JPH089628B2 - セフアロスポリン誘導体の製法 - Google Patents

セフアロスポリン誘導体の製法

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JPH089628B2
JPH089628B2 JP62117220A JP11722087A JPH089628B2 JP H089628 B2 JPH089628 B2 JP H089628B2 JP 62117220 A JP62117220 A JP 62117220A JP 11722087 A JP11722087 A JP 11722087A JP H089628 B2 JPH089628 B2 JP H089628B2
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は抗生物質のための中間体であるセフアロスポ
リン誘導体の製法に関する。
従来技術 ヨーロツパ特許第164944号明細書には抗生物質活性を
有する一定のセフアロスポリン誘導体が記載されてい
る。前記誘導体はセフアロスポリン核の３位にアミノメ
チル基を有し、該アミノメチル基はいくつかの一定のヘ
テロ環系１つにより置換されており、該ヘテロ環系は炭
素を介して結合しており、かつ４級窒素原子を含有して
いるということがこの誘導体の特徴である。このアミノ
メチル基は更にアルキル、置換アルキル又はアリル基に
より置換されていてもよい。
発明が解決しようとする問題点 前記化合物を製造する際の中間体を製造する方法を提
供することが本発明の課題である。
問題点を解決するための手段 本発明により一般式I: 〔式中、Ｘは硫黄、酸素、メチレン又はスルフイニル
（Ｒ又はＳ配置）を表わし；R3は水素又はメトキシを表
わし；R4は（１〜4C）アルキル、ハロ（１〜4C）アルキ
ル、ヒドロキシ（１〜4C）アルキル、（１〜4C）アルコ
キシ（１〜4C）アルキル、カルボキシ（１〜4C）アルキ
ル、アミノ（１〜4C）アルキル、シアノ（１〜4C）アル
キル、（１〜4C）アルカノイル−アミノ（１〜4C）アル
キル、アリル、フルフリル、ベンジン又はピリジル−
（１〜4C）アルキルを表わし;Yは水素又はカルボキシル
保護基を表わし；かつＱは次のもの： （ｉ）アミノ基； （ii）保護されたアミノ基； （iii）最終的なセフアロスポリン抗生物質の同じ位置
に必要な基又はその基の前駆形の基； （iv）前記（iii）に包含されないが、容易にアミノ基
に変換可能なアシルアミノ基； の１つを表わす〕のセフアロスポリン誘導体及びその塩
を製造するための方法が得られ、該方法は一般式II: 〔式中、Ｑ、Ｘ、Ｙ及びR3は前記のものを表わし、Ｌは
脱離基を表わす〕の化合物と、一般式III: 〔式中、R4は前記のものを表わし、Ｗ及びＺは独立して
水素原子又は式Ｉの化合物を得るための最初の又はそれ
に続く反応工程で脱離可能な基を表わすか、又はＷとＺ
は一緒になつて式Ｉの化合物を得るための最初の又はそ
れに続く反応工程で脱離可能な基を形成するものを表わ
す〕の化合物とを反応させる工程を包含する。
本発明の有利な実施態様においては、Ｗ及びＺ（これ
らは同一であつても異なつていてもよい）は式IIIの化
合物の窒素原子に単結合で結合した基、例えば基ArCH
2-、Ar2CH-、ArS−、-SO3Raのようなスルホニルオキシ
基、-CO2Rbのようなカルボキシ基又は-SiRcRdReのよう
なシリル部（ここでRa、Rb、Rc、Rd及びReは独立してＣ
１〜４−アルキル基を表わし、Arはアリール基を表わ
す）を表わすか、又はＷ及びＺの１方が前記の基を表わ
し、他方が水素原子を表わす。
他の有利な実施態様においては、Ｗ及びＺはそれぞれ
単結合で窒素原子に結合し、自体環状構造を形成するよ
うに結合する；例えば式IV: （ここでR4は前記のものを表わす）のトリアジン、又は
式IVa: （ここでR4は前記のものを表わす）の化合物、又は式IV
b: （ここでR4、Ra及びRbは前記のものを表わす）の化合
物。
他の有利な実施態様においては、Ｗ及びＺは一緒にな
つて式IIIの化合物の窒素原子に二重結合で結合する基
を表わす、例えばアルキリデン基又は式ArCH＝、ArC（R
a）＝又は(Ar)3P（ここでAr及びRaは前記のものを表わ
す）の基、又は式IVc: （ここでRf及びRgは（１〜4C）アルキル基を表わす）の
基。Ｗ及び／又はＺが基Arを包含する場合、これは炭素
環式又は複素環式アリール基、例えばフエニル、チエニ
ル又はフリル基であつてよく、例えばハロゲン、ニト
ロ、シアノ、（１〜6C）アルキル、ヒドロキシ、アミ
ノ、（１〜4C）アルコキシ、カルボキシ、（２〜6C）ア
ルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ−又はジ（１
〜4C）アルキルカルバモイル及びアミノメチル基からな
る群から選択された基１個又は複数個により置換されて
いてよい。
Ｗ及びＺの両方が水素を表わす場合、本発明の方法は
直接式Ｉの所望の化合物に導びく。Ｗ及びＺの１方又は
両方が水素以外のものである場合には、式Ｉの化合物を
得るために最初の反応工程又はこれに続く反応工程で除
去しなければならない。Ｗ及びＺが、唯一の工程で比較
的緩和な条件下にその脱離が行なわれるようなものであ
るのが有利である。
Ｗ及びＺの脱離は好適な条件下に、式IIとIIIの化合
物の反応の開始工程の部分として生じてもよいし、又は
この反応が式Ia: （ここでＱ、R3、Ｈ、R4、Ｗ、Ｚ及びＹは前記のものを
表わす〕の中間体が生成してもよく、かつここで逆イオ
ンが存在するか又は式Iaの化合物は両性イオンの形であ
る。これに引き続く反応工程（例えば加水分解又は水素
添加分解）を行なうと、式Ｉの化合物が得られる。一般
に、ある条件下に１時的なものとしてのみ形成される式
Iaの中間体を単離することなく進行させるのが有利であ
る。
Ｗ及びＺの脱離は常用の方法により、例えば加水分解
又は水素添加分解により、例えば水性の酸性又は弱アル
カリ性加水分解又は触媒、例えばパラジウム／炭素又は
ラネー・ニツケルを用いる水素添加分解により行なうこ
とが可能である。一定のＷ及びＺの場合、反応混合物に
単に水を加えるだけで十分であり、もちろんこれは特に
便利である。
Ｗ及びＺに関する有利なものは次のものである； （ｉ）Ｗが水素を表わし、Ｚが基ArCH2、特にベンジル
又は置換ベンジルを表わす； （ii）Ｗ及びＺが一緒になつて、式IVのトリアジンを完
成する； （iii）Ｗ及びＺは一緒になつて、Arがフエニル又は置
換フエニルである基ArCH＝を表わす。
式II中の脱離基Ｌは反応条件下に、有利に比較的緩和
な条件下に単一工程で、式IIIの化合物で置換可能な任
意の基であつてよい。有利に、式II及びIIIの化合物間
の反応は溶剤、すなわち極性溶剤、例えばジメチルホル
ムアミド又はアセトニトリル中で、又はクロル化炭化水
素、例えばジクロルメタン、1,2−ジクロルエタン又は
クロロホルム中で行なう。有利に、該反応を過激でない
温度、例えば−30℃〜＋50℃、特に範囲−10℃から25℃
で実施する。最も有利には、反応を室温で行なう。基Ｗ
及びＺの脱離の前に中間体（Ia）を形成することが有利
であるということを見出したので、特にＷ及び／又はＺ
が加水分解により脱離する基である場合、反応を特に十
分な無水条件下で実施する。
脱離基Ｌの例はアシロキシ（例えば、アセトキシ、プ
ロピオニルオキシ、クロルアセトキシ、ジクロルアセト
キシ及びアセトアセトキシ）基；ハロゲン（例えば、塩
素、臭素及び沃素）原子；及びカルバモイルオキシ、ア
ルキルチオ（例えばメチルチオ）、シアノチオ、ジアル
キルスルホニオ（例えばジ（１〜4C）アルキルスルホニ
オ、特にジメチルスルホニオ）、置換アルカンスルホニ
ルオキシ（例えば、トリフルオロメタン又は1,1,2,2−
テトラフルオロエタンスルホニルオキシ）及び。−フエ
ニレンホスホニルオキシ基を包含する。
脱離基Ｌがアシロキシ基、特にアセトキシ基である本
発明の方法は、もしこの反応を英国特許明細書第113262
1号及び同第1171603号に記載されているように、反応混
合物に例えば好適な塩（例えば沃化ナトリウム、沃化カ
リウム、チオシアン酸ナトリウム又はチオシアン酸カリ
ウム）の添加により供給された沃素イオン又はチオシア
ネートイオンの存在下に実施するならば容易になるであ
ろう。
本発明の方法は式II（ここでＬはアシロキシ、特にア
セトキシ基を表わす）の化合物と式IIIの化合物とをト
リアルキルシリルヨージド、例えばトリメチルシリルヨ
ージド又はｔ−ブチル−ジメチルシリルヨージドの存在
下に反応させることによつても実施可能である。そのよ
うな反応は式II（ここでＬは沃素である）の相応する化
合物を介して行なうことも可能であり、該化合物は所望
であれば単離することも可能であるが、３−ヨードメチ
ル化合物を単離することなく実施することが有利であ
り、この３−ヨードメチル化合物はその場で式IIIの化
合物と反応する。トリアルキルシリルヨージドをこのよ
うに使用することは米国特許第4266049号明細書中に記
載されている。
本発明方法は式II（ここでＬはアシロキシ、特にアセ
トキシ基である）の化合物と式IIIの化合物とを、アル
カンスルホネート誘導体、例えばトリアルキルシリル置
換メタン又はエタンスルホネート、例えばトリメチルシ
リルトリフルオロメタンスルホネート、トリイソプロピ
ルシリルトリフルオロメタンスルホネート又はトリメチ
ルシリル1,1,2,2−テトラフルオロエタンスルホネート
の存在下に実施することもできる。
反応の条件下に容易に置換可能であれば、脱離基Ｌ自
体は反応生成物の構成部分ではないので、あまり重要で
はない。任意の置換可能な基は、それがセフアロスポリ
ン化学における脱離基として通常使用されている基であ
ろうとなかろうと適用可能である。例えば、一定の他の
公知のセフアロスポリン抗生物質中に見いだされるセフ
アロリジン、セフタジデイン及び複素環チオ基のような
セフアロスポリン抗生物質中に見い出される３−ピリジ
ニウム基は本発明の方法における脱離基として作用し、
このタイプの化合物の使用も本発明の範囲である。
前記のように式II（ここでＬはアシロキシである）の
化合物と式IIIの化合物との反応はトリアルキルシリル
ハロゲン化物の存在で実施可能であり、かつこれはその
場で酸、例えば沃化水素を形成する。そのような酸は出
発材料及び反応の生成物に不所望な作用を有しているこ
ともあるので、反応混合物中に掃酸剤を包含することが
有利であることが見い出された。エピクロルヒドリンは
特に有利な掃酸剤である。エピクロルヒドリンのような
掃酸剤は存在するシリルエステルを脱シリル化するため
にも使用でき、有利にトリアルキルシリルハロゲン化物
のようなものの過剰を清掃する。
脱離基Ｌの有利なものは沃素原子又はアセトキシ、チ
オシアネート（シアノチオ）又はジメチルホニオ基であ
る。
前記式Ｉ及び該明細書において示したセフ−３−エム
核の立体化学及びその１位での任意の変性は絶対配置で
ある。
ＹがＨを表わす式Ｉの化合物は４−カルボン酸官能基
が脱プロトン化してカルボキシレートアニオンを形成
し、３′−置換アミノ基がプロトン化された両性イオン
型と平衡で存在するであろう。このような両性イオン型
も式Ｉの範囲に包含される。
式Ｉの化合物の塩が必要である場合、式Ｉの化合物を
好適な酸又は塩基と反応させることもできる。
製造可能な式Ｉの化合物の塩は酸及び塩基付加塩、例
えばアルカリ金属（例えばナトリウム及びカリウム）塩
及び有機酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸との塩を包
含する。
有利な基Ｘは硫黄であり；R3は有利に水素である。
基R4に関する特別なものはメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、２−フルオルエチル、２−クロル
エチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、
カルボキシメチル、（Ｒ）及び（Ｓ）−１−カルボキシ
エチル、２−アミノエチル、２−シアノエチル、２−ホ
ルムアミドエチル、アリル、フルフリル、ベンジル及び
４−ピリジルメチルである、R4がメチル又はエチル、特
にエチルである化合物は特に有利である。
前記化合物中の任意の位置に存在する保護基に関して
は、このような保護基は問題の基の保護に好適であると
して文献に記載されているか、又は専門家に公知である
任意の基から選択することができ、慣用の方法により導
入することができる。
保護基は問題の保護基の除去に関して好適であるとし
て文献に記載されているか、又は専門家に公知である任
意の有利な方法によつて脱離することができ、そのよう
な方法は分子中の他の基に対して最少の妨害で保護基の
脱離に作用するように選択される。
保護基の特別な例は便宜上後に記載するが、そこで
“低級”とはそこで適用される基が有利に炭素原子１〜
４個を有しているということを示す。これらの例はすべ
てではない。
保護基の除去に関する方法の特別な例は以下に記載す
るが、これも同様に完全ではない。特に記載しなかつた
保護基の使用及び脱保護の方法も本発明の範囲である。
カルポキシル保護基の例は直鎖又は分枝鎖の（１〜12
c）アルキル基（例えばイソプロピル、ｔ−ブチル）；
ハロ低級アルキル基（例えば２−ヨードエチル、2,2,2
−トリクロロエチル）；低級アルコキシ低級アルキル基
（例えばメトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキ
シメチル）；低級脂肪族アシロキシ低級アルキル基（例
えばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブ
チリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル）；低級
アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基（例えば１
−メトキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカル
ボニルオキシエチル）；アリール低級アルキル基（例え
ばｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニ
トロベンジル、ベンズヒドリル及びフタリジル）；トリ
（低級アルキル）シリル基（例えばトリメチルシリル及
びｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）
シリル低級アルキル基（例えばトリメチルシリルエチ
ル）；及び（２〜6C）アルケニル基（例えばビニルエチ
ル）である。
カルボキシル保護基の脱離に関する特に好適な方法は
例えば酸−、塩基−又は酵素による接触加水分解を包含
する。
アミノ保護基の例はアリール低級アルキル基（例えば
ベンジル及び置換ベンジル、例えばｐ−メトキシベンジ
ル及び2,4−ジメトキシベンジル及びトリフエニルメチ
ル）；ジ−ｐ−アニシルメチル及びフリルメチル基；ア
シル（例えばホルミル、低級アルコキシカルボニル及び
アリール低級アルコキシカルボニル、例えばｔ−ブトキ
シカルボニル及びベンジルオキシカルボニル）；トリ低
級アルキルシリル（例えばトリメチルシリル及びｔ−ブ
チルジメチルシリル）；低級アルキリデン（例えばメチ
リデン）；ベンジリデン及び置換ベンジリデン基；及び
フタルイミド基である。
カルボキシル及びアミノ保護基は、例えば文献中に記
載されているような好適な方法により反応の任意の都合
のよい工程で除去可能である。
Ｑが最終的なセフアロスポリン抗生物質中の等位に望
まれる基を表わす場合、この気は例えば式Ｖの基であつ
てよい： 〔式中、OR2はシン配置であり、R1は場合によりそれぞ
れ５位で弗素、塩素又は臭素で置換されていてよい２−
アミノチアゾール−４−イル又は２−アミノオキサゾー
ル−４−イルであるか、又はR1は５−アミノイソチアゾ
ール−３−イル、５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール
−３−イル、３−アミノピラゾール−５−イル、３−ア
ミノピラゾール−４−イル、２−アミノ−ピリミジン−
５−イル、２−アミノピリド−６−イル、４−アミノピ
リミジン−２−イル、２−アミノ−1,3,4−チアジアゾ
ール−５−イル又は５−アミノ−１−メチル−1,2,4−
トリアゾール−３−イルであり；R2は水素、（１〜6C）
アルキル、（３〜8C）シクロ−アルキル、（１〜3C）ア
ルキル（３〜6C）シクロアルキル、（３〜6C）シクロア
ルキル（１〜3C）アルキル、（３〜6C）アルケニル、場
合によりカルボキシにより置換されたもの、（５〜8C）
シクロアルケニル、（３〜6C）アルキニル、（２〜5C）
アルキルカルバモイル、フエニルカルバモイル、ベンジ
ルカルバモイル、（１〜4C）アルキルカルバモイル（１
〜4C）アルキル、ジ（１〜4C）アルキルカルバモイル
（１〜4C）アルキル、（１〜4C）−ハロアルキルカルバ
モイル（１〜4C）アルキル、トリフエニルメチル、（１
〜3C）−ハロアルキル、（２〜6C）ヒドロキシアルキ
ル、（１〜4C）アルコキシ（２〜4C）アルキル、（１〜
4C）アルキルチオ（２〜4C）アルキル、（１〜4C）アル
カンスルフイニル−（１〜4C）アルキル、（１〜4C）ア
ルカンスルホニル（１〜4C）アルキル、（２〜6C）アミ
ノアルキル、（１〜4C）−アルキルアミノ（１〜6C）ア
ルキル、（２〜8C）ジアルキルアミノ（２〜6C）アルキ
ル、（１〜5C）−シアノアルキル、３−アミノ−３−カ
ルボキシプロピル、２−（アミジノチオ）エチル、２−
（Ｎ−アミノアミジノチオ）エチル、テトラヒドロピラ
ン−２−イル、チエタン−３−イル、２−オキソピロリ
ジニル又は２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルで
あるか、又は-R2は式-(CH2)n-R6（ここでｎは１〜４で
あり、R6はピペリジノ、ピロリジノ、モルホリノ、ピペ
ラジノ又はＮ−メチルピペラジノであり、R6のそれぞれ
は場合により（１〜4C）アルキル、フエニル又はベンジ
ルにより置換されている）のものであるか、又は-R2は
式-(CH2)m-W-R7（ここでｍは０〜３であり、Ｗは硫黄又
は直接結合であり、かつR7はフエニル又はピリジニオ
（１〜4C）アルキレンであるか又はR7はＷとの結合が炭
素又は非帯電窒素を介しているピリジル、イミダゾリ
ル、1,3,4−チアジアゾリル、テトラゾリル、１−（１
〜4C）アルキルテトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾ
リル又はイソキサゾリルであり、それぞれのR7は可能で
あれば、場合により（１〜4C）アルキル、アミノ、ヒド
ロキシ、カルボキシ、カルバモイル、ニトロ、（２〜5
C）アルコキシカルボニル、シアノ又はスルホの群から
選択された基１つ又は２つによつて置換されていてよ
い）のものであるか、又は-R2は式-(CH2)n-CO-R8（ここ
でｎは１〜４であり、R8は（１〜4C）アルキル、フエニ
ル又はベンジルである）のものであるか、又は-R2は式-
COR9又は-(CH2)n-OCO-R9（ここでｎは１〜４であり、R9
は水素、（１〜4C）アルキル、（１〜4C）ハロアルキ
ル、フエニル又はベンジルである）のものであるか、又
は-R2は式-G-CH2-R10（ここでＧはカルボニル又は直接
結合であり、R10はフタルイミド）のものであるか、又
は-R2は式−Ｎ Ｒ11Ｒ12Ｒ13（ここでR11、R12及びR13
は（１〜4C）アルキルであるか、又はR11は（１〜4C）
アルキル基であり、R12及びR13は一緒になつて（３〜6
C）炭環式環を形成するか、又はR11、R12及びR13は一緒
になつて１−アゾニア−４−アザビシクロ〔2,2,2〕オ
クタン又は１−アゾニア−3,5,7−トリアザトリシクロ
〔3,3,1,13,7〕デカンを形成する）のものであるか、又
は-R2は式VI: （ここでｐは１又は２であり、R14及びR15は水素又は
（１〜4C）アルキルである）のものであるか、又は-R2
は式-P(O)R16R17（ここでR16はヒドロキシ、（１〜4C）
アルコキシ、（２〜8C）ジアルキルアミノ、フエノキ
シ、フエニルアミノ又はR6に関して前記のものの１つで
あり、R17は（１〜4C）アルキル、（１〜4C）アルコキ
シ（２〜8C）−ジアルキルアミノ、フエノキシ、フエニ
ルアミノ、ピペリジノ、ピロリジノ、モルホリノ、ピペ
ラジノ又はＮ−メチルピペラジノである）のものである
か、又は-R2は式-CH2P(O)R18R19（ここで、R18及びR19
はヒドロキシ又は（１〜4C）アルコキシである）のもの
であるか、又はR2は式-CH2(SR20)COOR21（ここでR20は
（１〜4C）アルキルであり、R21は水素又は（１〜6C）
アルキルである）のものであるか、又は-R2は式VII: （ここでｍは０〜３であり、R22は水素、（１〜3C）ア
ルキル又はメチルチオであり、R23は水素、（１〜3C）
アルキル、（３〜7C）−シクロアルキル、シアノ、カル
ボキシ、（２〜5C）カルボキシアルキル又はメタンスル
ホニルアミノ、又は場合によりアミノ又はヒドロキシに
より置換されたフエニルであるか、又はR22及びR23はこ
れらが結合している炭素と一緒になつて（３〜7C）炭環
式環であり、R24はヒドロキシ、アミノ、（１〜4C）ア
ルコキシ、（１〜4C）アルキルアミノ、フエニルアミノ
又は前記式R6のもの又は式NHOR25（ここでR25は水素、
（１〜4C）アルキル、フエニル又はベンジルである）の
ものである）で表わされるが、但しR2がフエニルを含
み、他に記載のないかぎり、フエニルはハロゲン、ヒド
ロキシ、アミノ、カルボキシ、ニトロ、カルバモイル、
シアノ及びアミノメチルの群から選択された基１つ又は
２つによつて置換されていてよい。
基Ｑに関する特別なものは式Ｖ（ここでR1は２−アミ
ノチアゾール−４−イル又は５−アミノ−1,2,4−チア
ジアゾール−３−イルであり、R2は（１〜4C）アルキル
であり、特にR2はメチルであるか、又はR2は式VII（こ
こでｍは０であり、R24はヒドロキシであり、R22及びR
23は（１〜3C）アルキル基、特にR22及びR23の両方はメ
チルであるか、又はR22及びR23はこれらが結合している
炭素原子と一緒になつて、シクロブチル又はシクロペン
チル基を形成する）のものである。
Ｑが最終的なセフアロスポリン抗生物質中の等位に必
要な基の前駆体の基を表わす場合、それは例えば１つ又
は２つの官能基が好適な保護基により保護されているよ
うな基を表わしてよい。例えばアミノ基（例えば２−ア
ミノチアゾール−４−イル又は５−アミノ−1,2,4−チ
アジアゾール−３−イル基）はアミノ保護基により保護
されていてよいし、又はカルボキシル基（例えばR24が
ヒドロキシである式VIIの基をR2が表わす場合）はカル
ボキシル保護基により保護されていてよい。そのような
基は引き続きおこなわれる常用の工程において脱離さ
れ、最終的なセフアロスポリン抗生物質において要求さ
れるＱが得られる。
更に、Ｑは必要な基を得るために（従来の脱保護工程
の他に）１又は複数回の化合反応を必要とする基を表わ
してよい。例えば、式Ｖの基の前駆体は式Va Ｒ′−CO−CO−NH− （Va） の基であつてよく、この式の基は式H2NOR2のヒドロキシ
ルアミン誘導体と反応させることにより式Ｖの基に変換
することができる。
このような反応はヨーロツパ特許第160565号明細書中
に記載されている（ここではR2はC(CH3)2COOHであるか
又はその保護された形である）。
セフアロスポリン抗生物質中のこの位置に必要とされ
る基の前駆体及びその変換法の他の例はヨーロツパ特許
第160563号明細書及び同第160564号明細書中に記載され
ている。
Ｑがアシルアミノ基を表わすが、最終的なセフアロス
ポリン抗生物質中の等位で必要とされる基又はそのよう
な基の前駆体でない場合、有利にそれは置換アセトアミ
ド基、例えばフエニルアセトアミド基、チエン−２−イ
ルアセトアミド基又はＤ−５−アミノ−５−カルボキシ
バレルアミド基を表わす。そのようなアセトアミド基は
ペニシリンＧ、セフアロリジン（公知セフアロスポリン
抗生物質）及びセフアロスポリンＣの分子中の等位に見
い出されるものである。そのような基を有する化合物は
文献公知の方法によつて、相応する７−アミノ化合物に
変換可能である。従つて、そのような基は効果において
アミノ保護基と同等である。
式IIIの化合物との反応において引きおこされた副生
成物の形成を最少にするために、必要であれば式IIの化
合物中の基Ｑを保護するということは容易に理解され
る。このような保護及び引き続き行なわれる脱保護は常
用の方法で行なわれる。
式Ｉの化合物は公知法により、例えばヨーロツパ特許
第164944号明細書中に記載されているように公知法によ
り所望の抗生物質セフアロスポリン誘導体（例えば、こ
れらは前記ヨーロツパ特許第164944号明細書中に記載さ
れている）に変換可能である。
このように、３−アミノメチル基の複素環式置換分は
式Ｉの化合物を好適な４級複素環と反応させることによ
り製造される（ヨーロツパ特許第164944号明細書）。
基Ｑが最終的な抗生物質中に必要とされる基以外のも
のである場合、この必要とされる基を３位に複素環を導
入する前又は後の、反応の有利な任意の工程で導入又は
形成することが可能である。
Ｑが前記のようにアミノ保護基又はアセトアミド基を
表わす場合、これを任意の有利な工程でＱがアミノ基を
表わす式Ｉの化合物に変換することが可能である。
最終抗生物質中で必要とされる基Ｑ又はその前駆動体
の基の導入を、Ｑがアミノ基を表わす式Ｉの化合物をア
シル化剤でアシル化することを包含する常法により実施
することができる。例えばこのアシル化剤は式VIII: の酸（又はその前駆物質）又はその反応性誘導体、例え
ば酸クロリド又はチオエステル、特にヨーロツパ特許第
37380号明細書中に記載されているようなベンゾチアゾ
ール−２−イルチオエステルである。
実施例 次に実施例につき本発明を詳細に説明するが、本発明
はこれに限定されるものではない。NMR−スペクトルは
内部標準としてテトラメチルシラン（デルタ＝ｏ）に対
するデルタで引用する（ｓ＝単線、ｄ＝重線、ｔ＝三重
線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、br＝広幅）。温度は℃で
表わす。
７−ACAは７−アミノ−３−アセトキシメチルセフ−
３−エム−４−カルボン酸（７−アミノセフアロスポラ
ン酸）を表わす。EAMACAは７−アミノ−３−Ｎ−エチル
アミノメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸を表わ
す。NBEはＮ−ベンジリデンエチルアミンを表わし、1,
3,5−THTは1,3,5−トリエチルヘキサヒドロ−1,3,5−ト
リアジンを表わす。HPLCは高性能液体クロマトグラフイ
ーを表わし;TLCは薄層クロマトグラフイーを表わす。DM
Fはジメチルホルムアミドである。
例１ 方法（Ａ） ヘキサメチルジシラン（1.35g）を塩化メチレン（3m
l）中の沃素（2.34g）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下
に乾燥装置中で室温で滴加した。次いで、該混合物を16
時間還流し、20℃に冷却した。該溶液をNBE（2.44g）を
含有する塩化メチレン（6ml）中の７−ACA（1g）の懸濁
液に15分かけて−５℃で添加し、＋５℃より温度が上昇
しないように保持する。混合物の添加が終わつた後、２
時間で180℃に昇温させた。−５℃に反応混合物を再び
冷却した後、第２のNBE（1.5g）を１度に添加し、次い
でエピクロルヒドリン（1.07g）を添加した。該混合物
を０〜５℃で1.5時間、次いで５〜10℃で水（8ml）を1.
5時間かけて加えた。10分間強力に撹拌した後、上部水
相を分離し、塩化メチレン（２×8ml）で２回洗浄し
た。次いで、水相にｐ−トルエンスルホン酸（0.47
g）、次いでイソプロパノール（40ml）を加え、pHを濃
塩酸で３に調節した。次いで、該混合物を０℃に冷却
し、15分間撹拌した後更にイソプロパノール（50ml）を
１時間で添加した。次いで、該生成物を瀘別し、アセト
ン（２×10ml）で洗浄し、真空中で乾燥させると、EAMA
CA、ｐ−トルエンスルホン酸塩646mgが得られる。
NMR（270MHz;DMSO/TFA）:9.0（1H、br、ｓ）;8.54（1
H、br、ｓ）;7.56（2H、ｄ、Ｊ＝8Hz）;7.18（2H、d J
＝8Hz）;5.33（1H、d J＝5Hz）;5.27（1H d J＝5Hz）;
3.99（2H、ｍ）;3.82（2H、ｓ）;3.01（2H、ｍ）;2.33
（3H、ｓ）;1.25（3H、ｔ）。
方法（Ｂ） 乾燥装置中、アルゴン雰囲気下にヘキサメチル−ジシ
ラン（11.57g）をジクロルメタン（30ml）中の沃素（2
0.08g）の撹拌溶液に還流下に15分かけて滴加した。次
いで、該混合物を更に２時間還流させ、20℃で１夜貯蔵
した。次いで、該溶液を−５℃でNBE（24.5g）を含有す
るジクロルメタン（60ml）中の７−ACA（10g）の懸濁液
に、温度が５℃を越えないように添加した。添加が完了
したら、該混合物を1.5時間で20℃に昇温させた。反応
混合物を−５℃に再び冷却した後、NBE（14.7g）及び次
いでベンズアルデヒド（2.85g）を添加し、該混合物を
５℃以下の温度に保持して30分間撹拌した、次いで、温
度を５℃以下に保持しつつエピクロルヒドリン（10.7
g）を添加した。４℃で３時間撹拌した後、該混合物を2
0℃まで１時間で昇温させ、次いで４℃に再び冷却し
た。次いで４℃に冷却した2N HClを、温度を10℃以下に
保持しつつ加えた。上部水相を５℃で強力な撹拌10分後
に分離し、ジクロロメタンで２回（２×80ml）洗浄し
た。次いで、ｐ−トルエンスルホン酸（約11g）を10〜1
5℃でpH1.8まで水相に加え、引き続きイソプロパノール
（125ml）を30分で添加した。トリエチルアミンをpH3に
なるまで加え、引き続き０℃で30分で第２のイソプロパ
ノール（125ml）を加えた。０℃で更に１時間撹拌した
後、生成物を瀘別し、アセトンで洗浄し（２×50ml）、
次いで室温で真空中で乾燥する。EAMACA、ｐ−トルエン
スルホン酸塩6.7gが得られる。NMRスペクトルは方法
（Ａ）により得られた化合物のスペクトルと同じであ
る。
例１（Ｂ）の方法と同様にして、トリメチルシリルヨ
ージドの溶液をヘキサメチルジシラン（1.05重量部）及
びクロロホルム中の沃素（1.82重量部）から製造した。
該溶液を−５℃以下の温度を保持しつつNBE（1.47部）
を含有するクロロホルム中の７−ACA（１部）の懸濁液
に加えた。該混合物を昇温させ、−５℃に冷却し、NBE
（2.44部）及びベンズアルデヒド（0.29部）を加えた。
30分後にエピクロルヒドリン（1.07部）を加えた。反応
混合物を例１（Ｂ）におけるように処理すると、EAMACA
p−トルエンスルホン酸塩（0.87重量部）が得られる。
例２ 方法（Ａ） 1,3,5−THT（0.106ml、0.55mM）をDMF（1ml）中の７
−アミノ−３−ジメチルスルホニオメチル−セフ−３−
エム−４−カルボン酸ジトリフルオルメチルスルホネー
ト（105mg、0.183mM）の撹拌溶液に加えた。15分間攪拌
後、HPLC分析は主生成物としてEAMACAの存在を示した
（確認されたサンプルと比較）。
方法（Ｂ） ７−アミノ−３−ジメチルスルホニオメチルセフ−３
−エム−４−カルボン酸ジトリフルオロメチルスルホネ
ート（520mg、0.9mM）を室温で1,2−ジクロルエタン（1
0ml）中に懸濁した。NBE（0.67ml、5.4mM）を迅速に加
えると数分後に透明な黄色溶液が生じた。１時間後、HP
LC分析は主生成物としてEAMACAの存在を示した（確認さ
れたサンプルと比較）。
例３ 方法（Ａ） CH2Cl2（8ml）中の７−ACA（3mM）及びNBE（15ml）の
攪拌懸濁液に室温で窒素雰囲気下にトリメチルシリルト
リフルオロメタンスルホネート（15mM）を10分で加え
た。生じるわずかな発熱の間、温度を25〜30℃に保持し
た。更に２時間後、HPLC分析は反応が完了したことを示
した。該混合物を０℃に冷却し、水（2ml）を加え、NaH
CO3でpHを6.3に調節した。ｐ−トルエンスルホン酸を加
えてpHを1.7〜1.8にし、イソプロパノール（10ml）を加
えた。該溶液をトリエチルアミンでpH3に調節し、更に
イソプロパノール（10ml）を５分かけて加えた。０℃で
攪拌すると、生成物が15％の収率でEAMACA、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩として得られた。NMRスペクトルは例１
の生成物のスペクトルと同一であつた。
方法（Ｂ） 方法（Ａ）を繰り返すが、トリメチルシリルトリフル
オロメタンスルホネートのかわりにトリメチルシリル1,
1,2,2−テトラフルオロエタンスルホネートを使用し
た。反応時間は６時間であり、方法（Ａ）におけるよう
にｐ−トルエンスルホン酸で処理すると、EAMACA塩が方
法（Ａ）の収率と比較可能な収率で得られる。NMRスペ
クトルは例１の生成物のスペクトルと同一である。
（Ｃ）無水CH2Cl2（5ml）中の７−ACA（1.84mM）を例
３（Ａ）におけるようにNBE（9.2mM）と共に攪拌した
が、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
のかわりにトリイソプロピルシリルトリフルオロメタン
スルホネート（9.2mM）を使用した。反応混合物を３時
間攪拌し、その後水（2ml）を加え、引き続きテトラヒ
ドロフラン（2ml）中のＭテトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウムフルオリド溶液を加えた。水相を分離し、CH2Cl
2（２×10ml）で10℃より低温洗浄した。pHをトリエチ
ルアミンで6.3に調節し、引き続きｐ−トルエンスルホ
ン酸を加えてpH1.7とした。イソプロパノール（25ml）
を高速攪拌溶液に滴加した。pHをトリエチルアミンで３
にし、溶液を０℃に冷却した。更にイソプロパノール
（25ml）を滴加し、生じた沈澱を瀘別し、アセトン（２
×5ml）で洗浄し、室温で真空下に乾燥させるとEAMAC
A、ｐ−トルエンスルホン酸塩（239mg、推定純度98％）
が得られる。
NMR（200MHz:D2O/DCl）:1.4〜1.55（3H、ｔ）;2.55
（3H、ｓ）;3.2〜3.4（2H,q）;3.7〜4.3（4H、ｍ）;5.3
5（1H,d）;5.45（1H、ｄ）;7.5（2H、ｄ）;7.85（2H、
ｄ）。
例３の出発物質の製造 例３に使用したトリメチルシリル及びトリイソプロピル
シリル試料を次のように製造した； トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート M.デムス（Demuth）及びG.ミカイル（Mikhail）の方
法、Synthesis、1982年、827頁。
トリメチルシリル1,1,2,2−テトラフルオロエタンス
ルホネート 無水1,1,2,2−テトラフルオロエタンスルホン酸をコ
フマン（Coffman）等の方法により製造し（J.Org.Chem.
1949、第14巻、第747頁）、デムス及びミカイルの方法
によりトリメチルシリル誘導体に変換した。
トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネ
ート イソプロピルマグネシウムクロリド及びトリクロルシ
ランをJ.Org.Chem.、1980年、第45巻、4797頁の方法に
より反応させると、トリイソプロピルシランが得られ、
これをデムス及びミカイルの方法によりトリフルオロメ
タンスルホネートに変換した。
例４〜12 これらの例で使用したイミン試薬をトルエン（100m
l）中の好適なアルデヒド又はケトン（0.06M）を無水エ
チルアミン（0.09M）とデイーン・アンド・スターク（D
ean and Stark）装置中で還流下に反応させることによ
り製造した（他に記載のない限り）。反応を赤外線分光
分析を用いて追跡し、必要であればエチルアミンを更に
添加する。３Åモレキュラーシーブを水の痕跡除去のた
めに使用した。次いで、トルエンを留去し、残分を減圧
下に蒸留した。イミンの沸点を記録した。
このように製造したイミンの当量を例３（方法
（Ａ））による方法でNBEのかわりに使用するか（結果
を表１に記載）又は例１（方法（Ａ））による方法でNB
Eのかわりに使用する（結果を表２に記載）。製造にお
ける変化は表の脚注に示した。EAMACAの収率は（EAMACA
が単離されない反応に関しては）HPLCで得られたEAMACA
のピーク域を例３又は例１で得られたピーク域と比較す
ることによつて計算された。
表１の脚注 1.比較のための例３の結果 2.NMR（90MHz、CDCl3）:1.2〜1.4（3H、ｔ）;2.25（3
H、ｓ）;2.3（6H、ｓ）;3.5〜3.8（2H、ｑ）;6.8（2H、
ｓ）;8.6（1H、ｓ）。
3.NMR（90MHz、CDCl3）:1.2〜1.4（12H、ｍ）;3.5〜3.8
（2H、ｑ）;7.35−7.8（4H、ｑ）;8.2（1H、ｓ）、 4.NMR（90MHz、CDCl3）:1.3（3H、ｔ）;3.4（2H、ｑ）;
6.75−7.4（複合線）;8.35（１日、ｓ）。
5.イミン出発物質を次のように製造した： エーテル（30ml）中の２−ヒドロキシベンジルイミン
（75mM）の攪拌溶液に10分かけてＮ−トリメチルシリル
イミダゾール（82,5mM）を添加した。反応混合物を30分
間室温で攪拌し、沈殿を瀘別し、かつ溶剤を除去する。
これ以上のイミダゾールをシクロヘキサンで沈殿させ
た。濾過後、該溶液を蒸発させ残分を蒸留した（収率88
％）。
NMR（90MHz、CDCl3）0.14（9H、ｓ）;1.15（3H、
ｔ）;3.5（2H、ｑ）;6.6〜7.3（複合線）;7.82（1H、
ｑ）;8.55（1H、ｓ）。
6.イミン出発物質をF.アジンガー（Asinger）、H.W.ベ
ツカー（Becker）、W.シエーフアー（Schaefer）及びA.
ザウス（Saus）、Monatsh.Chem.1966年、第97巻、第301
頁に記載されているように製造した。
NMR（90MHz、CDCl3）:1.3（3H、ｔ）;2.2（3H、ｓ）;
3.42〜3.65（2H.q）;7.25〜7.4（3H、ｍ）;7.7〜7.85
（2H、ｍ）。
表２の脚注 1.比較のための例１の結果 2.イミン出発物質は融点76〜77℃（軽油）を有す。F.B.
バダール（Baddar）J.Chem.Soc.、1950年、136頁により
記載されたように製造。
3.イミン出発物質をR.B.モフエツト（Moffett）及びW.
M.ホエン（Hoehn）、J.Amer.Chem.Soc.、1947年、第69
巻、1792頁により記載されたように製造。
4.EAMACAの収率（ｐ−トルエンスルホン酸塩として単
離）は８％であつた。
5.イミン出発物質をB.L.エムリング（Emling）、J.E.ベ
ツテイー（Beatty）及びJ.R.ステーベンス（Steven
s）、J.Amer.Chem.Soc.、1949年、第71巻、第703頁によ
り記載されたように製造した。
6.例１、方法（Ｂ）と同様に製造。
13〜18 FAMACA（ｐ−トルエンスルホン酸塩）を例１（方法
（Ａ））又は例３（方法（Ａ））の一般的方法を用いて
製造したが、その際７−ACAのかわりに、以下に記載す
るように製造した70−保護−アミノセフアロスポラン酸
出発物質を用いた。得られたEAMACAの収率を表３及び４
に記載した（それぞれ例１又は例３の収率に関連させた
HPLCピーク域として表示）。
７−（Ｎ−ベンジリデンアミノ）セフアロスポラン酸
（例13及び16に関する出発物質） ７−ACA（6mM）、ベンズアルデヒド（12mM）及び活性
化４Åモレキユラーシーブ粉末（2g）の懸濁液を無水DM
F（20ml）中室温で18時間アルゴン雰囲気下に攪拌し
た。該混合物を濾過し、溶剤を真空下に除去した。エー
テルと共につきくだくことにより生成物を固化した（収
率77％）。NMR（200MHz、DMSO-d6）:2.05（3H,s）;3.55
（2H,q）;4.86（2H,q）;5.31（1H,d）;5.65（1H,q）;7.
5〜7.8（5H,複合線）;8.59（1H,d）。
７−（Ｎ−〔２−ヒドロキシベンジリデン〕アミノ）
セフアロスポラン酸（例14及び17に関する出発物質） ７−（Ｎ−ベンジリデンアミノ）−セフアロスポラン
酸に関してと同様に７−ACA及びサリチルアルデヒドを
用いて収率84％で製造された。NMR（200MHz、DMSO-
d6）:2.04（3H,s）;3.60（2H,q）;4.89（2H,q）;5.32
（1H,d）;5.66（1H,d）;6.95〜7.5（4H,複合線）;7.95
（1H,s）;8.78（1H,s）。
７−（Ｎ−〔４−ニトロベンジリデン〕アミノ）セフ
アロスポラン酸（例15及び18に関する出発物質） DMF（4ml）中で100℃に５分間アルゴン雰囲気下に加
熱することにより７−ACA（3mM）とｐ−ニトロ−ベンズ
アルデヒド（6mM）とから製造。冷却に際してエーテル
（30ml）を添加すると、生成物がふわふわした針状晶と
して収率87％で得られた。NMR（200MHz、DMSO-d6）:2.0
4（3H,s）;3.58（2H,q）;4.87（2H,q）;5.35（1H,d）;
5.76（1H,q）;8.03〜8.32（4H,q）;8.75（1H,d）。
表３及び４に関する脚注 1.例１及び３の方法を行なうが、イミン出発物質のフエ
ノール性ヒドロキシ基をシリル化するためにNBE及びト
リメチルシリルヨージド又はトリメチルシリルトリフル
オロメタンスルホネートの各付加的当量を加えた。
例19 塩化メチレン中の７−ACA（1.0g）の懸濁液に０℃で
アルゴン雰囲気下にNBE（2.9g）、次いでトリメチルシ
リルヨージド（3.68g）を５分かけて添加すると温度が1
4℃に上昇した。該混合物を０℃で３時間保持し、24℃
に1/2時間加温し、０℃に冷却し、1,3,5−THT（3.78g）
を10分かけて滴加した。この添加は温度を18℃に上昇さ
せた。
生じた溶液を濾過し、HPLCによる分析を行なうと、確
認されたサンプルとの比較により反応混合物中に３−
（1,3,5−トリエチルヘキサヒドロ−1,3,5−トリアジニ
ウムメチル）セフ−３−エム中間体の存在が示された。
濾液を０℃で1NHClでpH5とし、濃塩酸でpH2とした。
水層を分離し、塩化メチレン（20ml）で洗浄し、NaHCO3
水性溶液でpH5に調節した。−18℃で１夜貯蔵した後、E
AMACAはHPLCにおいて溶液中27％の推定収率で同定され
た。
例20 1,3,5−THT（0.420ml、2.2mM）をCH3CN（3.5ml）中の
７−アミノ−３−ヨードメチル−セフ−３−エム−４−
カルボン酸（375mg、1.1mM）の攪拌懸濁液に加えた。１
時間後、更に1,3,5−THT（0.420ml;2.2mM）を加え、次
いで3/4時間後に水（0.600ml;33mM）を加えた。該混合
物を1/2時間攪拌した後濾過し、溶剤を減圧下に濾液か
ら蒸発させると、油状物質が得られる。これをジエチル
エーテルと共にこすると黄色固体が得られ、これを乾燥
箱中で濾別すると、EAMACA568mgが得られた。前記と同
様にしてEAMACA506mgをすでに前に製造してあつた。
合した固体（1070mg）を0.03M酢酸アンモニウム（100
ml、酢酸でpHを6.0に調節した）中に溶解し、ジアイオ
ン（Diaion）HP20樹脂のカラム（450mm×25mm）上に注
いだ。カラムを0.03M酢酸アンモニウム溶液で溶離し
た。生成物EAMACAを含むことがHPLCにより示されたフラ
クシヨンをポリスチレン樹脂カラムを通過させ、水（20
0ml）、次いで10％v/vCH3CN／H2Oで溶離することにより
脱塩した。HPLCにより生成物を含有することを示したフ
ラクシヨンを減圧下に蒸発させて低容量として、最終的
に凍結乾燥させると淡黄色固体としてEAMACA164mgが得
られる。
NMR（200MHz、D2O/DC1）:1.46（t,3H）;3.32（q,2H）;
3.8,4.0（dd,2H）3.93,4.28（dd,2H）;5.38（d,1H）;5.
48（d,1H）。
例21 ７−アミノ−３−（1,3,5−トリエチルヘキサヒドロ
1,3,5−トリアジニウム）メチル−セフ−３−エム−４
−カルボン酸を次のように製造した:7−アミノ−３−シ
アノチオメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸（12
g）をDMF（120ml）中で懸濁し、攪拌懸濁液を室温で1,
3,5−THT（15.1g、16.94ml）及びジイソプロピル−エチ
ルアミン（11.4g、15.40ml）で処理した。10分後に透明
な溶液が得られた。更に20分後、DMFを減圧下に蒸発さ
せ、残分をCH3CN及びEt2Oと共にこすつた。このように
して得られた固体を瀘別し、Et2Oで洗浄し乾燥させた。
収量は13.33g（78％）であつた。前記化合物（700mg）
を氷酢酸及び水の混合物（1:1）の最少容量中に溶か
し、固体の沈殿が完了するまでアセトニトリルを加え
た。固体を瀘別し、CH3CN及びEt2Oで洗浄し、乾燥させ
るとEAMACA440mg（94％）が得られた。NMR（200MHz、DC
1＋D2O）:1.42（t,3H）;3.30（d,1H）;3.38（d,1H）;3.
81（d,1H）;3.96（d,1H）;4.05（d,1H）;4.3（d,1H）;
5.39（d,1H）;5.47（d,1H）。
例22 DMF（10ml）中の７−アミノ−３−シアノチオメチル
−セフ−３−エム−４−カルボン酸（1g）の攪拌懸濁液
に1,3,5−THT（0.7g、0.785ml）を加え、ただちにジイ
ソプロピルエチルアミン（1.7g、1.9ml）を加えた。透
明な溶液が10分以内に得られた。１時間の攪拌後、該混
合物を減圧下に濃縮し、残分をCH3CNと共にこする。得
られた固体をCH3CNで、次いでエーテルで洗浄し、乾燥
させた（0.88g）。固体を氷酢酸（4ml）を含むCH3CN中
の５％H2O（20ml）中に溶かし、シリカカラム（25mm×3
00mm）に適用した。このカラムを傾斜溶離（H2O 5〜50
％）にかけ、適当なフラクションを蒸発させるとEAMACA
380mg（40％）が得られた。NMR（200MHz、DC1＋D2O）:
1.48（t,3H）;3.30（d,1H）;3.38（d,1H）;3.82（d,1
H）;3.95（d,1H）;4.05（d,1H）;4.29（d,1H）;5.39
（d,1H）;5.48（d,1H）。
例23 （ａ）７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２（（Ｚ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−
１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド〕−３−シア
ノチオメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸（10g）
をCH3CN（100ml）中に溶かし、迅速に室温で1,3,5−THT
（4.2g、4.6ml）及びジイソプロピルアミン（3.1g、4.1
ml）の混合物を滴加した。室温で15分後、該溶液をトル
エン（500ml）及び氷酢酸（50ml）の混合物中に注ぎ、
数回食塩水で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、
セライトを介して濾過し、蒸発させると泡状物質が得ら
れる。該泡状物をエーテルと共にこすると、３−エチル
アミノメチル−７−〔２−（２−トリチルアミノ−チア
ゾール−４−イル）−２（（Ｚ）−１−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−１−メチルエトキシ−イミノ）−アセトアミ
ド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸が顆粒状固体とし
て得られる（収量9.08g、92％）。NMR（200MHz、d6DMSO
＋CD3COOD）:1.17（t,3H）;1.32（s,9H）;1.39（s,3
H）;1.40（s,3H）;2.96（q,2H）;3.54（d,1H）;3.59
（d,1H）;3.65（d,1H）;3.86（d,1H）;5.08（d,1H）;5.
69（d,1H）;6.68（s,1H）;7.1〜7.4（m,15H）。
（ｂ）前記（ａ）の生成物（9.0g）を蟻酸（40ml）中に
溶かし、濃HCl（3ml）を該溶液に滴加した。室温で３時
間後、該混合物をブタン−２−オン（150ml）中に注
ぎ、次いでｔ−ブチルメチルエーテル（50ml）を加え
て、生成物を沈殿させ、これを瀘別し、ブタン−２−オ
ン及びｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥させる
と３−エチルアミノメチル−７−〔（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（（Ｚ）−１−カルボキシ−１
−メチルエトキシイミノ）アセトアミド〕セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸（収量5.73g、99％）が得られた。N
MR（200MHz、d6DMSO＋CD3COOD）:1.2（t,3H）;1.49（s,
3H）;1.51（s,3H）;2.94（d,1H）;2.97（d,1H）;3.69
（d,1H）;3.71（d,1H）;3.77（d,1H）;3.86（d,1H）;3.
91（d,1H）;5.15（d,1H）;5.89（d,1H）;6.94（s,1
H）。
例24 （ａ）無水CH2Cl2（250ml）中の７−アミノ−３−シア
ノチオメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸（18.6
g）の攪拌懸濁液にアルゴン雰囲気下にビス（トリメチ
ルシリル）アセトアミド（27ml）を加えた。該混合物を
１時間攪拌すると黄色溶液が得られ、これを０℃でアル
ゴン雰囲気下に無水塩化メチレン（500ml）中の２−
（（Ｚ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエ
トキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）アセチルクロリド塩酸塩（31.2g）及び2,6
−ルチジン（11.6ml）の攪拌溶液に15分かけて加えた。
反応混合物を室温に昇温させ、90分間攪拌し、再び０℃
に冷却した。メタノール（50ml）を加え、攪拌を更に30
分間続けた。生じた濁つた溶液を水で洗浄し（２×250m
l）、乾燥させた（Na2SO4）。該溶剤を減圧下に蒸発さ
せると、淡黄色泡状物が得られた。これをエーテルと共
にこすると、淡黄色無定形固体、７−（２−（（Ｚ）−
１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド）−３−シアノチオ−メチルセフ−エ
ム−４−カルボン酸が得られ、これを瀘別し、減圧下に
乾燥させると、収量39.8gが得られる。NMR（200MHz、d6
DMSO−CD3CO2D）:1.30（s,9H）;1.40（s,6H）;3.46（d,
1H）;3.73（d,1H）;4.12（d,1H）;4.21（d,1H）;5.14
（d,1H）;5.73（d,1H）;6.67（s,1H）;7.25（m,15H）。
（ｂ）前記（ａ）の生成物（10.26g）を粉末とし、蟻酸
（41ml）に０℃で攪拌と共に加えた。濃縮塩酸（3.06m
l）を５分かけて添加し、該混合物を75分間攪拌し、そ
の間に該混合物は室温に昇温した。反応混合物を０℃に
再冷却し、白色沈殿を除去するためにガラスフリツトを
通して濾過した。瀘液を減圧下に蒸発させるとオレンジ
色ガム状物質が得られ、これを酢酸エチルと共にこする
と、灰色のかかつた白色無定形固体、７−（２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２（（Ｚ）−１−カル
ボキシ−１−メチルエトキシイミノ）−アセトアミド−
３−シアノチオメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸
の塩酸塩が得られ、これを瀘別し、減圧下に乾燥させる
と、6.77gの収量が得られた。NMR（200MHz、d6DMSO−CD
3CO2D）:1.50（d,6H）;3.53（d,1H）;3.78（d,1H）;4.1
7（s,2H）;5.21（d,1H）;5.84（d,1H）;6.96（s,1H）。
（ｃ）DMF（4ml）中の前記（ｂ）の生成物の溶液を−10
℃で攪拌した。該溶液に1,3,5−THT（0.192ml）を加
え、次いでジイソプロピルエチルアミン（0.523ml）を
加え、該溶液を更に15分間攪拌した。DMFを減圧下に蒸
発させ、ガム状残分をアセトニトリル（10ml）と共にこ
すると、淡黄色無定形固体、７−（２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（（Ｚ）−１−カルボキシ
−１−メチルエトキシイミノ）−アセトアミド−３−エ
チルアミノメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸のビ
ス−ジイソプロピルエチルアミン塩が得られ、これを瀘
別し、減圧下に乾燥させると、340mgの収量が得られ、
推測純度は47％であつた。NMR（200MHz、d6DMSO−CD3CO
2D）:0.95〜1.30（m,33H）;1.45（d,6H）;2.60〜3.00
（m,11H）;3.40〜4.00（m,4H）;5.05（d,1H）;5.80（d,
1H）;6.73（s,1H）． 例25 活性炭上に吸着されたエチルアミン（270mg;0.2mM Et
NH2）をアセトニトリル（2ml）中の３−シアノチオメチ
ル−７−〔２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２（（Ｚ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１
−メチルエトキシイミノ）アセトアミド〕セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸（73mg;0.09mM）の溶液に加えた。H
PLC分析は３−エチルアミノメチル−７−〔２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（（Ｚ）
−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシイ
ミノ）アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸
の存在を示す（確認されたサンプルとの比較におい
て）。
例26 ２（（Ｚ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチ
ルエトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド−３−ヒドロキシメチルセ
フ−３−エム−４−カルボン酸（1.96g）をアセトニト
リル（10ml）及びホルムアミド（2.5ml）の混合物中に
溶かした。該溶液をアルゴン雰囲気下に−30℃に冷却
し、濃厚なゲルを形成した。NBE（1g）を加え、引き続
き塩化メチレン（2.5ml）中のメチルｏ−フエニレンホ
スフエート（0.93g）を−30℃〜−35℃で６分かけて滴
加した。添加完了後、生じた淡褐色懸濁液を−35℃で10
分間攪拌し、次いでゆつくりと20分かけて20〜25℃に加
温した。この間に、固体は溶け、生じた溶液は暗くなつ
た（約−10℃で）。
更に加温すると、溶液はオレンジ／黄色にまで薄くな
つた。TLC分析により所望の生成物、２−（（Ｚ）−１
−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド−３−Ｎ−エチルアミノ−メチルセフ
−３−エム−４−カルボン酸の形成が確認された。水
（2.5ml）を加え、溶剤を減圧下に蒸発させるとガム状
物質が残つた。該ガム状物質をCH2Cl2（25ml）と水（25
ml）との間で分配した。CH2Cl2層を分離し、MgSO4上で
乾燥させ、次いで減圧下に蒸発させるとゴム状物質が得
られる。このゴム状物質をエーテルと共にこすり、生じ
た固体を濾過により集め、更にエーテルで洗浄し、減圧
下に乾燥すると、ベージユ色粉末2.09gが得られる。こ
れをシリカ上でクロマトグラフイーにかけることにより
精製した。生成物の豊富なフラクシヨンを合し、減圧下
に蒸発させるとゴム状物質が残留した。これを減圧下に
テトラクロロエチレンと共に共沸させ、残留ゴム状物質
をエーテルと共にこすると、部分的に結晶化した灰色が
かつた粉末0.1491gが得られた。精製した生成物少量を
トリフルオロ酢酸を用いて脱保護した。水中に注ぎ、HP
LCによりトリフエニルメタノールを除去した後、該生成
物が例23（ｂ）の生成物と同じHPLCの保持時間を有する
ことを示した。
例27 ７−ACA（6g）を無水ジクロロメタン（54ml）中に０
℃で窒素雰囲気下に懸濁させた。NBE（18.6ml）をただ
ちに加え、次いでトリメチルシリルヨージド（15.6ml）
を10分かけて加えた。０℃で２時間及び周囲温度で15分
間経過後、第２のNBE（18.6ml）を加え、該混合物を１
時間０℃で放置した。水（1.2ml）を加え、温度を０℃
に保持した。２時間後、1N HCl（150ml）を加え、該混
合物を強力に30分間攪拌した。水相を傾斜し、ジクロメ
タン２倍量で洗浄した。pHを固体炭酸水素ナトリウムで
５に調節し、該溶液をHP20SSポリスチレン樹脂のクロマ
トグラフイーにより精製し、生成物を水中に溶離した。
純粋なフラクシヨンを濃縮し、残分を少量のメタノール
中に溶かした。生成物（EAMACA）を白色粉末としてエー
テルから沈殿させた（1.8g）。NMRスペクトルは例１の
生成物から得られたスペクトルと実質上同一であつた。
例28 （ａ）４′−メトキシベンジル７−アミノ−３−クロロ
メチルセフ−３−エム−４−カルボキシレートトルエン
−４−スルホン酸塩（5.0g）を蟻酸（20ml）に添加し、
該溶液をアルゴン雰囲気下に良好な揺動と共に２時間45
℃に加熱する。該溶液を室温に冷却し、アセトン（200m
l）中に注いだ。固体が数分後に結晶化しはじめ、該混
合物を20分間氷浴中で冷却し、濾別し、該固体をアセト
ンで洗浄し、真空下に乾燥させると、７−アミノ−３−
クロルメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸トルエ
ン−４−スルホン酸塩（2.83g）が得られた。
（ｂ）ａ）の生成物（0.1g）をアセトニトリル（2.0m
l）中に懸濁させた。ベンズアルデヒド（90μｌ）、次
にビス（トリメチルシリル）アセトアミド（199μｌ）
をアルゴン雰囲気下に加え、該混合物を90分間室温で攪
拌した。NBE（287μｌ）を加え、反応混合物を室温で１
夜攪拌した。1N塩酸（5ml）及びジクロロメタン（5ml）
を加え、反応混合物を５分間攪拌し、引き続き静置して
水層を分離する。水層のHPLC分析は確認されたサンプル
と同じ保持時間を有するEAMACAの存在を示す。溶液中の
EAMACAの推定される収率は17％であつた。
例29 ａ）７−アミノ−３−クロロメチル−セフ−３−エム−
４−カルボン酸トルエン−４−スルホン酸塩（1.0g）を
アセトニトリル（5ml）中に懸濁させ、10〜15℃に冷却
した。1,3,5−ヘキサヒドロ−1,3,5−トリエチルトリア
ジン（0.45ml）、次いでジイソプロピルエチルアミン
（1.28ml）を滴加した。該混合物を室温に昇温させ、２
時間攪拌し、アセトン（50ml）中に注ぎ、固体を沈殿さ
せた。該混合物を15分間氷浴中で攪拌した；固体を濾過
し、アセトンで洗浄し、真空下に乾燥させると、７−ア
ミノ−３（1,3,5−ヘキサヒドロ−1,3,5−トリエチルト
リアジニウム）メチル−セフ−３−エム−４−カルボン
酸（0.68g）が得られた。
ｂ）前記ａ）の生成物（0.68g）及びトルエン−４−ス
ルホン酸（0.44g）をイソプロパノール（2.7ml）及び水
（0.7ml）中に懸濁させた。該混合物を加温すると溶液
が生じ、これを冷却し、接種して５℃に貯蔵した。生じ
た結晶を集め、水性イソプロパノール（H2O:PrOH;100:2
5v/v）で洗浄し、真空下に乾燥するとEAMACA,トルエン
−４−スルホン酸塩（0.084g）が得られ、これは確認さ
れたサンプルと同一であつた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 501/38 7602−4Ｃ 507/04 507/06 507/08 (72)発明者 エヴアン・ウイリアム・スネイプ イギリス国チエシヤー・コングルトン・プ ライオリイ・クローズ 20

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式I: 〔式中、Ｘは硫黄、酸素、メチレン又はスルフイニル
    （Ｒ又はＳ配置）を表わし；R3は水素又はメトキシを表
    わし；R4は（１〜4C）アルキル、ハロ（１〜4C）アルキ
    ル、ヒドロキシ（１〜4C）アルキル、（１〜4C）アルコ
    キシ（１〜4C）アルキル、カルボキシ（１〜4C）アルキ
    ル、アミノ（１〜4C）アルキル、シアノ（１〜4C）アル
    キル、（１〜4C）アルカノイル−アミノ（１〜4C）アル
    キル、アリル、フルフリル、ベンジル又はピリジル−
    （１〜4C）アルキルを表わし;Yは水素又はカルボキシル
    保護基を表わし；かつＱは次のもの： （ｉ）アミノ基； （ii）保護されたアミノ基； （iii）最終的なセフアロスポリン抗生物質の同じ位置
    に必要な基又はその基の前駆形の基； （iv）前記（iii）に包含されないが、容易にアミノ基
    に変換可能な基； の１つを表わす〕のセフアロスポリン誘導体を製造する
    ための方法において、一般式II: 〔式中、Ｑ、Ｘ、Ｙ及びR3は前記のものを表わし、Ｌは
    脱離基を表わす〕の化合物と、一般式III: 〔式中、R4は前記のものを表わし、Ｗ及びＺは独立して
    水素原子又は式Ｉの化合物を得るための最初の又はそれ
    に続く反応工程で脱離可能な基を表わすか、又はＷとＺ
    は一緒になつて式Ｉの化合物を得るための最初の又はそ
    れに続く反応工程で脱離可能な基を形成するものを表わ
    す〕の化合物とを反応させる工程を包含するセフアロス
    ポリン誘導体の製法。
  2. 【請求項２】式中Ｗ及びＺは同一又は異なつたものであ
    つてよく、基ArCH2、ArCH、ArS、スルホニルオキシ基、
    カルボキシ基又はシリル部（ここで、Arはアリール基を
    表わす）を表わすか；又はＷ及びＺの一方は前記のよう
    な基を表わし、かつ他方は水素を表わすか；又はＷ及び
    Ｚは一緒になつて式IV: （ここでR4は前記のものを表わす）のトリアジンを形成
    しているか、又は式IVa （ここでR4は前記のものを表わす）の化合物を形成して
    いるか、又は式IVb: （ここでR4は前記のものを表わし、Ra及びRbは（１〜4
    C）アルキル基を表わす）を形成しているか：又はＷ及
    びＺは一緒になつてアルキリデン基又は式ArCH＝、ArC
    （Ra）＝又は(Ar)3P＝ここでAr及びRaは前記のものを表
    わす）の基を表わすか、又は式IVc: （ここでRf及びRgは（１〜4C）アルキル基を表わす）の
    基を表わす特許請求の範囲第１項記載の方法。
  3. 【請求項３】Ｗが水素を表わし、ＺがArCH2（ここでAr
    はフエニル又は置換フエニル）の基を表わす特許請求の
    範囲第１項又は第２項記載の方法。
  4. 【請求項４】Ｗ及びＺが一緒になつて式IVのトリアジン
    を形成している特許請求の範囲第１項又は第２項記載の
    方法。
  5. 【請求項５】Ｗ及びＺが一緒になつて基ArCH＝（ここで
    Arはフエニル又は置換フエニルを表わす）を表わす特許
    請求の範囲第１項又は第２項記載の方法。
  6. 【請求項６】Ｌがアシロキシ、ハロゲン、カルバモイル
    オキシ、アルキルチオ、シアノチオ、ジアルキルスルホ
    ニオ、置換アルカンスルホニルオキシ又はＯ−フエニレ
    ンホスホニルオキシである特許請求の範囲第１項から第
    ５項までのいずれか１項記載の方法。
  7. 【請求項７】脱離基Ｌがアセトキシ基であり、かつ反応
    を沃素イオン又はチオシマネートイオンの存在で実施す
    る特許請求の範囲第６項記載の方法。
  8. 【請求項８】Ｌがアセトキシ基であり、反応をトリアル
    キルシリルヨージドの存在で実施する特許請求の範囲第
    ６項記載の方法。
  9. 【請求項９】Ｌがアセトキシ基であり、反応をアルカン
    スルホネート誘導体の存在で実施する特許請求の範囲第
    ６項記載の方法。
  10. 【請求項１０】掃酸剤の存在で実施する特許請求の範囲
    第１項から第９項までのいずれか１項記載の方法。
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