PT84934B - Processo para a preparacao de derivados de sinergistinas - Google Patents
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Description
MEMORIA DESCRITIVA pedido de patente europeia EP 133097 descreve derivados de sinergistinas substituídas na posição 5 8 que apre sentam a vantagem de serem solúveis.
A pristinamicina e a virginiamicina são produtos conhecidos: 3. Preud’homrne e col., Buli. Soc. Chim. Fr., 2, 585-91 (1968).
presente invento refere-se à preparação de novcs de, rivados de sinergistinas de fórmula geral:
(I) dos seus sais e de composiçães farmacêuticas que os contêm.
Na fórmula geral (i), o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio ou um radical dimetilamino e o símbolo R repre senta um radical 3- ou 4-quinuclidinilo.
Note-se que os produtos de fórmula geral (I) apresentam formas isómeras e que a preparação destes isómeros e das suas misturas estão dentro do âmbito do presente invento.
Segundo o invento, os produtos de fórmula geral (i) na qual Y e R são definidos como anteriormente, podem ser preparados por acção de um tiol de fórmula geral:
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-4R-SH (II) na qual R tem a definição acima referida, scbre um produto de fórmula geral:
(III) na qual Y á definido como anteriormente.
Opera-se geralmente num solvente orgânico, por exemplo um álcool como o metanol, uma cetona (como a acetona), ou um solvente clorado como □ clorofórmio ou uma mistura destes solventes, a uma temperatura compreendida entre -782C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional, de preferência a uma temperatura próxima de 20°C.
Quando □ símbolo R representar um radical 3-quinuclidinilo deve entender-se que o tiol de configuração (R) ou (S) conduz ao derivado de sinergistina de fórmula geral (i) de configuração correspondente.
tiol de fórmula geral (ll) na qual R é um radical 3-quinuclidinilo, pode ser obtido a partir do tioloéster de fórmula geral:
R-S-COR ' (IV) na qual R é definido como anteriormente e R' representa um
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-5radical alcoílo contendo 1 a 4 átomos de carbono, de preferên cia um radical metilo, por qualquer método conhecido para obter um tiol a partir dum tiolcéster, sem tecar no resto da molécula. Opera-se nomeadamente por alcoólise em meio alcalino, por exemplo num álcool copio o metanol, em presença de çaustdca , metilato de sédio, ou de sod^ó a uma temperatura compreendida entre 209C e a temperatura de refluxo da mistura reagente.
tioléster de fórmula geral (IV) pode ser preparado por analogia com o método descrito por R.P. Volante, Tet. Let. 22 (33), 3119 (1981) a partir dum álcool de fórmula geral :
R-OH (V) na qual R é definido como anteriormente, e dum ácido tiocarboxílico de fórmula geral
R'-CO-SH (VI) na qual R' é definido como acima, por tratamento com uma mis tura de trifenilfosfina e de azodicarboxilato de dialcoílo, por exemplo azodicarboxilato de diisopropilo.
A reacção realiza-se em condições análogas às descritas na referência acima citada.
Note-se que o álcool de fórmula geral (V) de forma (R) ou (S) conduz respectivamente ao tioloéster de férmula geral (IV) de configuração (Ξ) ou (R).
álcool de fórmula geral (V) de forma (R) ou (S) pode ser preparado pelo método descrito por B. RINGDAHL e col.; Acta. Pharm. Suec., 16, 281 (1979).
tiol de fórmula geral (II) na qual R é um radical 4-quinuclidinilo pode ser obtido segundo o método descrito por A. Grob, Helv. Chim. Acta, 57., 2339 (1974).
Os produtos de fórmula geral (III) podem ser preparados como se descreve no pedido de patente europeia EP 133098.
Quando os produtos de fórmula geral (i) se apresentam
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FL/CT Ne. 602/87 sob a forma duma mistura de isómeros, é possível separar estes por qualquer método conhecido que não afecte o resto da molécula, por exemplo, por cromatografia líquida de elevado rendimento.
Os novos produtos de fórmula geral (I) podem ser puri ficados pelos métodos conhecidos habituais como a cristaliza ção, cromatografia ou extracções sucessivas em meio ácido e básico. Para o perito na arte que conheça a sensibilidade das sinergistinas em meio alcalino, é evidente que se entende por meio básico” um meio de alcalinidade apenas suficieri te para libertar a substância-mãe do seu sal de adição com um ácido, quer dizer um meio em que o pH não exceda de 7,5 a 8.
Os novos produtos de fórmula geral (I) podem ser trans formados em sais de adição com os ácidos por acção dum ácido num solvente orgânico como um álcool, uma cetona, um éster ou um solvente clorado. 0 sal precipita eventualmente após cori centração da sua solução? separa-se por filtração ou decantação. Os sais dé adiçã) de ácidos podem igualmente ser obtidos no estado de soluçães aquosas por adição duma solução aquosa do ácido correspondente sobre o produto de fórmula qe ral (I).
E bem sabido que as sinergistinas obtidas por fermentai ção constituem produtos muito procurados pelos médicos para o tratamento de muitas afecçães devidas a bactérias Gram-positivas (do género Staphylococcus, Streptococcus, Pneumococcus, Enterococcus) e Gram-negativas (do género Haemophilus, Gonococcus, Meninqococcus). Todavia estes produtos apresentam o inconveniente de serem insolúveis em meio aquoso e de não poderem portanto ser administrados senão por via oral, geralmente sob a forma de cápsulas, drageias ou de comprimidos. Tendo em conta esta insolubilidade é impossível utilizar as sinergistinas conhecidas se o doente não estiver em es. tado de deglutir; é este nomeadamente o caso em pediatria e em reanimação, ainda que o espectro de actividade destes pro dutos seja uma indicação preciosa num grande número de circunstâncias, por exemplo no caso das septicémias comatosas.
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-7Os novos produtos preparados pelo invento apresentam a vantagem considerável de poderem ser solubilizados em água, sob a forma de sais, em doses terapeuticamente utilizáveis, conservando todo o espectro geral de actividade das sinergistinas. São activos nomeadamente sobre o Staphylococcus aureus Smith in vitro em concentraçães compreendidas entre 1 e 125 y^g/ml e in vivo em doses compreendidas entre 5 e 50 mg/kg por via subcutânea no ratinho.
São além disso particularmente interessantes pela sua fraca toxicidade.
A sua DL50 é geralmente superior a 150 mg/kg no ratinho por via subcutânea.
Os produtos preparados pelo presente invento manifestam também um fenómeno de sinergia quando associados à pristinamicina IIft ou a um derivado solúvel da pristinamicina ΙΙθ de fórmula geral:
(VII) na qual R^ representa is - um radical alcoiltio contendo 1 a 5 átomos de carbono, substituído
- i) por um ou dois radicais alcoilamino ou dialcoil amino em que as partes alcoilo que contêm 1 a 5 átomos de carbono podem eventualmente formar, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligadas, um heterociclo saturado esco lhido entre 1-pirrolidinilo, piperidino, 1-azetidinilo, 1-azepinilo, morfolino, tiomorfolino e 1-piperazinilo (eventu
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-8almente substituído por um radical alcoílo contendo 1 a 5 átomos de carbono), ou então
- ii) por um radical 2- ou 3-pirrolidinilo, 2-, 3ou 4-piperidilo, 2- ou 3-azetidinilo ou 2-, 3- ou 4-azepinilo.
- um radical de fórmula geral:
Het-S- (VIII) na qual Het representa um radical 3-pirrolidinilo, 3- ou 4-piperidilo, 3-azetidinilo ou 3- ou 4-azepinilo, euentualmeri te substituído por um radical alcoílo contendo 1 a 5 átomos de carbono.
- um radical dialcoilamino em que as partes alcoílo que contêm 1 a 5 átomos de carbono podem eventualmente formar, juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligadas, um heterociclo saturado escolhido entre 1-pirrolidinilo, piperi dino, 1-azetidinilo, 1-azepinilo, morfolino, tiomorfolino e 1-piperazinilo (eventualmente substituído por um radical alcoílo contendo 1 a 5 átomos de carbono).
- um radical de fórmula geral
(IX) na qual representa
- i) quer um radical heterociclilo azotado de 4 a 7 elementos de cadeia, contendo eventualmente um ou mais outros heteroátomos escolhidos entre o azoto, o oxigénio ou o enxofre no estado de sulfóxido ou de sulfona, e eventualmente substituído por um radical alcoilo,
- ii) quer uma cadeia alcoílo contendo 2 a 4 átomos de carbono substituído por 1 ou 2 radicais escolhidos entre fenilo, cicloalcoílamino ou N-alcoíl-N-cicloalcoíl-amino cori tendo 3 a 6 elementos de cadeia, alcoílamino, dialcoilamino ou dialcoilcarbamoiloxilo (as partes alcoílo destes 2 últimos radicais podem eventualmente formar, com o átomo de azo-
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-9to ao qual estão ligadas, um heterociclo saturado ou insaturado de 4 a 7 elementos de cadeia contendo eventúalmente um outro heteroátomo escolhido entre azoto, oxigénio ou o enxofre no estado de sulfóxido ou de sulfona, e eventualmente substituído por um radical alcoílo), ou substituído por um ou mais heterociclos azotados de 4 a 7 elementos de cadeia contendo eventualmente 1 ou 2 outros heteroátomos escolhidos entre azoto, oxigénio ou enxofre no estado de sulfóxido ou de sulfona, e eventualmente substituídos por um radical alcoílo, estando os referidos heterociclos ligados à cadeia que os suporta por intermédio dum átomo de carbono, entenderi do-se que pelo menos um dos substituintes suportados pela ca deia alcoílo acima referida seja um substituinte azotado capaz de formar sais ou um radical (l-metil-2-pirroljdiailo(S))metilo e o símbolo n é igual a 1 ou 2, entendendo-se que os radicais e as porções alcoílo acima citadas sejam lineares ou ramificadas e que contenham, salvo menção especial, de 1 a 10 átomos de carbono.
Os derivados de pristinamicina Ilg de fórmula geral (VII) podem apresentar formas isómeras. Entenda-se que estas formas isómeras bem como as suas misturas podem ser vantajosamente associadas aos produtos de fórmula geral (I).
Na definição da fórmula geral (VII), parágrafo 43., quando R2 representar um radical heterociclilo, este rad^ cal pode ser escolhido, por exemplo, entre: 3-azetidinilo, 3-pirrolidinilo, 3- ou 4-piperidilo ou 3- ou 4-azepinilo, - quando R2 representar um radical heterociclilalcoílo, o radical heterociclilo pode ser escolhido, por exemplo, entre os radicais acima citados ou entre entre os radicais 2-azeti dinilo, 2-pirrolidinilo, 2-piperidilo, 2-azepinilo, piperazi, nilo, 4-alcoil-piperazinilo, quinolilo, isoquinolilo ou imidazolilo, quando R2 contiver um radical dialcoilamino ou dialcoilcarbamoiloxilo em que as partes alcoílo formam, com o átomo de azoto ao qual estão ligadas, um heterociclilo, podendo es. te último ser escolhido, por exemplo, entre: 1-azetidinilo,
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-101-pirrolidinilc, piperidino, 1-azepinilo, morfolino, tiomorfolino no estado de sulfóxido ou de sulfcna, 1-piperazinilo, 4-alcoíl-l-piperazinilo, N-alcoíl-l-homopiperazinilo, 1-imidazolilo.
Os produtos de fórmula geral (l/Il) na qual R^ é definido como anteriormente em 12., 22. e 32., são objecto do pje dido da patente europeia EP 135410 e podem ser preparados a partir da pristinamicina IIft segundo o processo descrito nes. te pedido de patente.
Os produtos de fórmula geral (VII) na qual R^ é definido como anteriormente em 42., podendo ser preparados por oxidação dum derivado de pristinamicina II0, dum seu sal ou dum derivado protegido de fórmula geral:
na qual Rg é definido como anteriormente, entendendo-se que nos casos em que contenha um heterociclilo sulfurado, o átomo de enxofre pode encontrar-se no estado de sulfureto, de sulfóxido ou de sulfona.
A reacção realiza-se geralmente por meio dum agente de oxidação eventualmente preparado in situ, em meio aquoso ou num solvente orgânico, de preferência um solvente clorado (cloreto de metileno, 1,2-dicloroetanc, clorofórmio, por exemplo) ou um álcool (metanol, t-butanol, por exemplo) ou uma mistura destes solventes. Eventualmente opera-se sob atmosfera de azoto.
Entre os agentes de oxidação convenientes para obter
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-11um produto de fórmula geral (VII) na qual n = 1, podem ser citados os perácidos orgânicos: ácidos percarboxilicos ou persulfónicos (p. ex. os ácidos peracético, pertrifluoracético, perfórmico, perbenzoíco, m-cloroperbenzoíco, p-nitroperbenzoíco, permaleíco, monoperftálico, percanfórico ou p-toluenopersulfónico) ou os perácidos minerais (por exemplo ácido periódico ou persulfórico).
Quando se pretenda obter um produto de fórmula geral (VII) na qual n = 2, opera-se vantajosamente em presença de dióxido de selénio e de água oxigenada sobre o sal do produto de fórmula geral (X) ou em presença dum perácido como os acima citados nomeadamente o ácido pertrifluoracético ou o ácido m-cloroperbenzoíco.
Quando se trabalha o derivado de pristinamicina ΙΙθ de fórmula geral (X) sob a forma de sal, utilizam-se os sais formados com os ácidos orgânicos ou minerais, de preferência com os ácidos trifluoracético, tartárico, acético, benzóico ou clorídrico.
Quando o produto de fórmula geral (x) é utilizado sob a forma de sal ou de um derivado protegido, a reacção efectua-se vantajosamente a uma temperatura compreendida entre -40 e 50SC.
Quando se pretenda obter um produto de fórmula geral (VII) na qual n = 1, é igualmente interessante operar a partir do derivado de pristinamicina ΙΙθ de fórmula geral (X) em presença dum bicarbonato alcalino (bicarbonato de sódio, por exemplo) a uma temperatura compreendida entre -60 e -40SC.
Quando Rg contiver um substituinte alcoílamino ou cicloalcoílamino, é igualmente possível utilizar um derivado protegido do produto de fórmula geral (X), podendo este últi mo ser protegido por qualquer grupo protector de amina cuja colocação e eliminação não afectem o resto da molécula; uti liza-se com vantagem o grupo trifluoracetilo que pode ser eliminado, depois da reacção, por tratamento com um bicarbonato alcalino (bicarbonato de sódio ou de potássio) em solu-
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FL/CT N°. 602/87 ção aquosa.
Os produtos de fórmula geral (X) podem ser preparados por acção dum tiol de fórmula geral r2-sh (xi) na qual R2 & definido como anteriormente, sobre a pristinamicina por analogia com o processo descrito no pedido de patente europeia EP 135410.
Os produtos de fórmula geral (UII) na qual n seja igual a 2, podem igualmente ser preparados por oxidação dum produto de fórmula geral (VII) onde n seja igual a 1.
A reacção realiza-se em condiçães análogas às condiçães anteriormente descritas para obter um produto de fórmula geral (VII) na qual n = 2 a partir dum derivado de pristi namicina ΙΙθ de fórmula geral (X).
Os produtos de fórmula geral (XI) podem ser preparados de acordo, ou por analogia, com os processos descritos nos exemplos seguintes e nomeadamente segundo:
- G.G. Urquart e col., Org. Synth., 21, 36 (1941)
- A.I. Vogel, 3. Chem. Soc., 1822 (1948)
- 3.H. Chapman e L.N. Ou/en, 3. Chem. Soc., 579 (1950)
H.R. Snyder e col., 3. Am. Chem. Soc., 69, 2672 (1947)
- D.D. Reynolds e col., 3. Org. Chem., 26, 5125 (1961)
- 3.W. Haeffele e col., Proc. Sei. Toilet Goods Assoe., 32, (1959)
H. Barrer e col., 3. Org. Chem., .27, 641 (1962)
- 3.H. Biel e col., 3. Amer. Chem. Soc., 77, 2250 (1955).
Sendo caso disso, os isómeros dos produtos de fórmula geral (VII) podem ser separados por cromatografia ou por cro matografia líquida de elevado rendimento.
Os derivados das sinergistinas de acordo com o preseri te invento sinergizam a acção antibacteriana da pristinamici na IIft sobre Staphylococcus aureus Smith in vitro em doses compreendidas entre 0,1 e 10 ju.g/cm5 e in vivo, no ratinho, em doses compreendidas entre 10 e 200 mg/kg por via sub-cutâ
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-13nea, quando associados em proporções que variam entre 10-90% e 90-10%.
Para o emprego terapêutico, podem utilizar-se os novos produtos preparados pelo invento, tal qual, quer dizer no estado de base mas para emprego em solução aquosa o que constitui a vantagem principal dos produtos preparados pelo invento, é particularmente vantajoso utilizar os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, quer dizer, sais não tóxicos nas doses de utilização, em associação com a pristinamicina 11^ ou com um derivado solúvel da pristinamicina Ilg de fórmula geral (VII), ela própria solubilizada, quer no estado de sal farmaceuticamente aceitável quer, sendo caso disso, no estado de base desde que a solubilidade seja suficiente para que a solução obtida contenha uma quantidade de produto pelo menos igual à dose terapeuticamente activa.
Como sais farmaceuticamente aceitáveis, podem citar-se os sais de adição com ácidos minerais como cloridratos, bromidratos, sulfatos, nitratos, fosfatos, ou orgânicos como os acetatos, propionatos, succinatos, maleatos, fumaratos, metanossulfonatos, p-toluenossulfonatos, isotionatos, citratos, adipatos, lactobionatos ou derivados de substituição destes compostos.
Os exemplos seguintes mostram como o invento pode ser posto em prática. Os espectros de RMN dos produtos citados nesses exemplos e nos exemplos de referência apresentam características gerais que são comuns a todos os produtos de fórmula geral (i) ou de fórmula geral (VII) e as caracteristicas particulares que são próprias de cada um dos produtos em função dos substituintes.
Nos exemplos seguintes não são mencionadas senão as características particulares devidas aos radicais variáveis. Todos os protões são designados segundo a número-rotação indicada na fórmula geral (XII) e recomendada por 3. 0. ANTEUNIS et al /~Eur. 3. Biochim., 5.8, 259 (1975)__/.
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(XII)
Para os produtos de fórmula geral (VII) todos os protões são indicados segundo a numero-rotação indicada na fórmula seguinte:
CH3
R
(XIII)
Salvo menção especial os espectros foram obtidos a
250 MHz em deuteroclorofórmio; os deslocamentos químicos ex. primem-se em ppm em relação ao sinal do tetrametilsilano. As abreviaturas utilizadas são as seguintes:
s = singuleto d = dupleto
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-15t = tripleto mt = multipleto m = maciço dd = dupleto de dupleto dt = dupleto de tripleto ddd = dupleto de dupleto de dupleto dddd = dupleto de dupleto de dupleto de dupleto
Note-se que os diferentes isómeros foram classificados arbitrariamente segundo os deslocamentos químicos observados em RMN.
Chamam-se isómero A^ e isómero A^ dos produtos de fór, mula geral (XIII) na qual R.^ é um radical R2S(0)n- para o qual n = 1, os isómeros que apresentam as caracteristicas:
cerca de 1,7 (s, -CH^ em 33); cerca de 3,8 (s, CH^ em 17); <5 (d, Η2γ) isómero A2 ou 5 (d, H27) isómero A^; cerca de 5,50 (d largo, H^^); cerca de 6,20 (d, H^); cerca de 6,6 ( > NH em 8); >8 (s, H2Q).
Chamam-se isómero B^ e isómero B2 dos produtos de fó_r mula geral (XIII) na qual é um radical R2S(0)n- para o qual n = 1, os isómeros que apresentam as seguintes características:
cerca de 1,5 (s, -CH^ em 33); cerca de 3,7 e 3,9 (2d, CH2 em 17); cerca de 4,8 (mt, ; < 5 (d, H27) isómero B2 ou >5 (d, H27) isómero B^; cerca de 5,7 (AB limite, Ηχ0) ; cerca de 7,7 (NH em 8); cerca de 7,8 (s,
e
H20)·
Chama-se isómero A do produto de fórmula geral (XIII) na qual R^ é diferente de R2S(0)n~, ao isómero que apresenta caracteristicas RMN idênticas às acima referidas para os is_ó meros A^ e A2 dos produtos de fórmula geral (XIII) na qual é um radical R2S(0) -, entendendo-se que o H em 27 é caracterizado por: cerca de 4,7 (d, 3^1 Hz).
Chama-se isómero B do produto de fórmula geral (XIIl) onde R·^ g diferente de R2S(0)n-j ao isómero que apresenta ca
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-16racterísticas RMN idênticas às acima referidas para os isómeros B^ e B£ dos produtos de fórmula geral (XIII), entenderi do-se que o H em 27 se caracteriza por: cerca de 4,6 (d, 3¾ 2,5 Hz).
Nos exemplos que se seguem, designa-se por cromatogra fia flash uma técnica de purificação caracterizada por se operar a pressão média (50 kPa) utilizando uma sílica de gra nulometria 40-53 /<m, segundo W.C. STILL, Μ. KAHN e A. MITRA Org. Chem., 43, 2923 (1978),/.
Nos exemplos seguintes, salvo menção especial, todos os produtos podem ser postos em solução aquosa a 2$ pelo menos, na forma de cloridratos.
EXEMPLO 1
A uma solução de 4,4 g de 5 5-metilenopristinamicina Ift, numa mistura de 40 cm^ de metanol e de 20 ci? de clorofórmio, juntam-se 2,8 g de 3-mercaptoquinuclidina e agita-se a solução obtida durante 44 horas a uma temperatura vizinha de 203C. A mistura reagente é em seguida concentrada à secu ra sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 30QC. 0 resíduo obtido é colocado em suspensão em 100 cm de éter etílico e depois separado por filtração. A substância sólida assim obtida é lavada com 3 x 10 cm3 de éter etílico e purificada por croma tografia flash (eluente: cloreto de metileno/metanol, 90: :10 em volume) recolhendo fracções de 100 cm . As fracções 11 a 35 são juntas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 30SC. 0 resíduo é agitado em 120 cra^ de éter etílico. A substância sólida obtida é separada por fil tração e de novo purificada por cromatografia flash eluente: cloreto de metileno/metanol (85:15 em volume)_/ reco3 lhendo fracções de 100 cm . As fracções 3 a 7 são juntas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 3020. Agitou-se o resíduo em 50 cm' de éter etílico e a substância sólida assim obtida foi separada por filtração, lavada com /
x 5 cm de éter etílico e seca sob pressão reduzida ( 27 Pa) a 20QC. Obtêm-se 1,7 g de 5 (3-quinuclidinil)-ticmetilpristinamicina sob forma de um sólido, amarelo-cla-
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-17ro, fundindo a cerca de 2009C.
Espectro RMN
Mistura de 4 isómeros
| 2,88 | e | 2,89 | (2s, | 4 -N(CH3)2 | ) |
| 3,21 | e | 3,22 | (2s, | 4 -CH3) | |
| 6,51 | e | 6,53 | (2d, | 2 -NH-) | |
| 6,57 | e | 6,58 | (2d, | 4 ζ ) | |
| 7,82 | e | 7,85 | (mt, | dos isó | meros maioritários) |
| 7,95 | (mt, H | g dos | 2 isómercs | minoritários) | |
| 8,78 | e | 8,81 | (2d, | 6 -NH- dos | 2 isómeros maioritários) |
| 8,98 | e | 9,0 | (2d, > | 6 - NH- dos | 2 isómeros minoritários) |
Obtém-se uma solução aquosa a 5% de 5S -(3-quinuclidinil)-tiometilpristinamicina , com produto 100 mg ácido clorídrico O,1N 0,98 cm água destilada qbp 2 cm
A 3-mercaptoquinuclidina pode ser preparada do modo seguinte:
A uma solução de 14,5 g de 3-acetiltioquinuclidina em 150 cm5 de metanol, junta-se 0,5 g de metilatc de sódio. Aquece-se, sob refluxo, a mistura reaccional durante 1 hora. Junta-se de novo 0,5 g de metilato de sódio e aquece-se sob refluxo durante 2 horas. A mistura reaccional é concentrada b secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 405C. Ao resíduo obtido, juntam-se 40 cm de água destilada depois cerca de 1 ci? de ácido acético para obter um pH vizinho de 3. A mis. tura obtida é extraída com 3 x 20 cn? de cloretG de metileno. As fases orgânicas juntas são secas sobre sulfato de sódio, filtradas e depois concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 30QC. 0 óleo castanho obtido é destilado sob pressão reduzida (920 Pa), recolhendo-se a fracção que destila a 94SC. Obtém-se assim 2,8 g de 3-mercaptoquinuclidina.
A 3-acetiltioquinuclidina pode ser obtida do moso seguinte:
A uma solução, mantida a 5^0 sob atmosfera de azoto,
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-18de 42 g de trifenilfosfina em 300 cm5 de tetra-hidrofuranc, juntam-se gota a gota durante 30 minutos, 31,6 cm de azodicarboxilato de diisopropilo. Agita-se em seguida a suspensão obtida durante 30 minutos a 5SC. 3unta-se em seguida, durante 30 minutos, a esta suspensão mantida a 59C, uma solu 3 ção de 10,2 g de 3-hidroxiquinuclidina e de 11,4 cm de ácido tiolacético em 600 cm^ de tetra-hidrofurano. Agita-se a mistura reaccional durante 20 horas a uma temperatura próxima de 203C, Concentra-se à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 40°C. 0 óleo obtido é dissolvido em 400 cm^ de éter etílico e lavado com 3 x 160 cm de ácido clorídrico. As fa 3 ses aquosas juntas são lavadas com 100 cm de éter etílico e depois neutralizadas a pH próximo de 7 por adição de bicarbo nato de sódio. 0 pH da solução obtida é ajustado até 9 por adição de algumas gotas duma solução aquosa de soda 10N. Ex. trai-se com 3 x 200 cn? de cloreto de metileno. As fases or, gânicas reunidas são secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 309 C. Obtém-se assim 14,7 g de 3-acetiltioquinuclidina scb a forma de um óleo castanho (Rf = 0,33; eluente: cloreto de metileno/metanol, 90:10 em volume).
EXEMPLO 2
Operando de modo análogo ao descrito no exemplo 1, mas a partir de 6,15 g de 56' -metilenopristinamicina 1^ e de 1,1 g de 3-mercaptoquinuclidina (S) e após duas purificações 3 por cromatografia flash”, recolhendo fracções de 50 cm cromatografia flash”: eluente:cloreto de metileno/metanol (90:10 em volume), concentração à secura das fracções 12 a 36; 2^ cromatografia flash: eluente^de metileno/meta nol (90:10 em volume), concentração à secura das fracções 3 a 20_7, obtém-se 2,6 g de 5$ -/~3(S)-quinuclidinil_J7-tiometilpristinamicina Ift sob a forma dum pó amarelo-claro. Este produto pode ser obtido na forma cristalizada da maneira seguinte:
Dissolvem-se 2,6 g de -/~3(S)-quinuclidinil_7-tiometilpristinamicina 1^ em 20 cm^ de metanol* Obtém-se uma
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-19solução amarela. Um precipitado cristalino aparece após ras.
pagem, depois de filtração e secagem sob pressão reduzida (27 Pa) a 309C. Obtêm-se 1,2 g de 5 £-/ 3(S)-quinuclidinil_7-tiometilpristinamidina 1^ sob a forma de cristais brari cos que fundem a cerca de 200°C (produto cristalizado em associação com o metanol).
Espectro de RMN; 1 isómero (uestígios do isómero ao nível do carbono 5Z )
0,62 (dd, 3 = 15 e 6, 1H, 5/ 2)
| 3,30 | (mt, | 1H de ) |
| h9c / . | ||
| 4,98 | (dd, | 3 = 14 e 7,5, 1H, 5 Ç χ) |
| 5,30 | (mt, | 2H, 5 e 4 <x ) |
| 7,90 | (dd, | 1H, o H6) |
A 5 S-fW -quinuclidiniltiometil_J7-pris tinamicina Ift pode ser igualmente recristalizada do modo seguinte:
Dissolvem-se 17,4 g de 5 ó-/~3(s)-quinuclidiniltiometil_/-pristinamicina em 87 cm de acetona previamente leva da a refluxo. A solução obtida é filtrada e a parte insolú-
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SC 4872-THI0METHYL-5 PRISTINAMYCINE Ifi
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-203 uel é lavada com 10 cm de acetona. Apôs 3 horas a 2D°C os cristais obtidos são filtrados e secos. A recristalização dos 14,8 g obtidos em 75 cm5 de acetona nas mesmas condições, dá, após filtração e secagem sob pressão reduzida (90 Pa) a 205C, 12,2 g de cristais brancos que fundem a 185-1902C.
A 3-mercaptoquinuclidina (S) pode ser obtida do modo seguinte:
A uma solução de 29 g de 3-acetiltioquinuclidina (S) em 30 cm5 de metanol, mantida a cerca de 25^0, juntam-se leri tamente 30 cn? duma solução aquosa de soda 10N. Agita-se a mistura reaccional durante 2 horas a uma temperatura vizinha de 209C. 0 pH da mistura reaccional é depois levado a um va lor próximo de 9 por adição de cerca de 10 cm de ácido acético. Extrai-se a mistura obtida com 3 x 100 cm^ de cloreto de metileno. As fases orgânicas juntas são secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 30eC. 0 resíduo obtido é purificado por destilação sob pressão reduzida (970 Pa). Obtém-se assim 12 g de 3-mercaptoquinuclidina (S) sob a forma de cristais brancos fundindo a 462C e destilando a 95SC sob 970 Pa (*2° = _n89, C = 1,1, metanol).
A 3-acetiltioquinuclidina(S) pode ser obtida de modo análogo ao descrito no exemplo 1, mas a partir de 104,8 g de trifenilfosfina, de 80,8 g de azodicarboxilato de diisopropi. lo e de 25,7 g de 3-hidroxiquinuclidina (R). Obtétn-se 30 g de 3-acetilticquinuclidina (S) sob a fcrma de um óleo amarelo. /~Rf = 0,2; eluente: cloreto de metileno/metanol, (90:10 em volume)_7· Segundo R.P. Volante, Tet. Let., 22, (33), 3119 (1981) 0 carbono 3 de configuração (R) transforma-se em carbono de configuração (S) durante a reacção.
A 3-hidroxiquinuclidina (R) prepara-se segundo 0 processo descrito por B. RINGDAHL, B. RESUL e R. DAHLBOM, Acta Pharm. Suec., 16, 281 (1979).
EXEMPLO 3
Operando de modo análogo ao descrito no exemplo 1, mas
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-21a partir de 6,15 g de 5 £-metilenopristinamicina 1^ e de 1 g de 3-mercaptoquinuclidina (R), apôs purificação por cromatografia flash recolhendo fracçães de 40 cm £ eluente: clç reto de metileno/metanol, (85:15) em uclume)_7 e concentração à secura das fracçães 20 a 30, obtém-se 2 g de 5£-/~*3(R)-quinuclidinil__/-tiometilpristinamicina sob a forma dum pó beje fundindo a cerca de 2009C.
| Espectro RFiN: | ||
| 0,58 (dd, J = 15 e 5 | ,5, 1H, 5 | ,«2) |
| H | ||
| 1,5 a 2,2 (m, -S | c | |
| \ i | / XcH2 |
ch2
2,30 (m, 1H, 5 8)
2,35 (d, 3 = 15, 1H, 5/3 J
2,50 (dd, 1H de -CH2S-)
2,60 (dd, 1H, 5e 2)
2,78 (m, 1H de -S )
H9C ( j 2 --N/
2,90 a 3,10 (m, 1H de -CH9-S- e
1H de
3,48 (m,
H
) 66 102
SC 4872-THI0METHYL-5 PR ISTIMAMYCI NE Ifi
FL/CT N9. 602/87
4,95 (dd, 1H, 5& χ)
5,28 (m, 2H, 5<X e 4<* )
7,87 (m, 1H x 0,85,o do 19 isómero)
7,93 (m, 1H x 0,15,oH^ do 29 isómero)
A 5 JK-/_3(R)-quinuclidiniltiometil_7-pristinamicina pode ser recristalizada do modo seguinte:
Dissolvem-se 14,15 g de 5 cV-Z~3(R)-quinuclidiniltiome til_/-pristinamicina In em 75 cm de metanol. 3untam-se a M esta solução 4 cm de água destilada e deixa-se cristalizar a 49C. Os cristais obtidos são filtrados, lavados com 4 x x 10 ci? duma mistura metanol/água (95:5 em volume). Após secagem sob pressão reduzida (90 Pa) a 429C obtém-se 10,22 g de cristais brancos fundindo a cerca de 19D9C.
A 3-mercaptoquinuclidina (R) pode ser obtida de modo análcgo ao descrito no exemplo 2, mas a partir de 32,5 g de 3-acetiltioquinuclidina (R) e de 35 cr»? duma solução aquosa de soda 10N, obtendo-se 11,5 g de 3-mercaptoquinuclidina (R) sob a forma de cristais brancos fundindo a 459C e destilando a 909C sob 830 Pa (= +1219, C ~ 1,1, metanol).
A 3-acetiltioquinuclidina (R) pode ser obtida de modo análogo ao descrito no exemplo 1, mas a partir de 104,8 g de trifenilfosfina, de 80,8 g de azodicarboxilatG de diisopropi. lo e de 25,7 g de 3-hidrcxiquinuclidina (S). Obtêm-se assim 33,8 g de 3-acetiltioquinuclidina (R) sob a forma dum óleo castanho-claro = 0,4; eiuente: cloreto de metileno/me tanol (80:20 em volume)-/.
A 3-hidroxiquinuclidina (S) prepara-se segundo o processo descrito por B. RINGDAHL e col., Acta Pharm. Suec., 16, 281 (1979).
EXEMPLO 4
Operando de modo análogo ao descrito no exemplo 1 mas a partir de 3,5 g de 5# -metilenopristinamicina 1^ e de 0,6 g de 4-mercaptoquinuclidina e após concentração a seco obtém -se uma substância sólida que é agitada em éter etílico. De pois de filtrar isolam-se 3 g duma substância sólida bege
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FL/CT N9. 602/87 que é purificada por cromatografia flash recolhendo fracçóes de 50 cmJ /~eluente: cloreto de metileno/metanol (85: :15 em vclume)_/. Depois de concentrar à secura as fracçães 19 a 35, lavar com éter etílico, filtrar, e depois secar a substância sólida resultante sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 209C, obtêm-se 1,2 g de 58 -(4-quinuclidinil)-tiometilpris tinamicina sob a forma dum pó esbranquiçado fundindo a cerca de 2009C.
Espectro de RMN (2 isómeros ao nível do carbono 5<f nas proporçães aproximadas de 85:15):
0,62 (dd, 3 = 15 e 5,5, 1H, 50 2)
2,20 (m, 1H, 5 8)
2.28 (m, 1H, -CH2-S-)
2,35 (d, 3 = 15, 1H, 5(3 χ)
2,47 (dd, 1H, 58 2) .-----CH /
3,10 (t, 6H, -S./^^CH^”-' N ) X\— CH2
3,22 (dd, 1H, -CH2-S-)
5,01 (dd, 1H, 5£ p
5.29 (d largo, 3 = 5,5, 5* )
7,86 (m, 0,85H, de isómero maioritário)
7,92 (m, 0,15H, de isómero minoritário)
A 4-mercaptoquinuclidina pode ser obtida segundo o processo descrito por A. GROB, Helv. Chim. Acta, 57, 2339 (1974).
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-24EXEMPLO 5
Opera-se de modo análogo ao descrito no exemplo 1, mas a partir de 1,2 g de 5Ó,-metilenovirginiamicina(s)em20cm°demetanol e de O^lg/ó-mercaptoquinuclidina(1$. Após purificação por croma tografia flash, recolhendo fracções de 10 cm eluente: cloreto de metileno/metanol (95:5 em volume) até à fracção 35 e depois cloreto de metileno/metanol, 80:20 em volume)_7, concentração à secura das fracçães 47 a 55 e secagem sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 302C, obtém-se 0,6 g de 5& -/~3(R)-quinuclidinil__7-tiometilvirginiamicina (S) sob forma de pé esbranquiçado fundindo a cerca de 1852C.
Espectro de RMN (2 isémeros ao nível do carbono Sj'· em proporçães aproximadas 80:20):
0,4 (dd, 0 = 15 e
1,5 a 2,2 (m, 5H, ,5, 1H, 5/S2)
| S | c | > s/y) |
| ch9 | :H2 |
(m, 1H,
2,34 (d, 0 = 15, 1H, 5/3 χ)
2,52 (dd, 1H de -CH2S-)
2,63 (dd, 1H, 2)
2,78 (dd, 1H de -S
H
2,85 a 3,15 (m, 1H de -CH2-S- e
H
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SC 4872-THI0METHYL-5 PRISTINAMYCINE Ift
FL/CT NS. 602/87
3,48
4,94 (dd, ΙΗ, 5€ χ)
5,27 (d largo, 3 = 5, 1H, 5<x )
7,82 (dd, 3 = 4 e 1, do 12 isómero)
7,9 (dd, 3 = 4 e 1, Hg do 22 isómero)
EXEMPLO 6
Opera-se de modo análogo ao descrito no exemplo 1, mas a partir de 1,1 g de 5 δ-metilenovirginiamicina (S)em 20cm^ demetarol de &-merca^xxiumuc]iâma (S). Após purificação por cromatografia flash” recolhendo fracções ds 10 cm eluente: cloreto de metileno/metanol (90:10 em volume)_/, concen tração à secura das fracções 19 a 32 e secagem sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 302C, obtém-se 0,5 g de 5-/~5(S)-quinuclidinil_7-tiometilvirginiamicina (S) sob forma dum pó ama relo claro, fundindo a cerca de 1902C.
Espectro de RMN (2 em proporções aproximadas isómeros ao nível do carbono 5 de 85:15):
0,39 (dd, 3 = 15 e 5, 1H, 5/3 2)
1,5 a 2,3 (m,
5H,
I -s c
| 2,11 | (m, 1H, | \ | ) | |
| Lp | ||||
| 2,34 | (d,'3 = | 15, | 1H, | 5 /3 ±) |
| 2,52 | (dd, 1H | de - | ch2‘ | 5-) |
| 2,64 | (dd, 1H, | 5£ | 2> |
) 66 102
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-262,66 (dd,
1H de —S
2,90 a 3,2 (m, 6H, 1H de -CHg-S-, e
3,3 a 3,5 (m, 1H de
)
4,95 (dd, 1H, 5f χ)
5,27 (d largo, 1H, 5λ )
7,80 (dd, 3 = 4 e 1, 1H x 0,85, do 19 isómero)
7,90 (dd, 3 = 4 e 1, 1H x 0,15, do 22 isómero)
EXEMPLO 7
Operando de modo análogo ao descrito no exemplo 2 mas a partir de 1,62 g de 3-mercaptoquinuclidina (S) e agitando a -209C durante 20 horas, obtém-se, após concentração à secu ra sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 302C, 11,4 g, de merengue beje, que se agita em 100 cn? de éter dietílico, filtra-se e lava-se com 3 x 20 cm do mesmo solvente. Este produto pode ser recristalizado em acetona como se descreve no exemplo 2 obtendo-se 6,6 g de 5<93(S)-quinuclidinil^7'-tÍ£ metilpristinamicina 1^, sob a forma de cristais brancos que fundem a cerca de 198-2009C, cujas características são idênticas às do produto obtido no exemplo 2, contendo 3/ de isómero minoritário doseado por HPLC.
EXEMPLO 8
A uma solução de 1 g de 58 -metilenopristinamicina Ig em 20 cm5 de acetona, junta-se a -209C durante 1 hora, 0,16 g de 3-mercaptoquinuclidina (S) em solução em 5 cm^ de aceto na. Depois de 18 horas de agitação a -209C, filtra-se a mis
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-273 tura reaccional, laua-se a substância sólida com 3 x 2 cm de acetona. Após secagem ao ar obtém-se 0,6 g de 5 6-/~3(S)-quinuclidinil_7-tiometilpristinamicina Ift sob a forma de cristais brancos fundindo a cerca de 190BC, cujas caracterís. ticas são idênticas às do produto obtido no exemplo 2, contendo 3% do isómero minoritário em 5 6 , doseado por HPLC.
EXEMPLO 9
A uma solução de 1,22 g de 5 £-metilenopristinamicina em 15 cm·3 de acetona, junta-se a -789C, 0,16 g de 3-mercajj toquinuclidina (S) em solução, a 5 cm·3 de acetona e agita-se, em atmosfera de azoto, a solução obtida, durante 24 horas, a -78BC. A mistura reaccional é depois concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 303C para dar 1,4 g duma substância sólida, branco-creme, contendo 5% de isómero mino ritário doseado por HPLC e apresentando características idêri ticas às do produto obtido no exemplo 2.
EXEMPLO DE REFERENCIA 1
A 3,59 g de 26-(2-diisopropilaminoetil)-tiopristinami cina IIθ (isómero A) em solução em 40 cm de diclorometano, juntam-se, a 0°C em atmosfera de azoto, 0,4 cm3 de ácido tri fluoracético, depois 1,06 g de ácido metacloroperbenzóico a 85%, mantendo a temperatura a OBC. Depois de 20 horas de agitação a 25BC, a mistura reaccional foi adicionada a uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Decantou-se a fase orgânica e lavGU-se a fase aquosa com 3 x 100 cm3 de cloreto de metileno. 3untam-se as fases orgânicas, secam -se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e depois concentram-se à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 309C para dar 4,2 g duma substância sólida amarela que se purifica por cromatografia flash /”eluente: clorofórmio/metanol (90: :10 em volume)_7, recolhendo fracçães de 20 cm3. As fracçães 22 a 28 são juntas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 309C, obtendo-se uma substância sólida amarelo-claro que se agita em 10 cm de éter etílico. A subs tância sólida obtida é separada por filtração, obtendo-se
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-28de 26-(2-diisopropilaminoetil)-sulfinilpristinamicina pó amarelo que funde a cer0,62 g
Ilg (isómero sob a forma dum ca de 1559C.
Espectro de RMN:
de 0,90 a 1,15 /~mt, -CH^
1,76 (s, -CHj em 33) de 2,75 a 3,15 (mt, ) CK2
| /¾ | |
| em 32, 31, 30, | ), 7 \ ch3 |
| CH- | |
| em 15, -H, e -S- 0 | -CHO-CHON ) Z Z \ |
| CH- |
| 3,81 | (s, ;ch2 | em 17) |
| 4,76 | (d, -H27) | |
| 5,51 | (d, | |
| 6,20 | (d, -Hn) | |
| 6,48 | (m, ) NH | em 8) |
| 8,13 | (s, -H20) | |
| As fracçães 35 | a 45 são juntas e concentradas à secura |
sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 309C para dar uma substância sólida amarelo-clara que se agita em 15 cm^ de óter etílico.
A substância sólida obtida é separada por filtração, obtendo^ -se 1,07 g de 26-(2-diisopropilaminoetil)-sulfinilpristinami cina ΙΙθ (isómero A^ 80/, isómero Ao 20%) sob a forma de um pó amarelo-claro que funde a cerca de 1459C.
Espectro de RMN (isómero A^):
1,72 (s, -CH^ em 33) de 2,70 a 3,15 (mt, ) CH2 em 15, -Ηή, -S-CH2-CH2-N-CHC )
V ;
CH /x
3,81 (s, ãCH2 em 17)
5,26 (d, -H27)
5,46 (d, -H13)
6,15 (d, -Hu)
8,11 (s, -H20)
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-29A 26-(2-diisopropilaminoetil)-tiopristinamicina Ilg pode ser preparada do modo seguinte:
A 52 g de pristinamicina IIn em solução numa mistura 3 '‘3 de 260 cm de diclorometano e 520 cm de metanol, juntam-se, gota a gota, em atmosfera de azoto a -309C, 16 g de 2-diisopropilaminoetanotiol em solução em 30 cm^ de diclorometano. A solução é agitada durante 20 horas a -20SC e concentrada sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 30BC. A substância sólida obtida é agitada com 2 x 1000 cm'' de éter etílico, separada por filtração e depois cristalizada em 100 cm de acetonitri lo. Separam-se os cristais por filtração e secam-se sob pres. são reduzida (90 Pa) a 405C. Obtém-se assim 33,6 g de 26-(2-diisopropilaminoetil)-tiopristinamicina Ilg (isómero A) sob a forma de cristais brancos que fundem a cerca de 122BC.
Espectro de RMN:
a 1,15 (mt, -CH^. isoprcpilo)
| 1,72 | (s, -CHj em 33) | |
| 1,80 | a 2,20 (mt, ”*^25^ | -H ) 29' |
| a 3 (mt, -SCH~CHn- Z | ||
| 2,50 | N xchC | |
| 3,40 | (d largo, -Ho,) ZO | |
| 4,74 | (s largo, -H^) | |
| 6,32 | (m, -ΝΗθ) | |
| 8,15 | (s, -H20) |
2-diisopropilaminoetanoticl pode ser preparado segundo o processo descrito por D.D. REYNOLDS, D.L, FIELDS e
D.L. 30HNS0N, 3. Org. Chem. 26, 5125 (1961).
EXEMPLO DE REFERENCIA 2
A 10 g de 26-(2-diisopropilaminoetil)-tiopristinamici na ΙΙθ (isómero A) em solução em 300 cn/ de clcrofórmio, jun tam-se 1,22 g de bicarbonato de sódic. Esfria-se a -505C e juntam-se, gota a gota, 2,98 g de ácido metaclcroperbenzóico a 98/ em solução em 100 cm^ de clorofórmio. Agita-se a mis-
| 66 102
SC 4872-THI0METHYL-5 PRISTINAMYCINE I„
FL/CT N°. 602/87
-30tura durante 2 horas e 15 minutos a -502C e junta-se uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Depois de agitar durante 15 minutos a 252C, decanta-se a mistura e lava-se a fase aquosa com 3 x 200 de diclorometano. As fa ses orgânicas são reunidas, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 30°C, obtendo-se 10,62 g dum merengue de cor esbrari 3 quiçado. Dissolve-se em 400 cm de acetato de etilo e trata -se com 140 cm3 duma solução aquosa de ácido clorídrico O,1N. Ajusta-se então o pH da solução aquosa a 4,2 por adição de 400 cm3 de tampão de pH 4,2. Decanta-se a fase aquosa e la3 va-se a fase orgânica com 400 cm de tampão de pH 4,2. 3unj tam-se as fases aquosas e lavam-se com 2 x 150 cm de acetato de etilo. Após decantação a fase aquosa é ajustada a pH
7-8 por adição de bicarbonato de sódic e lava-se com 3 x 300 cn? de diclorometano. As fases orgânicas são juntas e lavadas com 2 x 200 cm de tampão de pH 7,5. Lava-se a fase aquosa com 50 cm3 de diclorometano, reunem-se as fases orgânicas, secam-se sobre sulfato de magnésio, filtram-se e concentram-se à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 303C p_a ra dar 8,04 g duma substância sólida amarelo-claro que se agita em 100 cm·5 de éter etílico, se separa por filtração e se seca sob pressão reduzida (90 Pa) a 403C. Obtém-se 7,5 g de 26-(2-diisopropilaminoetil)-sulfinilpristinamicina ΙΙθ (isómero A^) sob a forma dum pó amarelo que funde a cerca de 1589C, cujas características de RHN são idênticas às do exemplo de referência 1.
EXEMPLO DE REFERENCIA 3
Operando dum modo análogo ao descrito no exemplo de referência 1, mas a partir de 6,3 g de 26-(2-dietilaminopropil)-tiopristinamicina Ilg, de 0,72 cm3 de ácido trifluoracé tico, de 1,91 g de ácido metaclorcperbenzóico e após purificação por cromatografia flash” c eluente: clorofórmio/meta nol (90:10 em volume)_/ recolhendo fracções de 60 cm3, e co_n centração à secura das fracções 7 a 9 sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 3O0C, obtém-se 0,99 g de 26-(2-dietilaminopro-
) 66 102
SC 4872-THI0METHYL-5 PRISTINAMYCINE
FL/CT N°. 602/87
-31pil)-sulfinilpristinamicina ΙΙθ (isómeros A2) sob a forma de pó amarelo fundindo a cerca de 1509C.
Espectro RMN:
de 1,03 a 1,20 (mt, -CH2-CH(CH3)N(CH2CH3)2 e CH3 em 32)
1,76 (s, -CH3 em 33)
3,82 (s, CH2 em 17)
4,79 (m, -H27)
5,53 (d, -H13)
6,20 (d, -Hn)
6,42 (m, , NH em 8)
8,13 (s, -H20)
Após concentração à secura das fracções 23 a 35 sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 30°C, obtém-se 0,64 g de 26-(2-dietilaminopropil)-sulfinilpristinamicina Ilg (isómeros A^) sob a forma dum pó amarelo beje fundindo a cerca de 160-1702C.
Espectro de RMN:
1,14 (mt, -N(CH2CH3)2)
1,24 (d largo, CHj-CH-N7 )
| 1,73 | (s, -CH3 em | 33) |
| 3,81 | (AB limite, | 7CH2 em 17) |
| 5,28 | (d, -H27) | |
| 5,43 | (d, -H13) | |
| 6,15 | (d, -H^^) | |
| 6,88 | (m, NH em | 8) |
| 8,10 | (s, -H20) |
A 26-(2-dietilaminopropil)-tiopristinamicina Ilg pode ser preparada do modo seguinte:
Operando de modo análogo ao descrito no exemplo 1 do pedido de patente europeia EP 135410, mas a partir de 3,15 g de pristinamicina IIft e 1,8 g de 2-dietilaminopropanotiol e após purificação por cromatografia flash /~eluente: clcre to de metileno/metancl (90:10 em volume)/? recolhendo frac-
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SC 4872-THI0F1ETHYL-5 PRISTINAMYCINE Ifi
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-323 çí5es de 20 cm e concentração à secura das fracções 3 a 5 sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 30°C, obtém-se 1,4 g de 26-(2-dietilaminopropil)-tiopristinamicina ΙΙθ sob a forma de um pó amarelo fundindo a cerca de 160SC.
| Espectro | de | RMN: |
| 1 (m, 9H | • • “ | .h32 + -n(ch2ch3)2) |
| 2,50 (m, | 6H | : -S-CH2-CH-N(CH2CH3)2) |
| 3,30 (m, | 1H | : H26^ |
| 4,70 (d, | 1H | : -H27) |
| 8,12 (s, | 1H | : -H20) |
2-dietilaminopropanotiol pode ser obtido do modc se. guinte:
A uma solução de 29,5 g de dicloridrato de 1 (s)-isotioureído-2-dietilaminopropano em 150 cu? de água destilada, juntam-se 25 cm^ duma solução aqucsa de soda 10N. Leva-se a mistura a 1009C durante 1 hora, esfria-se até 202C, ajusta3
-se a pH 9 por adição de 8 cm duma solução aquosa de ácido clorídrico 12N e extrai-se com 3 x 100 cm de éter etílico. As fases etéreas são reunidas, secas sobre carbonato de potássio, filtradas e concentradas à secura sob pressão reduzi da (2,7 kPa) a 30QC. Purifica-se a mistura por destilação. Obtém-se 5,8 g de 2-dietilamino-l-propanotiol sob a forma dum líquido incolor /~Eb (2,7 kPa) = 785C_/.
dicloridrato de 1 (s)-isotioureido-2-dietilaminopro pano pode ser preparado do modo seguinte:
A uma solução de 41 g de cloridrato de l-cloro-2-di3 etilaminopropano em 200 cm de dimetilformamida, juntam-se
16,7 g de tioureia. Leva-se a mistura a 10050 durante 30 mi nutos e esfria-se até 20°C. 0 precipitado branco formado é recolhido por filtração, lavado com 3 x 20 cu? de dimetilfor.
mamida e com 3 x 20 cm de éter etílico. Obtém-se 29,6 g de dicloridrato de 1 (S)-isotioureído-2-dietilaminopropano sob a forma de cristais brancos que fundem a 247-24920.
cloridrato de l-cloro-2-dietilaminopropano pode ser obtido do modo seguinte:
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-333
A 100 cm de cloreto de tionilo juntam-se ao longo de minutos 45,2 g de cloridrato de 2-dietilaminopropanol e aquece-se a 80QC. Depois de 2 horas de agitação, o cloreto de tionilo em excesso é destilado e o resíduo retomado por
200 cm de éter etílico. 0 cloridrato de l-cloro-2-dietilaminopropano cristaliza. Apôs filtração obtém-se 48,2 g de cristais brancos que fundem a 1129C.
cloridrato de 2-dietilaminopropanol pode ser obtido do modo seguinte:
A uma suspensão, mantida sob azoto, de 10,6 g de hidreto de lítio e alumínio em 1 litro de éter etílico junta-se lentamente a 20°C uma solução de 66 g de 2-dietilamino3 propionato de etilo em 330 cm de éter etílico. Mantém-se a reacção a uma temperatura de 359C durante 5 horas e depois baixa-se até 0°C. Ountam-se então, gota a gota, a 09C, 12,4
3 cm de água, 9,1 cm duma solução aquosa de soda 5N e 41,3 cn? de água, agita-se durante 30 minutos, filtra-se a mistura por placa de vidro poroso e lava-se com éter etílico. Se. ca-se a fase etérea sobre carbonato de potássio, filtra-se e concentra-se à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 309C. Obt^m-se 43,8 g dum líquido amarelo que se dissolve em 200
3 cm de acetona e juntam-se 78 cm duma solução 4,5N de ácido clorídrico gasoso em éter etílico. 0 cloridrato de 2~dietil aminopropanol cristaliza. Apôs filtração obtém-se 45,2 g de cristais brancos que fundem a 97-1005C.
2-dietilaminopropionato de etilo pode ser obtido se. gundo BRAUN e col., Beilstein, 61, 1425 (1928).
EXEMPLO DE REFERENCIA 4
Opera-se de modo análogo ao descrito no exemplo de re. ferência 2 mas a partir de 4 g de 26-(2-dietilaminopropil)-tiopristinamicina Ilg (isómeros A), de 1,16 g de ácido meta cloroperbenzóico a 98$ e de 1 g de bicarbonato de sódio só li do. Depois de purificar por cromatografia flash /~eluente: clorofórmio/metanol (93:7 em volume)_7 e de concentrar à secura as fracçães 21 a 48 sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 309C,
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SC 4872-THI0METHYL-5 PRISTINAMYCINE Ift
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-343 recolhendo fracções de 25 cm , obtém-se 2,69 g de 26-(2-dietilaminopropil)-sulfinilpristinamicina ΙΙθ (isómeros A9) sob a forma dum pó amarelo com características idênticas às do produto obtido no exemplo de referência 3.
A 26-(2-dietilaminopropil)-tiopristinamicina Ilg (isó. mero A) pode ser obtida operando de modo análogo ao descrito no exemplo de referência 1 mas a partir de 15 g de pristinamicina IIft e de 4,62 g de 2-dietilaminopropanotiol. Depois de purificar por cromatografia flash” /~sluente: clorofórmio/metanol (90:10 em volume)_J/ e concentração à secura das fracções 27 a 52 sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 303C, reco, lhendo fracçães de 40 caP, obtém-se 12 g duma substância sóli da amarela que é agitada em 60 cm de éter etílico, filtrada e seca. Obtém-se 8,2 g de 26-(2-dietilaminopropil)-tiopristi namicina IIQ (isómero A) sob a forma dum pó amarelo claro que funde a cerca de 1229C.
Espectro de RMN:
a 1,15 (mt, -CH, etil + CH,-CH-I\!(C_H_)J j —j I z 5 z
1,70 (s, -CH^ em 33)
| 2,35 | a 2,60 | (mt, |
| 2,50 | a 3,10 | (mt, |
| 2,75 | (mt, -1 | |
| 2,89 | e 3,05 | (2dd |
| 2,92 | e 3,08 | (2dd |
| 3,30 | (mt Λ | LJ |
| 3,37 | (mt J | H26 |
3,80 (s, } CHO em 17) 4’69(d; -h27)
4,71 (d J 27
5,45 (d, -H13) s>13 (d l -Hn)
6,14 (d J 11
6,4 a 6,60 (mt, em 8)
6,51 (ddà }
6,53 (dd J 5
8,09 (s, -H2o)
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SC 4872-THI0METHYL-5 PRISTINAF.YCINE Ift
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-35EXEMPLO DE REFERENCIA 5
Opera-se de modo análogo ao descrito no exemplo de ve ferência 2 mas a partir de 4,58 g de 26-(l-dietilamino-2-pro pil)-tiopristinamicina Ilg (isómeros A), de 1,29 g de ácido metacloroperbenzóico a 98,2 e de 1,14 g de bicarbonato de sódio sólido. Depois de purificar por cromatografia flash eluente: clorofórmio/metanol (97:3 em volume)_/ recolhendo fracções de 20 cm5 e de concentrar b secura sob pressão redu zida (2,7 kPa) a 309C respectivamente as fracções de 59 a 77 e as fracções 79 a 97, obtém-se: a partir das fracções 79 a 97, 1,47 g de 26-(l-dietilamino-2-propil)-sulfinilpristinami cina ΙΙθ (primeiro isómero) sob a forma de uma substância só. lida amarelo-clara fundindo a cerca de 132SC.
| Espectro de RMN: | ||
| 1,02 | (t, -CHj etilo) | |
| 1,34 | (d, CH,-CH-CHnN(CoÍ- —3 i 2 2 | |
| 1,72 | (s, -CH^ em 33) | |
| a 2,7 (mt, -CHO-N$^ X | CHO- | |
| 2,5 : | CHp- | |
| 2,77 | (mt, -H^) | |
| 2,87 | e 3,09 (2dd, ) CH2 | em 15) |
| 2,97 | (mt, -S-CH<) 0 | |
| 3,72 | (mt, -H26) | |
| 3,80 | (s, ) CH em 17) | |
| 4,92 | (mt, -H2?) | |
| 5,43 | (d, | |
| 6,15 | (d, -Hn) | |
| 6,72 | (dd, ) NH em 8) | |
| 8,06 | (s, -H2Q) |
e a partir das fracções 59 a 77, 1,07 g de 26-(1-dietilamino-2-propil)-sulfinilpristinamicina Ilg (segundo isómero) sob a forma de uma substância sólida amarelo-claro fundindo a cer
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-36ca de 1289C.
Espectro de RHN:
1,72 (s, CH3 em 33)
3.4 (mt, -H26)
3.79 (s, CH2 em 17)
4,74 (mt, ·Ή2γ)
5,48 (d, -H13)
6,18 (d, -Hu)
6.80 (mt, ' NH em 8)
8,09 (s, -H20)
A 26-(l-dietilamino-2-propil)-ticpristinamicina IIp, (isómeros A) pode ser obtida operando de modo análogo ao des. crito no exemplo 1 mas a partir de 13 g de pristinamicina IIfl e de 4 g de l-dietilamino-2-propanoticl. Depois de purificar por cromatografia flash /eluente: clorofórmio/metanol (90:10 em volume)_7 e de concentrar à secura as fracçães 46 a 55 sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 308C, recolhendo fracçães de 50 cr/, obtém-se 8 g duma substância sólida amarelo-pálido que se cristaliza em 30 cm^ de acetonitrilo. Após filtração e secagem, obtém-se 5,91 g de 26-(l-dietilatr.ino-2-propil)-ticpristinamicina IIq (isómeros A) sob a forma de cristais brancos que fundem a 1368C.
Espectro de RMN.
0,9 a 1,10 (mt, -N(CH9CH,)9)
1,33 a 1,37 (2d, CH^-CH-CH^! <)
1,7 (s, ~CHT em 33) ' C H,, -
2.4 a 2,65 (mt, -CH9N
- \ CH92,76 (mt, -Hj '~T (mt, -S-CH< )
2,9 e 3,1 (2dd, > CK2 em 15)
3,52 (mt, -H26)
3.81 (s, ) CH2 em 17)
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SC 4872-THI0METHYL-5 PRISTINAXYCILE Ift
FL/CT N5. 602/87
| -37- | ||
| 4,78 | (mt, | -H2?) |
| 5,46 | (d, | “H13 |
| 6,14 | (d, | -Hn) |
| 6,40 | (mf, | ϊ NH em 8) |
| 3,09 | e 8, | 10 (2s, -H20) |
l-dietilamino-2-propanotiol pode ser obtido secundo o processo descrito por R.T. WRAGG, 0. Chem. Soc. (c), 2087 (1969).
EXEMPLO DE REFERENCIA 6
Opera-se de modo análogo ao descrito no exemplo de re ferência 2 mas a partir do 1,7 g de 26-/~2-dimetilamino-2(R)-butil_7-tiopristinamicina IIR (isómero A), de 0,50 g de bicarbonato de sódio, de 0,45 g de ácido metaclorooerbenzóico a 98%. Após purificação por cromatografia flash 273íL’snte: acetato de etilo/metanol (85:15 em vclume)_7 e concentração b secura das fracçães 35 a 58 sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 309C, obtém-se 1,1 g duma substância sólida branca que ê agitada em 30 cm de éter etílico. Após filtração e secagem obtém-se 0,95 g de 26-j/~2-dimetilamino-2(R)-butil_7-sulfinil. pristinamicina IIQ (isómero Ao) sob a forma duma subtância sólida branca fundindo a cerca de 126SC.
Espectro de RMN:
(mt, ^N-CH-CH2-CH3)
1,45 a 1,75 (mt, ) N-ÇH-C^CH^)
1,78
2,50 (s, -CH^ em a 3,05 (mt,
33) -S-CHO-CH <
2 e -H4)
2,93 e 3,14 (2dd, ^CH2 em 15)
3,31 (mt, -H2ó)
3.84 (s, >CHO em 17) z
4.84 (d, -K27)
5,51 (d, -H13)
6,19 (d, -H^) ) 66 102
SC 4872-THI0METHYL-5 PRISTINAMYCINE Ift n FL/CT N°. 602/87
6.30 (dd, ) NH em 8)
8,15 (s, -H20)
A 26-/~2-dimetilamino-2(R)-butil__/-tiopristinamicina Ilg (isómero A) pode ssr obtida operando de modo análogo ao descrito no exemplo de referência 1 mas a partir de 8 g de pristinamicina 11^ e 2,3 g de 2-dimetilaminobutanctiol 2(R). Após purificação por cromatografia flash /eluente: diclorometano/metanol (90:10 em volume)_7 e concentração à secura das fracçães 36 a 55 sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 305C, obtóm-se 3 g de 26-/~2-dimetilamino-2(R)-butil_7-tiopristina micina ΙΙθ (isómero A) sob a forma duma substância sólida amarelo-claro gue funde a 120QC.
A cristalização de 0,9 g deste produto em 5 cm' de acetonitrilo conduziu, após separação por filtração, a C,2 g de 26- -dimetilamino-2 (R )-bL’til_7- tiopris tina miei na ΙΙσ (isómero A) sob a forma de cristais brancos que fundem a 1229C.
Espectro de RWJ:
(mt, > N-CH-CH9CH3)
1.4 a 1,7 (mt, >N-CH-CH2CH3)
1,72 (s, -CH3 em 33)
2.30 (s, -N(CH3)2)
2.5 a 2,85 (mt, -S-CH2-CH< e -H )
| 2,93 | e 3,10 (2t | id, z CHO em 15) z. |
| 3,34 | (d largo, | -η 26) |
| 3,83 | (s, ;ch2 | em 17) |
| 4,76 | (s largo, | -h 27) |
| 5,48 | (d, -h13) | |
| 6,14 | (d, -Hn) | |
| 6,26 | (dd, zNH | em S) |
| 8,13 | (s, -H20) |
2-dimetilamino-(R)-buta.notiol pode ser obtido de mo do análogo ao adiante descrito nc exemplo de referência 7, a
) 66 102
SC 4872-THI0METHYL-5 PRISTINAHYCINE Ifi
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-39partir de 52,4 g de trifenilfosfina, de 40 cm de diisoproDilazodicarboxilato, de 12 g de 2-dimetilamino-(R)-butanol e ·? , de 15,2 cm de ácido tiolacático (neste caso □ tioéster intermediário é directamente hicrolisado aquando da cromatografia em sílica gel).
Depois de purificar por cromatografia fias h” Λθ1υθη te: diclorometano 1000 cu?, e depois diclorometano/metanol (85:15 em volume), 2000 cíi? e depois diclorometano/metanol (80:20 em volume), 4000 cm recolhendo fracções de 100 cm, e de concentrar à secura sob pressão reduzida as fracções 42 a 60, obté'm-se 14 g de um óleo amarelo que se purifica por destilação. Obtém-se assim 2,4 g de 2-dimetilamino-(R)-buta notiol sob a forma dum líquido incolor /~Eb (4 kPa) = 70-75QC_/.
2-dimetilamino-l-butanol (P.) pode ser obtido de modo idêntico ao descrito por M. WENGHOEFER e col., 3. Heterocycl. Chem., 7(6), 1407 (1970).
EXEMPLO DE REFERENCIA 7
Operando de modo análogo ao descrito no exemplo de re ferência 2 mas a partir de 2,67 g de 26-/~2-dimetilamino-3-fenil-2(S)-propil_/-tiopristinamicina Ilg (isómero A), de 0,7 g de bicarbonato de sódio e de 0,7 g de ácido metacloroperbenzóico a 98,após purificação por cromatografia flash” eluente: clorofórmio/metanol (90:10 em volume)_7 recolher^ do fracçães de 20 cn? e concentração à secura das fracçães 19 a 23 sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 309C, obtém-se 1,3 g duma substância sólida amarelo-claro que é agitada em 50 cm5 de éter etílico, separada por filtração para dar 1,18 g de 26-/-2-dimetilamino-3-fenil-2(S)-propil_7-sulfinilpristinamicina IIg (isómero A2) sob a forma duma substância sólida amarelo-claro que funde a cerca de 1509C.
Espectro de RMN (400 F'Hz, CDCl^)
1,73 (s, -CH-j em 33)
2,4 a 2,6 (mt, I _S_CH rj'' )
2,8 a 3,15 (mt,J 1/ Z l\PU
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SC 4872-THI0METHYL-5 PRISTINAMYCINE Ifl
FL/CT NB. 602/87
| 2,44 | (s, | -n(ch3 | ^2 | ) | ||
| 2,77 | (mt | , -¾) | ||||
| 2,89 | e 3 | ,1 (2dd | H2 | em 15) | ||
| 3,18 | (mt | ’ “H26^ | ||||
| 3,82 | (s, | 'ch 2 | em | 17 | ) | |
| 4,68 | (d, | “H27^ | ||||
| 5,51 | (d, | -H13) | ||||
| 6,19 | (d, | -Hr) | ||||
| 6,50 | (dd | , 'NH | em | 8) | ||
| 7,18 | (d, | -H em | or | to | do | fenilo |
| 7,23 | (t, | -H em | pa: | ra | do | fenilo |
| 7,31 | (t, | -H em | me | ta | do | fenilo |
| 8,13 | (s, | -H2q) |
Obtém-se ums solução aquosa a l/í> de 26-/~2-dimetilanã no-3-fenil-2(S)-propil_/-sulfinilpristinamicina ΙΙθ (isómero A2) com:
- produto ..................
- ácido clorídrico O,1N ....
- água destilada...........qbp mg
0,45 cm5 , 3 cm
A 26-/-2-dimetilamino-3-fenil-2(S)-propil_7-tiopristi namicina Ilg (isómero A) pode ser preparada operando de modo análogo ao descrito nc exemplo 1 para a preparação do reagejn te de partida, mas a partir de 7,13 g de pristinamicina II& e 2,65 g de 2-dimetilamino-3-fenil-(S)-propanotiol e após p_u rificação por cromatografia flash /~eluente: acetato de etilo/metanol (80:20 em volume)_/ recolhendo fracçães de 60 cm , e concentração à secura das fracçãss 33 a 43 sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 30SC, obtóm-se 4,6 g duma substância sólida amarelo-claro que ê agitada em 50 οπβ de éter etílico, filtrada e seca sob pressão reduzida (90 Pa) a 45BC. Obtém-se 3,6 g de 26-/~2-dimetilafnino-3-fenil-2(S)-propano_/-tiopristinamicina Hg (isómero A) sob a forma dum pó amarelo-pálido que funde a cerca de 110BC.
Espectro de RMN:
| 66 102
SC 4872-THI0METHYL-5 PRISTINAMYCINE Ifi
FL/CT N9. 602/87
X
| 1,69 (s, -CH^ em 33) |
| 2,38 (s, -N(CH3)2) |
| H |
| 2,35 a 3,05 (mt, -SCH9-C ) |
I
4 /X
| 2,73 | (mt, -H4) | ||
| 2,89 | e 3,10 (2c | Id, > CH, | , em 15) |
| 3,26 | (d largo, | “H26^ | |
| 3,81 | (s, 5CH2 | em 17) | |
| 4,68 | (s largo, | -h2?) | |
| 5,47 | (d, -H13) | ||
| 6,12 | (d, -Hn) | ||
| 6,27 | (mf, > NH | em 8) | |
| 7,18 | (d, -H em | orto do | fenilo) |
| 7,21 | (t, -H em | para do | fenilo) |
| 7,30 | (t, -H em | meta do | fenilo |
| 8,11 | (s, -H20) |
2-dimetilamino-3-fenil-(S)-propanotiol pode ser pre parado do modo seguinte:
A 20 g de 2-dimetilamino-3-fenil-(S)-propanotiolaceta to (em bruto) em solução em 50 cm de metanol, junta-se, em atmosfera de azoto, 0,2 g de metilato de sódio e aquece-se sob refluxo durante 2 horas. A mistura é em seguida concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 309C, obtendo-se um líquido que ê purificado por destilação. Obt^m-se 2,4 g de 2-dimetilamino-3-fenil-(S)-propanotiol sob a forma dum líquido incolor /Eb (14 Pa) = 959C_/ que se utiliza tal qual na reacção seguinte.
2-dimetilamino-3-fenil-(S)-propanotiolacetato pode ser preparado do modo seguinte:
3untam-se, a 09C, sob atmosfera de azoto, 41,97 g de trifenilfosfina e 310 cm de tetra-hidrofurano, depois adicio na-se gota a gota 31,5 c? de diisopropilazodicarboxilato e
102
SC 4872-THI0METHYL-5 PRISTINAMYCINE Ifi
FL/CT N2. 602/87
-42X agita-se por meia hora a 09C. A suspensão branca obtida jun ta-se gota a gota uma mistura de 15 g de 2-dimatilamino-3-fe . 3 nil-(S)-propanol e de 11,44 cm de ácido tiolacético em solu ção em 160 cm de tetra-hidrofurano. Após uma hora ds agita ção a OQC e de 1 hora e 30 minutos a 259C, a mistura é concentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 309C. 0 óleo obtido é adicionado de 190 cíi? de metanol, elimina-se por filtração o precipitado sólido, branco, e o filtrado é concentrado à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 3D5C. 0 resíduo é agitado com 200 ci? de óxido de isopropilo, o precipitado sólido, branco, é de novo eliminado por filtração e o filtrado é concentrado para dar 45 g dum óleo amarelo que se purifica por cromatografia flash” eluente: diclorometano/metanol (90:10 em volume)_7, recolhendo fracções de 100 cm\ Após concentração à secura das fracções 37 a 55 sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 30QC, obtém-se 10,4 g de 2-dimetilamino-3-fenil-(S)-propanotiolacetato sob a forma de óleo amarelo-alaranjado (contendo o óxido de trifenilfosfina).
2-dimetil-3-fenil-(S)-propanol pode ser preparado por analogia com o processo descrito por T. HfiYfiSHI e col., 3. Org, Chem., 48, 2195 (1983).
EXEMPLOS DE REFERENCIA 8 A 26
Operando de modo análogo ao do exemplo de referência
2, preparam-se os seguintes produtos:
) 66 102
SC 4872-THI0METHYL-5 PRISTINAMYCINE Ift
FL/CT N°. 602/87
| Exemplo de referência | R | J n | 1) Isómero 2) Donto de fusão | |
| 8 | -(ch2)2 n(c2h5 | X. | 1 | 1) isómero A9 2) p.f. 1729C |
| 9 | -(ch2)2 n(ch3)2 | 1 | 1) isómero 70/ isómero 15/ isómero 7;· isómero 02 8/ 2) p.f. -Λ7 1505C | |
| 10 | -(ch2) N-CoH5 CH-, J | 1 | 1) isómero A? 2) p.f. <v 1452C | |
| 11 | ~(ch9L· n(chJ„ 2 J >2 | 1 ! ί! | 1) isómero A2 457 isómero 35,7 isómero B^ 15/ 2) p.f. -\J 1659C | |
| 12 | -(CH2)2-r | 1 | 1) isómero A^ 60/ isómero A9 25/ isómero 3^ 157 2) p.f. -V 1752C | |
| 13 | -(CH2)2-fT^ | 1 | 1) isómero Ao 757 isómero A^ 57 isómero 107c isómero Bo 107c £. 2) p.f. -V 1452C | |
| 14 | -(CH2)2-fÇ | 1 | 1) isómero A9 90/ isómero 10;' 2) p.f. 1629C |
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SC 4872-THI0METHYL-5 PRISTIíW<YCI!\!E IA
FL/CT N3. 602/87
| Exemplo de referência | R | n | 1) Isómero i 2) Ponto de fusão í 1 |
| 15 | -(cho)9-mz > z. £ | 1 1 | 1) isómero 50Z isómero Ao 50/ z. 2) p.f.zv 152SC |
| 16 | rj | 1 | 1) isómero A2 2) p.f. v 1709C |
| 17 | -(CH,J„-NX' KO ' 2 \___Z | 1 | 1) isómero Ao £ 2) p.f. v 1263C |
| 18 | -(CH2)2 MH Cz,H5 | 1 | 1) isómero Ag 7?<isómero isómero E)o 15/ z. 2) p.f. V1409C |
| 19 | -(ch2)2 hh c.sh9 | 1 | 1) isómero A^ 85/ isómero B^ 157 2) p.f. -x; 1702C |
| 20 | -(ch2)2 nh c4h9 | 1 | 1) isómero B. 65/ 1 isómero B2 35/ 2) p.f. .V14C9C |
| 21 | (l'H2^2 NH b10H21 | 1 | 1) isómero .% 80/ 2) p.f. v 128°C |
| 22 | -(ch2)2 to c10h21 | 1 | 1) isómero Ao 507? £. isómero A, 15/ Λ isómero 20/ isómero Bo 157 2) p.f. v 1245C |
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SC 4872-THI0METHYL-5 PRISTINAMYCINE I„
H
FL/CT N2. 602/37
| Exemplo de . referência | i i......... | ----------------=--------------------------------------------------------------------! 1) Isómero 2) Ponto de fusão | |
| 23 -(CH2)2-NH-^ 1 | 1) isómerc AQ 90/ z 2) p.f. 1662C | |
| 24 1 OH-, | 1) isómero Ao ; 2) p.f. -J 1269C i | |
| 25 -(CH„)o0C0N' ~N1-CH, 22 \ 3 | 1 | 1) isómero 2) p.f. 1359C |
| 26 -(CHo)o0C0r N’-CH_, | 1 | 1) isómero A1 2) p.f. V 1409C |
EXEMPLO DE REFERENCIA 27
Operando de modo análogo ao descrito no exemplo de referência 1, mas a partir de 7,8 g de 26-/~l-metil-2(3)-pirrç lidinil_7-metiltiopristinamicina ΙΙθ (isómero A), de 0,91 ciíi'' de ácido trifluoracótico, de 2,4 g de ácido metacloroperbenzóico e após purificação por cromatografia flash eluente: clorofórmio/metanol (90:10 em volume)__/ recolhendo fracçães de 60 cm^ e concentração à secura das fracçães 26 a 36 sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 30^0, obtêm-se 2,3 g de 26- Zi-metil-2(S)-pirrolicinil_/-metilsulfinilpristinamicina IIg (isómero A ) sob a forma dum pó amarelo-claro que funde a cerca de 1405C.
Espectro de RMN:
1,76 (s, -CH5 em 33)
2,48 (s, h NCH,)
1,70 a 2,60 (mt, -H9g e 7 ^^9 em 25 e )
CHq---CH„ —2 —2
) 66 102
SC 4872-THI0METHYL-5 PRISTINAMYCINE Ifi
FL/CT N2. 602/87
3,82 (s, 7CH2 em 17)
4,81 (d, -H^)
5,52 (d, -H13)
6,20 (d, -Hn)
6,42 (dd, zNH em 8)
8,14 (s, —Hgq)
Depois de concentrar à secura as fracções 46 a 59 sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 309C, obtém-se 1,1 g de 26-//1-metil-2(S)-pirrolidinil_/-metilsulfinilpristinamicina II0 (isómero A ) sob a forma de pó amarelo-claro que funce a ce_r ca de 148QC,
Espectro de RMN:
1,73 (s, -CHj em 33) í
1,70 a 2,50 (mt, N^ , -H2g) f 9¾
CH - cH2
2,41 (s, >N-CH3)
2,65 a 3,25 (mt, ^CH9 em 15, -H em 4, -S-CHo-CHv ) z 1 4.
Ψ
3,82 (AS limite, 7CH2 em 17)
5,45 (d, -H13)
6,17 (d, -Hn)
8,11 (s, -H20)
A 26-(l-metil-2-pirrolidinil)-metiltiopristinamicina Ilg pode ser preparada do modo seguinte:
Operando de maneira análoga à descrita no exemplo 1 do pedido de patente europeia EP 135410, mas a partir de 10,5 g de pristinamicina 11« e 3,14 g de /1-me til-2 (3 )-pirrolidinil_7-metanotiol e após purificação por cromatografia flash //eluente: clorofórmio/metanol (90:10 em volume)_/ e conce_n tração à secura das fracções 20 a 35, sob pressão reduzida
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SC 4872-THI0METHYL-5 PRISTINAMYCINE Ir.
FL/CT N°. 602/87
-47(2,7 kPa) a 30SC, obtém-se 7,8 g do isómero A sob a forma dum pó amarelo que funde a cerca de 1200C.
Espectro de RMN:
1,70 (s, -CH^ em 33)
2,38 (s, }N-CH3) ,
1,70 a 2,50 (mt, -H_a, CH„ em 25 e Nv ) 1 / CHO í Γ CH,_ CH„
2,6 a 3,20 (mt, -S-CH2-CH<)
3,82 (s, 7 CH2 em 17)
4,73 (d, -H27)
5,45 (d, -H13)
6,15 (d, -Hn)
6,41 (dd, / NH em 8)
8,11 (s, ~H2n)
A 25 g de dicloridrato de S-/-l-metil-2(s)-pirrolidinilmetil_7-isotiourónio em bruto em solução em 100 cm3 de água destilada, juntam-se 100 cm duma solução aquosa de so da 4N e agita-se a mistura a 90°C em atmosfera de azoto du rante 2 horas. Esfria-se a mistura reaccional a OSC, adicio nam-se 25 cm3 duma solução aqucsa de ácido clorídrico 12N e extrai-se com 2 x 200 cm de cloreto de metileno. A fase or gânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e ccncentrada à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 309C. Obtém-se as. sim 5,9 g de Z”i -metil-2(S)-pirrolidinil__7-metanotiol sob a forma dum óleo amarelo-claro usado na reacção seguinte sem purificação suplementar.
Rf = 0,15; cromatoplaca em silica gel; eluente clorofórmio/metanol (90:10 em volume).
A 11,9 g de cloridrato de /~l“mBtil-2(S)-pirrolidinil_/-clorometano em solução em 50 cm3 de etanol, juntam-se 10,7 g de tioureia e agita-se scb refluxo durante 48 horas. Concentra-se a mistura à secura sob pressão reduzida (2,7
| 66 102
SC 4872-THI0METHYL-5 PRISTINAMYCINE Ift
FL/CT N9. 602/87
-48kPa) a 402C. 0 resíduo ê retomado em 100 cm^ ds etancl que_n te e filtra-se sobre carvão vegetal activado. Depois de co£ centrar à secura o filtrado, sob pressão reduzida (2,7 kPa), a 40QC, obtém-se 25 g dum óleo amarelo-claro composto de dicloridrato de S- Γι -metil-2(S)-pirrolidinilmetil_7-isotiouró nio e de excesso de tioureia.
Rf = 0,1; cromatoplaca de gel de sílica; eluente: clorofórmio/metanol (90:10 em volume).
cloridrato de [_ l-metil-2(S)-pirrolidinil_7-clorome tano pode ser preparado segundo o processo descrito por T. HAYASHI e col., 3. Org. Chem., 48, 2195 (1983).
EXEMPLO DE REFERENCIA 28
Operando de modo análogo ao descrita no exemplo de re ferência 1, mas a partir de 2,6 g de 26-(l-metil-4-piperidinil)-tiopristinamicina ΙΙθ, de 0,3 cm de ácido trifluoracético, de 0,8 g de ácido metacloroperbenzóico e após purifica ção por cromatografia flash” /”elUen^e: clorofórmio/metanol (90:10 em volume)-/ recolhendo fracções de 40 cm^ e concentração à secura das fracções 20 a 35, sob pressão reduzida (2,7 kPa), a 3-39C, obtém-se 0,33 g de 26-(l-metil-4-piperidinil)-sulfinilpristinamicina Ilg (isómero A2) sob a forma dum pó amarelo que funde a cerca de 1709C.
Espectro de RMN:
1,76 (s, -CH3 em 33) /Ch2-ch2x
2,2 a 3,00 (mt, -CH K
| \H2-! | |||||
| 2,32 | (s, | ã- N-CH | |||
| 3,82 | (s, | CH2 | em | 17) | |
| 4,85 | (d, | -h 27) | |||
| 5,50 | (d, | -Hi3) | |||
| 6,19 | (d, | -Hn) | |||
| 6,37 | (dd, | 7 NH | em | 8) |
8,15 (s, -H20)
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SC 4872-THI0METHYL-5 PRISTINAMYCINE Ifi
FL/CT NQ. 602/87
-49A 26-(l-metil-4-piperidinil)-tiopristinamicina Ilg po. de ser obtida do modo seguinte:
Operando de modo análogo ao descrito no exemplo 1 do pedido de patente europeia EP 135 410, mas a partir de 3,15 g de pristinamicina IIn e de 1,6 g de 2-metil-4-piperidinoΠ tiol e adição de 0,6 g da trietilamina à mistura reaccional, após purificação por cromatografia flash /eluente: clore to de metileno/metanol (92:8 em volume uβ concentração à secura das fracções 4 a 20 sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 302C, obtém-se 0,9 g de 26-(l-metil-4-piperidinil)-tiopristi namicina Ilg sob a forma dum pó amarelo que funde a cerca de 1809C.
Espectro de RMN:
CH?—.
2.10 (m, 4H : -S_Z z XJ- ) xch2/
2,25 (s, 3H : -3_/ Nl-CH, )
X/
CH^
2,80 (m, 4H : -S-<)
X— C
3,55 (m, 1H :-H
4,62 (m, 1H :-H
7,70 (m, 1H :-Ηθ)
8.10 (s, 1H :-H
2-metil-4-piperidinotiol pode ser preparado pelo pro. cesso descrito por H. BARRER e R.E. LYLE, 0. Org. Chem., 27, 641 (1962).
EXEMPLO DE REFERENCIA 29
A 7,8 g de 26-(2-dietilaminoetil)-tiopristinamicina
IIO em solução em 60 cm de metanol, junta-se a OQC, sob ° 3 atmosfera de azoto, 0,92 cm de ácido trifluoracético. Após 15 minutos a 0°C, a temperatura é elevada até 159C e juntam-se 1,37 g de dióxido de selénio. Quando todo o dióxido de selénio estiver dissolvido, juntam-se lentamente, a uma temperatura inferior a 252C, 7 cm^ duma solução aquosa de água
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SC 4872-THIOMETHYL-5 PRISTINAKYCINE If, h
FL/CT 602/87
oxigenada a 30;3. Depois de 1 hora de agitação a 259C, es3 fria-se a mistura reaccional até 102C, adicionam-se 50 cm duma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extrai-se com 4 x 50 cm de cloreto de metileno. As fases orgânicas são reunidas, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 305C. A substância sólida, amarela, obtida é purificada por cromatografia “flash /~eluente: clorofórmio/metanol (90:10 em volume)_/, recolhendo fracções de 40 cnT. Após concentração à secura sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 30QC das fracções 31 a 38, obtém-se uma substância sólida, amarela, que é purificada por cromatografia flash /~eluente: acetato de etilo/metanol (80:20 em volume)_/, recolhendo fracções de 40 cm\ Após concentração ã secura, sob pressão reduzida das fracções 27 a 33, obtém-se uma substância sóli3 da, branca, que é agitada em 50 cm de éter etílico, separada por filtração e seca sob pressão reduzida (90 Pa) a 3090. Obtém-se 0,5 g de 26-(2-dietilaminoetil)-sulfonilpristinamicina Ilg (isómero A) sob a forma duma substância sólida, brari ca, que funde a cerca de 150SC.
Espectro de RNN:
0,97 (d, -CH^ em 30 e 31 e -CH^ do etilo)
1,75 (s, -CH3 em 33) .CHQ2,62 (q, “)
-ch23,00 a 3,40 (mt, -SO9CH2CH2N< )
3,82 (s, )CH2 em17)
5,34 (d,-H
5,43 (d,-H
6,16 (d,-Η
6,54 (dd, ) NH em8)
8,10 (s,-H
EXE1YPL0 DE REFERENCIA 50
Opera-se de modo análogo ao descrito no exemplo de re ferência 29, mas a partir de 6,86 g de 26-(2-diisopropilaminoetil)-tiopristinamicina ΙΙθ (isómero A), de 0,77 cm^ de
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SC 4872-THI0METHYL-5 PRISTIWYCIfvE Ift
H
FL/CT N9. 602/87
ácido trifluoracético, de 1,15 g de dióxido de selánio, de 6,33 cm duma solução aquosa ds água oxigenada a 30;S. Após purificação por cromatografia flash /~eluente: acetato de etilo/metanol (80-20 em volume), recolhendo fracções de 40 cm^ e concentração δ secura das fracções 28 a 31 sob pressão reduzida (2,7 kPa) a 30SC, obtêm-se 0,7 g duma substância s_ó lida amarela de novo purificada por cromatografia flash /”eluente: acetato de etilo/metanol (85:15 em volume)_/ re~z colhendo fracções de 30 cm'?. Depois de concentrar à secura, sob pressão reduzida as fracções 26 a 33, obtém-se uma subs3 tância sólida amarela que é agitada em 30 cm de éter etílico, separada por filtração e seca sob pressão reduzida (90 Pa) a 309C. Obtém-se 0,6 g de 26-(2-diisopropilaminoetil)-sulfonilpristinamicina Ilg (isómero A) sob a forma duma substância amarelo-claro que funde a cerca de 1405C.
Espectro de RMN:
1,06 (d, -CH., isopropilo)
1,75 (s, -CH^ em 33)
2,79 (mt, -H')
2,92 e 3,10 (2dd, zCHg em 15)
2,7 a 3,30 (mt, -S-CH„CH9N(CH< ) )
0
| 3,52 | (d | largo, | -Η ) 26' |
| 3,82 | (s, | x CH z l-i. | em 17 |
| 5,27 | ÍH | fim, -f | W |
| 5,47 | (d, | “H13^ | |
| 6,17 | (d, | -H ) 11' | |
| 6,42 | (mt | , > NH | em 8) |
| 8,12 | (s, | -H?n) Z u |
presente invento diz igualmente respeito à produção de medicamentes constituídos por um produto de fórmula geral (I), sob forma livre ou sob a forma de sal de adição dé ácido farmaceuticamsnte aceitável; quer no estado purc quer sob a forma duma associação com a pristir.amicina IIa ou de prefe) 66 102 SC 4872-THI0FETHYL-5 PRISTI?JA'YCINE L· FL/CT N°. 602/87
-52rência com um derivado solúvel de pristinamicina 11^ de fórmula geral (Vil), pcaendo a composição conter ainda qualquer outro produto farmaceuticaments compatível, podendo ser inex te cu fisiologicamente activo. Os medicamentos produzidos pelo invento podem ser utilizados por via parentérica, oral, rectal cu tópica.
As composições estéreis para administração parentérica podem ser de preferência soluções aquosas ou não aquosas, suspensões ou emulsões. Como solvente ou veículo, pode-se utilizar água, propilenoclicol, um polietilenoglicol, óleos vegetais em particular o azeite de oliveira, ésteres orgânicos injectáveis, por exemplo o cleato de etilo ou outros sol. ventes orgânicos convenientes. Estas composições podem igual, mente conter adjuvantes, em particular agentes molhantes, iso, tonizantes, emulsionantes, dispersantes e estabilizantes.
A esterilização pode realizar-se de várias maneiras, per exem pio por filtração asseptizante, incorporando na composição agentes esterilizantes, por irradiação ou por aquecimento. Po. dem igualmente ser preparadas sob a forma de- composições sólidas estéreis a dissolver, no momento da utilização, num meio estéril injectável.
As composições para administração rectal são os supositórios ou as cápsulas rectais que contêm, além dc princípio activo, excipientes tais como a manteiga de cacau, as glicerinas semi-sirtéticas ou os polietilenoglicóis.
Como composições sólidas para administração oral podem ser utilizados comprimidos, pílulas, pós ou granulados. Nestas composições, o produto activo (eventualmente associado a um outro produto farmaceuticaments compatível) está mis. turado com um ou mais diluentes cu adjuvantes inertes como a sacarose, lactose ou o amido. Estas composições podem igual, mente compreender outras substâncias além dos diluentes, por exemplo um lubrificante como o estearato de magnésio.
Como composições líquidas para administração oral, po, dem-se utilizar emulsões farmaceuticaments aceitáveis, soluções, suspensões, xaropes e elixires contendo diluentes iner
) 66 102
SC 4872-THI0KETHYL-5 PRI3TINANYCINE Ifi
FL/CT N2. 602/87
tes como a água ou a parafina líquida. Estas composiçoes po, dem igualmente compreender outras substâncias além de dilue_n tes, por exemplo produtos molhantes, edulcorantes ou aromati zantes.
As composições para administração tõpica podem ser por exemplo cremes, pomadas, loções, colírios, colutérios, gotas nasais ou aerossóis.
Em terapêutica humana, os produtos preparados pelo in vento são particularmente úteis no tratamento de infecções de origem bacteriana. As doses dependem do efeito produradc e da duração do tratamento. Para um adulto estão geralmente compreendidas entre 2000 e 4000 mg por dia por via parentéri. ca, particularmente por via endovenosa em perfusão lenta.
Dum modo geral, o médico determinará a posologia gue julgue mais adequada em função da idade, do peso e de todos os outros factores próprios dc paciente a tratar.
0s exemplos seguintes, dados a título nãc limitativo, ilustram as composições produzidas pelo invento.
EXEMPLO A
Prepara-se, segundo a técnica habitual, uma solução injectável por perfusão contende 5 g/1 de produto activo com a composição seguinte:
- 5 5-^3(3) -quinuclidinil—/-ticmetilpristinamicina IQ . 5 g
- solução aquosa de ácido clorídrico 0,lN ............. 49 cm água destilada .............................. qbp 1000 cm'
EXEMPLO B
Prepara-se, segundo a técnica habitual, uma solução injectável por perfusão, contendo 1 g/1 de mistura activa com a seguinte composição;
- 55-^3(3) -quinuclidinil_7-tiometilpristina- micina Iq ......... 0,4 g
- 26-(2-dietilaminoetil)-sulfonilpristinamicina
Ilg, isómero A ..............................
0,6 g
102
SC 4872-THI0METHYL-5 PRISTINAMYCINE Ifl
FL/CT N9. 602/87
- solução aquosa de ácido clorídrico O,1N .....
- água destilada......... qbp
12,6
1C00 cm cm
EXEMPLO C
Prepara-se, segundo a técnica habitual, uma solução injectável por perfusão, contendo 1 g/1 de mistura activa, com a composição seguinte:
- 5Í-ZT3(R)- quinuclidinil_7-tiometilpristinamicina
0,4 g
- 26-(2-diisopropilaminoetil)-sulfonilcristinami cina Ilg, isómero A ..........................
- solução aquosa de ácido clorídrico O,1N.......
- água destilada
0,6 g
12,3 cm?
1000 cm3 qbp
EXEMPLO D
Prepara-se, segundo a técnica habitual, uma solução injectável por perfusão, contendo 1 g/1 de mistura activa, com a seguinte composição:
- 5 <9 -(3-quinuclidinil)-tiometilpristinamicina
Ιη ......... 0,4g
- 26-(2-dietilaminopropil)-sulfinilpristinami- cina Hg, isómero A .......................... 0,6g
- solução aquosa de ácido clorídrico 0,lN ....... 12,7cm
- água destilada ......................... qbp 1000 cm3 } 66 102
SC 4872-THI0HETHYL-5 PRISTINAKYCINE In
FL/CT N5, 602/87
Claims (1)
- REIVINDICAÇÃOProcesso de preparação dum derivado de sinergistina de fórmula geral:na qual Y representa um átomo de hidrogénio ou um radical di, metilamino e R representa o radical 3- ou 4-quinuclidinilo, caracterizado por se fazer reagir um tiol de fórmula geral:R-SH na qual R ê definido como anteriormente, com um produto de fórmula geral:} 66 102SC 4872-THI0METHYL-5 PRISTINAMYCINE InHFL/CT NS. 602/87 na qual Y é definido como acima, isolando depois o produto, separando eventualmente os seus isómeros e transformando-os aventualmente em sais farmaceuticamante aceitáveis.
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