JPH1087585A - 薬学的化合物 - Google Patents
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- JPH1087585A JPH1087585A JP9229779A JP22977997A JPH1087585A JP H1087585 A JPH1087585 A JP H1087585A JP 9229779 A JP9229779 A JP 9229779A JP 22977997 A JP22977997 A JP 22977997A JP H1087585 A JPH1087585 A JP H1087585A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 中枢神経系の疾患の治療に使用しうる新規化
合物を提供する。 【解決手段】 下式の化合物又はその塩又はエステル。 【化１】 （式中、ｎは０、１又は２であって、ｍは１又は２であ
り、Ｒ1 は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、
Ｃ2-10アルキニル、フェニル、ナフチル、Ｃ1-10アルキ
ル−フェニル、Ｃ2-10アルケニル−フェニル又はＣ2-10
アルキニル−フェニルであり（前記フェニル及びナフチ
ル基は任意に置換されている。）、Ｒ2 は水素又は保護
基であり、かつＱは酸性基である。）
合物を提供する。 【解決手段】 下式の化合物又はその塩又はエステル。 【化１】 （式中、ｎは０、１又は２であって、ｍは１又は２であ
り、Ｒ1 は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、
Ｃ2-10アルキニル、フェニル、ナフチル、Ｃ1-10アルキ
ル−フェニル、Ｃ2-10アルケニル−フェニル又はＣ2-10
アルキニル−フェニルであり（前記フェニル及びナフチ
ル基は任意に置換されている。）、Ｒ2 は水素又は保護
基であり、かつＱは酸性基である。）
Description
【０００１】本発明は、新規化学的化合物及びその製薬
としての用途に関する。哺乳動物の中枢神経系における
興奮性神経伝達は、主としてイオン及び代謝刺激に反応
する受容体上で作用するアミノ酸である、L-グルタメー
トにより媒介されることは公知であり、これらの受容体
に相互作用により神経伝達を改良する化合物は、中枢神
経系の疾患の治療において使用する可能性があるため興
味深い。
としての用途に関する。哺乳動物の中枢神経系における
興奮性神経伝達は、主としてイオン及び代謝刺激に反応
する受容体上で作用するアミノ酸である、L-グルタメー
トにより媒介されることは公知であり、これらの受容体
に相互作用により神経伝達を改良する化合物は、中枢神
経系の疾患の治療において使用する可能性があるため興
味深い。
【０００２】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物は、下式
を有する化合物及びその塩及びエステルである。
を有する化合物及びその塩及びエステルである。
【０００３】
【化２】
【０００４】（式中、ｎは０、１又は２であって、ｍは
１又は２であり、Ｒ1 は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10
アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、フェニル、ナフチル、
Ｃ1-10アルキル−フェニル、Ｃ2-10アルケニル−フェニ
ル又はＣ2-10アルキニル−フェニルであり（前記フェニ
ル及びナフチル基は任意に置換されている。）、Ｒ2 は
水素又は保護基であり、かつＱは酸性基である。） （Ｒ2 が水素である）本発明の化合物は、例えば、神経
変性性疾患のような神経系疾患のような中枢神経系の疾
患の治療における使用、及び抗精神病薬、抗痙攣薬、鎮
痛薬及び鎮吐薬としての用途を示す試験において活性で
あることが見出された。Ｒ1 がＣ1-10アルキルである場
合には、それは、例えば、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル及びイソブチルのような直鎖状又
は分枝鎖状の連鎖である。Ｃ2-10アルケニル基には、例
えば、ビニル、プロプ-2- エニル、ブト-3- エニル、ペ
ント-4- エニル、及びオクト-7- エニルが含まれる。ア
ルケニル基は１個以上の二重結合を含みうるし、更に１
個以上の三重結合を含んでもよい。好ましいアルケニル
基は、ＲがＣ1-4 アルキルであるＲ−ＣＨ＝ＣＨ−であ
る。Ｃ2-10アルキニルには、、例えば、プロプ-2- イニ
ル、ブト-3- イニル、ペント-4- イニル、及びオクト-7
- イニルが含まれる。アルキニル基は１個以上の三重結
合を含みうるし、更に１個以上の二重結合を含んでもよ
い。好ましいアルキニル基は、ＲがＣ1-4 アルキルであ
るＲ−ＣＨ≡ＣＨ−である。基Ｒ1 は、好ましくは水
素、Ｃ1-4 アルキル又は任意に置換されたフェニルであ
る。好ましくはｎは１であって、ｍも好ましくは１であ
る。前記式（Ｉ）において、任意に置換されたフェニル
又はナフチル基は、例えば、Ｃ1-4 アルキル、特にメチ
ル、Ｃ1-4 アルコキシ、特にメトキシ及びエトキシ、カ
ルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、特にブロモ、ク
ロロ及びフルオロ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミ
ノ、Ｃ1-4 アシルアミノ及びＣ1-4 アルキルチオから選
択された１以上の置換基で任意に置換されている。ナフ
チル基は1-テフチルでも2-ナフチルでもよい。置換され
ている場合には、フェニル又はナフチル基は好ましくは
１乃至３個の置換基で置換されている。
１又は２であり、Ｒ1 は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10
アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、フェニル、ナフチル、
Ｃ1-10アルキル−フェニル、Ｃ2-10アルケニル−フェニ
ル又はＣ2-10アルキニル−フェニルであり（前記フェニ
ル及びナフチル基は任意に置換されている。）、Ｒ2 は
水素又は保護基であり、かつＱは酸性基である。） （Ｒ2 が水素である）本発明の化合物は、例えば、神経
変性性疾患のような神経系疾患のような中枢神経系の疾
患の治療における使用、及び抗精神病薬、抗痙攣薬、鎮
痛薬及び鎮吐薬としての用途を示す試験において活性で
あることが見出された。Ｒ1 がＣ1-10アルキルである場
合には、それは、例えば、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル及びイソブチルのような直鎖状又
は分枝鎖状の連鎖である。Ｃ2-10アルケニル基には、例
えば、ビニル、プロプ-2- エニル、ブト-3- エニル、ペ
ント-4- エニル、及びオクト-7- エニルが含まれる。ア
ルケニル基は１個以上の二重結合を含みうるし、更に１
個以上の三重結合を含んでもよい。好ましいアルケニル
基は、ＲがＣ1-4 アルキルであるＲ−ＣＨ＝ＣＨ−であ
る。Ｃ2-10アルキニルには、、例えば、プロプ-2- イニ
ル、ブト-3- イニル、ペント-4- イニル、及びオクト-7
- イニルが含まれる。アルキニル基は１個以上の三重結
合を含みうるし、更に１個以上の二重結合を含んでもよ
い。好ましいアルキニル基は、ＲがＣ1-4 アルキルであ
るＲ−ＣＨ≡ＣＨ−である。基Ｒ1 は、好ましくは水
素、Ｃ1-4 アルキル又は任意に置換されたフェニルであ
る。好ましくはｎは１であって、ｍも好ましくは１であ
る。前記式（Ｉ）において、任意に置換されたフェニル
又はナフチル基は、例えば、Ｃ1-4 アルキル、特にメチ
ル、Ｃ1-4 アルコキシ、特にメトキシ及びエトキシ、カ
ルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、特にブロモ、ク
ロロ及びフルオロ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミ
ノ、Ｃ1-4 アシルアミノ及びＣ1-4 アルキルチオから選
択された１以上の置換基で任意に置換されている。ナフ
チル基は1-テフチルでも2-ナフチルでもよい。置換され
ている場合には、フェニル又はナフチル基は好ましくは
１乃至３個の置換基で置換されている。
【０００５】Ｒ2 が保護基である場合には、例えば、T.
W.GreeneによるProtective Groupsin Organic Synthesi
s,John Wiley and Sons,New York,1981の第７章及びJ.
W.BartonによるProtective Groups in Organic Chemist
ry,J.F.W.McOmie,ed.,PlenumPress,New York,1973の第
２章のような標準的な教科書に記載されている従来のア
ミノ保護基であればいずれでもよい。そのような基の例
には、ベンジル及び3,4-ジメトキシベンジル、o-ニトロ
ベンジル、及びトリフェニルメチルのような置換ベンジ
ル；Ｒがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2,
2,2-トリクロロエチル、1-メチル-1- フェニルエチル、
イソブチル、t-ブチル、t-アミル、ビニル、アリル、フ
ェニル、ベンジル、p-ニトロベンジル、o-ニトロベンジ
ル、及び2,4-ジクロロベンジルのような基である式−Ｃ
ＯＯＲを有する基；アシル基及びホルミル、アセチル、
クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチ
ル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、及びp-メトキ
シベンゾイルのような置換アシル；及びメタンスルホニ
ル、p-トルエンスルホニル、p-ブロモベンゼンスルホニ
ル、p-ニトロフェニルエチル、及びp-トルエンスルホニ
ルアミノカルボニルのようなその他の基が含まれる。好
ましい窒素保護基は、ベンジル（−ＣＨ2 Ｃ 6 Ｈ5 ）、
アシル〔Ｃ（Ｏ）Ｒ〕又はＳｉＲ3(式中、ＲはＣ1-4 ア
ルキル、ハロメチル、又は2-ハロ置換-(Ｃ2-4 アルコキ
シ）である。）である。前記式（Ｉ）中の基Ｑは酸性基
であり、Ｑの例には、ＣＯ2 Ｈ、テトラゾリル、ＰＯ3
Ｈ、ＯＰＯ3 Ｈ2 、ＰＯ2 Ｈ、ＯＰＯ2 Ｈ、ＳＯ3 Ｈ、
ＯＳＯ3 Ｈ及びＣＯＮＨＯＨが含まれ、最も好ましくは
ＱはＣＯ2 Ｈである。好ましい式（Ｉ）の化合物群は、
下式の化合物又はその塩又はエステルである。
W.GreeneによるProtective Groupsin Organic Synthesi
s,John Wiley and Sons,New York,1981の第７章及びJ.
W.BartonによるProtective Groups in Organic Chemist
ry,J.F.W.McOmie,ed.,PlenumPress,New York,1973の第
２章のような標準的な教科書に記載されている従来のア
ミノ保護基であればいずれでもよい。そのような基の例
には、ベンジル及び3,4-ジメトキシベンジル、o-ニトロ
ベンジル、及びトリフェニルメチルのような置換ベンジ
ル；Ｒがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2,
2,2-トリクロロエチル、1-メチル-1- フェニルエチル、
イソブチル、t-ブチル、t-アミル、ビニル、アリル、フ
ェニル、ベンジル、p-ニトロベンジル、o-ニトロベンジ
ル、及び2,4-ジクロロベンジルのような基である式−Ｃ
ＯＯＲを有する基；アシル基及びホルミル、アセチル、
クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチ
ル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、及びp-メトキ
シベンゾイルのような置換アシル；及びメタンスルホニ
ル、p-トルエンスルホニル、p-ブロモベンゼンスルホニ
ル、p-ニトロフェニルエチル、及びp-トルエンスルホニ
ルアミノカルボニルのようなその他の基が含まれる。好
ましい窒素保護基は、ベンジル（−ＣＨ2 Ｃ 6 Ｈ5 ）、
アシル〔Ｃ（Ｏ）Ｒ〕又はＳｉＲ3(式中、ＲはＣ1-4 ア
ルキル、ハロメチル、又は2-ハロ置換-(Ｃ2-4 アルコキ
シ）である。）である。前記式（Ｉ）中の基Ｑは酸性基
であり、Ｑの例には、ＣＯ2 Ｈ、テトラゾリル、ＰＯ3
Ｈ、ＯＰＯ3 Ｈ2 、ＰＯ2 Ｈ、ＯＰＯ2 Ｈ、ＳＯ3 Ｈ、
ＯＳＯ3 Ｈ及びＣＯＮＨＯＨが含まれ、最も好ましくは
ＱはＣＯ2 Ｈである。好ましい式（Ｉ）の化合物群は、
下式の化合物又はその塩又はエステルである。
【０００６】
【化３】
【０００７】（式中、Ｒ1 は水素、Ｃ1-10アルキル又は
任意に置換したフェニルであり、かつＱはＣＯＯＨであ
る。） 本発明の化合物の塩は調製しうるし、そのような塩は本
発明に含まれることも理解されよう。それらは公知の塩
基塩又は酸添加塩のいずれでもよい。塩基塩の例は、水
酸化アンモニウム及びアルカリ及びアルカリ土類金属の
水酸化物、炭酸塩及び重炭酸塩から誘導された塩、並び
に脂肪族及び芳香族アミン、脂肪族ジアミン及びヒドロ
キシアルキルアミンから誘導された塩である。そのよう
な塩の調製において特に有用な塩基には、水酸化アンモ
ニウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化リチ
ウム、水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチルアミ
ン、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミン及びエタ
ノールアミンが含まれる。カリウム及びナトリウム塩の
形が特に好ましい。酸添加塩は、好ましくは、例えば塩
酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸又は燐酸のような無機酸、
又は例えばグリコール酸、マレイン酸、フマル酸、リン
ゴ酸、酒石酸、くえん酸、サリチル酸又はo-アセトキシ
安息香酸のような有機カルボン酸、又はメタンスルホン
酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエン-p- スル
ホン酸又はナフタレン-2- スルホン酸のような有機スル
ホン酸のような有機酸の塩のような薬学的に許容しうる
非毒性の、適する酸の酸添加塩である。薬学的に許容し
うる塩の他に、その他の塩も本発明に含まれる。それら
は、化合物の精製又はその他の、例えば薬学的に許容し
うる、塩の調製における中間体として役立つか、又は確
認、特性決定又は精製に有用である。化合物は又、例え
ばアルキル及びフェノールエステルのような脂肪族又は
芳香族エステルのようなエステルの形でも使用しうる。
最も好ましいエステルはＣ1- 4 のアルカノールから誘導
されたアルキルエステル、特にメチル及びエチルエステ
ルである。
任意に置換したフェニルであり、かつＱはＣＯＯＨであ
る。） 本発明の化合物の塩は調製しうるし、そのような塩は本
発明に含まれることも理解されよう。それらは公知の塩
基塩又は酸添加塩のいずれでもよい。塩基塩の例は、水
酸化アンモニウム及びアルカリ及びアルカリ土類金属の
水酸化物、炭酸塩及び重炭酸塩から誘導された塩、並び
に脂肪族及び芳香族アミン、脂肪族ジアミン及びヒドロ
キシアルキルアミンから誘導された塩である。そのよう
な塩の調製において特に有用な塩基には、水酸化アンモ
ニウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化リチ
ウム、水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチルアミ
ン、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミン及びエタ
ノールアミンが含まれる。カリウム及びナトリウム塩の
形が特に好ましい。酸添加塩は、好ましくは、例えば塩
酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸又は燐酸のような無機酸、
又は例えばグリコール酸、マレイン酸、フマル酸、リン
ゴ酸、酒石酸、くえん酸、サリチル酸又はo-アセトキシ
安息香酸のような有機カルボン酸、又はメタンスルホン
酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエン-p- スル
ホン酸又はナフタレン-2- スルホン酸のような有機スル
ホン酸のような有機酸の塩のような薬学的に許容しうる
非毒性の、適する酸の酸添加塩である。薬学的に許容し
うる塩の他に、その他の塩も本発明に含まれる。それら
は、化合物の精製又はその他の、例えば薬学的に許容し
うる、塩の調製における中間体として役立つか、又は確
認、特性決定又は精製に有用である。化合物は又、例え
ばアルキル及びフェノールエステルのような脂肪族又は
芳香族エステルのようなエステルの形でも使用しうる。
最も好ましいエステルはＣ1- 4 のアルカノールから誘導
されたアルキルエステル、特にメチル及びエチルエステ
ルである。
【０００８】本発明の化合物は、式（Ｉ）中の星印によ
り示されるような非対称炭素原子を含むことは認められ
よう。これはジアステレオ異性体を生ずる。前記化合物
はラセミ化合物又はエナンシオマーとして調製しうる。
所望であれば、個々のエナンシオマーは従来の技術によ
りラセミ化合物から単離しうる。そのようなラセミ化合
物又はエナンシオマー、ＲＲ、ＲＳ、ＳＲ、ＳＳは本発
明の一部を構成する。好ましいエナンシオマーは下式
り示されるような非対称炭素原子を含むことは認められ
よう。これはジアステレオ異性体を生ずる。前記化合物
はラセミ化合物又はエナンシオマーとして調製しうる。
所望であれば、個々のエナンシオマーは従来の技術によ
りラセミ化合物から単離しうる。そのようなラセミ化合
物又はエナンシオマー、ＲＲ、ＲＳ、ＳＲ、ＳＳは本発
明の一部を構成する。好ましいエナンシオマーは下式
【０００９】
【化４】
【００１０】を有するものであり、ｍが１で、ｎが１で
ある最も好ましい例においては、これらの化合物は2S,4
R 配置を有する。本発明は又、 １）下式の化合物
ある最も好ましい例においては、これらの化合物は2S,4
R 配置を有する。本発明は又、 １）下式の化合物
【００１１】
【化５】
【００１２】（式中、Ｒ1 は前述のとおりであり、Ｒ′
及びＲ2 は保護基である。）を加水分解して、ｎが１
で、ＱがＣＯ2 Ｈである式（Ｉ）の化合物を生成する方
法、 ２）下式の化合物
及びＲ2 は保護基である。）を加水分解して、ｎが１
で、ＱがＣＯ2 Ｈである式（Ｉ）の化合物を生成する方
法、 ２）下式の化合物
【００１３】
【化６】
【００１４】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 及びｎは前述のとおり
であり、Ｒ2 は保護基である。）を酸化する方法、又は ３）下式の化合物
であり、Ｒ2 は保護基である。）を酸化する方法、又は ３）下式の化合物
【００１５】
【化７】
【００１６】（式中、Ｒ1 及びｎは前述のとおりであ
る。）をアジドと反応させて、Ｑがテトラゾリルである
式（Ｉ）の化合物を生成する方法を含む、前記式（Ｉ）
の化合物を製造する方法を含む。前述の方法１）に記載
されている反応は、酸又は塩基を用いる従来の加水分解
条件下における加水分解の一である。酸を用いるのが好
ましい。例えば、反応は、水性媒体中、例えば塩酸のよ
うな酸の存在下で、好ましくは１００乃至１２０℃の温
度において実施しうる。式（ＩＩＩ）の中間体化合物
は、下式の化合物
る。）をアジドと反応させて、Ｑがテトラゾリルである
式（Ｉ）の化合物を生成する方法を含む、前記式（Ｉ）
の化合物を製造する方法を含む。前述の方法１）に記載
されている反応は、酸又は塩基を用いる従来の加水分解
条件下における加水分解の一である。酸を用いるのが好
ましい。例えば、反応は、水性媒体中、例えば塩酸のよ
うな酸の存在下で、好ましくは１００乃至１２０℃の温
度において実施しうる。式（ＩＩＩ）の中間体化合物
は、下式の化合物
【００１７】
【化８】
【００１８】（式中、Ｘは金属原子である。）を、下式
のアルキル化剤
のアルキル化剤
【００１９】
【化９】
【００２０】（式中、Ｚはハロ、好ましくはクロロ又は
ブロモ、又はメシレート又はトシレートのような脱離基
である。）と反応させることにより調製しうる。式（Ｖ
Ｉ）の化合物は、適する下式の化合物（そのような化合
物は公知の方法で容易に調製しうる）
ブロモ、又はメシレート又はトシレートのような脱離基
である。）と反応させることにより調製しうる。式（Ｖ
Ｉ）の化合物は、適する下式の化合物（そのような化合
物は公知の方法で容易に調製しうる）
【００２１】
【化１０】
【００２２】を、好ましくはリチウムヘキサメチルジシ
ラジド（ＬｉＨＭＤＳ）である金属試薬と反応させるこ
とにより調製しうる。アルキル化反応を実施する前に反
応媒体から金属塩を分離することは必須ではない。その
ような反応は好ましくは、例えばテトラヒドロフランの
ような不活性有機溶媒中、−１００乃至−５０℃の温度
において実施する。アルキル化反応は異性体の混合物を
生成しうる。本発明の好ましい化合物の調製に必要な中
間体は、クロマトグラフィーのような従来の物理的手段
により分割しうる。方法２）の反応は、好ましくは、例
えばテトラヒドロフランのような有機溶媒中、−５０乃
至−１００℃の温度において実施する。式（ＩＶ）の中
間体は公知の化合物から容易に調製しうる。例えば、適
する下式のオキサゾリジン
ラジド（ＬｉＨＭＤＳ）である金属試薬と反応させるこ
とにより調製しうる。アルキル化反応を実施する前に反
応媒体から金属塩を分離することは必須ではない。その
ような反応は好ましくは、例えばテトラヒドロフランの
ような不活性有機溶媒中、−１００乃至−５０℃の温度
において実施する。アルキル化反応は異性体の混合物を
生成しうる。本発明の好ましい化合物の調製に必要な中
間体は、クロマトグラフィーのような従来の物理的手段
により分割しうる。方法２）の反応は、好ましくは、例
えばテトラヒドロフランのような有機溶媒中、−５０乃
至−１００℃の温度において実施する。式（ＩＶ）の中
間体は公知の化合物から容易に調製しうる。例えば、適
する下式のオキサゾリジン
【００２３】
【化１１】
【００２４】を開環することにより調製しうる。前記反
応においては、反応が完了したときに容易に除去しうる
保護基、好ましくはＢＯＣのようなカルボキシ保護基に
より窒素原子を保護することがしばしば必要である。同
様に、カルボキシ基はＣ1-4 アルキルのような従来の基
により保護しうる。式（ＩＸ）の化合物は、適するアル
キル化剤を、下式のアルデヒド
応においては、反応が完了したときに容易に除去しうる
保護基、好ましくはＢＯＣのようなカルボキシ保護基に
より窒素原子を保護することがしばしば必要である。同
様に、カルボキシ基はＣ1-4 アルキルのような従来の基
により保護しうる。式（ＩＸ）の化合物は、適するアル
キル化剤を、下式のアルデヒド
【００２５】
【化１２】
【００２６】から誘導された下式の対応する不飽和化合
物
物
【００２７】
【化１３】
【００２８】を還元することにより調製した下式の化合
物
物
【００２９】
【化１４】
【００３０】と反応させることにより調製しうる。式
（ＸＩ）及び（ＸＩＩ）の化合物は当業者には公知であ
る。方法３）に関しては、好ましくは、ジメチルホルム
アミドのような有機溶媒中、好ましくは８０乃至１５０
℃の温度において、トリブチル錫アジド、又はアルカリ
金属アジド及び塩化アンモニウム又はトリエチルアミン
塩酸塩を用いて、ニトリルのテトラゾリル（5-テトラゾ
リル）への変換を実施する。式（Ｖ）の化合物は、前記
式（ＶＩＩ）の先行技術の化合物から適する収率の反応
により下式の化合物
（ＸＩ）及び（ＸＩＩ）の化合物は当業者には公知であ
る。方法３）に関しては、好ましくは、ジメチルホルム
アミドのような有機溶媒中、好ましくは８０乃至１５０
℃の温度において、トリブチル錫アジド、又はアルカリ
金属アジド及び塩化アンモニウム又はトリエチルアミン
塩酸塩を用いて、ニトリルのテトラゾリル（5-テトラゾ
リル）への変換を実施する。式（Ｖ）の化合物は、前記
式（ＶＩＩ）の先行技術の化合物から適する収率の反応
により下式の化合物
【００３１】
【化１５】
【００３２】を生成し、次いで水素化、アルキル化及び
加水分解してオキサゾリジン環を開環することにより調
製しうる。前述の化合物は薬学的に活性である。それら
は、イオン刺激に反応するグルタメート受容体に対して
親和性を有することを示した。興奮性アミノ酸すなわち
グルタメート受容体は、２つの種類、すなわちイオン刺
激及び代謝刺激に反応する受容体に分割される。イオン
刺激に反応するグルタメート受容体は、多量体(multime
ric)複合体を形成する複数のサブユニットタンパク質か
らなる内因性リガンドに開かれたゲーテッド(gated) イ
オンチャンネルである。イオン刺激に反応するグルタメ
ート受容体は、作用物質N-メチル-D- アスパルテート(A
MPA)及びカイネート(kainate) により選択的に活性化さ
れる(Sommer B.and Seeburg P.H.,Trends Pharmacol.Sc
i.13:291-296,1993)。代謝刺激に反応するグルタメート
受容体は、ホスホイノシチド加水分解の増大及びcAMPの
形成の減少と結びつく新規分子構造をもつG-タンパク質
連結受容体の一族である(Schoepp D.D.and Conn J.P.,T
rends Pharmacol.Sci.14:13-20,1993)。
加水分解してオキサゾリジン環を開環することにより調
製しうる。前述の化合物は薬学的に活性である。それら
は、イオン刺激に反応するグルタメート受容体に対して
親和性を有することを示した。興奮性アミノ酸すなわち
グルタメート受容体は、２つの種類、すなわちイオン刺
激及び代謝刺激に反応する受容体に分割される。イオン
刺激に反応するグルタメート受容体は、多量体(multime
ric)複合体を形成する複数のサブユニットタンパク質か
らなる内因性リガンドに開かれたゲーテッド(gated) イ
オンチャンネルである。イオン刺激に反応するグルタメ
ート受容体は、作用物質N-メチル-D- アスパルテート(A
MPA)及びカイネート(kainate) により選択的に活性化さ
れる(Sommer B.and Seeburg P.H.,Trends Pharmacol.Sc
i.13:291-296,1993)。代謝刺激に反応するグルタメート
受容体は、ホスホイノシチド加水分解の増大及びcAMPの
形成の減少と結びつく新規分子構造をもつG-タンパク質
連結受容体の一族である(Schoepp D.D.and Conn J.P.,T
rends Pharmacol.Sci.14:13-20,1993)。
【００３３】イオン刺激に反応するグルタメート受容体
に対する本発明の化合物の親和性は、イオン刺激に反応
するグルタメート受容体サブタイプGluR 5(Korczak et
al.(1995)Receptors and Channels 3:41-49)又はGluR 6
(Hoo et al.(1994)Receptorsand Channels 2:327-337)
を安定して移入したヒトの胚腎臓（ＨＥＫ）２９３細胞
から得られる膜への 3H-カイネート結合の選択的置換に
より示された。前者においては、本発明の試験化合物は
０．５μM 以下のKiを有した。GluR 5又は6 グルタメー
ト受容体のいずれかにおける官能活性は、総細胞電圧ク
ランプ電気生理学を用いて決定した。化合物の選択性
は、放射性リガンド結合研究及びＨＥＫ２９３細胞で表
されるAMPAイオン刺激に反応するグルタメート受容体を
用いた総細胞電圧パッチクランプ電気生理学を用いて評
価した(GluR 1 、2 、4 [3H]AMPA結合) 。ラットにおけ
る添加活性においては、GluR 5受容体及びAMPA受容体
は、それぞれ鋭く単離した後根神経節神経細胞及び小脳
プルキニエ細胞の調製を用いて確立された。したがっ
て、本発明の化合物は、例えば卒中、大脳虚血及び頭部
及び脊髄損傷のような急性神経変性性疾患、及び例えば
アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化
症、エイズ誘導痴呆及びハンチントン舞踏病のような慢
性神経変性性疾患のような神経系疾患の治療における用
途が示されている。化合物は又、抗精神病薬、抗痙攣
薬、鎮痛薬及び鎮吐薬としての用途も示されている。そ
れらは又、抗不安薬及び抗うつ薬としての可能性もあ
る。本発明は又、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に
許容しうる塩とともに、薬学的に許容しうる希釈剤又は
キャリヤーを含む薬学的組成物も含む。
に対する本発明の化合物の親和性は、イオン刺激に反応
するグルタメート受容体サブタイプGluR 5(Korczak et
al.(1995)Receptors and Channels 3:41-49)又はGluR 6
(Hoo et al.(1994)Receptorsand Channels 2:327-337)
を安定して移入したヒトの胚腎臓（ＨＥＫ）２９３細胞
から得られる膜への 3H-カイネート結合の選択的置換に
より示された。前者においては、本発明の試験化合物は
０．５μM 以下のKiを有した。GluR 5又は6 グルタメー
ト受容体のいずれかにおける官能活性は、総細胞電圧ク
ランプ電気生理学を用いて決定した。化合物の選択性
は、放射性リガンド結合研究及びＨＥＫ２９３細胞で表
されるAMPAイオン刺激に反応するグルタメート受容体を
用いた総細胞電圧パッチクランプ電気生理学を用いて評
価した(GluR 1 、2 、4 [3H]AMPA結合) 。ラットにおけ
る添加活性においては、GluR 5受容体及びAMPA受容体
は、それぞれ鋭く単離した後根神経節神経細胞及び小脳
プルキニエ細胞の調製を用いて確立された。したがっ
て、本発明の化合物は、例えば卒中、大脳虚血及び頭部
及び脊髄損傷のような急性神経変性性疾患、及び例えば
アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化
症、エイズ誘導痴呆及びハンチントン舞踏病のような慢
性神経変性性疾患のような神経系疾患の治療における用
途が示されている。化合物は又、抗精神病薬、抗痙攣
薬、鎮痛薬及び鎮吐薬としての用途も示されている。そ
れらは又、抗不安薬及び抗うつ薬としての可能性もあ
る。本発明は又、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に
許容しうる塩とともに、薬学的に許容しうる希釈剤又は
キャリヤーを含む薬学的組成物も含む。
【００３４】化合物は種々の経路で、例えば、経口的又
は直腸経路により局所的に又は例えば注射により非経口
的に投薬しうる。通常、薬学的組成物の形で使用され
る。そのような組成物の形は本発明の一部を構成し、当
業者に公知の方法で調製され、通常、薬学的に許容しう
る希釈剤又はキャリヤーとともに少なくとも１種類の活
性化合物を含む。本発明の組成物の製造においては、活
性成分は通常キャリヤーと混合されるか、キャリヤーで
希釈されるか、及び／又は、例えば、カプセル、サッシ
ェ、紙又はその他の容器の形であるキャリヤーで密閉さ
れるであろう。キャリヤーが希釈剤として作用する場合
には、それは、活性成分のビヒクル、賦形剤又は媒体と
して作用する固体、半固体、又は液体物質である。した
がって、組成物は固体として錠剤、菱形、サッシェ、カ
シェー、エリキシル、懸濁液の形で、又は液体媒体中
で、例えば１０重量％までの活性化合物を含む軟膏、軟
質及び硬質ゼラチンカプセル、座薬、注射溶液及び懸濁
液及び滅菌袋詰め粉末の形である。適するキャリヤーの
例は、ラクトース、ブドウ糖、蔗糖、ソルビトール、マ
ンニトール、澱粉、アラビアゴム、リン酸カルシウム、
アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、シロップ、メ
チルセルロース、メチル−及びプロピル−ヒドロキシベ
ンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱
油である。注射しうる形の組成物は、当業者に公知であ
るように、患者に投与後、活性成分を迅速、持続又は遅
延放出するように配合しうる。
は直腸経路により局所的に又は例えば注射により非経口
的に投薬しうる。通常、薬学的組成物の形で使用され
る。そのような組成物の形は本発明の一部を構成し、当
業者に公知の方法で調製され、通常、薬学的に許容しう
る希釈剤又はキャリヤーとともに少なくとも１種類の活
性化合物を含む。本発明の組成物の製造においては、活
性成分は通常キャリヤーと混合されるか、キャリヤーで
希釈されるか、及び／又は、例えば、カプセル、サッシ
ェ、紙又はその他の容器の形であるキャリヤーで密閉さ
れるであろう。キャリヤーが希釈剤として作用する場合
には、それは、活性成分のビヒクル、賦形剤又は媒体と
して作用する固体、半固体、又は液体物質である。した
がって、組成物は固体として錠剤、菱形、サッシェ、カ
シェー、エリキシル、懸濁液の形で、又は液体媒体中
で、例えば１０重量％までの活性化合物を含む軟膏、軟
質及び硬質ゼラチンカプセル、座薬、注射溶液及び懸濁
液及び滅菌袋詰め粉末の形である。適するキャリヤーの
例は、ラクトース、ブドウ糖、蔗糖、ソルビトール、マ
ンニトール、澱粉、アラビアゴム、リン酸カルシウム、
アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、シロップ、メ
チルセルロース、メチル−及びプロピル−ヒドロキシベ
ンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱
油である。注射しうる形の組成物は、当業者に公知であ
るように、患者に投与後、活性成分を迅速、持続又は遅
延放出するように配合しうる。
【００３５】組成物を単位投与量の形で配合する場合に
は、各単位投与量の形は５乃至５００mg、例えば１５乃
至２００mgであるのが好ましい。“単位投与量の形”と
いう用語は、ヒトの患者及び動物の単位投与量として適
する物理的に分離している単位を言及する。各単位は、
必要とする薬学的キャリヤーとともに、所望の治療効果
を生ずるための所定の量の活性物質を含む。活性化合物
は幅広い投与量で効果的であり、例えば一日当たりの投
与量は通常０．５乃至３００mg/kg であり、たいてい５
乃至１００mg/kg である。しかしながら、投与量は、治
療条件、投与される化合物の選択及び選択した投与経路
を含む関連要因を考慮して医師により決定されるであろ
う。従って前記投与量範囲はいずれにしても本発明の範
囲を限定しない。
は、各単位投与量の形は５乃至５００mg、例えば１５乃
至２００mgであるのが好ましい。“単位投与量の形”と
いう用語は、ヒトの患者及び動物の単位投与量として適
する物理的に分離している単位を言及する。各単位は、
必要とする薬学的キャリヤーとともに、所望の治療効果
を生ずるための所定の量の活性物質を含む。活性化合物
は幅広い投与量で効果的であり、例えば一日当たりの投
与量は通常０．５乃至３００mg/kg であり、たいてい５
乃至１００mg/kg である。しかしながら、投与量は、治
療条件、投与される化合物の選択及び選択した投与経路
を含む関連要因を考慮して医師により決定されるであろ
う。従って前記投与量範囲はいずれにしても本発明の範
囲を限定しない。
【００３６】
【実施例】本発明を以下の実施例により説明する。実施例１ (2S,4R)-2-アミノ-4-(ブト-2- イン-1- イル) ペンタン
二酸 ｉ）正の窒素圧下、ドライアイス／アセトニトリル浴中
で−４０℃に冷却した、乾燥ジエチルエーテル（２５m
l）中の2-ブチン-1- オール（６．３０ｇ、９０mmol）
及びピリジン（０．５ml）の混合物に、三臭化燐（７．
３８ｇ、３２mmol）を滴下した。次いで反応混合物を−
４０℃で２時間攪拌して室温に暖めた。そして反応混合
物を還流温度に３０分加熱した。反応混合物を冷却して
飽和塩化ナトリウム溶液（５０ml）に注いだ。エーテル
層を分離した後、水性相をジエチルエーテルで２回抽出
し、一緒にしたエーテル相を硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、濾過し、真空中で蒸発させると琥珀色のオイルが
得られた。粗オイルをクーゲロールバルブ・トゥ・バル
ブ(Kugelrohr bulb to bulb)装置で蒸留すると、透明な
移動性1-ブロモ-2- ブチンが得られた。 ｉｉ）正の窒素圧下、ドライアイス／アセトン浴中で−
７８℃に冷却した、(2S)- ベンジル-N-(t-ブトキシカル
ボニル) ピログルタメート（７．２０ｇ、２２mmol）の
乾燥テトラヒドロフラン（７０ml）溶液に、リチウムビ
ス（トリメチルシリル）アミド（１ＭのＴＨＦ溶液２５
ml、２５mmol）を添加した。−７８℃で１時間攪拌した
後、反応混合物を、正の窒素圧下−７８℃の1-ブロモ-2
- ブチン（６．００ｇ、４４mmol）の乾燥テトラヒドロ
フラン（２０ml）溶液に迅速にカニューレ挿入した。次
いで得られた混合物を−７８℃で２時間攪拌した。反応
混合物を−７８℃において飽和塩化アンモニウム溶液で
反応を停止し、ジエチルエーテルで３回抽出した。一緒
にしたエーテル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、濾過し、真空中で蒸発させるとオイルが得られた。
粗オイルをフラッシュクロマトグラフィーによりシリカ
上で精製すると（溶離剤、ヘキサン：ジエチルエーテル
＝２：１）、白色固体として(2S,4R)-ベンジル-N-(t-ブ
トキシカルボニル)-4-( ブト-2- イン-1- イル) ピログ
ルタメートが得られた。
二酸 ｉ）正の窒素圧下、ドライアイス／アセトニトリル浴中
で−４０℃に冷却した、乾燥ジエチルエーテル（２５m
l）中の2-ブチン-1- オール（６．３０ｇ、９０mmol）
及びピリジン（０．５ml）の混合物に、三臭化燐（７．
３８ｇ、３２mmol）を滴下した。次いで反応混合物を−
４０℃で２時間攪拌して室温に暖めた。そして反応混合
物を還流温度に３０分加熱した。反応混合物を冷却して
飽和塩化ナトリウム溶液（５０ml）に注いだ。エーテル
層を分離した後、水性相をジエチルエーテルで２回抽出
し、一緒にしたエーテル相を硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、濾過し、真空中で蒸発させると琥珀色のオイルが
得られた。粗オイルをクーゲロールバルブ・トゥ・バル
ブ(Kugelrohr bulb to bulb)装置で蒸留すると、透明な
移動性1-ブロモ-2- ブチンが得られた。 ｉｉ）正の窒素圧下、ドライアイス／アセトン浴中で−
７８℃に冷却した、(2S)- ベンジル-N-(t-ブトキシカル
ボニル) ピログルタメート（７．２０ｇ、２２mmol）の
乾燥テトラヒドロフラン（７０ml）溶液に、リチウムビ
ス（トリメチルシリル）アミド（１ＭのＴＨＦ溶液２５
ml、２５mmol）を添加した。−７８℃で１時間攪拌した
後、反応混合物を、正の窒素圧下−７８℃の1-ブロモ-2
- ブチン（６．００ｇ、４４mmol）の乾燥テトラヒドロ
フラン（２０ml）溶液に迅速にカニューレ挿入した。次
いで得られた混合物を−７８℃で２時間攪拌した。反応
混合物を−７８℃において飽和塩化アンモニウム溶液で
反応を停止し、ジエチルエーテルで３回抽出した。一緒
にしたエーテル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、濾過し、真空中で蒸発させるとオイルが得られた。
粗オイルをフラッシュクロマトグラフィーによりシリカ
上で精製すると（溶離剤、ヘキサン：ジエチルエーテル
＝２：１）、白色固体として(2S,4R)-ベンジル-N-(t-ブ
トキシカルボニル)-4-( ブト-2- イン-1- イル) ピログ
ルタメートが得られた。
【００３７】ｉｉｉ）(2S,4R)-ベンジル-N-(t-ブトキシ
カルボニル)-4-( ブト-2- イン-1- イル) ピログルタメ
ート（４００mg、１．１mmol）のテトラヒドロフラン
（１０ml）溶液に、１Ｍの水酸化リチウム（３．３ml、
３．３mmol）を添加し、混合物を室温で１６時間攪拌し
た。反応混合物を１Ｍの塩酸で酸性にしてpH２とし、ジ
エチルエーテルで３回抽出した。一緒にしたエーテル抽
出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中
で蒸発させると、粘性のオイルとして(2S,4R)-2-(t- ブ
トキシカルボニルアミノ)-4-( ブト-2- イン-1- イル)
ペンタン二酸が得られた。ｉｖ）(2S,4R)-2-(t- ブトキ
シカルボニルアミノ)-4-( ブト-2- イン-1- イル)ペン
タン二酸（４００mg）の湿ったジエチルエーテル（１０
ml）溶液に、氷浴冷却しながらトリフルオロ酢酸（４m
l）を添加した。次いで反応混合物を室温で４時間攪拌
した。反応混合物を真空中で乾燥するまで蒸発させ、再
び水中に溶解させ、共沸させて過剰のトリフルオロ酢酸
を除去した。得られた白色固体をカチオン交換クロマト
グラフィー（Dowex 50×8-100)で精製した。カラムを
水、水：ＴＨＦ１：１及び再び水で連続して溶離させ、
最後に水：ピリジン９：１でアミノ酸を溶離させた。ピ
リジンを真空中で除去し、残存固体を再び水に溶解さ
せ、凍結乾燥させると、ふわふわした白色固体として融
点が１２０℃（軟化）の標題化合物が得られた。
カルボニル)-4-( ブト-2- イン-1- イル) ピログルタメ
ート（４００mg、１．１mmol）のテトラヒドロフラン
（１０ml）溶液に、１Ｍの水酸化リチウム（３．３ml、
３．３mmol）を添加し、混合物を室温で１６時間攪拌し
た。反応混合物を１Ｍの塩酸で酸性にしてpH２とし、ジ
エチルエーテルで３回抽出した。一緒にしたエーテル抽
出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中
で蒸発させると、粘性のオイルとして(2S,4R)-2-(t- ブ
トキシカルボニルアミノ)-4-( ブト-2- イン-1- イル)
ペンタン二酸が得られた。ｉｖ）(2S,4R)-2-(t- ブトキ
シカルボニルアミノ)-4-( ブト-2- イン-1- イル)ペン
タン二酸（４００mg）の湿ったジエチルエーテル（１０
ml）溶液に、氷浴冷却しながらトリフルオロ酢酸（４m
l）を添加した。次いで反応混合物を室温で４時間攪拌
した。反応混合物を真空中で乾燥するまで蒸発させ、再
び水中に溶解させ、共沸させて過剰のトリフルオロ酢酸
を除去した。得られた白色固体をカチオン交換クロマト
グラフィー（Dowex 50×8-100)で精製した。カラムを
水、水：ＴＨＦ１：１及び再び水で連続して溶離させ、
最後に水：ピリジン９：１でアミノ酸を溶離させた。ピ
リジンを真空中で除去し、残存固体を再び水に溶解さ
せ、凍結乾燥させると、ふわふわした白色固体として融
点が１２０℃（軟化）の標題化合物が得られた。
【００３８】実施例２ (2S,4R)-2-アミノ-4-(ペント-2- イン-1- イル) ペンタ
ン二酸 ｉ）1-ブロモ-2- ペンチン、実施例１（ｉ）の方法によ
り調製した。 ｉｉ）(2S,4R)-ベンジル-N-(t-ブトキシカルボニル)-4-
( ペント-2- イン-1- イル) ピログルタメート、実施例
１（ｉｉ）の方法により調製した。 ｉｉｉ）(2S,4R)-2-(t- ブトキシカルボニルアミノ)-4-
( ペント-2- イン-1- イル) ペンタン二酸、実施例１
（ｉｉｉ）の方法により調製した。 ｉｖ）(2S,4R)-2-アミノ-4-(ペント-2- イン-1- イル)
ペンタン二酸、実施例１（ｉｖ）の方法により調製し、
融点が１９８乃至２００℃（分解）の白色固体を得た。実施例３ (2S,4R)-2-アミノ-4-(ヘクス-2- イン-1- イル) ペンタ
ン二酸 ｉ）1-ブロモ-2- ヘキシン、実施例１（ｉ）の方法によ
り調製した。 ｉｉ）(2S,4R)-ベンジル-N-(t-ブトキシカルボニル)-4-
( ヘクス-2- イン-1- イル) ピログルタメート、実施例
１（ｉｉ）の方法により調製した。 ｉｉｉ）(2S,4R)-2-(t- ブトキシカルボニルアミノ)-4-
( ヘクス-2- イン-1- イル) ペンタン二酸、実施例１
（ｉｉｉ）の方法により調製した。 ｉｖ）(2S,4R)-2-アミノ-4-(ヘクス-2- イン-1- イル)
ペンタン二酸、実施例１（ｉｖ）の方法により調製し、
融点が２００乃至２０１℃の白色固体を得た。
ン二酸 ｉ）1-ブロモ-2- ペンチン、実施例１（ｉ）の方法によ
り調製した。 ｉｉ）(2S,4R)-ベンジル-N-(t-ブトキシカルボニル)-4-
( ペント-2- イン-1- イル) ピログルタメート、実施例
１（ｉｉ）の方法により調製した。 ｉｉｉ）(2S,4R)-2-(t- ブトキシカルボニルアミノ)-4-
( ペント-2- イン-1- イル) ペンタン二酸、実施例１
（ｉｉｉ）の方法により調製した。 ｉｖ）(2S,4R)-2-アミノ-4-(ペント-2- イン-1- イル)
ペンタン二酸、実施例１（ｉｖ）の方法により調製し、
融点が１９８乃至２００℃（分解）の白色固体を得た。実施例３ (2S,4R)-2-アミノ-4-(ヘクス-2- イン-1- イル) ペンタ
ン二酸 ｉ）1-ブロモ-2- ヘキシン、実施例１（ｉ）の方法によ
り調製した。 ｉｉ）(2S,4R)-ベンジル-N-(t-ブトキシカルボニル)-4-
( ヘクス-2- イン-1- イル) ピログルタメート、実施例
１（ｉｉ）の方法により調製した。 ｉｉｉ）(2S,4R)-2-(t- ブトキシカルボニルアミノ)-4-
( ヘクス-2- イン-1- イル) ペンタン二酸、実施例１
（ｉｉｉ）の方法により調製した。 ｉｖ）(2S,4R)-2-アミノ-4-(ヘクス-2- イン-1- イル)
ペンタン二酸、実施例１（ｉｖ）の方法により調製し、
融点が２００乃至２０１℃の白色固体を得た。
【００３９】実施例４ ｉ）(2S,4R)-1-(t- ブトキシカルボニル)-4-( プロプ-2
- イニル) ベンジルピログルタメート ベンジル N-t- ブトキシカルボニルピログルタメート
（２ｇ、６．２６mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（３
０ml）溶液に、−７８℃において、リチウムヘキサメチ
ルジシラジドの乾燥テトラヒドロフラン１Ｍ溶液（７．
５ml、７．５mmol）を添加した。１時間後、この溶液
を、先に調製したプロプ-2- イニルブロマイド（２．９
８ｇ、２５mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ml）
溶液にカニューレ挿入し、攪拌を２時間継続した。反応
混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で反応を停止させ、
ジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。溶
離剤として酢酸エチル／ヘキサン（１：３）を用い、フ
ラッシュクロマトグラフィーによりジアステレオマー混
合物を蒸発させた。融点が１０２乃至１０３℃の標題化
合物を分割した。 ｉｉ）(2S,4R)-2-(t- ブトキシカルボニルアミノ)-4-(
プロプ-2- イニル) ペンタン二酸 ピログルタメート（２００mg）のテトラヒドロフラン
（５ml）溶液に、ＬｉＯＨの２．５Ｎ水溶液（４ml）を
添加した。混合物を室温で４時間攪拌した。この後ＴＨ
Ｆを蒸発させ、残留物をエチルエーテルで抽出してベン
ジルアルコールを除去した。氷浴中で、水性層を１２Ｎ
のＨＣｌで酸性にしてpH２とした。次いでエーテルで抽
出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥するまで
溶媒を蒸発させた。 ｉｉｉ）(2S,4R)-2-アミノ-4 -( プロプ-2- イニル) ペ
ンタン二酸 前述の反応で得られた残留物をＨＣｌの１Ｎ乾燥酢酸エ
チル溶液と共に４時間攪拌した。次いで乾燥するまで蒸
発させ、エーテルで数回粉砕し、真空中で蒸発させ、揮
発性物質を除去した（浴は低温であるべきである）。固
体としてＨＣｌ塩が得られたら、メタノール及びプロピ
レンオキシドを添加し、次いで蒸発させ、固体が得られ
るまでこれを数回繰返した。次いで固体を濾過し、エー
テルで粉砕すると、融点が１６４乃至１６５℃の標題化
合物が得られた。
- イニル) ベンジルピログルタメート ベンジル N-t- ブトキシカルボニルピログルタメート
（２ｇ、６．２６mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（３
０ml）溶液に、−７８℃において、リチウムヘキサメチ
ルジシラジドの乾燥テトラヒドロフラン１Ｍ溶液（７．
５ml、７．５mmol）を添加した。１時間後、この溶液
を、先に調製したプロプ-2- イニルブロマイド（２．９
８ｇ、２５mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ml）
溶液にカニューレ挿入し、攪拌を２時間継続した。反応
混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で反応を停止させ、
ジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。溶
離剤として酢酸エチル／ヘキサン（１：３）を用い、フ
ラッシュクロマトグラフィーによりジアステレオマー混
合物を蒸発させた。融点が１０２乃至１０３℃の標題化
合物を分割した。 ｉｉ）(2S,4R)-2-(t- ブトキシカルボニルアミノ)-4-(
プロプ-2- イニル) ペンタン二酸 ピログルタメート（２００mg）のテトラヒドロフラン
（５ml）溶液に、ＬｉＯＨの２．５Ｎ水溶液（４ml）を
添加した。混合物を室温で４時間攪拌した。この後ＴＨ
Ｆを蒸発させ、残留物をエチルエーテルで抽出してベン
ジルアルコールを除去した。氷浴中で、水性層を１２Ｎ
のＨＣｌで酸性にしてpH２とした。次いでエーテルで抽
出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、乾燥するまで
溶媒を蒸発させた。 ｉｉｉ）(2S,4R)-2-アミノ-4 -( プロプ-2- イニル) ペ
ンタン二酸 前述の反応で得られた残留物をＨＣｌの１Ｎ乾燥酢酸エ
チル溶液と共に４時間攪拌した。次いで乾燥するまで蒸
発させ、エーテルで数回粉砕し、真空中で蒸発させ、揮
発性物質を除去した（浴は低温であるべきである）。固
体としてＨＣｌ塩が得られたら、メタノール及びプロピ
レンオキシドを添加し、次いで蒸発させ、固体が得られ
るまでこれを数回繰返した。次いで固体を濾過し、エー
テルで粉砕すると、融点が１６４乃至１６５℃の標題化
合物が得られた。
【００４０】実施例５ ｉ）(2S,4R)-1-(t- ブトキシカルボニル)-4-(3- フェニ
ルプロプ-2- イニル) ベンジルピログルタメート トリエチルアミン（１５ml）中のヨードベンゼン（０．
３７ml、３．３６mmol）及びピログルタメート（１ｇ、
２．８０mmol）の混合物に、ビス- トリフェニルホスフ
ィンパラジウムジクロライド（１００mg、５％）及びヨ
ウ化銅（３３mg、２．５％）を添加した。反応混合物を
窒素雰囲気下で２．５時間７０℃に加熱した。この後溶
媒を蒸発させ、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン
（１：４）を用い、残留物をクロマトグラフィーにより
精製するとオイルが得られた。 ｉｉ）(2S,4R)-2-(t- ブトキシカルボニルアミノ)-4-(3
- フェニルプロプ-2- イニル) ペンタン二酸 実施例４（ｉｉ）に記載したようにして調製した。 ｉｉｉ）(2S,4R)-2-アミノ -4-(3- フェニルプロプ-2-
イニル) ペンタン二酸 実施例４（ｉｉｉ）に記載したようにして調製した。融
点が１６４乃至１６６℃の標題化合物が得られた。
ルプロプ-2- イニル) ベンジルピログルタメート トリエチルアミン（１５ml）中のヨードベンゼン（０．
３７ml、３．３６mmol）及びピログルタメート（１ｇ、
２．８０mmol）の混合物に、ビス- トリフェニルホスフ
ィンパラジウムジクロライド（１００mg、５％）及びヨ
ウ化銅（３３mg、２．５％）を添加した。反応混合物を
窒素雰囲気下で２．５時間７０℃に加熱した。この後溶
媒を蒸発させ、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン
（１：４）を用い、残留物をクロマトグラフィーにより
精製するとオイルが得られた。 ｉｉ）(2S,4R)-2-(t- ブトキシカルボニルアミノ)-4-(3
- フェニルプロプ-2- イニル) ペンタン二酸 実施例４（ｉｉ）に記載したようにして調製した。 ｉｉｉ）(2S,4R)-2-アミノ -4-(3- フェニルプロプ-2-
イニル) ペンタン二酸 実施例４（ｉｉｉ）に記載したようにして調製した。融
点が１６４乃至１６６℃の標題化合物が得られた。
【００４１】実施例６ 各々が１０mgの活性成分を含む錠剤は以下のように調合
されている。 活性成分 １０mg 澱粉 １６０mg 微結晶セルロース １００mg ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） １３mg カルボキシメチル澱粉ナトリウム １４mg ステアリン酸マグネシウム ３mg 合計 ３００mg 活性成分、澱粉及びセルロースを十分混合する。ポリビ
ニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、篩に通
す。そのようにして製造された顆粒を乾燥させ、再び篩
に通す。次いで、カルボキシメチル澱粉ナトリウム及び
ステアリン酸マグネシウムを顆粒に添加し、混合後、錠
剤成形機で圧縮して各々が３００mgの錠剤とした。実施例７ 各々が２０mgの薬物を含むカプセルは以下のように製造
される。 活性成分 ２０mg 乾燥澱粉 １７８mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 合計 ２００mg 活性成分、澱粉及びステアリン酸マグネシウムを篩に通
し、硬質ゼラチンカプセルに２００mgを充填する。
されている。 活性成分 １０mg 澱粉 １６０mg 微結晶セルロース １００mg ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） １３mg カルボキシメチル澱粉ナトリウム １４mg ステアリン酸マグネシウム ３mg 合計 ３００mg 活性成分、澱粉及びセルロースを十分混合する。ポリビ
ニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、篩に通
す。そのようにして製造された顆粒を乾燥させ、再び篩
に通す。次いで、カルボキシメチル澱粉ナトリウム及び
ステアリン酸マグネシウムを顆粒に添加し、混合後、錠
剤成形機で圧縮して各々が３００mgの錠剤とした。実施例７ 各々が２０mgの薬物を含むカプセルは以下のように製造
される。 活性成分 ２０mg 乾燥澱粉 １７８mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 合計 ２００mg 活性成分、澱粉及びステアリン酸マグネシウムを篩に通
し、硬質ゼラチンカプセルに２００mgを充填する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 スティーヴン リチャード ベイカー イギリス ハムプシャー ジーユー46 ７ ディーキュー ヤートリー ウィートリー ロード 16 (72)発明者 アルムデーナ ルビオ エステバン スペイン マドリッド 28029 モンフォ ルテデ レモス 67−５−ア (72)発明者 ジョン ゴールズワジー イギリス ハムプシャー アールジー24 ９ジェイダブリュー ベイシングストーク ギリーズ ドライヴ 11 (72)発明者 コンセプシオン ペドレーガル テルセロ スペイン マドリッド 28016 コロンビ ア 14−２−ア
Claims (8)
- 【請求項１】 下式の化合物又はその塩又はエステル。 【化１】 （式中、ｎは０、１又は２であって、ｍは１又は２であ
り、Ｒ1 は水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、
Ｃ2-10アルキニル、フェニル、ナフチル、Ｃ1-10アルキ
ル−フェニル、Ｃ2-10アルケニル−フェニル又はＣ2-10
アルキニル−フェニルであり（前記フェニル及びナフチ
ル基は任意に置換されている。）、Ｒ2 は水素又は保護
基であり、かつＱは酸性基である。） - 【請求項２】 前記Ｒ2 が水素である請求項１記載の化
合物。 - 【請求項３】 前記Ｒ1 が水素、Ｃ1-4 アルキル又は任
意に置換されたフェニルである請求項１又は２記載の化
合物。 - 【請求項４】 前記ｎ及びｍがともに１である請求項１
乃至３のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項５】 前記ＱがＣＯ2 Ｈである請求項１乃至４
のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項６】 請求項２記載の化合物、又は薬学的に許
容しうるその塩又はエステルを、薬学的に許容しうるそ
の希釈剤又はキャリヤーとともに含む薬学的配合物。 - 【請求項７】 製薬として使用するための請求項２記載
の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩又はエステ
ル。 - 【請求項８】 中枢神経系の疾患を治療するための薬剤
の製造における、請求項２記載の化合物、又は薬学的に
許容しうるその塩又はエステルの使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9617822.3A GB9617822D0 (en) | 1996-08-27 | 1996-08-27 | Pharmaceutical compounds |
| GB9617822:3 | 1996-08-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1087585A true JPH1087585A (ja) | 1998-04-07 |
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ID=10798951
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9229779A Pending JPH1087585A (ja) | 1996-08-27 | 1997-08-26 | 薬学的化合物 |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0826663B1 (ja) |
| JP (1) | JPH1087585A (ja) |
| AT (1) | ATE207879T1 (ja) |
| CA (1) | CA2213893A1 (ja) |
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| ES (1) | ES2163103T3 (ja) |
| GB (1) | GB9617822D0 (ja) |
| PT (1) | PT826663E (ja) |
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| US4190586A (en) * | 1977-07-01 | 1980-02-26 | Merrell Toraude Et Compagnie | α-Acetylenic derivatives of α-amino acids |
| ES2041815T3 (es) * | 1988-02-05 | 1993-12-01 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Un procedimiento para la obtencion de derivados de ornitina 5-sustituidos. |
| FR2645858B1 (fr) * | 1989-04-18 | 1991-06-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives insatures de l'acide 2,6-diamino heptanedioique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| DE3917836A1 (de) * | 1989-06-01 | 1990-12-20 | Hoechst Ag | (alpha)-trifluormethyl-substituierte aminosaeuren mit acetylenfunktion, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| GB9324872D0 (en) * | 1993-12-03 | 1994-01-19 | Univ Pasteur | Pharmaceutical compounds |
| GB9325368D0 (en) * | 1993-12-10 | 1994-02-16 | Univ Bristol | Organic compounds |
-
1996
- 1996-08-27 GB GBGB9617822.3A patent/GB9617822D0/en active Pending
-
1997
- 1997-08-21 US US08/916,028 patent/US5906985A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-22 PT PT97306421T patent/PT826663E/pt unknown
- 1997-08-22 DE DE69707793T patent/DE69707793T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-22 AT AT97306421T patent/ATE207879T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-08-22 EP EP97306421A patent/EP0826663B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-22 ES ES97306421T patent/ES2163103T3/es not_active Expired - Lifetime
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- 1997-08-25 CA CA002213893A patent/CA2213893A1/en not_active Abandoned
- 1997-08-26 JP JP9229779A patent/JPH1087585A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| ATE207879T1 (de) | 2001-11-15 |
| CA2213893A1 (en) | 1998-02-27 |
| DE69707793D1 (de) | 2001-12-06 |
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| ES2163103T3 (es) | 2002-01-16 |
| EP0826663A3 (en) | 1999-03-03 |
| GB9617822D0 (en) | 1996-10-09 |
| EP0826663A2 (en) | 1998-03-04 |
| EP0826663B1 (en) | 2001-10-31 |
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