PT84870B - Processo para a preparacao de derivados da cefalosporina - Google Patents
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Description
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N.° 84 870
REQUERENTE: IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES PLC, britânica, com sede em Imperial Chemical House, Mill bank, London, SW1P 3JF, Inglaterra.
EPÍGRAFE:
INVENTORES:
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DA CEFALOSPORINA .
Frank Loftus, Stephen John Pegg e Evan
William Snape.
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
Reino Unido em 15 de Maio de 1986, sob o n?. 8611823.
INPI MOD. 113 RF 13732
Memória descritiva referente à patente de invenção de IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES PLC, britânica, industri al e comercial, com sede em Imperial Chemical House,! Millbank, London, SW1P 3JF, Inglaterra, (inventores: Frank Loftus, Stephen John Pegg e Evan William Snape, residentes na Inglaterra), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DA CEFALOSPORINA. |
Memória descritiva
A presente invenção refere-; -se a aperfeiçoamentos em ou relacionados com processos ;
i para a preparação de derivados da cefalosporina que são intermediários de compostos antibióticos.
O nosso Pedido de Patente
Europeia N2. 164944 publicado descreve certos derivados da cefalosporina com actividade antibiótica. S uma característica dos referidos derivados conterem um grupo amino metilo na posição -3 do núcleo da cefalosporina sendo e re ferido gruoo aminometilo substituído oor um de entre váribs i
sistemas em anel heterocíclico definido que estão ligados!
através de carbono, e que contêm um átomo de azoto quater nizado. O grupo aminometilo pode ainda ser substituído pop l
um grupo alquilo, alquilo substituído ou alilo. Constitui
- 1 bad original
GEPP ·
um objecto da presente invenção apresentar um processo em que se podem preparar intermediários na produção desses compostos.
Assim a invenção apresenta um processo para a preparação de compostos com a fórmula I:
COOY e dos seus sais, em que X é enxofre, oxigénio, metileno ou sulfinilo (configuração R ou S);
R é hidrogénio ou metoxi;
Δ.
R é alquilo (1-4C), haloalcuilo (1-4C), hidroxialquilo (1-4C), alcóxi (1-4C) alquilo (1-4C), carboxial quilo (1-4C), aminoalquilo (1-4C), cianoalquilo (1-4C), alcanoilo(1-4C)aminoalquilo(1-4C), alilo, furfurilo, benzilo ou piridilalquilo(1-4C).
Y é hidrogénio ou um grupo protector de carbox i 1 o ;
e
Q tem uma das seguintes significações:
(i) (ii) (iii) grupo;
um grupo amino;
um grupo amino protegido, um grupo necessário na posição equivalente no
BAD ORIGINAL ’ antibiótico de cefalosporina final ou um precursor desse (iv) um grupo acilamino que não seja englobado na fórmula (iii) acima mas que possa ser facilmente convertido num gruDO amino; processo que inclui o passo de fazer-se reagir um composto com a formula II:
em po
são c com um composto com a fórmula III:
que Q,X,Y e R substituível, definidos e L é um gruVí (III) em que R4 é como atrás definido e W e Z representam independentemente átomos de hidrogénio ou grupos removíveis no passo de reacção inicial ou num posterior para se obter o composto com a fórmula (I) ou W e Z estão ligados em conjunto para formarem um grupo removível no passo inicial ou num posterior para se obter o composto com a fórmula (I).
Num aspecto preferido da invenção W e Z (que podem ser iguais ou diferentes) representam grupos ligados ao átomo de azoto do composto com a fórmula (III) por uma ligação simples, por exemplo ArCH2, Ar CH, ArS, um grupo sulfoniloxi como por exemplo SC R , um grupo carboxi como oor exemplo CO„R ou uma parte de sililo como por exemolo SiRcpd_P _ .
K Re em oue Ra nb ' > λ
BAD ORIGINAL
Rc, Rd, e Re representam ináependentemente grupos alqui lo e Ar representa um grupo representam esse grupo e o outro arilo; ou um de W e Z é hidrogénio.
Noutro aspecto preferido
V.’ e Z estão cada um ligados ao átomo de azoto por ligações simples e estão eles próprios ligados de modo a fo marem uma estrutura cíclica; por exemplo uma triazina com a fórmula IV:
(IV) na qual R* é como atrás definido, ou um composto com a fórmula IVa;
(IVa) na qual R* é como atrás definido ou iVb:
(IVb)
BAt) são como atrás definidos.
oe conjunto um fórmula III alouilideno por uma dupla ligação, ou um grupo de fórmula cl ~ , / oue Ar e x sao como atras definidos
Rf (J-Vc)
CR9 em que R4- e R° representam grupos alquilo (1-4C).
Quando W e/ou Z contêm o grupo Ar, este pode ser um grupo arilo carbocíclico ou heterocíclico por exemplo um grupo fenilo, tienilo ou furilo e pode ser substituído, por exemplo por um ou mais grupos escolhidos de entre halogéneo, nitro, ciano, alqu_i lo (1-ôC), hidroxi, amino, alcoxi (1-4C), carboxi, alcoxi (2-6C)carbonilo, carbamoilo, mono-cu di-alquil(1-4C)carba moilo e aminometilo.
Quando W e Z representam ambos hidrogénio, o processo da invenção conduz directamente ao composto pretendido de fórmula I. Quanco um ou ambos de u e Z são diferentes de hidrogénio, eles devem ser removidos no passo de reacção inicial ou num posterior pa ra se obter o composto de fór~ula I. u e Z são preferível mente tais que a sua remoção tem lugar em condições relativamente moderadas num único passo.
A remoção de V.T e Z pode assim ocorrer, em condições adequadas, como parte co passo inicial da reacção cos compostos de fórmulas II e III cu a reacção pode produzir um intermediário com a fórmula
ORIGINA^·
•“1
R·3 Η
COOY em que Q, R , H, R*, W, Z, e Ύ sao como atrás cefimaos e em que está presente um contraião ou o composto de fórmula (Ia) se apresenta na forma de zuiterião. Este composto é em seguida submetido a uma passo de reacção adicic nal (por exemplo hidrólise ou hidrogenólise) para se obter o composto de fórmula I. Será geralmente conveniente prosseguir sem isolamento de um intermediário de fórmula la que pode, em certas condições, ser obtido apenas como uma espécie transitória.
A remoção de W e Z pode ter lugar por processos se ou hidrogenólise convencionais por exemplo por hidrólipor exemplo hidrólise aquosa, ácida ou fracamente básica, ou hidrogenólise utilizando um catalisador por exemplo paládio/carbono ou níquel de Raney. Para certas significações de W e Z pode ser suficiente adicionar apenas água à mistura reaccional, mo é óbvio, especialmente conveniente.
este caso é coAs significações preferidas de W e Z são:
(i) (ii)
W representa hidrogénio e Z representa um grupo ArCH2 em particular benzilo ou benzilo substituído;
W e Z estão ligados para formarem uma triazina com a fórmula IV;
BAD OWGlNAb
.....-l (iii)
Ar tituível L ns s a ser fórmula do pelo composto de fórmula III nas condições da ção, vamente moderadas.
II preferivelmente num passo único em condições relat A reacção entre os compostos de fórmulas II e III tem convenientemente lugar num solvente solvente aprótico polar por exemplo acetonitrilo, ou num hidrocarboneto como por exemplo um dimetilformamida ou clorado por exemplo clorofórmio. A rea diclorometano, 1,2-d.iclorometano cção é convenientemente conduzida extrema por exemplo entre -30°C '-°Z a +25°C.
OU uma temperatura +50°C e tipicamente na gama de -ÍC^C é mais convenientemente conduzida à temperatura ambiente A reacção é preferivelmente conduzida em condições tancialmente anidras, grupos removíveis por hidrólise como se verificou formar o não
A reacção subsparticularmente quando W e/ou Z sãq ferível para dos grupos W e Z intermediário (la) ser pre antes da remoção niloxi, logéneo ouiltio
Exemplos
L incluem aciloxi (por exemplo cloroacetoxi, dicloroacetoxi e de grupos substi— acetoxi, propioacetoacetoxi); hanio (por d ime (cloro, bromo e iodo); (por exemplo metiltio), exemplo dialcuil (1-4C) e grupos carbamoiloxi, al cianotio, dialquilsulfósulfónio particularmente1 ilsulfónio), alcano substituído sulfoniloxi (por exem pio trifluorometano ou 1,1,2,2-tetrafluoroetano sulfonilo xi) e o-fenilenofosfoniloxi presença pode de iões processo da invenção particu se efec um grupo aciloxi, ser facilitado se ou tiocianato, adequado (por r
bad original exemplo iodeto ou tiocianato de sódio ou de potássio) à mistura reaccional, como descrito por exemplo nas Especificações de Patentes Britânicas Nos. 1132621 e 1171603,
O processo da invenção pode também efectuar-se fazendo reagir um composto de formula II em que L é aciloxi, particularmente um grupo ace toxi, com um composto de fórmula III na presença de iode to de trialquilsililor por exemplo iodeto de trimetilsi— lilo ou iodeto de t—butil—dimetilsililo. Essa reacçao pode prosseguir através do correspondente composto de for mula II em que L é iodeto, e pode isolar-se se desejado este composto, mas é geralmente conveniente prosseguir sem isolamento do composto 3—iodometilo, que se faz reagir com o composto de fórmula III in situ. A utilização do iodeto de trialquilsililo neste processo é descrito por exemplo na Patente US N2. 4266049.
Pode também efectuar-se o processo da invenção fazendo reagir um composto de fórmu la II em que L é aciloxi, particularmente num grupo acetoxi, com o composto de fórmula III na presença de um de rivado de sulfonato de alcano por exemplo um metano ou etanossulfonato substituído com trialquilsililo como por exemplo trifluorometanossulfonato de trimetilsililo, trifluorometanossulfonato de triisopropilsililo ou 1,1,2,2-tetrafluoroetanossulfonato de trimetilsililo.
Deve notar-se que a identidade do grupo substituível L, desde que seja facilmente substituível nas condições da reacção, não é crítica, dado que não faz parte dos produtos da reacção. Pode utili zar-se qualquer grupo substituível quer seja ou não um grupo normalmente utilizado como grupo substituível na química das cefalosporinas. Por exemplo, o grupo 3—piri— dínio encontrado nos antibióticos de cefalosporina como por exemplo cefaloridina e ceftazidima e grupos heterocí— 1 BAD ORIGINAL clicotio encontrado em certos outros antibióticos de cefalosporina pode funcionar como grupos substituíveis no e esta utilização dos compostos dedo âmbito da invenção.
processo ste tipo da invenção está dentro
Tal como anteriormente re fórmula (II) em que L compostos de reacção dos compostos de fórmula ar-se na presença de um haloger.eto de este pode formar in situ um ácido, por ferido a é aciloxi com os (III) pode efectutrialouilsililo e exemlo iodeVo de assim verificou-se na mistura vente de ácido ácidos rodem ter um efeito indesejáser útil incluir um f reaccion a 1 enic2cridrina é um absorabsorventes de vir pera fazer lilo presentes de espécies como lo o grupo um grupo acetoxi nio.
das pa I? cl
As significações preferisubstituível L são um átomo de tiocianato (cianotio) ou iodo ou dimetilsulfóDeve entender-se que na formula I acima e ao longo desta especificação a estereoquimica ilustrada do núcleo cef-3-em, e as suas modificações opcionais na posição 1, é a configuração absoluta.
Deve também notar-se que os compostos de formula (I) em que Y representa H podem também existir em equilíbrio com a forma 3 uiteriónica em que a função do ácido 4-carboxí1ico é desprotonada para se obter um ião carboxilato e o grupo amino 3'-substituído é protonado. Essas formas 3uiteriónicas estão dentro do âmbito da invenção (I) .
BAD ORIGINAL
Quando se pretende um sal do composto de fórmula (I) pode fazer-se reagir o composá to de fórmula I com um ácido ou base adequado.
Os sais dos compostos de fórmula (I) que podem ser preparados incluem sais de adi. ; ção de ácido e de base como por exemplo sais de metais alcalinos (por exemplo sódio e potássio) e sais de ácidos orgânicos por exemplo ácido p-toluenossulfónico.
O grupo X é de preferência) enxofre; R é de preferência hidrogénio. i
As significações particun ~ i lares para o gruno R sao metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-moroxietilo, 2-metoxietilo, carboximetilo, (R) e (S)-1-carboxietilo,
2-aminoetilo, 2-cianoetilo, 2-formamidoetilo, alilo, fur furilo, benzilo e 4-piridilmetilo. São particularmente i , I vantajosos os compostos em que R e metilo ou etilo, es- i pecialmente etilo. j
Quando se faz referência a j grupos protectores presentes em qualquer posição nos com | postos aqui descritos esses grupos protectores podem em geral serem escolhidos de quaisquer dos grupos descritos ! na literatura ou conhecidos do especialista como adequa- j dos para a protecção do grupo em questão, e podem ser in-t troduzidos por processos convencionais. !
Podem remover-se os grupos protectores por qualquer processo conveniente tal como descrito na literatura ou conhecido do especielista como adequado para a remoção do grupo protector em questão, sendo esses processos escolhidos de modo a efectuarem a remoção do grupo protector com a perturbação mínima dos grupos noutras partes da molécula,
BAD ORIGINAL 1 |p- i lo
São dados a seguir por conveniência exemplos específicos de grupos protectores, em que inferior significa que o grupo a que se aplica tem preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono. Deve notar-se que estes exemplos não são exaustivos, uuando se dao exei pios específicos de processos para a remoção dos grupos orotectores estes também não são exaustivos. A utilização de grupos protectores e processos de desprotecção não especificamente mencionada está obviamente dentro do âmbito da invenção.
Exemplos de grupos protect res de carboxilo incluem os grupos alquilo (1-12C) de ca deia linear ou ramificada (por exemplo isopropilo, t-but lo); grupos halo alquilo inferior (por exemplo 2-iodoetilo, 2,2,2-tricloroetilo); grupos alcoxi inferior alquilo inferior (por exemplo metoximetilo, etoximetilo, isobutoximetilo); grupos aciloxi alifáticos inferiores alquilo inferiores, (por exemplo acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo); grupos alcoxi inferior carboniloxi alquilo inferior (por exemplo 1-meto xicarboniloxietilo, 1-etoxicarboniloxietilo); grupos aril alquilo inferior (por exemplo p-metoxibenzilo, o-nitroben zilo, p-nitrobenzilo, benzidrilo e ftalidilo); grupos tri (alquilo inferior)sililo (por exemplo trimetilsililo e tbutilõimetilsililo); grupos tri(alquilo inferior)sililo alquilo inferior (por exemplo trimetilsililetilo); e grupos alcenilo (2-6C) (por exemplo viniletilo).
Cs processos particu1armente apropriados para a remoção cos grupos protectores de carboxilo incluem por exemplo hidrólise catalisada por ác: co, base ou enzimas.
Exemplos de grupos protectcres õe amino incluem grupos aril alquilo inferior (por exe.nplo benzilo e benzilo substituído, por exemplo p-rnetoxibenzilo e 2,4-dimetoxibenzilo, e trifenilmetilo); grupos
- 11 - BAD ORiGINAL
di-D-snisilmetilo e furilmetilo; grupos acilo (por exemplo formilo, alcóxi inferior carbonilo e aril alcóxi inferior^ carbonilo por exemplo t-butoxicarbonilo e benziloxicarbonilo);tri alquilo inferior sililo (por exemplo trimetils lilo e t-butildimetilsililo); alquilideno inferior (por |H·_______________l_____ li’· exemplo metilideno); benziliieno e benzilideno substitui do; e o grupo ftalamido.
Podem remover-se os grupos protectores de carboxilo e amino em qualquer fase conven ente da reacção por processos adequados por exemplo os descritos na literatura.
Quando Q representa um grupo necessário numa posição equivalente no antibiótico de cefalosporina final ele pode ser por exemplo um grupo com a fórmula V; | !
•I
R1___ C ___CONH
II (V)
1 1 em que o grupo OR tem a configuração sin e em que R é I 2-aminotiazol-4-ilo ou 2-aminooxazol-4-ilo cada um opcio-! nalmente substituído na posição -5 por flúor, cloro ou bromo, ou é 5-aminoisotiazol-3-ilo, 5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-ilo, 3-aminopirazol-5-ilo, 3-aminopirazol-4-ilo,j 2-amino-pirimidin-5-ilo, 2-aminopirid-6-ilo, 4-aminopiri-l midin—2—ilo, 2—amino—1,3,4—tiadiazol—5—ilo ou 5—amino—1— ’ meti1-1,2,4-triazol-3-ilo; '
R é hidrogénio, alquilo (1t6C), ciclo alquilo (3—8C), alquil (1—3C)cicloalquilo(3 6C) , cicloalquil (3-6C) alquilo (1-3C), alcenilo (3-6C) , opcj. onalmente substituído por carbóxi, cicloalcenilo(5-Sc), al cinilo(3 —6C), alqui1(2 — 5C), carbamoilo fenilcarbamoilo, benzilcarbamoilo, alquil(1-4C), carbamoil alquilo(1-4C), í i (
- 12 BAD ORJGINAL di alauil (1-4C)carbamoil alquilo(1-4C), haloalquil(1-4C)- carbamoil alquilo(1-4C), trifenilmetilo, haloalquilo (1-3C ) ,| hicroxialquilo(2-6C), alcóxi(1-4C)alquilo(2-4C), alqui1(1— |
-4C)tioalquilo(2-4C), alcano(1-4C)ssulfinil-alquilo(1-4C), j alcano(1-4C)sulfonilo alquilo(1-4C), aniinoalcuilo(z-6C), al
quil(1-4C)aminoalquilo(1-6C), dialqui1(2-SC)aminoalquilo(2-6C), cianoalquilo (1-5C) 3-amino-3-carboxipropilo, 2-(amicinotio)etilo, 2-(i\—aminoamidinotio ) etilo, tetrahidropiran-2-ilo, tietan-3-ilo, 2-oxopirrolidinilo, ou 2-oxotetrahicrofuran-3-ilo, ou -R tem a fórmula-(CH ) -R em que n é 1 é piperidino, pirrolidino, morfolino, piperazino , , 6 .
piperazino, ser.ao caaa valor cie R opcionalmente ou K-metil_ substituíI ίί i do por alquilo (1-4C), fenilo ou benzilo, ; ou -Rz tem a fórmula -(CH„) -W-R em oue m é C a 3, C é enxofre ou uma ligação directa, e R é fenilo ou piridí7 rio alquileno(1-4C) ou R é piridilo, imidazolilo, 1,3,4-ti! adiazolilo, tetrazolilo, 1-alquil(1-4C)tetrazolilo, tiazoli! lo, isotiazolilo ou isoxazolilo em que a ligação com W é ' através de um átomo de carbono ou azoto não carregado, sen7 do cada valor de R opcionalmente substituído, quando possí. vel, por um ou dois grupos escolhidos de alquilo(1-4C), ami no, hidroxi, carboxi, carbamoilo, nitro, alcóxi(2-5C)carbociano ou - R ou sulfo,
Η
I i | i
Ί i
R3 ou alquilo(1-4C), fenilo ou -R tem a fórmula a 4 e R' é hidrogénio, haloalquilo(l-4C) r Ί 0 ou -R tem a fórmula -G-CH--R- em cue G é carbonilo
IO 2 uma ligação directa e R é ftalimido,
-R2 tem a fórmula -^R11RlzR1“' em cue R11, Rlz, e 11 é alcuilo(1-4C) e R12 e R12 carbocíclico (3-6C), ou ou
São alquilo(1-4C), ou R estão ligados p&ra formarem um an
-,11 -,12 .13’ „ Ί . .
> e R eseão licacios para rormarem
-4-azaoiclico/2,2,2/octano ou l-azónia-3,5, 3,3,1,12,2/decano, ou -R tem a fórmula VI:
um crupo 1—czonia
-triaza lo/
- 13 bAW ORIGINAL J i
C _ COOH
(VI) em que p é 1 ou (1-4C),
o hidrogénio ou alquilo2 ou -R tem fórmula -P(O)R16R17 xi, alcoxi(l-4C) ou um dos valores
D16 em que R fenoxi, fenilaminc e R é alquiloé hidroN-metilpiperazino ou -R2 /
tem a fórmula -CH^P (O) R^R''' em que R^ e são hidroxi ou alcoxi(1-4C) _2 ou -R tem alquilo(1-4C) e ou —R tem a
R2
20 fórmula -CH(SR20)CGOR em que R ± é hidrogénio ou alcuilo(1-6C), fórmula VII:
(ch9) cor m
(VII) f 2 2 em que m é 0 a 3, R é hidrogénio, alquilo(1-3C) ou ,
metiltio, R e hidrogénio, alouilo(1-3C), cicloalouilo (0^-0?), ciano, carboxi, sulfonilamino, ou fenilo 2 2 amino ou hidroxi, ou R carboxialquilo(2-5C) ou metanosopcionalmente substituído por
3 e R estão ligados para forma rem, juntamente com o átomo de carbono a que estão ligados, um anel carbocíclico (3-7C), e R24 é hidroxi, amino, alcoxi (1-4C), alcuilamino(1-4C), fenilamino ou tem a fórmula R dada acima ou de fórmula IJHOR25 em que R2 5 é hidrogénio, alquilo (1-4C), fenilo ou benzilo, desde que ouan do R contem fenilo, e a menos que seja dito o contrário, r - { 1
- 14 - BAD ORIGINAL o fenilo é escolhidos carbamoilo
amino nitro, hidroxi, ciano e de halogéneo, aminometilo.
para o grupo Q notiazol-4-ilo aIquilo(1-4C), quando R „22 „2 e R e R quando R é um ou tem a são „23 e R
Uma é 2-amiou significação particular grupo de fórmula V em que R , 5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-ilo e R e particularmente quando R é metilo, , 2 A , fórmula VII em que m e 0, R e hidroxi grupos alquilo (1-3C) , são ambos metilo, ou R carbono a que estão ligados, grupo ciclobutilo ou ciclopentilo.
mente com átomo de particularmente n23 .
e R , juntaformam um no antibiótico de presentar esse pos funcionais por grupos protectores adequados, por exerti pio pode proteger-se um grupo amino (por exemplo 2-aminotiazol-4-ilo ou 5-amino 1,2,4-tiadiazol~3ilo) por um grupo protector de amino ou pode proteger-se quando R representa um é hidroxi) por um grupo grupos podem ser removidos em passos se obter o grupo Q necessá xilo (por exemplo la VII em que R24 carboxilo. Esses um grupo carbogrupo de fórmuprotector de convencionais posteriores para rio no antibiótico de cefalosporina final.
Alternativamente Q pode representar um grupo que requer uma ou mais reacções químicas (direrentes das fases de desprotecção convencionais) para se obter o grupo requerido. Por exemplo um precursor do grupo de fórmula V pode ser um grupo com a fórmula Va
R1- CO - CO - KH 15 (Va)
BAD ORIGINAL
aue Bode ser convertido no grupo de fórmula V por reacçao com o derivado de hidroxilamina com a fórmula
Essa reacção é ilustrada (cuando R2 representa CÍCH^^COOH ou uma sua forma protegida) no pedido de Patente Europeia Publicada l;2, 160565.
Exemplos adicionais de precursores de grupos requeridos nesta posição nos antibióticos de cefalosporina e os processos para a sua trans. formação são apresentados nos Pedidos de Patente Europeia Publicados 16C563 e 160564.
Quando Q representa um gru po acilamino que não é um grupo requerido na posição equi valente no antibiótico de cefalosporina final ou um precursor desse grupo, ele representa preferivelmente um grupo acetamido substituído, por exemplo, um grupo fenilacetamido, um grupo tien-2-ilacetamido ou um grupo D-5-amino-5-carboxivaleramido. Esses grupos acetamido devem encontrar-se nas posições equivalentes nas moléculas de penicilina G, cefaloridina (um antibiótico de cefalosporina conhecido) e cefalosporina C respectivamente. Os compostos que contêm esses grupos podem ser convertidos, por processos conhecidos, nos compostos correspondentes
7-amino. Esses grupos sac assim ecuivalentes no efeito aos grupos protectores de amino.
Será facilmente compreendido que o grupo ? ror e^-çostcs de fórmula II é protegido se necessário, pare minimizar a formação ce produtos serundários obtidos pr - reacção co- o comporto de fórmula
III. Essa protecção e posterior desprotecção é efectuada de modo convencional.
Cs compostos de fórmula i podem ser convertidos nos derivados de cefalosporina dos <=n ioticos pretendidos (por exemplo os descritos no
BAU OHiGíNAL
Pedido de Patente Europeia N2. 164944) por processos conhecidos por exemplo os descritos na referida Pedido de Patente Europeia Ré, 164944.
Assim, o substituinte heterocíclico no grupo 3-r.núnonietilo pode ser introduzido fazendo reagir o composto de fórmula I com o heterociclo quaternário adequado, por exemplo como se mostra no Pedido de Patente Europeia N?. 164944.
Quando o grupo Q é diferente do grupo requerido no composto antibiótico final o grupo pretendido pode ser introduzido ou formado em qualquer fase conveniente da reacção, antes ou depois da introdução do heterociclo na posição -3.
Quando Q representa um grupo protector de amino ou um grupo acetamido tal como acima discutido, este pode ser convertido em qualquer fase conveniente no composto de fórmula I em que Q represen ta um grupo amino.
A introdução do grupo Q pre tendido no composto antibiótico final, ou o seu precursor pode efectuar-se por processos convencionais envolvendo a acilação do composto de fórmula I em que Q representa um grupo amino com um agente acilante, por exemplo um áci do com a fórmula VIII:
r1 - c -COOH (VIII)
(ou um seu precursor) ou um seu derivado reactivo, por exemplo o cloreto ácido, ou um tioéster, em particular o ester benzotiazol-2-iltio como descrito no Pedido de Pa- 17 BAD ORIGINAL tente Europeia R-. 373 80.
A invenção é ilustrada, mas não limitada, pelos seguintes Exemplos. Os espectros
RNM são referidos a delta em relação a tetrametilsilano (delta=0) como padrão interno, (s=singleto, d=dobleto, t=tripleto, q=guarteto, m=multipleto, br=larga).
—ACA significa o ácido 7-amino-3-acetoximetilcef-3-em-4-carboxilico (ácido 7-aminocefalosporânico).
EAI4ACA significa o ácido 7-amino-3-N-etilaminometilcef-3-em-4-carboxílico.
ΝΒΞ significa R-benzilidenotilamina e 1,3,5-THT significa 1,3,5-trietilhexahidro-1,3,5-triazina. HPLC significa cromatografia líquida de alto rendimento; TLC signifi_ ca cromatografia de camada fina. DI4F é dimetilformamida.
EXEI-ÍFLO 1 .
Processo (A) ra ambiente
Refluxou-se ceu-se para arrefeSOlução em clore r~ O a -5 C, manAdicionou-se gota a gota hexametildissilano (l,35g) a uma solução sob agitação de iodo (2,34 g) em cloreto de metileno (3 ml) á temperatunum equipamento seco em atmosfera de árgon. em seguida a mistura durante 16 h e 20°c. Adicionou-se em seguida esta durante 15 min. a uma suspensão de 7-ACA (1 g) to de metileno (6 ml) contendo NBE (2,44 g) tendo a temperatura abaixo de cerca de +5°C. No final da adição deixou-se a mistura aquecer até 18°c durante 2 h. Após arrefecer a mistura reaccional de novo cara -5°C, adicionou-se só vez, a mistura durante 1,5 h a 0-5°C h a 5-10°c adicionou-se água (8 agitação vigorosa, separou-se a lavou-se duas vezes com Adicionou—se em seguida g) (40 ml) e ajustou-se a segunda porção de ΝΒΞ (1,5 g) de um seguida de epicloridrina (1,07 g). Após agitar e em seguida durante 1,5 cloreto o ácido fase aquosa de metileno sucericr o pH a 3
BAD ORSGiNAl18
concentrado. Em seguida a mistura foi arrefecida pera 0°c e agitada durante 15 min antes de adicionar mais uma porção de isopropanol (5G ml) durante 1 h. Filtrou-se em seguida o produto, lavou—se com acetona (2 x 1C ml) e secou-se a pressão reduzida para se obterem 646 mg de EA14ACA, sal do acido p-toluenosul£ónico,
| RN 14 | (2 7014Hz; DI4SO/TFÀ) : | 9.0 (lH,br.s) | ; 8.54 | (lH,br.s); |
| 7.56 | (2H,d J=8Hz); 7.18 | (2H, d J=8Hz) | ; 5.3 3 | (1H d J= 5Hz ) ; |
| 5.27 | (1H d J=5Hz); 3.99 | (2H,m); 3.82 | (2H,s); | 3.01 (2H,m); |
| 2.33 | (3H,s); 1.25 (3H,t) | / |
P r o c esso (B) num equipamento seco -dissilano (11,57 g) da de iodo (20,08 g) xo. A mistura foi em seguida submetida a
Adicionou-se atmosfera de árgon, durante 15 min a uma em em diclorometano (30 gota a gota hexametilsolução ml) sob agitarei luãuranrefluxo h e armazenado durante a noite a 20°C.
te mais 2
Adicionou-se em seguida esta solução durante 30 min a uma sus7-ACA (10 g) em diclorometano (60 ml) contendo g) a -5°c, mantendo _ o , _ 0. Apos terminar pensão de
ΝΒΞ (24,5 cerca de +5^0 ra aquecer até 20°C durante 1,5 h tura reaccional de novo para -5°C guida NBE (14,7 g) a temperatura inferior a a adição deixou-se a mistu. Após arrefecer a , adicionaram-se em e em seguida benzaldeído (2,85 g), missee agitou-se a mistura durante 30 min mantendo a temperatura inferior a 5°c. Adicionou-se em seguida epicloridrina (10,7 g) mantendo a temperatura inferior a 5°C. 2~~ taçao durante 3 h a 4°C deixou-se a mistura 2 0°c 4°C.
Apos agi aquecer para em seguida arrefeceu-se de novo para em seguida HC1 2N (25 ml) arrefecido a temperatura abaixo de 10°C. Após vigorosa a 5°c, separou-se a fase acuo , e lavou-se duas vezes com diclorometano (2 χ Adicionou-se em seguida ácido p-toluenossulfónic
- 19 durante lhe para min sa
Adicionou-se
4°C, mantendo de agitação superior ml) _C OHIGINAL
I _____i (cerca de 11 g) à fase aquosa até a um pH de 1,8 a 10-15°c, seguido de isopropanol (125 ml) durante 30 min.
Adicionou-se em seguida trietilamina até pH 3, seguido de uma segunda porção de isopropanol (125 ml) durante 30 min a 0°C. 0 produto foi filtrado, lavado com acetona (2 x 50 ml) e em seguida seco a pressão reduzida à tempe ratura ambiente. Obtiveram-se 6,7 g de EAi-IACA sal do áci do p-toluenossulfónico. Obteve-se um espectro idêntico de RNM ao do composto obtido pelo processo (A).
De modo semelhante ao do
Exemplo 1 (B) preparou-se uma solução de iodeto de trime tilsililo a partir de hexametildissilano (1,05 partes em peso) e iodo (1,82 partes em peso) em clorofórmio. Adicionou-se esta solução a uma suspensão de 7-ACA (1 parte) em clorofórmio contendo ΝΒΞ (1,47 partes) mantendo a tem peratura abaixo de -5°C. Deixou-se a mistura aquecer, arrefeceu-se para -5°c e adicionaram-se NBE (2,44 partes) e benzaldeído (0,29 partes). Passados 30 minutos adicio nou-se epicloridrina (1,07 g). Processou-se a mistura reaccional como no Exemplo 1 (B) para se obter o EA14ACA sal do ácido p-toluenossulfónico (0,87 partes em peso).
Exemplo 2
I processo (A)
Adicionou-se 1,3,5-THT (0,106 ml, 0,55 ml·;) a uma solução agitada do ácido 7-amino-3-dimetilsulfoniometi1-cef-3-em-4-carbóxilico di-trifluo rometilsulfonato (105 mg, 0,183 mi·;) em DI-iF (1 ml). Após agitação durante 15 min a análise por flPLC mostrou a presença de EAi-íACA como produto principal (por comparação com uma amostra autêntica). Processo (B)
Preparou-se uma suspensão do ácido 7-amino-3-dimetilsulfoniometilcef-3-em-4-carboxí·
- 20 - — ----, OriKalNAL ' onato (52G mg, 0,9 mM) em 1,2dos alguns minutos
Passado lha análise de HPLC amarelo apareceu uma solução mostrou a presença
MAÇA como produto principal tra autêntica).
por comparação ambiente passaclaro com
1_1ΓΠα. cLhlO S
Exemplo 3.
Processo (A)
Aâicionou-se a uma suspenΝΒΞ (15 mM) em atmosfera de CH’2C12 (8drgon trifluo durante 10 são agitada de 7-ACA (3 mM) e ml) à temperatura ambiente em rometanossulfonato de trimetilsililo (15 mM) min. Manteve-se a temperatura a 25-3O°C durante a ligei ra reacção isotérmica que apareceu. Passados mais 2 h,
HPLC indicou que a reacção estava completa, a mistura para 0°C, adicionou-se água (2 ml o pH a 6,3 com bicarbonato de sódio. Adiei p-toluenossulfónico para levar o pH a 1,7 a
1,8 e adicionou-se isopropanol (10 ml). Ajustou-se em seguida a solução a pH 3 com trietilamina e adicionou-se mais uma alíquota de isopropanol (10 ml) durante 5 min. Após agitação a 0°C obteve-se o produto com rendimento de 15% de EAKACA, sal do ácido p-tolueno sulfónico. O a análise de
Arrefeceu-se e ajustou-se nou—se ácido espectro de RNM era idêntico ao do produto do Exemplo 1
Processo (B)
Repetiu-se o processo (A), substituindo 1,1,2,2-tetrafluoroetanos*ulfonato de trimetilsililo por trifluorometanossulfonato de trimetilsililo. O tempo da reacção foi de 6 h e processou-se com ácido p-tolueno€ulfónico tal como no Processo (A) obtendo-se o .sal. EAMACA num rendimento comparável ao do Processo (A)
BAD ORIGINAL
espectro de RNM era idêntico ao do produto do Exemplo 1.
(C) Agitou-se 7-ACA (1,84 mH) em õiclorometano anidro (5 ml) com NEE (9,2 mH) tal como no Exemplo 3 (A) ma utilizando trifluorometanossulfonato de triisopropilsil_i lo (9,2 ml·') em vez de trifluorometano sulfonato de trimetilsililo. Agitou-se a mistura reaccional durante 3 h, após o que se adicionou água (2 ml), seguido de uma solução 114 de fluoreto de tetra-n-butilamónio em tetrahidrofurano (2 ml). Separou-se a fase aquosa, lavou-se com diclorometano (2 χ IO ml) a temperatura inferior a 1O°C. Ajustou-se o pH a 6,3 com trietilamina, seguido da adição de ácido p-tolueno sulfónico para pH 1,7. Ad_i cionou-se isopropanol (25 ml) gota a gota à solução rapi. damente agitada. Ajustou-se o pH a 3 com trietilamina e arrefeceu-se a solução para 0°C. Adicionou-se mais uma alíquota de isopropanol (25 ml) gota a gota, e separou-se por filtração o precipitado resultante, lavou-se com acetona (2x5 ml) e secou-se à temperatura ambiente a pressão reduzida para se obter EAI4ACA sal do ácido p-toluenossulfónico (239 mg, pureza estimada 98%).
RNM (200MHz; D2O/DC1): 1.41.55 (3H,t); 2.55 (3H,s); 3.2-3.4 (2H,q); 3.7-4.3 (4H,m); 5.35 (lH,d); 5.45 (lH,d);
7.5 (2H,d); 7.85 (2H,d).
preparação dos materiais de partida para o Exemplo 3
Prepararam-se os reagentes de trimetilsililo e triisopropilsililo utilizados no Exemplo 3 da maneira seguinte:
Trifluorometanossulfonato de .trimetilsililo
Processo de 14. Demuth e
G. Ilikhail, Synthesis, 1982,82 7.
BAD oríqimal
Preparou-se o ácido 1,1,2,2-tetrafluoroetanossulfónico ar.icro de acordo com o processo de Coffman et, S-l. (J. Org, Chem. , 1949, 14,
747) e converteu-se no derivado de trimetilsililo pelo processo de Demuth e liikhail.
Trifluorometanossulfonato de triisopropilsililo.
Fizeram-se reagir o cloreto de isopropil magnésio e triclorossilano de acordo com o processo de J. Org, Chem., 1980, 45,4797 para se obter o triisopropilsilano que foi convertido no trifluoro metano sulfonato pelo processo de Demuth e Kikhail.
Exemplo 4-12
Os reagentes de iminaautilizados nestes Exemplos foram preparados (a menos que se indique o contrário) fazendo reagir o aldeído ou cetona adequados (0,06 li) em tolueno (100 ml) com etilamina ani dra (0,09 M) sob refluxo num dispositivo de Dean e Stark Seguiram-se as reacções por espectroscopia de infra-vermelhos, sendo adicionada mais atilamina se necessário. Utilizaram-se peneiros moleculares de 3 A para remover traços de água. Destilou-se em seguida o tolueno e destilou-se o resíduo a pressão reduzida. Registou-se o ponto de ebulição da imina.
Utilizaram-se quantidades equivalentes das iminas assim produzidas em vez de ΝΒΞ no processo de acordo com o Exemplo 3 (Processo (A)) (re sultcidos apresentaoos na Tabela 1) ou no processo de acoí' do com o Exemplo 1 (Processo (A)) (resultados apresentados na Tabela 2). Indicam-se quaisquer variações no procedimento nas notas das tabelas. Estimou—se o rendimento de EAIíACA (para as reacções em que não se isolou
- 23 BAD ORIGINAL
EAI-íACA) comparando a área do pico de EAI-1ACA obtido por HPLC com a área do pico obtida no Exemplo 3 ou Exemplo
- 24 , r, ORIGINAL
TABELA 1 ι > /Γ H qt) 1 Q q
I Exampla i Iaína (R=*NEt) l i Relativo . I No ta ai
I No I I(oç/mmHg lArea (EAMACA) II ;
i i r ! ipor HPLC ιi
II IIII
1(3 1 FenCH=: 165-67/9.01 1.0111 iProc. i iiii
I (Á)) 1______________________________1___________________I______________________________I1
| 1 7 1 | 1 1 175-80/2.01 | 0.1 | 1 1 6 | |
| 1 | | sc=' 1 1 1 1 | 1 | | ||
| 1 | f 1 1 | 1 |
- 25 ) ;
Notas da Tabela 1
1.
Resultados
RRM (90MHz
RNM (90MHz CDC13) :
(2H,q); 7.35-7.8 (4H,q); 8.2
1.2-1.4
RNM (90MHz CDCl.^) :
6.75-7.4 (complexo); 8.35 (lH,s).
1.3 (3H,t); 3.4 (2H,q);
5. 0 material de partida de imina foi de modo seguinte:
preparado de 2-hidro
IO min Na mistura
Adicionou-se a uma solução agitada xibenzilimina (75 mM) em éter (30 ml) durante -trimetilsililimidazole (82,5 mM). Agitou-se reaccional à temperatura ambiente durante 30 minutos, se parou-se o precipitado por filtração, e removeu-se o so_l vente. Precipitou-se mais imiãazole com ciclohexano. Após filtração, separou-se a duo destilado (rendimento 88%) (9H,s); 1.15 (lH,q); 8.55 solução e destilou-se o resí . RNM (9OMHzCDCl3) 0.14 (3H,t); 3.5 (2H,q); 6.6-7.3 (complexo); 7.82 (lH,s).
6. O material de imina de partida foi preparado como descrito por F. Asinger, H.W. Becker, W. Schaefer e A. Saus. Monatsh. Chem., 1966, 97, 301. RNM (90MHzCDCl )·
1.3 (3H,t); 2.2 (3H,s); 3.42-3.65 (2H,ç); 7.25-7.4 (3b%m)
7.7-7.85 (2H,m).
bad original
TABELA 2
| 1 1 | 1 P.Eb. | 1 Area de | 1 | |
| 1Exeaplo 1 | Iain a R=NEt | 1 | 1 pico re- | i Notas |
| INo. 1 | 1°C/mmHg | i lativo | 1 | |
| 1 1 | 1 | 1 (EAMACA) | l | |
| ! 1 | R | 1 | lpor HPLC | 1 |
| I 1 | l | 1 | 1 | |
| i(l( procj l(A)) 1 1 1 | FenCH= | 1 165—67/9 1 | 1 1 1 1.0 1 1 1 | 1 1 |
| 1 ] | 8 | 1 1 1 ZC1,J 174-78/0.61 0.4 1 | ||
| 1 | 1 l | t 1 1 | ||
| | | | | 1 | 1 1 1 | |
| 1 | ( | 1 1 t |
| 1 1 | 9 | Ή | II II 185-88/4.51 0.9 l 1 | ||
| 1 | ! 1 | PP | 1 | ||
| 1 | 1 | 1 1 1 | 1 | ||
| 1 | 1 | 1 1 1 | 1 |
I_________________________________I_______________________________________________f_________________________________I_________________________________________I_________________________I
1. Resultado para Exemple 1 pare comparação.
2. C material de partida de imina tinha p.f.
76-7°C (hidrocartoneto cs petróleo leve). Preparado como descrito per F. E. Eaddar, J. Cherr.. Soc. , 1950, 136.
3. 0 material ce partida de imina preparado como descrito por R. E. E.offet e d. K. Eoehn, J. Amer, Chem. Soc., 1947, 6 9, 1972 .
| 4 . | Rendimento | de uAr-ACA | (isolado | como sal do |
| ácido | p-tolueno sulfónico) | foi de 8p | • | |
| K | G material | de partida | de imina | preparado |
| como | descrito por E. L. Em | iling, J. Ξ | . beauty, | Θ U · r< · |
Stevens, J. Amer. Chem. Soc., 1949, 71, 703 .
6. Preparação como no Exemplo 1, processo (3) .
'Eremlos 13-IS '
Preparou -se 2 APLACA (sal do ácido p-toluenossulfónico) pelo processo geral do Exemplo 1 (processo ( A )) ou Exemplo 3 (processo (A)) utilizando, ! em vez de 7-ACA, o material de partida do ácido 7-protegido-aminocefalosporânico preparado como descrito a seI guir. Cs rendimentos de EAFLACA obtidos (expressos como ' área do pico HPLC em. relação ao rendimento de Exemclo 1 í ou Exemplo 3 respectivamente) são apresentados nas Tabelas 3 e 4.
Ácido 7- ( h-benz i 1 iõ.eno amino) cef aios ror ânico (Eateria1 r’r êrtida para Exemplos 13 e 16) i
- 28 - baq original
Agitou-se uma suspensão de 7-ACA (6 mM) , benzaldeído (12 mi-1) e pó de peneiro molecular de 4 A activado (2 a) em DMF anidro (20 ml) à temperatura ambiente durante 18 h em atmosfera de argón. Filtrou-se a mistura e removeu-se o solvente a pressão redu zida. C produto solidificou por trituração prolongada com éter com rendimento de 77%. RNM (200MHz DMSO-άθ): 2.05 (3H,s); 3.55 (2H,q); 4.86(2H,q); 5.31 (lH,d); 5.65 (lH,q); 7.5-7.8 (5H, complexo); 8.59(lH,d).
Acido 7-(N-/2-hidroxibenzilideno/amino)cefalosporânico (Material de partida para Exemplos 14 e 17).
Preparado como no ácido 7-(N-benzilidenoamino)-cefalosporânico utilizando 7-ACA e salicilaldeído com rendimento de 84%. RNM (200MHzDMS0-d% : 6'
2.04(3H,s); 3.60(2H,q); 4.89(2H,q); 5.32(lH,d); 5.66(1H,d); 6.95-7.5(4H,complexo); 7.95(lH,s); 8.78(lH,s).
Acido 7-(N-/4-nitrobenzilideno7amino)cefalosporânico (Material de partida para Exemplos 15 e 18):
Preparado a partir de 7-ACA (3 mH) e g-nitro-benzaldeído (6 mM) em DMF (4 ml) por aque cimento a 100°C durante 5 min em atmosfera de árgon. Ao arrerecerz u adição de éter (30 ml) provocou a cristaliza ção cio produto na rorma de agulhas fofas com rendimento de 87%. RNM (2C0HHzDMS0-d6): 2.04(3H,s); 3.58(2H,o); 4.87 (2H,q); 5.35(lH,d); 5.76(lH,q); 8.03-8.32(4H,q); 8.75(1H,d) .
materiais de partida como acima indicado)
| ' Exemplo No. 1 \ i | Área de Pico Relativa (EAI-IACA) por HPLC | Notas 1 ) 1 1 |
| 1 (comparação) | 1.0 | t ' i |
| ( 13 | ’! 0.2 | ·. ί |
| ’ 14 | 0.3 | 1 1 |
| ' 15 | 0.2 | 1 1 |
| (Processo geral | do Exemplo 3 utilizando | materiais de par |
| tida como acima - | indicado) | |
| j 1 Exemplo No. | [ Área de Pico Relativa | J Notas |
| f f | 1 (EAMACA) por HPLC 1 1 | ' r |
| j 1 3 (comparação) | ’ 1.0 | |
| 1 1 1 16 | 1 0.5 | ) · , 1 |
| ' 17 | 1 0.75 | • 1 ; |
| 18 t | ) 0.35 | (í |
Notas para Tabelas 3 e 4 I —---------------------------------- i
1· Activou-se o processo dos Exemplos 1 e utilizando um equivalente adicional de NEE e iodeto de > trimetilsililo ou trifluorometano sulfonato de trimetilsilil° de modo a sililar o grupo hidroxil fenólico do material de partida de imina. | i
Exemplo 19
Adicionou-se a uma suspensão
- 30 - j
BAD ORIGINAL)
L <3e 7_aca (1,0 g) em cloreto de metileno a C C em atmosfera de árgon, ΝΒΞ (2,9 g) e em seguida gota a gota durante 5 min iodeto de trimetilsililo (3,68 g) que provocou um aumento de temperatura para 14 C. i.anteve—se a mistura a 0°C durante 3 h, aqueceu-se a 24°C durante meia hora e arrefeceu—se para 0°C, adicionando—se 1,3,5-THT (3,78 g) gota a gota durante 10 min. Esta adicção provo cou um aumento de temperatura para 18 c.
A filtração da solução resultante seguida de análise por HPLC indicou a presença do intermediário 3-(1,3,5-trietilhexalídrol,3,5-triazíniometil)cef-3-em na mistura reaccional por comparação com uma amostra autêntica.
Acidificou-se o filtrado a pH 5 a 0°C com HC1 1N, e pH 2 com HC1 concentrado. Separou-se a fase aquosa, lavou-se com cloreto de metileno (20 ml) e ajustou-se a pH 5 com solução aquosa de bicarbonato de sódio. Após armazenagem a -18°C durante a noite identificou-se EAHACA um rendimento estimado de 27% em solução por HPLC.
Exemplo 20
Adicionou-se 1,3,5-THT (0,420 ml, 2,2 mH) a uma suspensão agitada do ácido 7-ami no-3-iodometil-cef-3-em-4-carboxílico (375 mg, 1,1 mH) em
os sólidos combinados (1070 mg) em acetato de amónio 0,03 M (100 ml,. pH ajustado a 6,0 com ácido acético) e bombeou-se para uma coluna (450 mm x 25 mm) de resina Diaion HP 20. Elu iu-se a coluna com a solução de acetato c.e amónio 0,03 14,. As fracçoes que revelaram por HPLC conterem o produto ΞΑ foram dessalinizadas passando—as através de uma cole resina de poliestireno, eluindo com água (200 ml) seguida com uma solução a 10% v/v de CH^CN/H^O. As fracçoes que revelaram por HPLC conter o produto foram evaporadas a pressão reduzida para baixa densidade e finalmente foram
I4ACA luna e em liofilizadas
MACA na forma de um sólido para se amarelo
RKM (20014HzD20/DCl): 1.46
3,93, 4.28 (dd (q,2H);
(t,3H); 3.32
2H); 5.38 (d,lH); 5.48 (d,lH)
Exemolo 21
Preparou-se o ácido 7-amino
-3-(1,3,5-trietilhexalídro-l,3,5-triazínio)metil-cef-3-em -4-carboxílico da forma seguinte:
preparou-se uma suspensão do ácido 7-amino-3-cianotiometil-cef-3-em-4-carboxilico (12 g) em DI4F (120 ml) e traà temperatura ambiente com 1,é diisopropil-etilamina (11,4 min obteve-se uma solução claa pressão reéter etílico.
ra. Passados mais 20 min evaporou-se a D14F duzida e triturou-se o resíduo com CH^CN e O sólido obtido foi separado por filtração, ter etílico e seco. O rendimento foi de 13 lavado com é,33 Dissolveu-se o composto acima referido (700 mg) mínimo de uma mistura de ácido acético glacial e adicionou-se acetonitrilo até se completar a
Separou-se o sólido por filtração, lavoueter etílico e secou—se para se obterem g (78%) num volume e água (1:1) precipitaçao do sólido.
-se com CH^CN e mg (94%) de
EAHACA.
440 í
3.81
1Η)
Exemplo
+ D20): 1.42 (t,3H); 3.30 (d,lH);
(d,lH); 3.96 (d,lH); 4.05 (d,lH); 4.3(d,lH)
5.47 (d,lH).
z ac agitada do boxílico (1 g) ml)
Tratou-se uma suspensão ido 7-amino-3-cianotiometil-cef-3-em-4-carem DI4F (1C ml) com 1,3,5-THT (0,7 g, 0,785 e em seguida rapidamente com diisopropiletilamina (1,7 g, 1,9 ml). Obteve-se uma solução clara num período de dez minutos. Após agitação durante 1 h concentrou -se a mistura a pressão reduzida e triturou-se com CH_CN. Lavou-se o sólido obtido com CH?CN e secou-se (0,88 g). Dissolveu-se o sólido em o resíduo e com éter água a 5% em CH3CN (20 ml) contendo ácido acético glacial (4 ml) e aplicou-se a solução a uma coluna de sílica (25 mm x x 300 mm). Submeteu-se a coluna a uma grande eluição (5-50% de água) e ra se obterem 380 mg
O (d
3.33 (d, (d,lH);
(a)
Dissolveu-se
RNI1H) ;
5.39 adequadas pa (2OCIÁHzDCl+ 3.82 (d,1H);
(d,lH); 5.48 o ácido 7-^2-(2-tritilaminoti zol-4-il)-2((Z)-1-t-butoxicarbonil-l-metiletoxiimino) tamido/-3-cianotiometilcef-3-em-4-carboxílico (10 g) CH-jCN (100 ml) e tratou-se, rapidamente, temperatura ambiente, com uma g, 4,6 ml) e diisopropilamina 15 min à temperatura ambiente mistura’de tolueno (500 ml) e extraiu-se várias -se a fase orgânica com através de celite e evaporou-se A trituração da espuma com éter mistura de ac em gota a gota
1,3,5-THT (4 (3,1 g, 4,1 deitou-se a ml) e vezes de magnésio, filtrou-se para se obter uma espuma produziu o ácido 3-etila bad original sulf
L
minometi1-7-/2-(2-tritilamino-triazol~4-il)-2((Z)-1-t-bu toxicarbonil-l-metiletoxi-imino)—acetamiao/cef—3—em—4— -carboxílico na forma de um sólido granular (9,08 g, 92% de rendimento) RNIí (2C0ifHzd DI1S0 + CD^COOD) : 1.17 (t,3H.i b o
1.32(s,9H); 1.39(s,3H); 1.4C(s,3H); 2.96(0,211); 3.54(d,1H); 3.59(d,lH); 3.65(d,lH); 3.8b(õ,lH); 5.08(õ,lH); 5.69 (d,lH); 6.68(s,ln); 7.1-7.4(m,15H).
(b) Dissolveu-se o produto de (a) acima (9,0 g) em ácido fórmico (40 ml) e adicionou-se gota a gota HC1 conc. (3 ml) à solução. Passadas 3 h à tempera tura ambiente a mistura foi vasada em butan-2-ona (150 ml) e adicionou-se em seguida para precipitar o produto que vou-se com butan-2-ona e éter éter t-butilmetílico (50 m.L) se filtrou em seguida, lat-butilmetílico, e secou-se para se obter o ácido 3-etilaminometil-7-/(2-aminotiazol-4-il)-2-((Z)-1-carboxi-l-metiletoxiimino)acetamido7cef-3-em-4-carboxilico (5,3 g, rendimento de 99%).
RNI-í(2OOKHzd,Dl-iSO + CDnCOOD) : 1.2(t,3H); 1.49(s,3H); 1.51
3 — (s,3H); 2.94(d,lH); 2.97(d,lH); 3.69(d,lH); 3.71(d,lH);
3.77(d,lH); 3.86(d,lH); 3.91(d,lH); 5.15(d,lH); 5.89(d,
1H); 6.94(s,lE).
Exemplo 24 (a) Adicionou-se a uma suspensão agitada do ácido 7-amino-3-cianometilcef-3-em-4-carboxílico (18,6 g) em diclorometano anidro (250 ml) a bis(trimetilsilil) acetamida (27 ml) numa atmosfera de árgon. Agitou-se a mistura durante 1 h para que se adicionou durante cloridrato do cloreto de se obter uma solução amarela, min a uma solução agitada do
2-((Z)-1-t-butoxicarbonil-l-me tiletoxiimino)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)acetilo (31,2 g) e 2,6-lutidina (11,6 ml) em cloreto de metileno anidro (500 ml) a 0°c numa atmosfera de árgon. Deixou-se a misΛ tura reaccionel aquecer para a temperatura ambiente e ag:. tou-se durante 90 min, e em seguida voltou-se a arrefecei'
para 0°C. Adicionou-se em seguida metanol (50 ml) e con tinuou-se a agitação durante mais 30 min. Lavou-se a so lução turva resultante com água (2 x 250 ml) e secou-se (sulfato de sódio). Evaporou—se o solvente a pressão re duzida para se obter uma espuma porosa. Triturou-se com éter para se obter um sólido amorfo poroso pálido, do ácido 7-(2-((Z)-1-t-butoxicarbonil-l-metiletoxiimino)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)acetamido)-3-cianotio-metilcef -em-4-carboxílico que foi filtrado e seco a pressão reduzida para re obterem 39,8 g. RNM (2OOl-lHzdgD14SC-CD3CC2--
D): 1.3O(s,9H); 1.40 (s,6H); 3.46(d,lH); 3.73(d,lH); 4.12 (d,lH); 4.21(d,lH); 5.14(d,lH); 5.73(d,lH); 6.67(s,lH); 7.25(m,15H).
(b) Transformou-se em pó o produto de (a) acima (10,26 g) e adicionou-se a ácido fórmico (41 ml) a 0°c com agitação. Adicionou-se ácido clorídrico concentrado (3,06 ml) durante 5 min e agitou-se a mistura durante 75 min deixando-a aquecer para a temperatura ambien te. Arrefeceu-se de novo a mistura reaccional para 0°C e filtrou-se através de um filtro de vidro sinterizado para remover o precipitado branco. Evaporou-se o filtra' do a pressão reduzida para se obter uma goma cor de laran ja que se triturou com acetato de etilo para se obter um sólido amorfo esbranquiçado que era o sal cloridrato do ácido 7-(2-( 2-aminotiazol-4-il) -2- ( (Z) -1-carboxi-l-metil-jetoxiimino)-acetarido-3-c ianotiometilcef-3-em-4-carboxílico que foi separado por filtração e seco a pressão re duzida para dar uma produção de 6,77 g. RNI4 (2COMHZd6DM SO-CD3CO2D): 1.5O(d,6H); 3.53(d,lH); 3.78(d,lH); 4.17(s,2H); 5.21(d,lH); 5.84(d,lH); 6.96(s,lE);
Agitou-se a -10°C uma solução do produ to de (b) acima (562 mg) em Dl-ÍF (4 ml) . Adicionou—se a esta solução 1,3,5-THT (0,192 ml) seguido de diisopropiletilamina (0,523 ml) e agitou-se a solução durante mais 15 min. bvaporcu-se a DÍ--F a pressão reduzida e triturou-se o resíduo com a forma de goma com acetonitrilo (10 ml)
- 35 - ,.AD ORlGiNAL
para se obter um sólido amarelo pálido amorfo, que era o sal de bis—diisopropiletilamina do ácido 7-(2—(2—amino— tiazol-4-il)-2-((Z)-1-carboxi-l-metiletoxiimino)-acetami do-3-etilaminometilcef-3-em-4-carboxílico, que foi separado por filtração e
produção de 340 mg, com uma pureza estimada de 47%. RNE (2COI4HZd6DMSO-CD3CO2D): 0.95-1.30 (m,33H); 1.45(d,6H);
2.60-3.00(m,11H); 3.40-4.00(m,4H); 5.05(d,lH); 5.80(0,
1H) ; 6.73(s,1H) .
Exemplo 25
Adicionou-se etilamina abs orvida em carvão activado (270 mg; EtNH2 0,2 mM) a uma solução do ácido 3-cianotiometil-7-(/2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-2-((Z)-1-t-butoxicarbonil-l-metiletoxiimino)acetamido/cef-3-em-4-carboxílico. (73 mg; 0,09 mM) em acetonitrilo (2 ml). A análise de HPLC revelou a presen ça do ácido 3-etilaminometi1-7-/2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-2-((Z)-1-t-butoxicarbonil-l-metiletoxiimino)aceta mido/cef-3-em-4-carboxílico (por comparação com uma amos tra autêntica).
Exemplo 26
Dissolveu-se o ácido 2-((+) -l-t-butoxicarbonil-l-metiletoxiimino-2-(2-tritilaminotic. zol-4-il)acetamiôo-3-hidroximetilcef-3-em-4-carboxílico (1,96 g) numa mistura de acetonitrilo (10 ml) e formamida (2,5 ml). Arrefeceu-se a solução em árgon até -30°C para formar um gol espesso. Adicionou-se NBE (1 g) seguido de uma adiçao gota a gota de o-fenilenofosfato de metilo (0,93 g) em cloreto de metileno (2,5 ml) durante 6 min a uma temperatura entre -30°C e -35°C. Após adição completa agitou-se a suspensão castanho clara resultante a -35 c durante 10 min e depois aqueceu-se lentamente a
- 36 BAU UniuiNAL
20-25°C durante 20 min. Durante este tempo dissolveu-se o sólido e a solução resultante escureceu (a cerca de -10 °c). Aquecendo pósteriormente a solução ela tornou—se mais pálida até que se tornou de cor laranja/amarelo. A análise por TLC confirmou a presença do produto pretendido, ácido 2-((Z)-l-t-butoxicarbonil-l-metiletoxiimino)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)acetamido-3-N-etilamino-metilcef-3-em-4-carboxílico. Adicionou-se água (2,5 ml) e evaporou—se o solvente a pressão reduzida para se obter uma goma. Repartiui-se a goma entre diclorometano (25 ml e água (25 ml). Separou-se a fase de diclorometano e se cou-se com sulfato de magnésio e em seguida evaporou-se a pressão reduzida para se obter uma goma. Triturou-se a goma com éter e recolheu-se o sólido resultante por fil tração, lavou-se com mais éter e secou-se a pressão reduzida para se obterem 2,09 g de um pó de cor beige. Purificou-se este pó por cromatografia em sílica. Combinaram-se as fracções ricas em produto e evaporaram-se a pre ssão reduzida para se obter uma goma. Azeotropou-se esta goma a pressão reduzida com tetracloro-etileno e triturou -se a goma restante com éter para se obterem 0,1491 g de um pó esbranquiçado, parcialmente cristalino. Desprotegeu-se uma pequena amostra do produto purificado com ácido trifluoroacético. Após mergulhar em água e se remover o trifenilmetanol por HPLC o produto revelou ter um tempo de retenção de HPLC idêntico ao do produto do Exemplo 23 (b) .
Exemplo 27
Preparou-se uma suspensão de 7-ACA (6 g) em diclorometano anidro (54 ml) a 0°C em atmosfera de azoto. Adicionou-se NEE (18,6 ml) rapidamente, seguido de iodeto de trimetilsililo (15,6 ml) num período de 10 min. Passadas 2 h a 0 C e 15 min à temper. tura ambiente adicionou-se uma segunda porção dexBE (18 6 ml) e deixou-se a mistura durante lha 0°C. Adicionou-se égua (1,2 ml) e manteve-se a temperatura a 0°c.
bad original passadas 2 horas
adicionou-se HC1 1N (150 ml) e agitou-se vigorosamente a fase aauosa e lavou-se a mistura durante 30 min
Decantou-se no com com duas porções bicarbonato de de diclorometa sódio sólido cromatografia numa resina por eluindo o produto em água. Con puras e dissolveu-se o resíduo num pouco de metanol. precipitou—se o produto (EAl-lACA) — /j---— forma de um pó branco (1,8 g) . O espectro substancialmente idêntico ao obtido para o centraram-se em eter na de RNM era produto do
Exemplo 28
Adicionou-se o sal ácido de 41-metoxi(a) benzilo 7-amino-3-clorometilcef-3-em-4-carboxilato tolue ,0 g) a ácido fórmico (20 ml)
5°C durante 2 horas no-4-sulfonato (5 e aqueceu
-se a solução a 4 numa atmosfera de ar , com boa agitação, árgon. Arrefeceu-se a solução para temperatura ambiente e deitou-se em acetona (200 ml) sólido começou a cristalizar passados alguns minutos, refeceu-se a mistura num banho de gelo durante 20 minutos , filtrou-se e lavou-se o sólido com acetona e secoua pressão reduzida para se obter o sal do ácido 7-amino-3-clorometi1-cef-3-em-4-carboxilico ácido tolueno -4-sulfónico (2,83 g).
-se (b) de (a) (0,1 g) benzaldeído (90 /ui) acetamida
Preparou-se uma suspensão do produto em acetonitrilo (2,0 ml). Adicionaram-se (199 /11), numa atmosf à temperatura ambiente NBE (287 /11) e agitou mistura reaccional à temperatura -se ácido clorídrico 1N (5 ml) agitou-se do em repouso e separando—se a a mistura cionou-se e durante ambiente a mistura resccional , e agitou-se minutos. Adi a noite a
Adie ionaramõiclorometano (5 ml) durante 5 minutos, fase aquosa. A análise /
deixan38
ΠΑΠ ORIGINAL de HPLC da fase aquosa revelou a presença de EAMACA com um tempo de retenção idêntico ao de uma amostra autênti-;
ca. O rendimento estimado de EAMACA em solução foi de f i
17%. I
Exemplo 29 (5 ml) e ara gota 1,3,e posterior :, agitou—se duml), e precipibanho de gelo du lavou-se com ace se obter o ácido (a) Preparou—se uma suspensão do sal do ácl do 7-amino-3-clorometil -cef-3-em—4-carboxílico ácido j tolueno-4-sulfónico (1,0 g) em acetonitrilo refeceu-se para 10-15°C. Adicionou-se gota
5-hexahidro-l,3,5-trietiltriazina (o, 45 ml) mente diisopropiletilamina (1,28 ml). Deixou-se a mis-; tura aquecer para a temperatura ambiente rante 2 horas, deitou—se um acetona (50 tou um sólido. Agitou-se a mistura num Ϊ rante 15 minutos; filtrou-se o sólido, tona , secou—se a pressão reduzida para 7-amino-3-(1,3,5-hexahidro-l,3,5-trietiltriazínio)metil-j -cef-3-em-4-carboxílico (0,68 g). j de (b) Preparou-se uma suspensão do produto (a) acima (0,68 g) e ácido tolueno-4-sulfónico (0,44 g) em isopropanol (2,7 ml) e água (0,7 ml). Aqueceu—se a mistura para se obter uma solução, que se arrefeceu, nul cleou e armazenou a 5°C. Recolheram-se os cristais resul tantes, lavaram-se com isopropanol aquoso (H2O; PrOH ; j 100:25 v/v) e secou-se a pressão reduzida para se obter I EAMACA sal do ácido tolueno-4-sulfónico (0,084 g), idênti co a uma amostra autêntica. I
I de compostos com a
ch2nhr e dos s ou sulfinilo (configuração R ou S): R é hidrogénio ou metoxi; R é alcuilo(1-4C), haloalcuilo(1-4C), hidroxi quilo(l-4C), alcóxi(1-4C)alquilo(1-4C), carboxialquilc (1-4C), aminoalquilo(1-4C), cianoalquilo(1-4C), alcanc -4C)-aminoalquilo(1-4C), alilo, furfurilo, benzilo ou ridilalquilo(1-4C); γ é hidrogénio ou um grupo protect tem uma das seguintes significações: amino;
de carboxilo; e Q (i) um grupo (ii) um grupo (iii) um no necessário na posição equivalente ótico final de cefalosporina ou !
um grupo;
(iv) um caracterizado grupo acilamino acima mas cue pode do num grupo amino por compreender composto com a fórmula (li): não englobado em (iii) ser facilmente convertit a fase de se. fazer reagir um
4C
BADOH'G'N^
I
COOY como grupo substituível, com um composto com a fórmula (III)
na qual R* tem a significação anterior e W e Z representam independentemente átomos de hidrogénio ou grupos rei movíveis na fase da reacção inicial ou posterior para se j obter o composto da fórmula (I) ou W e Z estão ligados ! para formarem um grupo removível na fase inicial ou pos- ! terior da reacção para se obter o composto de fórmula (I).
Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por W e Z (que podem ser iguais ou diferentes) representarem um grupo ArCH„, ArCH, j
ArS, um grupo sulfoniloxi, um grupo carboxi ou um radical sililo em que Ar representa um grupo arilo, ou um de W e i Z representar um desses grupos e o outro ser hidrogénio: ou W e Z estarem ligados para formarem uma triazina com a fórmula (IV) :
BAD ORIGINAL na um na
(IV)
R4
R4 qual R tem a composto com significação dada na reivindicação 1 a fórmula IVa:
-r , qual R e ou (IVa) como definido na reivindicação 1 ou ivb:
(IVb) na qual R4 é como definido na reivindicação 1 e R e R I i
são grupos alquilo(1-4C) ; ou W e Z representam em conjunto um grupo alquilideno ou um grupo de fórmula ArCH=, Ar(Ra)= ou (Ar)3p= em que a Ar e Ra são como atrás definidos ou um grupo com a fórmula IVc: i
-3^- I ΐ
Claims (1)
- Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2 caracterizado por W representar hi drogénio e Z representar um grupo ArCH^ em que Ar repre-I senta fenilo ou fenilo substituído. :I iI — 4 9- —Processo de acordo com asj reivindicações 1 ou 2 caracterizado por W e Z estarem 1ij gados para formarem uma triazina com a fórmula IV, como ) definida na reivindicação 2.BAD ORIGINALProcesso de acordo com as ; reivindicações 1 ou 2 caracterizado por W e Z representa) rem em conjunto um grupo ArCH= em que Ar representa fej nilo ou fenilo substituído.- 65- Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5 caracterizado por L ser acã[ loxi, halogéneo, carbamoiloxi, alquiltio, cianotio, dial-) iquilsulfónio, alcano-substituíco sulfonilox^ or o-fenilenofosfoniloxi.Processo de acordo com a reivindicação 6 caracterizado por o grupo substituível L ser um grupo acetoxi, e se efectuar a reacção na presença de iões iodeto ou tiocianato.- 83- -Processo de acordo com a reivindicação 6 caracterizado por L ser um grupo acetoxi e a reacção se efectuar na presença de iodeto de trialquilsililo.- 93- -Processo de acordo com a reivindicação 6 caracterizado por L ser um grupo acetoxi e a reacção efectuar-se na presença de um derivado de sul fonato de alquilo.- IO®* -Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9 caracterizado por a reacção se efectuar na presença de um absorvente de ácido.A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi depositado no Reino Unido em 15 de Maio de 1986, sob o ne. 8611823.Lisboa, 14 de Maio de 19870 AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIALRESUI40 processo para a preparação deA invenção refere-se a um i compostos com a fórmula (I)'CCOY ch2nhr4 (I) e dos seus sais cue compreende a fase de um composto com a fórmula (II):com a fórmula (III):(II) com um compostoR4---N para se obter o gados para formarem um grupo removível posterior da reacção para se obter o composto de fórmula (I) .composto de fórmula (I) ou W e Z estão li na fase inicial ou
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