PT846683E

PT846683E - Derivados de 4-hidroxi-piperidina

Info

Publication number: PT846683E
Application number: PT97121040T
Authority: PT
Inventors: Bernd Buttelmann; Marie-Paule Heitz Neidhart; Rene Wyler; Alexander Alanine; Emmanuel Pinard
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1996-12-03
Filing date: 1997-12-01
Publication date: 2002-02-28
Also published as: MA24410A1; IL122352A0; HRP970653B1; PE20499A1; CA2220649C; NO975541L; CA2220649A1; ATE205830T1; CN1188111A; NO975541D0; DE69706813D1; CO4910155A1; HK1011859A1; AU736597B2; DK0846683T3; SG71062A1; BR9705509B1; CN1349989A; ES2163086T3; AR009641A1

Description

1

Descrição “Derivados de 4-hidroxi-piperidina” A presente invenção diz respeito a derivados de 4-hidroxi-piperidina de fórmula geral

na qual o símbolo X representa -O-, -NH-, -CH2, -CH= -CHOH-, -S-, -SO- ou -S02-; os símbolos R'-R4 representam, independentemente um do outro, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi, alquil-Ci-C4-sulfonilamino, 1- ou 2--imidazolilo ou acetamido; os símbolos R5-R8 representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou grupo hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi-C]-C4, trifluorometilo ou trifluorometiloxi; os símbolos a e b podem representar uma ligação dupla, com a condição de quando o símbolo “a” representa uma ligação dupla, então o símbolo “b” não pode representar uma ligação dupla; o símbolo n representa 0-2; o símbolo m representa 1-3; 0 símbolo p representa o número 1 e os seus sais de adição aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Os compostos de fórmula geral I e os seus sais são distinguidos por valiosas propriedades terapêuticas. Os compostos de acordo com a presente invenção são bloqueadores selectivos do subtipo do receptor de NMDA(N-metil-D-aspartato), os quais possuem uma função chave na modulação da actividade neuronal e na plasticidade que faz deles peças chave nos processos de mediação subjacentes ao desenvolvimento do CNS incluindo a aprendizagem e a formação e função da memória.

Sob condições patológicas de formas agudas e crónicas de neuro-degeneração a sobreactivação dos receptores de NMDA constitui um acontecimento chave para desencadear a morte neuronal das células. Os receptores de NMDA são compostos por membros de duas famílias subunitárias, designadamente NR-1 (8 variantes de união diferentes) e NR-2 (A a D) com origem em genes diferentes. Os membros das duas famílias subunitárias mostram uma distribuição distinta em diferentes áreas do cérebro. Combinações heteroméricas de membros de NR-1 com diferentes subunidades de NR-2 têm como resultado os receptores de NMDA que apresentam diferentes propriedades farmacêuticas. Indicações terapêuticas possíveis para os bloqueadores específicos do subtipo do receptor de NMDA incluem formas agudas de neurodegeneração provocadas, por exemplo, por apoplexia e trauma cerebral, e formas crónicas de neurodegeneração tais como a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson, a doença de Huntingtin, ALS (esclerose amiotrófica lateral) e neurodegeneração associada com infecções de origem bacteriana ou virai.

Objectos da presente invenção são os compostos de fórmula geral I e os seus sais de adição aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, misturas racémicas e os seus enantiómeros correspondentes, a preparação dos compostos mencionados anteriormente, medicamentos que os contêm e a sua preparação bem como a utilização dos compostos mencionados anteriormente no controlo ou prevenção de doenças, especialmente de doenças e perturbações do tipo referido anteriormente, ou para a preparação de medicamentos correspondentes.

As definições seguintes dos termos gerais utilizados na presente memória descritiva aplicam-se independentemente de os termos em questão aparecerem isoladamente ou em combinação.

Tal como utilizada na presente memória descritiva, a expressão “alquilo inferior” significa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada que contém entre 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo e t-butilo. O termo “halogéneo” significa cloro, iodo, flúor e bromo. A expressão “alcoxi inferior” significa um grupo em que o radical alquilo é tal como definido anteriormente. A expressão “grupo eliminável” tem o significado utilizado convencionalmente e refere-se a, por exemplo, átomos de halogéneo e grupos alquilsulfoniloxi, afilsulfoniloxi e similares. O grupo eliminável mais vantajoso no presente caso é o átomo de halogéneo. A expressão “sais de adição aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico” engloba sais com sais inorgânicos e orgânicos geralmente conhecidos do perito na especialidade, tais como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico e similares.

Prefere-se os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo X representa -O-, -NH-, -CHOH ou -CH2-.

Compostos exemplares preferidos em que o símbolo X representa um átomo de oxigénio, são: (RS)-l-(5-lúdroxi-2,3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetil)-4-(4-rnetil-benzil)-pipe- ridina-4-ol, (RS)-4-benzil-1 -(5 -hidroxi-2,3 -di-hidro-benzofuran-2-ilmetil)-píperidina-4--ol, (RS)-4-(4-£luoro-benzil)-l-(5-hidroxi-2,3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetil)-pi- peridina-4-ol, (RS)-4-(4-etil-benzil)-1 -(5-hidroxi-2,3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetil)-pipe-ridina-4-ol, (S)-l-(5-hidroxi-2,3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetil)-4-(4-metil-benzil)-pipe- ridina-4-ol, (S)-l-(5-hidroxi-2,3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetil)-4-(4-cloro-benzil)-pipe- ridina-4-ol, (RS)-N-[2- {4-hidroxi-4-(4-metil-benzil)-piperidina-1 -ilmetil} -2,3 -di-hidro--benzofuran-5-il]-metano-sulfonamida e (RS)-N-[2-{ 4-hidroxí-4-(4-metil-benzil)-piperidina-1 -ilmetil}-2,3 -di-hidro--benzofuran-5-il]-metano-sulfonamida.

Compostos exemplares preferidos em que o símbolo X representa um grupo de fórmula -CHOH- são: (1RS,2RS) e (1 RS,2SR)-2-[4-hidroxi-4-(4-metil-benzil)-piperidina-1 -ilme- 5

(1 RS,2RS)-1-(1,6-di-hidroxi-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-2-ilmetil)-4-(4-me-til-benzil)-piperidina-4-ol e (1 RS,2RS)-2-(4-benzil-4-hidroxi-piperidina-1 -U-metil)-6-hidroxi-1,2,3,4-te-tra-hidronaftalen-1 -ol.

Outros compostos exemplares preferidos em que o símbolo X representa um grupo -CH2- são: (RS)-l-(5-hidroxi-indan-2-ilmetil)-4-(4-metil-benzil)-piperidma-4-ol e

(RS)-1 -(6-hidroxi-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-2-ilmetil)-4-(4-metil-ben2Íl)--piperidina-4-ol.

Além disso, o outro composto preferido em que o símbolo X representa um grupo de fórmula -NH- é o (RS)-2-[4-hidroxi-4-(4-metil-benzil)-piperidma-l--ilmetil]-2,3 -di-hidro-1 H-indol-5-ol.

Os presentes compostos de fórmula geral I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem ser preparados mediante métodos conhecidos na especialidade, por exemplo, recorrendo aos processos descritos mais abaixo, que compreendem: a) a reacção de um composto de fórmula geral

R

II na qual os símbolos R!-R4, X, a, b, n e m têm os significados definidos antes e o símbolo L representa um grupo OH ou um grupo eliminável, por exemplo um átomo de halogéneo ou grupo -O-tosilo, 6 & / com um composto de fórmula geral hv>°h \-/ (CH2)f

R6

III na qual os símbolos R5-R8 e p têm os significados definidos antes,

para se obter um composto de fórmula geral

IB

IC na qual o símbolo m representa o número 1 e os outros substituintes têm os significados definidos antes, c) a redução de um composto de fórmula geral

IA para se obter um composto de fórmula IB, ou d) a desbenzilação de um composto de fórmula geral

e) a reacção de um composto de fórmula geral I, na qual um dos símbolos R!-R4 representa um grupo amino com um alquil-inferior-sulfonil-halogéneo para se obter um composto de fórmula geral I, na qual um dos símbolos RJ-R4 representa um grupo alquil-inferior-sulfond-amino, ou f) a hidrogenação da ligação dupla isolada num composto de fórmula geral I, ou g) a cisão (a) do(s) grupo(s) hidroxi ou amino protectores presente(s) como (a) substituinte(s) RJ-R4 ou como X’ = -N(grupo protector)-, ou h) a oxidação de um composto de fórmula geral I, na qual o símbolo X representa -S- ou -SO- para se obter o correspondente composto sulfonilo (-SOj), e i) se desejado, a conversão do composto de fórmula I obtido em um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

De acordo com a variante de processo a) dissolve-se uma mistura de um composto de fórmula geral Π e de um composto de fórmula geral ΙΠ, em que o grupo eliminável representado pelo símbolo L de fórmula geral II é, por exemplo, um átomo de bromo, no seio de um solvente apropriado, por exemplo em DMF e aquece-se até cerca de 80-90°C. Realiza-se esta reacção na presença de uma base, de preferência a trietilamina. Separa-se então o composto de fórmula geral I por uma 3 3 /< ./ maneira convencional. Quando um dos símbolos R]-R4 na fórmula geral Π é um grupo hidroxi esses grupos são protegidos por grupos utilizados convencionalmente.

Exemplos de tais grupos encontram-se descritos em green, T. Protective Groups in Organic Synthesis, Capítulo 7, John Wiley and Sons, Inc. (1981), pp. 218--287. Os grupos mais preferidos são os grupos benziloxi ou alquiloxi. Pode realizar--se esta reacção recorrendo a métodos conhecidos, por exemplo mediante hidrogenação com Pd/C (10%) ou com uma solução de tribrometo de boro--diclorometano.

De acordo com a variante de processo b) pode desidratar-se um composto de fórmula H3 na presença de HC1 etanólico por uma maneira convencional. Obtém-se compostos de fórmula geral I na qual o símbolo “a” representa uma ligação dupla. A variante c) descreve um método para a redução de compostos de fórmula geral IA para e obter os compostos de fórmula geral EB. Realiza-se esta reacção por uma maneira convencional, preferindo-se a presença de LÍAIH4 em THF e a uma temperatura de cerca de 5-10°C.

De acordo com a variante de processo d) obtém-se um composto de fórmula geral I, na qual um dos símbolos R^R4 representa um grupo hidroxi. Realiza-se este processo mediante desbenzilação de um composto de fórmula geral V, com a condição de um dos símbolos R5-R8 representar um átomo de halogéneo. Realiza-se a desbenzilação por uma maneira convencional. Por exemplo, dissolve-se um composto de fórmula geral V num solvente ou numa mistura de solventes apropriados tais como etanol e acetato de etilo e hidrogena-se na presença de Pd sobre carvão à temperatura ambiente e à pressão atmosférica.

De acordo com a variante de processo e) pode obter-se um composto de fórmula geral I, na qual um dos símbolos R*-R4 representa um grupo alquil-inferior--sulfonil-amino. Realiza-se esta reacção mediante tratamento de um composto de fórmula geral I, na qual um dos símbolos R'-R4 representa um grupo amino, com um alquil-inferior-sulfonil-halogéneo, tal como cloreto de metano-sulfonilo, no seio de um solvente apropriado, tal como cloreto de metileno, na presença de piridina à temperatura ambiente.

Realiza-se a hidrogenação de um composto de fórmula geral I, na qual um dos símbolos “a” ou “b” representa uma ligação dupla de acordo com a variante de processo f) por uma maneira convencional, por exemplo na presença de Pd/C em acetato de etilo sob atmosfera de hidrogénio durante cerca de 24 horas à temperatura ambiente. Os grupos protectores, por exemplo o grupo hidroxi, podem ser eliminados por métodos descritos anteriormente. Os grupos protectores e os métodos apropriados para a sua cisão serão familiares para qualquer especialista na matéria; embora, como é evidente, eles possa utilizar apenas os grupos protectores que podem ser eliminados por cisão recorrendo a métodos sob condições em que os outros elementos estruturais dos compostos não são afectados.

Realiza-se a oxidação dos compostos de fórmula geral I, na qual o símbolo X representa -S- ou -SO- por uma maneira convencional. De acordo com a variante de processo g) oxida-se o composto de fórmula geral I, na qual o símbolo X representa -S- ou -SO-, para se obter o correspondente composto sulfonilo (S02-). Pode realizar-se a oxidação na presença de Oxone® (sal triplo de monopersulfàto de potássio) à temperatura ambiente ou na presença de ácido metacloroperbenzóico. 10 10

?C

Os sais de adição dos compostos de fórmula geral I são especialmente bem apropriados para uso farmacêutico.

Os materiais iniciais para a preparação dos compostos de fórmula geral I são conhecidos ou podem ser preparados recorrendo a métodos conhecidos, por exemplo, de acordo com os esquemas reaccionais seguintes. Estas reacções encontram-se descritas mais pormenorizadamente nos Exemplos 33-75.

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V y

Tosyl-Cl, Et3N

12 / em que o significado dos substítuintes foi dado anteriormente. Esquema 2

em que o significado dos substítuintes foi dado anteriormente.

¢7 13 Esquema 3

em que o significado dos substituintes foi dado anteriormente. 14 &

Esquema 4

em que o significado dos substituintes foi dado anteriormente.

15 > is /\A A'

Esquema 5

Tosyl-CI, Et 3N

OTosyl em que o significado dos substituintes foi dado anteriormente.

Conforme mencionado anteriormente, os compostos de fórmula geral I e os seus sais de adição utilizáveis em farmácia possuem valiosas propriedades farmacodinâmicas. Eles são bloqueadores selectivos do subtipo do receptor de NMDA, que tem uma função chave na modulação da actividade neuronal e plasticidade que os toma peças chave nos processos que medeiam subjacentes ao desenvolvimento de CNS bem como a aprendizagem e a formação da memória.

Os compostos foram investigados de acordo com os ensaios dados a seguir. Método 1

Ligação de 3H-Ro 25-6981 (Ro 25-6981 é [R-(R*,S*)]-a-(4-hidroxi-fenil)-b-metil--4-(fenil-metil)-1 -piperidina-propanol)

Utilizou-se ratos albinos machos Fullinsdorf com um peso compreendido entre 150-200 g. Prepararam-se membranas mediante homogeneização do cérebro completo menos o cerebelo e a medula oblongata com um Polytron (10.000 rpm, 30 segundos), em 25 volumes de um tampão frio de Tris-HCl 50 mM, EDTA 10 mM, pH 7,1. Centrifugou-se o homogeneizado a 48.000 g durante 10 minutos à temperatura de 4°C. Voltou a suspender-se o grânulo utilizando o Polytron no mesmo volume de tampão e incubou-se o homogeneizado à temperatura de 37°C durante 10 minutos. Após centrifugação homogeneizou-se o grânulo no mesmo tampão e congelou-se à temperatura de -80°C durante pelo menos 16 horas mas não mais de 10 dias. Para o ensaio de ligação descongelou-se o homogeneizado à temperatura de 37°C, centrifugou-se e lavou-se o grânulo três vezes como anterionnente num tampão frio de Tris-HCl 5 mM, pH 7,4. Voltou a suspender-se o grânulo final no mesmo tampão e utilizou-se para uma concentração final de 200 pg de proteína/ml.

Realizaram-se experiências de ligação de 3H-Ro 25-6981 utilizando um tampão de Tris-HCl 50 mM, pH 7,4. Para as experiências de deslocamento utilizou--se 5 nM de 3H-Ro 25-6981 e mediu-se a ligação não específica utilizando 10 μΜ de tetra-hidroisoquinolina e usualmente conta para 10% do total. O tempo de incubação foi de 2 horas à temperatura de 4°C e interrompeu-se o ensaio mediante filtração sobre filtros de fibra de vidro Whatmann GF/B (Unifilter-96, Packard, Zurique, Suíça). Lavou-se os filtros 5 vezes com tampão frio. Contou-se a 17 17

radioactividade sobre um filtro num contador de cintilação de microplacas Packard Top-count após adição de 40 mL de microscint 40 (Canberra Packard S.A., Zurique, Suíça).

Mediu-se os efeitos dos compostos utilizando um mínimo de 8 concentrações e repetiu-se pelo menos uma vez. Analísou-se os valores normalizados reunidos utilizando um programa de cálculo de regressão não linear que proporciona a CIj0 com os seus limites de confiança relativos superior e inferior de 95% (RS1, BBN, USA). Método 2

Ligação da 3H-Prazosina

Utilizaram-se ratos albinos machos Fullinsdorf com um peso compreendido entre 150-200 g. Prepararam-se membranas mediante homogeneização do cérebro completo menos o cerebelo e medula oblongata com um Polytron (10.000 rpm, 30 segundos), em 25 volumes de tampão fiio de Tris-HCl 50 mM, EDTA 10 mM, pH 7,1. Centrifugou-se o homogeneizado a 48.000 g durante 10 minutos à temperatura de 4°C. Voltou a suspender-se o grânulo utilizando o Polytron no mesmo volume de tampão e incubou-se o homogeneizado à temperatura de 37°C durante 10 minutos. Após centrifugação homogeneizou-se o grânulo no mesmo tampão e congelou-se à temperatura de -80°C durante pelo menos 16 horas mas não mais do que 10 dias. Para o ensaio de ligação descongelou-se o homogeneizado à temperatura de 37°C, centrifugou-se e lavou-se o grânulo três vezes tal como anteriormente num tampão fiio de Tris-HCl 5 mM, pH 7,4. Voltou a suspender-se o grânulo final no mesmo tampão e utilizou-se para uma concentração final de 200 pg de proteína/ml. 18 * // £ J" '

Realizaram-se experiências de ligação da 3H-Prazosina utilizando um tampão de Tris-HCl 50 mM, pH 7,4. Para as experiências de deslocamento utilizou--se 0,2 nM de 3H-Prazosina e mediu-se a ligação não específica utilizando 100 μΜ de cloropromazina. O tempo de incubação foi de 30 minutos à temperatura ambiente e interrompeu-se o ensaio mediante filtração sobre filtros de fibra de vidro Whatman GF/B (Unifilter-96, Packard, Zurique, Suíça). Lavou-se os filtros 5 vezes com tampão frio. Contou-se a radioactividade sobre o filtro num contador de cintilação de microplacas Packard Top-count após a adição de 40 mL de microscint 40 (Canberra Packard S.A., Zurique, Suíça). Mediu-se o efeito dos compostos utilizando um mínimo de 8 concentrações e repetiu-se pelo menos uma vez. Analisou-se os valores normalizados reunidos utilizando um programa de cálculo de regressão não linear que proporcionou a CI50 com os seus limites de confiança de 95% relativos superior e inferior (RS1, BBN, USA). Método 3

Electrofisioloeia sobre receotores recombinantes de NMDA

Isolaram-se clones de ADNc que codificam para as subunidades de NR1C e NR2A do receptor de NMDA (ver Hollmann e Heinemann, 1994, Annu. Rev. Neurosci. 17:31 para a nomenclatura das subunidades do receptor de NMDA) a partir de uma biblioteca de cérebro do rato Xgtl 1 cDNA conforme publicado noutro local (Sigel et al., 1994, J. Biol. Chem. 269:8204). Obteve-se o clone para a subunidade de NR2B no cérebro de rato do receptor de NMDA a partir de S. Nakanishi (Kyoto, Kapão). O rato que codifica os ADNcs NR1C, NR2A e NR2B foram subclonados no vector de expressão pBC/CMV (Bertocci et al., 1991, Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 88:1416), colocando a transcrição do ADNc sob o controlo 19 * *7<Α do promotor de citomegalovírus humano. Misturou-se os plasmídios de expressão purificados CsCl em uma razão de 1:3 de NR1C:NR2A ou NR1C.NR2B em tampão de injecção (88 mM de NaCl, 1 mM de KC1, 15 mM de HEPES, a pH 7,0). Utilizaram-se oocitos de rãs sul africanas (Xenopus laevis) para a expressão quer de uma combinação das subunidades de NR1C e NR2A ou das subunidades de NR1C e NR2B. Injectou-se 12 a 120 pg de uma mistura a 1:3 (NR1C:NR2B) das espécies respectivas de ADNc no núcleo de cada oocito. Nos dois dias seguintes mediu-se a corrente iónica através dos canais do receptor de NMDA em experiências de grampo de voltagem para os métodos de expressão do ADNc em oocitos e voltagem-fixação (veja, por exemplo, Bertrand et a., 1991, Methods in Neurosciences 4:174). O potencial da membrana foi fixado a -80 mV e activou-se os receptores mediante aplicação de uma solução modificada de Ringer que contém os agonistas do receptor de NMDA L-glutamato (Glu) e glicina (Gly). Escolheram-se diferentes concentrações de agonista para cada combinação de subunidades para contagem para as diferentes sensibilidades do agonista dos dois tipos de receptores (2,7 μΜ de Glu mais 0,9 μΜ de Gly paraNRIC +NR2A e 1,3 μΜ de Glu mais 0,07 μΜ de Gly para NR1C + NR2B). Aplicou-se os agonistas durante intervalos de 15 segundos uma vez em cada 2,5 minutos mediante superfúsão rápida do oocito com uma solução que contém o agonista e mediu-se imediatamente a amplitude da corrente evocada pelo agonista antes do final de cada aplicação. Após uma série de aplicações de controlo iniciais adicionou-se o antagonista a ensaiar a ambos, o basal de Ringer e a solução que contém o agonista. A concentração de antagonista aplicado aos oocitos que exprime a subunidade de NR2A foi de 10 pmol/l, enquanto que se aplicou 0,1 pmol/l aos oocitos que exprimem o NR2B. Ensaiaram-se quatro a 20 /

seis oocitos para cada composto e subtipo de receptor de NMDA. Expuseram-se os oocitos aos compostos durante 5 a 30 minutos dependendo do tempo necessário para atingir um bloco de equilíbrio para a corrente do receptor de NMDA. Exprimiu-se para cada oocito o decréscimo de amplitude de corrente como uma percentagem da corrente de controlo medida antes da aplicação do composto. As figuras no quadro são valores médios aritméticos destes valores percentuais. A actividade assim determinada de alguns compostos de acordo com a invenção será evidente a partir do quadro que se segue.

Composto/ Exemplo Ligação de 3H-Ro- 25-6981 CI50 (μΜ) Ligação de 3H-prazosina CI50 (μΜ) Electrofísiologia NR1C + NR2A NR1C + NR2B % bloco por 10 μΜ 0,1 μΜ 1 0,040 3,0 65* 72 2 0,040 3,2 4 0,050 2,5 5 0,040 4,0 7 0,012 6,0 12 89 13 0,014 6,0 8 93 14 0,005 6,0 9 90 16 0,023 5.0 6 86 19 0,055 3,2 21 0,055 6,6 22 0,040 6,5 23 0,040 2,3 27 0,026 6,0 15 91 29 0,023 11,0 30 0,020 0,8 * 33% bloco para uma concentração de 1 μΜ (01) l-(6-Hidroci-3,4-di-hidro-naftaleno-2-ilmetil)-4-(4-metil-ben2Íl)-piperidina-4- -ol (02) Cloridrato de (RS)-l-(5-Hidroxi-2,3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetil)-4-(4-metil-benzil)-piperidin-4-ol (04) Cloridrato de (RS)-4-Benzil-l-(5-hidroxi-2,3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetil)--piperidin-4-ol (05) Cloridrato de (RS)-4-(4-fluoro-benzil)-l-(5-hidroxi-2,3-di-hidro-benzofuran-2--ilmetil)-piperidin-4-ol (07) Cloridrato de (RS)-4-(4-etil-benzil)-l-(5-hidroxi-2,3-di-hidro-benzofuran-2--ilmetil)-piperidin-4-ol (13) Cloridrato de (S)-l-(5-Hidroxi-2,3-di-hidro-benzofdran-2-ilmetil)-4-(4-metil--benzil)-piperidin-4-ol (14) Cloridrato de (S)-l-(5-Hidroxi-2,3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetil)-4-(4-cIoro--benzil)-piperidin-4-ol (16) Sal fumarato de (1RS,2RS) e (lRS,2SR)2-[4-Hidroxi-4-(4-metil-benzil)--piperidin-1 -ilmetil] -indan-1,5-diol (19) (RS)-1 '(5-Hidroxi-indan-2-ilm.etil)-4-(4-metil-benzil)-piperidin-4-ol (21) (RS)-2-[4-Hidroxi-4-(4-metil-benzil)-piperidin-1 -ilmetil]-2,3-di-hido-1 H-indol--5-ol (22) Cloridrato de (RS)-N-(2-[4-Hidroxi-4-{4-metil-benzil}-piperidin-l-ilmetil]-2,3--di-hidrobenzofiiran-5-il)-metano-sulfonamida (23) Cloridrato de (RS)-N-(2-[4-Hidroxi-4- {4-metil-benzil} -piperidin-1 -ilmetil]-2,3 --di-hidroberizofuran-5-il)-metano-sulfonamida (27) Sal íumarato de (1 RS,2RS)-1 -(1,6-Di -hidroxi-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-2--ilmetil)-4-(4-metil-benzil)-piperidiii-4-ol (29) (1 RS,2RS)-2-(4-benril-4-hidroxi-piperidin-1 -il-metil)-6-hidroxi-1,2,3,4-tetra--hidro-naftalen-1 -ol (30) Cloridrato de (RS)-l-(6-Hidroxi-l,2,3>4-tetra-hidro-naftalen-2-ilmetil)-4-(4--metil-benzil)-piperidin-4-ol

Mediante despistagem foi possível identificar os compostos de fórmula geral I como bloqueadores selectivos do subtipo do receptor de NMDA e - para os compostos escolhidos - foi possível demonstrar a preferência para as subunidades de NMDAR-2B pela caracterização electrofisiológica utilizando oocitos expressos por subtipos do receptor de NMDA clonados.

Os compostos de fórmula geral I e os seus sais, tal como descritos na presente memória descritiva, podem ser incorporados em formas de dosagem farmacêuticas convencionais, por exemplo, para aplicação oral ou parentérica com os materiais adjuvantes farmacêuticos habituais, por exemplo, materiais veiculares inertes inorgânicos ou orgânicos, tais como água, gelatina, lactose, amido, estearaío de magnésio, talco, óleos vegetais, gomas, polialquileno-glicóis e similares. As preparações farmacêuticas podem ser utilizadas numa forma sólida, por exemplo, como comprimidos, supositórios, cápsulas, ou numa forma líquida, por exemplo, como soluções, suspensões ou emulsões. Pode adicionar-se materiais farmacêuticos adjuvantes e incluir agentes conservantes, estabilizantes, molhantes ou emulsionantes, sais para modificação da pressão osmótica ou para actuar como tampões. As preparações farmacêuticas podem também conter outras substâncias terapeuticamente activas. A dose diária dos compostos de fórmula geral I a ser administrada varia com o composto particular utilizado, a via de administração escolhida e o recipiente. Representativa de um método de administração dos compostos de fórmula geral I é a via do tipo de administração oral e parentérica. Uma formulação oral de um composto de fórmula geral I é administrada de preferência a um adulto para uma dose compreendida na gama entre 150 mg e 1,5 g por dia. Uma formulação 23

V<. X

X -iV' -, ~ J parentérica de um composto de fórmula geral I é administrada de preferência a um adulto para uma dose compreendida na gama entre 5 a 500 mg por dia.

Os Exemplos seguintes ilustram a invenção em mais pormenor. Todas as temperaturas são expressas em graus Celsius.

Exemplo 1 l-('6-Hidroxx-3.4-di-hidro-naftaleno-2-ilmetilV4-('4-metil-benzil')-piperidina-4-ol

Dissolve-se (1RS, 2RS) (1-1,6-di-hidroxi-1,2,3,4-tetra-hidrox-naftalen-2--ilmetil)-4-(4-metil-benzil)-piperidin-4-ol (286 mg, 0,75 mmol) em EtOAc (25 ml) e trata-se com HC1 6,4 N em EtOH à temperatura ambiente. Aquece-se em seguida a mistura a refluxo durante 1 hora. Após arrefecimento, adiciona-se 25 ml de H20 e neutraliza-se a mistura com uma solução de NaHC03 a 10%. Extrai-se então a mistura reaccional com EtOAc (2 x 50 ml), lava-se com 25 ml de uma solução saturada de NaCl, seca-se com Na2S04, filtra-se e evapora-se para se obter o composto do título sob a forma de um sólido cor de rosa (238,8 mg, 0,657 mmol, 87%); EM: m/e = 363,2 (M+H+).

Exemplo 2

Cloridrato de (RSVl-('5-Hidroxi-2.3-di-hidro-benzofurano-2-ilmetil')-4-(4-metil--benziIl-pÍDeridma-4-ol

Hidrogena-se (RS)-(5-benziloxi-2,3 -di-hidro-benzofuran-2-ilmetil)-4-(4- -metil-benzil)-piperidin-4-ol (1,0 g, 2,2 mmol) em MeOH (100 ml) com Pd/C (10%) (200 mg) durante 17 horas à temperatura ambiente. A eliminação do catalisador e a evaporação proporcionou uma mistura amarela (720 mg, 2,0 mmol, 92%). Dissolveu-se então este material (618 mg, 1,75 mmol) em EtOH (20 ml) e tratou-se com HC1 l,45N/EtOH (1,1 eq.) a 0-5°C para se obter o cloridrato de (RS)-l-(5- -hidroxi-2,3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetil)-4-(4-metil-benzil)-pipendm-4-ol sob a forma de uma espuma branca/beige, mistura de isómero E/Z (679 mg, quant.), EM: m/e = 354,2 (M+M4).

Seguindo o método do exemplo 2 preparou-se os compostos dos exemplos 3 a 12.

Exemplo 3

Cloridrato de (RSV1 -(5-Hidroxi-2.3 -di-bidro-benzofurano-2-ilmetil')-4-(4-metoxi--benzilVpiperidina-4-ol

Preparou-se o composto do título EM: m/e = 370,2 (M+H4) a partir de (RS)-1 -(5 -benziloxi-2,3 -di-hidro-benzofman-2-ilmetil)-4-(4-metoxi-benzil)-piperi-din-4-ol.

Exemplo 4

Cloridrato de (RSV4-Benzil·-1 -f5 -hidroxi-2.3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetilVpiperi-din-4-ol

Preparou-se o composto do título EM: m/e = 340,2 (M+H4) a partir de (RS)-4-benzil-l-(5-benziloxi-2,3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetil)-piperidin-4-ol.

Exemplo 5

Cloridrato de tRSV4-(4-Fluoro-benzilVl-(5-hidroxi-2.3-di-hidro-benzofuran-2--ilmetilVpiperidin-4-ol

Preparou-se o composto do título EM: m/e = 358,2 (M+H4) a partir de (RS)-4-(4-fluoro-benzil)-l-(5-bidroxi-2,3-dÍ-hidro-benzofuraii-2-ilmetil)-piperidin- -------5 25 ./

Exemplo 6

Cloridrato de ÍRSV 4-(3.4-Dimetil-benzi 1V1 -(5 -ludroxi-2.3 -di-hidro-benzofurari-2--ilmetilVpiperidip-4-ol

Preparou-se o composto do título EM: m/e = 368,2 (Μ+Ι-Γ) a partir de (RS)-4-(3,4-dimetd-benziI)-l-(5-benziloxi-2,3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetil)-pipe-ridin-4-ol.

Exemplo 7

Cloridrato de ('RSl^-^-Etil-benzil')-1-(5 -hidroxi-2.3 -di-hidro-benzofuran-2-ilmetiD--piperidin-4-ol

Preparou-se o composto do título EM: m/e = 368,2 (M+tC) a partir de (RS)-4-(4-etil-benzil)-l-(5-benziloxi-2,3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetil)-piperidm-4--ol.

Exemplo 8

Cloridrato de ('RS)-4-(4-Isopropil-benziD-l-('5-liidroxi-2.3-di-hidro-benzofuran-2--ilmetilVpiperidin-4-ol

Preparou-se o composto do título EM: m/e = 382,2 (M+PT) a partir de (RS)-4-(4-isopropil-benzil)-l-(5-benziloxi-2,3-di-hidro-benzofLiran-2-ilmetil)-pipe-ridin-4-ol.

Exemplo 9

Cloridrato de (RS)-4-(2-Metil-benril)-l-(5-Mdroxi-2.3-di-liidro-benzofuran-2-ilme-tiiypiperidín-4-ol

Preparou-se o composto do título EM: m/e = 354,2 (Μ+ΡΓ1) a partir de (RS)-4-(2-metil-benzil)-1 -(5-benzíloxi-2,3 -di-hidro-ben2ofuran-2-iImetil)-piperidin--4-ol.

Exemplo 10

Cloridrato de (RSl-4-(2.4-Difluoro-benzilVl-(5-hidroxi-2.3-di-hidro-benzofuran-2--ilmetiD-piperidm-4-ol

Preparou-se o composto do título EM: m/e = 376,2 (Μ+ΚΓ) a partir de (RS)-4-(2,4-difluoro-benzil)-1 -(5-benziloxi-2,3 -di-hidro-benzofuran-2-ilmetil)-pipe-ridin-4-ol.

Exemplo 11

Cloridrato de (RSy4-(4-Trifluorometoxi-henzi1M -(5-Mdroxi-2.3-di-hidro-benzofu-ran-2-il metill-piperidin-4-ol

Preparou-se o composto do título EM: m/e = 424,2 (M+tT) a partir de (RS)-4-(4-trifluoro-metoxi-benzil)-1 -(5-benziIoxi-2,3-di-Mdro-benzofÍiran-2-iIme-til)-piperidin-4-ol.

Exemplo 12

Cloridrato de (RS)-4-f3 -Trifluorometil-benzilV1-Γ5-hidroxi-2.3 -di-hidro-benzoiu-ran-2-ilmetiD-piperidin-4-ol

Preparou-se o composto do título EM: m/e = 408,2 (M+lE) a partir de (RS)-4-(3-trifluoro-metil-benzil)-l-(5-benziloxi-2,3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetil)--piperidiu-4-ol.

Exemplo 13

Cloridrato de ÍSVl-('5-Hidroxi-2,3-di-hidro-ben20Íuran-2-ilmetilV4-('4-metil-beu-zilVpiperidm-4-ol

Arrefeceu-se à temperatura de -78°C (S)-l-(5-hidroxi-2,3-di-hidro-benzoíu-ran-2-ilmetil)-4-(4-metil-ben-zil)-piperidin-4-ol (2,10 g, 5,71 mmol) dissolvido em 50 ml de CH2C12 e adicionou-se gota a gota sob atmosfera de árgon uma solução 1M BBr3-CH2Cl2 (12,5 ml, 2,2 eq.). Deixou-se aquecer a suspensão beige até à temperatura ambiente no decurso de 30 minutos e agitou-se então durante mais 1 hora, tempo durante o qual se depositou um sólido amarelo pegajoso. Adicionou-se então 10 ml de MeOH para extinguir a reacção, seguida por 100 ml de H20 destilada e 25 ml de uma solução saturada de NaHC03; agitou-se então vigorosamente a mistura durante 15 minutos. Separou-se a fase orgânica, adicionou-se então 100 ml de uma solução saturada de NaCl à fase aquosa e extraiu-se com CH2C12 ( 2 x 50 ml). Secou-se os extractos orgânicos reunidos com Na2S04, filtrou-se em seguida e evaporou-se. Cromatografou-se a espuma amarela resultante sobre Si02 (Merck 230-400 mesh) eluindo com CH2C12 seguido por MeOH-CH2Cl2 (3:97) e seguido por MeOH-CH2Cl2 (7:93) (1,7 g, 4,81 mmol, rendimento 84%). Suspendeu-se (S)-l--(5-hidroxi-2,3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetil)-4-(4-metíl-benzil)-piperidm-4-ol (1,62 g, 4,58 mmol) em EtOH e tratou-se com 1,1 eq. De HC1 etanólico a 0-5°C para se obter, o cloridrato de (S)-l-(5-hidroxi-2,3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetil)-4-(4--metil-benzil)-piperidin-4-ol sob a forma de uma espuma branca e mistura de isómeros E/Z (1,74 g, 4,46 mmol, 97%) EM: m/e = 354,3 (M+fC) [α]^ = +57,8° (c=l,0, EtOH).

Seguindo o método geral do exemplo 13, preparou-se os compostos dos exemplos 14 e 15.

Exemplo 14

Cloridrato de (S)-l-('5-Hidroxi-2.3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetil)-4-('4-cloro-ben-zil)-piperidin-4-ol 28

s-

Preparou-se o composto do título, EM: m/e = 374,2 (M+H4) [a]* = +32,4° (c=l,0, DMF), >99% e.e mediante HPLC de fase quiral, a partir de (S)-l-(5-metoxi--2,3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetil)-4-(4-cloro-benzil)-piperidin-4-ol.

Exemplo 15

Cloridrato de fRV 1 -('5-Hidroxi-2.3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetil')-4-('4-metil-ben-zil)-piperidin-4-ol

Preparou-se o composto do título sob a forma de uma espuma branca e mistura de isómeros E/Z (1,64 g, 4,20 mmol, 100%) EM: m/e = 354,2 (M+H4) Md = -58,0° (c=l,0, EtOH) a partir de (R)-l-(5-metoxi-2,3-di-hidro-benzofuran-2- -ilmetil)-4-(metil-benzil)-piperidin-4-ol.

Exemplo 16

Sal fumarato do (1RS.2RS) e (lRS.2SR)-2-r4-Hidroxi-4-(4-metil-ben7.i1Vpiperidin--1 -ilmetill-indan-1.5-diol

Retomou-se (1RS,2RS) e (lRS,2SR)-2-[4-benziloxi-4-(4-metil-benzil)-pi-peridin-l-ilmetil]-indan-l,5-diol (6,74 mg, 1,84 mmol) em 20 ml de EtOH, adicionou-se ácido fiimárico (106 mg, 0,92 mmol) e agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente, após evaporação do solvente, obteve-se o sal do ácido fiimárico de (1RS,2RS) e (lRS,2SR)-2-[4-hidroxi-4-(4-metil-benzil)-piperidin--l-ilmetil]-indan-l,5-diol sob a forma de uma espuma branca (0,78 g, quant.), EM: m/e = 368,2 (M+H4).

Exemplo 17

(1RS.2RS) e (1 RS,2SR)-2-r4-Hidroxi-4-14-metil-benzil)-piperidin-1 -ilmetill-indan--1,5-dioJ

Agitou-se vigorosamente sob atmosfera de hidrogénio durante 1 hora à temperatura ambiente uma solução de (1RS,2RS) e (1 RS,2SR)-2-[4-benziloxi-4-(4--metil-benzil)-piperidm-1 -ilmetil]-indan-1,5-diol (0,83 g, 1,82 mmol) em MeOH (100 ml) e Pd/C a 10% (100 mg), Após eliminação do catalisador e evaporação do solvente, obteve-se o composto do título (1RS,2RS) e (lRS,2SR)-2-[4-hidroxi-4-(4--metil-benzil)-piperidin-l-ilmetil]-indan-l,5-diol (664 mg, lm81 mmol, 99%) sob a forma de uma espuma amorfa branca, mistura a 1:1 de diastereoisómeros, EM: m/e = 368,2 (Μ+ΕΓ).

Exemplo 18

Cloridrato de (RS)-1 -(5-Hidroxi-indan-2-ilmetil)-4-('4-metil-benzilVoiperidin-4-ol Dissolveu-se (RS)-l-(S-hidroxi-indan-2-ilmetil)-4-(4-metil-benziI)-piperidin--4-ol (177 mg, 0,503 mmol) em EtOH e adicionou-se 1,7 eq. de HC1 etanólico, precipitou-se o produto após 15 minutos mediante adição de éter díetílico enquanto -se arrefecia até 4°C. Obteve-se o produto sob a forma de um sólido-espuma de cloridrato de (RS)-l-(5-hi<toxi-indan-2-ilmetil)-4-(4-metil-benzil)-piperidin-4-ol (95,7 mg, 0,246 mmol, 49%) P.F. 88-90°C, EM: m/e = 352,2 (M+fT).

Exemplo 19 (RS)-1 -(5-Hidroxi-indan-2-ilmetil)-4-(4-metil-benzil)-piperidm-4-ol

Agitou-se vigorosamente sob atmosfera de hidrogénio durante 24 horas à temperatura ambiente l-(6-hidroxi-lH-indan-2-ilmetil)-4-(4-metil-benzil)-piperidin--4-ol (256 mg 0,732 mmol) e Pd/C a 10% (50 mg) em EtOAc (15 ml). A eliminação do catalisador e a evaporação do solvente proporcionou o (RS)-l-(5-hidroxi-indan--2-ihnetil)-4-(4-metil-benzil)-piperidm-4-ol sob a forma de um óleo incolor (235 mg, 0,667 mmol, 91%), EM: m/e = 352,2 (M+H+).

Exemplo 20 l-(6-Kdroxi-lH-mdan-2-ilmetiD-4-f4-metil-benzil~)-piperidin-4-ol

Aqueceu-se (1RS,2RS) e (lRS,2SR)-2-[4-hidroxi-4-(4-(4-metil-benzil)-pipe-ridin-1 -ilmetil]-indan-1, 5 -diol (310 mg, 0,84 mmol) e 5 eq. de HC1 etanólico em EtOAc (30 ml) a 65°C durante 1,5 horas. Adicionou-se 30 ml de H20 destilada e 30 ml de NaHCQj a 10% e agitou-se a mistura, extraiu-se ainda a fase aquosa com EtOAc (2 x 20 ml) e lavou-se os extractos orgânicos reunidos com 30 ml de uma solução saturada de NaCl, secou-se (Na2S04) e filtrou-se. A evaporação do solvente proporcionou o 1 -(6-hidroxi-1 H-indan-2-ilmetil)-4-(4-metil-benzil)-piperidin-4-ol sob a forma de um sólido de cor beige (308 mg, 0,84 mmol, 100%) P.F. 154-157°C, EM: m/e = 350,2 (M+H*).

Exemplo 21 (RS)-2-r4-Hidroxi-4-(4-metil-benzil)-piperidin-l-ilmetill-2.3-di-hidro-lH-indol-5-ol A (RS)-l -(5-metoxi-2,3-di-hidro-lH-indol-2-ilmetil)-4-(4-metil-benzil)-pipe-ridin-4-ol (131 mg, 0,357 mol) em CH2C12 (10 ml) adicionou-se 1M BBr3--CH2C12 (2,14 ml, 2,74 mmol, 6 eq.), à temperatura de -78°C no decurso de 5 minutos. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 48 horas, em seguida adicionou-se MeOH (20 ml) seguido por 20 ml de NaHC03 a 10%, e extraiu-se a fase aquosa com CH2C12 (2 x 50 ml) e lavou-se os extractos reunidos com 50 ml de uma solução saturada de NaCl, secou-se sobre (Na2S04) filtrou-se e evaporou-se. A purificação do produto bruto sobre Si02 (Merck 230-400 mesh) eluindo com CH2Cl2-MeOH (9:1) proporcionou o (RS)-2-[4-hidroxi-4-(4-metil--benzil)-piperidin-l-ilmetil]-2,3-di-hidro-lH-indol-5-oI sob a forma de um sólido castanho (64,6 mg, 0,183 mmol, 51%) P.F. 90-94°C, EM: m/e = 353,3 (M+H*).

Exemplo 22

Cloridrato de (RSVN-Í2-r4-(4-cloro-benzil)-4-hidroxi-pipíridm-1 -ilmetill-2.3-di--Mdro-benzofuran-5-il I -metano-sulfonamida

Dissolveu-se (RS)-N-(2-bromometil-2,3 -di-hidro-benzofuran-5-il)-metano--sulfonamida (600 mg, 1,96 mmol), 4-(4-cloro-benzil)-piperidin-4-ol (514 mg, 1,96 mmol), Et3N (400 mg, 3,96 mmol) em DMF (50 ml) e aqueceu-se à temperatura de 60°C durante 90 horas. Evaporou-se então a DMF, dissolveu-se o resíduo em CH2C12 e lavou-se com H20. Secou-se a fase orgânica sobre Na2S04, e concentrou--se. Cromatografou-se o resíduo sobre Si02 (Merck 230-440 mesh) eluindo com CH2Cl2-Me0H-NH40H (65:10:1) para se obter uma espeuma de cor beige que se dissolveu em THF (50 ml) e se tratou com 1 ml de HC1 1,2N para se obter o cloridrato de (RS)-N-{2-[4-(cloro-benzil)-4-hidroxi-pipiridin-l-ilmetil]-2,3-di--hidroxibenzofuran-5-il}-metano-sulfonamida sob a forma de uma espuma branca e misturas de isómeros E/Z. EM: m/e = 451,3 (M+FT).

Seguindo o método do exemplo 22 preparou-se o composto do exemplo 23.

Exemplo 23

Cloridrato de CRS VN-C2-Γ 4-hidroxi-4-(4-metil-benziD-piperídin-1 -ilmetill-2.3-di--hidrobenzofuran-5-ilVmetano- sulfonamida

Preparou-se o composto do título EM: m/e = 431,5 (M+tF) a partir de (RS)--N-(2-bromometil-2,3-di-hidro-benzofuran-5-il)-metano-sulfonamida e 4-(4-metil-benzd)-piperidin-4-ol.

Exemplo 24

Cloridrato de ÍRSV1 -/6-Hidroxi-2.3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetil)-4-/'4-metil-ben-zil)-piperidm-4-ol 32

Arrefeceu-se até -8°C (RS)-l-(6-metoxi-2,3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetiI)--4-(4-metil-benzil)-piperidin-4-ol (1,24 g, 3,37 mmol) dissolvido em 35 ml de CH2C12 e adicionou-se gota a gota sobre atmosfera de árgon uma solução 1M de BBr3-CH2Cl2 (6,8 ml, 2 eq.). Deixou-se aquecer a suspensão de cor violeta à temperatura ambiente e agitou-se então durante 30 minutos. Arrefeceu-se então a mistura reaccional até 0°C e adicionou-se MeOH (9 ml) para extinguir a reacção, seguida por 50 ml de NaHC03 saturado. Separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa com CH2C12 (2 x 50 ml). Secou-se os extractos orgânicos reunidos com Na2S04, filtrou-se em seguida e evaporou-se. Cromalografou-se a espuma amarela resultante sobre Si02 (Merck 230-400 mesh) eluindo com MeOH-CH2Cl2 (1:19) seguido por MeOH-CH2Cl2 (1:9) para se obter uma espuma amarela que se dissolveu em MeOH (5 ml) e se tratou com 3,4 ml de HC1 IN para se obter o cloridrato de (RS)-l -(6-hidroxi-2,3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetil)-4-(4-metil-ben-zil)-piperidin-4-ol (0,92 g, 70%) sob a forma de um sólido branco e mistura de isómeros E/Z. P.F. 203-205°C EM: m/e = 354,3 (M+H).

Seguindo o método do exemplo 24 preparou-se o composto do exemplo 25.

Exemplo 25

Cloridrato de 1 -('6-Hidroxi-benzofuran-2-il-metil)-4-t4-metil-benzil)-piperidin-4-ol Preparou-se o composto do título P.F. 214°C e EM: m/e = 352,2 (M+H') a partir de l-(6-metoxi-benzofuran-2-ilmetil)-4-(4-metil-benzil)-piperidin-4-ol.

Exemplo 26

Cloridrato de (RSV4-Benzil-l-t6-hidroxi-croman-2-ilmetil)-piperidin-4-ol

Dissolveu-se (RS)-4-Benzil-1 -(6-benziloxi-croman-2-ilmetil)-piperidin-4-ol (0,58 g, 1,31 mmol) em EtOAc (30 ml) e adicionou-se Pd/C 10% (135 mg), colocou-se a mistura sob atmosfera de hidrogénio e agitou-se vigorosamente durante 17 horas à temperatura ambiente. A eliminação do catalisador e a cromatografía sobre Si02 (Merck 230-400 mesh) CH2Cl2-Me0H-NH40H (100:5:0,25) proporcionou uma espuma branca (0,37 g, 1,04 mmol, 80%) que se retomou em EtOH (10 ml) e adicionou-se à temperatura de 0-5°C HCl/EtOH (1,1 eq.). A eliminação do solvente proporcionou o cloridrato de (RS)-4-benzil-l-(6-hidroxi--croman-2-ilmetil)-piperidin-4-ol (0,38 g, 0,98 mmol, 95%) sob a forma de uma espuma branca, EM: mie — 354,4 (M+fE).

Exemplo 27

Sal fumarato do Í1RS. 2RS) (Ί -(1 .6-Di-hidroxi-1.2.3.4-tetra-hidro-naftalen-2-il-metil)-4-('4-metil-benzil)-niperidin-4-ol

Agitou-se (1RS, 2RS) (l-(l,6-di-hidroxi-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-2-il-metil)-4-(4-metil-benzil)-piperidin-4-ol (0,581 g, 1,53 mmol) em EtOH (20 ml) com ácido fumárico (88 mg, 0,765 mmol, 0,5 eq.) durante 2 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se então completamente a mistura e secou-se sobre alto vazio para se obter o composto do título sob a forma de uma espuma branca amorfa (0,66 g, quant.), EM: m/e = 382,3 (M+íE).

Exemplo 28 (1RS. 2RS) (l-fl.6-Di-hidroxi-1.2.3.4-tetra-hidro-naftalen-2-il-metil)-4-f4-metil--benzilVpiperidin-4-ol

Tratou-se 1 -(6-Benziloxi-1 -hidroxi-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-2-il-metil)-4--(4-metil-benzil)-piperidin-4-ol (0,22 g, 0,46 mmol) em EtOAc (60 ml) com Pd/C 10% (50 mg) e agitou-se durante 6 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogénio. A eliminação do catalisador e a evaporação do solvente proporcionou o composto do título sob a forma de uma espuma branca (175 mg, quant.), EM: m/e = 382,3 (M+H*·).

Exemplo 29

Seguindo o método geral do exemplo 28 preparou-se o composto do exemplo 29. (lRS,2RS)-2-(4-Ben2Íl-4-hidroxi-piperidin-l-il-metil)-6-hidroxi-1.2.3.4-tetra-hi- dro-naftalen-l-ol

Obteve-se o composto do título sob a forma de um sólido branco P.F. 94--98°C, EM: m/e = 368,4 (Μ+ΗΓ), preparada a partir de (1RS, 2RS)-2-(4-benzil-4--hidroxi-piperidin-1 -il-metil)-6-benziloxi-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-1 -ol.

Exemplo 30

Cloridrato de (RS)-1 -(6-Hidroxi-1.2.3.4-tetra-hidro-naftalen-2-i lmetil)-4-(4-metil-benzil)-piperidin-4-ol A (RS)-1 -(6-hidroxi-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-2-ilmetil)-4-(4-metil-ben- 2dl)-piperidin-4-ol (500 mg, 1,36 mmol) em EtOH (4 ml) à temperatura de 4°C, adicionou-se HC1 etanólico (1,1 eq.). A evaporação do EtOH proporcionou o composto do título sob a forma de uma espuma branca (530 mg, 1,32 mmol, 97%), EM: m/e = 366,2 (M+H*).

Exemplo 31 (RS)-1 -(6-Hidroxi-1,2,3.4-tetra-bidro-nafialen-2-ilmetilV4-( 4-metil-benzilVpiperi-din-4-ol A (RS)-1 -(6-metoxi-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-2-ilmetil)-4-(4-metil-ben- zil)-piperidin-4-ol (843 mg, 2,22 mmol) em CH2C12 (20 ml) adicionou-se 1M BBr3/CH2Cl2 (4,88 ml, 4,88 mmol, 2,2 eq.) no decurso de 15 minutos à temperatura de -78°C, deixou-se então aquecer a mistura à temperatura ambiente no decurso de 40 minutos. Adicionou-se MeOH (3 ml), H20 (20 ml) e NaHC03 (20 ml) e extraiu--se a mistura com CH2C12 (4 x 50 ml). Lavou-se os extractos com uma solução saturada de NaCl (30 ml), secou-se (Na2S04), filtrou-se e evaporou-se, para se obter o produto sob a forma de uma espuma amarela A cromatografía sobre Si02 (Merck 230-400 mesh) eluindo com CH2Cl2-MeOH (97:3) proporcionou o adicionou-se HC1 etanólico (1,1 eq.). A evaporação do EtOH proporcionou o (RS)-l-(6-hidroxi--l,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-2-ilmetil)-4-(4-metil-ben-zil)-piperidin-4-ol sob a forma de uma espuma branca (500 mg, 13,68 mmol, 61%), EM: m/e = 366,2 (M+tT).

Exemplo 32

Cloridrato da (RS)-N-f 6-f 4-Benzil-4-hidroxi-piperidin-1 -ilmetill-5-oxo-5.6.7.8--tetra-hidro-naftalen-2-ill-acetamida

Aqueceu-se cloridrato de N-(5,6,7,8-tetra-hidro-5-oxo-2-naftil)-acetamida (l,0g , 4,92 mmol), 4-(benzil)-piperidin-4-ol (1,12 g, 4,92 mmol) e paraformaldeído (148 mg, 4,92 mmol) conjuntamente em DMF (50 ml) à temperatura de 80°C durante 4 horas. Evaporou-se então a DMF e retomou-se o resíduo com CH2C12 (50 ml) e lavou-se com 25 ml de NaHC03 a 10%, extraiu-se ainda a fase aquosa com CH2C12 (50 ml) e secou-se os extractos de CH2C12 reunidos (Na2S04) filtrou-se e evaporou-se. Cromatografou-se o material bruto sobre Si02 (Merck 230-400 mesh) eluindo com CH2Cl2-MeOH-NH40H (110:10:1) para se obter 0,79 g de uma espuma amarela Dissolveu-se este material em EtOH arrefecendo-se até 0-4°C e adicionou--se 1,1 eq. de HC1 etanólico, isolou-se o sólido branco que precipitou e secou-se para se obter o cloridrato de (RS)-N-[6-(4-benzil-4-hidroxi-piperidin-l-ilmetil)-5- -oxo-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-il]-acetamida (639 mg, 1,44 mmol, 29%), P.F. 123-126°C, EM: m/e = 407,5 (M+lF).

Preparou-se a N-(5,6,7,8-Tetra-hidro-2-naftil)-acetamida de acordo com a literatura:

Biggs, D.F. et al., J. Meã. Chem., 19 1976, 472-475.; Allinger, N.L.; Jones, E.S., J. Org. Chem., 27,1962, 70-76.

Preparação dos intermediários

Preparação geral dos intermediários de benzil-pjperidina

Exemplo 33 (RS)-l-(5-fíen7Í1oxi-2.3-di-hidro-benzofiiran-2-i1metilV4-(4-mettl-benzilVpiperidin- -4-ol

Suspendeu-se (RS)-5-Benziloxi-2-bromometil-2,3-di-hidro-benzofuran (840 mg, 2,63 mmol) e 4-(4-metil-benzil)-piperidin-4-ol (1,08 g, 5,26 mmol) em 20 ml de tolueno e aqueceu-se à temperatura de 110°C durante 17 horas. Filtrou-se a mistura e evaporou-se para se obter um óleo cor de laranja que se cromatografou sobre Si02 (Merck 230-400 mesh) com MeOH-CH2Cl2 (3:97) para se obter o (RS)-l-(5--benziloxi-2,3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetil)-4-(4-metil-benzil)-piperidin-4-ol sob a forma de um óleo amarelo (1,03 g, 2,23 mmol, 88%), EM: m/e = 444,5 (M+M1). Preparação dos intermediários para os exemplos 2-12

Seguindo o método geral do exemplo 33, preparou-se os exemplos 34 a 43.

Exemplo 34 1 -(5-Benmloxi-2.3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetlD-4-f4-metoxi-benzil l-nineri din-4- „...3 37

Preparou-se o composto do título EM: m/e = 460,2 (M+ΐΓ) a partir do 4-(4--metoxi-benzil)-piperidin-4-ol e do 5-benziloxi-2-(RS)-bromometil-2,3-di-hidro--benzofurano.

Exemplo 35 ('RSV4-Benzi1-l-i5-benziloxi-2.3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetil')-4-piperidin-4-ol

Preparou-se o composto do título EM: m/e = 430,6 (M+tT) a partir do 4-(benzil)-piperidin-4-ol e do 5-benziloxi-2-(RS)-bromometil-2,3-di-hidro-benzofu-rano.

Exemplo 36 ÍRSV4-('4-Fluoro-benzilVl-('5-benziloxi-2.3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetíl')-piperi- din-4-ol

Preparou-se o composto do título EM: m/e = 448,6 (Μ+Ι-Γ) a partir do 4-(4--fluoro-benzil)-piperidin-4-ol e do 5-benziloxi-2-(RS)-bromometil-2,3-di-hidro--benzofurano.

Exemplo 37 ('RSV4-(3.4-Dimetil-beDzilVl-<'5-benzi1oxi-2.3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetílVpipe- ridín-4-ol

Preparou-se o composto do título EM: m/e = 458,6 (M+H4") a partir do 4-(3,4-dimetil-benzil)-piperidin-4-ol e do 5-benziloxi-2-(RS)-bromometil-2,3-di--hidro-benzofurano.

Exemplo 38 rRSV4-f4-Etil-benzilV 1 -/5-benziloxi-2.3-di-bidro-benzofuran-2-ilmetín-piperidm-4--ol

Preparou-se o composto do título EM: m/e = 458,6 (Μ+ΚΓ) a partir do 4-(4--etil-benzil)-pÍperidin-4-ol e do 5-benziloxi-2-(RS)-bromometil-2,3-di-hidro-benzo-furano.

Exemplo 39 lRSV4-(4-Isopropil-ben2ÍlVl-(5-benziloxi-2.3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetilVpipe- ridin-4-ol

Preparou-se o composto do título EM: m/e = 472,6 (Μ+ΙτΓ) a partir do 4-(4--isopropil-benzil)-piperidin-4-ol e do 5-benziloxi-2-(RS)-bromometil-2,3-di-hidro--benzofurano.

Exemplo 40 ÍRSV4-t2-Metil-benziI)-l-('5-ben?:iloxi-2.3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetil)-piperidm- -4-ol

Preparou-se o composto do título EM: m/e = 444,6 (Μ+ΚΓ) a partir do 4-(2--metil-benzil)-piperidin-4-ol e do 5-benziloxi-2-(RS)-bromometil-2,3-di-liidro--benzofurano.

Exemplo 41 (RSV4-f2.4-Difluoro-benzi1Vl-/5-benziloxi-2.3-di-bidro-benzofuran-2-ilmetilVpi- perídin-4-ol

Preparou-se o composto do título EM: m/e = 466,6 (Μ+ΗΓ) a partir do 4-(2,4-difluoro-benzil)-piperidin-4-ol e do 5-benziloxi-2-(RS)-bromometil-2,3-di--hidro-benzofurano.

Exemplo 42 (RS)-4-(4-Trifluorometoxi-benzilV 1-Γ5 -benziloxi-2.3-di-hidro-benzofuran-2-ilme-tilVpiperidm-4-ol

Preparou-se o composto do título EM: m/e = 514,6 (M+fT) a partir do 4-(4--trifluorometoxi-benzil)-piperidin-4-ol e do 5-benziloxi-2-(RS)-bromometil-2,3-di--hidro-benzofurano.

Exemplo 43 (RS>4-( 3 -Trifluorometil-benzilV 1 -(5-benziloxi-2.3-di-hidro-beiizofuran-2-ilmetil')--piperidin-4-ol

Preparou-se o composto do título EM: m/e = 498,6 (Μ+ΡΓ) a partir do 4-(3--trifluorometil-benzil)-piperidin-4-ol e do 5-benziloxi-2-(RS)-bromometil-2,3-di--hidro-benzofurano.

Exemplo 44 (RSV5-Benziloxi-2-(bromometil-23-di-hidro-benzofurano

Suspendeu-se éster 4-benziloxi-2-(2,3-dibromo-propil)-fenílico do ácido (RS)-acético (5,05 g, 11,3 mmol) em 50 ml de EtOH e adidonou-se metóxido de sódio (620 mg, 11,3 mmol) e agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se então 100 ml de H20 destilada e 100 ml de CH2CI2 e separou-se a fase orgânica. Extraiu-se a fase aquosa com CH2C12 (100 ml) e lavou-se os extractos orgânicos reunidos com 100 ml de uma solução saturada de NaCl. Após secagem com Na2S04, filtração e evaporação, obteve-se um óleo amarelo que se cromatografou sobre Si02 (Merck 230-400 mesh) com CH2C12 para se obter o 5-benziloxi-2-(RS)-bromometil-2,3-di-hidro-benzofurano sob a forma de um óleo amarelo (3,0 g, 9,39 mmol, 83%), EM: m/e = 318,0 (M1").

Exemplo 45

Ester 4-benziloxi-2-(2.3-dibromo-proDÍll-fenílico do ácido (RSVacético A uma solução do éster 2-alil-4-benziloxi-fenílico do ácido acético (3,30 g, 11,7 mmol) em CCL) (30 ml) a 0-5°C, adicionou-se bromo (0,6 ml, 11,7 mmol) no decurso de 10 minutos e agitou-se a mistura resultante durante 1 hora à temperatura de 5-10°C. Adicionou-se uma solução de Na2CC>3 (10%, 4 ml) e 10 ml de H20 destilada para extinguir a reacção. Separou-se a fase orgânica, secou-se com Na2S04 e evaporou-se então para se obter um óleo incolor, que cristalizou para se obter, por repouso, o éster 4-benziloxi-2-(2,3-dibromo-propil)-fenílico do ácido (RS)-acético (5,05 g, 11,4 mmol, 97%), P.F. 72-74°C, EM: ra/e = 440,0 (M+).

Exemplo 46 Éster 2-alil-4-benziloxi-fenílico do ácido acético

Retomou-se 2-alil-4-benziloxi-fenol (2,87 g, 12 mmol) em 40 ml de anidrido acético e adicionou-se NaOAc (150 mg, 1,8 mmol) e aqueceu-se a mistura durante 18 horas à temperatura de 80°C. Após arrefecimento, evaporou-se a mistura reaccional para se obter um óleo que se distribuiu entre EtOAc e H20 (100 ml) e extraiu-se a fase aquosa com EtOAc (100 ml) e secou-se as fases orgânicas reunidas com MgS04, filtrou-se e evaporou-se para se obter o éster 2-alil-4-benziloxi-fenílico do ácido acético sob a forma de um óleo amarelo pálido (3,30 g, 11,7 mmol, 97%), EM: m/e = 282,1 (M4).

Exemplo 47 2-A1i1-4-benziloxi-fenol

Aqueceu-se à temperatura de 165°C durante 48 horas sob atmosfera de árgon l-benziloxi-4-aliloxi-benzeno (20,4 g, 84,9 mmol) dissolvido em mesitileno (150 ml). Após arrefecimento à temperatura ambiente cromatografou-se o óleo castanho resultante sobre Si02 (Merck 230-400 mesh) eluindo com EtOAc-n-Hexano (1:9) para se obter o 2-alil-4-benziloxi-fenol (17,45 g, 72,6 mmol, 85) sob a forma de um óleo amarelo pálido EM: m/e = 240,1 (M^).

Exemplo 48 1 -Benziloxi-4-aliloxi-benzeno

Aqueceu-se a refluxo em 200 ml de acetona durante 18 horas 4--benziloxifenol (20 g, 100 mmol), K2C03 (20,8 g, 150 mmol) e brometo de alilo (12,7 ml, 150 mmol). Após filtração e evaporação do solvente obteve-se 1--benziloxi-4-aliloxi-benzeno (23,8 g, 99 mmol, 99%) sob a forma de um sólido de core beige P.F. 56-57°C, EM: m/e = 240,1 (MT).

Preparação do intermediário para os exemplos 13 e 14

Exemplo 49 (S)-l-(5-Metoxi-2.3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetill-4-('4-metil-benzi1Vpipmdin-4-f>1 Suspendeu-se éster 5-metoxi-2,3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetílico do ácido (S)-tolueno-sulfónico (2,30 g, 6,88 mmol) e 4-(4-metil-benzil)-piperidin-4-ol (1,62 g, 7,9 mmol) e Na2C03 (1,10 g, 10,3 mmol) em DMF e aqueceu-se à temperatura de 110°C durante 1 hora. Após arrefecimento até à temperatura ambiente adicionou-se H20 e EtOAc (100 ml) e agitou-se a mistura, separou-se em seguida a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa com EtOAc (10 ml). Lavou-se então os extractos orgânicos reunidos com 100 ml de uma solução saturada de NaCl e secou-se a fase orgânica com Na2S04, filtrou-se e evaporou-se para se obter um óleo amarelo. Cromatografou-se esta espuma sobre Si02 (Merck 230-400 mesh) com CH2C12, e em seguida com CH2Cl2-MeOH (97:3) para se obter o (S)-l-(5-metoxi-2,3-di-hidro--benzofuran-2-ilmetil)-4-(4-metil-benzil)-piperidin-4-ol (2,20 g, 6,0 mmol, rendimento 87%) sob a forma de um óleo amarelo EM: m/e = 368,2 (Μ+ΕΓ) [a]“ = +45,8° (c=l,0, CHC13).

Seguindo o método geral do exemplo 49, preparou-se o exemplo 50.

Exemplo 50 (SI-1 -(5-Metoxi-2.3 -di-hidro-benzofuran-2-ilmetils)-4-(' 4-cloro-benzilVpíperidin-4-oI Preparou-se o composto do título EM: m/e = 387,9 (M+H4) a partir do éster 5-metoxi-2,3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetílico e do 4-(4-cloro-benzil)-piperidin-4-ol do ácido (S)-tolueno-sulfónico.

Exemplo 51

Ester 5-metoxi-2.3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetililico do ácido (S)-tolueno-sulfónico Adicionou-se gota a gota uma solução de ácido (S)-5-metoxi-2,3-di-hidro--benzofuran-2-carboxílico (2,4 g, 12,4 mmol) em THF (30 ml) a uma suspensão de L1AIH4 (0,71 g, 18,5 mmol) em THF (20 ml) no decurso de 15 minutos com arrefecimento. Aqueceu-se então a mistura a refluxo durante 1 hora, após arrefecimento adicionou-se 0,7 ml de H20 destilada seguido por 1,4 ml de NaOH 4N e 2,1 ml de H20 destilada. Secou-se a mistura completa com Na2S04, filtrou-se e evaporou-se para se obter um óleo amarelo claro (2,20 g, 12,2 mmol, 100%). Dissolveu-se este óleo em 22 ml de piridina e adicionou-se cloreto de /?-tolueno--sulfonilo (3,48 g, 18,3 mmol), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se então H20 à mistura bruta e agitou-se vigorosamente durante 10 minutos, extraiu-se com EtOAc (2x100 ml) e lavou-se a fase orgânica com 150 ml de HC1 2N seguida por 100 ml de NaCl saturado, secou-se com Na2S04 e evaporou-se para se obter um óleo amarelo. Cromatografou-se este óleo sobre Si02 (Merck 230-400 mesh) com ciclo-hexano-EtOAc (4:1) para se obter o éster 5- -metoxi-2,3-di-Mdro-benzofiiran-2-ilmetil do áicod (S)-tolueno-sulfónico (2,4 g, 7,2 mmol, 57%) sob a fonna de um sólido branco P.F. 82-84°C, EM: m/e = 334,1 (Mi1-)

Wd “ +75,1° (c=l,0, CHClj).

Exemplo 52 Ácido (S)-5-Metoxi-23-di-hidro-benzofuran-2-carboxílico A uma solução de R(+)-l -(l-naíbl)-etilamiiia (3,80 g, 22,2 mmol) em 40 ml de acetona adicionou-se ácido (RS)-5-metoxi-2,3-di-hidro-benzofuran-2-carboxílico (4,1 g, 21,1 mmol) em 80 ml de acetona e, após 2-3 minutos agitando à temperatura ambiente precipitou um sólido de cor beige, arrefeceu-se a mistura até 0-5°C e agitou-se durante mais 30 minutos. Filtrou-se o sólido e lavou-se com acetona fria (4°C) (3x20 ml) para se obter 6 g de cristais brancos, P.F. 183-190°C. Cristalizou-se este sólido duas vezes a partir de 60 ml de EtOH quente para se obter 4,0 g de cristais brancos P.F. 190-104°C. Suspendeu-se este material em EtOAc (100 ml) e lavou-se com 50 ml de HC1 1 N, extraiu-se a fase aquosa acídica com EtOAc (50 ml), lavou-se então os extractos orgânicos reunidos com 50 ml de H20 destilada e secou-se então com Na2S04 e evaporou-se para se obter o ácido (S)-5-metoxi-2,3-di--hidro-benzofuran-2-carboxílico (2,3 g, 11,8 mmol, 77%) sob a forma de um sólido cristalino amarelo pálido P.F. 85-87°C, EM: m/e = 194,2 (MÁ [α]“ = -9,2° (c=l,0, EtOH).

Exemplo 53 Ácido (RSV5-Metoxi-2.3 -di-hidro-bepzofuran-2-carboxílico A uma suspensão de ácido de 5-metoxi-benzofuran-2-carboxílico (14 g, 72,8 mmol) em MeOH (600 ml) adicionou-se aparas de magnésio (10,6 g, 437 mmol) c agitou-se mecanicamente e de maneira vigorosa a mistura durante 2 horas mantendo a temperatura inferior a 30°C. Decorridas 2 horas, adicionou-se mais magnésio (10,6 g, 437 mmol) e agitou-se a mistura durante mais 4 horas mantendo novamente a temperatura inferior a 30°C. Decorridas 6 horas, concentrou-se a mistura até ~100 ml e adicionou-se 600 ml de H20 destilada e ajustou-se o pH até 1-2 com ácido sulíurico IN. Extraiu-se a mistura bruta com EtOAc (2x300 ml) e lavou-se os extractos reunidos com 200 ml de H20. Secou-se a fase orgânica reunida com Na2S04, filtrou-se e evaporou-se para se obter um sólido amarelado que se recristalizou em 100 ml de tolueno quente para se obter cristais amarelos P.F. 98--100°C, EM: m/e = 194,1 (M*).

Seguindo o método geral do exemplo 49 preparou-se o composto do exemplo 54.

Exemplo 54 fRVl-('5-Metoxi-2.3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetilV4-(4-metil-benzil')-pineridin-4-ol

Preparou-se o composto do título (2,40 g, 6,53 mmol, rendimento 76%) sob a forma de um óleo amarelo EM: m/e = 368,2 (M+H*) [a]^0 = -44,0° (c=l,0, CHC13) a partir de éster 5-metoxi-2,3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetil do ácido (R)-tolueno--sulfónico.

Seguindo o método geral do exemplo 51, preparou-se o composto do exemplo 55.

Exemplo 55 Éster 5-metoxi-2.3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetílico do ácido fRVtolueno-sulfónico

Preparou-se o composto do título (3,0 g, 9,0 mmol, rendimento 63%) sob a forma de um sólido branco P.F. 82-84°C, EM: m/e = 334,1 (Μ*) [α]ρ= -74,9° (c=l,0, CHCI3) >99% e.e. mediante HPLC em fase quiral a partir do ácido (R)-5--metoxi-2,3-di-hidro-benzofuran-2-carboxílico.

Exemplo 56

Acido (RI-5-Metoxi-2.3 -di-lndro-benzofuran-2(R)-carboxílieo A uma solução de S(-)-l-(l-naftil)-etilamina (7,21 g, 41,6 mmol) em acetona (80 ml) adicionou-se ácido (RS)-5-metoxi-2,3-di-hidro-benzofuran-2-carboxílico (7,70 g, 39,6 mmol) em acetona (150 ml) após 2-3 minutos agitando à temperatura ambiente precipitou um sólido de cor beige, airefeceu-se a mistura até 0-5°C e agitou-se durante mais 30 minutos. Filtrou-se 0 sólido e lavou-se com acetona fria (3x20 ml) (4°C) para se obter cristais de cor branca 9,90 g, P.F. 145-160°C. Recristalizou-se este sólido duas vezes em 125 ml de EtOH quente para se obter 4,75 g de cristais brancos P.F. 185-194°C. Suspendeu-se este material em EtOAc (100 ml) e lavou-se com 50 ml de HC1 IN, extraiu-se a fase aquosa acídica com EtOAc (50 ml), lavou-se então os extractos orgânicos reunidos com 50 ml de H20 destilado e secou-se então com Na2S04 e evaporou-se para se obter o ácido (R)-5--metoxi-2,3-di-hidro-benzofuran-2-carboxílico (2,5 g, 12,9 mmol, 65%) sob a forma de um sólido cristalino amarelo pálido P.F. 85-87°C, EM: m/e = 194,1 (Μ*) [α]^ = +9,8° (c=l,0, EtOH).

Exemplo 57

Mistura de (1RS.2RS) e (1RS. 2SR')-2-r4-benziloxi-4-('4-metil-henzilVpiperidina-l--ilmetin-indan-1,5-diol

Aqueceu-se à temperatura de 60°C durante 20 horas 5-benziloxi-indan-l-ona (2,38 g, 10 mmol), cloridrato de 4-(4-metil-benzil)-piperidm-4-ol (2,41 g, 10 mmol) e paraformaldeído (0,3 g, 10 mmol) em DMF (20 ml). Após arrefecimento, adicionou-se EtOAc (150 ml), 200 ml de água destilada e 4 ml de NH4OH a 25% e agitou-se a mistura Extraiu-se ainda a fase aquosa com EtOAc (150 ml) e lavou-se os extractos orgânicos reunidos com NaCl saturado (2x100 ml) e secou-se com Na2S04, para se obter um óleo amarelo após evaporação. Dissolveu-se este óleo em THF (40 ml) e adicionou-se no decurso de 30 minutos a uma suspensão de L1AIH4 (1,87 g, 50 mmol, 5 eq.) em THF (50 ml) com arrefecimento com gelo (5-15°C). Deixou-se então a mistura sob agitação durante mais 2 horas à temperatura ambiente, extinguiu-se a reacção mediante adição de 2 ml de água destulada, 4 ml de NaOH 4N e em seguida 4 ml e água e agitou-se vigorosamente durante 15 minutos. Secou-se então a mistura completa com Na2S04, filtrou-se, lavou-se com THF e evaporou-se para se obter um óleo viscoso. Cromatografou-se o produto bruto sobre Si02 (Merck 230-400 mesh) eluindo com CH2Cl2-MeOH (97:3) em seguida com CH2Cl2-MeOH (9:1) para se obter uma espuma branca que pode ser cristalizada a partir de EtOAc-Et20 para se obter (1RS,2RS) e (lRS,2SR)-2-[4-benziloxi-4-(4--metil-benzil)-piperidina-l-ilmetil]-indan-l,5-diol sob a forma de cristais brancos (1,89 g, 4,13 mmol, 41%), P.F. 131-132°C, EM: m/e = 458,2 (Μ+ΚΓ).

Exemplo 58 5 -Benziloxi-indan-1 -ona

Aqueceu-se à temperatura de 100°C durante 1 hora uma mistura de 5--hidroxi-indan-l-ona (5,3 g, 35,7 mmol), KJ (0,6 g, 3,6 mmol) e K2C03 (6,17 g, 44,6 mmol) e brometo de benzilo (4,66 ml, 39,3 mmol) em DMF (50 ml). A adição de H2O (150 ml) e extracção com EtOAc (3x50 ml), lavando a fase orgânica com 100 ml de uma solução saturada de NaCl e secando com MgS04 e a evaporação proporcionou um sólido castanho. Recristalizou-se este material duas vezes a partir de EtOH para se obter a 5-benziloxi-indan-l-ona (6 g, 25,17 mmol, 70%), sob a forma de cristais amarelos, P.F. 105-106°C, EM: m/e = 238,1 (M4).

Exemplo 59 5-Benziloxi-indan-l -ona

Aqueceu-se à temperatura de 142°C durante 1 hora sob atmosfera de árgon 5--metoxi-indan-l-ona (8 g, 49,3 mmol), e sal de sódio do 4-terc.-butil-2-metil-benzenotiol (11,92 g, 59,2 mmol). Após arrefecimento à temperatura ambiente, adicionou-se 80 ml de água seguido por 80 ml de HC1 IN e 120 ml de EtOAc. Agitou-se a mistura e extraiu-se a fase aquosa com EtOAc (100 ml), lavou-se os extractos orgânicos reunidos com 100 ml de uma solução saturada de NaCl e secou-se com Na2S04, filtrou-se e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre S12O (Merck 230-400 mesh) eluindo com EtOAc-n-Hexano (2:3), para se obter a 5--hidroxi-indan-l-ona (3,55 g, 22,6 mmol, 45,9%) sob a forma de cristais cor de laranja P.F. 185-187°C, EM: m/e = 148,2 (M4).

Exemplo 60 (RS)-1 -(5 -Metoxi-2.3 -di-hidro-1 H-indol-2-ilmetil)-4-(4-metil-benzil-)-piperidin-4--ol A uma solução de (RS)-l-[5-metoxi-l-(tolueno-4-sulfonil)-2,3-di-hidro-lH-indol-2-ilmetil]-4-(4-metil-benzil)-piperidin-4-ol (300 mg, 0,576 mmol) em tolueno (15 ml) adicionou-se hidreto de sódio e bis(2-metoxi-etoxx)-ahimínio (3,5 M em THF) (0,66 ml, 2,31 mmol) e aqueceu-se a mistura a refluxo durante 18 horas. Após 48 /? iís· ' s#

/<-. A ____> arrefecimento, adicionou-se NaOH 2N até pH 14, extraiu-se a mistura com EtOAc (3x25 ml) e lavou-se os extractos reunidos com 25 ml de NaCl saturado, secou-se com (Na^SC^), filtrou-se em seguida e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre Si02 (Merck 230-400 mesh) eluindo com EtOAc-ciclo-hexano-Et3N (9:10:1) para se obter o (RS)-l-(5-metoxi-2,3-di-hidro-lH-indol-2-ilmetil)-4-(4-metil--benzil)-piperidin-4-ol sob a forma de um óleo viscoso amarelo (158,4 mg, 0,433 mmol, 75%), EM: m/e = 367,3 (M+H*).

Exemplo 61 (RS)-1 - Γ5 -Metoxi-1 -(tolueno-4-sulfonil)-2.3 -di-hidro-1 H-indol-2-ilmetill-4-( 4-me-til-benzil-)-DÍperidm-4-ol

Aqueceu-se éster 5-metoxi-1 -(tolueno-4-sulfonil)-2,3 -di-hidro-1 H-indol-2--ilmetílico do ácido (RS)-tolueno-4-sulfónico (200 mg, 0,41 mmol) e 4-(4-metil--benzil)-piperidin-4-ol (337 mg, 1,64 mmol) em 10 ml de mesitileno durante 20 horas à temperatura de 140°C. Após arrefecimento adicionou-se HC1 4N até pHl e extraiu-se a mistura com EtOAc (3x25 ml), secou-se os extractos (Na2SC>4), fíltrou--se e evaporou-se. A purificação do material bruto sobre Si02 (Merck 230-400 mesh) eluindo com EtOAc-ciclo-hexano-Et3N (9:10:1) proporcionou o composto do título sob a forma de um óleo amarelo (155,9 mg, 0,3 mmol, 73%), EM: m/e = 521,4 (M+H*).

Exemplo 62 Éster 5-metoxi-l-(tolueno-4-sulfonil)-2.3-di-hidro-lH-indol-2-ilmetílico do ácido (RS)-tolueno-4-sulfómco

Agitou-se durante 18 horas à temperatura ambiente (RS)-(5-metoxi-2,3-di--hidro-1 H-indol-2-il)-metanol (100 mg, 0,46 mmol), cloreto de /?-tolueno-sulfonilo 49 / & * (177 mg, 0,93 mmol), trieíilamina (0,21 ml, 1,48 mmol) e N,N-dimetilamino--piridina (2 mg) em CH2C12 (5 ml). Adicionou-se 10 ml e HC1 IN, extraiu-se a mistura com CH2C12 (2x50 ml) e lavou-se os extractos com uma solução saturada de NaCl (20 ml) e secou-se (Na2SC>4). Cromatografou-se o material bruto sobre Si02 (Merck 230-400 mesh) eluindo com EtOAc-ciclo-hexano-EtjN (9:10:1) para se obter um composto do título sob a forma de um óleo amarelo (172,8 mg, 0,35 mmol, 76%), EM: m/e = 488,0 (M+bT).

Exemplo 63 rRSV(5-Metoxi-2.3-di-hidro-lH-indol-2-il')-metanol

Adicionou-se gota a gota éster metílico do ácido (RS)-5-metoxi-2,3-di-hidro--lH-indol-2-carboxílico (2,5 g, 12,06 mmol) em THF (130 ml) a uma suspensão de LÍAIH4 em THF (80 ml) à temperatura de 4°C, e deixou-se a mistura sob agitação à temperatura ambiente durante a noite e aqueceu-se então até 65 °C durante 4 horas. Após arrefecimento, adicionou-se cautelosamente 20 ml de água e agitou-se a mistura durante minutos, fíltrou-se então e extraiu-se o filtrado com EtOAc (3x50 ml), lavou-se os extractos com 50 ml de uma solução saturada de NaCl, secou-se Na2S04, filtrou-se e evaporou-se. Cromatografou-se um óleo bruto sobre Si02 (Merck 230-400 mesh) eluindo com CH2Cl2-MeOH (9:1) para se obter (RS)-5--metoxi-2,3-di-hidro-lH-indol-2-il)-metanol sob a forma de um óleo amarelo (1,41 g mg, 7,86 mmol, 65%), EM: m/e = 179,1 (M+).

Exemplo 64 Éster metílico do ácido iRSl-5-Metoxi-2.3-di-hidro-lH-indol-2-carboxílico

Ao éster metílico do ácido 5-metoxi-lH-indol-2-carboxílico (5 g, 22,8 mmol) em MeOH (150 ml) adicionou-se aparas de magnésio (2,2 g, 91,6 mmol, 4 eq.) e 50 50 / & / )/', y y agitou-se mecanicamente de maneira vigorosa a mistura (10-30°C) durante 2 horas. Adicionou-se HC14N (até pHl-2), em seguida NH4OH a 25% (até pH 7) e extraiu--se a mistura com EtOAc (4x100 ml). Lavou-se os extractos reunidos com 50 ml de uma solução saturada de NaCl, secou-se Na2S04, filtrou-se e evaporou-se. Cromatografou-se um óleo verde bruto sobre S1O2 (Merck 230-400 mesh) eluindo com EtOAc-n-Hexano (1:3) para se obter o composto do título (3,21 g, 15,5 mmol, 68%) sob a forma de um sólido amarelo P.F. 59-61 °C, EM: m/e = 207,1 (M+).

Exemplo 65 Éster etílico do ácido 5-Metoxi-lH-indol-2-carboxílico

Aqueceu-se a refluxo durante 18 horas ácido 5-metoxi-lH-indol-2--carboxílico (10 g, 52,3 mmol) em EtOH (400 ml) contendo 7 ml de H2S04 a 36%. Após arrefecimento neutralizou-se a mistura com NaOH 2N (até pH 7) e extraiu-se com EtOAc (3x150 ml), lavou-se os extractos reunidos com NaHC03 a 10% (2x50 ml), secou-se (MgS04), filtrou-se e evaporou-se para se obter o éster etílico do ácido 5-metoxi-lH-mdol-2-carboxíIico sob a forma de um sólido castanho (9,52 g, 43,3 mmol, 82%) P.F. 154-155°C, EM: m/e = 219,1 (M*).

Preparação dos intermediários para os exemplos 22 e 23.

Exemplo 66 (RS)-N-(2-Bromometil-2.3-di-hidro-benzofuran-5-ilVmetanosulfonamida

Dissolveu-se (RS)-2-bromometU-2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilamina (410 mg, 1,80 mmol), cloreto de metanol-sulfonilo (206 mg, 1,8 mmol), Et3N (182 mg, 1,80 mmol) em CH2C12 (50 ml) e agitou-se durante a noite à temperatura ambiente. Evaporou-se então o solvente e cromatografou-se o resíduo sobre Si02 (Merck 230--400 mesh) eluindo com CH2Cl2-MeOH (95:5) para se obter a (RS)-N-(2- bromometil-2,3-di-tadro-benzofman-5-il)-metanosulfonamida (516 mg, 94%) sob a forma de um óleo. EM: m/e = 305,9 (M-H+).

Preparou-se a (RS)-2-bromometil-2,3 -di-hidro-benzofuran-5 -í lamina seguindo o processo descrito no exemplo 44.

Preparação dos intermediários para os exemplos 24 e 25.

Exemplo 67 (RSVl-('6-Metoxi-2.3-di-hidro-benzofuran-5-ilmetilV4-(4-metil-berLzilVpiperidin-4- -ol

Dissolveu-se éster 6-metoxi-2,3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetil do ácido (RS)--tolueno-4-sulfónico (110 mg, 0,33 mmol) e 4-(4-metil-benzil)-piperidm-4-ol (148 mg, 0,72 mmol) em DMF (3 ml) e aqueceu-se à temperatura de 130°C durante 1 hora. Evaporou-se então a DMF, dissolveu-se o resíduo em CH2C12 (5 ml) e lavou-se com 5 ml de água. Secou-se a fase orgânica sobre Na2S04 e concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre Si02 (Merck 230-400 mesh) eluindo com CH2C12--MeOH (19:1) para se obter a (RS)-l-(6-metoxi-2,3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetil)--4-(4-metd-benzil)-piperidin-4-ol (80 mg, 66%) sob a forma de um óleo amarelo, EM: m/e = 368,4 (M+FF).

Exemplo 68 Éster 6-metoxi-2.3-di-hidro-beazofuran-2-ilmetílico do ácido (RSVtolueno-4--sulfónico A uma solução de (RS)-(6-metoxi-2,3-di-hidro-benzofuran-2-il)-metanol (0,09 g, 0,5 mmol), Et3N (0,1 ml, 0,75 mmol), DMAP (1 mg, 0,01 mmol) em CH2C12 (1,5 ml) à temperatura de 0°C adicionou-se, gota a gota, uma solução de cloreto de p-tolueno-sulfonilo (115 mg, 0,6 mmol). Deixou-se aquecer a mistura 52 / \ y

C-' ·:>\ J reaccional até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 horas antes da adição de 2 ml de H20. Extraiu-se a fase aquosa com CH2C12 (2x5 ml). Secou-se as fases orgânicas reunidas sobre Na2S04 e concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre Sí02 (Merck 230-400 mesh) eluindo com n-Hexano-EtOAc (4:1) para se obter o éster 6-metoxi-2,3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetil do ácido (RS)-tolueno-4-sulfónico (120 mg, 72%) sob a forma de um óleo incolor, EM: m/e = 334 (M*).

Exemplo 69 1 -(6-Metoxi-benzofuran-2-ilmetil)-4-(4-metil-benzil)-PÍperidm-4-ol A uma solução de 6-metoxi-2-benzofuran-metanol (89 mg, 0,5 mmol) em dioxano (3 ml) à temperatura ambiente adicionou-se, gota a gota, SOCl2 (0,11 ml, 1,5 mmol). Após 1,5 horas, concentrou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente sob alto vazio. Dissolveu-se o resíduo em 3 ml de dioxano e tratou-se com 4-(4-metil-benzil)-piperidin-4-ol (225 mg, 1,1 mmol). Após agitação durante 17 horas à temperatura ambiente, evaporou-se o solvente. Retomou-se o resíduo em 4 ml de H20 e extraiu-se com CH2C12 (6x4 ml). Secou-se as fases orgânicas reunidas sobre Na2S04 e concentrou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre Si02 (Merck 230--400 mesh) eluindo com CH2Cl2-MeOH (19:1) para se obter o l-(6-metoxi--benzofuran-2-ilmetil)-4-(4-metil-benzil)-piperidin-4-ol (140 mg, 77%) sob a forma de um óleo amarelo, EM: m/e = 366,3 (M+lf).

Exemplo 70 <RS)-(6-Metoxi-2.3-di-hidro-benzofuran-2-il)-metanol

Adicionou-se gota a gota uma solução de ácido (RS)-6-metoxi-2,3-di-hidro--benzofuran-2-carboxílico (158 mg, 0,813 mmol) em THF (2 ml) em uma suspensão à temperatura de 0°C de L1AIH4 (31 mg, 0,813 mmol) em THF (2 ml). Após 30 minutos agitando à temperatura de 0°C, deixou-se a mistura reaccional a refluxo durante 30 minutos. Arrefeceu-se então a mistura até 0°C e tratou-se sucessivamente com H20 (0,05 ml), 0,05 ml de NaOH 5N, 0,15 ml de H20. Após 20 minutos de agitação à temperatura ambiente, adicionou-se EtOAc seguido por Na2S04. Filtrou--se o sólido assim obtido e evaporou-se o filtrado. Cromatografou-se o resíduo sobre Si02 (Merck 230-400 mesh) eluindo com n-Hexano-EtOAc (4:1) para se obter o (RS)-(6-metoxi-2,3-di-hidro-benzofuran-2-il)-metanol (102 mg, 70%) sob a forma de um óleo incolor, EM: m/e =180 (M4-).

Seguindo o método do exemplo 70 preparou-se o composto do exemplo 71.

Exemplo 71 6-Metoxi-2-benzofuran-metanol

Preparou-se o composto do título EM: m/e = 178 (M4-), a partir do ácido 6--metoxi-2-benzofuran-carboxílico.

Seguindo o método do exemplo 53 preparou-se o composto do exemplo 72.

Exemplo 72 Ácido (RSV6-Metoxi-2.3 -di-ludro-benzofuran-2-carboxílico

Preparou-se o composto do título P.F. 108-110°C EM: m/e =194 (M4), a partir do ácido 6-metoxi-2-benzofuran-carboxílico.

Preparou-se o ácido 6-metoxi-2-benzofuran-carboxílico de acordo com a literatura: S. Tanaka, J. Am. Chem. Soc. 73,1951, 872

Exemplo 73 IRSÍ^-Benzil-l -(6-ben2Íloxi-croman-2-ilmetil')-piDeridiji-4-ol

Aqueceu-se a refluxo durante 18 horas sob atmosfera de árgon (RS)-6--benziloxi-2-bromometil-croman (0,52 g, 1,56 mmol) e 4-(benzil)-piperidin-4-ol (0,66 g, 3,43 mmol) em tolueno (20 ml). Após eliminação do solvente cromatografou-se a mistura bruta sobre Si02 (Merck 230-400 mesh) CH2Cl2-MeOH--NH4OH (100:5:0,25) para se obter o composto do título (RS)-4-benzil-l-(6-benziloxi-croman-2-ilmetil)-piperidin-4-ol sob a forma de um óleo amarelo (0,6 g, 1,35 mmol, 86%), EM: mie = 444,5 (M+Hf).

Exemplo 74 (RS)-6-Benziloxi-2-bromometil-cromano

Aqueceu-se em acetonitrilo à temperatura de 80°C durante 4 horas (RS)-6--benziloxi-(croman-2-il)-metanol (0,97 g, 3,58 mmol) e Ι,Γ-carbonildiimidazol (0,58 g, 3,58 mmol) e brometo de alilo (19,9 mmol). Evaporou-se então a mistura bruta até à secura e cromatografou-se sobre Si02 (Merck 230-400 mesh) eluindo com CH2C12. Isto proporcionou o (RS)-6-benziloxi-2-bromometil-cromano (0,28 g, 0,84 mmol, 23%) sob a forma de um sólido branco P.F. 61-63°C, EM: mie = 332,0 (M+).

Exemplo 75 (RSV6-Benziloxi-(croman-2-ií)-metanol A uma suspensão agitada de L1AIH4 (0,352 g, 9,26 mmol) em THF à temperatura de 10°C adicionou-se uma solução de ácido (RS)-6-hidroxi-croman-2--carboxílico (1,2 g, 6,18 mmol) em THF (25 ml) no decurso de 15 minutos. Após ter deixado aquecer até à temperatura ambiente, adicionou-se 25 ml de HC1 4N e 100 ml de EtOAc e agitou-se a mistura. Extraiu-se a fase aquosa com EtOAc (100 ml) e lavou-se os extractos orgânicos reunidos com 50 ml de NaCl saturado, secou-se com

Na2S04 e evaporou-se. Retomou-se o sólido resultante com 50 ml de acetona, em seguida adicionou-se K2CO3 (0,94 g, 6,8 mmol) e brometo de benzilo (0,81 ml, 6,8 mmol) e aqueceu-se a mistura a refluxo durante 18 horas. Filtrou-se a mistura reaccional, evaporou-se até à secura e cromatografou-se sobre Si02 (Merck 230-400 mesh) eluindo com EtOAc-ciclo-hexano (3:7) para se obter o (RS)-6-benziloxi--(croman-2-il)-metanol (1,0 g, 3,7 mmol, 60%) sob a forma de um sólido branco P.F. 80-82°C, EM: m/e = 270,1 (M+).

Exemplo 76 Ácido (RS)-6-Hidroxi-croman-2-carboxílico

Aqueceu-se conjuntamente à temperatura de 180°C durante 2 horas sob atmosfera de árgon com agitação ácido (RS)-6-metoxi-croman-2-carboxílico (1,12 g, 5,37 mmol) e cloridrato de piridínio (11,2 g, 96,6 mmol). Após arrefecimento até à temperatura ambiente adicionou-se H20 (100 ml) e EtOAc (50 ml) e agitou-se. Extraiu-se a fase aquosa com EtOAc (50 ml) e lavou-se os extractos orgânicos reunidos com 50 ml de uma solução saturada de NaCl e em seguida secou-se com Na2S04 e evaporou-se para se obter o ácido (RS)-6-hidroxi-croman-2-carboxílico sob a forma de cristais brancos (0,94 g, 4,84 mmol, 90%) P.F. 175-177°C, EM: m/e = 194,1 OVT).

Exemplo 77 Ácido (RS~)-6-Metoxi-croman-2-carboxilico

Aqueceu-se à temperatura de 60°C durante 5 horas sob atmosfera de hidrogénio uma mistura agitada vigorosamente de ácido 6-metoxicromenona-2--carboxílico (2,20 g, 10 mmol) e Pd/C (10%), (300 mg) e 200 ml de ácido acético. Eliminou-se o catalisador e evaporou-se a solução para se obter o ácido (RS)-6- 56 56

-metoxi-croman-2-carboxílico (2,04 g, 9,8 mtnol, 98%) sob a forma de cristais amarelados P.F. 131-135°C, EM: m/e = 208,1 (M1).

Lit: N. Cohen et. al. J. Med. Chem., 1989, 32, 1842-1860.; e D. T. Witaik et al., J. Med. Chem., 1971,14, 758-766.

Exemplo 78 (1RS.2RSV1 -('6-Benziloxi-l -hidroxi-1.2.3.4-tetra-hidΓo-naftalen-2-ilmetily4-faletil--benall-pÍDeridin-4-ol

Adicionou-se gota a gota (RS)-6-benziloxi-2-[4-hidroxi-4-(4-metil-benzil)--piperidin-l-ilmetil]-3,4-di-hidro-2H-naftalen-l-ona (1,30 g, 2,77 mmol) em THF (15 ml) a uma suspensão de L1AIH4 (0,6 g, 15,5 mmol) em THF (20 ml) no decurso de 15 min (5-10°C) e agitou-se em seguida à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Adicionou-se 1 ml de H20 destilada e 2 ml de NaOH 4N seguido por mais 2 ml de H20 para extinguir a reacção e agitou-se vigorosamente durante 15 minutos, secou-se então a mistura com Na2S04, filtrou-se e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo líquido bruto resultante sobre Si02 (Merck 230-400 mesh) eluindo com CH2Cl2-Me0H-NH40H (100:5:0,25) para se obter o composto do título sob a forma de uma espuma branca (0,75 g, 1,6 mmol, 57%), EM: m/e = 472,4 (M+H4).

Seguindo o método geral do exemplo 78, preparou-se o exemplo 79.

Exemplo 79 (1 RS.2RS V1 -(6-Ben zi loxi -1 -bidroxi-1.2.3.4-tetra-hidro-naftalen-2-ilmetili-4-benzil--piperidin-4-ol

Obteve-se o composto do título sob a forma de um óleo incolor EM: m/e = 458,6 (M+H4), preparado a partir da (RS)-2-(4-berLZil-4-hidroxi-piperidin-1 -ilmetil)--6-benziloxi-3,4-di-hidro-2H-naftalen-1 -ona.

Exemplo 80 ('RSV6-Bemiloxi-2-r4-hidroxi-4-('4-inetil-benzil)-piperidm-l-ilmetin-3.4-di-hidro--2H-naftalen-l -ona

Aqueceu-se à temperatura de 70°C durante 17 horas 6-benziloxi-l-tetralona (1,26 g, 5 mmol), cloridrato de 4-(4-metil-beiml)-piperidin-4-ol (1,20 g, 5 mmol) e paraformaldeído (150 mg, 5 mmol) em DMF (10 ml). Distribuiu-se a mistura bruta entre 150 ml de H20 destilada, 2 ml de NH4OH a 25% e EtOAc (100 ml). Extraiu-se ainda a fase aquosa com EtOac (100 ml), e lavou-se os extractos orgânicos reunidos duas vezes com 100 ml de uma solução saturada de NaCl, secou-se Na2S04, filtrou--se e evaporou-se para se obter um óleo de cor laranja. A cromatografía sobre Si02 (Merck 230-400 mesh) eluindo com EtOAc-Et3N (19:1) proporcionou a (RS)-6--benziloxi-2-[4-hidroxi-4-(4-metil-benzil)-piperidm-1 -ilmetil]-3,4-di-hidro-2H--naftalen-l-ona sob a forma de um óleo de cor âmbar (1,34 g, 2,85 mmol, 57%), EM: m/e = 470,3 (Μ+ΕΓ).

Seguindo o método geral do exemplo 80, preparou-se o exemplo 81.

Exemplo 81 (RSV2-(4-Benzi1 -4-hidroxi-piperidin-1 -ilmetil)-6-benziloxi-3.4-di-hidro-2H-nafta-len-l-ona

Obteve-se o composto do título sob a forma de um óleo amarelo EM: m/e = 456,5 (M+H*), preparado a partir de 6-benziloxi-l-tetralona, cloridrato de 4-benzil--4-hidroxi-piperidina e paraformaldeído.

Exemplo 82 6-Benziloxi-l -tetralona

Aqueceu-se a refluxo durante 2,5 horas 6-hidroxi-l-tetralona (10 g, 61,65 mmol), brometo de benzilo (8,1 ml, 67,82 mmol) e K2C03 (21,3 g, 154 mmol) em 40 ml de acetona. Após filtração e evaporação do solvente acidificou-se o material do pHl com HC1 IN e distribuiu-se entre H20 (150 ml) e EtOAc (150 ml). Extraiu--se ainda a fase aquosa com EtOAc (100 ml) e secou-se os extractos (Na2S04) filtrou-se e evaporou-se para se obter a 6-benziloxi-l-tetralona sob a forma de um sólido de cor laranja (12,37 g, 49,3 mmol, 80%) P.F. 97-100°C, EM: m/e = 252,1 (MT).

Exemplo 83 6-Hidroxi-1 -tetralona

Retomou-se a 6-metoxi-l-tetralona (80 g, 453 mmol) em 270 ml de HBr a 48% à temperatura de 4°C e agitou-se em seguida à temperatura ambiente durante 4 horas. Adicionou-se 1 1 de H20 destilada com arrefecimento até 4°C e filtrou-se o precipitado sólido, lavou-se com H20 e recristalizou-se duas vezes em EtOH-H20 (4:1) para se obter a 6-hidroxi-l-tetralona sob a forma de um sólido de cor beige (59,7 g, 368 mmol, 81%) P.F. 153-155°C, EM: m/e =162,1 (M1).

Exemplo 84 (RSVl-(6-Metoxi-1.2.3.4-tetra-hidro-naftalen-2-ilmetill-4-f4-metil-benzilVpiperi- din-4-ol

Aqueceu-se à temperatura de 140°C durante 20 horas éster 6-metoxi-l,2,3,4--tetra-hidro-naftalen-2-ilmetílico do ácido (RS)-tolueno-4-sulfónico (1,32, 3,81 mmol) e 4-(metil-benzil)-piperidin-4-ol (3,13 g, 15,24 mmol) em misetileno (100 ml). Após evaporação do solvente distribuiu-se o material bruto entre CH2C12 (50 59 ml) e 30 ml de NaHC03 a 5%, extraiu-se a fase aquosa com CH2C12 (2x100 ml), lavou-se com 50 ml de uma solução saturada de NaCl, secou-se (Na2S04), filtrou-se e evaporou-se. Cromatografou-se o produto bruto sobre Si02 (Merck 230-400 mesh) eluindo com EtOAc-n-Hexano (1:3) e em seguida a (1:1), para se obter o (RS)-l-(6--metoxi-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-2-ilmetil)-4-(4-metil-benzil)-piperidin-4-ol sob a forma de um sólido de cor branca (972 mg, 2,56 mmol, 67,3%) P.F. 91-94°C, EM: m/e = 380,3 (M+H1).

Exemplo 85 Éster 6-Metoxi-1.2.3.4-tetra-bidro-naftalen-2-ilmetilico do ácido ('RS)-tolueno-4--sulfónico

Agitou-se conjuntamente à temperatura ambiente durante 24 horas (RS)-(6--metoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-2-il)-metanol (939 mg, 4,88 mmol), cloreto de jo-tolueno-sulfonilo (934 mg, 4,9 mmol), trietilamina (1,12 ml, 7,88 mmol) e N,N--dimetil-aminopiridina (10 mg) em CHSC12 (10 ml). A acidificação com HC1 IN (pH 1-2), a extracção da fase aquosa com CH2C12 (2x20 ml), a secagem (Na2S04), a filtração e a evaporação proporcionou o produto bruto que se cromatografou sobre Si02 (Merck 230-400 mesh) eluindo com EtOAc-n-Hexano (1:3) para se obter o composto do título sob a forma de um óleo incolor (1,37 g, 3,95 mmol, 81%), EM: m/e = 346,1 (M*).

Exemplo 86 ÍRSVt 6-Metoxi-1.2,3,4-tetra-hidro-naftalen-2-il Vmetanol

Adicionou-se gota a gota éster etílico do ácido (RS)-6-metoxi-l,2,3,4--tetra-hidro-naftaleno-2-carboxílico (1,39 g, 5,93 mmol) em THF (20 ml) a uma suspensão de L1AIH4 (473 mg, 12,46 mmol) à temperatura de 0-10°C no decurso de 15 minutos. Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora à temperatura ambiente, extinguiu-se então mediante adição de 15 ml de NaOH 4N e 20 ml de água. Após agitação vigorosa durante 15 minutos extraiu-se a mistura com EtOAc (25 ml), extraiu-se ainda a fase aquosa com EtOAc (2x25 ml), lavou-se os extractos orgânicos reunidos com 30 ml de uma solução saturada de NaCl, secou-se (Na2S04), filtrou-se e evaporou-se, para se obter o produto bruto sobre a forma de um óleo límpido. A purificação cromatográfica sobre Si02 (Merck 230-400 mesh) eluindo com EtOAc-n-Hexano (1:3) produziu o (RS)-(6-metoxi-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen--2-il)-metanol sob a forma de um óleo incolor (989 mg, 5,14 mmol, 86%), EM: m/e = 192,1 (M*)·

Exemplo 87 Éster etílico do ácido tRSV('6-Metoxi-1.2.3.4-tetra-hidro-naftaleno-2-carboxílico

Agitou-se vigorosamente sob atmosfera de hidrogénio durante 3 horas à temperatura ambiente éster etílico do ácido (RS)-6-metoxi-I-oxo-l,2,3,4--tetra-hidro-naftaleno-2-carboxílico (2,0 g, 8,05 mmol) em MeOH (20 ml) e Pd/C (10%), (200 mg). Eliminou-se o catalisador e evaporou-se o solvente para se obter um óleo que se purificou mediante cromatografia sobre Si02 (Merck 230-400 mesh) eluindo com EtOAc-n-Hexano (1:9) para se obter o éster etílico do ácido (RS)-(6--metoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-naítaleno-2-carboxílico sob a forma de um óleo incolor (1,88 g, 6,14 mmol, 76%), EM: m/e = 234,1 (M*).

Exemplo 88 Éster etílico do ácido (RS)-6-Metoxi-l-oxo-L2.3.4-tetra-hidro-naftaleno-2--carboxílico t t

Aqueceu-se conjuntamente à temperatura de 65°C durante 18 horas 6-metoxi-tetralona (10 g, 56,75 mmol), carbonato de dietilo (20,6 ml, 170,2 mmol) e hidreto de sódio (5,06 g, 210,8 mmol) em THF (400 ml). Após arrefecimento, adicionou-se cuidadosamente ácido acético glacial (15 ml, 250 mmol) seguido por tolueno (2x200 ml) e co-evaporou-se em seguida para eliminar o ácido acético em excesso. Retomou-se o resíduo em EtOAc (400 ml), H20 (400 ml) e agitou-se, extraiu-se a fase aquosa com EtOAc (2x100 ml) e lavou-se os extractos orgânicos reunidos com 100 ml de uma solução saturada de NaCl, secou-se (Na2S04), filtrou--se e lavou-se. Cristalizou-se o produto bruto em EtOAc-n-Hexano para se obter o composto do título sob a forma de um sólido amarelo (8,3 g, 33,4 mmol, 58%), EM: m/e = 248,1 (M+).

Lisboa, 19 de Novembro de 2001

JOSÉ DE SAMPAIO Λ.Ο.Ρ.Ι.

Claims

Reivindicações 1. Composto de fórmula geral

na qual o símbolo X representa -O-, -NH-, -CH2, -CH=, -CHOH-, -S-, -SO- ou -S02-; os símbolos R!-R4 representam, independentemente um do outro, cada nm, um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi, alquil-Ci-C4-sulfonilamino, 1- ou 2--imidazolilo ou acetamido; os símbolos R5-R8 representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou grupo hidroxi, alquilo C]-C4, alcoxi-Ci-C4, trifluorometilo ou trifluorometiloxi; os símbolos a e b representam, cada um, independentemente um do outro, uma ligação dupla ou não, com a condição de quando o símbolo “a” representa uma ligação dupla, então o símbolo “b” não pode representar uma ligação dupla; o símbolo n representa 0-2; o símbolo m representa 1-3; o símbolo p representa o número 1 e os seus sais de adição aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto o símbolo X representar -0-. 2 / > yí
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, escolhido de entre o grupo seguinte: (RS)-l-(5-hidroxi-2,3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetil)-4-(4-metil-benzil)-pipe- ridina-4-ol, (RS)-4-benzil-l-(5-Wdroxi-2,3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetil)-piperidina-4--ol, (RS)-4-(4-fluoro-benzil)-1 -(5-hidroxi-2,3 -di-hidro-benzofiiran-2-ilmetil)-pi-peridina-4-ol, (RS)-4-(4-etil-benzil)-l-(5-Mdroxi-2,3-di-hidro-benzofuran-2-ilmetil)-pipe- ridina-4-ol, (S)-l-(5-hidroxi-2,3-di-hidro-benzofuran-2-iimetil)-4-(4-metil-benzil)-pipe- ridina-4-ol, (S)-l-(5-hidroxi-2,3-di-hidro-benzofiiran-2-ilmetil)-4-(4-cloro-benzil)-pipe-ridina-4-ol, (RS)-N-[2- { 4-hidroxi-4-(4-metil-benjzil)-piperidina-1 -ilmetil} -2,3 -di-hidro--benzoíuran-5-il]-metano-sulfonamida e (RS)-N-[2-{4-hidroxi-4-(4-metil-benzil)-piperidina-l-ilmetil}-2,3-di-hidro- -benzofuran-5-il]-metano-sulfonamida.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o símbolo X representa um grupo -CHOH-.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, escolhido de entre o grupo seguinte: (1RS,2RS) e (lRS,2SR)-2-[4-hidroxi-4-(4-metil-benzil)-piperidina-l-ilme- til]-indan-l,5-diol, (1 RS,2RS)-1 -(1,6-di-hidroxi-1,2,3,4-tetra-Mdro-nafíalen-2-ilmetil)-4-(4-me-til-benzil)-piperidina-4-ol e (1 RS,2RS)-2-(4-benzil-4-hidroxi-piperidina-1 -il-metil)-6-hidroxi-1,2,3,4-te-tra-hidronaftalen-1 -ol.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o símbolo X representar um grupo -CH2- ou -CH=.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, escolhido de entre o grupo seguinte: (RS)-1 -(5-hidroxi-indan-2-ilmetil)-4-(4-metil-benzil)-piperidina-4-ol e (RS)-1 -(6-hidroxi-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-2-ilmetil)-4-(4-metil-benzil)--piperidina-4-ol.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o símbolo X representar o grupo -NH-.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, escolhido de entre o grupo seguinte: (RS)-2-[4-hidroxi-4-(4-metil-benzil)-piperidina-1 -ilmetil]-2,3 -di-hidro-1H--indol-5-ol.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o símbolo X representar -S-, -SO ou -S02-
11. Medicamento que contém um ou mais compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 10 ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico para o tratamento de doenças.
12. Medicamento de acordo com a reivindicação 11 para o tratamento de doenças baseadas em indicações terapêuticas para os bloqueadores específicos do subtipo do receptor de NMDA, que incluem formas agudas de neurodegeneração provocadas, por exemplo, por embolia e trauma cerebral e formas crónicas da neurodegeneração tais como a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson, a doença de Huntington, a ALS (esclerose amiotrófica lateral) e a neurodegeneração associada com a esclerose bacteriana e a neurodegeneração associada com infecçôes de origem bacteriana ou virai.
13. Processo para a preparação de um composto de fórmula geral I conforme definido na reivindicação 1, processo esse que compreende: a) a reacção de um composto de fórmula geral

na qual os símbolos R*-R4, X, a, b, n e m têm os significados definidos na reivindicação 1 e o símbolo L representa um grupo OH ou um grupo eliminável, por exemplo um átomo de halogéneo ou grupo -O-tosilo, com um composto de fórmula geral

na qual os símbolos R5-R8 e p têm os significados definidos na reivindicação 7< 5 b) a desidratação de um composto de fórmula geral R1 OH R5 JL d6 χη R3^f(CH2)„ R4 I, R8 IB para se obter um composto de fórmula geral

1C na qual o símbolo m representa o número 1 e os outros substituintes têm os significados definidos na reivindicação 1, c) a redução de uma composto de fórmula geral

para se obter um composto de fórmula IB, ou d) a desbenzilação de um composto de fórmula geral R5

na qual os substituintes tem os significados definidos na reivindicação 1, 011 6 ,/ < e) a reacção de um composto de fórmula geral I, na qual um dos símbolos R'-R4 representa um grupo amino com um alquil-(Ci-C4)-sulfonil-halogéneo para se obter um composto de fórmula geral I, na qual um dos símbolos R‘-R4 representa um grupo alquil-(C i -C4-sulfonil-amino, ou f) a hidrogenação da ligação dupla isolada num composto de fórmula geral I, ou g) a cisão (a) do(s) grupo(s) hidroxi ou amino protectores presente(s) como (a) substituinte(s) RJ-R4 ou como X’ = -N(grupo protector)-, ou h) a oxidação de um composto de fórmula geral I, na qual o símbolo X representa -S- ou -SO- para se obter o correspondente composto sulfonilo (-S02), e i) se desejado, a conversão do composto de fórmula I obtido em um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
14. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-10 sempre que preparados por um processo conforme reivindicado na reivindicação 13 ou por qualquer método equivalente.
15. Utilização de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 -10 na preparação de um medicamento apropriado para o tratamento de doenças com base em indicações terapêuticas de bloqueadores específicos de subtipo do receptor de NMDA, que incluem formas agudas de neurodegeneração provocadas por exemplo, por enfarto e trauma cerebral e formas crónicas da neurodegeneração tais como a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson, a doença de Huntington, a ALS (esclerose amiotrófica lateral) e a neurodegeneração 7 associada com infecções de carácter bacteriano ou virai. Lisboa, 19 de Novembro de 2001

jose de Sampaio a.o.al Ru:; do Α;ϋ;ιΐ, IA, rADn.