladas de modo a fornecer libertação rápida, mantida ou atrasada do ingrediente activo após administração ao paciente.

Quando as composições são formuladas em formas de dosagem unitária, é preferido que cada forma de dosagem unitária contenha de 5 mg a 500 mg, por exemplo, de 15 mg a 200 mg. O termo “forma de dosagem unitária” refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como unidades de dosagem para sujeitos humanos e animais. Cada unidade contém uma quantidade pré-determinada do material activo calculado para produzir o desejado efeito terapêutico, em associação com o veículo farmacêutico requerido.

Os compostos activos são eficazes numa larga gama de dosagem, por exemplo, dosagens diárias vão normalmente cair na gama de 0,5 a 300 mg/kg, mais habitualmente na gama de 5 a 100 mg/kg. Contudo, será entendido que a quantidade administrada será determinada pelo médico à luz das circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a escolha do composto a ser administrada e a via de administração escolhida. A invenção é ilustrada pelos seguintes Exemplos. EXEMPLO 1 Ácido f2S.4RV2-amino-4-fbut-2-in-1 -iDpentanóico i) A uma mistura de 2-butin-l-ol (6,30 g, 90 mmol) e piridina (0,5 mL) em éster dietílico seco (25 mL), sob pressão evidente de azoto, e arrefecida a -40° C em banho de gelo seco/acetonitrilo, foi adicionado, tribrometo de fósforo (7,38 g, 32 mmol). A mistura reaccional foi então agitada por 2 horas a —40° C antes de permitir aquecer à temperatura ambiente. Finalmente a mistura reaccional foi aquecida sob refluxo por 30 minutos. A mistura reaccional foi permitida arrefecer antes de ser vertida numa solução de cloreto de sódio saturado (50 mL). Após separação da camada etérea, a fase aquosa foi extraída duas vezes com éter dietílico, e a fase etérea combinada seca com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada em vácuo para dar um óleo âmbar. O óleo bruto foi destilado num aparelho Kugelrohr ampola a ampola para dar l-bromo-2-butino como um límpido, instável. ii) A uma solução de (2S)-benzil-N-(t.butoxicarbonil)-piroglutamato (7,20 g, 22 mmol) em tetra-hidrofurano seco (70 mL) sob pressão evidente de azoto, e arrefecida a -78° C em banho de gelo seco/acetona, foi adicionado bis(trimetilsilil)amida de lítio (25 mL de uma solução de THF 1M, 25 mmol). Após agitação a -78° C por 1 hora, a mistura reaccional foi rapidamente canulada sob pressão de azoto a uma solução de l-bromo-2-butino (6,00 g, 44 mmol) tetra-hidrofurano seco (20 mL), também sob pressão de azoto evidente a -78° C. A mistura reaccional resultante foi então agitada a -78° C por 2 horas. A mistura reaccional foi parada a -78° C com uma solução de cloreto de amónio saturada e depois extraída três vezes com éter dietílico. Os extraclos etéreos combinados foram secos com sulfato dc magnésio, filtrados c evaporados in vacuo para dar um óleo. 0 óleo bruto foi purificado por cromatografía “flash” de sílica (eluente hexano:éter dietílico = 2:1) para dar (2 S,4R)benzil-N(t-butoxicarbonilo)-4-(but-2in-1 -il)piroglutamato como um sólido branco. iii) A uma solução de (2S,4R)benzil-N(t-butoxicarbonilo)-4-(but-2-in-l-il)piroglutamato (400 mg, 1,1 mmol) em tetra-hidrofurano (10 mL) hidróxido de lítio 1 molar (3,3 mL, 3,3 mmol) e a mistura agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura reaccional foi acidificada a pH2 com ácido clorídrico 1 molar e extraída três vezes com éter dietílico. Os extractos etéreos combinados foram secos com sulfato de magnésio, filtrados e evaporados em vácuo para dar o ácido (2S,4R)-2-(t-butoxicarbonilamino)-4-(but-2-in-l-il)pentanodióico como um óleo viscoso. iv) A uma solução de (2S,4R)-2-(t-butoxicarbonilamino)-4-(but-2-in-l-il)pentanodióico (400 mg) em água foi adicionado éter dietílico (10 mL), com arrefecimento de banho de gelo, ácido trifluoroacético (4 mL). A mistura reaccional foi então agitada à temperatura ambiente por 4 horas. A mistura reaccional foi evaporada à secura em vácuo, redissolvida em água e azeulropada para remover o excesso de ácido trifluoroacético. O sólido branco resultante foi purificado por crpmatografia de troca iónica (Dowex 50 x 8 - 100). A coluna foi eluída sequencialmente com água, água/THF 1:1 e novamente água, e o amino ácido foi finalmente eluído com água:piridina 9:1. A piridina foi removida em vácuo e o sólido residual redissolvido em água e gelo seco para dar o composto em epígrafe como um sólido branco fofo, p.f. 120° C (suaves). EXEMPLO 2 Ácido (2S.4RV2-amino-4-(pent-2-in-1 -iQpentanodióico i) l-bromo-2-pentino preparado pelo método do exemplo 1 (i). ii) (2S,4R)-benzil-N-(t-butoxicarbonilo)-4-(pent-2-in-1 -il)piroglutamato, preparado pelo método do exemplo 1 (ii). iii) Ácido (2S,4R)-2(t-butoxicarbonilamino)-4-(pent-2-in-1 -il)-pentano- dióico, preparado pelo método do exemplo 1 (iii). iv) Ácido (2S,4R)-2-amino-4-(pent-2-in-l-il)pentanodióico, preparado pelo método do exemplo 1 (iv) para dar um sólido branco, p.f. 198-200° C. (dec.) EXEMPLO 3 Ácido (2S.4R)-2-amino-4-(hex-2-in-l -illpentanodióico i) l-bromo-2-phexino preparado pelo método do exemplo 1 (i). ii) (2S,4R)-benzil-N-(t-butoxicarbonilo)-4-(hex-2-in-1 -il)piroglutamato, preparado pelo método do exemplo 1 (ii). iii) Ácido (2S,4R)-2(t-butoxicarbonilamino)-4-(hex-2-in-1 -il)-pentano-di-óico, preparado pelo método do exemplo 1 (iii). iv) Ácido (2S,4R)-2-amino-4-(hex-2-in-l-il)pentanodióico, preparado pelo método do exemplo 1 (iv) para dar um sólido branco, p.f. 200-201° C. EXEMPLO 4 i) (2S.4RV 1 -ftert-butoxicarbonil)-4-(prop-2-ini0benzil-piroglutamato A uma solução de benzil N-tert.butoxicarbonil-piroglutamato (2 g, 6,26 mmol) em tetra-hidrofurano seco (30 mL) sob árgon foi adicionada uma solução de hexametildissilazida de lítio em tetra-hidrofurano seco (7,5 mL, 7,5 mmol) a -78° C. Após uma hora, esta solução foi canulada para a solução de brometo de prop-2-inilo preparada previamente (2,98 g, 25 mmol) em 20 mL de tetra-hidrofurano seco, e a agitação continuou por duas horas. A mistura reaccional foi parada com uma solução cloreto de amónio saturada, e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada à secura. A mistura diasteriomérica foi evaporada por coluna de cromatografia “flash” utilizando acetato de etilo/hexano (1:3) como eluente. O composto em epígrafe foi separado, p.f. 102-103° C. ii) ácido (2S.4R)-2-(tert-butoxicarbonilamino)-4-(prop-2-inil)-pentanodióico A uma solução do piroglutamato (200 g) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionada uma solução aquoso de LiOH 2,5N (4 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. Após este tempo o THF foi evaporado e o resíduo extraído com éter etílico para remover o álcool benzílico. A camada aquosa foi acidificada a pH=2 com HC1 12N em banho de gelo. Depois extraída com éter, seca com sulfato de sódio anidro e o solvente evaporado à secura. - 17- - 17-

/- ;,· V ' ''ύ iii) ácido (2 S.4RV2-(aminoV4-(prop-2-inilVpentanodióico 0 resíduo obtido na reacção prévia foi agitado por 4 horas com uma solução de HC1 IN em acetato de etilo seco. Foi depois evaporado à secura e triturado algumas vezes com éter e evaporado sob vácuo para remover os voláteis (o banho deve ser gelado). Quando o sal de HC1 foi obtido como um sólido foi adicionado óxido de metanol e propileno e subsequentemente evaporado e o processo repetido diversas vezes até um sólido ser obtido, depois o sólido foi retirado por filtração, e triturado com éter, até dar o composto em epígrafe, p.f. 164-165° C. EXEMPLO 5 i) (2S.4RV 1 -(tert-butoxicarboniloV4-(3-fenilprop-2-inillbenzil-piroglutamato A uma mistura de iodobenzeno (0,37 mL, 3,36 mmol) e o piroglutamato (1 g, 2,80 mmol) em trietilamina (15 mL) foi adicionada dicloreto de bis-trifenilfosfina paládio (100 mg, 5%) e iodeto de cobre (33 mg, ,5%). A mistura reaccional foi aquecida a 70° C sob atmosfera de azoto por 2,5 horas. Após este tempo o solvente foi evaporado e o resíduo cromatografado utilizando acetato de etilo/hexano (1:4) como eluente para dar um óleo. ii) ácido (2S.4RV2-ftert-butoxicarbonilamino)-4-(3-fenilprop-2-inil)-penta-nodióico

Preparado como descrito no Exemplo 4 (ii). -18- -18-

t iii) ácido (2S,4R>2-(aminoV4-(3-fenilprop-2-iniD-pentanodióico

Preparado como descrito no Exemplo 4 (iii). O composto em epígrafe p.f. 164-166° C. EXEMPLO 6

Comprimidos contendo cada um 10 mg do ingrediente activo são feitos como se segue:

Ingrediente activo 10 mg

Amido 160 mg

Celulose microcristalina 100 mg

Polivinilpirrolidina (como uma solução em água a 10%) 13 mg

Amido carboximetilo de sódio 14 mg

Estearato de magnésio 3 mg

Total 300 mg O ingrediente activo, amido e celulose são misturados vigorosamente. A solução de polivinilpirrolidona é misturada com os pós resultantes e passada por um crivo. Os grânulos assim produzidos sâo secos e re-passados por um crivo. O amido de carboximetilo de sódio e estearato de magnésio são então adicionados aos grânulos que, após mistura, são comprimidos numa máquina de fazer comprimidos para dar comprimidos cada um pesando 300 mg. -19- EXEMPLO 7 Cápsulas contendo cada uma 20 mg de medicamento são feitas como se segue:

Ingrediente activo 20 mg Amido seco 178 mg Estearato de magnésio 2 mg • Total 200 mg O ingrediente activo, amido e estearato de magnésio são passados por um crivo e encher cápsulas de gelatina dura em quantidades de 200 mg.

Lisboa, 20 de Dezembro de 2001 O—vU\

ALBERTO CANELAS

Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula

(Clh)m (CH2)n 0- .OH(i; NHR2 no qual n é 0, 1 ou 2 e m é 1 ou 2, R1 é hidrogénio, Cj.10 alquilo, C2-io alcenilo, C2_io alcinilo, fenilo, naftilo, Ci_io alquil-fenilo, C2.w alcenil-fenilo ou C2_]0 alcinil-fenilo, ditos grupos fenilo e naftilo sendo opcionalmente substituídos, R2 é hidrogénio ou um grupo protector, e Q é um grupo acídico seleccionado de C02H, tetrazolilo, P03H, 0P03H, P02H, 0P02H, S03H, 0S03H e CONHOH; ou um seu sal ou éster.
2. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que R2 é hidrogénio.
3. Um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 e 2 em que R1 é hidrogénio, alquilo ou fenilo opcionalmente substituído.
4. Um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3 em que nem são ambos 1.
5. Um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4 em que Q é C02H.
6. Uma formulação farmacêutica compreendendo um compos- -2- to de acordo com a reivindicação 2, ou um seu sal ou éster farmaccuticamente aceitável, juntamente com um seu diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
7. Um composto de acordo com a reivindicação 2, ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável, para utilizar como um medicamento.
8. A utilização de um composto de acordo com a reivindicação 2 ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável na produção de um medicamento para tratar uma desordem do sistema nervoso central. Lisboa, 20 de Dezembro de 2001 /fcÀV- ' ^ C-- L ) ALBERTO CANELAS Agente Oficia! da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA