PT85054B - Processo para a preparacao de compostos imidazoheterociclicos condensados e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

1. ímbito da Invenção

A presente invenção refere-se a novos compostos imi dazoheterocíclicos condensados que possuem um azoto no grupo imidazo substituído e uma substituição do grupo arilo no átomo de oarbono situado entre os dois azotos do grupo imidazo, e a um novo processo para a sua preparação e dos respectivos produtos intermédios. Os compostos imidazoheterocíclicos possuem actividade sobre o sistema nervoso central (SNC).

2. Antecedentes da Invenção

A preparação de imidazo-/ 4,5~b J piridinas substituídas no grupo 2-arilo foi descrita por Garmaise, D.L. e Kom lossy, J. em J. ORG. CHEM., 29(1) 1964 p. 3403-5.

Ao contrario da presente invenção, estes compostos nâo têm substituição no azoto do radical imidazo.

A preparação de imidazopiridinas que possuem uma substituição alquil-amino-alquilo num átomo de azoto do grupo imidazo e uma substituição por um grupo benzilo no átomo de oarbono situado entre os dois azotos do grupo imidazo (posição 2) está descrita na patente de invenção americana 2 96? 518* Os compostos da presente invenção não têm substituição alquil-amino-alquilo no átomo de azoto do grupo imida

ζο.

As 2-fenil-imidazopiridinas foram descritas nas patentes de invenção americanas NSs. 4 327 100, 4 353 909 e 3 985 891, como fármacos para alteração da pressão sanguínea e como cardiotónicos. Na patente de invenção americana N5.

985 891, um dos compostos é substituído na posição 3 nor um grupo metilo. Os compostos da presente invenção são substitui dos na posição 3 por outros radicais.

Os benzimidazóis substituídos no átomo de azoto, por exemplo, por Ν,Ν-dietilacetamida, e na posição 2 por um radical etoxibenzilo, estão descritos no Chemical Abstracts Volume 66, p.65425g.

Os benzimidazóis substituídos no átomo de azoto por um éster etílico e um ácido carboxílico e na posição 2 por um radical 2-piridinilo estão descritos em J.Med.Chem., 23(7); 1980 p.734-8, como possuidores de uma actividade anti-inflamatória.

ácido (2-fenil-l-benzimldazolil)-propiónico, que possui uma actividade estimuladora do crescimento da planta do algodão, está descrito no Chemical Abstracts; 100 1984 p.81244r.

As imidazo-/ 4,5 7 piridinas substituídas na posiNHAC ção 2 por fenil-CH estão descritas em Monatsh. Chem.; 106(5); 1975 p.1059-69 (Ό.Α., 84; p.59315 u) como possuidoras de uma significativa actividade biológica quando compara das com 0 2-(o( -hidroxibenzil) benzimidazol.

A N,N-6rtrimetil-2-(4-metilfenil)imidazo /í,2a J-pi ridina-3-acetamida foi descrita por NAUNYNSCHMIEBBERG em ARCH. PHARMACOL., Volume 330; 1985 p. 248-251. Em contraste com os compostos da presente invenção, este composto pos-3 sul um azoto partilhado pela parte imidazo e pela parte piri dina e o radical acetamida está no átomo de carbono da parte imidazo em vez de estar no átomo de azoto do grupo imidazo

OBJECTIVOS E RESUMO DA PRESENTE INVENÇÃO

Os novos compostos imidazoheterocíclicos da presen te invenção possuem a fórmula geral

Fórmula I

na qual

A representa um anel heterocíclico que possui dois dos seus átomos de carbono ligados mutuamente com a parte imidazo, seleccionado no grupo constituído por piridina em qualquer das suas quatro posições em que o azoto não é partilhado pela parte imidazo e é substituído por um ou dois radicais Z no átomo de carbono não partilhado pela parte imidazo, seleo cionados no grupo constituído por átomos de hidrogénio ou de halogéneo, ou gruros alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, di-(alquilinferior)-amino ou nitro;

n representa um número compreendido entre 1 e 3;

Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo al quilo inferior;

Ar representa:

(Piridin-2,3 ou 4-ilo)

B representa um grupo carbonilo, isto é -c-, tiojjo-metilo, isto é , ou hidroxi-metileno, isto é -CH-;

i

OH

W representa:

um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo ou um grupo de fórmula geral (Yj^y fenilo, -fenil-alquilo inferior -OR^, -0M, -O(CH₂)_p-OH, -im₂ (CH₂) _pC00R₁ -NR₂ ( CH₂) pOR-L, -NR₂ (CH₂) _pCOOM ,

-BR₂(CH₂)_pQ,

-'NR₂(CH₂)pAr-_L na qual Ar^ é escolhido no mesmo grupo que Ar, inferior, «1-3’ du -NR₂(CH₂)pNR^R^, em que R^ e R₂ representam: átomos âe hidrogénio, ou grupos alquilo inferior, ou grupos de fórmula geral (Y)^_yfenilo, ou (Y)j_yfenil-alquilo inferior, e R3 e R^ representam: átomos de hidrogénio grupos alquilo inferior, alcenilo inferior, oiclo-alquilo,

-5ciclo-alquil-alquilo inferior, ou grupos de fórmula geral (Yj^yfenilo, (Υ)^_γ -fenil-alquilo inferior, (Y)l_2~piridin-2,3 oa 4-ilo, ou

mo de azoto a que estão ligados, podem formar um radical amino heterocíclico seleccionado entre: iazetidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, (alquil inferior)-piperidin~l-ilo, ®orfolin-4-ilo,

4-R^-piperaz in-l-ilo, tiazolidin-3-ilo, com a condição de quando B representar um grupo hidroxi-metileno, W esteja sempre limitado a represen tar um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, ou um grupo de fórmula geral (Y)^_yfenilo ou (Y)l_γ-fenil-alquilo inferior em que Y tem o significado que se indica a seguir, e com a condição adi cional de que quando o símbolo B representar um gru po tioxo-metilo o símbolo W seja diferente de -fenilo, (Y)j_₃-fenil-alquilo inferior, alquilo inferior, -0R_r -0M, -O(CH2)_p ORp ou hidrogénio;

p representa um número compreendido entre 0-3;

representa um grupo alquilo inferior, -C-OR^, alquilo inferior ou (Y)q_2“fenilo;

Q representa:

i alquilo inferior

N-alquilo inferior

I

N-alquilo inferior ou

N

Γ _ alquilo inferior nas quais Y representa sempre um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alcoxi inferior, alquilo inferior, trifluoro-metilo, ciano, nitro ou (di-alquil inferior)amino;

M representa um átomo de um metal aceitável em farmácia; os seus isómeros ópticos, os seus óxidos representados por —$» 0, e os seus sais de adição de áoido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico inoluindo os hidratos e sais quaternários correspon 'dentes.

Os derivados de 3H-imidazo-/”4,5-b_/-piridina englo baâèe pela fórmula geral I possuem a fórmula geral:

(

Os derivados de lH-imidazo-/~4,5-b_/piridina badte pela fórmula geral I possuem a fórmula geral:

engloί· |·

B·';

bados . .... ,

Os derivados de 3H~imidazo~/'4,5-c./-piridina englo pela fórmula geral I possuem a fórmula geral:

íg...

B ·

r.

fB |xj .

N'· ·

|βχχ ·χ

x.

B fB-í^: x bados ·

IV.

Bxxx !B'<

Bx tB⁷ /:

fcv·. · fe |·) . xx

B . · *B < '

Os derivados

pela fórmula geral

de IH-imidazo-/ 4,5-c J^piridina englo fórmula geral:

I possuem

Nas definições adicionais dos

Iz símbolos das fórmulas

aqui contidas e sempre que apareçam ao longo da presente rnemoria descritiva e reivindicações, os termos têm os significados seguintes:

termo alquilo inferior”, conforme aqui utilizado, salvo quando especificado de outro modo, abrange os radi cais de cadeia linear ou ramificada possuindo até oito átomos de carbono inclusive e exemplifica-se por grupos tais como os radicais metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, tercL-butilo, amilo, iso-amilo, hexilo, heptilo e octilo e outros radicais semelhantes. 0 termo alcoxi inferior possui a fórmula -O-alquilo inferior.

termo ciclo-alquilo, conforme aqui utilizado, engloba os radicais alquilo cíclicos primários que comportam entre 3 a f átomos de carbono inclusive e engloba grupos tais como os clblo-propilo, ciclo-butilo, ciclo-nentilo, ciclo-heXilo, metil-ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e radicais semelhantes.

Òs termos halo ou halogéneo quando referidos, significam átomos de flúor, cloro, bromo e iodo, salvo quando especificado de outro modo.

Os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico englobam os sais de adição de ácido, hidratos, alcoolatos e sais quaternários dos compostos de fórmula geral I, que Sejam fiBiologicamente compatíveis com os animais de sangue quente. Os sais de adição de ácido podem formar-se quer com íoidos fortes quer com ácidos fracos.

Os ácidos representativos de ácidos fortes são os 4cidos clorídrico, sulfúrico, e fosfórico. Os ácidos represen tativos de ácidos fracos são os ácidos fumárico, maleico, suc

-9cínico, oxálico f' ' semelhantes.

cítrico tartárico, hexâmico e outros ácidos

Os sais quaternários adequados englobam os halogene to» de alquilo inferior e os sulfatos de alquilo inferior.

As fórmulas gerais Iw, Ix, Iy e Iz ilustram o que se pretende significar com o termo um anel de plridina em qualquer das suas quatro posições.

Com o termo sulfuração pretende-se significar qualquer fi^gfnte ou mistura de agentes que convertam uma amida numa tio-amida tal como o pentassulfureto fosforoso ou o pentassulfureio fosforoso e o sulfureto de um metal alcalino.

Os compostos de fórmula geral I são úteis para as aplicações farmacêuticas da presente invenção, devido à sua Seção farmacológica sobre o sistema nervoso central. Esta apli • y cação permite utilizar os compostos de fórmula geral I para tratar o obrpo de um animal vivo, incluindo as pessoas, contra os espasmos e a tensão musculares (isto é, para relaxar os músculos), contra a ansiedade e convulsões. Os compostos de fórmula geral I em que os símbolos B-W formam um radical ácido, isto é -COOH ou -COOM, possuem geralmente uma fraca aotividade sobre o sistema nervoso central; contudo, estes compostos também são intermediários químicos para a preparação de outros compostos mais activos.

procedimento para ensaiar os compostos relativamente à sua aotividade como relaxante muscular é o ensaio de Straub induzido pela morfina na cauda dos Ratos. 0 processo para a indicação da resposta ansiolítica dos compostos é o Ensaio de Conflito de Vogel baseado no comportamento da supressão da vontade de beber provocada ror choque nas ratazanas e a reacção à administração subcutânea de metrazol nos

rato·· 0 procedimento para ensaiar comrostos pela sua activi dade anti-convulsiva baseia-se na avaliação da actividade protectora contra ataques súbitos provocados por choque eléc trico ou químico. Todas estas técnicas de avaliação estão

Ά·:, í, descrita» com grande*detalhe nos Pharmacological Test Procedures a seguir referidos.

Por conseguinte, é um objectivo da presente invenção descrever diversos compostos imidazoheterocíclicos novos, conforme anteriormente descrito e conforme definido pela fór mula geral I, os quais possuem actividade no SNC, bem como descrever um processo para a sua preparação.

Outro objectivo consiste em descrever diversos derivados novos das diamino-piridinas como produtos intermédia rios para à preparação de compostos imidazoheterocíclicos.

Outro objectivo consiste em descrever prcrcessos para o tratamento da epilepsia, ansiedade e espasmos museulares.

. . · <

Outros objectivos adicionais e vantagens da presen te invenção tornar-se-ão evidentes para os especialistas na matéria e outros tornar-se-ão evidentes no decorrer da des '? crição que se segue sobre o melhor processo de realizar a presente invenção e a partir das reivindicações anexas.

fco gráfico I apresenta-se uma preparação esquemáti ca doe compostos da fórmula geral I.

···/··· ¹

GRÁFICO I *- »-ç-ar _n

Η O

KH jg

I

S| ¹

Ríi

Sh. íj?

i

V i/k (puro ou dissolvente)

Preparação de Compostos Imidazo (x e(.y'.são alternadamente carbono óu azoto)

/(CH^B-W constituinte menor (isolado) acido m-çloro^perbenzoico e acido acético z

Quando B-W=

Oxida com cloro-cromato ctei piridínio

Selec- ι \ m

Èrnonár¹ */ , — )

Carbonil-dl-imidazol

Cloreto de oxalilo

g< halo-(CH)_n-B-W fe (CB)„-B-W uando B-W_ ornam um ester

Δ+ M⁺ base (dissolvente)n I 6.

-OM

Opcional re-esterifica com novo Rj_ ------->

^0Ri (e) ig

Fotas de pé de página relativas ao gráfico I

B representa um radical -0(0)* ou.-CHOH. Quando B represen ta um radical -C(0)-,

W representa qualquer radical susceptível de formar uma amida com B definido em associação com a definição de W na formula geral I, incluindo, preferencialmente o grupo ou W representa um grupo de formula geral -OR^ na qual R^ tem o significado definido na fórmula geral I com excepção de representar um átomo de hidrogénio. Quandb B representa um radical -CHOH-, W limita-se a re presentar um grupo de fórmula geral R^

B representa um radical -C(0)~ou -CHOH-. Quando B repre senta um radical -$- W representa um grupo de fórmula geral R^ ou -OR^ em que R₂ tem o significado indicado para a fórmula geral I incluindo a hipótese de representar um átomo de hidrogénio**, ou qualquer radical suscej) tível de formar uma amida com B definido em associação com a definição de W na fórmula geral I, incluindo o gru po -NH₂· Quando B representar um grupo -CHOH, W fica limitado a representar o grupo de fórmula geral R^.

W’ representa qualquer radical amina tal oomo foi definido ém V na fórmula geral I, incluindo o grupo -NH₂·

R^ representa um grupo alquilo inferior, fenilo ou fenil-alquilo inferior em que o grupo fenilo pode ser substituído.

Os compostos de fórmula geral I e podem reduzir-se a compostos nos quais os símbolos BW representam um grupo

-13CH₂0H, isto é,

1-2

II

Ar

-------->

líaih₄

Ar representa piridina em qualquer das suas quatro posiçães possuindo um ou dois radicais Z substituídos no átomo de carbono não ligado à parte imi dazo.

» Como um aldeído na forma de (dialquil-inferior)-acetal tos

Os sais de adição de ácido de base livre dos composde fórmula geral I podem regenerar-se por procedimentos noràalmente reconhecidos, de repartição entre uma base aquosa diluída e um dissolvente adequado, separação da base livre na camada de dissolvente, secagem e evaporação do dissolvente.

Os seguintes passos de processo 1-a, 1-b e 2-6 ilus tram, cada um deles, a preparação de diversos compostos englo bados na definição da fórmula geral I, dependendo algumas das preparaçOes do encadeamento dos passos. 0 passo 1-b do proces so representa um método novo de obtenção de um isómero predominante a partir de um material de partida tautomérico.

-14Passo 1-a: aquece-se um composto da fórmula geral

na qual x e y representam alternadamente átomos de carbono ou de azoto;

Ar, n,Z e Rg têm os significados definidos anterior jnente relativamente à fórmula geral I;

H

B representa um grupo -C- ou -Ç- e quando B repre0 OH senta um grupo -C-,W representa qualquer radical λ susceptível de formar uma amida com B ou um grupo Jde fórmula geral -OR^ conforme anteriormente definido relativamente à fórmula geral I, com a excepção de que, quando R, representar um átomo de hidrogénio ¹ H e quando B representar um grupo -Ó-, W fica limitado OH a representar um grupo de formula geral R^;

sem dissolvente (puro) ou num dissolvente etileno-glicol, para se adequado tal como o da fórmula geral:

obter um composto

Ia na qual x, y, B, W, Ar, Z, Rg e n têm os significados iniciais, estando os compostos de fórmula geral Ia englobados

na fórmula geral X;

ou Passo 1-b: faz-se reagir um composto de fórmula geral

na qual x e y representam alternadamente átomos de carbono e de azoto e Ar e Z têm os significados definidos anteriormente relativamente à fórmula geral I, em sequência, com os seguintes agentes a) e b):

a) uma base, por exemplo, hidreto de sódio ou carbonato de po tássio num dissolvente adequado tal como a dimetil-formami da; e

b) um composto que possua a fórmula geral halo-^GK^A-B-W

H i na qual B representa um radical -C- ou -0- e W, R^ 0 OH ⁿ têm o® significados definidos anteriormente re lativamente à fórmula geral I para se obter um composto de fórmula geral

-16carbono ou de

Ικβ·'^!

K $·estando os compostos

F'¹ h: la geral I?

2í oxida-se um llpz i*®!· ||g. ?

imif-’..' dos definidos geral I, de

azoto e W, Rg, Z e n têm os significaanteriormente relativamente à fórmula fórmula geral Ic englobados na fórmucomposto preparado de acordo com os Passos 1-a ou 1-b seleccionado entre os que possuem a fórmula ge na qual A representa um anel de piridina em qualquer das suas quatro posições; Ar, Z, n e Rg têm os signi ficados definidos anteriormente e W representa um grupo alquilo inferior, fenilo ou fenil-alquilo inrepresentar um ferior, isto é, R^ com excepção de átomo de hidrogénio, com oloro-cromato de piridinio para se obter fórmula geral:

um composto de (Z)

1-2

Ar

Id significados ini tem os na^qual A, Ar, Z, R₆, n e W ciais deste passo, estando os compostos de fórmula geral Id englobados pela fórté

mula geral 1;

Passo 3: faz-se reagir um composto obtido nos passos 1-a, ou

1-b seleceionado entre os que possuem a fórmula geral

na qual A representa um anel de piridina em qualquer das suas quatro posições;

B representa um radical -C- e W forma um ester com B, consistente com as definições anteriores de W, ou um composto preparado de modo semelhante em que V representa qualquer radical de esterificação possível e Ar, Z, Rg e n têm os significados definidos anteriormente, com uma base de um metal alcalino, na presença de água, num dissolvente adequado tal como o etileno-glicol (desesterifica çSo) para se obter um composto de fórmula geral;

Ie na qual A, Ar, Z, Rg e n têm os mesmos significados que tinham no composto de partida deste passo, e M

-lõ-

representa um metal alcalino, estando a fórmula geral Ie englobada na fórmula geral I e, seguidamente, neutraliza-se o composto de fórmula geral Ie eom um ácido para se obter um composto de fórmula geral:

Passo

variaram de significa d°;

i 4: f|z-se reagir um composto acido preparado de acordo i passo 3, com um dos reagentes a), b), ou c) seguintes:

'31,1’-carbonil-di-imidazol, com o ^:i'. ΐ·.: .

♦)

b)<

c)I

n.;..

seguido da reacção de uma amina í

V :

A '

Ia

S’-· l·, >

iA··: .

cloreto de oxalilo, clorotormato de etilo, de fórmula geral:

a.

W’H na qual W* representa um grupo de fórmula geral:

-ΝΒ^ΟΗ^ρΟΟΟΒ-ρ v»h₂(ch₂)_po_R1, -lfH₂(CH₂)_pCOOM, -1IR₂Z^_(CB₂) NHCtOj^y, -NB₂(CH₂)_pQ, -NH₂(CH₂) -Ar_r tim₃n₄, ou -SR₂(CH₂)_pNR₃R₄, e em que R, R₂, Rj, R^, Q, Ar^, p e M têm os signi19

KA· ' *

|È· áíA ficados definidos anteriormente relativamente à for iaula geral I anterior, j·:

se obter um composto de fórmula geral:

Ih na qual A representa um anel de piridina em qualquer das suas quatro posições;

n, 2 e Rg têm os significados anteriores e W’ o mesmo significado definido relativamente ao

Βκ·'';·· Uma ||α/αΓ ; Ar,

..A fcem

Η¹'?.,· '

ÉJ' . composto de partida W’H, estando os compostos de fórmula geral Ih englobados pela fórmu £ la geral I;

Msa - - '- B

Passo 5: faz-se a sulfuraçSo de uma amida preparada de acordo / com os Passos 1-a, I-b, ou 4, em que o símbolo B representa ’ um radical -Ç- e B-W forma uma amida, para se obter uma tiof|&A· ARA- A J fc/^; í|;'A· |θΑΑΑ KR.

Γ¹

-amida de fórmula geral:

* írçi·:·* (Z)

Ar

Ii

BB·¹'. ·' * ^A

na qual A representa um anel de piridina em qualquer uma.das suas quatro posições;

Ar, Z, Rg e n têm os significados anteriores, e W —20—

i pode ser qualquer um dos radicais amina, conforme definidos para a fórmula geral I, compostos de fórmula geral li englobados pela fór9 estando

I mula geral I

Passo 6: oxida-se qualquer um dos compostos preparados nos · 4'

Passos 1-5 com ácido m-cloro-perbenzoico, num meio anidro, tal como ácido acético glacial, para se obter um composto óxi do de fórmula geral fiz6

I (CH)_n-B-W

Ar

Ha qual A, Ar, Rg, Z, η, B e W têm os definidos anteriormente relativamente

Ij significados à fórmula ge ral I, estando os compostos de fórmula geral Ij englobados pela fór . ' .

mula geral I.

á.

^l!''·

Em referência aos passos do processo resumidos antes e na medida em que se utilizam para a preparação de compostos de fórmula geral I, aplica-se a descrição seguinte.

Ho passo 1-a os compostos de partida de fórmula ge ral II (ver o gráfico I) na qual o símbolo B representa um radioal -C-; W representa um grupo de fórmula geral OR^ (com a condição de R_n nunca representar um átomo de hidrogénio), ou V repreeenta um grupo NH« ou qualquer radical amino defi£

-211 ΒC'

Íl-Γ . ' · . /' υ·nido de aoordo com as definições relativas à fórmula geral I ^{; l} > > - :*

VH e quando B representar um grupo -C- , W limita-se a represen <'OH

Sfc||77._: ’ , ' ·7· tar um grupo em que o radical fenilo pode ser substituído, £ aquecem-se para ciclizar o composto imldazoheterocíclico. 0 aquecimento (e consequentemente a ciclização) pode ser feito eon ou sen dissolvente, estando os limites de variação da tem peratura, que abrangem todas as condições, compreendidos eni

S tre 100° e 24O°C aproximadamente. Elimina-se a água durante ' a ciclização e, se se desejar, podem utilizar-se os métodos * usuais para a desidratação e para a recolha de água. Quando a ciolização se efectua sem dissolvente (isto é pura) podem uti B;4isar-se.temperaturas entre 18o-240°C para realizar a ciclizaçSo num período de tempo compreendido entre 5-30 minutos. Quando se utiliza um dissolvente a refluxo tal como o tolue£‘, no, recolhe-se a agua, com vantagem, no equipamento de Deane G? dissolvente regressa ao reactor. No exemplo presen

Ιβ|||Β'7:7 7# te, o ponto de ebulição do tolueno é de aproximadamente 110°C, ©'77' f ···7 '7'

P, pelo que a ciclização é mais lenta e pode exigir aproximadamente 24 horas. Vantajosamente, adicionam-se ao dissolvente, |ρ|7< ·. 7 .7:. < '' catalisadores ácidos fortes incluindo 0 ácido tolueno-sulfóBico, para reduzir o tempo de ciclização. Também se pode uti* lizar 0 etileno-glicol como dissolvente, a temperaturas mais ♦’ elevadas, para auxiliar a ciclização. Neste caso, a agua tenJJ', de a ser Absorvida pelo etileno-glicol pelo que não precisa de eer eliminada. Nalgumas ciclizações, 0 etileno-glicol pode íV ser 0 dissolvente preferencial, uma vez que a mistura pode ^; 7::7 ‘ , ser utilizada directamente no Passo 3 sem se separar 0 produs|7'·’ 7 7<:

-7’¹ ®7::7

Λ·.-

-se-á verificar que a temperatura utilizada dependerá da reac çMo ser pura ou de se desenvolver no seio de um dissolvente, , a do tipo de dissolvente utilizado. A amplitude da reacção f pode determinar-se por meio de TLC utilizando um dissolvente de baixo ponto de ebulição tal como o cloreto de metileno soí bre uma bafe de sílica e utilizando um Espectrómetro de Massa

2-aril-imidazo-piridina em que um dos azotos dos imidazo su/ ou a uma base adequada tal como o carbonato de potássio anidro numa substância veicular adequada, de preferência dimetil £ -formamlda, e aquece-se a mistura a uma temperatura de 6O-7O°C u-. durante 1-2 horas. Adiciona-» ₀'-B-V e agita-se a mistura i temperatura ambiente durante um período de tempo

L compreendido normalmente entre 12-24 horas. Adiciona-se água para decompor qualquer hidreto de sódio que não tenha reagido · isola-se o produto por procedimentos de cristalização con/ Tencionais, utilizando se necessário a evaporação do dissol-se em sais de adição de ácido. Os isómeros Γ 4,5-b 7 e Z 4,5-c_7“1H são geralmente os isómeros predominantes que se

ISlMi, _Λ; í,.

Mo Passo 2 oxida-se uma imidazo-piridina que possui uma cadeia lateral de alcanol secundária ou terciária, fazenp|6·'·' w do-a oontaotar com excesso de clorocromato de piridínio, numa substância veicular adequada, tal como o cloreto de metileno,

-23FL·

Sfe:..;-'-- ../ |feb ' ' ' . _: ' ' ' ' aproximadamente à temperatura ambiente, até a oxidação estar completa.

Isola-se o produto por decantação da solução, evaporação e reoristalização a partir de um dissolvente adequado tal como o álcool isopropílico.

Ho Passo 3 faz-se a hidrólise de imidazo-piridinas que possuem uma cadeia lateral terminada por uma parte éster no azoto de imidazo, aquecendo-as com água e com uma base de um metal alcalino no seio de um dissolvente adequado tal como 0 etilenoglicol ou um alcanol tal como o etanol, para se obter uma solução de um sal de ácido de metal alcalino do ácido resultante. Ó sal de ácido pode neutralizar-se com qualobter o ácido livre que se pode quer ácido adequado, para se separar por precipitação.

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Efô ||rq_;' Mo Passo 4, faz-se da no Passo 3 que possui uma ifí'¹'¹ feíK âíí L φ· ' £

ÍlV^j reagir a imidazo-piridina obti cadeia lateral terminada por um radical carboxi num dos azotos do grupo imidazo, com um dos três reagentes seguintes: l,l'-carbonil-di-imidazol, cloreto de oxalilo. ou cloroformato de etilo, seguida nela amina dese jada. Quando o reagente é o l,l'-carbonil-di-imidazol, a reac ' · çSo com o ácido efectua-se no seio de uma substância veicular * adequada, de preferência o tetrahidrofurano, aproximadamente à temperatura ambiente, fazendo-se borbulhar uma corrente de azoto através da mistura, usualmente durante um período de Ú tempo compreendido entre 2 a 4 horas. 0 azoto elimina o dioi·. xldo de carbono. Adiciona-se a amina de fórmula geral WH e mantém-se a agitação, à temperatura ambiente, normalmente du s rante várias horas. Isola-se a amida resultante por evaporação e dissolve-se novamente o resíduo num dissolvente aproÍS*>· ¹ ·,^

	priado, tal como o cloreto de metileno, seguindo-se a cris-
	talização pelos métodos usuais, sob a forma de base livre ou de um sal de adição de ácido. Quando o reagente utilizado é
HIf ; BwK	o cloreto de oxalilo, mistura-se este com o derivado do áci-
llfe. Hp-	do carboxílico, num dissolvente adequado, de preferência di-
	metilformamida, a uma temperatura entre 5°-3O°C ® aquece-se
®Γΐ |K|/r’	a mistura a uma temperatura entre 5O°-7O°C durante 3-5 ho-
KJ kÍ	ras e depois adiciona-se a mistura reaccional a uma solução
ui.? E!r\f HNhk	fria de amlna de fórmula geral WH em dimetilformamida e
Mlg í. rt «	trietilamina. A amida resultante também se isola por técnicas usuais, sob a forma de uma base livre ou de um sal de adição de ácido. Quando se utiliza como reagente o clorofornato de etllo (ver Exemplo 29), faz-se reagir este com um de
*js -'í1 Wte B· * *** S fc	rivado ácido num dissolvente adequado, de preferência o cloreto de metileno, normalmente durante 1-3 horas, à temperatu
||k Blv'·'’	ra ambiente. Adiciona-se lentamente a amlna de fórmula geral W'H num dissolvente, e deixa-se a mistura em agitação durante várias horas à temperatura ambiente. Separa-se a amida re sultante por meios convencionais tal como a evaporação, re-
K? q$ML	partindo-se entre ácido diluído e dissolvente tal como o éter
»í	dietílioo, seguindo-se uma cromatografia em coluna, se for ne esssárlo.
BS^ -	Mo Passo 5, faz-se a conversão eventual de um com-
	posto preparado nos Passos 1-a, 1-b, ou 4 em que B-W forma uma função amida, numa tio-amida, por sulfuração, de preferên
BM ' wJ	cia com pentassulfureto fosforoso. 0 acetonitrilo é uma subs tância veicular adequada preferencial para realizar a sulfu-
Èfe111'	ração· As tio-amidas obtidas isolam-se por métodos convencionais como por exemplo a cromatografia (ver Exemplo 53)·

os compostos de com um ácido mMo Passo 6, pode-se fazer reagir imidazopirldina preparados nos Passos 1-5, -cloro-parbenzóico, de preferência no seio de ácido acético glacial a uma temperatura compreendida entre 40-70°C durante diversas horas (ver Exemplo 120 e 121) para se obter óxidos de imidazopirido-azoto. A mistura reaccional dilui-se com água para precipitar o resíduo de ácido orgânico do ácido m-cloro-perbenzóico consumido e destroiem-se quaisquer pe . .

róridos, dè preferência com um reagente de tipo sulfito. Separam-se os óxidos produzidos e purificam-se pelos métodos usuais.

í na compostos de partida, de fórmula geral

carbono azoto, os símbolos Z, Ar, Rg e n têm os •'A

Λ: ' ^; tf signifi fórmula ou cados definidos anteriormente em relação à geral I e os símbolos B e W têm o significado defi nido na nota de pé de página (a) do gráfico I, preparam-se de acordo com as reacções ilustradas pelas equaç8es A, B e C no gráfico II.

-<£Ο~

GRÁFICO II

Preparaggo de Compostos de partida de Formula geral II

+ HJt-(CH) -8-OR, .HC1-------2 n 1 (R, não representa um átomo de hidrogénio) íc₂h₅)₃h

Em sucessão rápida_____

1) Pd/C + H

2) Àr-C(O)Cl (C₂W

+ '· lltft A '

ΛΒ’···^:·α·····/' A

TOJí’ flráflcc II (oont.)

ÍRl ·' b..·

JÈaffflEAA'

⁶ ÇH

W₅)3

geral lia, compostos de fórmula ’ englobados pela fórmula geral II.

| ψ processo B) representado, no gráfico II ilustra '$· um processo novo para a preparação de compostos de Formula ge (βΪ Α ; · ./\Α·· · AA| ral Ilb. Tentativas recentes para preparar os compostos Ilb 'i^: A' . - d . ·,.;:·ΐϊ·í. passo a passo, por esta via, permitiram a obtenção de produtos intermediários ciclizados, após o passo de redução. A des coberta de que a adição de ArC(0)Cl imediatamente após a redu çSo ou o arrefecimento, durante os passos de redução e/ou aci

A

lação, impede a ciclização, constitui a base da novidade deste novo processo. 0 processo B) tem aplicação para qualquer composto em que o símbolo represente um radical de esterificação de qualquer espécie, sendo tais compostos utilizáveis pára se pl^pararem compostos de fórmula geral I como produto final, independentemente do tipo de radical de esterificação.

Os compostosde partida de fórmula geral:

naqqual A, Z e Ar têm os significados definidos anteriormente relativamente à fórmula geral I, preparam-se de acordo com as reaoçães representadas pela equa ção do gráfico III.

GRÁFICO III

(a) Os compostos Illa e Illb em equilíbrio são equivalentes ao composto III

-29D?

As preparações e exemplos que se seguem servem para ilustrar os processos de preparação dos compostos. 0 âmbito fica limitado pelas preparações e £ «·»p· il sgf*

Kj ív da presente invenção não exemplos; contudo, como referência apresentam-se, na Tabela I, as estruturas dos compostos dos exemplos.

Preparação 1

Éster etílico de N-(3-nitro-2-piridinil)glicina

Agitou-se e aqueceu-se ao refluxo durante a noite uma solução de 2-cloro-3-nitropiridina (50 g; 0,315 mole), cloridrato de e'ster etílico de glicina (220 g; 1,58 mole), e trietilamina (155 g; 1,53 mole) em 1 litro de etanol absolumistura reaccional até se obter uma massa to. Evaporou-se a sólida, a qual se parou-se a camada (3x). A camada de se obter um óleo, repartiu entre água e acetato de etilo. Seaquosa e extraiu-se com acetato de etilo acetato de etilo combinada evaporou-se até o qual se secou por destilação azeotrópica com benzeno. Purificou-se o resíduo por cromatografia de sílica (coluna de 8 cm x 27 cm) eluindo com 5 % de em gel metanol/ /95 $ de benzeno. As fracções apropriadas totalizaram do produto em epígrafe, p.f. 38°-39°C.

Análise: Oalculado para °9^Η1Λ°4^!

59,2

C,

48,00; H, 4,92; N,

18,66

Encontrado

C,

48,01; H, 4,94; N,

18,55

Preparação 2

Éster etílico de N-(3-benzoilamino-2-piridinil)glicina

Hidrogenou-se sobre paládio em carvão a 5% (0,2 g) uma solução de éster etílico de N-(3-nitro-2-piridinil)glicir

V fe.1

Si ÍLrii na (1,0 g; 0,0044 mole) em 140 ml de tetrahidrofurano, à temperatura ambiente nal sobre sulfato mofada de |elite.

durante 4 horas. Secou-se a mistura de magnésio e filtrou-se através de reaccio uma altrietiA esta solução agitada adicionou-se lamina (0,6 g; 0,0059 mole) e cloreto de benzoílo (0,62g; 0,0044 mole). Deixou-se a mistura reaccional em agitação, à temperatura ambiente, durante a noite. Filtrou-se o cloridrato de triétilamina e evaporou-se o filtrado até à secagem. Ex traiu-se o resíduo com uma solução de éter/cloreto no. Adicionou-se sulfato de sódio para absorver um ro imiscível. Evaporou-se o filtrado até à secagem obter um resíduo que se recristalizou no seio de éter. Recode metileóleo escupara se lheu-se o precipitado, lavou-se com uma solução de 75 % de he xano/25 de éter, e secou-se à temperatura ambiente sob vácuo intenso para se obter 1,1 g do composto em epígrafe, p.f. 115⁰-116®C.

Análise: Calculado para Ο₁₆Η_ιγΝ₃Ο₃: C, 64,20; H, 5,72; N, 14,04 : C, 64,05; H, 5,77; N, 14,00

Encontrado

Preparação 3

2-/~ (3-nitro-2-piridinil)amino ./acetamida

Aqueceu-se ao refluxo durante 16 1/2 horas uma mistura de 2-cloro-3-nitro-piridina (l,0g; 0,0063 mole) de cloridrato de glicinamida (3,11 g; 0,028 mole), e de triétilamina (3,1 0,031 mole) em 35 ml

- 'Ί.

oipitado amarelo. Fez-se uma

-se sucessivamente com água,

-se o sólido amarelo sob vácuo intenso à temperatura ambiente de acetonitrilo. Filtrou-se o pre massa com o precipitado e filtrou álcool absoluto e acetona. Secou-J±_ para se obter 0,9 g (73,2 do composto em 25O°-251°C com decomposição.

Análise: Calculado para O^HgN^O^:

epígrafe, p.f.

BÍcontrado

C, 42,86;

C, 42,84;

H, 4,11? N, 28,56

H, 4,08; N, 28,43

Preparação »-/2-/ (aminocarbonil)metil^aminoj-õ-piridinil 7-benzamida

Hidrogenou-se sobre paládio em carvão a 5 % (0,3 g) uma mistura de 2-/(3-nitro-2-plridinil)amino_7acetamida (2,0g; 0,01 mole) em 160 ml de tetrahidrofurano, a cerca de 55°0 durante uma noite. Diluiu-se a mistura reaccional com acetonitri. lo quente e secou-se sobre sulfato de magnésio. Filtrou-se a mistura através de uma almofada de Celite.

Ao filtrado em agitação adicionou-se numa atmosfera de azoto trietilamina (1,21 g; 0,012 mole) e cloreto de benzoí ; 0,01 mole). Deixou-se a mistura reaccional em agi>i?r ™íí

Γι* (1,41 gj . taçMo à temperatura ambiente durante uma noite. Evaporou-se a mistura reaccional para se obter um resíduo sólido. Lavou-se o ^: solido com cloreto de metileno, filtrou-se e lavou-se o produto dé filtragem com cloreto de metileno. Colocou~se o sólido ' < ' -^¹ ·’’’

Z* em água, quebrou-se bem com uma vareta de vidro e recolheu-se novamente o solido por filtração. Secou-se o sólido sob vácuo intenso à temperatura ambiente durante uma noite, para se

Ç ter 0,7 g (26 %) do composto em epígrafe, p.f. 194°-195°C k decomposição.

Análise: Calculado para C, 62,21; H, 5,22; N,

Encontrado : C, 61,87; H, 5,17; N, obcom

20,73

20,50

Preparação 5

2-/~(3-amino-2-piridinil)amino Jfecetamida

Hidrogenou-se sobre paládio em carvão a 5 $ (2,0 g) uma mistura de 2-/~(3-nitro-2-piridinil)amino_/acetamida (19,6 g; 0,1 mole) em 160 ml de acetato de etilo, a cerca de 55°C durante uma noite. Aqueceu-se a mistura reaccional com acetonitrilo e filtrou-se através de uma almofada de Celite. Lavou

-se a almofada com acetonitrilo quente e evaporou-se o filtrado até se obter um solido. Recristalizou-se uma amostra de l,2g deste sólido, no seio de metanol/acetonitrilo, para se obter um sólido amarelo claro, o qual se secou sob vácuo intenso,â temperatura ambiente, para se obter 0,4 g do composto em epígrafe, p.f. 153°-155°C com decomposição.

Análise: Calculado para ΟγΗ^θΝ^Ο: C, 50,59; H, 6,06; N, 33,71

Encontrado : C, 50,62-, H, 6,09; N, 33,40

Preparação 6

Éster etílico de N-/~ 3-Z (2-piridinil-carbonil)amino_7i-2-piridinil J7-glicina

L e filtrou-se

Hidrogenou-se sobre paládio em carvão a 5 $ (0,3 g) uma solução de éster etílico de N-(3-nitro-2-piridinil)glicina (2,25 g; 0,01 mole), à temperatura ambiente durante 4 horas. Secou-se a mistura reaccional sobre sulfato de magnésio através de uma almofada de Celite. Adicionou-se temperatura ambiente e durante 3/4 horas, ao imi tinha sido preparado por adição de o filtrado à dasoleto que nll-di-imidazol (1,69 g; 0,01 mole) em diversas solução de ácido pioolínico (1,23 g; 0,01 mole)

1,1'-carbo porções, a uma em 100 ml de

tetrahidrofurano com agitação, à te 4 heras. Filtrou-se a mistura filtrado até se obter um sólido, trahidrofurano e diluiu-se com éter. Decantou-se o líquido so / _ ... Λ , temperatura ambiente, duranreaccional e evaporou-se o Dissolveu-se o sólido em teJtí^: f·’ brenadante a partir do óleo escuro que se tinha formado e eva porou-se. pissolveu-se o resíduo em água em ebulição, filtrou -se a solução e deixou-se cristalizar com nucleação para se obter 0,68 g do composto em epígrafe - * ^nc° pl· <

I , p.f. 95°-96°C.

Análise: Calculado para C, 59,99; H, 5,37; N, 18,66

Encontrado : C, 59,97; H, 5,35; N, 18,58

Preparação 7 f:

íí··

H-Z~2-Z (2-amino-2-oxoetil)amino _7-3-piridinil_7-2-piridinacarboxamida

- í

............. .......—..................-..................................................................... ....... - ..............................

! Enquanto se fazia borbulhar azoto através de uma lução de ácido picolínico (1,23 g; 0,01 mole) em 100 ml de trahidrofurano, adicionavam-se, àquela solução, porções de 1 ,l'-carbonil-di-imldazol (1,62 g; 0,01 mole). Deixou-se a L fura reaccional em agitação, à temperatura ambiente, durante horas. Depois, adicionou-se uma solução de 2-/” (3-amino-2ξ-, -piridiniljaminoJ^-acetamida (1,66 g; 0,01 mole) em acetonitrilo, em diversas porções, à solução de imidazoleto, e deixou fc v -se a mistura reaccional em agitação a temperatura ambiente du rante a noite. Evaporaram-se os dissolventes. 0 resíduo solidi

Ι^ϋί'Ι··' j ficou completamente em repouso. Lavou-se o solido com cloreto de metileno e depois filtrou-se o sólido. Recristallzou-se o

L ψ sólido no seio de acetato do etilo, para se obter diversas cof lheitas de cristais, os quais se combinaram e recristalizaram

Sp'

30— temis

no seio de acetato de etilo, para se obter 0,52 g do composto em epígrafe, p.f. 188°-19O°C com decomposição.

Análise:Calculado para C, 57,26; H, 4,83; N, 25,81

Encontrado : C, 57,41; H, 4,76; N, 25,66

Preparação 8

Éster etílico de Nf/ 3-/Z (4-cloro-2-piridinil)carbonilJ^amino _7~2-piridinil J7-glicina

.............................----------Aqueceu-se ao refluxo, durante 3 a 4 horas, uma mistura de ácido 4-cloro-picolínico (7,38 g; 0,06 mole) e de cloreto de tionilo (29 ml) em 50 ml de benzeno, e depois evaporou -se para se eliminar o dissolvente e o excesso de cloreto de tionilo. Fez-se a remoção azeotrópica do resíduo com benzeno (2 x). 0 líquido bruto utilizou-se sem purificação.

JSntretanto hidrogenou-se o éster etílico de N-(3-nitro-2-piridinil)glicina (11,25 g; 0,05 mole) dissolvido em 160 ml de tetrahidrofurano, à temperatura ambiente, sobre paládio em carvão I 5%, durante 1 hora. Secou-se a mistura reaooional

.......

sobre sulfato de sódio e filtrou-se através de uma almofada de Celite.

|.dicionou-se, gota a gota e simultaneamente, o clore to de 4-clOro-picolinoílo bruto e a trietilamina (5,55 g; 0,055 mole), ao filtrado anterior agitado de éster etílico de N-(3-amino-2-piridinil)-glicina, à temperatura ambiente e deixou-se em agitação durante a noite.

Jiltrou-se a mistura reaccional. Tratou-se o filtrado de tetrahidrofurano com 50g de Florisil filtrou-se e evapoj?ou-se o filtrado ate a secagem. Dissolveu-se uma amostra de :4:

quatro gramas do óleo escuro em 500 ml de hexano e nucleou-se para se iniciar a cristalização. Decantou-se o hexano e dissolveu-se o resíduo sólido em cloreto de metileno e hexano, e tratou-se a solução com Florisil e evaporou-se para se obter um óleo, o qual se cristalizou no seio de hexano. Filtrou-se o sólido e secou-se sob vácuo intenso à temperatu em epígrara ambiente, para se obter 0,9 gramas do composto fe p.f. 7á°-8O°C.

Análise?Calculado para ^Ο15^Η15^Β4^Ο3^Ο1!

Encontrado

C, 53,82; H, : C, 53,81; H,

4,52; Ν, 16,74

4,51; Ν, 16,90

Preparação 9 íster etílico de N-/3-/~(4-metoxi-benzoil)amino_7-2-piridinil ./glicina fíidrogenou-se uma solução de éster etílico de N-(3-nitro-2-piridinil)glicina (64,4 g; 0,2tt6 mole) em 900 ml de tetrahidrofurano numa garrafa de Parr de 2 litros, sobre pala dio em carvão a 5 $ (6,5 g), à temperatura ambiente, durante 1 hora. Secou-se a mistura reaccional sobre sulfato de magnésio e filtrou-se através de uma almofada de Celite. Utilizou-se uma porção de 235 ml de filtrado nesta reacção. Adicionou-se,gota a gota e simultMpeamènte, numa

Vi; atmosfera de azoto, cloreto de p-anisoílo (9,72 g; 0,057 mole) e trietilamina (6,33 g; 0,<W3mole), ao filtrado agitado anterior, à temperatura ambiente. Deixou-se a mistura reaccio nal nal em agitação durante a noite. Filtrou-se a mistura reaccio e tratou-se o filtrado com Florisil (§) (30 g), e evaporouaté st obter um sólido.

36—

Dissolveu-se o sólido (^1/2 amostra) em tetrahidro furano e diluiu-se com água. Eliminou-se o tetrahidrofurano por ebulição treo^lheu-se um sólido verde claro. Este sólido dissolveu-se em tetrahidrofurano, e descorou-se a solução com carvão vegetal e filtrou-se através de uma almofada de Celite. Diluiu-se h solução de tetrahidrofurano com éter do petróleo, para se objter uma colheita cristalina. Piltrou-se o sólido, lavou-^se com éter do petróleo, e secou-se sob vácuo intenso, fc

I* lt fey·· 'W li è’ ifcj · .· .... , & temperatura ambiente, para se obter 2,8 g do composto em

Wfe· A ^:, a

Li: *r·:. ι $ epígrafe, p.f. 13O°-131°C.

Análise: Calculado para C₁₇H₁₉N₃O₄: C, 62,00; H, 5,81; N, 12,76 fc Epcontrado : C, 62,14; H, 5,89; N, 12,61 i Éster etílico de N-/~3-/~(2-cloro-benzoíl)amino _7-2-piridinil J ι f fej'- ΐ'ίζ ·’~· ----------¹---------------------------------------------------------------------------------------- ------------------------------------

Hidrogenou-se uma solução de éster etílico de N-(3* -nitro-2-piridinil)-glicina (64,4 g; 0,286 mole) em 900 ml de litros, sobre naEncontrado

Preparação 10 tetrahidrofurano, numa garrafa de Parr de 2 . ládio em carvão a 5% (6,5 g), à temperatura hora. Secou-se a mistura reaccional sobre elo e filtrou-se através de uma almofada de ambiente, durante sulfato de magnéCelite. Utilizou-se uma porção de 235 ml de filtrado nesta reacção.

»S^!' ·

T _?9^ÍI|||M^Wosfera'âeazoto, adicionou-se, gota a gota e a simultâneamente, cloreto de o-cloro-benzoílo (9,97 g; 0,057

7' mole) e trletilamina (6,33 g; 0,063 mole) ao filtrado anterior · agitado, à temperatura ambiente. Deixou-se a mistura reaccio-

-37nal em agitação durante a noite, filtrou-se e tratou-se o fil trado com Florisil (§) (30 g), e evaporou-se para se obter um sólido· Recristalizou-se uma porção de 2 g no seio de tetrahi drofurano/éter de petróleo. Recolheu-se o sólido, lavou-se com éter de petróleo/tetrahidrofurano 3:1, e secou-se sob vácuo intenso à temperatura ambiente, para se obter 1,45 g do composto em epígrafe, p.f. lll°-lllfc. .

Análise? Calculado para O^H^E^Cl: C, 57,58; H, 4,83; N, 12,59

Encontrado : C, 57,62; H, 4,86; N, 12,67

Preparação 11

Éster etílico de N-/~ 3-/~(2-metoxi-benzoíl)amino_/-2-piridiniiy-gliclna

JHidrogenou-se uma solução de ester etílico de N-(3-nitro-2-piridinil)-glicina (64,4 g; 0,286 mole) em 900 ml de tetrahidrofurano, numa garrafa de Parr de 2 litros, sobre paládio em carvão a 5$ (6,5 g), à temperatura ambiente, durante 1 hora. Secou-se a mistura reaccional sobre sulfato de magnésio e filtrou-se através de uma almofada de Celite. Utilizou-se uma porção de 235 ml de filtrado nesta reacção. Sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se, gota a gota e simultaneamen te, cloreto de o-anisoílo (9,72 g; 0,057 mole) e trietilamina (6,33 gí 0,063 mole), ao filtrado agitado anterior, à tempera tura ambiente. Deixou-se a mistura reaccional em agitação durante a noite. Filtrou-se a mistura reaccional, e tratou-se o filtrado com Florisil @ (30 g), e evaporou-se até se obter um bólido» 0 sólido recristalizou-se no seio de tetrahidrofurano quente (mínimo). Filtrou-se o sólido, lavou-se com tetra — 38—

hidrofurano frio e secou-se sob vácuo intenso à temperatura ambiente, para se obter 5,7 g do composto em epígrafe, ¢/ >^;h ‘ f

111°-112°0.

Análise: Calculado para θ_1?Η₁₉Ν₃Ο₄: C, 62,00; H, 5,81;

Encontrado : C, 62,00; H, 5,81;

n.f.

N, 12,76

N, 12,85

Preparação 12

Éster etílico de N-/” 3 “/~(3-clorobenzoíl)amino _Z-r2-piridinil J~ -glicina «Mtlà.ltlll—H.lJI 1.111,/. «ijl. .ιι. .i ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Hidrogenou-se uma solução de éster etílico de . V· ‘ nltro-2-plrWnll) -glicina (64,4 g; 0,286 mole) em 900 tetrahidrofurano, numa garrafa de Parr de 2 litros, sob dio em carvão a 5$ (6,5 g), à temperatura ambiente, durante 1

N-(3EfT -i í - ; ..i .· lll

S.

W < e simultaneamente, cloreto de m-clorobenzoílo (9,97 g; 0,057 * mole) e trietilamina (6,33 g; 0,063 mole) ao filtrado anteΜ-'’^: A .

Γ rior, agita#®# à temperatura ambiente. Deixou-se a mistura reaccional em agitação durante a noite, filtrou-se e tratouζ. -se o filtrado com Florisil ® (30 g), e evaporou-se - obter um solido. Recristalizou-se uma porção de 2 g de tetrahidrofurano/eter de petroleo. Recolheu-se o lavou-se com éter de petroleo/tetrahidrofurano sob Vácuo intenso, à temperatura ambiente para f'' do coeiposto em epígrafe, p. f. 143°-144°C.

Análise»Calculado para O^H^N^Cl: 0, 57,58; Encontrado : C, 57,57;

ml de paláhora. Secou-se a mistura reaccional sobre sulfato de magnésio .

e filtrou-se através de uma almofada de Celite. Utilizou-se uma porção de 235 ml de filtrado nesta reacção.

Numa atmosfera de azoto, adicionaram-se,gota a gota

J.

-!·!· até se no seio sólido,

3:1 e secou-se se

H,

H, obter

1,4 g

4,83;

4,83;

N,12,59

N,12,60

-39Preparação 13

Éster etílico de N-/~ 3-/” (4-cloro-benzoíl)-amino _/-2-piridinil_7~glioina

...... . ... .< . ...... . . - .. - - - -- - . - .....

Κ·. Hidrogenou-se uma solução de éster etílico de N-(3||F -nitro-2-piridinil)-glicina (64,4 g; 0,286 mole) em 900 ml de IL tetrahidrofurano, numa garrafa de Parr de 2 11^ ' . X X

R. ladlo em carvão a 5% (6,5 g), a temperatura hora. Secou-se a mistura reaccional sobre sio e filtrou-se através

Jgjftl *

L Kfe'¹ i

de uma almofada de litros, sobre paambiente, durante sulfato de magnéCelite. Utilizou-se uma porção de 235 ml

Numa atmosfera i·.

de de filtrado nesta reacção.

azoto, adicionaram-se, gota a gota e simultaneamente, cloreto de p-cloro-benzoílo (9,97 g; 0,057 mole) e trietilamina (6,33 g; 0,063 mole) ao filtrado anterior, agitado, à temperatura ambiente. Deixou-se a mistura reaccional em agitação durante a noite. Filtrou-se a mistu ra reaccional e tratou-se o filtrado com Florisil@ (30 g), e pi*

Iw

L

L evaporou-se para se obter um sólido. Recristalizou-se o sólido no seio de tetrahidrofurano/água.

Recolheu-se o produto, lavou-se com água, e secou-se sob vácuo intenso, primeiro a depois a 65°C durante outra noite, 133°-134°C g·** 50°C durante a noite, e | para se obter 16,5 g do Análise: Calculado para

8·' fc ' |7 j«··· jê. iw

L

Kit;

composto em epígrafe, p.f.

57,58;

12,59 ^O16^H16^H3^O3^O1!

N,

H,

4,83;

Encontrado

N,

57,35;

12,44

H,

4,80;

Preparação 14

Hidrato de X-/~2-f (2-amino-2-oxoetil)amino_7-3-piridinil_7_ -4-clorobenzamida /2:1 _7^ί-,...... ..............................................................-.............-.......... ,.............

Hidrogenou-se uma mistura de 2-/(3-nitro-2-piridi~ nil)amino^-acetamida (26,0 g, θΛ33 mole) em 200 ml de aceta to de etilo sobre paládio em carvão a 5 % (3,0g) entre 55°-6O°C durante 2 $oras. Diluiu-se a mistura reaccional com metanol quente e filtrou-se através de uma almofada de Celite. Lavou-se diversas vezes a almofada com metanol quente até o filtra do ficar claro e incolor. Evaporou-se o filtrado e secou-se por evaporação azeotrópica do benzeno (3 x)· 0 colocou-se sob vácuo intenso durante a noite à biente.

λ mistura agitada do sólido anterior resíduo sólido temperatura am em 1 litro de acetona, adicionou-se gota a gota e simultaneamente, cloreto de p-cloro-benzoílo (23,28 g; 0,133 mole) e triétilamina (14»75 gí 0,146 mole). Deixou-se a mistura reaccional em agitação durante a noite, a temperatura ambiente. Filtrou-se o precipitado, lavou-se com acetona e deixou-se secar nas condições ambientais. Dissolveu-se o sólido em metanol quente, filtrou-se e concentrou-se o filtrado para se obter uma colhei ta cristalina. Filtrou-se o sólido, lavou-se com metanol frio e com água, depois secou-se sob vácuo intenso, à temperatura í ambiente, durante um fim de semana. Secou-se novamente a amos tra sob vácuo intenso a 60°C durante uma noite, para se obter κ 18,36 g do composto em epígrafe, p.f. 194°-195°C com decomposição.

l|£f

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BB· ______ x_______________________________________________

BF'' ^?

È Hidrogenou-se uma mistura de 2-/(3-nitro-2-piridiBk nil)amino /-acetamida (26,0 g; 0,133 mole) em 200 ml de aceta to de etilo, sobre paládio em carvão a 5% (3,0 g), entre 55^oBl·. -60^e0, durante 2 horas. Diluiu-se a mistura reaccional em meΗΒΚί.-,..

Kl· tanol quente e filtrou-se através de uma almofada de Celite.

te/

Mg?^r / *

Kr I»avou-se a almofada varias vezes com metanol quente ate o fil BI·-· trado ficar claro e incolor. Evaporou-se o filtrado e secou-se por evaporação azeotrópica do benzeno (3 x). Colocou-se o K resíduo sólido sob vácuo intenso durante a noite, à temperatu

ΒΡ·'*ί·^:·

Bb rã ambiente.

Hnp' ,

B A mistura agitada do solido gb. acetona, adicionaram-se gota a gota e t to de o-clorobenzoílo (23,28 g; 0,133 E- (14,75 g; 0,146 mole)

Ex tação durante a noite, à temperatura ambiente.

E? mistura reaccional e lavou-se o produto de filtragem com aceWftfcBx

E tona e ellbinou-se. Evaporou-se o filtrado e o produto de lafc. vagem até se obter um sólido espumoso, o qual se secou sob vá cuo intenso, à temperatura ambiente. Dissolveu-se uma amostra

Κξ de 5 g em metanol e acidificou-se a solução com ácido cloríHE.* ,

Rh ^b ir drico metánolico, para se obter, lentamente, um solido cristã

Análise: Calculado para C^H-^N^Cl·!/^ H₂0: C,

N,

Encontrado : C,

N,

53,60;

17,86

53,89;

17,75

Η,

Η,

-414,50;

4,595

Preparação 15

Cloridrato de 2-amino-2-oxoeti 1)mino7-3-niridipi\J-2- c loro benzamida / 1:1'7· anterior em 1 litro de simultâneamente, cloremole) e trietilamina Deixou-se a mistura reaccional em agiFiltrou-se a

t·: i· '

A

·.!

lino. Filtrou-se o sólido, lavou-se

-se sob vácuo intenso à temperatura para se obter 4,33 g do

A com decomposição.

Análise: Calculado para

Encontrado com metanol frio e secouambiente durante 3 dias, composto em

0ι_ΑΛ0₂01

epígrafe,	p.f. 1!	98o-	-200°C
•HC1: C,	49,28;	H,	4,14;
N,	16,42
: C,	48,94;	H,	4,34;
N,	16,22

Preparação 16

Éster etílico de N-/~3-Z~ (3-fluoro-benzoíl)amino _7-2-niridinll y-glicina

Fuma atmosfera de azoto, adicionou-se gota a gota, cloreto de 3-fluoro-benzoílo (12,9 g; 0,0816 mole) a uma mistura agitada e arrefecida (10°-15°C) de éster etílico de N-(3-amino-2-piridinil)-glioina (0,0816 mole) [preparado re^H oentemente por hidrogenação de uma solução de éster etílico de N-(3-nitro-2-piridinil)-glicina em tetrahidrofurano, sobre paládio em carvão a 5%, à temperatura ambienteJ?, trieti ív lamina (8,3 g; 0,0816 mole), tetrahidrofurano anidro (200 ml) e peneiros moleculares em pó. Agitou-se a mistura reaocional, & temperatura ambiente, durante uma hora e filtrou-se. Confl'· centrou-se o filtrado in vacuo e triturou-se o sólido residual em éter isopropílico/álcool isopropílico, obtendo-se 24,2 g (94JÉ). A recristalização de uma amostra de 2,0 pt... ¹

1,72 g de um pó branco, p.f. 134°-135°C. Análise: Calculado para ⁰16^H16>W^!

Encontrado g proporcionou

60,56;

: C, 60,45;

H, 5,08; N, 13,24

H, 5,07; N, 13,20

Preparação 17

Cloridrato de éster etílico do ácido 3-Z(3-nitro-2-niridinil) amino ypropanóico /“1:1

Aqueceu-se, a 5O°-55°C, uma mistura de 2-cloro-3-nitrópiridina (25,8 g; 0,16 mole), cloridrato do éster etílico de ^-alamina (50 g; 0,33 mole), trietilamina (49,4 g; 0,49 mole) e 300 ml de etanol absoluto, durante 4 horas com agitação mecânica. Evaporou-se a mistura reaccional e repartiu-se o resíduo entre água e cloreto de metileno. Separou-se a camada de água e extraiu-se com cloreto de metileno (2 x). Os extractos combinados de cloreto de metileno lavaram -se com água (2 x) e secaram-se sobre sulfato de sódio anidro. Evaporou-se o filtrado até se obter um óleo cór-de-laranja (39,2 g). Dissolveu-se uma amostra de 2 g do óleo em acetoni trilo acidificado com ácido clorídrico etéreo (em excesso) e nucleou-se para iniciar a cristalização. Filtrou-se o sólido amarelo, lavou-se com éter e secou-se sob vácuo intenso à tem

peratura ambiente durante a noite, para	se	obter 1,62 g do
composto em epígrafe, p.f. 137o~140°C.
(tubo selado).
Análises Calculado para Ο^θΗ^^Ν^Ο^ΉΟΙ:	c,	43,57; H, 5,12;
	N,	15,24
Encontrado :	c,	43,53? H, 5,14;
	N,	15,27
Preparação 18

Éster etílico do ácido 3-/”(3-nitro-2-piridinil)amino_/propanóico

--ti i:—'— ----------- ........... *— ¹¹ ' ' ......- ...... ¹ .......' ......... — ¹

Durante 5 horas fez-se o refluxo de uma mistura de

2-cloro-3-nitropiridina (68,6 g; 0,434 mole), cloridrato do éster etílico de^-alanina (100 g; 0,651 mole), trietilamina (103,7 gí 1^03 mole) e etanol a 95 % (675 ml), e tou-se, à temperatura ambiente, durante a noite.

depois agi o dissolvente a pressão reduzida e triturou-se o ΒβίΛϋ' de acetato de etilo (700 ml). Filtrou-se o vou-se comi acetato de etilo. Lavou-se o filtrado

Evaporou-se resíduo no sólido e la ’ ~ —--- — - com água, secou-se sobre três vezes sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se, a pressão um óleo. O óleo eluiu-se reduzida, para se obter 113,4 g de numa coluna de gel de sílica (400 g) com acetato de etilo. Evaporou-se o eluente a pressão reduzi da, para se obter 106,2 g de um óleo (rendimento talizou-se uma pequena porção do óleo no seio de tróleo, para se obter 0,7 g de um sólido amarelo em epígrafe, p.f. 32,5°-33,5°0.

Análise: Qalculado para Ο^θΗ-^Ν^Ο^: C, 50,21; H, : C, 50,22; H,

100 %). Gris éter de nedo composto

5,48; N, 17,56

Encontrado

5,49; N, 17,65

Preparação 19

Éster etílico de N-/~ 3-/ (4-bromobenzoíl)amino _/-2-piridinil J⁷ •glioina

A uma solução agitada e arrefecida (10°-20°C) de és ter etílicp de N-(3-amino-2-piridinil)-glicina (14,7 g; 0,075 mole) /”recentemente preparado por hidrogenação de uma solução de éster etílico de N-(3-nitro-2-piridinil)-glicina em te trahidrofurano, sobre paládio em carvão a 59h à temperatura ambienteJ⁷, trietilamina (8,1 g; 0,080 mole), e tetrahidrofurano (150 jnl), adicionou-se (gotejamento rápido) cloreto de 4-bromobenzoílo (6,9 g; 0,077 mole), seguido de 100 ml de cio í ;

—45**

teLvΐ · reto de metileno. Agitou-se a mistura reaccional, à temperatm ambiente, durante duas horas e filtrou-se. Concentroup'·' ' ν'- v: ^; -- ./'

-« o filtrado in vaouo e combinou-se n resíduo com o produ ti...···· to da filtiragem. Por duas vezes fez-se uma suspensão em água da fcistura combinada e filtrou-se. Recristalizou-se o produto da filtyagem no seio de etanol, obtendo-se 22,7 g de cris

K'^!_· '! £ tais (80 $). A recristalização de uma seio de etanol, proporcionou 1,5 g de lento, p.f. 153°-154°C.

. Análise: Calculado para C^H^N^O^Br:

Encontrado

amostra de 1,6 g no
um	sólido	branco flocu
c,	50,81;	H, 4,26;
N,	11,11
c,	50,47;	H, 4,27;
N,	11,09

Preparação 20

Éster etílico do ácido 3-Z~Z~3“Z (4~clorobenzoíl)amino J^-2-piridinil^/aminoypropanoico a mistura reaccioe dividiu-se o fil volume; 0,102 mole), (11,33 g; 0,11 mo-46.

|B. 'Λ trietilamlna. Tratou-se o filtrado com Florisil (50g) e de^:··-¾ _r pois filtrou-se. Tratou-se o filtrado com carvão vegetal (6 g) durante a noite, filtrou-se através de uma almofada de Celij|B^: · ^? P te e evaporou-se até se obter um sólido. Dissolveu-se uma amos I' tra de 3 g em tetrahidrofurano (mínimo) e diluiu-se com éter de petróleo (p. e. 50°-110°C) até se iniciar a cristalização. Hecolheu-Se o sólido e recristalizou-se duas vezes no seio de ''ÍBb -B- B^:^ -B tetrahidrofurano/éter de petróleo, para se obter um sólido

s...... J.V :

acastanhado claro que se secou sob vácuo intenso a 55°-6O°C, para se obter 1,6 do composto em epí Análise: Calculado para C^? h₁₈n₃o₃ci ιϊ: .a· '

grafi	a, p.f.	124°-125OC.
: C,	58,71;	H, 5,22;
N,	12,08
: C,	58,63;	H, 5,24;
N,	12,00

Encontrado

Preparação 21 * Éster etílico do ácido 3-/Γ£ ò-£ (3-clorobenzoíl)amino J-2-piridinil j^imino y-propanóico q j,,,,. .., ———*----------------------------------------------------------------------------Hidrogenou-se uma solução do éster etílico do ácido 3-/(3-nitro-2-piridinil)amino J^propanóico (73,2 g; 0,31

Amole) em 900 ml de tetrahidrofurano, sobre paládio em carvão . bιϊ á 5 $ (7,3 g), à temperatura ambiente, durante 1 hora. Secou

-se a mistura reaccional sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e dividiu-se o filtrado em tres volumes iguais.

B.L· < :

le), adicionou-se, simultaneamente, trietilamina (11,33 ί-

0,11 mole) e cloreto de m-clorobenzoílo (17,85 g; 0,102

Deixou-se a mistura reaccional em agitação à temperatura ambiente durante a noite. Filtrou-se a mistura reaccional para ι ^: _A

-se e dividiu-se o filtrado em tres volumes iguais.

A este filtrado agitado (1/3 do volume; 0,102 mos; mole).

-47*

R®·· ' V,....

¢/ ( .**

E·¹··'· ^:' ~·’-'^λ . eliminar o cloridrato de trietilamina. Tratou-se o filtrado < oom Florisil @ (50 g), e depois filtrou-se novamente. Tratou-sa o filtrado com carvão vegetal (6 g) durante a noite, fil'í; ' A trou-se através de uma almofada de Celite e evaporou-se até & seoagem. Tratou-se uma porção do resíduo sólido (cerca de

Si.;··· . . '!

; 3 a 4 g) oom, aproximadamente, 50 ml de tetrahidrofurano, fil trou-se e diluiu-se o filtrado com éter de petróleo (p.e. 50^o-110°C) até se iniciar a cristalização. Recolheu-se o sólido |0^: ·!-: ? ' , Q e secou-se sob vacuo intenso a 55 C durante a noite. Recris; talizou-se o sólido utilizando tetrahidrofurano/água (com me: tanol para eliminar as fases) e filtrou-se para eliminar o oleo escuro insolúvel. Recolheu-se o sólido cristalino, lavou

Λ Λ

-se com água e secou-se sob vácuo intenso (5O°-55°C) durante _r a noite, para se obter 0,55 g do composto em epígrafe p.f. lll°-112°0.

Análise: Calculado para Ο^Η^θΝ^Ο^Οΐ: C, 58,71; H, 5,22 N, 12,08

Encontrado : C, 5b,64; H, 5,26 N, 12,07

- Preparação 22

E Éster etílico do ácido 3-/~£ ò-£ (2-clorobenzoíl)amino J-2E. -piridinil J^amino _7~propanóico

E- ' ............................—--- ' --------------------—------------- .......—......— ηβφ '^r ·'

L·. Hidrogenou-se uma mistura de éster etílico do ácido

K. 3-/(3-nit!ro-2-plridlnil)amino_7-pronanóico (73,2 g; 0,306 mo gk le) em 900 ml de tetrahidrofurano, sobre paládio em carvão a E 50 (7,3 g), à temperatura ambiente, durante 1 hora. Secou-se a mistura reaccional sobre sulfato de magnésio e filtrou-se.

[ . Dividiu-se o filtrado em 3 partes iguais.

Ao filtrado anterior agitado (1/3 do volume; 0,102 mole), adicionou-se, gota a gota e simultaneamente, cloreto fc, te......

tf·

-48( * de o-clorobenzoílo (17,85 g; 0,102 mole) e trietilamina (ll,33gí

0,11 mole). Deixou-se a mistura reaccional em agitação durante a noite à temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura reaccional par» eliminar o cloridrato de trietilamina. Tratou-se o filtrado com Florisil@ (50 g), filtrou-se e evaporou-se ate à secagem. Dissolveu-se o resíduo escuro em etanol, diluiu-se com água e arrefeceu-se durante a noite com cristais de nucleaçSo. Filtrou-se o precipitado cristalino escuro e se |B' _: “ cou-se sob vácuo intenso à temperatura ambiente, durante a .·. noite. Aqueceu-se uma amostra de cerca de 9 g até ao ponto de êbuliçSo em cerca de 600 ml de água e filtrou-se a mistura quente através de uma almofada de Celite, para eliminar o óleo • escuro insolúvel. 0 precipitado cristalino que se formou duran ||·ΑΑ . ' ‘ B te o arrefecimento, filtrou-se e secou-se sob vácuo intenso à ' temperatura ambiente durante a noite (aproximadamente 1,6 g).

Reoristallzou-se o solido no seio de metanol/agua. Filtrou-se o precipitado cristalino e secou-se sob vácuo intenso a 50°C,

durante a noite, para se obter 0,95 g	do	compos·	to em epígrafe.
p.f. 90°-92°0.
Análise: Calculado para C^H^I^Cl:	c,	58,71;	H, 5,22;
	N,	12,08
Encontrado :	c,	58,80;	H, 5,20
	N,	12,05

II &

IIb'·' Preparação 23

BB/bb

N-/* 2-Z“ (2-amino-2-oxoetil)amino J7-3-T)iridinil_7-3-_ClorobenÍB-·⁷· a _t ,<VA- -B zamida

Hidrogenou-se uma mistura de 2-f (3-nitro-2-piridiniljaminoy-acetamida (26,0 g; 0,133 mole) em 200 ml de aceta

-49/ ,w to de etilo, sobre paládio em carvão a 5$ (3,0 g), a 55°-6O°C, durante 2 horas. Diluiu-se a mistura reaccional com metanol quente e flltrou-se através de uma almofada de Celite. Lavou-se a almofada de Celite com metanol quente até o filtrado fi oar incolor. Evaporou-se o filtrado até à secagem e secou-se azeotropicimente com benzeno. 0 sólido secou-se sob vácuo intenso durante a noite.

I mistura agitada do sólido anterior, em 1 litro de acetona, aflicionou-se, gota a gota e simultaneamente, cloreto de m-olorobenzoílo (23,28 g; 0,133 mole) e trietilamina (14,75; 0,146 mole). Deixou-se a mistura reaccional em agitação duran te a noite. ?iltrou-se o precipitado e lavou-se o produto da filtragem com acetona. 0 produto da filtragem secou-se sdb vá ouo intenso durante a noite. Dissolveu-se o sólido em metanol (aproximadamente 25 g em

-se o filtrado claro até aprox. 700 ml para se obter um preci pitado cristalino o qual água, e secou-se sob vácuo intenso a 50°C durante a noite, composto em epígrafe p.f. 210°-211°C.

55,18; H, 4,30

18,38

1,4 litros) e filtrou-se. Concentrou *

Ϊ·, se filtrou, lavou com metanol frio e para se obter 11,6 g do Análise: Calculado para ^C14^H13^N4°2^{C1: C}’

N,

Encontrado

N,

55,15; H, 4,33;

18,77

Duas concentrações adicionais proporcionaram 18,6 g de cristais para um rendimento total de 30,2 g de produto.

/

Preparação 24

Éster etílico de N-/* 3-Zf 3-(trifluorometil)benzoílyaminoJ-2-piridinll J^-glicina

Numa atmosfera de azoto, adicionou-se gota a gota e simultaneamente, cloreto de 3-trifluoro-metil-benzoílo (15,2g; 0,073 mole) e triétilamina (7,4 g; 0,073 mole), a uma solução agitada e arrefecida (10°-15°C) de éster etílico de X-/~ (3*·. ... . /.

-amino)-2-piridinil_/-glicina, recentemente preparada (0,070 mole), obtida por hidrogenação sobre paládio em carvão a 5% de éster etílico de N-(3~nitro-2-piridinil)-glicina, à tempey_:··, > _: ratura ambiente, no seio de tetrahidrofurano seco (200 ml). Agitou-se a mistura reaccional durante a noite, à temperatura ambiente e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado in vacuo e de etilo (150 ml). Extraiucom bicarbonato de sódio sa 50 ml), secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para se obter uma produção bruta de 25,5 g (99 $)· Recristalizou-se uma porção de

3,5 g no seio de tetrahidrofurano/éter isopropílico, para se obter 2,7 g de agulhas branco sujo (p.f.

...

Análise: Calculado para ^Gi7^Hi6^N3^O3^F3^{: G}»

,.i ....J

Eácontrado: C, dissolveu-se o resíduo em acetato -se a solução de acetato de etilo turado (3 x 50 ml), com água (2 x

129°-13O°C).

55,59; H, 4,39; N,ll,44

55,61; H, 4,41; N,H,42 >Ν ^ί!&'/·.

Preparação 25

F '. .,,

N-/~3-/~ (3-bromo-benzoíl)amino_7-2-piridinil_7-glicina.

luma atmosfera de azoto, adicionou-se, gota a gota e simultaneamente, cloreto de 3-bromo-benzoílo (0,10 mole) (re í·/'·'·;·/.: 'λ·.·.·.

centemente preparado) e triétilamina (10,1 g; 0,010 mole) a

-51uma solução agitada e arrefecida (10°-15°C) de éster etílico <6 ã-/” (3-amino)-2-piri(3inil_/-glicina (0,07 mole), recentemente preparada, obtida por hidrogenação sobre paladio em car vão a 5% 4e éster etílico de N-(3-nitro-2-piridinil)-glicina, à temperatura ambiente, em tetrahidrofurano seco (200 ml). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite e depois filtrou-se. Concentrou-se o filtrado e dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (150 ml) e lavou-se com bicarbpnato de sódio saturado (3 x 50 ml), com água (2 x 50 ml) e com uma solução salina de cloreto de sódio saturada (30 ,,-r — . qj ml). Secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se. Beoristalisou-se o resíduo no seio de álcool isopropílico/éter isopropílico, para se obter 22 g (83 %) de cristais. Recrista * ¹ Φ lizou-se uma porção de 1,7 g no seio de álcool isopropílico/ /éter isopropílico, para se obter 1,2 g de um sólido branco

N, 11,11 lheontrado : C, 50,76; H, 4,28;

N, 11,02

Preparação 26 £ster etílico de N-/^-3~/~ (2-piridinil-carbonil)amino_/-2-piria,/-dinil 7-glicina e simultaneamente, trietilamina (0,30 mole) e uma solução recentemente preparada de cloreto ácido de ácido 2-piridina-car boxílico (0,150 mole), obtida por aquecimento ao refluxo de ácido 2-piridina-carboxílico e de excesso de cloreto de tioni

F lo em benzeno, seguida de destilação azeotrópica oom benzeno, Ife; em tetrahidrofurano seco (50 ml), a uma solução agitada e arF refeeida (10°-20°C) de éster etílico de N-(3-amina-2-piridiL nil)-glicina recentemente preparada, por redução do éster etí

L, lico de N-(3-nitro-2-piridinil)-glicina (0,106 mole) em 200 ml Γ- de tetrahidrofurano seco. Agitou-se a mistura reaccional duF rante a noite à temperatura ambiente e filtrou-se. Concentrou fe' -se o filtrado in vácuo e dissolveu-se em acetato de etilo & . (250 ml). Lavou-se a solução com uma solução saturada de bi|p, carbonato de sódio (3 x 75 ml) e com água (2 x 75 ml). Secou te. -se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se in vácuo.

Cristalizou-se o resíduo no seio de éter isopropílieo/tetrahidrofurano, para se obter 26,5 g (83 $). Recristalizou-se,

... duas vezes, uma amostra de 3,0 g no seio de éter isopropílico/tetrahidrofurano, para se obter 2,4 gramas de agulhas j brancas p*f. 98°-100°C.

Análise: Calculado para ^σΐ5^Ηι6^Ν4°3^: 59,99; H, 5,37; N,18,66

Encontrado : C, 59,06; H, 5,40; N,18,62

1«·

VÍ·'·'

Preparação 27

Éster etílico de N-/~3-Z£ 4-(trifluoro-metil)benzoíl^amino J-2-piridinil_/-glicina

Άíte····¹

Muma atmosfera de azoto, adicionou-se, simultâneamente (gota a gota), trietilamina (7,4 g; 0,073 mole) e cloreto de 4-trifluoro-metil-benzoílo (15,2 g ; 0,073 mole), a uma solução agitada e arrefecida (10°-15°C) de éster etílico de M-(3-amino-2-piridinil)-glicina (0,073 mole) recentemente preparada, obtida por hidrogenação sobre paládio em carvão a 5 $ de éster etílico de N-(3-nitro-2-piridinil)-glicina, em

Í ^: <

íB7·

-53tetrahidrofurano seco (200 ml). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, durante 2 1/2 horas e filtrou-se. Evaporou-se o filtrado até à secagem e dissolveu-se o resíduo em cloreto de' metileno (500 ml). Lavou-se a soluçSo com uma soluç8o saturada de bicarbonato de sódio (2 x 100 ml) e com água (100 ml). Secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se in vácuo, para se obter 24,9 g (93 %) de sólido. Reoristalieou-se uma amostra de 2,0 g no seio de álcool iso-

propílico/éter isopropílico, para se	obt<	ar um sóli<	3o branco,
p.f. 155°-156°C.
Análise: Calculado para Ο^γΗ^^Ν^Ο^^:	c,	55,59; H,	4,39
	N,	11,44
Ehcontrado :	c,	55,52; H,	4,40;
	N,	11,38
Preparação 28

éster etílico de N-/~3-/~(3,4-dicloro-benzoíl)aminoy-S-piridinil^/-glicina

Hidrogenou-se uma solução de éster etílico de N-(3-nÍtro-2-plridiâil)-glicina (22,5 g; 0,1 mole) em 250 ml de tetrahidrofurano, numa pequena garrafa de Parr, sobre paládio em carvão a 5% (2,5 g), à temperatura ambiente, durante 1 hora. Secou-se a mistura reaccional sobre sulfato de magnésio e filtrou-se através de uma almofada de Celite. Numa atmosfe ra de azoto, adicionou-se gota a gota e simultaneamente, cio reto de 3,4-dicloro-benzoílo (20,95 g; 0,1 mole) e trietilamina (11,1 gj 0,11 mole) ao filtrado agitado anterior, à tem peratura ambiente. Depois de se agitar durante uma noite,

L

Encontrado filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se o filtrado até a secagem. Tratou-se o resíduo com acetona e com água para se obter um sólido cristalino o qual se deixou arrefecer durante . uma noite. Recolheu-se o solido por filtração, lavou-se com . água e secou-se sob vácuo intenso a 50°C durante a noite (37 ,lg).

Eeçristalizou-se uma amostra de 4 g no seio de acetona/água e secou-se sob vácuo intenso a 50°C durante dois dias, para se x obter 2,66 g do composto em epígrafe p.f. 137°-138°C.

Análise: Calculado para C₁₆H₁₅N₃O₃C1₂: C, 52,19; H, 4,11;

N, 11,41 : C, 52,09; H, 4,13

N, 11,44

Preparação 29 éster etílico de 3-Z(4-nitrobenzoíl)amino_/-2-piridinilJ⁷Fuma atmosfera de azoto, adicionou-se simultãneamen

E. te (gota a gota), trietilamina (14,9 g; 0,148 mole) e cloreto L, de 4~nitrobenzoílo (27,5 g; 0,148 mole) em tetrahidrofurano |r (25 ml), a uma solução agitada e arrefecida (5°-10°C) de éster etílico de N-(3-amino-2-piridinil)-glicina (0,14 mole)

F reoentemente preparada, obtida por hidrogenação sobre paládio i|A:.<mç'Wrvão'A 5 % de éster etílico de N-(3-nitro-2-piridinil)L, -glicina, à temperatura ambiente, em tetrahidrofurano seco f- (140 ml). Agitou-se a mistura reaccional, à temperatura amB biente, numa atmosfera de azoto, durante a noite e evaporouL' _t S|11- a pressão reduzida. Triturou-se o sólido reL Éultante no seio de água (200 ml) e de uma solução saturada : de blcarboâato de sódio (200 ml). Filtrou-se o sólido, lavou

-55, ' :

-se com agua e secou-se sob vacuo a 50 C, para se obter 50,5g n.......

(97 *) de tuo solido amarelo. Recristalizou-se uma amostra de 2,0 g no 4eio de álcool isoprorílico, para se obter 1,5 g de um sólido çimarelo, p.f. 151°-154°C.

Analise: Calculado para C₁₆H₁₆N₄O₅: C, 55,81; H, 4,68; N, 16,27 Encontrado : C, 55,81; H, 4,67; N, 16,28

Preparação 30

Cloridrato de (S)-N-(3-nitro-2-piriáinil)alanina /1:1J ——----------------------------κ · '' ··

Aqueceu-se ao refluxo, durante 4,5 horas, uma sus-

f.· pensSo de 2-cloro-2-nitropiridina (68,6 g; 0,434 mole), cloridrato de éster etílico de (S)-alanina (100 g; 0,651 mole) |i, . Ϊ.

e trietilamina (103,7 g; 1,03 mole) em etanol a 95 $, e durante aquele tempo formou-se uma solução amarelo-escuro. Ag_i tou-se a mistura reaccional, à temperatura ambiente, durante uma noite e depois ao refluxo durante mais 2 horas. Evaporaram-se os dissolventes, à pressão reduzida, e o sólido resul ^:?i ' tante tritUrou-se no seio de acetato de etilo, filtrou-se e ' lavou-se com acetato de etilo adicional. 0 filtrado e os pro ''ϊ: ' .

' dutos de lavagem combinaram-se e lavaram-se 3 vezes com água, secaram-se sobre sulfato de sodio. Filtrou-se e evaporou-se o produto, para se obter um óleo que pesava 107 g(rendimento quantitativo). Fez-se a eluição do oleo através de 600 g de ' gel de sílica, utilizando acetato de etilo como eluente e eva r, porou-se ate se obter um oleo. Dissolveu-se uma porção de 3,5g * do óleo com álcool isopropílico e acidificou-se com ácido cio rídrioo etéreo. Evaporou-se a mistura e dissolveu-se novamen

Çij,- :^: '.·.» te em acetonitrilo. A adição de éter isopronílico provocou a

SfrA-vy? 'λ - .<

z/ precipitação de um solido. Recolheu-se o solido por filtração / w l

e evaporou-se o seu licor mãe e triturou-se o resíduo no seio de ácido clorídrico etéreo. Formou-se um sólido amarelu que se reculheu por filtração. Em repouso formou-se mais sólido no seio do licor mãe. Recolheu-se este sólido por filtração, lavou-se com éter dietílico e secou-se sob vácuo intenso, para ../í : ..... J.i' se obter 0,14 g do composto em epígrafe, p.f.> 260°C (escurece a 178°-185°C).

Análise: Calculado para ΟθΗ^θΝ^Ο^ΟΙ ^icontrado '/!

: C,	38,80;	H,	4,07;
N,	16,97
: C,	39,14;	H,	4,19
N,	16,74

Preparação 31

5% (0,5g), igual à tem (S)-N-(3banho de

Oloridrato de éster etílico de (S)-N /3-/(4-cloro-benzoíl)-amino 7-2-piridinil 7-alanina /1:1/.

Hidrogenou-se uma solução de éster etílico de (s), -N-(3-nitro-2-piridinil)-alanina (5,0 g; 0,0209 mole) em te; trahidrofurano (60 ml), sobre paládio em carvão a mantendo a temperatura da solução aproximadamente ¢/1111..- z f • peratura ambiente, para se obter ester etílico de -amino-2-piridinil)-alanina. Arrefeceu-se, com um ,¥ gelo, a solução do produto de redução e secou-se sobre sulfato de magnésio, numa atmosfera de azoto. Filtrou-se a solu ção e adioionou-se, simultâneamente e gota a gota, cloreto’ de 4-clorobenzoílo (3,84 g; 0,022 mole) e trietilamina (2,22 g; 0,022 mole), ’Ã solução agitada e arrefecida. Agitou-se a mis !F :

^;r* *.. :.k tura reaccional à temperatura ambiente, durante uma noite, fcí‘' ' / . /:

numa atmosfera de azoto e eliminaram-se os dissolventes, a

-57uma pressão reduzida. Repartiu-se o resíduo entre água (50 ml) e acetato de etilo (50 ml). Separaram-se as camadas e extraiu -se a camada aquosa novamente com acetato de etilo. Lavaram-se duas vezes com água as camadas orgânicas combinadas, sei.

carfim-se sobre sulfato de magnésio, trataram-se com carvão ve getal filtraram-se e evaporaram-se, para se obter um óleo que pesava 6,2 g (rendimento de 85$). Dissolveu-se uma porção de 'ji·

2,2 g do óleo em álcool isopropílico e acidificou-se a solução com adido clorídrico etéreo. Filtrou-se o sólido resultan te e secou*-se sob vacuo intenso, para se obter 1,70 g do composto em epígrafe, p.f. 172°-177°C com decomposição.

Análise: Calculado para C₁₇H₁₉N₃O₃C1₂: o, 53,14; H, 4,98,

Encontrado

N, 10,94 : 0, 53,11; H, 5,u2; N, 10,91

Preparação 32

Cloridrato de 7 ,w -trimetil-l,4-benzeno-diamina £

Adicionou-se gota a gota, ácido fórmico (95-97 15 g; 0,32*6 mole) a anidrido acético (27 g; 0,264 mole) a 0°C, numa atmosfera de azoto. Aqueceu-se a solução resultante a 55°0 durante 3 horas, numa atmosfera de azoto, depois arrefe ceu-se até -20°C e adicionou-se uma solução de N,N-dimetil-1,4-feniÍeno-diamina (13,6 g; 0,100 mole) em tetrahidrofura no seco ,(^D ml). Depois de se agitar a -20°C durante 30 minu tos, elimitaavam-se os dissolventes a pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo escuro em tetrahidrofurano seco (50 ml) e arrefeceu-se a solução num banho de gelo. Durante 30 minu-58tos, adicionou-se, gota a gota, uma solução de borano/sulfureto de metilo em tetrahidrofurano (2,0M; 125 ml; 0,25 mole). Removeu-se o banho de gelo, e ao aquecer-se começou uma reacÇão vígoroBa. Quando cessou a reacção aqueceu-se a solução ao refluxo durante 3 horas, agitou-se à temperatura ambiente durante uma noite e arrefeceu-se com gelo. Adicionou-se metanol (40 ml). A seguir agitou-se a mistura a 0°C durante 1 hora, adicionou-se uma solução de 200 ml de ácido clorídrico metanólico para obter um pH <2. Fez-se o refluxo da mistura reacoional durante 1 hora e arrefeceu-se atá à temperatura ambien te. A evaporação dos dissolventes a pressão reduzida, proporcionou um resíduo sólido escuro. Adicionou-se água (200 ml) e grânulos de hidróxido de sódio, para se obter um pH > 12 e ex traiu-se o produto com 3 porções (200 ml) de éter dietílico. As camadas de éter combinadas lavaram-se com água (200 ml (3x))r secaram-se sobre sulfato de magnésio, trataram-se com carvão vegetal e filtraram-se. A evaporação dos dissolventes a pressão reduzida, proporcionou um líquido oleoso (12,1 g; 80,7^ de rendimento). Dissolveu-se uma amostra de 7,9 g do óleo em.etanol absoluto e acidificou-se a solução com ácido clorídrico em metanol e com ácido clorídrico em álcool isopro pílico. Precipitou-se um sólido que se recolheu por filtração, lavou-se com álcool isopronílico/éter isopropílico e depois com éter isopropílico. A secagem sob vácuo intenso proporcio nou 8,92 g do produto em er>ígrafe, p.f. 2O7°-21O°C.

Análise: Calculado para C 9^Hq6^N2^C12^: C, 48,44; H, 7,23; N,12,55

Encontrado

-59‘U ? £ 2-(4-clorofenil)-3H-imidazo/~ 4,5-b J^piridina niiít. α>ιΐ|—ι>ιι· , 1 i ii.HÍIH m — II li—» ι riu « ~ - .......... , , . —

Preparação 33

Aqueceu-se a 180°C, num banho de óleo, durante 3 1/2 j. horas, uma mistura de 2,3-diaminopiridina (10,9 g; 0,1 mole), /;! _{r f} acido p-clorobenzóioo (16,0 g; 0,102 mole) e 150 g de ácido polifosfórico. Neutralizou-se a mistura reaccional com hidrá xido de amÚnio concentrado e alcalinizou-se com hidróxido de sodlo· Filtrou-se o precipitado e lavou-se com água. Tratou-se o solido com hidroxido de sodio diluido, filtrou-se, la«ff·;,··: j φ vou-se com agua e secou-se sob vácuo intenso a 60°C durante ΐ uma noite. Dissolveu-se . tratou-se a solução com p ' . .

Sfcj·através de uma almofada “í’· uma amostra de 3 g em metanol quente, g de carvão vegetal e íiltrou-se de Celite. 0 produto cristalizou, a _P através de uma almofada partir do filtrado, ao arrefecer. Filtrou-se o precipitado, lavou-se com metano1/água (2:1), e secou-se sob vácuo so a 70°C para se obter 1,0 g do produto em epígrafe, 3O5°-3O8°C com sublimação.

Análise: Calculado para C-^Ngl^Cl: C, 62,76; H, 3,51;

Encontrado intenN, 18,30

-'i

I¹ j : C, 62,34; H, 3,48;

Preparação 34 feh'

Í|iA>

Ρ,ΐ

-J

Ϊ fster etílico de (S)-N-(3-nitro-2-piridinil)-alanina

N, 18,25

Fuma atmosfera de azoto, adicionou-se trietilamina (82,1 g; 0,813 mole) a uma suspensão agitada de 2-cloro-3-nitropiridina (51,4 g; 0,325 mole) e cloridrato de éster etílioo de (B)-alanina (75 g; 0,488 mole) em etanol absoluto (500 ml)· Depois de se fazer um refluxo durante 10,5 horas e de se —60— ter agitado à temperatura ambiente durante uma noite, evaporaram-se os dissolventes a pressão reduzida. Triturou-se o resíduo no seio de 500 ml de acetato de etilo, filtrou-se e 0 produto da filtragem lavou-se com acetato de etilo. Lavou-ee o filtrado três vezes com água, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se para se obter um óleo que pe sava 85,6 g. Eluiu-se uma amostra de 1,25 g de óleo, através de 20 g de gel de sílica sendo o éter isopropílico o dissolvente deí.eluição, para se obter uma fracção pura. Evaporou-se o dissolvente e dissolveu-se o óleo residual em cloreto de metileno, filtrou-se e evaporou-se, para se obter um óleo que se secou sob vácuo intenso a 50°C durante uma noite, para se obter 0,9 g do composto em epígrafe.

Análise: Ofelculado para C, 50,21; H, 5,48; N,17,56

Encontrado : 0, 49,91; H, 5,45; N,17,34

Preparação 35

1-/” (3-nitro-2-piridinil)aminoy^r-2-propanol

Aqueceu-se ao refluxo durante 1 1/2 horas, uma mistura de 2-cloro-3~nitropiridina (10,0 g; 0,063 mole), DL-1*amino-2-propanol (7,1 g; 0,095 mole), e trietilamina (b,75 ml; 0,063 nole). Evaporou-se a mistura reaccional até à secagem e repartiu-se o resíduo entre água e cloreto de metileno. Separou-se a camada aquosa e extraiu-se com cloreto de metileno (2 x). As camadas combinadas de cloreto de metileno extra iram- se com água e secaram-se sobre sulfato de sódio. Evaporou-se o filtrado até se obter um óleo amarelo. Puriíicou-Sfo óleo numa coluna de gel de sílica (200 g) eluindo primeiro com cloreto de metileno, seguido de acetato de etilo/

-61Λ,,; 7..·.

^cloreto de metileno a 5%, 7%, 26$ (500 ml de cada vez) e li U; nalmente a 50$. Combinaram-se as fracções apropriadas (CCF * utilizando acetato de etilo)e evaporaram-se até se obter um óleo. Secou-se uma amostra do óleo a 5O°-6O°C, e depois a fe Λz

C durante 6 horas, para se obter 11,9 g (96$) de um oleo 11'1 ^u-7

Análise: Calculado para ^G8^Hn^N3°3^{: c}» 48,73; H, 5,62; N,21,31 Encontrado : C, 48,48; H, 5,63; N,21,31

A

Preparação 36

Éster do ácido 4-clorobenzóico com A-cloro-N-/2-/~(2-hidroxipropil)amino _7-3-piridinil ^/-benzamida

7;7_?7a7^;'7:····77·ϊ ''Í7 ·

F Hidrogenou-se uma mistura de 1-/” (3-nitro-2-piridinil)aminojZ-2-propanol (9,9 g; 0,05 mole) e paládio em carvão a 5 $ (1,0 g) em 150 ml de tetrahidrofurano, num equipamento de vidro de Parr, durante hora. Secou-se a mistura sobre sulfato de magnésio e filtrou-se através de uma almofada de Celite, para se obter um filtrado incolor. Adicionou-se, gota a gota, cloreto de p-cloro-benzóílo (8,79 g; 0,05 mole) e trietilamina (6,98 ml; 0,05 mole), ao filtrado agitado a 12^o-15°C (banho de gelo). Deixou-se a mistura reaccional aquecer ate à temperatura ambiente, durante uma noite. Filtrou-se a nistura reaccional e o filtrado evaporou-se ate à secagem. Re cristalizou-se o resíduo no seio de álcool isopropílico e água.

^f. Reoolheu-se o sólido por filtração e depois tratou-se com me% tano em ebulição. Recolheu-se o sólido insolúvel por filtrat çSo, lavou-se com metanol e secou-se sob vácuo intenso duraní, te a noite, para se obter 1,4 g de sólido, p.f. 186°-188°C.

.· . ' -.7' '3'

7.

: .7

7 ' 7. :77

-62Tt;

jí* * . . .

lu'· : 4Análise: Calculado para ^σ22^Η19^Ν3°3⁰¹2 i; 4

: C,	59,47;	H,	4,31;
N,	9,46
: C,	59,11;	H,	4,70;
N,	9,36

Encontrado

Preparação 37

Cloridrato de N-/~2-/~(2-hidroxi-propil)amino y~3-piridinil J-4-cloro-benzamida / 1:1./ |r.-.4·- .//<

I Hidrogenou-se durante^’ l/2horauma mistura de l-/~(3V -nitro-2-pÍridinil)amino_7-2-propanol (9,9 g; 0,05 mole) e de * paládio em carvão a 5$ (1,0 g) em 150 ml de tetrahidrofurano,

4//4 4’ 4- num equipamento de Farr em vidro. Secou-se a mistura sobre sulfato de magnésio e filtrou-se através de uma almofada de Celite, para se obter um filtrado incolor. Adicionou-se, gota a gota, cloreto de p-cloro-benzoílo (8,79 g; 0,05 mole) e r,. trietilamina (6,98 ml? 0,05 mole) ao filtrado agitado, a 12^o-15°C (banho de gelo). Deixou-se a mistura reaccional aquecer / ate à temperatura ambiente, durante a noite. Piltrou-se a mis

4= ; tura reaccional e evaporou-se 0 filtrado até à secagem. Recristalizou-se 0 resíduo no seio de álcool isopropílico e l/ v - . . r.· ! água. Recolheu-se o sólido por filtração e depois tratou-se com metanol em ebulição. 0 sólido insolúvel recolheu-se por ||4' 4 ^: v filtração e evaporou-se 0 filtrado até à secagem, feita azeotrópicamente com benzeno, e secou-se sob vácuo intenso. Repar tiu-se 0 resíduo entre água e cloreto de metileno. Extraiu-se tk' '-4·^; o cloreto de metileno com hidróxido de potássio a 5$ e água.

Secou-se a camada de cloreto de metileno, filtrou-se e evapo:44··:· rou-se até se obter uma espuma. Dissolveu-se uma amostra de

S-.4/·

* λ.?

1,5 g em acetato de etilo, acidificou-se com ácido clorídrico etéreo f metanólico e nucleou-se. Recolheu-se o solido cristalino por filtração, lavou-se com acetato de etilo e seoou-se sob vácuo intenso, para se obter 1,2 g de sólido, p.f. 178°-180°0.

Análises Calculado para C^H^N^CVHCl

Epcontrado

: C,	52,65;	H,	5,01
N,	12,28
: C,	52,45;	H,	5,24
N,	12,19

*

Preparação 38

- ·

f. tf-/”(3-nitro-2-piridinilamino)metil_7-benzeno-metanol

Bk ..........1 4·-·· —ΠΤ--—· -,-t- - —-_r.-- , .....

IB··.' ' - .. UAqueceu-se ao refluxo, durante 11/2 hora, uma mistura de 2-cloro-3-nitropiridina (20,0 g; 0,13 mole), 2-amino(17,5 ml;

gg/· ‘Λ - A

L -1-fenil-etanol (20,74 g; 0,15 mole) e trietilamina

0,13 mole) em 200 ml de etanol absoluto. Piltrou-se reaccional e evaporou-se ate à secagem. Repartiu-se

T entre água e cloreto de metileno (2 x). Combinaram-se fe. madas de cloreto de metileno e extrairam-se com água. L -se as camadas de cloreto de metileno, filtraram-se e & ram-se ate se obter um solido (30,8 g; 94,5 $). Recristalizou

-se uma amostra mistura resíduo as caSecaram evapora de 2,4 g no seio de metanol e de água, para se obter um sólido vou-se com água

1,8 g do composto, p.f.

Análise: Calculado para amarelo, 0 qual se recolheu por filtração, la e secou-se sob vácuo intenso,

101°-103°C.

para se obter

Epcontrado ^C13^H13^N3°3^{: C}’ ^60,23í : C, 59,99;

H, 5,05; N,16,21

H, 5,26; N,16,18 —64— j Preparação 39 ¹¹

Hidrato do éster etílico de N-/~3-/(5-bromo-2-furanil-carbo; nil)amino _/-2-piridinil_7-glicina /1:1,7

í

Fuma atmosfera de azoto, adicionaram-se, gota a go ta e simultaneamente, trietilamina (32,12 g; 0,32 mole) e cio reto de 5-bromo-furanoílo (7U,0 g; 0,33 mole) em tetrahidrofu rano (200 ml), a uma solução agitada e arrefecida de éster etílico de N-Z (3-amino)-2-piridinil_7-glicina (0,318 mole), em tetrahidrofurano seco (aproximadamente 1 1) recentemente preparada por redução do éster etílico de N-Z (3-nitro)-2-piridinil.Τ'-glicina (71,95 g; 0,318 mole) com paládio em carvão a 5$, à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, numa atmosfera de azoto, durante a noite e evaporou-se o dissolvente a pressão reduzida. Repartiu-se o resíduo entre água e acetato de etilo, separaram-se as camadas e extraiu-se novamente a camada aquosa com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas lavaram-se com uma solução saturada de cloreto de sódio e com água. Secou-se sobre sulfato de magnésio, tratou-se com carvão vegetal e fil07..···'- trou-se o dissolvente a pressão reduzida, para se obter um re síduo que pesava 115,5 g (99$). Recristalizou-se uma amostra de 5,0 g, duas vezes, no seio de álcool isopro-pílico/água e secou-se sob vácuo intenso durante a noite, para se obter

3,14 g do composto em epígrafe; p.f. 78°-81°C.

Análise: Calculado para C-^H-^N^O^Br: C, 43,54; H, 4,18;

N, 10,88

Encontrado : C, 43,47; H, 4,18;

N, 10,62

Preparação 40

Éster metílico de (R)-N-(3-nitro-2-piridinil)-alanina

Jez-se o refluxo, durante a noite, numa atmosfera de azoto, de uma suspensão de 2-oloro-3-nitro-piridina (37,76 g; 0,239 mole), cloridrato de éster metílico de (R)-alanina (50 g; 0,358 mole) e trietilamina (60,3 g; 0,597 mole) em metanol (370 ml). Eliminaram-se os dissolventes a pressão reduzida e triturou-se o sólido resultante no seio de acetato de etilo (300 ml), filtrou-se e lavou-se com acetato de etilo adicional.0 filtrado e os produtos de lavagem combinaram-se e lavaram-se uma vez mais com água. 0 produto da lavagem aquo so extraiu-se com acetato de etilo e lavaram-se as camadas or gánicas combinadas, diversas vezes com água, secaram-se sobre sulfato de sódio, filtraram-se e evaporaram-se a pressão redu zida, para; se obter um óleo que pesava 45,6 g (85%). A eluição de uma porção do óleo com tetrahidrofurano/hexano 1:6, através de uma coluna de gel de sílica, proporcionou 3,2 g de produto, após evaporação do dissolvente. A secagem de uma porção do sólido, sob vácuo intenso, à temperatura ambiente, proporcionou 0,98 g do composto em epígrafe, p.f. 39°-4O°C. Análise: Calculado para CyHjjN^O^: C, 48,00; H, 4,92; N, 18,66

Encontrado : C, 47,90; H, 4,90; N, 18,54

Preparação 41

Éster etílico de N-(3-nitro-4-piridinil)-glicina

Numa atmosfera de azoto, tratou-se com trietilamina (4,6 ml; 0,033 mole), numa mistura de 4-cloro-3-nitropiri-66metileno combinados secaram-se sobre evaporou-se até à secagem. 0 espectro 26$ de produto, sendo o restante o mate tratou de gli y

k

/. dina (5,3 g; 0,033 mole) e oloridrato de glicinato de etilo (4,67 g; O»O33 mole) em 50 ml de tetrahidrofurano. Deixou-se a mistura reaccional em agitação a temperatura ambiente duran it · ' , c te 1 1/2 horas, antes de se tratar com triétilamina adicional í# ^J |Mi· .

* (4,6 ml; 0,033 mole). Evaporou-se o tetrahidrofurano e repartiu-se o resíduo entre água e cloreto de metileno. Separou-se fei . .

t.' a camada aquosa e extraiu-se com cloreto de metileno. Os ex1/.....

| traotos de cloreto de sulfato de magnésio e de BMN indicou apenas rlal de partida.

Dissolveu-se 0 resíduo em 50 ml de dioxano e -se com tMetilamina (9,2 ml; 0,066 mole) e oloridrato cinato de etilo (4,67 g; 0,033 mole). Deixou-se a mistura reaccional em agitação à temperatura ambiente durante a noite. Repártíu-se a mistura reaccional entre água e cloreto de metileno. Separou-se a camada aquosa e extraiu-se com cloreto V de metileno (2 x). As camadas de cloreto de metileno combinafeipi·'· αΊ' ; . -.ψ $ > das extrairam-se com água, secaram-se sobre sulfato de magneΓ’ sio e evaporam-se até se obter um óleo. Purificou-se uma por/'? '. li ção do óleo por cromatografia em fase líquida (gel de sílica) ji» ΗΓ·ι» . ' ' ^f e eluiu-se com acetato de etilo/hexano (1:1). A fracção aprot. priada obtida por cromatografia em camada fina (CCF) (acetato de etilo) evaporou-se até se obter um óleo que se cristalizou. Secou-se o solido sob vácuo intenso durante 0 fim de semana, ' J

J. para se obter um solido amarelo, 1,1 g, p.f. 81.5 -83 C. 0 ren dimento tofal por HPLC e por filtração em gel de sílica foi de 69$.

•I

k|\·:

Análise: Calculado para O^h^N^O^: C, 48,00; H, 4,92; N,18,66

Encontrado : C, 48,11; H, 4,95; N,18,9O

Preparação 42

Éster etílico de N-Z”3-Z”(5-metil-2-tienilcarbonil)amino _7-2-piridinilJ7-glicina a gota e cloreto uma somistura reaccional evaporou-se o diso resíduo entre camadas e extraiu*{K Sé se das ção ção

Fuma atmosfera de azoto, adicionou-se gota simultaneamente, trietilamina (31,41 g; 0,311 mole)e de 5-metil-2-tiofeno-carbonilo (50 g; 0,311 mole), a luçSo agitada e arrefecida de éster etílico de N-/^-(3-amino)-2-piridinÍl~7-glicina (0,296 mole) recentemente preparada por redução em paládio/carvão, de éster etílico de N-/^-O-nitro )-2-pirldinil _7-glicina (66,98 g; 0,296 mole) em tetrahidrofurano seco (aprox. 1 1). Agitou-se a à temperatura ambiente durante a noite e solvente a pressão reduzida. Repartiu-se água e aceiato de etilo, separaram-se as novamente a camada aquosa com acetato de etilo. As camaorgânicas combinadas lavaram-se duas vezes com uma solude hidróxido de potássio a 5%, duas vezes com uma solusaturada de bicarbonato de sódio e duas vezes com água.

Secaram-se sopre sulfato de magnésio, trataram-se com carvão vegetal, filtraram-se e evaporaram-se a pressão reduzida, para * se obter .95,3 g de um sólido acastanhado em rendimento quanti f tativo. Dissolveu-se uma porção de 1,5 g do solido em etanol ·< absoluto quente, filtrou-se enquanto quente, e levou-se até ^!-, ao seu ponto de turvação por adição de água. 0 arrefecimento Q Sté à temperatura ambiente proporcionou um sólido que se reco — IgB por filtração, lavou-se com água e secou-se sob vácuo in—68— tenso à temperatura ambiente durante 1,11 g do composto em epígrafe, p.f. Análise: Calculado para C-^^H^yN^O^S:

a noite, para se obter 112°-115°C.

C,

N,

Encontrado

C,

56,41; H, 5,36;

13,16

56,68; H, 5,36; N,

N,

13,02

Preparação 43

N,N-dimetil-2-/~(3-nitro-4-piridinil)amino J^-acetamida

Adicionou-se dimetilamina condensada (20 ml), em diversa» porções, a uma solução de éster etílico bruto de N-(3-nitro-4-piridinil)-glicina (4,0 g; 0,018 mole) em etanol absoluto (10 ml). Deixou-se a mistura reaccional em agitação à temperatura ambiente durante o fim de semana. Diluiu-se a mistura com éter de pètróleo e recolheu-se o sólido por filtração. Dissolveram-se 3 g de sólido em tetrahidrofurano, filtrou-se e diluiu-se com éter isopropílico para se obter um sólido amorfo escuro que se filtrou. 0 filtrado foi ainda diluido com éter do petróleo e colocou-se no congelador, para se obter um sólido cristalino óõr de laranja escuro. Dissolveu-se o sólido (2,5 g) em cloreto de metileno, tratou-se com Florisil Cf e evaporou-se o filtrado até se obter um sólido amarelo, o qual se secou sob vácuo intenso a 70°C, para se obter 1,8 g (45%), p.f. 142°-143°C.

Análises Calculado para C, 48,21; H, 5,39; N,24,99

Encontrado : C, 48,03; H, 5,36; N,24,89

Preparação 44

Éster etílico de N-Z~3-Z~ (4-fluor-benzoíl)amino_7-2-piridinil J-glicina

Kuma atmosfera de azoto, adicionou-se gota a gota e simultãneamente, trietilamina (31,8 g; 0,315 mole) e cloreto de 4-fluoro-benzoílo (50 g; 0,315 mole) a uma solução agitada e arrefecida de éster etílico de N-/“(3-amino)-2-piridinilJ-glicina (0,33 mole) recentemente preparada através de redução com paíádio/carvão do éster etílico de N-/~(3-nitro)-2-piridinil_7-glicina (75,3 g; 0,33 mole) em tetrahidrofurano . A seco (aproi. 800 ml). Agitou-se is·-.:·· ratura ambiente durante a noite a pressão reduzida. Repartiu-se etilo (300 ml) e água (300 ml), mistura reaccional à tempeevaporou-se o dissolvente resíduo entre acetato de filtrou-se o material insolúvel, separaram-se as camadas e extraíu-se a camada aquosa noii.:. ·.

vamente com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas lavaram-se três vezes com água, secaram-se sobre sulfato de ·' · magnésio , trataram-se com carvão vegetal, filtraram-se e evaposam-se, para se obter 76,8 g de sólido bruto (77 % de rendi mento). Recristalizou-se uma porção de 6,8 g de sólido no seio de áloool isopropílico e de agua, para se obter 5,63 g do com 127°-128,5°C.

posto em epígrafe, p.f.

Analise: Calculado para

Encontrado °16^H16^K3^O3^P:

c,	60,56;	H,	5,08;
N,	13,24
c,	60,19*,	H,	5,10;
N,	13,09

Preparação 45

Seguindo o procedimento da preparação 33, mas subs|L !F tituindo a 2,3-diaminopiridina pelos compostos seguintes:

a. 2,3-diamino-4-cloro-piridina (C.A. 72, 12687d), b# 2,3-diamino-5-cloro-piridina (C.A. 72, 78970x),

c. 2,3-diamino-4,6-dicloro-piridina (C.A. 72, 12687d), d* 2,3-diamino-5-nitro-piridina (C.A. 72, 3431n),

e. '2,3“diamino-6-metoxi-piridina (C.A. 72, 614O8x),

f. 2>3Sdiamino-5,6-dicloro-piridina (C.A. 54, 5683d),

g. 2,3-diamÍno-5-bromo-piridina (C.A. 61, 651a),

h. 2,3-diamino-6-oloro-piridina (C.A. 61, 7763d),

i. 2,3-piriãina-diamina-4-metil-piridina (patente de invenção americana n^. 3,985,891),

2,3-piridina-diamina-5-metil-piridina (patente de invenção americana n2. 3,985,891), e

k. 2f3'-piridina-diamina-6-metil-piridina (patente de invenção n^. 3,985,891).

obtiveram-se:

a. 2-(4-clorofemil)-7-cloro-3H-imidazo £ 4,5-b_7piridina,

b. 2-(4-clorofeni])-6-cloro~3H-imidazo /*4,5-b_7piridina,

o. 2-(4-clorofenil)-5,7-dicloro-3H-imidazo / 4,5-b_7 /piri^ina,

d. J2-(4-cloro£enil)-6-nitro-3H-imidazo /4,5-b _7piri- dina, e« 2-(4-clorofenil)-5-metoxi-3H-imidazo /4,5-b7piridina,

f. 2-(4-olorofenil)“5,6-dicloro-3H-imidazo/ 4,5-b^/piridina,

g. 2-(4-clorofenil)-6-bromo-3H-imidazo/4,5-b_7piridina,

h. 2-(4-clorofenil)-5-cloro-3H-imidazo/”4,5-b_7piridi- na,

1·	2-(4-clorofenil)-7-metil-3H-imidazoZ~4,5-b J7piridi- na,
j ·	2-(4-clorofenil)-6-metil-3H-imidazo/~ 4,5-b _/piridi- nay e
k.	2-(4-clorofenilJ-S-metil-jH-imidazo/4,5-b _7piridina. Preparação 46 Seguindo o procedimento da preparação 33 mas subs-

tituindo a 2,3-diaminopiridina pelos compostos seguintes:

& ·	3,4-diamino-2-metoxi-piridina (C.A. 75, 62924m),
b·	3,4-diamino-5-bromo-6-cloro-piridina (C.A. 58, 5676a),
c.	3,4-diamino-piridina (C.A. 66, 75975t),
d.	3,4-diamino-2-cloro-piridina (C.A. 63, 5628e),
e.	3,4-diamino-2,b-dicloro-piridina ¢3.A. 63, 5628e),
f. g·	3,4>»diamino-5-nitro-piridina (C.A. 62, 16231h), 3,4-diamino-6-bromo-2-cloro-piridina (C.A. 58, 5676a),
h.	3,4-diamino-5-oromo-piridina (C.A. 58, 5675h)re
i·	4,5~diamino-2-cloro-piridina (C.A. 63, 5628e).

obt Ifreram-se:

a.	2-(4-oloro-fenií>-4-metoxi-3H-imidazo/~ 4,5-c_7piri- dina,
b.	?-(4-cloro-fenil)-6-cloro-7-bromo-3H-imidazo/~ 4,5-c_7 j>iridina,
c.	2-(4-oloro-feni])-3H-imidazo^ 4,5-c ypiridina,
d.	2-(4-cloro-fenil)-4-cloro-3H-imidazoZ' 4,5-c _7piri- dina,
e.	2-(4-cloro-fenil)-4,6-dicloro-3H-imidazoZ_4,5-c_/ /piridina,

f. 2-(4-cloro-fenil)-7-nitro-3H-imidazo/” 4,5-cJ7piri||· ' dina, g» 2-(4-cloro-fenil)-4-cloro-6-bromo-3H-imidazo f Z~4,5-c _7piridina,

h. 2-(4-cloro-fenil)-7-bromo-3H-imidazo/^r”4,5-c _/piri- //' dina e

-¹¹ : i ^:

i. 2-(4-cloro-fenil)-6-cloro-lH-imidazo/4,5-c_/piri- |W·· dina.

W-.yí«y »· Preparação 47

Seguindo o procedimento da preparação 1 mas substituindo a 2-cloro~3-nitropiridina pelos compostos seguintes:

a. 2-cloro-3-nitro-4-metil-piridina (C.A. 94, 15636b),

b. 2-cloro-3-nitro-5-metil-piridina (C.A. 89, 6192y),

:.ιϊ·

c. 2-cloro-3-nitro-6-metil-piridina (C.A. 89, 43O36w),

d. 2-cloro-3-nitro-5,6-dimetil-piridina (C.A. 90,

121359r),

e. 4-cloro-6-dietil-amino-2-metil-5-nitro-piridina i (C.A. 88, 6799Í),

f. 4-cloro-2-metil-3-nitro-piridina (C.A. 91, 20266y)e

g. 2-cloro-6-metoxi-3~nitro-piridina (C.A. 77, 148422g). obtêm-se:

a. Éster etílico de N-(4-metil-3-nitro-2-piridinil) glicina, ,, b. Éster etílico de N-(5-metil-3-nitro-2-piridinil) glicina,

c. Éster etílico de N-(6-metil-3-nitro-2-piridinil) glicina,

d. Éster etílico de N-(5,6-dimetil-3nitro-2-piridinil) glicina

f.

β·

B|ter etílico de N-(6*dietil-amino-2-metil-5-nitro-4-piridinil)-glicina,

Bster etílico de N-(2-metil-3-nitro-4-piridinil)glicina_z e

Éster etílico de N-(6-metoxi-3-nitro-2_piridinil)glici na

Seguindo o procedimento da preparação 13 mas substituin éster etílico de N-(3-nitro-2-piridinil)-glicina pelos compostos seguintes:

do ο

a.

Bater etílico de

N-(4-metil-3-nitro-2-piridinil)glicib.

na,

Bster etílico de

N-(5-met il-3-nitro-2-piridinil)gliçic.

na,

Bster etílico de

N-(6-metil-3-nitro-2-pirid.inil )glici

d.

na,

Bster etílico de

N-(5,6-dimetil-3-nitro-2-piridinil)gli

f.

g.

cina,

Éster etílico de

N- (6-diet il-amino-2-met il-5-nitro-4piridinil)glicina, Bater etílico na, e

Bster etílico de de

N- ( 2-met il-3-nitro-4-piridinil )gliciN-(6-metoxi-3-nitro-2-piridinil)glicina.

obtlwse:

a.

de

Bater etílico -2-piridinil_7gíicina,

N-/~3-(4-cloro-benzoíl-amino )-4-metil-

b. Éster etílico de N-/”3-(4-cloro-benzoíl-amino )-5-metil-

-2-piridinil_/glicina,

c. Éster dtílico de N-/~3-(4-cloro-benzoíl-amino )-6-metil-

-2-piridinil _/glicina, d· Ester etílico de N-/~3-(4-cloro-benzoíl-amino )-5,6-dimetil-2-piridinil /glicina,

e. Éster etílico de N-/”5-(4-cloro-benzoíl-amino )-6-dietil«tnino-2-metil-4-piridinil _/glicina

f. 3-(4-cloro-benzoíl-amino )-2-metil-4-piridinil_7glicina e

g. K-Z~3-(4-cloro-benzoíl-airiino )-6-petoxi-2-piridinilJglicina.

Preparação 49

Bater metflico de (R)-N-/3-/ (4-clorobenzoíl )amino/—2-piridinil J^-alanina

Hidrogenou-se uma solução de éster metílico de (R)-N-(3-nitro-2-piridinil)-alanina (21,0 g; 0,0933 mole) em tetra—· hidrofurano (300 ml), sobre paládio em carvão a 5% (2,1 g), con servando a temperatura da solução aproximadamente à temperatura ambiente. A solução do produto de redução arrefeceu-se num banho de gelo e secou-se sobre sulfato de magnésio, numa atmosfera de azoto. Filtrou-se a solução e adicionou-se, gota a gota e simul tÉneamente, cloreto de 4-clorobenzoílo (17,2 g; 0,0982 mole) e trietilamina (9,9 g; 0,0982 mole) à solução agitada e arrefecida. Depois de se agitar, à temperatura ambiente, durante a noite, eli. minaram-se os dissolventes a pressão reduzida e repartiu-se o r£ síduo entre acetato de etilo (200 ml) e água (200 ml). Separam-se

as camadas e extraiu-se a camada aquosa novamente com acetato de etilo (100 ml). As camadas orgânicas combinadas lavaram-se 3 vezes com água, secaram-se sobre sulfato de magnésio, trata rara-se cora carvão vegetal, filtraram-se e evaporaram-se, para se obter 30,9 (9930 de produto. Dissolveu-se uma porção de 3,5 g de produto em álcool isopropílico quente, tratou-se com carvão vegetal e filtrou-se ainda quente. Adicionou-se éter de petróleo à solução fria e sob agitação, pricipitando um sólido que se re colheu por filtração e se secou sob vácuo intensq para se obter 0,68 g do composto em epígrafe, p.f; 125°-134° C.

Análise: Calculado para Cj^gN^Cl: C, 57,58; H, 4,83; N, 12,59 fticontrado : C, 57,52; H, 4,85; N, 12,52

Preparação 50

Hidrato de 4-Cloro-N-(4-clorobenzoíl )-N/4-/Z~2-(dimetilamino)= *^<ísoxoetil J^amino J^-l-piridinil J^benzamida /1:1 J

Hidrogenou-se uma mistura de N, N-dimetil-2-/^- (3-nitro-4-piridinil)aminoJL-acetamida (11,0 g; 0,05 mole) e paládio em carvão a 5$ como catalisador (1,1 g) em 250 ml de tetrahidrofurano, num pequeno equipamento de Parr e aqueceu-se até 50° C. Aqueceu-se a mistura reaccional com metanol e filtrou-se através de uma almofada de Celite. Lavou-se a almofada com metanol em ebulição. Evaporou-se o filtrado até se obter um sólido. Dissol veur-se o sólido em acetonitrilo (500 ml) e tratou-se com cloreto de jHClorobenzoílo (5,97 ml; 0,047 mole) e com trietilamina (6,52 ml; 0,047 mole). Agitou-se a mistura reaccional à tempera tura ambiente, durante a noite. Filtrou-se a mistura reaccional

-Ίδ-

N, 11,45 : C, 56,03; H, 4,47;

N, 11,55 secagem, para se obter e evaporou-se o filtrado. Repartiu-se o resíduo sólido entre cio. reto de metileno e água ( 2x). A camada de cloreto de metileno secou-se e evaporou-se até à secagem. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo, tratou-se com carvão vegetal, filtrou-se atra vés de una almofada de Celite e concentrou-se. Recolheu-se o pre. cipitado cristalino por filtração, lavou-se com éter isopropílico e secou-se a 50° C sob vácuo intenso, para se obter 4,65 g de sólidos (40%); p.f. 175°-Γ7β° C

Análise: Calculado para 0₂3^Η20^Ν4⁰3⁰¹2·^Η2^0ί C, 56,45; H, 4,53;

Sncontrado $ Evaporou-se o filtrado até à

9,24 g do composto em epígrafe bruto.

Preparação 51

4-cloro-N-/”2-/ (2-hidroxi-2-feniletil )a-ino y^-l-piridinil y-ben samida

If’··.

—---------'--------------------------------------^L Hidrogenou-se uma mistura de ?<-Z~(3-n.itro-2-piridinil atninoHnetil _Tbenzeno-metanol(30,8 g; 0,12 mole) e do catalisador paládio sm carvão a 5%, em 450 ml de tetrahidrofurano, numa garrafa de Parr grande em vidro, à temperatura ambiente. Secou-se a mistura reaccional sobre sulfato de magnésio e filtrou-se através de uma almofada de Celite. Adicionou-se, gota a gota e simultaneamente, cloreto de g-clorobenzoílo (15,1 ml; 0,12 mole) e trietilamina (16,5 ml; 0,12 mole) ao filtrado agitado a 12°-l!fc — , ,—

(banho de gelo-água) e deixou-se a mistura em agitação à temperatura ambiente durante a noite. Piltrou-se a mistura reaccional e evaporou-se o filtrado até à secagem. Repartiu-se o resí duo entre cloreto de metileno e água. Separou-se a camada de cloreto de metileno e extraíu-se com água ( i,X).Sçarou-oe a camada leno, secou-ee e evaporou-se até à secagem, síduo numa coluna de gel de sílica (400 g) eluindo-se com aceta to de etilo a 50% hexanos a 50%. Colheita totais 18^2 g (41,6% de rendimento ). Re cristalizou-se uma amostra de 5 g no seio de acetato de etilo/hexanos, para se obter 2,71 g de um sólido;

>° C.

lx), com hidróxido db de cloreto de metiPu.rificou-se o rep.f. 157°2159'

R'

Análises Calculado para ^C2O^H18^N3°2^Clí η+·.γ*α.Λ λ ·

Bncontrado

C, 65,31; H, 4,93; N,ll,42

C, 65,19; H, 4,95; N,ll,41

Preparação 52 íster etílico de N-(6-cloro-3-nitro-2-piridinil)glicina

ΛΑ uma suspensão de 2,6-dicloro-3-nitropiridina (1,0 g; 0,00513 mole) e cloridrato do éster etílico de glicina (0,725g; 0,00518 mole) em etanol absoluto (10 ml), adicionou-se trietilamina (1,05 g; 0,0104 mole. Agitou-se a solução resultante duran te a noite, à temperatura ambiente, numa atmosfera de azoto. Adi ciónou-se uma porção adicional de etanol absoluto (10 ml) e filtrou-se a suspensão. Lavou-se o sólido com porçães de 3-10 ml de ^;ί''· .í etanol absoluto. 0 filtrado combinado e os produtos de lavagem evaporaram-se a pressão reduzida, à temperatura ambiente, para se obter um sólido amarelo que se triturou no seio de água

-(0-

(30 ml), recolheu-se por filtração e lavou-se com água adicional. Recristalizou-se o sólido no seio de éster isopropílico/éter de petróleo leve e purificou-se o sólido resultante por cromatogra, fia em coluna (10 g de gel de sílica) sendo o dissolvente de eluição uma mistura de éter isopropílico/éter de petróleo leve lll. Recristalizou-se a fracção apropriada no seio de éter isopropílico e secou-se sob vácuo intenso, para se obter o composto em epígrafe; p.f. 77,5°-8o° C

Análises Calculado para C_gH₁₀N₃0₄Cl: C, 41,63; H, 3,88, N,16,18 Bncontrado s C, 41,61; H, 3,85; N,16,10

Preparação 53

Éster etílico de N-/(6-cloro-3-/~(4-clorobenzoíljamino J^-2-piridinil_7-glicina

Hidrogenou-se uma solução de éster etílico de N-(6-cloro-3-nitro 2-piridinil)-glicina (5,0 g; 0,0193 mole) em tetra-hidrafurano (100 ml) sobre dióxido de platina (0,5 g), à temperatura ambiente. Depois de terem sido absorvidos 2/3 da quantidade teórica de hidrogénio, filtrou-se a mistura e adicionou-se uma porção fresca de dióxido de platina (0,5 g). A hidra genação prolongou-se até a quantidade teórica de hidrogénio ser absorvida. Arrefeceu-se a mistura reaccional com gelo, secou-se sobre sulfato de magnésio e filtrou-se. Adicionou-se, gota a go, ta e siàultàneamente, trietilamina (2,05 g; 0,0203 mole) e cloreto de 4-clorobenzoilo (3,55 g; 0,0203 mole) à solução agitada e arrefecida. Depois de se agitar à temperatura ambiente, durante 1,75 horas, evaporou-se a mistura a pressão reduzida e repaiv ” I J—

tiu-se entre água (100 ml) e acetato de etilo (100 ml). Separaram-se as camadas e extraíu-se novamente a camada aquosa com ace, tato de etilo. As camadas de acetato de etilo combinadas lavaram -ae 3 vezes com uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio trataram-se com carvão vegetal, filtraram-se e evaporaram-se a pressão reduzida. Dissolveu-se o sólido resultante em álcool isopropílico quente, filtrou-se a quente e arrefeceu-se até à temperatura ambiente, para se obter um sólido que se recolheu por filtração e se lavou com éter iso propílioo, para se obter 2,2 g do composto em epígrafe (31$ de rendimentõ). Dissolveu-se uma porção de 0,5 g em álcool isopropílico quente, filtrou-se a quente, adicionou-se éter isopropílico e arrefeceu-se a mistura. Filtrou-se a suspensão resultante, evaporou-se o filtrado a pressão reduzida e recristalizou-8é o resíduo no seio de álcool isopropílico/água e'secou-se sob vácuo intenso a 60° C, para se obter 0,37 g do composto em epí-

grafe, p.f. 157°-158,5°	C.
Análise: Calculado para	°16Η15Ν3Ο3σΐ2:	c,	52,19; H, 4,11,
		N,	11,41
Encontrado	• •	c,	52,28; H, 4,05;
		N,	11,09
	Exemplo 1

Xcido 2-(4-cloro-2-piridinil)-3H-imidazo/4,5-b Tpiridina-3-acético

Aqueceu-se ao refluxo, durante 1/2 hora, uma mistura de éster etílico do ácido 2-(4-cloro-2-piridinil )-3H-imidazo

/~4_t5-by|iridina-3-acético (1,6 g; 0,005 mole) e de hidróxido de sódio esmagado (0,2 g; 0,005 mole) em etanol aquoso (5 ml de água e 4 ml de etanol). Diluíu-se a mistura reaccional com água (10 ml) e extraíu-se com éter (2x). A camada aquosa acidificou-se com ácido clorídrico 3N. Recolheu-se o precipitado lavou-se com água < secou-se sobre vácuo intenso a 50° C durante a noite, para se obter 0,84 g de cristais, p.f. 218°-22O° C com decomposição.

Análise: Calculado para: C^H^N^OgCl: C, 54,09, H, 3,14 N,19,41 áacontrado .._F : 0,53,94; H, 3,23; N, 19,09

Exemplo 2

Acido 2-(4-clorofenil)-3H-imidazo/~4,5-b_7piridina-3-acético

Durante 45 minutos, fez-se o refluxo de uma mistura de 14,6 g (0,04 mole) de éster etílico do ácido 2-(4-clorofenil)-3H-imidazo/^r4,5-b_Tpiridina-3-acético, 2,9 g (0,073 mole) de grânulos de hidróxido de sódio, e 150 ml de etanol/água (1:1). Verteu-se a mistura reaccional em 250 ml de água, acidificou-se com ácido fcidroclórico concentrado e filtrou-se, para se obter

12,8 g (97%) de um sólido branco. Recristalizou-se uma porção de 2 g no seio de metanol/água, para se obter 1,2 g de agulhas brancas; p.f. 271°-273° C, com decomposição.

Análise: Calculado para: C₁₄H_1ON₃O₂C1: C, 58,45; H, 3,50; N, 14,61 lheontrado : : C, 58,30; H, 3,50; N, 14,57

-ΟΧExemplo 3

Acido 2-(2-olorofenil)-3H-imidazo/~4,5-bypiridina-3-acético

Durante 1 hora, fez-se o refluxo de uma mistura de

9,7 g (0,0308 mole) de éster etílico do ácido 2-(2-clorofenil)-3H-imidazo-/~4,5-b_7-piridina-3-acético, 2,5 g (0,0339 mole) de hidróxido de sódio (grânulos) e 100 ml de etanol/água (1:1). Evaporou-se o etanol e extraíu-se a solução aquosa residual com cloreto de metileno (2x30 ml). Acidificou-se a camada aquosa com ácido hidroclórico concentrado e filtrou-se. 0 produto da filtra gem recristalizou-se no seio de etanol/água, para se obter 7,0g (79^)· Recristalizou-se uma porção de 2,0 g no seio de etanol/' /éter isopropílico, para se obter agulhas brancas; p.f. 227°-228° C.

Análise: Calculado para O^H^N^Cl: C,58,45;H, 3,50;N, 14,61

Bicontrado : C,58,55;H, 3,54;N, 14,54

Exemplo 4

Acido 2-(3-clorofenil)-3H-imidazo/~4,5-b_/piridina-3-acético

/....«.J·......·!.-.·—— n., ---------- -------------------------------- -----------------------------—---------------------------------------------Durante uma hora, fez-se 0 refluxo de uma mistura de éster etílico do ácido 2-(3-clorofenil)-3H-imidazo/”4,5-bJZpiri dina-3-acético (6,0 g; 0,019 mole), grânulos de hidróxido de sódio (0,9 g; 0,023 mole), e 50 ml de etanol/água (2:1). Arrefe ceu-se a mistura reaccional e evaporou-se 0 etanol in vacuo. Diluiu-se a mistura aquosa residual com água (40 ml) e extraíu-se com éter dietílico (2x25 ml). Acidificou-se a porção aquosa com ácido hidroclórico concentrado, até se obter um pH entre 5-6.

-82·

Depois de se ter completado a precipitação, recolheu-se o sólido por filtração, obtendo-se 5,9 g (100$). A recristalização no seio de etanol, proporcionou 4,7 g de agulhas cor de creme;

p.f. 214°-216° C

Exemplo 5

Ácido 2-(3-fluorofenil)-3H~imidazo2~4,5-b_7piridina-3-acético

Durante 40 minutos, aqueceu-se a 195° C uma mistura de éster etílico de (3-fluorobenzoíl )ámino _/-2-piridinily-glicina (20,44 g; 0,065 mole), e etilenoglicol (75 ml). Adicionou-se água à mistura reaccional arrefecida e recolheu-se o sólido por filtração. Fez-se uma suspensão do sólido em água (2 x 100 ml) e recolheu-se por filtração, para se obter 17,75g de éster etílico do ácido 2-(3-fluorofenil)-3H-imidazo/^_4,5-b J pit±dina-3-acético bruto. Durante uma hora, fez-se o refluxo de uma porção desse sólido (6,0 g; 0,02 mole), em conjunto com grã nulos de hidróxido de sódio (0,9 g; 0,0231 mole), e 50 ml de etanol/água (1:1). Evaporou-se o etanol. Arrefeceu-se a mistura

com água (50 ml) e extraíu-se com éter die tílico (2 x 25 ml). Acidificou-se a porção aquosa para um pH igual a 3 com ácido hidroclórico concentrado. Depois de se ter completado a precipitação, recolheu-se o sólido por filtração. Fez-se uma suspensão do produto de filtragem em etanol e filtrou -se, para se obter 4,94 g (91$). A recristalização de uma amostra de 1,2 g no seio de tetrahidrofurano proporcionou 1,1 g de

um solido branco sujo; p.f. 243°-245° C, com decomposição.

Análise: Calculado para C, 61,99; H, 3,72; N, 15,49

Encontrado ; C, 61,95; H, 3,73; N, 15,44

Exemplo 6

Acido 2-(4 -bromofenil)-3H-imidazoZ~4,5-b _/piridina-3-acético

Durante uma hora, fez-se o refluxo de uma mistura de éster etílico do ácido 2-(4-bromofenil )-3H-imidazo/”4,5-b _7pir_i dina-3-acético (7,00 g; 0,0194 mola), grânulos de hidróxido de sódio (0,88 g; 0,0220 mole) e etanol a 95% (100 ml).

Arrefeceu-se a mistura reaccional e filtrou-se. Dissol veu-se o produto da filtragem (7,3 g) em água quente, acidificou -se com ácido hidroclórico concentrado e arrefeceu-se. 0 precipitado sólido recolheu-se por filtração e o produto da filtragem lavou-se com água para se obter 5,6 g (87%)de cristais. A recria talização no seio de tetrahidrofurano/jjjetanol proporcionou 5,4 g de agulha» brancas, p.f. 264-267° C.

Análise: Calculado para: C^H^NjOgBr: C,5O,63; H,3,O3; N, 12,65 Encontrado : C,5O,38; H,2,97; N, 12,70

Exemplo 7

Ácido 2-(4“fluoro-fenil)-3H-imidazozf4,5-b_7piridina-3-acético

Durante duas horas, fez-se o refluxo de urna solução de éster etílico de N-Z3-/(4-fluoro-benzoíl)a^ino _7-2-piridinil J-glicina (70,0 g; 0,2205 mole) em etilenoglicol, arrefeceu-se e

*· í/w’

eliminou-se 14% da solução, à solução remanescente (0,19 mole), adicionaram-se 88 ml de água e grânulos sólidos de hidróxido de potássio (21,4 g|; 0,38 mole). Aqueceu-se a solução a refluxo durante mais 1 1/4 hora, filtrou-se sobre gelo e água (21) e aci dificou-se com ácido hidroclórico 3 N. Recolheu-se o sólido re/4· ?^:

w...·. gv |// i Sí. >

sultante por filtração, lavou-se com água e secou-se sob vácuo intenso a 60° C durante a noite, para se obter 45,5 g do compos to em epígrafe bruto (88% de rendimento). Dissolveu-se uma porção de 3,5 g do sólido em metanol quente, filtrou-se ainda quen te e adicionou-se água até ao ponto de turvação. Apdao arrefecimento até à temperatura ambiente, recolheu-se o sólido precipitado e recristalizou-se novamente no seio de ™etanol/água, para se obter 2,0 g do composto em epígrafe, após secagem sob vácuo intenso a 50° C; p.f.>250° C.

Análise: Calculado para; C₁₄H_1ON₃O₂F: C, 61,99; H,3,72; N,15,49

Encontrado lf··'

C, 61,83; H,3,71; N,15,39 í Exemplo 8

Ácido 2-(3-bromofenil)-3H-imidazo_z/’4,5-b ypiridina-3-acético

Durante 2 horas, fez-se o refluxo de uma solução de |g-·· .

éster etílico de ácido 2-(3-bromofenil )-3H-imidazo/^r4,5-b _/piridina-3-acético (4,8 g; 0,0133 mole), etanol a 95% (50 ml), . ·.

grânulos de hidróxido de sódio (0,6 g; 0,014 mole), e água (5 ml). Evaporou-se o etanol e adicionou-se água (50 ml). Adicio nou-se, gota a gota, ácido acético glacial até se iniciar a precipitação (pH neutro). Recolheu-se o sólido precipitado por filtração e recristalizou-se no seio de etanol/tetrahidrofurano, para se obter 3,9 g (88% de rendimento ) de agulhas brancas;

t.

il· |/4 —

p.f. 247°-249° C.

Análise: Calculado para Ο-^Η-^θΝ-^Βχ·: C, 50,63; H,3,03; N, 12,65

Bicontrado : C, 50,70; H,3,02; N,12,80

Exemplo 9

Ácido 2-(2-piridinil)-3H-imidazo/~4,5-b_/piridina-3-acético

Durante 1 1/2 horas, fez-se o refluxo de uma solução de éster etílico do ácido 2-(2-piridinil)-3H-imidazo/~4,5-b/7 piridina-3-acético (18,0 g; 0,064 mole), grânulos de hidróxido de potássio (5,6 g; 0,100 mole), etanol a 95$ (250 ml) e água (10 ml), Evaporou-se a solução até se obter 1/3 do volume e depois diluiu-se com água (50 ml) e acidificou-se com ácido acético glacial. Adicionou-se água (200 ml) e filtrou-se a -istura depois da precipitação estar completa, obtendo-se 15,5 g (96$) de um sólido granular. A recristalização de uma porção de 2,0 g, por duas vezes, no seio de etanol/água, proporcionou 1,5 g de um sólido granular branco sujo; p.f. 224°-225° C com decomposição.

Análise: Calculado para C, 61,41; H,3,96; N, 22,04

Encontrado ; C, 61,28; H,3,94; N, 21, 98

Exemplo 10

Ácido 2-/^3-(trifluorometil )fenil ^-3H-imidazo/~4,5-b _/piridin&-3-acético

Durante 40 minutos, aqueceu-se ao refluxo u«a mistura de éster etílico de N-/”3-/’/^T3^trifluòròmetil)benzoíl_/amino J-

-2-piridin.il^-glicina (22,0 g; 0,06 mole) e de etilenoglicol (100 ml). Verteu-se a mistura reaccional em água (300 ml) e ar refeceu-se. Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com água (200 ml) e secou-se. Recristalizou-se o sólido no seio de éter isopropílico/tetrahidrofurano para se obter em duas colhei tas, 18,4 g (0,053 mole) de éster etílico do ácido 2-(3-trifluo rumetilfenil )-3H-imidazo/~4,5-b_/piridina-3-acético bruto. Duran te duas horas e meia fez-se o refluxo deste sólido em conjunto com grânulos de hidróxido de potássio (4,7 g; 0,084 mole), etanol a 95% (150 ml) e água (10 ml). Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e concentrou-se in vácuo. 0 resíduo dissolveu-se em água (100 ml) e extraíu-se com cloreto de metileno (2 x 30 ml). Acidificou-se a porção aquosa com ácido acético glacial e filtrou-se depois de se ter completado a pre cipitação^ Fez-se uma suspensão do produto da filtração em água (200 ml) e filtrou-se. Recristalizou-se no seio de tetrahidrofurano /éter isopropílico, para se obter 15,3 g (91%) de produto. íecristalizou-se uma amostra de 1,6 g no seio de tetra hidrofurano/éter isopropílico, para se obter 1,0 g de um sólido branco sujo; p.f. 240°-241,5^o C.

Análise: Calculado para C

C,56,08; H,3,12; N,13,O8

Encontrado : 0,55,72; H,3,16; N,12,76

Exemplo 11

Ácido 2-/‘4-(trifluorometil)fenil _/-3H-imidazo/’4,5-b_7piridina-3-acético

Durante 2 1/2 horas, fez-se o refluxo de uma solução |^!= «

de éster |tílico do ácido 2-/^_4-(trifluorometil )fenil _7“3H-imi(17,7 Si 0,051 mole), grânulos 0,080 mole), etanol a 95% (150 o etanol in vacuo, acidificoudazo/f 4,5-b- 7piridina-3-acético de hidróxido de potássio (4,5 g;

7. . · ml), e água (10 ml). Evaporou-se

-se o resíduo com ácido acético glacial e filtrou-se a mistura

Fez-se uma suspensão do produto da filtração em água (300 ml) e filtrou-se. Secou-se o produto da filtração (17 g) com ar e recristalizou-se no seio de etanol/água, para se obter 12,21 g (75%) de um sólido branco; p.f. 240°-241° C.

Análise» Calculado para í C, 56,08; H,3,14; N,13,O8

Èncontrado : C, 56,02; h,3,11; N,13,O7

Exemplo 12

Acido 2-(3,4-diclorofenil )-3H-imidazo/~4,5-b_7piridina-3-acétioo

Durante hora e meia aqueceu-se ao refluxo uma mistura de éster etílico de NB/~3-/”(3,4-diclorobenzoíl)amino_/-2-piridinil7-glicina (33 gt 0,09 mole) e 167 ml de etilenoglicol. De pois de arrefecer, adicionou-se hidróxido de potássio (8,4 g) em 40 ml de água e aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo, durante unja hora. Filtrou-se a solução para eliminado precipitado amarelo insolúvel, dilui-se o filtrado com 650 ml de água e açidifiçou-se com ácido clorídrico etanólico. 0 sólido que se formou recolheu-se por filtração, lavou-se com água e secou-se thB* vácuo intenso, primeiro a 50° C durante a noite e depois a 70° C durante um dia e meio para se obter 25,3 g (98%);

p.f. 248°*249° c.

Análise: Calculado para C-^H^OgClgí C, 52,20; H, 2,82; N,13,O4

Encontrado : 0,52,15; H,2,85; N,12,92

Exemplo 13

Ácido 2-(4-metoxifenil )-3H-imidazo/4,5-b _7piridina-3-acético

........... ... }.!. A ..n. .r.r , .......... ........................ .......... ------------------------------------- ---------- -------- .. ----------------------------------Durante uma hora e meia aqueceu-se ao refluxo uma mis tura de éster etílico de N-2^r3-Z”(4-metoxibenzoíl)amino_/^2-piridinil_/—glicina (32 g; 0,1 mole) e 167 ml de etilenoglicol. Depois de arrefecer, adicionou-se hidróxido de potássio (8,4g) em 40 ml de água e aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo, durante uma hora. Filtrou-se a solução para eliminar o precipi_ tado amarelo, diluíu-se o filtrado com 650 ml de água e acidificou-ee òom ácido hidroclórico 3 N. 0 sólido que se formou re colheu-se por filtração, lavou-se com água e secou-se sob vácuo intenso a 50° C durante a noite, para se obter 25,5 g (90,1% de rendimento ). Becristalizou-se uma amostra de 0,5 g no seio de etanol, recolheu-se por filtração, lavou-se com etanol frio e com água e secou-se sob vácuo intenso a 70° C durante dois dias, para se obter 0,47 g de cristais; p.f. 260°-263° C.

Análise: Calculada para ^15^13^30^: 0,63,60; H,4,63; N,14,83 Encontrado : 0,63,52; H,4,63; N,14,74

Exemplo 14

Ácido 2-(4-clorofenil)-3H-imidazo/~4,5-b_7piridina-3-propanóico

Fez-se 0 refluxo de éster etílico do ácido 3-/~Z”3-Z~ (4-clorobenzoíl )amino _/-2-piridinil _/amino ./-propanóico

-Ο^(142 gf 0*409 mole), em etilenoglicol (725 ml), numa atmosfera de azoto, durante duas horas, até se formar uma solução. Adi cio. nou-se hidróxido de potássio sólido (31,9 g; 0,57 mole) e água (125 ml) à solução quente e precipitou um sólido. Seguidamente fez-se o refluxo da suspensão durante mais 1,5 horas, verteu-se em gelo e água (2 litros) e acidificou-se com uma solução de ácido hidfóclórico 3 N. Recolheu-se sólido por filtração e secou -se sob vácuo intenso a 70° C para se obter 96,9 g de um sólido.

espectro Ή por N do sólido, mostrou que continha uma mistura do produto em epígrafe e de 2-(4-clorofenil )-3H-imidazo /~4,5-b_/piridina. Triturou-se o sólido no seio de piridina (500 ml) à temperatura ambiente e filtrou-se para eliminar a 2-(4-clorofenil)-3H-imidazo /~4,5-b JTpiridina. Lavou-se bem o só lido com água. Evaporou-se o filtrado e os produtos de lavagem a pressão reduzida, até se obter uma suspensão aquosa. 0 sólido recolheu-se por filtração e lavou-se com água para se obter 45,5 g de sólido (37$ de rendimento ). Dissolveu-se uma amostra de 2,0 g de sólido em metanol quente e filtrou-se a solução a quente. Ao arrefecer até à temperatura ambiente, precipitou um sólido.

O sólido recolheu-se por filtração e secou-se sob vácuo intenso à temperatura ambiente, para se obter 0,65 g de sólido; p.f.232^o-234° 0.

Análise: Calculado para: C-^H^N^OgCl^{: c}»59,71; H,4,01; N,13,93 Bicontrado : C,59,44; H,4,04; N,14,O5

( .*

Exemplo 15

Hidrato do ácido 2-(4-clorofenil)-lH-imidazo/’4,5-b_7piridina-l-acéticoZ~l:l J

Durante 2,5 horas, aqueceu-se ao refluxo uma ™istura de éster etílico do ácido 2-(4-clorofenil)-lH-imidazo/~4,5-b_7 piridina-l-acético (8,4 g; 0,027 mole) e hidróxido de potássio (2,25 g 0,04 mole) em etanol a 95% (75 ml) e água (5 ml). Evapo rou-se a mistura até á secagem. 0 resíduo dissolveu-se em água e acidificou-se com ácido acético glacial. 0 precipitado recolheu-se por filtração, lavou-se com água, e secou-se sob vácuo intenso durante a noite a 60° C, para se obter 7,4 g (95% de ren dimento). Dissolveu-se uma amostra de 1,4 g em aproximada™ente 450 ml de metanol em ebulição, e tratou-se co« Florisil(R)e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado e diluíu-se com água. Recolheu-se um precipitado cristalino por filtração, lavou-se com água e secou-se sob vácuo intenso a 60° C, durante 4 horas e depois, à temperatura ambiente, durante o fim de semana, para se obter 0,16 g de sólidos; p.f. 194°-196° C.

Análise: Calculado para: C₁₄H_1ON₃O₂C1.H₂O: C,55,OO;H,3,96;N,13,74 Encontrado ; C,54,95;H,3,98;N,13,45

Exemplo 16

Acido 2-(5™bromo-2-furanil)-3H-imidazo/'’4,5-b_7piridina-3-acético

Duraate duas horas, fez-se o refluxo de uma solução de éster etílico de 3-Z(5~bromo-2-furanilcarbonil)amino J-2-piridinilJ7glicina (110 g; 0,30 mole) em etilenoglicol (510 ml),

-atnuma atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a solução até a temperatu ra ambiente e adicionou-se água (100 ml) e grânulos de hidróxido de potássio (23,25 g; 0,41 mole). Fez-se 0 refluxo da solução durante mais 1,5 horas e depois filtrou-se, ainda a quente, sob gelo e água (2 litros). Adicionou-se uma solução de ácido hidro clórico 3N até a suspensão ficar ácida. Após agitação durante a noite recolheu-se 0 sólido por filtração e lavou-se com água. A maior parte do material húmido secou-se a 56° C durante a noite sob vácuo intenso, para se obter 79,5 g de material bruto (82$ de rendimento). Dissolveu-se uma porção (3,0 g de material húmido) em metanol quente, filtrou-se e arrefeceu-se até & temperatura ambiente. A adição de água provocou a precipitação de um sólido que se recolheu por filtração, lavou-se com água e secou-se e» vácuo intenso a 56° C, para se obter 1,59 g do comcomposto em epígrafe; p.f. 229°-231° C.

Análise: Calculado para C₁₂HgN₃O₃Br: 0,44,74; H,2,5O; N,13,O4 Encontrado : 0,44,83; H,2,42; N,12,92

Exemplo 17

Hidrato do ácido 2-(4-nitrofenil)-3H-imidazo/~4,5-bypi^ridina-3-acético Zl:lj7

Fez-se 0 refluxo de uma suspensão de éster etílico do N-Z3*Z14-nitrobenzoíl)amino _/-2~piridinil J^-glicina (47,4 g, 0,138 mole) em etileno-glicol (235ml), numa atmosfera de azoto, com agitação, durante 1,5 horas. Durante 0 aquecimento formou-se uma solução. Arrefeceu-se a solução e adicionou-se água (41,5 ml) t grânulos de hidróxido de potássio (10,6 g; 0,189 «ole).

-920 sólido precipitou-se, mas ao aquecer, formou-se novamente uma solução. Pez-se o refluxo da solução durante 2 horas, arrefeceu -se e verteu-se sobre 750 ml de gelo e água. Após a acidificaÇão com uma solução de ácido hidroclórico 3 N, precipitou um só lido amarelo. Recolheu-se o sólido por filtração e lavou-se com água. Dissolveu-se o sólido em metanol quente, filtrou-se a quen te e arrefeceu-se até à temperatura ambiente. A adição de água originou a precipitação de um sólido. Recolheu-se o sólido por filtração e secou-se sob vácuo intenso, para se obter 16,4 g de um sólido côr de laranja (40$ de rendimento). Dissolveu-se 1,0 g do sólido em metanol quente e tratou-se a solução com car vão vegetal, filtrou-se a quente e arrefeceu-se até à temperatu ra ambiente provocando a precipitação de um sólido. Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com água e secou-se sob vácuo intenso à temperatura ambiente durante a noite, para se obter 0,61 g do composto em epígrafe; p.f. 249°-251° C

Análises Calculado para: 53,17; Η,3,82; N,17,71

Ehcontrado

Exemplo 18

Ácido (S)-2-(4-clorofenil-z>( -metil-3H-imidazo/”4, 5-b ^/piridina-3-acético

Durante uma hora e meia aqueceu-se, ao refluxo, uma mistura de éster etílico de (S)-^/^3-/^(4-clorofenil)amino J-2-piridinil_/-alanina (4,0 g; 0,016 mole) e etilenoglicol (20 ml). mistura reaccional arrefecida adicionou-se água (4 ml) e hidróxido de potássio sólido (0,9 g; 0,016 mole). Fez-se o

refluxo da mistura durante 2,75 horas e depois filtrou-se sobre gelo e água (70 ml). 0 sólido precipitou após acidificação com ácido clorídrico concentrado. Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se çom água, dissolveu-se em metanol quente e tratou-se a solução com sulfato de magnésio e carvão vegetal ainda a quente. Piltrou-se a mistura ainda quente. Ao arrefecer para a temperatura ambiente, formou-se um sólido que se recolheu por filtração e se secou sob vácuo intenso para se obter 1,20 g de sólido. Dis solveu-se novamente o sólido em metanol quente e filtrou-se a solução quente. Arrefeceu-se até a temperatura ambiente o que provocou a precipitação de um sólido. Adicionou-se água e recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com água e secou-se sob vácuo intenso a 50° C para se obter o composto em epígrafe, p.f. 226^O-229° C.

Análise: Calculado para O^H^^OgCl: C,59,71; H,4,01; N,13,93 íhcontrado : 0,59,82; H,3,98; N,14,02

Exemplo 19

Ester etílico do ácido 2-fenil-3H-imidazo/4,5-b_/piridina-3-aoético

Aqueceram-se duas porções separadas de éster etílico de N-Z*3-(benzoílamino )-2-piridinil _/-glicina, 10,32 g (0,034 mole) em recipientes de vidro em banho de metal de Wòod, a 190°0 W sob uma corrente de azoto,tèadbdando o equedmnto de uma das por ÇÕes 15 minutos e o da outra 7 minutos. Os resíduos verdes vidradoa dissolveram-se em cloreto de metileno, combinaram-se a agitaram-se em conjunto com 90 g de Florisil'^, durante 1 hora.

Piltrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado até se obter um óleo que cristalizou. Recristalizou-se o sólido no seio de hexa noa, para se obter um sólido cristalino que se secou sob vácuo intenso à temperatura ambiente durante a noite, para se obter 3,67 « (3W) dè cristais; p.f. 93°-95° C.

Análise: Calculado para 0,68,31* H,5,37; N, 14,94

Bi contra do : C,68,4O; H,5,35; Ν,14,θ8

Exemplo 20

2-fenil-3H-imidazo_íA 4,5-b ypiridina-3-acetamida

Aqueceram-se 7,62 g (0,028 mole) de N-^2-/~ £ (aminocarbonil)-metilJ7~amino_7-3-piridinil_y-benzamida num recipiente de vidro em banho de metal de Wood, sob uma corrente de azoto, a 200$ C, durante 7 minutos. Fez-se a dispersão do resíduo SÓlido verde com uma vareta de vidro no seio de metanol e filtrou-se 0 sólido. Concentrou-se 0 filtrado e 0 precipitado que se formou separou-se filtrando-o duas vezes. Combinaram-se os sólidos e recristalizaram-se no seio de água em ebulição, para se obter 3,19 g >&5$) de agulhas brancas que se secaram sob vá eu© intenso à temperatura ambiente durante a noite; p.f. 226^o227° C.

Análise: Calculado para O^H^N^O: C, 66,66; H, 4,79; N,22,21 Bicontrado : 0,66,63; H, 4,75; N,22,25

EXemplo 21

2-(2-piridinilJ-lH-imidazozf 4,5-b _Zpiridina~3-acetamida

Aqueceu-se a uma temperatura variando entre 210° e

6,

215° c, tíMhrrg-oxoetil )amino /-3-piridinil_/-2-piridina carboxamida sólida (5,14 g; 0,019 mole) recipiente de vidro em banho de metal de Wood, enquanto se agitava co™ uma vareta de vidro durante 4 1/2 minutos. 0 resíduo verde escuro triturou-se no seio de cloreto de metileno (125 ml) e filtrou-se o material , insolúvel· Dissolveu-se esse sólido verde em 450 ml de ^etanol, tratou-se com 0,9 g de carvão vegetal e filtrou-se através de uma almofada de Celite. Concentrou-se o filtrado amarelo no eva porador rotativo, para se obter um sólido cristalino amarelo.

Filtrou-se o sólido e recristalizou-se no seio de metanol (3 colheitas em concentração progressiva) . Combinaram-se as colhei tas e recristalizaram-se no seio de metanol/água, para se obter um precipitado que se recolheu e secou sob vácuo intenso à temperatura ambiente durante a noite, para se obter 2,26 g (47$) de cristais amarelo claro p.f. 275°-278° C

Análise: Calculado paraC, 61,65; H,4,38; N,27,65

Sicontrado : C,61,33; H, 4,30; N, 27,27

Exemplo 22

Ester etílico do ácido 2-(2-piridinil)-3H-imidazo/~4,5-b_/pí_ri_ dina-3-acático

Aqueceu-se o éster etílico de N-/*3-/ (2-piridinilcar bonil)-amino_/-2-piridinil/-glicina sólido (21,9 g; 0,069 mole) num copo, a 210-220° C, utilizando uma manga de aquecimento durante 7 minutos e meio. Dissolveu-se o resíduo em cloreto de me. tileno, tratou-se com 25,6 g de carvão vegetal e filtrou-se atra vós de uma almofada de Celite. Evaporou-se o filtrado até se obter

um resíduo escuro, que se extraiu com acetato de etilo e se filtrou para eliminar um sólido castanho insolúvel. Aplicou-se o filtrado do concentrado de acetato de etilo e uma coluna de gel de sílica (400 g) e eluiu-se com acetato de etilo. Combina ram-se as fracçóes apropriadas e evaporaram-se para se obter um sólido que se submeteu a vácuo intenso durante várias horas. 0 resíduo sólido (6,9®) recristalizou-se no seio de etanol/água e arrefeceu-se durante a noite. Filtrou-se o precipitado cristã lino, lavou-se com água e secou-se sob vácuo intenso à temperatura ambiente durante a noite, para se obter 6,34 g do composto em epígrafe (31%), p.f. 109°-lll° C.

Análises calculado para ^ci5^Hi4^N4°2^: 0,63,82; H,5,00; N,19,85

Bicontrado s 0,64,06; H, 5,00; N, 20,26

Exemplo 23

Éster etílico do ácido 2-(4-cloro-2-piridinil )-3H-imidazo₍A4,5-bj? piridina-3-acético

.... ... . . . ,

Efectuou-se a ciclização aquecendo-se 12,3 g (0,037 mole) de éster etílico de Νη/’3-/~Z”(4-cloro-2-piridinil)carbonil __/amino 2-piridinil ^/-glicina a 200-210° C (em banho de óleo), durante 15 minutos. Dissolveu-se o resíduo escuro em cio reto de metileno e filtrou-se. Tratou-se o filtrado com Florisil @ filtrou-se e evaporou-se para se obter um óleo que cristalizou em repouso. Recristalizou-se o sólido no seio de metanol/água, lavou-se com metanol aquoso a 50$ e secou-se sobre vácuo intenso a 50° durante a noite, para se obter 2,44 (21%) do composto em epígrafe; p.f. 9^-101° C.

-Zly-

Exemplo 24

Ester etílico do ácido 2-(3-clorofenil)-3H-imidazo/^r4,5-b_/-piridina-3-acético

Aqueceram-se 12,84 g (0,038 mole) de éster etílico de ^Z~3-/” (3^clorobenzoíl)amino _7-2-piridinil ^-glicina sólida num copo a 210-220° C nu™ recipiente de vidro em banho de metal de Vood, durante 7 minutos. Dissolveu-se o resíduo em cloreto de me carvãovegetalefíltrou-se através de uma aimofida de Celi te. Tratou-se o filtrado côr de laranja com Plorisil para se obter um filtrado cõr-de-rosa. Evaporou-se o filtrado para se obter um aÓlido que se recristalizou no seio de tetrahidrofura no/éter dé petróleo. Recolheu-se o sólido, lavou-se com éter de petróleo e secou-se sob vácuo intenso a 50° C durante 5 horas, para se obter 5,3 g (44%) do composto em epígrafe, p.f. 98^o-99,8° C

Análises Calculado para C-^H-^N^OgCl: C,6O,86; H,4,47; N,13,31

Encontrado

Exemplo 25

Ester etílico do ácido 2-(4-clorofenil)-3H-imidazo^/'4,5-b_/-piridina-3-acé ti co

Aqueceram-se 15,5 g (0,04 mole) de éster etílico de 1ΗΩ-ΖΊ (^-clorobenzoíl)amino_-T-2-piridinil_/-glicina sólida num

recipiente de vidro a 210-220° C, em banho de metal de Wood, durante 20 minutos. Dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno, tratou-se com carvão vegetal e filtrou-se através de uma almofada àe Celite. Tratou-se o filtrado (vermelho) com Florisil (S)para. se obter um filtrado incolor. Evaporou-se o filtrado para se obter um sólido que recristalizou no seio de tetrahidrofurano /éter dê petróleo. Recolheu-se o sólido, lavou-se com éter de petróleo (em conjunto com uma pequena quantidade de tetrahidrofurano) e eecou-se sob vácuo intenso a 50° C durante a noite , para se obter 7,0 g (48%) do composto em epígrafe, p.f. 123°-124° C.

Análise» Qalculado para ^gH^N^OgCl: C,60,86; H,4,47; N,13,31 Encontrado : C,6O,91; H,4,48; N,13,34

Exemplo 26

Éster etílico do ácido 2-(4-metoxifenil )-3H-imidazo/~4,5-b_/pi~ ridina-3-acét ico

Aqueceram-se 12,8 g (0,039 mole) de éster etílico de Ν-/~3-/~(á-^etoxibenzoíl)amino _/-2-piridinil _/-gii_Ci_na sólido, num recipiente de vidro em banho de metal de Wood a 210-220° C, durante 6 minutos. Dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno, tratou-se com carvão vegetal e filtrou-se através de uma al mofada de Celite. Tratou-se o filtrado (cor de laranja escuro) : φ com Florisil (§)para se obter um filtrado côr de laranja claro. Evaporou^ee o filtrado para se obter um sólido que se recristalizou no seio de tetrahidrofurano/éter de petróleo. Recolheu-se o sólido, lavou-se com tetrahidrofurano/éter de petróleo e se-

cou-se so^ vácuo intenso a 50° C durante a noite, para se obter 3,58 g (29,5%) do composto em epígrafe; p.f. 1O7°-1O8° C.

Análise: Calculado para O3: 0,65,58; H,5,5O; N,13,5O íncontrado s 0,65,69; H,5,53; N,13,46

Exemplo 27

Éster etílico do ácido 2-(2-clorofenil)-3H-imidazo/’’4,5-b _/-piridina-3-acético

Aqueceram-se 15,0 g (0,045 mole) de éster etílico de N-/* 3-zf 2-clorobenzoíl )amino _7-2-piridinil ./-glicina sólida num banho de metal de Wood a 210-220° C, durante 9 minutos. Dissolveu-se 0 resíduo em cloreto de metileno, tratou-se com Florisil® (90 g) e filtrou-se. Tratou-se 0 filtrado com carvão vegetal des corante e filtrou-se através de uma almofada de Celite para se obter um filtrado amarelo. Evaporou-se 0 filtrado até se obter um óleo que cristalizou em repouso. Recristalizou-se 0 sólido (3,0 g) no seio de éter de petróleo/tetrahidrofurano (mínimo) por arrefecimento num congelador durante uma noite. Recolheu-se o sólido, íavou-se com éter de petróleo/tetrahidrofurano e secou -se sob vácuo intenso à temperatura ambiente, para se obter 1,62 g (11$) do composto em epígrafe; p.f. 64°-66° C

Análise: Calculado para C₁₆H₁₄N₃O₂C1: C,60,86; H,4,47; N,13,3O

Bhcontrado : C, 61,O7;H,4,52; N,13,3O

Exemplo 28

Cloridrato do éster etílico do ácido 2-(2-metoxifenil )-3H-imidazo/~4,5-*b jpiridina-3-acético [ —I ΙΙ *!— 1 11 --1,---111- ' I I ........

Aqueceram-se 13,75 g (0,042 mole) de éster etílico de

3-/ (í-metoxibenzoíl)amino J^-2-piridinil^-glicina sólida, num recipiente de vidro num banho de metal Wood a 210-220° C, durante 2 minutos e depois a 215-220° C durante 2 minutos. Dij3 solveu-se o resíduo em cloreto de etileno, tratou-se com carvão vegetal activado e filtrou-se através de uma almofada de Celite. Tratou-se o filtrado (cór de laranja escuro) com Florisil(R) para se obter um filtrado escuro, que se evaporou para se obter Um óleo. Dissolveu-se o óleo em álcool isopropílico, filtrou-se e acidifiCou-se o filtrado com ácido clorídrico metanólico e di. luíu-se com éter isopropílico. Recolheu-se o produto cristalino, lavou-se qom éter isopropílico/álcool isopropílico (mínimo) e secou-se sob vácuo intenso à temperatura ambiente durante umanoi te, para se obter 1,6 g (11%) do composto em epígrafe; p.f. 177°-180° c.

Análise: Calculado para Ο^γΗ^θΝ^Ο^ΟΙ: C, 58,71; H, 5,22;N,12,08 Encontrado : C, 58,64; H, 5,24;N, 12,06

Exemplo 29

2-(4-cloro-2-piridinil)-3-/~2-(4-metil-l-piperazinil )-2-oxoet il_7-3H-imidazc/~4,5“b J^pipidinã.

Adicionou-se lentamente uma solução de cloroformato de etilo (0,66 g; 0,0061 mole) em 20 ml de cloreto de metileno, a uma solução de ácido 2-(4-cloro-2-piridinil )-3H-imidazo/~4,5-bJ7-piridina-acético (1,75 g; 0,006 mole) e triétilamina (0,068 g; 0,0067 mole) em 75 ml de cloreto de metileno. Depois de se ter agitado a solução à temperatura ambiente durante duas horas, adicionou-se lentamente uma solução de N-metilpiperazina

-1U4(0,61 g; 0, 0061 mole) em cloreto de metileno, à temperatura am biente, e deixou-se em agitação durante a noite. Filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se o filtrado até à secagem. Re partiu-se o resíduo entre ácido hidroclórico diluído e éter die tílico. Séparou-se a camada aquosa e extraíu-se com éter dietílico (2 x) e com cloreto de metileno (3 x ) . Neutralizou-se a camada aquosa (pH 7) e arrefeceu-se. Eliminou-se a pequena quan tidade de precipitado por filtração. Alcalinizou-se o filtrado aquoso e extraíu-se com cloreto de metileno (3 x). Combinaram -se os extractos de cloreto de metileno e evaporaram-se até se obter uma goma. 0 resíduo gomoso purificou-se por cromatografia de coluna em alumina (actividade de Brockman = 1, malha de 80-200 mesh, 40 g) e eluiu-se com acetona a 20% benzeno a 80%. Combinaram-se as fracçães apropriadas (CCF) e evaporaram-se. Cristalizou-se o resíduo no seio de acetona/éter de petróleo (p.e. 50^o-110° c). 4Recolh.eu-se o sólido cristalino, lavou-se com éster de petróleo e éter isopropílico e secou-se sob vácuo intenso à temperatura ambiente para se obter 0,54 g (24%) do composto em epígrafe; p.f. 174^O-175^O C

Análise: Calculado para CjjH-^NgOCl: C, 58,30; H, 5,16;

N, 22,66

Eacontrado : C, 58,29; H, 5,21;

N, 22,53 ΐΐ

Exemplo 30

2-(4-clorófenil)-3H-imidazo/ 4,5-b _7piridina-3-acetamida

Aqueceu-se a 190° C, durante 40 minutos, uma mistura de N-/2-/2-amino-2-àxoetil)amino J⁷-3-piridinil_7“4-clorobenza mida (6,0 g; 0,02 mole) em 150 ml de etilenoglicol. 0 precipita do que se formou filtrou-se e lavou-se com água. Diluíu-se o fil trado com água para produzir uma segunda colheita. Aqueceu-se a primeira colheita até à ebulição com 300 ml de metanol, filtrou -se através de uma almofada de Oelite, nucleou-se e arrefeceu-Se durante a noite. Filtrou-3e o precipitado cristalino formado, lavou-se com metanol frio e secou-se sob vácuo intenso a 60 C durante a noite, para se obter 1,42 g (25%) do composto em epígrafe; p.f. 270-271° C.

Análise: Calculado para: C-^H-^N^OCl: C, 58,65; H, 3,87

N, 19, 54

Encontrado : C, 58, 38; H, |éí,86·

N, 15,56

Exemplo 31

Cloridrato de 2-(2-clorofenil )-3H-imidazo/~4,5-bypiridina-S-ace. tmiaaZin7

Aqueceu-se (2-amino-2-oxoetil )amino _/-3-piridinil__T-2-clorobenzamida sólida (7,1 g; 0,023 mole) num recipien te de vidro a 210° C num banho de metal de Wood, durante 6 minutos. Dissolveu-se o resíduo em metanol (800 ml) e tratou-se com

-105-

5,25 g de carvão vegetal. Filtrou-se a mistura através de uma almofada de Celite e evaporou-se o filtrado até à secagem, para se obter 6,3 g do resíduo (85% de rendimento bruto). Dissolveu-se uma amostra de 2 g em 150 ml de acetato de etilo e filtrou-se. Acidificou-se 0 filtrado com ácido clorídrico etéreo, para se obter Um precipitado gomoso que se solubilizou com a adição de msWMcc. 0 precipitado cristalino que se formou fil trou-se, lavou-se com acetonitrilo e secou-se sob vácuo intenso à temperatura ambiente durante a noite. Recristalizou-se 0 sólido no seio de metanol (mínimo) /acetato de etilo para se obter um sólido amarelo claro que se secou sob vácuo intenso à temperatura ambiente durante 0 fim de semana, para se obter 1,2 g do composto em epígrafe; p.f. 25O°-255° C com decomposição.

Análise: (Jalculado para C iAiVCl.HCl:

0,

N,

52,03; H, 3,74;

17,33

Encontrado : C, 51,77; H, 3,75;

N, 17,02

Exemplo 32

Pumarato dé 2-(3-clorofenil )-3-/~2-(4-metil-l-piperazinil)-2-oxoetil~/-3H-imidazo/~4,5-b _7piridina /”3:2 J

Pez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma solução agitada de ácido 2-(3-clorofenil )-3H-imidazo/“4,5-b_7piridina-3-açético (3,68 g; 0,0128 mole), l,l*-carbonil-di-imidazol (2,07 g; 0,0128 mole), e tetrahidrofurano anidro (70 ml) du rante 2 horas e meia, à temperatura ambiente. Adicionou-se uma

solução de N-metil-piperazina em 10 ml de tetrahidrofurano (gotejamento rápido) e manteve-se a agitação durante 4 horas & tern peratura ambiente. Evaporou-se o tetrahidrofurano e dissolveu-se 0 resíduo em cloreto de metileno (75 ml). A solução de cloreto vou-se Of*?i è^ua (2 x 30 ml) secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vácuo.Converteu-se o de sesquifumarato e cristalizou-se no seio de lico/óter isopropílico. Recristalizou-se duas álcoàl isopropílico/éter isopropílico, para se obter 3,2 g (46%) de um sólido branco; p.f. 190°-193° C resíduo num 3al álcool isopropívezes no seio de com decomposição.

1'

Análisej Calculado para ^C25^Ii26^N5®7®^1: Encontrado :

C,55,20; H,4,82; N,12,87

0,55,44; H,4,96; N,13,23

Exemplo 33

Fumarato de 2-(3~fluorofenil )-3-Z2-(4-metil-l-piperazinil)-2-oxoetil _7-3H-imidazoZ 4,5-b_7piridina

Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma suspensão agitada de ácido 2-(3-fluorofenil)-3H-imidazoZ’4,5-b -piridina-3-acético (4,1 g; 0,0151 mole), 1,1*— carbonil-di-imi<

dazol (2,5 g; 0,0151 mole) e tetrahidrofurano anidro (100 ml) durante 2 horas, à temperatura ambiente. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de N-metil-piperazina (1,5 g; 0,0151 mole) em th h ' tetrahidrofurano (5 ml), e agitou-se a solução reaccional durante 3 hora» e meia à temperatura ambiente. Evaporou-se o tetrahidrofurano e dissoiveu-se o resíduo em 75 ml de cloreto de metileno. Lavou-se a solução de cloreto de metileno com água

(2 X 30 ml), secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se In v&CUO. Converteu-se o resíduo no sal sesquifumarato e cristã lizou-se no seio de álcool isopropílico/éter isopropílico. Recriai talizou-se duas vezes no seio de álcool isopropílico/éter isopro. pílico, para se obter 5,2 g (66$) de

-185° C.

Análise:

um sólido branco; p.f. 183^

0,56,92; H,4,97; N,13,28

0,57,20; H,5,O8; N,13,61

Calculado para ^25^26¹½^^

Encontrado

Exemplo 34

Fumarato áe 2-(4-fluorofenil)-3-/”2-(4-metil-l-piperazinil)-2-oxoetil __j/-3H-imidazo/~4,5-b _/piridina/~ 1:1 J.

Pez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma suspensão de ácido 2-(4-fluorofenil)-3H-imidazo/~4,5-b_/piridina-3-acético (3,6 g; 0,0133 mole), 1,1’—carbonil-di-imidazol (2,2 g; O_f133 mole) e tetrahidrofurano anidro (50 ml),durante 3 horas,à temperatura ambiente.Adicionou-se,gota a gota,uma soluçlÈo de N-metil-piperazina (1,3 g; 0,133 mole) em 10 ml de tetra hidrofurario e agitou-se a solução durante 18 horas à temperatura ambiente.Evaporou-se 0 tetrahidrofurano e dissolveu-se 0 resíduo em cloreto de metileno (75 ml). Lavou-se a solução de cloreto de metileno com água (3 x 25 ml), secou-se sobre sulfato de sódio e conçentrou-se in vacuo. Converteu-se 0 resíduo no sal fumarato e cristalizou-se no seio de álcool isopropílico/éter iso propílico, obtendo-se 5,3 g (85$). A recristalização no seio de álcool isopropílico/éter isopropílico proporcionou 5,1 g de sólido branco ; p.f. 187°-188,5° C.

-106-

Análise: Calculado para C₂3^H24^N5°5^P! C>58,84;H,5,15;N,14,92 lheontrado

C,58,49;H,5,23;N,14,75

Exemplo 35

Pumarato de 2-(4-clorofenil)-3/” 2-(4-metil-l-piperazinil)-2·

-oxoetil _/-3H-imidazo/4,5-b _/piridina /1:1 J

Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma suspensão agitada de ácido 2-(4-clorofen.il)-3H-imidazo/4,5-b_7-piridina-3-acético (2,32 g; 0,0081 mole), ljl^-carbonil-di-imidazol (1,31 g; 0,0081 mole) e tetrahidrofurano anidro (50 ml), durante 3 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de IHnetilpiperazina (0,81 g; 0,0081 mole) em 10 ml de tetrahidrofurano e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante a noite. Evaporou-se o tetrahidrofurano e dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno (75 ml). Lavou-se a solução de cloreto de metileno com água (3 x 25 ml), secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. Converteu-se o resíduo no sal fumarato e cristalizou-se no seio de álcool isopropílico/éter isopropílico, para se obter 3,52 g (89$) do composto em epígrafe, ligeiramente impuro. A recristalização no seio de álcool isopropí lico/éter isopropílico, proporcionou 2,5 g de composto em epígra f^ sob a forma de nm sólido branco; p.f. 19O°-196° C.

Análise: Calculado para C23H24N5O5CI: C,56,85; H,4,98; N,14,41 ®icontrado a· Ι·'·;;-,· ' ·: ' ? '

-1C?Exemplo 35

Fuma rato de 2- (4- bromo fenil )-3“/~2- (4-metil-l-piperazinil )-2-oxoetil./-3H-imidazo/~4,5-b_7piridina flxlj

Faz-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma suspensão agitada de 4,4 g (0,0133 mole) de ácido 2-(4-bromofenil)-3H-imidazo/4,5-b_7piridina-3-acético, 2,2 g (0,0133 ^mo le) de 1,1»—carbonil-di-imidazol, e tetrahidrofurano anidro (100 ml), durante 3 horas à temperatura ambiente. A solução resultan te, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 1,3 g (0,0133 mole) de N-metil-piperazina em 10 ml de tetrahidrofurano. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 18 horas. Eva porou-se 0 tetrahidrofurano e extraíu-se o resíduo com cloreto de meti leno (75 ml) e lavou-se com água (3 x 25 ml). Secou-se a solução de elòrêto/de metileno secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo.Converteu-se o resíduo no sal fumarato e cristalizou no seio de etanol/acetato de etilo, para se obter 6,5 g. A recristalização primeiro no seio de etanol/ace. tato de etilo e depois no seio de álcool isopropílico/éter isoprcpílicO| proporcionou 3,2 g (45$) de um sólido branco, p.f. 2O3°-2O3,5° C com decomposição.

Análise: Calculado para

0,52,09; H,4,56; N,13,2O

Encontrado : C,51,91; H,4,62; N,13,26

-XU3-

Exemplo 37

2-(3-clorofenil)-3H-imidazo/~4,5-b _7piridina-3-aceta^ida

Aqueceu-se a 190° C durante 40 minutos uma suspensão de N-Z*2-/~ (2-amino-2-oxoetil)amino J⁷-3-piridinil_/-3-cloroben zamida (8,7 g; 0,029 mole) em 200 ml de etilenoglicol. Deixou -se a mistura reaccional arrefecer até à temperatura ambiente e filtrou-se. Diluíu-se o filtrado com água, para produzir um precipitado branco. Arrefeceu-se a mistura e filtrou-se o pre. cipitado, lavou-se com água e secou-se, sob vácuo intenso à temperatura ambiente, durante a noite e depois a 60° C durante 6 horas. Recristalizou-se a amostra no seio de metanol/água (aprox. 40/60) ^e arrefeceu-se. Filtrou-se o precipitado cristalino, lavou-se com água e secou-se sob vácuo intenso à tempe. ratura ambiente, durante a noite. Secou-se novamente a amostra sob vácuo intenso a 60° C durante a noite, para se obter 5,48g (66$) do composto em epígrafe, p.f. 245°-247° C.

Análise: Calculado para Ο^Η-^Ν^ΟΟΙ: 0,58,65; H,3,87; N, 19,54

Encontrado : 0,58,44; Η,3,8β; Ν,19,5β

Exemplo 38

Ester etílico do ácido 2-(4-clorofenil)-3H-imidazo/~4,5-b J-pi ridina-3-pro panÓ i co

Aqueneu-se o ester etílico do ácido 3-/~Z3-/”(4-cloro benzoíl)amino J^-2-piridinil J/amino _/propanóico (14,5 g; 0,042 mole) num recipiente de vidro a 202-205° C, num banho de metal de Wood durante 5 minutos e um quarto. Purificou-se o resíduo

numa coluna de gel de sílica (400 g) eluindo com 5% de metanol/ /95% de tçlueno. Combinaram-se as fracçães apropriadas e evaporaram-se, para se obter um óleo que cristalizou em repouso (10,7

g)· Recristalizou-se u™a amostra de 3 g no seio de metano 1/água. Filtrou-se o sólido, lavou-se com água e secou-se sob vácuo intenso à temperatura ambiente durante a noite , para se obter 1,45 & (aprox. 37%) do composto em epígrafe; p.f. 5 7°-5 9° C. Análise: Óalculado para ^ci7^Hq6^N3°2^Clí 0,61,91; H,4,89; N,12,74

Encontrado : 0,62,07; H,4,92; N,12,88

Exemplo 39

Éster etílico do ácido 2-(3-bromofenil )-3H-imidazo/4,5-b_/-piridinar-3-acét ico

Adicionou-se, gota a gota, u™a solução de Ο,ΟδΟ mole de cloreto de 3-bromobenzoílo (recentemente preparado) em 30 ml drcloreto de metileno a uma solução agitada e arrefecida (10-15°) de 14,4 g (0,075 mole) de éster etílico de N-/”/3-amino _/-2-piridinil /-glicina em tetrahidrofurano seco (100 ml) e cloreto de metileno seco (100 ml), enquanto se adicionava, simultaneamen te e gota a gota, uma solução de 8,1 g (0,080 mole) de trietilasiina e cloreto de metileno (30 ml). Agitou-se a mistura reaccio nal durante 16 horas à temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado in vacuo. Dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno (250 ml) e lavou-se com água (50 ml), com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a.5% (2x50ml), com água (2x50 ml), secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vácuo.

Dissolveu-se o resíduo (21 g) em etanol e aqueceu-se sobre uma lâmina quente, para recristalizar. Evaporou-se o eta nol e continuou-se o aquecimento por um período de tempo inde*·¹ terminado, efectivo por provocar a ciclo-desidratação. Arrefeceu-se o produto da fusão e dissolveu-se em cloreto de metileno (200 ml) e tratou-se a solução com Flrisil ©· Filtrou-se a mistura, e eliminou-se o Florisil @ com uma mistura de cloreto de metileno/tetrahidrofurano. Concentrou-se o filtrado in vacuo e recristalizou-se o resíduo no seio de álcool isopropí lico/éter isopropílico, para se obter 6,6 g (24%). Dissolveu-se uma amostra de 1,6 g em cloreto de metileno e tratou-se novamen te com Florisil ® Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtra do Ih vacuo. Recristalizou-se o resíduo no seio de álcool isopro pílico/áter isopropílico, para se obter 1,0 g de um sólido bran eo; p.f. 87°-90^o C.

Análise: Calculado para C₁₆H₁₄N₃O₂Br: C,53,35; H,3,92; N,ll,67

Encontrado

Exemplo 40

2-(4-clorpfenil)-3-/~ 2-(4-mccft)linil )-2-oxoetil y-3H-imidazo-/74,5· ypiridiMa

Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma suspensão agitada de ácido 2-(4-clorofenil)-3H-imidazo/’4,5-bJ?· -piridina-3-acético(5,96 g;O,O2O8 mole), l,l*-carbonil-di-imidazol (3,37 gr 0,0208 mole), e tetrahidrof urano anidro (100 ml), à temperatura ambiente, durante 3 horas. A solução resultante adicionou-se, gota a gota, uma solução de morfolina (1,81 g;

0,0208 mole) em tetrahidrofurano (10 ml). Agitou-se a mistura reaccional durante a noite à temperatura ambiente. Evaporou-se o tetrahidrofurano e fez-se uma suspensão do resíduo cristalino em água e filtrou-se, para se obter 5,35 g (72%). A recristaliza ção no seio de etanol a 95% proporcionou 4,9 g de escamas brancas; p.f. 213°-216° C.

Análise; Calculado para C-^gH^yN^OgCl; C, 60,59; Η,4,8θ; N, 15,70 Encontrado : C, 60,84; H,4,84; N, 15,94

Exemplo 41

2-(4-clorofenil )-N-Z~2-(dimetilamino )etil J⁷-3H-imidazo/^_4,5-b J-piridinam3-acetamida

Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma suspensSo agitada de ácido 2-(4-clorofenil )-3H-imidazo/~4,5-b J piridina-3-acético (4,50 g; 0,0157 mole), l,l’-carbonil-di-imidazol (2,54 g; 0,0157 mole) e cloreto de metileno anidro (100 mlX durante 2 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se,gota a gota, uma soluçEo em 10 ml de de N,N-dimetiletilenodiemina (1,50 g; 0,0170 mole) cloreto de metileno e agitou-se a mistura reaccioa noite à temperatura ambiente. Lavou-se o cloreto com água (2 x 30 ml), com hidróxido de sódio a 5% nal durante de metileno (2 x 30 ml), com água (30 ml), secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se. Recristalizou-se o resíduo (4,5 g) no seio de álcool isopropílico, para se obter 3,5 g (62%) de escamas brancas; p.f. 195°-196,5° C.

$'··Α

Análise; Calculado para θ^β^θΝ^ΟΟΙ: 0,60,42; H,5,63; N, 19,57

Bicontrado '· 0,60,57; H, 5,68; Ν,19,θ7

Exemplo 42

Cloridrato de 2- (4-clorofenil )-N-/~2- (dimetilamino )etil 7-3H-imidazo/*“4,5-b 7P^iriáina-3-acetamida /2:1^7 ’

Dissolveu-se 2-(4-clorofenil )-N/~2-(dimetilamino )etilJ-3H-imidazo/~4,5-b7P^iri<ii^na-3-acetamida (0,5 g; 0,0014 mole) em acetona, acidificou-se com ácido clorídrico etanólico e nucleou-se, para se iniciar a cristalização. Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com éter dietílico e secou-se sob vácuo intenso & temperatura ambiente durante a noite, para se obter 0,60g (rendimento quantitativo), p.f. 222°-225° C.

Análise: Calculado para C^gl^N^OCl^: 0,50,19; H,5,15; N, 16,26

Encontrado : 0,50,00; H,5,25; N,16,16

Exemplo 43

Hidrato de 2-(4-clorofenil )-N-(3-piridinil)-3H-imidazo-/~4,5-b_7 piridina-3-acetamida /”0,5:17

Numa atmosfera de azoto, adicionou-se, gota a gota, cloreto de oxalilo (2,41 g; 0,0190 mole) a uma suspensão agitada de ácido 2-(4-clorofenil)-3H-imidazo/~4,5-b7pi^riâina-3-acético (5,28 g; 0,0184 mole) em dimetilformamida anidra (70 ml). Agitou-se a 3olução resultante à temperatura ambiente durante 3 horas e depois adicionou-se, gota a gota, a uma solução agita da e arrefecida (15-20° C) de 3-aminopiridina (1,79 g; 0,0190 mole), trietilamina (1,92 g; 0,0190 mole) e dimetilformamida (30 ml). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite e depois verteu-se sobre 300 ml de água. Filtrou

-se a mistura. Fez-se uma suspensão do produto da filtragem com cloreto de metileno (200 ml) e hidróxido de sódio a 5% (100 ml) e separou-se o cloreto de metileno.Extraiu-se a porção aquosa com cloreto de metileno (L00 ml). As camadas de cloreto de meti^ leno combinadas lavaram-se com hidróxido de sódio a 5% (2x50ml), com água (50 ml), secaram-se sobre sulfato de sódio e concentraram-se. 0 resíduo (4,3 g; 66%) recristalizou-se duas vezes no seio de álcool isopropílico/éter isopropílico, para se obter

3,2 g de ttm sólido granular branco; p.f. 217°-218° C.

Análise: Calculado para ^cig^Hi5^N5°i jCl* C, 61,21; H, 4,06;

N, 18,78

Encontrado : C, 60,93; H, 4,11;

N, 19,04

Exemplo 44

Hidrato do cloridrato de 2-(4-clorofenil)-N(3-piridinil)-3H-imi dazo/~ 4,54b -/piridina-3-acetamida/ 1,5:2:1 J

Dissolveu-se 2-(4-clorofenil )-N-(3-piridinil )-3H-imidazo-/~4,5-b_7-piridina-3-acetamida sólida (0,50 g) em álcool isopropílico e acidificou-se com excesso de ácido clorídrico etéreo, para se obter um precipitado cristalino. Recolheu-se o sólido, lavou-se com éter e secou-se sob vácuo intenso à temperatura ambiente durante a noite, para se obter 0,58 g (91%), p. f. 189°-191° C.

-114-

Análise: Calculado para C-^H^N^Og ^Cl^: C, 49,21; H, 4,13; N, 15,10

Encontrado ; C, 49,20; H, 4,06;

N, 15,07

Exemplo 45

Pumarato de 2-(3-bromofenil)-3-.Z”2-(4-™etil-l-piperazinil )-2-oxoetil_₍7“3H-imidazo/’4,5-b J⁷ piridina /”3:2-7

Pez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma suspensão agitada de ácido 2-(3-bromofenil)-3H-imidazo/^_4,5-b J piridina-3-acético (3,00 g; 0,0090 mole), 1,l‘-carbonil-di-imidazol (1,46 g; 0,0090 mole) e ' tetrahidrofurano anidro (50 ml), durante 3 horas, à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de N-fljetilpiperazina (0,90 g; 0,0090 mole) em 10 ml de tetra hidrofurano (seco) e manteve-se a agitação, à temperatura ambien te, durante a noite. Evaporou-se 0 tetrahidrofurano e dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno (50 ml) e lavou-se com água (3;x 25 ml), secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in, vacuo. Converteu-se 0 resíduo (3,0 g) no sal fumarato 1 1/2 e recristalizou-se duas vezes no seio de álcool isopropílico/éter isopropílico, obtendo-se 2,36 g (45%) de um sólido granular branco sujo; p.f. 192°-194° C com decomposição.

Análise: Calculado para ^^^gN^OyBr: C, 51,03; H, 4,45; N,11,90

Encontrado : C, 51,01; H, 4,46; N,12,ll

Exemplo 46

2-(4“Clorofenil)-3-/~ 2-oxo-2-/4-/3-(trifluorometil)fenil _/-l-pipe|azipil/etil/-3H-imidazo/~4,5-b /piridina

Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma suspensão agitada de ácido 2-(4-clo rofenil )-3H-imidazo/4,5-b -piridina-3-acético (4,0 g; 0,014 mole), 1,1’—carbonil-di-imida zol (2,3 g: 0,014 mole) e tetrahidrofurano anidro (100 ™1) duran te 2 1/2 horas, à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de N-(* ^^-trifluoro-m-tolil )-piperazina (3,2 g; 0,014 mole) em tetrahidrofurano seco (10 ml) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 4 horas e meia. Evaporou-se o tetrahidrofurano e dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno (75 ¢1). Extraíu-se a solução de cloreto de metileno com uma solução de hidróxido de potássio a 5$ (2 x 30 ml), com água (30 ml), com uma solução salina (25 ml), secou-se sobre sulfato de sódio 6 concentrou-se in vácuo. 0 resíduo (6,6g) recristalizou-se 2 vezes no seio de álcool isopropílico/éter isopropílico, para se obter 3,3 g (47$) de agulhas brancas, p.f. 185°-186,5° C.

Análise: Calculado para C ₂₅N₂₁N₅OC1P₃:

Encontrado

C,

C,

60,06; H,4,24; N,14,01

59,95; H,4,16; N,13,92

Exemplo 47

2-(4-clorbfenil )-N-metil-3H-imidazo/4,5-b _7piridina-3-acetamida

Numa atmosfera de azoto, fez-se o refluxo de uma suspensão de ácido 2-(4~clorofenil)-3H-imidazo/4,5-b_7piridina-3-acético (6,0 g; 0,021 mole) e l,l’-carbonil-di-imidazol (3,39g;

IfW

0,021 mole) em tetrahidrofurano (150 ml), com agitação durante

2,5 horas. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e adicionou-se, gota a gota, uma solução de 3,6 g (0,116 mole) de monometilamina em tetrahidrofurano (60 ml) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite. Bva porou-se o tetrahidrofurano e triturou-se o resíduo em água (150 ml). Filtrou-se o sólido e lavou-se com água. Dissolveu-se o só lido em álcool isopropílico quente, tratou-se com carvão vegetal, filtrou-se e deixou-se arrefecer, Formou-se um sólido e adicionou-se água para precipitar mais. Filtrou-se o sólido e secou-se no vácuo para proporcionar 3,0 g (47,5 %) do composto em epígrafe; p.f. 238°-238,5° C.

Análise: Calculado para C^^^OCl: C, 59,91; H, 4,36; N,18,63 Encontrado : C, 59,76; H, 4,37; N, 18,43

Exemplo 48

2-(4-clorofenil)-N,N-dimetil-3H-imidazo/~4,5-b _7piridina-3-ace— > temida

Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma suspensão agitada de ácido 2-(4-clorofenil)-3H-imidazo/^r*4,5-b piridina-3-acético (3,0 g; 0,010 mole), 1,l’-carbonil-di-imidazol (1,7 g; 0,010 mole) e tetrahidrofurano seco (150 ml), duran te três heras à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de 1,0 g de dimetilamina em 25 ml de tetrahidrofurano e tapou-se o recipiente de reacção e agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente. Evaporou-se o tetrahidrofurano e triturou-se o resíduo em água (50 ml) e filtrou-se. 0 produto da

-*· r -

filtração recristalizou-se no seio de álcool isopropílico e depois no de etanol, obtendo-se 2,4 g

Z cas; p.f. 212°-213° C «ί·;

BB

.. .

í· *

(32%) de agulhas branAnálise: Calculado para: CjgHj^N^OCl: C, Encontrado : C,

61,05; H, 4,80; N, 17,80

60,78; H, 4,76; N,17,67

B.

Exemplo 49

Cloridrato de 2-(4-clorofenil)-N, N-di-etil-3H-imidazo/’4,5-b_7piridina-3-acetamida /“1:1J

-·ί /f l . 1. Jl j ..IM.lW.W—Il *·*»Ι·ΙΪΙΊ ΙΠΙ—«Μ· ΙΓΓ— ll.lll II ,111.,111 —III I I I , ----------------—— , --------------------------------B

Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma mistura agitada de ácido 2-(4-clorofenil)-3H-imidazo/~4,5-b_7pi ridina-3-acético (6,0 g; 0,021 mole) e l,l’-carbonil-d.i-imidazol (3,39 g; 0, 021 mole) em 150 ml de tetrahidrofurano durante 3 horas A temjieratura ambiente, À solução agitada adicionou-se, gota a gota uma solução de dimetilamina em tetrahidrofurano (84 ml de • A u«a soluç|b 1M; 0,042) à temperatura ambiente e deixou-se a mistura ¹ à temperatura ambiente durante a noite. Evaporou -se 0 tetrahidrofurano e triturou-se 0 sólido em água. Recolheu -.1

-se 0 sólido e secou-se sob vácuo intenso durante a noite. Dissol veu-se 0 áÓlido em tetrahidrofurano e acidificou-se com ácido cio rídrico etéreo, para produzir um precipitado cristalino que se · recolheu, lavou-se com tetrahidrofurano e secou-se sob vácuo intenso durante a noite à temperatura ambiente, para se obter 5,3g (73%); p.f. 216°-219,5° C.

Análise: Calculado para C-^H^N^OClg; C,54,71; H, 4,59; N,15,95 |ncontrado : 0,54,58; H, 4,64; N, 15,88

Exemplo 50

Oloridrato do éster etílico do écido 2-(3-cloro-fen.il )-3H-imidarzo-/~ 4,5-b y-piridina-3-propanóico//1:1J

Aqueceu-se o 205°C éster etílico do ácido N-Z(3-C10robenzoíl)amino _7-2-piridinil JZamino _7propanóico (17,3 g; 0,05 mole) num recipiente de vidro num banho de metal de Wood durante 1^13 minutos. Dissolveu-se o resíduo em acetato de eti lo, filtrou-se para se eliminarem pequenas quantidades de material insolúvel e evaporou-se até à secagem. Purificou-se o res£ duo numa ooluna de gel de sílica (400 g) eluindo com 5% de ^meta nol/95^ de tolueno. Combinaram-se as fracções apropriadas e eva poíaram-sS. As últimas fracções contendo o produto trataram-se com Florisil @ para eliminar a cor. A produção total de base li vre foi de 13,0 g (79%). Dissolveu-se uma amostra de 12,5 g θτη tetrahidrofurano, acidificou-se com excesso de ácido clorídrico etéreo e deixou-se cristalizar lentamente, Recolheu-se o sólido lavou-se cbm éter anidro e secou-se sob vácuo intenso à tempera tura ambifnte durante a noite para se obter 2,45 g de produto em duas colhelias; p.f. 144°-146° C.

Análise: Calculado para C^yHjgNjOgCl.HCl: C, 55,75; H, 4,68;

N, 11,47

Encontrado : C, 55,84; H, 4,66;

N, 11,44-

Exemplo 51

Cloridrato do éster etílico do ácido 2-(2-clofenil)-3H-imidazo

Z~4,5-b_/piridina-3-propanóico /1:1J

Aqueceu-se a 220-225° C éster etílico do ácido 3£ 3-£(2-clorobenzoíl )amino _/-2-piridinil _/-amino _/pro panóico (12,36 g; 0,036 mole) num recipiente de vidro, num banho de metal de Wood, durante 13 minutos. Purificou-se o resíduo numa coluna de gel de sílica (400 g) eluindo com 5% de metano1/95% de tolueno. As fracçffes apropriadas combinaram-se e evaporaram-se até se obter um óleo. As últimas fracçêes contendo o produto de çorjiais vermelha trataram-se com Florisil para eliminar a cftr. 0 rendimento total de base livre foi de 64%. Dissolveu-se Uma amostra de 2,1 g de óleo em tetrahidrofurano, acidificou-se com ácido clorídrico etéreo e deixou-se cristalizar lentamente.

Recolheu-se o precipitado cristalino, lavou-se com tetrahidrofurano frio e com éter dietílico e secou-se sob vácuo intenso à temperatura ambiente durante a noite, para se obter 1,65 g; p.

f. 173°-176° C.

Análise: Calculado para C₁₇H₁₆N₃O₂C1’HC1: C, 55.75; H, 4.68;

N, 11.47

Bicontrado : C, 55,66; H, 4,68;

N, 11,38

Exemplo 52

Éster 1,1-di-metil-etílico de ácido 2-(4-clorofenil )-3H-iidazo /~4,5-b .ypiridina-3-acético

Numa atmosfera de azoto adicionou-se, gota a gota,N,N-

-dijnetil-formamida-di-1ercs-butilacetal (8,0 g; 0,044 mole), duran te um período de 20 minutos a uma suspensão agitada ao refluxo de ácido 2-(4-clorofenil )-3H-imidazo/4,5-b _/piridina-3-acético (3,11 g: 0,011 mole) em benzeno seco (50 ml). Manteve-se o reflu xo durante 4 horas. Lavou-se a solução arrefecida com uma solução de bicarbonato de sódio diluída (3 x 25 ml), com água (25 ml), secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou~se in vacuo. Recri^ talizou-se duas vezes o resíduo de 3,6 g (24%) no seio do éter

isopropílico, para se obter um sólido	br;	anco sujo;	p.f. 89°-92°C
Análise: Calculado para 0^3^2^0201:	c,	62,88; H,	5,28;
	N,	12,22
Encontrado :	c,	62,91; H,	5,33
	N,	12,36

Exemplo 53

Hidrato de 2-(4-clorofenil)-3H-imidazo/~4,5-b_7piridina-3-etanotio-amida £0,5:1J

Aqueceu-se ao refluxo durante 3 horas uma mistura de 2-(4-clorofenil)-3H-imidazo/4,5-b_/piridina-3-acetamida (3,44g; 0,012 mole) e de penta-sulfureto de fósforo (1,47 g; 0,0033 mole) em 150 ml de acetanitrilo seco (seco em peneiros moleculares). Piltrou-se a mistura reaccional e lavou-se com acetonitrilo em ebulição· 0 resíduo sólido no frasco tratou-se com metanol em ebulição e filtrou-se. Combinaram-se os filtrados de metanol e de acetonitrilo e evaporou-se até à secagem. Tratou-se o resíduo com acetona e filtrou-se através de um funil com um filtro de gel de sílica. Tratou-se o filtrado com Florisil @ filtrou-se e evaporou-se atá à secagem. Tratou-se o resíduo com aplicou-sé Λ-uma coluna de gel de sílica (7 x 15 cm)

acetona, e eluíu-se evaporaram £ com acetona. Combinaram-se as fracções apropriadas e

I -se. Dissolveu-se o resíduo em metanol quente, tratou-se com car

Ml·,: ' ' *· il vSo vegetal activado e filtrou-se através de uma almofada de Cefc·· ρίί^ί;

l. lite. Concentrou-se o filtrado para iniciar a cristalização ·

Diluiu-se a mistura com água e gelo e depois filtrou-se para re colher o filtrado que se lavou com água. Secou-se o sólido sob

I vácuo intenso durante a noite à temperatura ambiente e o

C durante 5 horas, para se obter 0,31 g de produto / p.f. 226°-229° C com decomposição.

í· k

Í!

i*

Bicontrado depois a (8,3%);

H,3,88;

,de-para: 0^4^^81^01.1/2^0: C, 53,93;

N, 17,97 : 0,54,26; H, 3,83

N, 17,68

Ester metílico do ácido

Exemplo 54

2-(4-clorofenil )-3H-imidazo/~ 4,5-b _/ piridineu-3-acét i co t ......⁷ ’?' ΐ

Fez-se o refluxo de uma solução de ácido 2-(4-clorofèφ’’ , * nil)-^3jkimidazo/~4,5-b _/piridina-3-acético (3,1 g ; 0,1011 mole), metanol (100 ml) e ácido sulfúrico concentrado (3 ml), durante a noite num equipamento de Dean-Stark. Adicionaram-se mais 2 ml

-K de ácido sulfúrico concentrado e metanol (50 ml) e manteve-se o

Ú·:

St

Sl·' •|p_r íii refluxo durante 12 horas. Evaporou-se o metanol, adicionou-se água (50.nl) e bicarbonato de sódio (sólido), até a solução ficar alcalina. Extraíu-se a mistura com acetato de etilo (3 x 25 ml). Os extractos de acetato de etilo combinados lavaram-se com água

-Χ42(25 ml), eecaram-se sobre sulfato de sódio e concentrara™-se in vacuo. Coébinou-se o resíduo (2,5 g) com uma amostra obtida pre viamente e recristalizou-se no seio de éter isopropílico/álcool isQpropílico para se obter 3,0 g (56%) de agulhas brancas, p.f. 198°-2OO° C.

Análise: oalculado para C^H^N^OgCl: C, 59,71; H, 4,01;

N, 13,93 encontrado C, 59,64; H, 3,98;

N, 13,85

Exemplo 55

Éster 1-métil-etílico do ácido 2-(4-clorofenil)-3H-imidazo/4,5-b ypiridina-3-acét ico

Fez-se o refluxo de uma solução de ácido 2-(4-cloro-fenil)-3B-imidazo f4,5-b_7piridina-3-acético (3,1 g;0,0108 mole), isÓpropanol (50 ml), benzeno (50 ml) e ácido sulfúrico concentrado (5 ml), durante 24 horas, num equipamento de Dean-Stark. Cone entrou- se a mistura reaccional e repartiu-se o resíduo entre uma solução de hidróxido de potássio a 5% (50 ml) e acetato de etilo (50 ml). Separaram-se as ca™adas e extraíu .1

-ao a porção aquosa com acetato de etilo (2 x 25 ml). Combinaram-se as camadas orgânicas e lavaram-se com hidróxido de potássio a 5% (25 ml), com água (25 ml), secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo para se obter 2,0 g (56%) de um sólido, p.f. 118°-120° C. A recristalização no seio de éter iso, propílico proporcionou 1,7 g de agulhas branco sujo; p.f. 117,5°-119° _C.

-12J-

Análise: Calculado para	°17H16H302011	C,1	61,92; H, 4,89;
		N,	12,74; q
Encontrado	:	c,	61,87; H, 4,84;
		N,	12,67
	Exemplo 56

p: ' í' i-:/:

W,lhdimetil-2-/^- 4-(trifluorometil )fenil _7-3H-imidazo/~ 4,5-b _7pir idina-3-ace t am ida ,,,.,,,,.Ι,Γπ.η,ητ.η,.,,,,Μ ι.·ι·. ......... .... .................Μ...............—.........„.................-..... -.-η-......................—....... te,

Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma suspensão agitada de ácido 2-(4-trifluoro-metilfenil)-3H-imida*o/í»5~b 7piridina-3-acético (10,0 g; 0,031 mole), l,l*-carbonil -dl-imidazol (6,0 g; 0,037 mole), e t et ráhidrof urano seco (200 ml), durante duas horas, à temperatura ambiente. Aqueceu-se a suspensão a 50° C, numa atmosfera de azoto durante duas horas arrefeceu-se com gelo e tratou-se

OP'. >— - 4^: na em tetfahidrofurano (4,22 g de hidrofurano). Agitou-se a solução t

com uma solução de dimetilami· dimetilamina em 40 ml de tetra, à temperatura ambiente durante a noite, adicionou-se maia dimetilamina (0,071 mole tetrahiàrof urano) e aqueceu-se a mistura reaccional durante 3 horas. Concentrou-se a mistura reaccional

Pq p |p ,, .

^e

-ee a 80® coj p.f. 181®-183 em 30 ml de a 45° C a pressão reduzida; triturou-se o sólido resultante em água, filtrou-se, lavou-se duas vezes com água, duas vezes com uma solução de hidróxido di potássio a 5% θ depois novamente com água. Dissolveu -se o sólido em álcool isopropílico quente, filtrou-se a quente e arrefeceu-se. Adicionou-se água, filtrou-se o sólido e secouÇ no vácuo para se obter 3,55 g (33%) de um sólido bran ⁰ C.

ί/χ-

Análise: Calculado para ^σΐ7^Ηχ5^Ν4^ΟΡ3 ⁵ ,!^1, ,·'

Encontrado

C,

N,

C,

N,

58,62; H, 4,32;

16,08

58,76; H, 4,37;

16,07

Exemplo 57

4XL

Fumarato de 3-Z~2-(4-metil-l-piperazin.il)-2-oxoetilJ⁷-2-(2-piridinil)-3B-imidazo/^_4,5-b _/piridina /1:1,7 ' ,·Λ , — -, -------.. - — —................ ......................

Pez -se borbulhar uma corrente de azoto através de uma solução agitada de ácido 2-(2-piridinil)-3H-imidazo/~4,5-b_/piridinsr-3-acético (3,00 g;0,012 mole ), l,l’-carbonil-di-imidazol —

(1,94 tl 0 ,012 mole), e tetrahidrofurano anidro (50 ml), durante horas · meia à temperatura ambiente. Interrompeu-se a corrente de azoto, adicionou-se N-metil-piperazina (1,2 g; 0,012 mole), :!i.

tapou-se a mistura reaccional e agitou-se durante o fim de sema. na· Evaporou-se o tetrahidrofurano, adicionou-se água (100 ml) e alcalinizou-se a mistura com uma solução de hidróxido de sódio a ₄ 10$· Extraiu-se a mistura com acetato de etilo (4 x 25 ml). Os extractos orgânicos combinados lavaram-se com água (25 ml), seca ram-se sobre sulfato de sódio e concentraram-se in vacuo. Conver- \ teu-se o resíduo (1,3 g) no sal fumarato e cristalizou-se no seio de álcool isopropílico/éter isopropílico/&gua,para sê obter 1,4 g (26$), A recristalização no seio de álcool isopropílico/éster iso propílico proporcionou 1,2 g de um sólido branco; p.f. 212°-213° o.

t h:

-125

Análise : Calculado para C_noH_o.N_c0_c: 22 24 o 5 il·

7=^;

B:.

Encontrado

C,

Ν,

C,

N,

58,40; H, 5,35;

18,57

58,10; H, 5,34;

18,33

Exemplo 58

Cloridrato do éster metílico do ácido 2-(-piridinil)-3H-imidazo Z*4,5-b^piridina-3-acético /”1:1 J

W4'^:: .xi., , ................................_ - _Ύ .. --------------. ----------------------------_____ | Fez-se o refluxo duma solução de ácido 2-(2-piridinil)-3B-imidazo/”4,5-b 7piridina-3-acético (2,50 g: 0,010 mole), metanol (50 ml), ácido sulfúrico concentrado (5 ml), e benzeno (50 ml), durante a noite, num equipamento de Dean-Stark. ConcentrourΓ -se a reacção in vacuo, dilúíu-se com água (50 ml) e alcalinizou-se com uma solução de carbonato de potássio a 10%, Extraiu-se a mistura com cloreto de metileno (3 x 25 ml). Os extractos orgânicos combinados lavaram-se com água (25 ml), secaram-se sobre sul·? fato de stftlio e concentraram-se in vacuo. Dissolveu-se o resíduo em tetrahidrofurano e tratou-se com ácido clorídrico etéreo em

Jr excesso, para se obter 2,35 g (77%)· Recristalizou-se duas vezes no seio de tetrahidrofurano/metanol, para se obter 1,0 g de um só >^;··· lido branco, p.f. 188°-19O° C.

itJt ^: A . c

Análise: Calculado para ^G14^H13^N4°2^C1: ||ó.- /. ^: te··-

55,18; H, 4,30;

18,38

55,56; H, 4,30;

18,49

N,

Ihcontrado

N, |ιΐΐ' /'4-12Ο

Exemplo 59

N, 14-dimet 11-2-/^ 3“(trifluorometil )fenil_/-3H-imidazo/~4,5-b J pir idina- 3-ac e t am ida

Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma suspensão agitada de ácido 2-/” 3-trifluorometil)fenil _7-3H-imidazo /~4,5-b_/piridina-3-acético (3,0 g; 0,0093 mole), l,l’-car bonil-di-imidazol (1,5 g; 0,0093 mole) e tetrahidrofurano anidro ||®.A Ύ,_;. : , . .:¾ (75 ml) durante 4 horas e meia à temperatura ambiente. Adicionou -se uma solução (25 ml) de dimetilamina em tetrahidrofurano (2g//100 ml) · tapou-se a mistura reaccional que se agitou durante a noite. A solução resultante concentrou-se in vacuo e triturou-se o resíduo no seio de água (30 ml) e filtrou-se. 0 produto da filtração triturou-se de novo em água (30 ml) e filtrou-se, para se obter 2,6 g (80%), p.f. 136°-137,5° C. A recristalização a partir de tetra-hidrofurano/éter de petróleo proporcionou 2,0 g de um só

AÍ' lido branco, p.f. 138-139° C.

Análise: Calculado para ^^17^5^4^3¹

N,

58,62; H, 4,34;

16,08

Shcontrado

58,44; H, 4,26;

N,

16,00

Exemplo 60

N- metil-^-(2-piridinil)-3H-imidazo/'4,5-b^piridina-l-acetamida m ——............... —

Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma solução agitada de ácido

2-(2-piridinil)-3H-imidazo/~’ 4,5-b γριridina-3-acético (2,44 g; 0,0096 mole), l,l’-carbonil-di-imida·

-127-

zol (1,56 g; 0,0096 mole), e tetrahidrofurano anidro (100 ml), durante 5 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de monometilamina 1M em tetrahidrofurano (15 ml), tapou-se a mistura reaccional e agitou-se durante a noite. Evaporou-se o tetrahidrofurano in vacuo, triturou-se o resíduo em água (30 ml) e filtrou-se. 0 produto da filtração triturou-se de novo em água (30 ml) e filtrou-se, obtendo-se 1, 94 g (76%) de sólido; p.f. 22β°-230° 0. A recristalização no seio de tetrahidrofurano/meta nol proporcionou 1,49 g de um sólido branco; p.f. 228,5-230° 0. Análise: Calculado para C^H-^N^O: 0,62,91; H, 4,90;

N,26,20

Bhcontrado : C, 62,62; H, 4,84;

N, 26,12

Exemplo 61

Éster ljlmdimetil-etílico de ácido 2-(2-piridinil)-3H-imidazo /”4,5-b ypiridina-3-acético

Numa atmosfera de azoto, adicionou-se, gota a gota, Ng -dimetilformamida-di-teKx-butil-acetal (8,12 g; 0,040 mole), duran te um período de 20 minutos a uma suspensão agitada e ao refluxo de ácido 2-(2-piridil)-3H-imidazo_</~4,5-bypiridina-3-acético (2,54 g; 0,010 mole) em benzeno anidro (50 ml). Fez-se o refluxo da solução resultante durante uma hora e deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente. Lavou-se a mistura reaccional com uma ao lução de carbonato de pótássio a 10% (2 x 25 ml) e com água (25 ml), seco#-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vácuo . Dissolveu-se o resíduo (3,5 g) em tetrahidrofurano e tratou-se

-12833 :3^; com ácido clorídrico etéreo em excesso. 0 sólido crisdH&iWvMv) recristalizou no seio de tetrahidrofurano, obtendomW/·; f

-se 1,5 < (43$). k secagem in vacuo a 65° . .........' depois a 78° C durante a noite, proporcionou 1,4 sob a forma de base livre; p.f. 124°-125,5° C.

Análise; Calculado para C,

C, durante 8 horas, e g do composto,

Encontrado

N, : C,

N,

65,79; H,

18,05

65,44; H,

17,99

5,84;

5,84;

Exemplo 62

2- (4-cloro fenil )-N, N-dipropil-3H-imidazo/~ 4,5-b^7piridina-3-acetamida

0,021 mole) e l,l*-carbonil-di-imidaem 150 ml de tetrahidrofurano, duranν:

Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma mistura agitada de ácido 2-(4-clorofenil)-3H-imidazo/”4,5-b_7pi ridina-3-acético (6,0 g; zol (3,39 g; 0,021 mole) te 2 hora< à temperatura ambiente. Adicionou-se, gota a gota à solução âeitãáa uma,solução dè·. di-n-propilamina (1,94 g; 0,063 mole em tetrahidrofurano, a temperatura ambiente,e deixou-se a f/>3 33ς3· 3· mistura reaccional em agitação à temperatura ambiente, durante a npite. Jkaporou-se o tetrahidrofurano e triturou-se o resíduo >3- ; ' ^:-/_e sólido no seio de água. Recolheu-se o sólido por filtração e se

- /3 oou-se a vácuo intenso durante a noite. Recristalizou-se o sóli do no seio de álcool isopropílico/água, recolheu-se por filtração, lavourse com água e secou-se sob vácuo intenso durante o fim de semana à temperatura ambiente para se obter 3,79 g (59$) de

-129produto em 2 colheitas;

p.f. 156°-157° C.

Análise: Calculado para °2O^H23^N4^OOli

C,

N,

Encontrado

C,

N,

64,77; H, 6,25;

15,11

64,60; H, 6, 26;

15,08

Exemplo 63

Cloridrato de 2-(3-clorofenil )-N-metil-3H-imidazo/'4,5-b ypiridina-3-aoetamida /1:1 J

Pez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma suspensão agitada de ácido 2-(3-clorofenil )-3H-imidazo/~4,5-bJZ. -piridina-3-acético (2,89 g; 0,010 mole), l,l’-carbonil-di-imida sol .(1,62 :g; 0,010 mole) e tetrahidrofurano anidro (125 ml) durante 4 horas e meia à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução 1M de metil-amino em tetrahidrofurano (15 ml; 0,015 mole), tapou-se a solução resultante e agitou-se durante a noite à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura reaccional in, vacuo, triturou-se o resíduo duas vezes em água (2 x 75 ml) e filtrou-se. Dissolveu-se o produto da filtração (p.f. 186°-189°) em álcool isopropílico e tratou-se com ácido clorídrico etéreo em excesso, para se obter 1,6 g (47%) de um sólido floculento branrco que fundiu a uma temperatura entre 195°-199° C, depois de alguns cristais terem fundido a uma temperatura entre 185 e 190 C · Verificou-se que o aquecimento prolongado diminui o ponto de fusão. '

AnáliseI Calculado para C-^H-^N^OClgJ C, 53,43; H, 4,18;

N, 16,61

Encontrado s C, 53,48; H, 4,20;

N, 16,60

-130-

Exemplo 64

Hidrato de 2-(4-clorofenil)-N, N-dietil-3H-imidazo₍/^-4,5-b J-pirldina-3-acetamida /^0,5:1 J f7 ,7 · ' '

Ía-a7·

Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma

mistura de ácido 2-(4-clorofenil)-3H-imidazo/~4,5-b_7piridina ^ι,;ι·ϋ ..·

-3-acÓtico (5,64 g; 0,020 mole) e l,l*-carbonil-di-imidazol (3,18 IR'·7 g; 0,02 m®le) em 150 ml de tetrahidrofurano, durante 2 horas ã

S''í ' a·7 temperatura ambiente. Adicionou-se, gota a gota uma solução de dietilamina, (2,87 g; 0,04 mole) em tetrahidrofurano, à tempera tura ambiente, à solução agitada e deixou-se a mistura em agita Ção durante a noite. Evaporou-se o tetrahidrofurano e triturou-ee o resíduo sólido no seio de água. Recolheu-se o sólido por filtração e secou-se sob vácuo intenso durante a noite. Recrista lisou-se ® sólido no seio de álcool isopropílico/água, recolheu-se por filtração, lavou-se com água e secou-se sob vácuo intenso à temperatura ambiente durante o fim de semana, para se obter 3,83 g (57£)l p.f. 155°-156° C.

Análiee» Calculado para C₁₈H_lgN.OOl.l/2 HgO:

Bncontrado

61,45; H, 5,73

15,92

61,34; H, 5,46;

N, .15, 96

C,

N,

C,

Exemplo 65

2-(4-clorofenil )-N-(1-metiletil )-3H-imidazo/~4,5-b J7piridina-3-acetamida ®A

I

I' |a

Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma

-131mistura agitada de ácido 2-(4-clorofenil )-3H-imidazo/~4,5-b piridina-3-acético (5,0 g; 0,017 mole) e Ι,Ι’-carbonil-di-imidazol (2,82 g; 0,017 mole) em 150 ml de tetrahidrofurano, durante 2 horas, à temperatura ambiente. Adicionou-se, gota a go ta, uma solução de isopropilamina (2,06 g; 0,035 mole) em tetra hidrofurano e deixou-se a mistura reaccional em agitação à tempe a noite. Evaporou-se o tetrahidrofuano ratura ambiente durante e triturou-se o resíduo sólido no seio de água. Recolheu-se o só sobre vácuo intenso durante a noite. Recristali no seio de álcool isopropílico com arrefecimento nua frigorífico, recolheu-se por filtração, lavou-se com água e secou-se sobre vácuo intenso a 50° C

248°-249° C.

lido e secou-se zou-se o sólido durante a noite, para se obter 4,0 g (70%); p.f.

Análises Calculado para

C17H17N4OCI:

C,

62,10;

H, 5,21;

N,

Eicontrado

C,

17,04

61,95;

H, 5,23;

N,

17,05

Exemplo 66

Hidrato de cloridrato de 2-(4-clorofenil)-N-(l-etil-3-piperidinil)~3H~imidazo Z*4,5-b_7-piridina-3-acetamida /~1:2:1J7

Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma mistura agitada de ácido 2-(4-clorofenil)-3H-imidazo/~4,5-b J-piridina-3-acético (5,0 g; 0,0174 mole) e 1,l’-carbonil-di-imi dazol (2,82 g; 0,0174 mole) em 150 ml de tetrahidrofurano, durante 3 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se, gota a gota^

3-amino-K-etilpiperidina (4,46 g; 0,0348 mole) e deixou-se a

-132-

durante o resíduo de cloremistura reaccional em agitação à temperatura ambiente B, a noite. Braporou-se o tetrahidrofurano e repartiu-se Eh. entre cloreto de metileno e água. Separou-se a camada

II to de metileno e extraíu-se com hidróxido de sódio diluído e de

ΜίΑ,ί: . “* pois com água. Separou-se a camada de cloreto de metileno, secou -se, e evaporou-se. Secou-se o resíduo sob vácuo intenso, para se obter 5,2 g de sólido.

Dissolveu-se o sólido em acetona, acidificou-se com ácido clorídrico etanólico e etéreo e nucleou-se. Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com tetrahidrofurano e secou-se |L sob vácuo intenso à temperatura ambiente durante a noite. Conver £ teu-se o sólido na base livre com hidróxido de sódio diluído e L extraíu-se com cloreto de metileno (3 x).Os extràctos de cloreto de |^ÍÍÍ^ com água, secaram-se e evaporarem-se.

b Dissolveu-se o sólido em acetona, acidificou-se com ácido clorídrico etanólico e etéreo e nucleou-se. Recolheu-se o sólido cris ' . 7:7 talino por filtração, lavou-se com tetrahidrofurano e secou-se sob vácuo intenso à temperatura ambiente durante a noite, e depois a 50° Ç durante 2 horas para se obter 2,24 to em epígrafe; 208°-210° C.

tbb7?

já á ' h

Análise: Calculado para C H₂₄K₅O(XL.2HC1.H₂O: 0,

N,

Encontrado : C,

N,

g (27%)	do	produ
51,60;	H,	5,77)
14,33
51,85;	H,	5,66)
14,32

á

-133-

Exemplo 67 (Horidrato de l-/~2-(4-clorofenil)-lH-imidazo/74,5-bypiridin-l-ilJ7-2-propanona/” 1:1.7

Adicionou-se 2-(4-clorofenil )-3H-imidazo/4,5-b_7piri dina (2,29 gj 0,01 mole) a uma suspensão de hidreto de sódio (0,44 g de 60$ de hidreto de sódio/óleo, 0,01 mole, lavado uma vez com hexanos) em 50 ml de dimetilformamida. Aqueceu-se a mis tura a 70® 0 durante uma hora antes de se adicionar cloroacetona (0,93 g; 0,01 mole), à temperatura ambiente. Agitou-se a mis tura reaccional à temperatura ambiente, durante a noite e depois verteu-se sobre 300 ml de água. Recolheu-se o precipitado por filtração, lavou-se com água e secou-se sob vácuo intenso a 50°C durante a noite, Recristalizou-se o sólido no seio de metanol/ /água e secou-se sob vácuo intenso a 50° C durante a noite. Dis solveu-se o sólido em metanol, tratou-se com carvão vegetal e filtrou-se através de uma almofada de Celite para se obter um filtrado amarelo claro. Concentrou-se o filtrado e diluiu-se com água para iniciar a cristalização. Recolheu-se o precipitado por filtração, lavou-se com água e secou-se sob vácuo intenso durante a noite. Dissolveu-se o sólido em álcool isopropílico, acidificou-se com ácido clorídrico etéreo, diluíu-se com éter isopropílico e nucleou-se para iniciar a cristalização. Recolheu-se o sólido cristalino por filtração, lavou-se com éter isopropílico e secou-se sob vácuo intenso durante a noite para se obter l,6g (50$); p.f. 220°-222° C.

-134-

Análiset Calculado para C^H^N^OCn^í 0,55,92: H, 4,07;

N,13,O4

Bicontrado : 0,55,49; H, 4,13;

N, 13,06

Exemplo 68

Ester etílico de N-/~£2-(4-clorofenil)-3H-imidazo/~4,5-b _7piri din-3-il_/acetil_7-glicina

Fez-se borbulhar azoto através de uma mistura agitada de ácido 2-(4-clorofenil )-3H-imidazo/~4,5-b_7piricLina-3-acético, (5,0 g; 0,0174 mole) e l,l’-carbonil-di-imidazo (2,82 g; 0,0174 mole) em 150 ml de tetrahidrofurano, durante 3 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se, gota a gota, glicinato de etilo (2,65 g; @>019 mole) e trietilamina (1,92 g; 0;019 mole) e deixou-se a mistura reaccional em agitação à temperatura ambiente durante a noite.

Evaporou-se o tetrahidrofurano e repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e água. Separou-se a camada de cloreto de metileno e extraíu-se com hidróxido de sódio diluído e depois com água. Separou-se a camada de cloreto de metileno, secou-se e evaporou-se. Recristalizou-se com uma amostra de 2 g no seio de etanol/água. Recolheu-se o sólido cristalino por filtração, lavou-se com água e secou-se sob vácuo intenso durante a noite, para se obter 1,2 g (aprox. 43%) do composto em epígrafe; p.f. 191®-192° C.

-135Análise: Calculado para Ο-^θΗ^γΝ^Ο^ΟΙ: C,

N,

Ihcontrado

57,99; Η, 4,60;

15,03

58,04; H, 4,46;

15,00

N, r:

.-B

Exemplo 69

2-(4-clorofenil)-N-propil-3H-imidazo/^_4,5-b _/piridina-3-acetami da gPM' »* ^μ fys.

Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma mistura agitada de ácido 2-(4-clorofenil )-3H-imiãazo/~4,5-b/pi. ridina-3-acético (5,0 g; 0,0174 mole) e l,l’-carbonil-di-imida.feíj· -: ¹ ' zol (2,82 g, 0,0174 mole) em 150 ml de tetrahidrofurano durante

2,5 horas â temperatura ambiente. Adicionou-se, gota a gota, n-propilamina (2,06 g; 0,0348 mole) e deixou-se a mistura reaccio nal em agitação à temperatura ambiente, numa atmosfera de azoto, l. . - ^γ * durante a noite. Evaporou-se o tetrahidrofurano e triturou-se o resíduo no seio de água. Recolheu-se o sólido e secou-se sob vá cuo intenso a 50° C durante a noite. Dissolveu-se o sólido em álcool isopropílico, filtrou-se, diluíu-se com água e colocou-se num frigorífico durante a noite. Recolheu-se o precipitado cristalino por filtração, lavou-se com água e secou-se a 50° C sob vácuo intenso, durante a noite, para se obter 3,6 g (63%) do composto p.f. 220°-221° C.

4^·.

136-

Análise: Çalculado para C^B^OCl: 0, 62,10; H, 5,21; N, 17,04

Encontrado : 0, 61,99; H, 5,22; N, 17,05 !r

Exemplo 70

Ester etílico de N-£/^_2-(3-clorofenil)-3H-imidazo2f4,5-b_/pirid ixw3-il/~ acet il /-glicina

Fez-se borbulhar uma eorrente de azoto através de uma sóluçEo agitada de ácido 2-(3-clorofenil )-3H-imidazo/^r4,5-b_7pi ridina-3-acético (9,50 g; 0,033 mole), l,l‘-carbonil-di-iniidazol (5,35 «I Ò, 033 mole) e tetrahidrofurano anidro (300 ml), durante duas horas, à temperatura ambiente. & suspensão resultante adicionou-se éter etílico de glicina (8,0 g; 0,078 mole) e agitou-se a solução durante o fim de semana. Filtrou-se a mistura reac cional e concentrou-se o filtrado in vacuo. Repartiu-se o resí'ΊΗ' .

duo entre acetato de etilo (150 ml) e uma solução de bicarbonaA+i ’ Λ to de ^fítesio (75 ml). Lavou-se a camada orgânica com uma solução de bicarbonato de potássio (2 x 50 ml), com água (50 ml), com uma solução salina (25 ml), secou-se sobre sulfato de sódio * e concentrou-se in vacuo. Recristalizou-se o resíduo (10 g) no * seio de tetrahidrofurano/éter isopropílico para se obter 6,93 g (5tf) ie um sólido branco sujo; p.f. 144°-145° 0.

K

Análise: Calculado para C^H^N^O^Cl: 0,57,99; H, 4,60; N,15,O3 : 0,58,00; H, 4,62;

ί·.

Bicontrado

N,15,O3

-137·

Exemplo 71

Oloridrato de 2-(4-clorofenil )-N-/C (l-etil-2-pirrolidinil )-metil^. -3S-imidaeoZ”4,5-b_7piridina-3-acetamida /~2:1 J7

I ....... ..... ·ί .................. -----------------------—-..... -·...... —' ..............................

Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma mistura agitada de ácido 2-(4-clorofenil)-3H-imidazo/~4,5-b_7pirídina-3-ácético (5,0 g; 0,0174 mole) e l,l*-carbonil-di-imidazol (2,82 g; 0,0174 mole) em 150 ml de tetrahidrofurano, durante 3 horaí, à temperatura ambiente. Adicionou-se, gota a gota, 2-(aminometil)-l-etil-pirrolidina (4,46 g; 0,0348 mole) e deixou-se a mistura reaccional em agitação à temperàtura ambiente durante a noite.

Evaporou—se o tetrahidrofurano e repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e água. Separou-se a camada de cloreto de metileno e extraíu-se com hidróxido de sódio diluído e de. pois com água. Separou-se a camada de cloreto de metileno, secou-se e evaporou-se. Secou-se o resíduo sob vácuo intenso duran te a noite. Dissolveu-se o sólido em álcool isopropílico, acidi^ ficou-se com ácido clorídrico etéreo e nucleou-se. Recolheu-se o material cristalino, lavou-se com tetrahidrofurano e secou-se sob vácuo intenso durante a noite. Converteu-se o sólido na base livre com hidróxido de sódio diluído e extraíu-se com cloreto de metileno (3 x). Os extractos de cloreto de metileno combi nados lavaram-se com água, secaram-se, evaporou-se e secou-se sob vácuo intenso áurante a noite. Dissolveu-se o sólido em álcool isopropílico, acidificou-se com ácido clorídrico etanólico e etéreo e nucleou-se. Recolheu-se o material cristalino , lavou -se com éter dietílico e secou-se sob vácuo intenso a 50° C du-

rante 2 horas, e depois à temperatura ambiente durante a noite. Secou-se novamente a amostra sob vácuo intenso a 50° C durante Ô a noite, a 70 C durante outra noite e à temperatura ambiente durante outra noite ainda,para se obter 5,0 g (61%) do composto en epígrafe; p.f. 199°-2O2° C.

Análise: Calculado para C₂₁H₂₄N₅OC1.2HC1: 0,53,57; H, 5,67;

N, 14,60

O, 53,10; H, 5,61;

N, 14,62

Exemplo 72

Hidrato do sal de potássio de N-/~/”2-(4-clorofenil)-3H-imidazo-Z”4,5~b__J7piridin-3-il_/acetil yglicina £~2:1:1:/

Aqueceu-se ao refluxo, durante duas horas, uma mistura de éster etílico de N-_J/^r’Z~2-(4-clorofenil )-3H-imidazo/^r_4, 5~ -b _/piridin-3-il j^acetil ./glicina (4,0 g; 0,0108 mole), hidróxi do de potássio (0,62 g; 0,011 mole) e 100 ml de álcool etílico a 95%· Filtrou-se a solução quente e deixou-se arrefecer para se iniciar a cristalização. Diluíu-se o sólido com álcool etíli co a 95%, filtrou-se e lavou-se com um pouco de álcool etílico a 95%. Se^ou-se o sólido sob vácuo intenso à temperatura ambien te durante a noite, para se obter 2,5 g (55%) do composto em epí grafe; p.f. > 300° C.

Análise: Calculado para ^C16^Hlâ^N4°3 C1T2H₂O: C, 45,88; H,

3,85; N, 13,38 |ncontrado : C, 45,58; H,

3,80; N, 13,33 . -139Exemplo 73

2-(4-clorofenil) -N-fenil-3H-imidazo/4,5-b_7piridina-3-acetamida f------------Numa atmosfera de azoto, adicionou-se, gota a gota,

1,73 < (0,0137 mole) de cloreto de oxalilo a uma suspensão agitada e arrefecida (10°-15° C) do ácido 2-(4-clorofenil)-3H-imidazo/4,5~b_/piridina-3-acético (3,7 g; 0,013 mole) em 50 ml de dimetilf ormamida e secou-se sm peneiros moleculares. Aqueceu-se a mistura reaccional a 60° C durante 5 horas.

Adicionou-se, gota a gota, a solução de cloreto de aci ' ' i-í lo anteriormente preparada, numa atmosfera de azoto, a uma solução agitada e arrefecida (10°-15° C) de anilina (1,31 g; 0,014 mole), trietilamina (1,42 g; 0,014 mole) e 75 ml de dimetilformamida seca. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambien te durante a noite. Verteu-se a mistura reaccional sobre 200 ml !

de água e recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com água y ' y ^;*ií e secou-se sob vácuo intenso durante a noite. Recristalizou-se o sólido no seio de álcool isopropílico, com arrefecimento, durante a noite. Recolheu-se o material cristalino por filtração, lavou-se Cpm água e secou-se sobre vácuo intenso a 70° C durante a noite, para se obter 3,11 g do composto em epígrafe (66$); p.f. 24O°-242° C.

Análise: Qàlculado para CgQH^N^OCl: C, 66,21; H, 4,17; N, 15,44 Encontrado : C, 66,17; H, 4,25; N, 15,34

Β· : Β·

-140-

Exemplo 74

Hidrato do cloridrato de 2-(4-clorofenil)-N-(l-etil-3-pirrolidinil )-3H-imidazo_z/4,5-bJ⁷-piridina-3-acetamida /”1:2.1 J

Agitou-se uma mistura de ácido 2-(4-clorofenil)-3H-imi d azo/~4,5-b _/piridina-3-acético (5,0 g ; 0,0174 mole) e 1,1’-car bonil-di-imidazol (2,82 g; 0,0174 mole) em 150 ml de tetrahidrofurano, durante 3 horas, à temperatura ambiente. Adicionou-se, gota a gota, 3-amino-N-etilpirrolidina (2,18 g; 0,019 mole) e deixou-se a mistura reaccional em agitação^ à temperatura ambien te durante a noite.

Evaporou-se o tetrahidrofurano e repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e água. Separou-se a camada de cloreto de metileno e extraíu-se com hidróxido de sódio diluído e depois com água. Separou-se a camada de cloreto de metileno, secou-se e $jrvaporou-se. Triturou-se o resíduo no seio de água e secou-se sob vácuo intenso durante a noite. Dissolveu-se o sólido em acetona, acidificou-se com ácido clorídrico etanólico diluído COm ácido clorídrico etéreo, até ao ponto de turvação e nucleou-se. Recolheu-se o material cristalino por filtração, lavou-se com acetona e secou-se sob vácuo intenso a 70° C durante a noite, para se obter 5,83 g (71%) de cristais; p.f. 17O°-172° C. Análise: Calculado para θ2Ο^22^5θθ1*² Η01·1 H₂0: 0,50,59; H, 5,52; N, 14,75

Encontrado : C, 50,69; H,

5,57; N, 14,73 w

-141

Exemplo 75

Ester etílico do ácido ^-£ £ £ 2-(4-clorofenil)-imidazo-/' 4,5-bypiridin-3-il J^acetil J amino yhutanólico.

Agitou-se uma mistura de ácido 2-(4-clorofenil )-3H-imi dazo/~4,5-bJ7piridina-3-acético (5,0 g; 0,0174 mole) e 1,1’carbonil-di-imidazol (2,82 g; 0,0174 mole) em 150 ml de tetrahidro f urano, durante 3 horas, à temperatura ambiente. Depois numa atmosfera de azoto, adicionou-se, simultaneamente, cloridrato f- do éster etílico do ácido 4— aminobutírioo (3,19 g; 0,019 mole) e trietilsmina (1,92 g, 0,019 mole) e deixou-se a mistura reaccio. ¢. nal.em agitação, à temperatura ambiente, durante a noite. Evapo, rou-se o tetrahidrofurano até à secagem e repartiu-se o resíduo ÍL; entre cloreto de metileno e água. As camadas de cloreto de metileno combinadas extraíram-se com hidróxido de sódio diluído e te depois com água. Separou-se a camada de cloreto de metileno, se.

cou-se e evaporou-se até à secagem (5,3 g) (76% de rendimento bruto)· Recristalizou-se uma amostra de 2 g no seio de etanol absoluto e secou-se sob vácuo intenso, obter 1,47 g_;p.f. 169°-171° C.

Análise: calculado para

Ilk °20^H21^NA⁰¹ⁱ

durante a	noite, para se
C, 59,93;	H, 5,28
N,13,9Ô
C, 59,76;	H, 5,28;
N, 13,94

encontrado

Exemplo 76

Cloridrato de 2-(3-clorofenil)-N-(3-piridinil )-3H-imidazo-/~4,5-bT~PÍridina-3-acetamida Z”2:l_7

Ir¹ Êh- £ 1 ' íií

Numa atmosfera de azoto, adicionou-se,. gota a gota (lentamente), cloreto de oxalilo (1,4 ml; 0,015 mole),a uma se lução agitada e arrefecida (25°-3O° C) de ácido 2-(3-clorofenil) -JB-imidaeo /4,5-bTpiridina-l-acético (4,00 g; 0,0138 mole)em dimetilformamida anidra (75 ml). Aqueceu-se a mistura reaccional até 55°-6O° C durante 3 horas e meia, arrefeceu-se até à tempera tura ambiente e adicionou-se, gota a gota, a uma solução agitada e arrefecida (15^O“20° C) de 3 -aminopiridina (1,50 g; 0,016 mole) e trietilamina (1,62 g; 0,016 mole) em dimetilformamida anidra (25 ml). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite, filtrou-se e verteu-se sobre gelo e água (500 ml). Extraíu-se a mistura com acetato de etilo (3 x 75 ml)· lavaram-se as porções orgânicas combinadas com m eoluçSo de hidróxido de potássio a 5$ (2 x 50 ml), com água (50 ml) e com uma solução salina (25 ml). Secaram-se sobre sulfato de sódio e concentraram-se in vacuo. Dissolveu-se o resíduo em tetrahidrofurano e tratou-se com ácido clorídrico etéreo em excesso e com éter isopropílico, obtendo-se 2,5 g (41%). A recristalização no seio de álcool isopropílico/etano 1/éter isopro pílico, proporcionou 0, 82 g. Combinou-se este produto com uma segunda colheita de 0,43 g, para se obter um sólido branco sujo que sofreu uma modificação de fase a partir de 157°-163° C e que depois se decompôs a 186°-192° C.

,1

Análise» Calculado para C^H-^N^OCl^: C, 52,26; H, 3,69; N, 16,04

Encontrado » C, 52,16; H, 3,84;

N, 15,92

Exemplo 77

Cloridrato de 2-(3-clorofenil )-N-/3-(dimetilamino )propil_/-3H-iaidázô-/4,5-b_7piridina-3-acetamida/ 2»1 J⁷

Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma solução agitada de ácido 2-(3-clorofenil )-3H-imidazo/~4,5-b J⁷-piridina-3-acético (5,76 g; 0,020 mole), l,l*-carbonil-di-imi dazol (3,?4 g; 0,020 mole) e tetrahidrofurano anidro (250 ml), durante 2 horas à temperatura ambiente. Interrompeu-se a corren te de azot© e adicionou-se uma solução de 3-dimetilaminopropilamina (2,04 g; 0,020 mole) em tetrahidrofurano seco (50 ml). Ta pou-se a solução e agitou-se à temperatura ambiente durante o fim de semana. Concentrou-se a mistura reaccional in vácuo e re, partiu-se entre acetato de etilo (100 ml) e hidróxido de potássio a 5% (50 ml). Separaram-se as camadas e lavou-se a porção aquosa com acetato de etilo (50 ml). As porçóes orgânicas comb:L nadas lavaram-se com uma solução de hidróxido de potássio a 5% (25 ml), Qpm água (25 ml), com uma solução salina (25 ml), seca ram-se sobre sulfato de sódio e concentraram-se in vacuo. Conver teu-se ô rbsíduo sólido no sal di-cloridrato e cristalizou-se no seio de aqetona/etanol/tetrahidrofurano, para se obter 3,23 g (36 %) de um sólido granulado branco; p.f. 2O3°-2O9° C com decom posição.

-144g·:·

W·'

Análise: Calculado para O1_9WC1

15,74

Ν, : C,

Encontrado

51,26; Η, 5,49;

Ν,

15,70

Exemplo 78

Cloridrato de 2“(^-clorofenil)-N-(l-étil-2-pirrolidinilmetil)-5H-imidazo-/~4,5-b ypiridina-3-acetamida Z2sl J

8^,:

Fez-se borbulhar Uma corrente de azoto atreves de uma >1:..

solução agitada de ácido 2-(3-clorofenil)-3H-ÍTnidazo f 4,5-bJ⁷pi_< ridina-5-scético (5,76 g; 0,020 mole), l,l'-carbonil-di-imidazol (3,24 g; 0,020 mole) e tetrahidrofurano anidro (250 ml), du rante 2 Jjbras ã temperatura ambiente. Interrompeu-se o fluxo de azoto e adicionou-se uma solução de 2-(amino-metil)-l-etil-pirrolidina (2,56 g; 0,02 mole) em tetrahidrofurano seco (50 jjfl). Tapou-se a solução e agitou-se à temperatura ambiente durante o fim de semana. Concentrou-se a mistura reaccional in vacup e repartiu-se entre acetato de etilo (100 ml) e uma solução de hidróxido de potássio a 5% (5° ml). Separaram-se as camadas e lavou-se a porÇan aquosa com acetato de etilo (50 ml), com água (25 ml) ® com uma solução salina (25 ml). Secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacup. Converteu-se o

B·· ' ' resíduo sólido no sal dl-cloridrato e cristalizou no seio de álcool isopropílico/éter dietílicn. A recristalização no seio de álcool isopropílico/éter isopropílico proporcionou 1,38 g (15 %) de Um sólido branco sujo; p.f. 186°-190°C com decomposição.

Análise: Calculado para C₂₁H_2gN₅OCl₃: 0,53,57; H, 5,57; N, 14,87

Bicontrado : C.53,56; H, 5,60;

N,14,86

Exemplo 79

Cloridrato de 2-(3-clorofenil)-N-(l-etil-3-piperidinil)-3H-imi dazo /~4,5-b ypiridina-3-acetamida 1:1 J —- » ¹ - ........................^............................-............— ----------------------------------------------Fez -se borbulhar uma corrente de azoto através de uma solução agitada de ácido 2-(3-clorofenil)-3H-imidazo/~4,5-b J⁷-piridina-3~acético (5,76 g; 0,020 mole), l,l’-carbonil-di-imi dazol (3,|4 g; 0,OpOmole ), e tetrahidrofurano anidro (250 ml) durante 2 horas e meia à temperatura ambiente. Interrompeu-se o fluxo de azoto e adicionou-se uma solução de 3-amino-N-etil-piperidina (2,56 g; 0,020 mole) em tetrahidrofurano seco (50 ml). Tapou-se a solução e agitou-se à temperatura ambiente du rante duas horas. Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo e repartiu-se entre acetato de etilo (150 ml) e uma solução de bicarbonato de potássio (50 ml). Separaram-se as camadas e la* vou-se a porção orgânica com uma solução de bicarbonato de po'A tássio (2 x 50 ml), com água (50 ml) e com uma solução salina (25 ml), áe cou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vaouo, Converteu-se o resíduo sólido (3,4 g) no sal de cloridrato e recristàtlizou-se duas vezes no seio de acetona/tetrahidrofura no/etanol, para se obter 2,7 g (31%) de um sólido branco; p.f.

l··

275**276° C com decomposição.

-14ÉAnálise: Calculado para G^Hg^OCl^ >ocontrôdo

0,58,07; H, 5,80;

N,

C,

16,12

N,

57,92; H, 5,90;

15,88

' Exemplo 80

Cloridrato de 2-(3-clorofenil)-N-/~4-(dimetilamino )fenil JZ-3H-imidazo /~4,5-bJ7piridina-3-acetamida /1:1.7 .------—-------------------------------------------------------------Numa atmosfera de azoto adicionou-se, gota a gota (lentamente), cloreto de oxalilo (2,8 ml; 0,032 mole) a uma solução agitada e arrefecida de ácido 2-(3-clorofenil)-3H-imidazo/4,5-b__7-piridina-3-acético (8,0 g ; 0,028 mole) em dimetilformamida anidra (100 ml). Aqueceu-se a mistura reaccional até 55^o-6Ô® C durante 3 horas, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e adicionou-se, gota a gota, a uma suspensão agitada e arrefeci da (5^o -10® C) de di-cloridrato de N,N-diraetil-p-fenilenodiamina (6,7 et 0,032 mole) e trietilamina (12,9 g; 0,128 mole) em dietilformamída anidra (200 ml). Agitou-se a mistura reaccional, à temperatura ambiente, durante o fim de semana, filtrou-se e verteu-se sobre gelo e água (600 ml). Filtrou-se a mistura e recris talizou-se o produto da filtração no seio de etanol, obtendo-se

6,6 g (58JÍ). Converteu-se o sólido no sal de cloridrato no seio

- ^h de álcool isopropílico e ácido hidroclórico concentrado, para se o o obter 6,6 g de um sólido granular branco; p.f. 229 -231 C com decomposição.

i·/

V gq ·.

*><.

-147-

Encontrado : C, 59,94; H, 4,86;

K, 15,78

Exemplo 81

idrs^o do cloridrato de 2-(4-clorofenil)-N-/ 2-(l-piperidinil) etil _7-5H-imidazoZ~4,5-b _7piridina-3-scetamide /0,5:1:1 J

Eez-se borbulhar azoto através de uma mistura agitada de ácido 2-( 4-clorofenil )-3H-imidazo_i/’4,5-b_/piridina-3-acétiCo ? (5,0 g; 0,0174 mole) e 2,82 g (0,0174 mole) l,l’-carbonil-di

-imidazol em 150 ml de tetrahidrofurano, durante três horas, a ·

temperatura ambiente. Adicionou-se, gota a gota, N-(2-aminoÍK' · „ -etil)piperidina (4,46 g; 0,0548 mole) e deixou-se a mistura reaccional em agitação, è temperatura ambiente, durante a noite. Evaporou-se 0 tetrahidrofurano e repartíu-se 0 resíduo entre cloreto de metileno e água. Separou-se a camada de cloreto de metileno e extraíu-se com hidróxido de sódio diluído e depois com água· Separou-se a camada de cloreto de metileno, secou-se e evaporou-ee. 0 resíduo secou-se sobre vácuo intenso durante 4-5 horas (7,0 g).

Dissolveu-se uma amostra de 4,8 g do resíduo sólido em acetona, aci(|ific|ju-se com ácido clorídrico etanólico e eté reo, para se obter u« sólido que se recolheu por filtração, lavou-ae com tetrahidrofuí?ano e secou-se sobre vácuo intenso duran te a noite. Converteu-se 0 sólido na base livre com hidróxido

de sódio diluído e extraíu-se com cloreto de metileno (5 x). Os extractos de cloreto de metileno combinados lavaram-se Com água (1 x), secaram-se e evaporaram-se até se obter um sólido que triturou no seio de água. Recolheu-se o sólido por filtração colocou-se sob vácuo intenso durante a noite. Dissolveu-se o se só lido em álcool isopropílico, acidificou-se com ácido clorídri..... <

co etanólico, diluíu-se com éter isopropílico e nucleou-se para . iniciar a cristalização. 0 precipitado cristalino recolheu-se •por filtração, lavou-se com álcool isopropílico frio e secou-se sob vácuo intenso a 50° C durante o fim de semana, para se obter

2,7 & (aproximadamente 56%) do composto em epígrafe; p.f. 188^o-190° C.

‘

Análise: (Jhalculado para 0₂₁Η.

ir 1' •®·/* ₂ΐη₂4^Ν5⁰⁰ΓΗσΓ1/2 H20:

C, 56,89; H, 5,91; N, 15,80 ^acontrado :0,56,54; H, 5,81; N, 15,79

Exemplo 82

Hidrato de cioridrato de 2-(4-clorofenil)-N-Z~3-(dimetilamino)propil y-3H-imidazoZ 4,5-b _7piridina-3-acetamida/' 1:2:1 J

B?·

Ib

M ·'.· '.

Fez-se borbulhar azoto numa mistura agitada de ácido 2-(4~clorofenil )-3H-imidazo/~4,5-b jZpiridina-3-acético, (5,0 g;

0,0174 mole) e l,l’-carbonil-di-imidazol (2,82 g; 0,0174 mole) l

em 150 ml de tetrahidrofurano, durante 3 horas, à temperatura ambiente. Numa atmosfera de azoto, adicionou-se, gota a gota, N,N-dimetilaminopropilamina (1,94 g; 0,019 mole) e deixou-se a mistura reaccional em agitação, à temperatura ambiente, durante a noitf. Evaporou-se o tetrahidrofurano até à secagem e tou-se o resíduo com gelo e água. Recolheu-se o sólido por tração e secou-se sob vácuo intenso. Dissolveu-se o sólido trafilem

álcool isopropílico, acidificou-se com ácido clorídrico etéreo e nucleou-se. Recolheu-se o material cristalino por filtração, lavou-se com álcool isopropílico frio e secou-se sob vácuo intenso a 50° C durante o fim de semana para se obter 2,78 g

(34,5¼)) Análise:

p.f. 188°-190° C. Calculado para ClgH22N50Cl*2HCl*H20:C, 49,31; H, 5,66; N, 15,13 Encontrado :C, 49,34; H,

5,69; N, 15,20

Exemplo 83 Hidrato de N-/~2-(acetilamino)etil _/-2-(4-clorofenil )-3H-imidazo/~4,5”b,/-piridina-3-acetamida /”0,5:1 J , *, ,,,,,............... .......... ....................-............................. ......... ...

Fez-se borbulhar azoto através de uma suspensão agita da de ácido 2- (4-clorofenil )-3H-imidazo/*4,5-b Ppiridina-l-acético (5,0 g; 0,0174 mole), 1,l’-carbonil-di-imidazol (2,82 g; 0,0174mole) e tetráhidrofurano (100 ml) durante 2 horae, à tem peratura ambiente. Adicionou-se Nmsetiletilenediemina sólida (4,44g; 0,0435 mole) e também 100 ml de tetráhidrofurano. Formou-se um sólido. Depois de se agitar durante a noite numa atmosfera de azoto, evaporou-se a mistura reaccional para se obter um sólido branco que se triturou no seio de água (200 ml) durante a noite. Re colheu-se 0 sólido por filtração, lavou-se com água, dissolveu -se em álçpol isopropílico quente e filtrou-se a quente. Adicionou—se águit e evaporou-se toda a mistura até se obter um sólido que se lavou diversas vezes com éter de petróleo leve. Dissolveu -se o sólido em álcool isopropílico quente e adicionou-se água

-I#.

até ao ponto de turvação. Ao arrefecer, precipitou-se o sólido que se reOolheu por filtração e recristalizou-se novamente no seio de álcool isopropílico. Ao adicionar-se água o sólido di£ solveu-se. Evaporaram-se novamente todos os dissolventes a pres sSo reduzida e o sólido resultante recristalizou-se de novo no

seio de álcool isopropíl	ico,	para se obter 1,20 g	(18%) do com
poeto em epígrafe; p.f.	247°	-249° C.
Aiiálise j Calculado para	C18B	igN5O2.5Cl: 0, 56,77;	H, 5,03;
		N, 18,39
Encontrado		: C, 57,15;	H, 5,00;
		N, 18,14

!„ f¹· '

Exemplo 84

Éster etílico do ácido 4-///~2-(3-clorofenil )-3H-imidazo-//4,5-b _Zpiridin-3-il _/acetil_7amino _/butanóico ^: ' -I.................................................. .........................................—---------------------------------

Fez-se borbulhar uma corrente de azoto atravás de uma solução agitada de ácido 2-(3-clorofenil )-3H-imidazo/^_4,5-b J~

i.;· J

-piridina-3-acético(8,0 g; 0,028 mole), l,l’-carbonil-di-imida .

ZO1 (4,5 g; 0,028 mole) e tetrahidrofurano anidro (100 ml), du rante 3 horas, à temperatura ambiente. Interrompeu-se 0 fluxo

í.. .

de azoto e adicionou-se imediatamente trietilamina (6,3 g;

E^?y y

0,062 mole) e cloridrato de 4-aminobutirato de etilo (5,2 g;

0,031 mole). Agitou-se a mistura reaccional numa atmosfera de azoto durante 0 fim de semana. Evaporou-se 0 tetrahidrofurano e triturou-se 0 resíduo sólido no seio de água (100 ml) e fil trou-se para se obter 4,7 g (42%) de um filtrado. Reoristalizou -se uma porção de 2,3 g do produto da filtração no seio de éter .it^; .

iiyy^; ·<y?y' . =' . i

( w isopropílico/etanol, para se obter 1,9 g de um sólido branco;

p.f. 127°-129° C.

Análise: Çalculado para C_2O ^H ₂₁N₄O₃C1: C, 59,93; H,5,28; N,13,98

Encontrado : C, 59,89; H,5,28; N, 14,08

Exemplo 85

2- (3-cloro-fenil )-N-/~2- (dimetil-amino )etil _7-3H-imidazo/4,5: -Λ -bJ^-piridina-3-acetamida _: ------------------------------—......................................................... .................... , ................................. ..................

Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma

... ' Ί- -.7 solução agitada de ácido 2-(3-cloro-fenil )-3H-imidazo/”4,5-b Jpiridina-3-acético (6,7 g; 0,00233 mole), 1,1-carbonil-di-imida zol(4,0 g; 0,0245 mole), e tetrahidrofurano anidro (150 ml), du rante 2 horas e meia à temperatura ambiente. Interrompeu-se o fluxo do azoto e agitou-se uma solução de N,N-dimetil-etileno-diamina (2,3 g; 0,0257 mole) em tetrahidrofurano seco (50 ml), numa atmosfera de azoto, durante 2 horas, à temperatura ambiente. Concehtrou-se a mistura reaccional in vacuo e repartiu-se entre cloreto de metileno (75 ml) e água (75 ml). Separaram-se as camadas e lavou-se a porção aquosa com cloreto de metileno (25 ml)· As porções orgânicas combinadas lavaram-se com uma so lução de bicarbonato de potássio (2 x 50 ml) e com água (25 ml), secaram-se sobre sulfato de sódio e concentraram-se in vacuo. Recristallzou-se o resíduo sólido (5,7 g; 68%) no seio de álcool isopropíllco/éter isopropílico, para se obter 4,0 g de um sólido granular branco sujo; p.f. 124°-125° 0.

-Χ51-

Análise» Calculado para C₁8^H ₂O^N5^OCls C, 60,42; H, 5,63; N,19,57

Encontrado : C, 6.0,52; H, 5,69; N,19>69

Exemplo 86

2-(3-cloro-fenil )“3~Z 2-oxo-2-(l-piperidinil )etil _/-3H-imidazo

IgfA' '

A £ 4,5-b /piridina

Fez-se borbulhar uma corrente do azoto através de uma solução agitada de ácido 2-(3-cloro“fenil)-3H-imidazo/4,5-b piridina-3-acético (5,0 g; 0,017 mole), l,l’-carbonil-di-imidaW‘- . _:

801(3-,0- g; 0,018 mole), e tetrahidrofurano anidro (100 ml), du1-¾ A* rante 3 horas, à temperatura ambiente. Interrompeu-se o fluxo

A de azoto e adicionou-se uma solução de piperidina (1,6 g; 0,019 mole) em tetrahidrofurano seco (50 ml). Agitou-se a solução à flA- A''' ^ZÁ í- temperatura ambiente numa atmosfera de azoto durante 2 horas.

Concentrou-se a reacção in vacuo e triturou-se o resíduo no seio de , '’^||Ílg;<^||jtí^e?í^fcrou-se a mistura. Re cristalizou-se o produto da / filtração no seio de álcool isopropílico/éter isopropílico,para I’ se obter JÍ4 g (56%) de escamas branco sujo; p.f. 149°-15O° C.

Análise: Calculado para C^H-^N^OClí C, 64,31; H, 5,40; N,15,79

Encontrado : C, 64,18; H, 5,32; N,15,73

Exemplo 87

2- (4-bromo-f eriil )-N, N-dimetil-3H-imidazo/ 4,5-b _7piridina-3-ace_> temida

Fez -se borbulhar uma corrente de azoto através de uma suspensão Agitada de ácido 2-(4-bromo-fenil )-3H-imidazo/^rT4, 5-b_/-

piridina-3~acético (5,5 g; 0,0166 mole), l,l’-carbonil-di-imida zol (2,7 g; 0, 0166 mole), e tetrahidrofurano anidro (100 ml), durante 2 horas e meia à temperatura ambiente. Interrompeu-se o fluxo de azoto e adicionou-se uma solução de dimetil-amina (0,5 M em tetrahidrofurano) (66 ml). Tapou-se a solução e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 horas. Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo triturou-se o resíduo no seio de

Égua (100 ml) e filtrou-se. Recristalizou-se o produto da fil tração no seio de etanol, para se obter 3,7θ g (63%) do produto sob a forma de agulhas brancas; p.f. 224°-225° C.

Análise: (felculado para ^G16^H15^N4^{0Brí G}» Bicontrado : C,

53,50; H,

53,55; H,

4,21;

4,19;

N,15,6O

N,15,68

Exemplo 88

2-(4-cloro-fenil )-N-(2-propenil )-3H-imidazo/ 4, 5-b_/piridina-3-acetamida

Fez-se borbulhar azoto através de uma mistura agitada de ácido 2-(4-cloro-fenil)-3H-imidazo/~4,5-b_/piridina-3-acético (4,0 g; 0,014 mole) e 1,l’-carbonil-di-imidazol (2,27 g; 0,014 mole) em 130 ml de tetrahidrofurano, durante 3 horas,à temperatura ambiente. Numa atmosfera de azoto adicionou-se N-alil-amina (1,60 g; 0, 028 mole) e deixou-se a mistura reaccional em agitação à temperatura ambiente durante a noite.Evaporou -se o tetrahidrofurano até se obter um sólido que se colocou sob váouo intenso durante o fim de semana. Dissolveu-se o resíduo sólido em álcool isopropílico, filtrou-se, diluíu-se com água para iniciar a cristalização e depois arrefeceu-se durante a

noite» Rb colheu-se o sólido por filtração, lavou-se cora

secou-se sob vácuo intenso a 50° C durante a noite para se obter

3,0 g (66$) de composto era epígrafe; p.f. 2O8°-2O9° C.

Análises Calculado para C-^H-^r^OCl: C, 62,48; H, 4,63; N,17,14

Encontrado s C, 62,53; H, 4,64; N,17,18

Exemplo 89

Ester etílico do ácido 2-(4-bromo-fenil )-3H-imidazo/~4,5-b_/piridina-3-acét ico

Aqueceu-se éster etílico de N-_</^_3-/^-(4-bromo-benzoíl) aminoJ/-2-piridinilJ^glicina (4,6 g; 0,012 mole), num recipiente de vidro em um banho de óleo a 190° C durante, 1/2 hora. Arrefeceu-se o produto fundido e adicionou-se cloreto de metileno (150 ml)· Tratou-se a solução duas vezes com 25 g de Florisil (fi) e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado in vacuo e recristalizou -se o resíduo no seio de éter isopropílico/etanol, para se obter

2,1 g (49$) de um sólido floculento branco; p.f. 138°-139° C. Análises Calculado para ^G ₁₆H₁₄N₃O₂Br: C, 53,35; Η, 3_?92; N, 11.,66

Encontrado : C, 55,16; H, 3,92; N,ll_?70

Exemplo 90

2-(4-bromo-fenil )-N-metil-3H-imidazo/ 4,5-b _/piridina-3-acetamida

Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma solução agitada de ácido 2-(4-bromo-fenil)-3H-imidazo/~4,5-bJ piridina->-acético (5,5 g; 0,0166 mole) e l,l’-carbonil-di-irai-15JF

Interrompeu-se mono-met il-amia solução e agi

Concentrou-se dasol (2,7 g| 0,0166 mole) em tetrahidrofurano anidro (100 ml), durante 2 horas e meia à temperatura ambiente.

'F '· ’·» o fluxo de azoto e adicionou-se uma solução de na (1 M e< tetrahidrofurano) (33 ml). Tapou-se toú-se à temperatura ambiente durante 16 horas, a mistura reaccional in vacuo , triturou-se o resíduo no seio de água (100 ml) e filtrou-se. 0 produto da filtração (5,5 g? 96%) reeristalizou-se no seio de tetrahidrofurano/etanol, para se obter 3,0 g de um sólido floculento branco; p.f. 258°-259° C, depois de apresentar um Análise? Calculado para

F ·

Encontrado polimorfismo °15^H13^N4^OBr' entre 25O°-255° C.

0, 52,19; H, 3,80; N,16,23

C, 52,22? H, 3,78; N,16,28

Exemplo 91

Oloridrato de 2-(4-bromo-fenil)-N-metil-3H-imidazo/~4,5-b_/piri dina-3-acetamida /~1:1

Fez-se borbulhar suspensão agitada de ácido (5,5 g; 0,0166 mole) »01 (2,7 <) 0,0166 mole) e tetrahidrofurano anidro (100 ml), áu

4' rante 2 horas e meia à temperatura ambiente. Interrompeu-se o

I uma corrente de azoto através de uma

2-(4-bromo-fenil )-3H-imidazoZ~ 4,5-b_7 , l,l’-carbonil-di-imida fluxo de ^e adicionou-se uma solução de metil-amina (1 M em tetrahidrofurano) (33 ml; 0,0332 mole). Agitou-se a solução à temperatura ambiente, numa atmosfera de azoto, durante 2 horas. 0©jaoentrour-se a mistura reaccional in vacuo, triturou-se o resíduo no seio de água (100 ml) e filtrou-se. Recristalizou-se o produto da filtração (5,5 g) no seio de tetrahidrofurano/etanol,

6‘.

í-to···

para se ofeter 3,0 g (52%) da base livre do composto em epígrafe. Converteu-se a base livre no sal cloridrato, no seio de álcool isopropílico/éter isopropílico e o sal recristalizou no seio de álcool isopropílico/éter isopropílico, para se obter um sólido branco; p.f. 23O°-232° C.

Análise: Clalculado para C-^H-^N^OBrCl: 0,47,20; H, 3,70;

N, 14,-68

Encontrado : 0,47,27; H, 3,76;

N, 14,52

Exemplo 92

Hidrato do sal de potássio do ácido 4-///2-(4-cloro-fenil)-3H-imidazo/4,5-b /piridin-3-il /acetil _/amino_7butanóico /1:1:1 X

Aqueceu-se ao refluxo, durante 1 hora e 3/4 uma mistu ra.Ep éster etílico do ácido 4-///2- (4-cloro-fenil )-3H-imidazo/4,5-b_7piridin-3-il_/acetil/amino/butanóico (3,3 g; 0,008 mole), hidróxido de potássio (0,5 g; 0,009 mole) e 80 ml de álcool etílico a 95%. Filtrou-se a mistura reaccional quente, lavou-se com etanol absoluto e evaporou-se o filtrado para se obter um resíduo sólido. Triturou-se o sólido no seio de acetona e filtrou-se. Dissolveu-se o sólido em lerc-butanol quente e deixou-se arrefecer com nucleação. Recolheu-se o precipitado cristalino por filtração, lavou-se com álcool terc-butílico e se cou*se sob vácuo intenso a 50° C durante a noite, para se obter

1,2 g (35$) do composto em epígrafe; p.f. 263°-264° C.

-Íflh

Análise: Calculado para ^8^.6¾⁰} ^clK’^H2^0s C, 50.41; H, 4.23;

N, 13.06

Encontrado : C, 49.99; H, 4.05;

N, 13.02

Exemplo 93 2-(4-cloro-fenil)—3—/~ 2-oxo-2-(l-piperidinil)etil _7-3H-imidazo-Γ4. 5-b_y piridina

Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma mistura agitada de ácido 2-(4-cloro-fenil )-3H-imidazo/~4,5-b J piridina-3-acético (4,0 g; 0,014 mole) e l,l‘-carbonil-di-imida »ol (2,27 g; 0,014 mole) em 150 ml tetrahidrofurano, durante 3 horas, & temperatura ambiente. Depois, numa atmosfera de azoto, adicionou-se piperidina (1,31 g; 0,015 mole) e deixou-se a mis tura reaccional em agitação, à temperatura ambiente, durante a noite. Evaporou-se o tetrahidrofurano para se obter um sólido que se triturou no seio de água e se secou sob vácuo intenso, durante o fim de semana, a 50° C. Recristalizou-se o sólido no seio de álcool isopropílico e arrefeceu-se durante a noite. Recolheu-se o material cristalino por filtração, lavou-se com álcool isopropílico frio e secou-se sob vácuo intenso a 50° C durante a noite, para se obter 2,95 g (59%) do composto em epígra fe, p.f. 176°-178° C.

Analise: Calculada para C_igH_igN₄OCl: C, 64,31; H, 5,40; N,15,79

Encontrado í C, 64,14; H, 5,39; N,15,95

Exemplo 94

2-(4-cloro-fenil)-N-(fenil-metil )-3H-imidazo/~ 4,5-b J7piridina·

-3-acetamida.

/ Fez-se borbulhar azoto através de uma mistura agitada de ácido 2-(4-cloro-fenil )-3H-imidazo₁/^_4,5-b _Zpiridina-3-acético (4,0 g| 0,014 mole) e l,l^,-carbonil-di-imidazol (2,27 g

4' 0_t014 mole) em 150 ml de tetrahidrofurano, durante 3 horas à | temperatura ambiente. Depois, numa atmosfera de azoto, adicioK nou-se benzil-amina (1,58 g; 0,0147 mole) e deixou-se a mistura reaccional em agitação, à temperatura ambiente, durante a noite· Bvaporou-se o tetrahidrofurano para se obter um sólido.

tb'·/

Reoristalizou-se o sólido no seio de álcool isopropílico, reco.

lhe u-se pçr filtração, lavou-se com álcool isopropílico frio e *’ com água e secou-se sob vácuo intenso a 50° C durante a noite para se obter 3,43 g (65%) do composto em epígrafe; p.f. 200^o-

Análise:flalculado para O^H^I^OClí 0,66,93; H,4,55; N,14,88

Encontrado : 0,66,98; H,4,57; N,15,O6

Exemplo 95

2-(4-cloro-fenil )-N-ciclopropil-3H-imidazoZ~4, 5-b_7pi_ridina-3acetamida

Fez-ee borbulhar azoto através de uma mistura agitada de ácido |-(4-cloro-fenil)-3H-imidazoZ74,5-b_7piridina-3-acético(4,0 g; 0,014 mole) e l,l’-carbonil-di-imidazol (2,27 g; 0,014 mole) em 150 ml de tetrahidrofurano, durante 3 horas à tempera&/

fu tura ambiente. Depois, numa atmosfera de azoto, adicionou-se ciclo-propil-amina (2,40 g; 0,042 mole) e deixou-se a mistura reaccional em agitação à temperatura ambiente durante a noite. Bvaporou-ae o tetrahidrofurano e recristalizou-se o resíduo no aeio de álcool isopropílico com arrefecimento. Recolheu-se o só lido por filtração, lavou-se com álcool isopropílico frio e com água e seoou-se sob vácuo intenso a 50° C durante o fim de sema na, para sè obter 2,4 g (53%) do composto em epígrafe; p.f. 231^o-2>2° C.

Análise: Calculado para C^H-^^N^OCl: C, 62,48; H,4,63; N, 17,14 fticontrado : C, 62,61; H,4,68; N, 17,10

Exemplo 96

2-(4-cloro-fenil )-3-Z*2-oxo-2-(l-pirrolidinil)etil y-3H-imidazo~/^4, 5-b J^piridina.

B-

!r' ácido 2-(4~cloro-fenil )-3H-i.midazo/~4,5-b ypiridina-3-acético (4,0 g; 0,014 mole) e l,l’-carbonil-di-imidazol (2,27 g; 0,014 s

* mole) em 150 ml de tetrahidrofurano, durante 3 horas à temperatura ambiente. Depois, numa atmosfera de azoto, adicionou-se pir rolidina (1,99 g; 0,028 mole) e deixou-se a mistura em agitação à temperatura ambiente durante o fim de trou-se o precipitado que se formou e evaporou-se o

ÍÈ > - :

atá & secagem. Triturou-se o resíduo sólido no seio secou-se sob vácuo intenso a 50° C durante a noite.

Fez borbulhar azoto através de uma mistura agitada de reaccional semana. Fil filtrado de água e

RecristaliÁ ur zou-se o sólido no seio de álcool isopropílico com arrefecimento. Itecollieu-se o precipitado por filtração, lavou-se com álcool

isopropílico frio e com água e secou-se	sob vái	cuo	intenso a tem
peratura ambiente durante a noite, para	se obti	2Γ	2,84 g	(60%)
do composio em epígrafe; p.f. 224°-225°	C.
Análise» Calculado para ci8H17N40Cls C,	63,44;	H,	5,03;	N, 16,44
Encontrado : C,	63,57;	H,	5,04;	N, 16,56

Exemplo 97

2-(4-brom®-fenil)-N-(l-etil-3-pirrolidinil)-3H-imidazo /4,5-b J~

I <

-piridina-3-acetamida.

Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma suspensão agitada de ácido 2-(4-bromo-fenil )-3H—imidazo/~4, 5-b_/ 'f. ... ·:-ί piridin»-3-acético (5,0 g, 0,0151 mole), l,l’-carbonil-di-imidasol (2,45 g| 0, 0151 mole) e tetrahidrofurano anidro (100 ml), durante 3 horas, à temperatura ambiente. Interrompeu-se o fluxo de azoto e adicionou-se uma solução de l-etil-3-amino-pirrolidina (1,89 g; 0,0166 mole) em tetrahidrofurano seco (25 ml). Agitou-se a solução à temperatura ambiente, numa atmosfera de azoto, durante 2 horas. Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo, triturou-se o resíduo no seio de água (100 ml) e filtrou -se. He cristalizou-se o produto da filtração no seio de álcool isopropílico/éter isopropílico, para se obter 4,64 g (72%) de è··' agulhas brancas; p.f. 2O2,5°-2O4° C.

Análise» Calculado para C_2oH₂₂N₅OBr: C, 56,08; H, 5,18; N,16,35 Encontrado : C, 56,34; H, 5^20; N,16,44

Exemplo 98

Hidrato do cloridrato de 2-(4-bromo-fenil)-N-(l-etil-3-pirrolidinil)-313-imidazoZ~4,5-b _/~piridina-3-acetamida /1:1:1 J,

Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma suepensSo agitada de ácido 2-(4-bromo-fenil)-3H-imidazo/~4, 5-bJ piridina-3-acético (50 g; 0,0151 mole), 1,V-carbonil-di-imidazol (2,45 0,0151 mole) e tetrahidrofurano anidro (100 ml), durante 3 horas à temperatura ambiente. Interrompeu-se o fluxo de azoto e adicionou-se uma solução de l-etil-3-amino-pirrolidi na (1,89 «; 0, 0166 mole) em tetrahidrofurano seco (25 ml). Agitou-se a solução à temperatura ambiente, numa atmosfera de azoto, durante 2 horas. Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo, triturou-ee o resíduo no seio de água (100 ml) e filtrou-se. 0 produto da filtração recristalizou-se no seio de álcool isopropíllco/éter isopropílico, para se obter 4,64 g (72%) da base 11 vre do composto em epígrafe. Concentrou-se o filtrado orgânico In vacuo, combinou-se com 2,6gdabase livre obtida no exemplo 97, converteu-se no sal de cloridrato e cristalizou no seio de 'q· álcool isopropílicqZéter isopropílico, para se obter 2,6 g de um p.f. 177°-18o° C,- pom «ecomposlçSo, após a 170 -173° C.

Análise: Calculado para ⁽'20^H25^N5®2^BrC1:

Encontrado

C,

N,

O,

N,

49,76; H, 5,22;

14,50

49,36; H, 5,06

14,25 «e*

Exemplo 99

2-(4-bromO-fenil )-N-/*2- (1-piperidinil )etil_7-3H-imidazo/ 4, 5-bj^-piridina-l-acetamida para se ohter 5,8 g (73%) de agulhas Análise: Calculado para Cg-jHg^N^OBr: Encontrado :

Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma \ . ' '.,G suspensão agitada de ácido 2-(4-bromo-fenil)-3H-imidazo/~4,5-bJ piridina-3-acético(6,0g:0,018 mole), l,l*-carbonil-di-imidazol (2,9 g; 0,018 mole) e tetrahidrofurano anidro (100 ml), durante 3 horas, & temperatura ambiente. Interrompeu-se o fluxo de azoto e adicionou-se uma solução de l-(2-amino-etil )-piperidina (2,3 g; 0,018 mole) em tetrahidrofurano seco (25 ml). Agitou-se a solução à temperatura ambiente, numa atmosfera de azoto, durante 2 horas. Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo, tri turou-se o resíduo numa solução de bicarbonato de. potássio (100 ml) e filtrou-se. 0 produto da filtração lavou-se com água e re, cristalizOu-se no seio de álcool isopropílico/éter isopropílico, branco sujo; p.f. 178°-179°C. 0,57,02; H, 5,47; N,15,83 C,57,34; H, 5,52; Ν,15,9δ

Exemplo 100

Hidrato do cloridrato de 2-(4-bromo-fenil)-N-/~ 2-(1-piperidinil)-eti 1_7~3H- imi dazo/~4,5-b y-piridina-3-acetamida/l:2:l J .,..............——.............. ......--------------------- ---------------------------------------------- --------------Converteu-se 2- (4-bromo-fenil )-N-/~2- (1-piperidinil )etily^3BimidazoZ4,5-b_/-piridina-3-acetamida (3,5 g; 0,0079 mole) no sal de cloridrato em álcool isopropílico/éter isoprop£ lico, utilizando ácido clorídrico concentrado para acidificar.

-16J-

A recristalização no seio de álcool isopropílico/éter isopropílico, proporcionou 3,5 g (83%) de um sólido branco; p.f. 150°153° 0

Análise: Calculado para ^c21^H28^N5°2^BrC12

C, 47,30; H, 5,29

N, 13,13

Bicontrado : C, 47,63; H, 5,35;

N, 13,21

Exemplo 101

2-(4-bromo-fenil)-N-(l-etil-3-piperidinil )-3H-imidazo/~ 4,5-b •M^tridíà· *-3-ac et amida

................... .....Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma suspensão agitada de ácido 2-(4-bromo-fenil)-3H-imidazo/^_4,5- V piridina-3-acético (6,0 g; 0,018 mole), l,l’-carbonil-di-imidazol (3,1 gf 0,019 mole) e tetrahidrofurano anidro (100 ml), durante 3 horas, à temperatura ambiente. Interrompeu-se o fluxo • de azoto e adicionou-se uma solução de 3-amino-N-etil-piperidina (2,6 gj 0,020 mole) em tetrahidrofurano seco (25 ml). Agitou^Si -se a solução à temperatura ambiente, numa atmosfera de azoto, durante 2 horas. Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo, · Λ triturou-se o resíduo no seio de uma solução de bicarbonato de potássio (100 ml) e filtrou-se. 0 produto da filtração lavou-se com água t recristalizou-se no seio de álcool isopropílico, para se obter 4,9 g (62%) de um sólido branco, p.f. 190°-192° C. Análise» Calculado para C₂₁H₂₄N₅OBr: 0,57,02; H,5,47; N,15,83

Èncontrado » 0,57,38; H,5,52; N,15,98 — ΧΜΛ|Γ-

Exemplo 102

Hidrato de cloridrato de 2-(4-bromo-fenil)-N-(l-etil-3-piperidinil)-3H-imidazo/~4,5-b_7-piridina-3-acet amida //1:2:1 J

Converteu-se uma amostra de 2-(4-bromo-fenil )-N-(l-etil-3-piperidinil )-3H-imidazo/~4,5-b _Zpiridina-3-acetamida (4,8 g| 0,011 mole) no sal de cloridrato utilizando ácido hidróclórico concentrado em álcool isopropílico. A recristalização no seio de etanol/éter isopropílico proporcionou 3,5θ g (61%) de um sólido branco, p.f. 179°-183° C após uma mudança de fase a 168°-172° C.

Análise: Calculado para ^C21^H28^N5°2^BrC!12^{! c}» 47,30; H, 5,29;

N, 13,13

Encontrado : C, 47,32; H, 5,41;

Nj 12,85

Exemplo 103

Hidrato do sal de potássio de N-///*2-(3--cloro-fenil)-3H-imidazo-^4,5-b _7piridin-3-il_/acetil J7-glicina /“2:1:1 J

Durante 2 horas, fez-se o refluxo de uma solução de éster etílico de N-/”/“ 2-(3-cloro-fenil )-3H-imidazo/”4, S-bJ^piridin-3-il_J7acetil_/_glicina (4,90 g; 0,0132 mole) e grânulos de hidróxido de potássio (0,9 g; 0,0161 mole) em etanol (100 ml). Filtrou-se a mistura reaccional e reduziu-se o volume do filtrado para 50 ml, para se obter 4,6 g (83%). A recristalização no seio de etanol, proporcionou um sólido floculento branco que, após secar durante a noite a 9θ° C in vacuo, se verificou, por —xogr-

espectrospopia de RMN tratar-se do hemi-hidrato do sal de potás sio. Ao expor-se à humidade atmosférica durante 2 horas, formou

-se o di-hidrato; p.f.	295°-301°	C.
Análise: Calculado para	G16H16N405C1K:	45,88; H,	3,85;
		N,	13,38
Encontrado		: C,	45,92; H,	3,67;
' : A-		N,	13,47
	Exemplo	104

2-(4-cloró-fenil)-N-(2-piridinil )-3H-imidazo/4,5-b ypiridina·

-3-acetamÍda

........................

Numa atmosfera de azoto, adicionou-se lentamente cloreto de oxalilo (1,73 g; 0,014 mole) a uma suspensão agitada e arrefecida (10°-15° C) de ácido 2-(4-cloro-fenil)-3H-imidazo _í/~4,5-bJ^z-piridina-3-acético (3,7 gj 0,013 mole) em 50 ml de di métil-formamida seca. Aqueceu-se a mistura reaccional a uma tem psratura compreendida entre 60° e 90° C, durante 5 horas. A solução de cloreto de acilo adicionou-se, gota a gota, numa atmos fera de azoto, a uma solução agitada e arrefecida (10°-15° C) de 2-amino-piridina (1,77 g; 0,019 mole), e trietil-amina (1,90 g; 0,019 mole) em 75 ml de dimetil-formamida seca. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite. Ver teu-se a mistura reaccional sobre água, diluíu-se com água até

- - A ^: AKj ao ponto dp turvação e nucleou-se. 0 sólido cristalino recolheu

-se por filtração, lavou-se com água e secou-se sob vácuo intenso a 70° C durante 2 horas e depois a 60° C durante a noite,

-16Ç-

para se obter 1,0 g (20%) de cristais: p.f. 19O°-191° C.

Análise: Calculado para C_igH₁₄N₅OCl: C, 62,73; H, 3,88;

N, 19,25

Encontrado : C, 62,54; H, 3,95;

N, 18,94

Exemplo 105

2-(4-cloro-fenil )-N-ciclo-pentil-3H-imidazo/^r' 4,5-b J^-piridina-3-acetamida

Fez-se borbulhar azoto através de uma mistura agitada de ácido 2-(4-cloro-fenil)-3H-imidazo/^—4,5-b_7piridina-3-acético (4,0 g; 0,014 mole) e l,l’-carbonil-di-imidazol (2,27 g; 0,014 mole) em 150 ml de tetrahidrofurano, durante 3 horas, à temperatura ambiente. Adicionou-se ciclo-pentil-amina (2,38 g; 0,028 mole) e deixou-se a mistura reaccional em agitação duran te a noite, à temperatura ambiente. Evaporou-se o tetrahidrofu rano até à secagem e tratou-se o resíduo com água. Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com água e secou-se sob vácuo intenso durante a noite. 0 sólido recristalizou no seio de áloool isopropílico/etanol, recolheu-se por filtração, lavou-se com álcool isopropílico frio e secou-se sob vácuo intenso durante o fim de semana, para se obter 3,67 g (74% de cristais; p.f. 260°-261° C.

Análise: Calculado para C-^H^N^OCl: C, 64,31; H, 5,40;

N, 15,79

Bicontrado : C, 64,16; H, 5,39;

N, 15,84

Exemplo 106

2-(4-cloro-fenil )-T4-(ciclo-propil-metil)-3H-iniidazo_í/’’4,5-b Jpiridina-3-acetamida t' Fez-se borbulhar azoto numa mistura agitada de ácido

2-(4-cloro-f enil )-3H-imidazo/~4,5-bypiridina-3-acético (4,0 g;

p·

F 0,014 mole) e 1,l*-carbonil-di-imidazol (2,27 g; 0,014 mole) em ’ 150 ml de tetrahidrofurano, durante 4 horas, à temperatura am_it. biente. Adicionou-se cloridrato de amino-metil-ciclo-propano , (3,01 g; 0,028 mole) e trietilamina (2,83 g; 0,028 mole) e deik

i. xou-se a mistura reaccional em agitação, à temperatura ambiente, kir> : ^;·· í durante a noite. Evaporou-se o tetrahidrofurano até à secagem e £ tratou-se o resíduo com água. Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com água e secou-se sob vácuo intenso durante a noite.

k í0 sólido recristalizou-se no seio de álcool isopropílico com arpi» ; refecimento. 0 precipitado cristalino recolheu-se por filtração, &

L-

'i *, gi

Bi

^vou-se com álcool isopropílico frio e com água e secou-se sob vácuo intenso a 60° C durante a noite, para se obter 3,92 g (82%) de cristais; p.f. 228°-229° C.

Análise: Calculado para O^H^OCl: C, 63,44; H, 5,03; N,16,44 Bhcontrado : C, 63,28; H/|>00; N, 16,54

Exemplo 107

2-(4-clc®wfenil )-N-ciclo-hexil-3H-imidazo/4,5-b_7P^iricL^ina3-acetamida

Pez-se borbulhar azoto através de uma mistura agitada de ácido (4-cloro-f enil )-3H-imidazo/~4,5-b ypiridina-3-acéti-169-

co (4,0 gj 0,014 mole) e l,l’-carbonil-di-imidazol (2,27 g;

0,014 molé) em 150 ml de tetrahidrofurano, durante 3 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se ciclohexil-amina (2,77 g;

0,028 molé) e deixou-se a mistura reaccional em agitação, à temperatura ambiente, durante a noite. Evaporou-se o furano até à secagem e tratou-se o sólido por filtração, lavou-se intenso o resíduo com água, com água e secou-se tetrahidro.

Re colheu-se sob vácuo

Recristalizou-se o sólido no seio de tração, intenso a 5θ° C jd durante o fim de semana.

álcool isopropílico/etanol a 95%, recolheu-se por fil-r lávou-se com água e secou-se sob vácuo durante a noite, para se obter 3,75 g (73%) de 240°-241° C.

Análise: felculado para C₂0H₂₁N.OC1: C, 65,12;

fe'

Incontrado : C, 65,18;

cristais; p.f

H, 5,74; N,15,19

H, 5,72; N,15,28 / Exemplo 108

Hidrato do- cloridrato de 2-(3-clorofenil)-N-(l-etil-3-pirrolidinil)-3H-imidazo/~4,5-b/'-piridina-3-acetamida /0,5:2:1/⁷ 'ΐ·Ι·Μ>^>ΜΙΜί>11Ι·1||ΙΜΜ^^·ΐι·^»ι ι·ιιΙ·Ι·«ΐ|ΐι1ι·ι.·»··ιΐ|>·^··»Η-ι ................ , . π,—— ι — —, ,. m».

Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma solução agitada de ácido 2-(3-cloro-fenil)-3H-imidazo/~4,5-b /piridina-3-abético (5,0 g; 0,0174 mole), 1, l’-carbonil-di-imida sol.(2,82 g; 0,0174 mole) e tetrahidrofurano anidro (100 ml), durante 3 horas, à temperatura ambiente. Interrompeu-se o fluxo de azoto e adicionou-se uma solução de l-etil-3-amino-pirrolidi na ( 2 ,18 g; 0,0192 mole) em tetrahidrofurano seco (25 ml). Agitou-se a splução à temperatura ambiente, numa atmosfera de azoto, durante 1 hora. Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo ^{1 :} ;

-10 >-

e triturou-se o resíduo numa solução de bicarbonato de potássio (75 ml) e filtrou-se. 0 produto da filtração lavou-se com água e recristalizou-se no seio de álcool isopropílico/éter isopropílico, para se obter 2,25 g (28%) de um sólido castanho claro;

p.f. 154°-157° C.

Análise: Calculado para ^C2O^H22^N5^OCls C, 51,57; H, 5,41; N,15,O3 t2HC1.0,5H₂0

Encontrado : C, 51,49; H, 5,55; N, 14,90

Exemplo 109

2-(4-bromo-fenil )-N-/~ 2-dimetilamino )etil_/-3-imidazo/~4,5-b _/-piridina-3-acetamida

Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma suspensão agitada de ácido 2-(4-bromo-fenil)-3H-imidazo/~4,5-b/ piridina-3-acético(5,0 g; 0,0151 mole), l,l’-carbonil-di-imidazol (2,45 g; 0,0151 mole), e tetrahidrofurano anidro (100 ml) durante 3 horas, à temperatura ambiente. Interrompeu-se o fluxo de azoto e adiciònou-se uma solução de N,N-dimetil-etilenodiamina (1,46 g; 0,0166 mole) em tetrahidrofurano seco (25 ml). Agitou-se a solução à temperatura ambiente, numa atmosfera de azoto, durante 2 horas. Concentrou-se a mistura reaccional in vácuo, triturou-se o resíduo no seio de água (100 ml) e filtrou -se. 0 produto da filtração recristalizou-se no seio de etanol/éter isopropílico/tetrahidrofurano, para se obter 4,45 g (73%) de escamas brancas: p.f. 195°-197° C.

-1>-

Análises Calculado para C₁₈H_2oN₅OBrs C, 53,74; H, 5,01; N,17,41

Sicontrado : C, 53,63; H, 5,04; N,17,57 í

Exemplo 110

Hidrato do cloridrato de 2-(4-bromo-fenil )-N~y 2-(dimetil-amino )· -etil^|H-imidazo/~4,5-by-pi±idina-3-acetamida / 0,5:2:1 J iBÍwntmty* ..................................... ..........................,, .....„ ..............

Tratou-se 2-(4-bromo-fenil)-N-/~2-(dimetil-amino Jetij/· -3H-imidazo/~4,5-b_7-piridina-3-acetamida (2,25 g; 0,0056 mole) com ácido hidroclórico concentrado e com áléocl JLsopropílico, para se obter 2,4 g de precipitado. A recristalização no seio de álcool isopropílico proporcionou l,9g(7O%) de um sólido bran co; p.f. 16O,5°-162° C.

Análises Calculado para C^gH^NgO^.^BrClg: C, 44,65; H, 4,79;

N, 14,46

JJhcontrado : C, 44,68; H, 5,01;

N, 14,52

Exemplo 111

2-(3-cloro~f enil )-N-fenil-3H-imidazo/”4,5-b _7piridina-3-acetami da

Numa atmosfera de azoto, adicionou-se, gota a gota (lentamente), cloreto de oxalilo (4,6 g; 0,037 mole) a uma solu çfio agitada e arrefecida (10°-15° 0 de ácido 2-(3-cloro-fenil)-3H-imidazo/~4,5-bypiridina-3-acético (10,0 g; 0,035 mole) em dimetil-formamida anidra (100 ml). Aqueceu-se a mistura reacejaha! a 55^o-60°C durante 5 horas, arrêfeceu-se até à temperatura ambiente e adicionou-se gota a gota a uma solução agitada e arrefecida (10^o-15° c) de anilina (3,5 g; 0,038 mole) e trietil —ΧΙΛ.—

amina (7,6 g; 0,076 mole) em dimetilformamida anidra (75 ml). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante

I.

a noite, verteu-se sobre água (500 ml), deixou-se precipitar e filtrou-se. Com o produto da filtração fez-se uma suspensão, por duas vezes, em uma solução de bicarbonato de potássio (250 ml) e filtrou-se. 0 produto da filtração lavou-se com água, depois com ar seco e recristalizou-se no seio de etanol, para se

Μ. . : Λ A ' obter 4,74 g (37%) de agulhas branco sujo; p.f.- 211 -212 C.

Análise: Oalculado para C_2OH₁₅N₄OC1: C, 66,28; H, 4,17; N,15,44

Jhcontrado : C, 66,00; H, 4,23; N, 15,43 íí'·· ;

gr·.·

Exemplo 112

N-(2-cloro-fenil )-2- (4-cloro-fenil )-3H-imidazo/ 4,5-b _/piridina

-3-acetamida .

Sf ...........____________________________________________________________

Numa atmosfera de azoto, adicionou-se lentamente, cio reto de oxalilo (1,73 g; 0,014 mole) a uma suspensão agitada e <4»'.

arrefecida (10°-15° C) de ácido 2-(4-cloro-fenil)-3H-imidazoZ”4,5-bJ?piridina-3-acético (3,7 g; 0,013 mole) em 50 ml de dio metilformamida. Aqueceu-se a mistura reaccional a 60 C durante íW ·. ^;!f tl·'

Í-â/.'I |w horas. Numa atmosfera de azoto, adicionou-se gota a gota a solução de cloreto de acilo anteriormente preparada, a uma solu çSo agitada e arrefecida (10°-15° C) de o^-cloro-anilina (1,79 g; 0,014 mole), trietilamina (1,42 g; 0,014 mole) e 75 ml de dimetilformamida. Terminada a adição, deixou-se a mistura reaccional em agitaçSú, à temperatura ambiente, durante a noite a mistura reaccional sobre 200 ml de água. 0 recolheu-se por filtração, lavou-se com água

Verteu-se sólido cristalino e secou-se sob vácuo

intenso durante a noite, para se obter 2,76 g (54%) de cristais;

p.f. 232^o-23 5,5° C.

Análise: Calculado para ^C2o^Hi|^N4^OCI‘2^! C, 60, 47; H, 3,55; N, 14,10

Jfccontrado

Exemplo 113

2-(3-cloro-fenil )-N-/~2- (l-piperidinfL)etil _7-3H-imidazo/~'4,5-b 7/P

-piridina-3 -acetamida

Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma solução agitada de ácido 2-(3-cloro-fenil)-3H-imidazo/4,5-b Jpiridina-3^uacético (5,4 g; 0,0188 mole), l,l’-carbonil-di-imidazol (3,0 g} 0,0188 mole) em tetrahidrofurano anidro (150 ml), durante 2 horas e meia à temperatura ambiente. Interrompeu-se o fluxo de azoto e adicionou-se uma solução de 1-(2-amino-etil )È; -piperidina (2,4 g; 0,0188 mole) em tetrahidrofurano seco 50 ml).

Agitou-se a solução à temperatura ambiente, numa atmosfera de azoto, durante 2 horas. Concentrou-se a mistura reaccional in e repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno (75 ml) e água (75 ml). Separaram-se as camadas e lavou-se a porção aquo sa com cloreto de metileno (25 ml). Combinaram-se as camadas or1 gânicas e lavaram-se com uma solução de bicarbonato de potássio 7' P p^:', (2 x 50 ml), com água (25 ml), secaram-se sob sulfato de sódio e concentraram-se in vacuo.O resíduo (6,6 g) recristalizou no .

seio de álcool isopropílico/éter isopropílico, para se obter 3,5 g ^47%)· A recristalização no seio de álcool isopropílico/éter isopropílico proporcionou 2,5 g de um sólido de cor creme; p.f,

5*

Análise» Calculado para C^H^N^OCl: C, 63,39; H, 6,08; N, 17,60 íhcontrado : C, 63,34; H, 6,16; N, 17,69

Exemplo 114

2-(4-bromo-fenil )-3-/^-2-oxo-2-(l-piperidinil )etil_T-3H-imidazo

Z4,5-b _7piridina

Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma suspensão agitada de ácido 2-(4-bromo-fenil )-3H-imidazo-/“4,5-b^piridlna-3-acético (6,0 g; 0,018 mole), 1,l’-carbonil-di-imi dazol (3,1 g; 0,019 mole) e tetrahidrofurano anidro (100 ml), du rante 3 heras, â temperatura ambiente. Interrompeu-se o fluxo de azoto e a^icionou-se uma solução de piperidina (1,7 g; 0,020 mole )em tetrahidrofurano seco (25 ml). Agitou-se a solução à temperatura ambiente, numa atmosfera de azoto, durante 2 horas. Con centrou-se a mistura reaccional in vacuo e triturou-se o resíduo numa solução de bicarbonato de potássio (100 ml) e filtrou-se. 0 produto da filtração lavou-se com água e recristalizou-se no seio de álcool isopropílico/éter isopropílico, para se obter

5,9 g pJfe&itnenbaforma de escamas brancas; p.f. 175°-176°C

Análise» Calculado para ^g^qg^OBr» 0, 57,15; H, 4,80; N, 14,03

Bhcontrado : C, 57,22; H, 4,83; N, 14,15

Exemplo 115

2-(4-cloro-fenil )-N-metil-N- (fenil-met il )-3H-imidazo/74,5-b_/piridina-3-acetamida

Fez-se borbulhar azoto através de uma mistura agitada

de co ácido 2-(4-cloro-fenil)-3H-imidazo/~4,5-b _/piridina-3-aééti(4,0 g_z0, 014 mole) e l,l*-carbonil-di-imidazol (2,27 g;

0,014 mole) em 150 ml de tetrahidrofurano, durante 3 horas, à temperatura ambiente. Adicionou-se benzil-metilamina (1,95 g;

0,016 mole) e deixou-se a mistura reaccional em agitação, à tem peratura ambiente, durante 3 horas. Evaporou-se o tetrahidrofurano até & secagem e repartiu-se o resíduo entre cloreto de me tileno e bicarbonato de sódio saturado. Separou-se a camada aquo sa e extraíu-se com cloreto de metileno (2 x). Combinaram-se os extractos de cloreto de metileno e extraíu-se com água (lx). A camada de cloreto de metileno que se secou sobre sulfato de magnésio, evaporou-se até à secagem e colocou-se sob vácuo intenso à temperatura ambiente durante a noite. Dissolveu-se o óleo em álcool isopropílico quente, diluíu-se com água e nucleou-se, para se obter agulhas cristalinas e depois arrefeceu-se. Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com água e secou-se a 50° 0 durante a noite sob vácuo intenso, para se obter 4,08 g (75%) do composto em epígrafe; p.f. 87°-89° C.

Análise: Calculado para 022^^1^001: C, 67,60; H, 4,90; N, 14,33 Encontrado : C, 67,47; H, 4,85; N, 14,39

Exemplo 116

2-(4-bromo-fenil )-N- (2-cloro-fenil )-3H-imidazoZ~4, 5-b_/piridina-3-acetamida

Numa atmosfera de azoto adicionou-se, gota a gota (len tamente), cloreto de oxalilo (3,2 g; 0,025 mole) a uma solução agitada e arrefecida (5°-10° C) de ácido 2-(4-bromo-fenil)-3H-

-imidaso/”4,5-b_7piridina-3-acético (8,0 g,0,024 mole) em dime tilfonnamída anidra (50 ml). Aqueceu-se a mistura reaccional a 55°-6O° C durante 4 horas, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e adicionou-se, gota a gota, a uma solução agitada e arrefecida (10°-15° C) de 2-cloro-anilina (3,2 g; 0,025 mole) e trietilgmina (2,5 g; 0,025 mole) em dimetilformamida anidra (100 ml). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente ' durante a noite, filtrou-se e verteu-se sobre água (350 ml). Dej.' xou-se a mistura precipitar e filtrou-se. Com o produto da filtração feb-se uma suspensão, duas vezes, em água (250 ml) e fil trou-se. © produto da filtração secou-se ao ar e recristalizou-se duas vezes no seio de tetrahidrofurano, para se obter 4,22 g (40%) de um sólido branco; p.f. 230,5°-232° C.

Análise» Calculado para G₂0^H14^N4^0BrClí 0,54,38; H, 3,19;

N, 12,68

Bcontrado : 0,54,29; H, 3,18;

N, 12,65

Exemplo 117

Cloridrato de 2-(4~bromo-fenil)-N-(3-piridinil)-3H-imidazol/’4,5· -b^iridina-3-acetamida / 2:1_/

Numa atmosfera de azoto, adicionou-se, gota a gota (lentamente), cloreto de oxalilo (3,4 g; 0,0267 mole) a uma solução agitada e arrefecida (10° C) de ácido 2-(4-bromo-fenil )-3H-imidazo/~4,5-bJ⁷piridina-3-acético (8,4 g; 0,0254 mole) em dimetllfoimamida anidra (50 ml). Aqueceu-se a mistura reaccional a 55°*6O° 0 durante 4 horas, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e ádicionou-se, gota a gota, a uma solução agitada e ar

176jrefecida (10° C) de 3-amino-piridina (2,6 g; 0,0279 mole) e trietilamina (5,4 g; 0,0534 mole) em dimetilformamida anidra (100 ml). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite e depois destilaram-se 100 ml de dimetilformamida a 100 mm Hg. Arrefeceu-se o resíduo e triturou-se no seio duma solução de bicarbonato de potássio (2 x 50 ml) e filtrou—se. 0 produto de filtração lavou-se com água (2 x 50 ml) e re cristalizou-se no seio de álcool isopropílico/éter isopropílico, obtendo-se 5,64 g (53%). A recristalização no seio de álcool iso propílico/éter isopropílico proporcionou 2,3 g da base livre do hemi-hidrato de composto em epígrafe. Os filtrados orgânicos combinaram-se e adicionou-se ácido clorídrico etéreo em excesso, proporcionando 3,72 g. A recristalização no seio de álcool isopropílico/éter isopropílico proporcionou 3,0gde um sólido bran co sujo; p.f. 18o°-186° C após mudança de fase a 176°-178° 0«,

Análise: Calculado para C^gH-^N^OBrC^: C, 47,43; H, 3,35; N,14,55

Encontrado

Exemplo 118

Hidrato de 2-(4-bromo-fenil)-N-(3-piridinil)-3H-imidazo/”4,5-b

-piridina-3-acetamida /0,5:1_/

Numa atmosfera de azoto, adicionou-se, gota a gota(len tamente) cloreto de oxalilo (3,4 g; 0,0267 mole) a uma solução agitada e arrefecida (10° 0) de ácido 2-(4-bromo-fenil)-3Hr-imidazo/~4,5-b_/piridina-3-acético (8,4 g; 0,0254 mole) em dimetil formamida anidra (50 ml). Aqueceu-se a mistura reaccional a 55°-60 0 durante 4 horas, arrefeceu-se até à temperatura ambiente

e adicionou-se, gota a gota, a uma solução agitada e arrefecida (10° c) de 3-amino-piridina (2,6 g; 0,0279 mole) e trietilamina (¾¾ SI 0534 mole) em dimetilformamida anidra (100 ml). Agitou -se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite e depois destilaram-se 100 ml de dimetilformamida a 100 mm Hg. Arrefeceu-se 0 resíduo e triturou-se no seio de uma solução de bicarbonato de potássio (2 x 50 ml) e filtrou-se. 0 produto da filtração lavou-se com água (2 x 50 ml) e recristalizou-se no seio de álcool isopropílico/éter isopropílico, para se obter 5,64 g (53%) de sólidos. A recristalização no seio de álcool iso.

propílico/éter isopropílico proporcionou 2	,3 g de	um	sólido
branco sujo; p.f. 215°-217° C.
Análise: Calculado para	c,	54,69;	H,	3,62;
	N,	16,78
Bicontrado s	c,	54,75;	H,	3,72;
	N,	16,72

Exemplo 119

Hidrato do cloridrato de N,N-dimetil-2-(2-piridinil)-3H-imidazo

Z”4,5-b_7piridina-3-acetamida Z~0,5:1:1 J

Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma suspensão agitada de ácido 2-(2-piridil)-3H-imidazo/~4,5-bJ^piridina-3-acético (2,44 g; 0,0096 mole), l,l’-carbonil-di-imidazol (1,56 g; 0,0096 mole) e tetrahidrofurano anidro (75 ml), durante 4 horas e meia, à temperatura ambiente. Interrompeu-se o fluxo de azoto e adicionou-se uma solução de 25 ml de dimetilamina (2 g; 100 ml) em tetrahidrofurano seco (25 ml, 0,44M).

-17»-

Agitou-se a solução à temperatura ambiente numa atmosfera de azoto durante 12 horas. Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo e dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (50 ml). Iavou-se a solução com uma solução de carbonato de potássio a 5% (2 x 25 ml) e com água (25 ml). Secou-se sobre sulfato de só dio e concentrou-se in vacuo.

Dissolveu-se o resíduo (1,1 g) em tetrahidrofurano/ /4ter isopropílico e tratou-se com ácido cloridríco etéreo em excesso, para se obter 1,0 g. Combinaram-se as porções aquosas, < ,

I acidificou-se com ácido acético, saturou-se com cloreto de sódio e filtrou-se. 0 produto da filtração dissolveu-se em tetrahidrofurano e tratou-se com ácido clorídrico etéreo em excesso, para se obter 0,9 g. Combinou-se este produto com uma amostra de 1,0 g e recristalizou-se no seio de tetrahidrofurano/metanol. A trituração no seio de tetrahidrofurano/éter isopropílico//ácido clorídrico etéreo, proporcionou 1,4 g (45%) de um sólido branco; p.f· 171°-174° C com decomposição.

Análise: Calculado para C-^H^N^.₅C1: C, 55,18; H, 5,24;

N, 21,45

Encontrado : C, 55,42; H, 5,16;

N, 21,56

Exemplo 120

2-(4-cloro-fenil )-N,N-dimetil-3H-imidazo/~4,5-b _/piridina-3w/· . ..

-acetamidar-4-óxido

Aqueceu-se a 60° C, durante 4 horas uma mistura de 2-(4-cloro-fenil )-N, N-dimetilo-3H- imidazo/” 4,5-b _/-piridina-3-179-acetamida (0,3 g; 0,00096 mole), ácido acético glacial (2,5

ml) e ácido m-cloroperbenzóico (0,66 g; 0,00384 mole). Diluíu-se a mistura reaccional com água e filtrou-se 0 ácido orgâni

co que se precipitou. Neutralizou-se 0 filtrado aquoso para pe róxidos com sulfito de sódio a 10%. Evaporou-se a solução aquo_ sa até à secagem e dissolveu-se o resíduo em cloreto de meti leno, Extraíu-se 0 cloreto de metileno com 0 mínimo de bicarbo nato de sódio saturado. Secou-se 0 cloreto de metileno e evapo.

rou-se para se obter um resíduo que cristalizou em repouso. Re oriÈAifl.iao»*e» OBdLido'no seio de tetrahidrof urano/hexanos com arrefe cimento, durante a noite. Recolheu-se 0 sólido por filtração e secou-se sob vácuo intenso durante a noite, para se obter 0,28 g (88%) do composto em epígrafe; p.f. 2OO°-2O1,5° C.

Análise: Calculado para ^ci6^Hi5^N4°2^Cl^!

C, 58,10; H,4,57; N,16,94

Eacontrado : C, 58,04; H,4,60; N,16,86

Exemplo 121

2-(4-cloro-fenil)-3H-imidazo/~4,5-b_Jpiridina-3-aoetamida-4-óxi do

Aqueceu-se a 60° C, durante 4 horas, uma mistura de 2-(4-cloro-fenil)-3H-imidazo/~ 4,5-b_/piridina-3-acetamida (1,84 g; 0, 0064 mole), ácido acético glacial, e ácido m-cloroperbenzóioo (4,4 g; 0,0256 mole). Diluíu-se a mistura reaccional com água e filtrou-se 0 ácido orgânico que se precipitou.

Neutralizou-se 0 filtrado aquoso para peróxidos com sulfito de sódio a 10%. Evaporou-se a solução aquosa até à secagem e tratou-se 0 resíduo com cloreto de metileno/bicarbonato de sódio

saturado. Filtrou-se o precipitado insolúvel, lavou-se com clode metileno e água e secou-se a 50° C sob vácuo intenso, durante a noite, para se obter 1,0 g (52%) do composto em epígrafe; p.f. 272°-275° C cora decomposição.

Análise: Calculado para Oq^^OgCl: C, 55,55; H, 3,66; N, 18,51 Encontrado : C, 55,55; H, 3,64; N, 18,29

Exemplo 122

2-(4-cloro-fenil )-N, N-dibutil-3H-imidazo/4,5-b_/piridina-3-acetamida

Fez-se borbulhar azoto através de uma mistura agitada de Scido 2-(4-cloro-fenil)-3H-imidazo/4,5-b_/piridina-3-acético|5,O g; 0,0174 mole) e l,l*-carbonil-di-imidazol (2,82 g; 0,0174 mole) em 150 ml de tetrahidrofurano, durante 3 horas, à temperatura ambiente. Adicionou-se di-n-butilamina (2,59 g; 0,02 mole) e aqueceu-se a mistura reaccional a 60° C durante 3 horas.

Evaporou-se o tetrahidrofurano até à secagem e repar tiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e bicarbonato de sódio saturado. Separou-se a camada aquosa e extraíu-se com clore. to de metileno (2 x). Combinaram-se os extractos de cloreto de metileno e extraíu-se com água (1 x). Secou-se a camada de cloreto de metileno, evaporou-se e secou-se sob vácuo intenso durante a noite. Recristalizou-se o sólido no seio de álcool isopropílico/água. Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com água e secou-se sob vácuo intenso a 50° C durante a noite, para se obter 3,33 g do composto em epígrafe (48%); p.f. 99°-101° C.

-183-

Análise: 'Calculado para C₂₂H₂^N₄OC1: C, 66,24; H, 6,82; N,14,O4

Éneo ntrado : C, 66,09; H, 6,80; N,14,07

Exemplo 123

2-(4-bromo-fenil )-N- (2-piridinil )-3H-imidazo/~ 4,5-b _/piridina-3-acetamida

Numa atmosfera de azoto, adicionou-se, gota a gota (lentamente), cloreto de oxalilo (3,4 g; 0,027 mole) a uma suspensão agitada e arrefecida (10° C) de ácido 2-(4-bromo-fenil )“3H-imidazo/~4,5-b_/piridina-3-acético (8,4 g; 0,025 mole) em dimetilformamida anidra (50 ml). Aqueceu-se a mistura reaccional a 55°-*6O° C durante 4 horas, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e adicionou-se, gota a gota, a uma solução agitada e arrefecida (10° C) de 2-amino-piridina (2,6 g; 0,028 mole) e trietilamina (5,4 g; 0,0053 mole) em dimetilformamida anidra (1ÔÒ ml). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite. Destilou-se a dimetilformamida (100 ml) a 100 mm de Hg. Arrefeceu-se o resíduo, triturou-se no seio de uma solução de bicarbonato de potássio (2 x 50 ml) e filtrou-se. 0 produto de filtração lavou-se com água (2 x 50 ml) e recristã lizou-se ião seio de etanol/éter isopropílico, para se obter 4,8 g (47$) de um sólido branco; p.f. 191,5°-195° C.

Análise: Calculado para C^H^N^OBr: C, 55,90; H, 3,46; N,17,15

Bacontrado

C, 55,68; H, 3,76; N,16,79

-18'2-

Exemplo 124

2- (4-cloro-f en il bis (2-pro penil) _7-3H-imidazo/~ 4,5-b _7piridina-3-acetamida

Fez-se borbulhar azoto através de uma mistura agitada de ácido á-(4-cloro-fenil)-3H-imidazo/~4,5-bJ7p^iridina-3-acético (5,0 gf 0,017 mole) e 1,l*-carbonil-di-imidazol (2,82 g; 0,017 mole) em 150 ml de tetrahidrofurano, durante 3 horas, à temperatura ambiente. Depois, numa atmosfera de azoto, adicionou-se dialilamina (1,94 g; 0,02 mole) e deixou-se a mistura reaccional em agitação, à temperatura ambiente, durante a noite. Evaporou-se o tetrahidrofurano e repartiu-se o resíduo entre cio reto de metileno e bicarbonato de sódio diluído. Extraíu-se a ram-se com secaram-se camada aquosa separada, com cloreto de metileno (2 .x). Extraíágua os extractos de cloreto de metileno combinados, sobre sulfato de magnésio e evaporou-se até à secagem.

Secou-se o resíduo sob vácuo intenso durante o fim de semana. Recristalizou-se o sólido no seio de álcool isopropílico/água com arrefecimento, durante çSo, lavou-se com água a noite. Recolheu-se o sólido por filtra e secou-se sob vácuo intenso a 50° C duobter 4,17 g (65%) do composto em epígra rante a noite, para se fe; p.f. 143°-145° C.

Análise» Calculado para C^H-^gN^OCl: C, 65,48; H, 5,22; N, 15,27 : C, 65,08; H, 5,20; N,15,25

Bicontrado

Exemplo 125

2-(4-bromo-fenil )-N-fenil-3H-imidazo/4,5-b _/piridina-3-acetami da

Numa atmosfera de azoto, adicionou-se, gota a gota (lentamente), cloreto de oxalilo (2,6 g; 0,020 mole) a uma suspensão agitada e arrefecida (5°-10° C) de ácido 2-(4-bromo-fenil)-3H-imidazo/~4,5-b_y⁷piridina-3-acético (6,4 g; 0,019 mole) em dimetilformamida anidra (50 ml). Aqueceu-se a mistura reaccional a 55°-6O° C durante 5 horas, arrefeceu-se até à tempera tura ambiente e adicionou-se, gota a gota, a uma solução e arrefecida (10°-15° C) de anilina (1,9 g; 0,020 mole) tilamina (2,1 g; 0,020 mole) em dimetilformamida anidra

Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite, filtrou-se e verteu-se sobre gelo e água (500 ml). Deixou-se a mistura precipitar e filtrou-se. 0 produto da filtraagitada e trie(100 ml).

ção triturou-se no seio de uma solução de bicarbonato de potássio (100 ml), filtrou-se e lavou-se o produto da filtração com água (100 ml). A recristalização no seio de tetrahidrofurano/ /éter isopropílico e depois no seio de álcool isopropílico/etanol/tetrahidrofurano proporcionou 3,8 g (49%) branco sujo; p.f. 242°-243,5° C.

Análise: Calculado para θ20^15^4°®^Γ: C, 58,98;

C, 58,90;

de

H, um sólido

3,71; N,13,76

3,69; N,13,71

Encontrado

H,

-184-

Exemplo 126

2-(3-bromo-f enil)-N-metil-3H-imid82D/^-' 4,5-b _/piridina-3-acetamida

Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma suspensão agitada de ácido 2-(3-bromo-fenil)-3H-imidazo/4,5-bJ7piridina-3-acético (6,0 g; 0,018 mole), l,l’-carbonil-di-imidazol (2,9 g; 0,018 mole) e tetrahidrofurano anidro (200 ml), durante 4 horas à temperatura ambiente. Interrompeu-se o fluxo de azoto e adicionou-se uma solução de metilamina em tetrahidrofurano {36 ml de uma solução 1 M). Agitou-se a solução à tempeiatura ambiente, numa atmosfera de azoto, durante 1/2 hora.ggteaãhw-a mtetoJgareaocvbqa triturou-se o resíduo no seio de água (100 ml) e filtrou-se. 0 produto da fil tração recristalizou-se no seio de tetrahidrofurano/éter isopro pflico, para se obter 4,6 g (74%). A recristalização no seio de álcool isópropílico/éter isopropílico proporcionou 4,4 g de agulhas branco sujo; p.f. 199°-201° C.

Análisei Calculado para C₁₅H₁₃N₄OBr: C, 52,19; H, 3,80; N,16,23

Encontrado s C, 52,13; H, 3,75; N,16,15

Exemplo 127

2- (3-bromo-f enil )-N, N-dimetil-3H-imidazo/~4,5-b J7piridina-3-ace tamida

Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma suspensão agitada de ácido 2-(3-bromo-fenil )-3H-imidazo/~4, 5-by⁷piridina-3-acético (6,0 g; 0,018 mole) e 1,l’-carbonil-di-imida-

185-

zol (2,9 gf 0,018 mole) em tetrahidrofurano anidro (175 ml), durante 4 horas, à temperatura ambiente. Interrompeu-se o fluxo de azoto e adicionou-se uma solução de dimetilamiúa em tetrahidrofurano (72 ml de uma solução 0,5 M). Agitou-se a solução à temperatura ambiente, numa atmosfera de azoto, durante 1/2 hora. Filtrou-se a mistura reaccional, rou-se o resíduo no seio de água to da filtração recristalizou-se éter isopropílico para se obter 4,5 g (70%). A recristalização, no seio de álcoôl isopropílico/éter isopropílico, 4,0 g de Igulhas de cÔr Análise: Calculado para

Encontrado concentrou-se in vacuo e tritu (100 ml) e filtrou-se. 0 produ no seio de tetrahidrofurano/-creme; p.f. 144°-146° C.

^C16^H15^N4^{OBr: C}’ ⁵³’⁵⁰* ^H’ : C, 53,38; H, proporcionou

4,21; N, 15,60

4,14; N,15,57

Exemplo 128

N/N-dipropil·-^-/ 4-(trifluoro-metil)fenil _7-3H-imidazo/~4,5-b J piridina-3-acetamida

Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma suspensão agitada de ácido 2-(4-trifluoro-metil-fenil )-3H-imida ^zoZ”4,5-bT^?piridina-3-'acético (3,21 g; 0,010 mole) e l,l*-carbonil-di-iaiidazol (1,62 g; 0,010 mole) em tetrahidrofurano anidro (75 mlj, durante 3 horas à temperatura ambiente. Interrompeu-se o fluxo de azoto e adicionou-se uma solução de dipropil amina (1,31 g; 0,013 mole) em tetrahidrofurano seco (25 ml). Agitou-se a solução à temperatura ambiente, numa atmosfera de azoto, durante 1 hora. Concentrou-se a mistura reaccional in -vacuo e triturou-se o resíduo no seio de uma solução de bicarbo

nato de potássio (50 ml) e filtrou-se. 0 produto da filtração lavou-se com água e recristalizou-sé, duas vezes, no seio de éter isopropílico/éter de petróleo, para se obter 1,26 g (31%) de um sólido branco; p.f. 138°-139° C.

Análise: Calculado para ^C21^I^23^N4^OF3^{Í C}’ 6²>37; H, 5,73; N,13,85

Encontrado : C, 62,20; H, 5,66; N, 13,84

Exemplo 129

N-(fenil-metil )-2-/~4-trifluoro-metil )fenil _/-3H-imidazo/ 4,5-b _/piridina-3-acetamida

Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma suspensão agitada de ácido 2-(4-trifluoro-metil-fenil )-3H-imida zo/~4,5-b_/piridina-3-acético (3,21 g; 0,010 mole), l,l’-carbonil-di-imidazol (1,62 g; 0,010 mole) e tetrahidrofurano anidro (75 ml), durante 3 horas, à temperatura ambiente. Interrompeu-se 0 fluxo de azoto e adicionou-se uma solução de benzilamina (1,39 g; 0,013 mole) em tetrahidrofurano seco (25 ml). Agitou«se a solução à temperatura ambiente, numa atmosfera de azoto, durante uma hora. Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo, triturou-se 0 resíduo no seio de uma solução de bicarbonato de potássio (50 ml) e filtrou-se. 0 produto da filtração lavou-se com água e recristalizou-se no seio de álcool isopropílico/éter isopropílico, para se obter 2,8 g (68%). A recristalização, no seio de álcool isopropílico/éter isopropílico, proporcionou

2,3 g do produto sob a forma de escamas brancas; p.f. 224°-225%.

Análise: Calculado para ^22¾¾⁰¾⁵ C, 64,39; H, 4,18; N,13,65

Encontrado : C, 64,27; H, 4,11; N,13,51

Exemplo 130

Hidrato de cloridrato de 2-(4-bromo-fenil)-N-/”4-dimetilami.no) fenil_/-3ft-imidazo-/~4,5-b__J7piridina-3-acetamida /^1,5:2.:1 J

Dissolveu-se,em acetonitrilo (150 ml), uma amostra de 0,7 g (0,00155 mole) de 2-(4-bromo-fenil)-N-/~ 4-(dimetilamino) fenil_/⁷-3H-imidazo/^_4,5-b _/piridina-3-acetamida obtida no exemplo 244, acidificou-se com ácido clorídrico etéreo e arrefeceu-se, durante a noite, com nucleação. Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com éter dietílico/acetonitrilo e secou-se sob vácuo intenso durante a noite. 0 sólido sublimou sob vácuo intenso a 70° C para se obter 0,47 g (55%) do composto em epígrafe, 180° C (efervescência).

Análise: Calculado para C^^O^OBr*2Η01Ί.5H₂O: C, 48,02; H,4,58;

N, 12,73 : C, 47,88; H,4,58;

N, 12,63

Exemplo 131 THnetÍl-N^fenil-2-/’ 4-(trifluoro-metil)fenil_7-3H-imidazo/ 4,5-b J^piridina-l-acetamida

Numa atmosfera de azoto, adicionou-se gota a gota (lentamente), cloreto de oxalilo (1,91 g; 0,015 mole) a uma so. lução agitada e arrefecida (5°-10° C) de ácido 2-(4-trifluoropw·’·

-186-

-metil-fenil)-3H-imidazo/~4,5-b_7piridina-3-acético (4,5 g;

0,014 mole) em dimetilformamida-anidra (50 ml). Aqueceu-se a mistura reaccional a 55°-6O° C durante 4 horas, arrefeceu-se e adicionou-se, gota a gota, a uma solução agitada e arrefecida (5°-10° 0) de N-metilanilina (1,60 g; 0,015 mole), trietilamina (1,52 g; 0, 015 mole) e dimetilformamida anidra (50 ml). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite e depois verteu-se sobre água (300 ml). Extraíu-se a mistura com cloreto de metileno (3 x 50 ml). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com uma solução de bicarbonato de potássio (2 x 30 ml) e com água (30 ml). Secaram-se sobre sulfato de sódio e concentraram-se in vacuo. Re cristalizou-se duas vezes no seio de éter isopropílico/éter de petróleo, para se obter 1,5 g (24^) de produto sob a forma de agulhas branco sujo; p.f, 158^o-15 9° C.

Análise: Calculado para ^22^7¾⁰^⁸ 0,64,39; H, 4,18; N,13,65

Incontrado : C,64,45; H, 4,18; N, 13,58

Exemplo 132

N, 14-dietil-2-//-(trifluoro-metil)fenil J7-3H-imidazo/~ 4,5-b J piridinar-3-acetamida

Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma suspensão agitada de ácido 2-(4-trifluoro-metil-fenil)-3H-imida zo/*4,5b_/piridínar-3-acético (10,0 g; 0,0312 mole), l,l'-carbo nil-di-imidazol (6,1 g; 0,0374 mole) e tetrahidrofurano seco (250 ml), durante 3 horas, à temperatura ambiente. Adicionou-se mais 6,1 g (0,0374 mole) de l,l*-carbonil-di-imidazol e agitou-18?-

-ee a suápensão, à temperatura ambiente, numa atmosfera de azoto, durante a noite. Aqueceu-se a suspensão a 50° C durante ; 0,097 mole) seco (10 ml). Aqueceu-se a mistura reaccio2 horas e depois tratou-se com dietilamina (7,07 g em tetrahidrofurano .1 nal a 50° 0 durante horas e âeixou-se em repouso à temperatu- ra ambiente durante o fim de semana. Evaporou-se o dissolvente triturou-se o sólido resultante no seio a pressão reduzida, água (200 ml) e filtrou-se. Dissolveu-se o sólido em álcool de iso propílico quente, tratou-se com carvão vegetal e filtrou-se da quente. Ao arrefecer, precipitou-um lido e lavou-se com éter isopropílico, sólido.

para se de um sólido branco, p.f. 140,’5°-142,5° Análise: Oalculado para C^H^gN^OF^: C, : 0,

Encontrado

C.

60,63;

60,77;

Filtrou-se o ain sóobter 6,4 g (55%)

H, 5,09; N, 14,88

H, 5,09; N, 14,88

Exemplo 133

Hidrato de N-metil-N-(fenil-metil )-2-/4-(trifluoro-metil)fenil/ -3H-imidazo/4,5-b _/piridina-3-acetamida /0,5:1 /

Fez-se borbulhar azoto através de uma mistura agitada de ácido 2-(4-trifluoro-metil-fenil)-3H-imidazo/4,5-b/piridina-3-acético (3,21 g; 0,01 mole) e l,l*-carbonil-di-imidazol (1,62 g: 0,01 mole) em 150 ml de tetrahidrofurano, durante 3 horas, à temperatura ambiente. Adicionou-se N-metil-benzilamina (1,33 g; 0,011 mole) e deixou-se a mistura reaccional em agitação, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Evaporou-se, o tetrahidrofurano até à secagem. Triturou-se o resíduo no seio de uma solução aquosa de bicarbonato de potássio, recolheu-se

por filtração e lavou-se com água. Recristalizou-se o sólido no seio de etanol/éter isopropílico, para se obter 2,3 g e depois recristalizou-se no seio de álcool isopropílico/éter isopropíM co/éter de petróleo, para se obter 2,0g que se secaram sob vácuo intenso a 79 C durante 4 horas e depois durante a noite à tem peratura ambiente. Recristalizou-se o sólido no seio de éter isopropílico/éter de petróleo e secou-se durante a noite sob vá cuo intenso a 65° 0. Triturou-se o sólido no seio de éter isopro pílico/éter de petróleo, recolheu-se por filtração e secou-se sob vácuo intenso à temperatura ambiente durante a noite para se obter 1,5 g (35%) do composto em epígrafe ;j>£125^°-127° C. Análise: Calculado para θ₂3^Η19^Ν4^ΟΡ3’^1//2Η2^Οί C, 63,74; H, 4,65;

Bicontrado

N, 12,93 : 0, 63,43; H, 4,35; N, 12,86

Exemplo 134

N-/~bis(l-metil-etil) y-2-(4-clorofenil )-3H-imidazo/~4,5-b _/piridina-3-acetamida

Fez-se borbulhar azoto através de uma mistura agitada de ácido-2-(4-clorofenil)-3H-imidazo/^-4,5-b_/piridina-3-acético (5,0 g; 0,0174 mole) e l,l»-carbonil-di-imidazol (2,82 g; 0,0174 mole) em 150 ml de tetrahidrofurano, durante 2 horas, à temperatura ambiente. Adicionou-se di-isopropílamina (2,02 g; 0,02 mole) e deixou-se a mistura reaccional em agitação à temperatura ambiente durante a noite. Aqueceu-se a mistura reaccional a 60° 0 durante 8 horas. Evaporou-se o tetrahidrofurano até à se

-191cura e repartiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e bicarbonato de sódio diluído. Separou-se a camada aquosa e extraíu-se com cloreto de metileno (2 x). Extraíram-se as camadas de Xloreto de mtileno combinadas com água e secaram-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o filtrado até se obter um sólido que se secou sob vácuo intenso durante a noite. Recristalizou-se o sólido duas vezes no seio de álcool isopropílico/água, re colheu-se por filtração, lavou-se com água e secou-se sob vácuo intenso durante a noite, para se obter 0,8 g (12,4%) do composto em epígrafe; p.f. 218°-22O° C.

Análise: Calculado para C^Hg-^OCl: C, 64,77; H, 6,25; N,15,U

Encontrado : C, 64,26; H, 6,23; N,14,98

Exemplo 135

Hidrato de 2-(3-cloro-fenil )-N,N-dimetil-3H-imidazo/^-4,5-b_7piridina-3-acetamida /”0,5:1J

Fez-se borbulhar azoto através de uma mistura agitada de ácido 2-(3-cloro-fenil)-3H-imidazo/4, 5-b _7piridina-3-acétioo (4,0 g; 0,0138 mole) e 1,l’-carbonil-di-imidazo 1 (2,24 g; 0,0138 mole) em 150 ml de tetrahidrofurano, durante 4 horas, à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de dimetilamina em tetrahidrofurano (42 ml de uma solução 0,5 M) e deixou-se a mistura reaccional em agitação, à temperatura ambiente, durante 1/2 hora. Evaporou-se 0 tetTahidrofurano até à secagem e repartiu- se 0 resíduo entre água e acetato de etilo. Extraíu-se a camada aquosa com acetato de etilo (2 x). As camadas de etilo combinadas extraíram-se com água (25 ml), secarara-se sobre sul

-192-

fato de magnésio e evaporaram-se até à secagem. Dissolveu-se o sólido em álcool isopropílico e acidificou-se com ácido clorídrico etanólico. Diluíu-se a solução primeiro com éter isopropílico e depois com tetrahidrofurano, para se iniciar a cristã lizaçfio. Recolheu-se o sólido, recristalizou-se no seio de tetrahidrofurano/álcool isopropílico e secou-se sob vácuo intenso a 65° C durante 3 horas e depois à temperatura ambiente durante a noite. Ádicionou-se o sal de cloridrato a água e o sal conver teu-se na base livre cristalina que se recolheu por filtração e se lavou éom água. Secou-se sob vácuo intenso durante 2 dias, para se obter 1,0 g (22%) de cristais; p.f. 68°-70° C (fundido e novamente solidificado), 107° C (fundido e novamente solidificado), 125°-126° C.

Análise: Calculado para C₁₆H₁₅N₄OC1 . l/2H₂0: C, 59,35; H, 4,98;

N, 17,30

Encontrado : C, 59,72; H, 4,94;

N, 17,43

Exemplo 136

N,N-dibutil-2-/~ 4-(trifluoro-metil )fenil J⁷-3H-imidazo/~4,5-b Jpiridinar-3-acetamida

Fez-se borbulhar azoto através de uma mistura agitada de ácido 2-(4-trifluoro-metil-fenil)-3H-imidazo₍/^r4,5-bJ^piridiná-3-acético (3,21 g; 0,01 mole) e 1,l’-carbonil-di-imidazol (1,62 g; 0, 01 mole) em 100 ml de tetrahidrofurano, durante 3 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se di-n-butil-amina (1,68 g; 0, 013 mole) e deixou-se a mistura reaccional em agita-193-

ção à temperatura ambiente durante 1 hora.

Evaporou-se o tetrahidrofurano até à secagem. Triturou-se o resíduo no seio de uma solução aquosa de bicarbonato de potássio (50 ml), recolheu-se por filtração e lavou-se com

água. Triturou-se o sólido no seio de éter dietílico, recolheu -se por filtração e cristalizou-se no seio de éter isopropílico /álcool isopropílico. Recristalizou-se o sólido primeiro no seio de éter isopropílico/éter de petróleo, para se obter 0,81g e depois recristalizou-se no seio de álcool isopropílico/água para se obter 0,56g(13%), após secagem sob vácuo intenso durante 2 dias; p.f. 116°-117,5° C.

Análises Calculado para C23^H27^N4^OP3^S C, 63,88; H, 6,29; N,12,95

Encontrado s C, 63,76; H, 6,25; N,12,91

Exemplo 137

2-(3-clorofenil )-N-(2-piridinil )-3EFimidazo/~4, 5-b_7piridina-3

-acetamida

Numá átmosferade azoto adicionou-se, gota a gota (lentamente), cloreto de oxalilo (2,38 g; 0,019 mole) a uma solução agitada e arrefecida (15°-2O° C) de ácido 2-(3-clorofenil)-3H-imidazo/~4,5-b_/piridina-3-acético (4,70 g; 0,016 mole) em 50 ml de dimétilformamida. Agitou-se a mistura reaccional à tempe. ratura ambiente durante 1/2 hora, depois aqueceu-se a 6O°-65° C durante 5 horas.Esta solução de cloreto de acilo adicionou-se gota a gota,numa atmosfera de azoto,a uma solução agitada e arrefecida (15°-2O°O) de 2-amino-piridina (1,76 g; 0,019 mole ),tri;e tilamina (1,89 g; 0,019 mole ) e 30 ml de dimétilformamida. Agitou-

-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante o fim de semana. Verteu-se a mistura reaccional sobre 400 ml de água gelada e extraíu-se com acetato de etilo (3 x). As camadas de acetato de etilo lavaram-se com hidróxido de potássio a 5% (2 x 50 ml), com água (2 x 50 ml), secaram-se e filtraram-se. Tratou-se o resíduo com álcool isopropílico e com ácido clorí drico etéreo em excesso para se obter um sólido que se recristalizou duas vezes no seio de álcool isopropílico/éter isopropílico e uma vez no seio de áleool isopropílico. Recolheu-se o sólido por filtração e lavou-se com álcool isopropílico frio e depois com álcool isopropílico/água. Secou-se sob vácuo intenso durante 2 dias, para se obter 0,92 g; (15,8%) do composto em epígrafe; p.f. 165°-166° C.

Análise: Calculado para C_igH₁₄N₅OCl: C, 62,73; H, 3,88; N,19,25 Encontrado : C, 62,53; H, 3,88; N,l£,08

Exemplo 138

2-(4-clorofenil )-N-metil-N-fenil-3H-imidazo/ 4,5-b _7piridina-3-acétamida

Numa atmosfera de azoto adicionou-se, gota a gota e lentamente, cloreto de oxalilo (2,21 g; 0,0174 mole) a uma suspensão agitada e arrefecida (aproximadamente 10° C) de ácido 2-(4-clorofenil)-3H-imidazo/”4,5-b_/piridina-3-acético (5,0 g; 0,0174 mole) em 75 ml de dimetilformamida. Depois de se comple. tar a adição, aqueceu-se a mistura reaccional a 60¾ durante 5 horas. Adicionou-se esta solução de cloreto de acilo, gota a go_ ta, a uma solução agitada e arrefecida (aproximadamente 10° C)

-195^

de N-metilanilina (2,02 g; 0,019 mole), trietilamina (1,88 g;

0,019 mole) e 74 ml de dimetilformamida. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite. Verteu-se a _t mistura reaccional sobre 200 ml de água e diluiu-se com água até ao ponto de turvação. Nucleou-se a mistura e arrefeceu-se durante a noite. Recolheu-se o sólido por filtração e secou-se sob vácuo intenso. Fez-se uma suspensão do sólido em bicarbona s to de sólido diluído, recolheu-se por filtração, lavou-se com

água e secou-se sob vácuo intenso a 50 C. Re cristalizou-se o sólido no seio de álcool isopropílico/água, recolheu-se por fil l· tração, lavou-se com água e secou-se sob vácuo intenso primeiro a 56° C e depois a 98° ggvj.

. (45,7$) de produto sob a

Análise: Calculado para

Bicontrado

C, durante 2 dias, para se obter 3,0 g forma de cristais; p.f. 170°-171° C.

^C21^H17^N4^{0Clí C}’ ⁶⁶’⁹³’ ^H» ⁴»⁵⁵' N,14,87 : C, 66,57; H, 4,56; N,14,81

Exemplo 139

2-(4-clorofenil )-N-/”4-(dimetilamino )fenil_/“3H-imidazo/^_4, 5-b J-piridina-3-acetamida ^{* 50}

Numa atmosfera de azoto, adicionou-se, gota a gota e lentamente, cloreto de oxalilo (2,21 g; 0,0174 mole) a uma suspensão agitada e arrefecida (0-10° C) de ácido 2-(4-clorofenil )· -3H-imidazo/~4,5-b _/pi^rióina-3-acético (5,0 g; 0,0174 mole) em ml de dimetilformamida. Depois de se completar a adição,aque. ceu-se a solução de reacção a 60° C durante 5 horas. Adicionou-se esta solução de cloreto de acilo, gota a gota, a uma suspen são agitada e arrefecida (< 10° C) de di-cloridrato de N,N-di-196-

(5,27 g; 0,052 mole) e 75 ml de dimetilformamida. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite. Ver teu-se a mistura reaccional em 1 800 ml de água e arrefeceu-se durante a noite. Recolheu-se 0 sólido por filtração e secou-se. Recristalizou-se 0 sólido 2 vezes no seio de álcool isopropíli

'* co, recolheu-se por filtração, lavou-se com água e secou-se sob ÈW- - _nQ vacuo intenso a 9o C durante a noite, para se obter 0,9 g | de produto sob a forma de cristais; p.f. 245°-246, 5° C.

Hv £ Análise: Calculado para C₂₂H_2ON₅OC1: C, 65,10; H, 4,97; N,17,25

Sncontrado : C, 64,81; H, 4,98; N,17,24 w

v

Í B

Exemplo 140

L 2- (4-metoxif enil )-N, N-diraet il-3H-imidazo/~ 4,5-b J^piridina-3-ace o’

’. tamida

Fez-se borbulhar azoto através de uma mistura agitada de ácido 2-(4-metoxifenil-3H-imidazo_</’4,5-bJ7piridina-3-acético (4,2 g; 0,0148 mole) e l,l’-carbonil-di-imidazol (2,43 g; 0,015 mole) em 120 ml de tetrahidrofurano, durante 3 horas e meia à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de dimetilamina em tetrahidrofurano (60 ml de uma solução 0,5 M), e deixou-se a mistura reaccional em agitação à temperatura ambiente durante a noite. Evaporou-se 0 tetrahidrofurano até à secagem e tratou-se 0 resíduo com água. Recolheu-se 0 sólido por filtração, lavou-se com água e aecou-se sob vácuo intenso durante a noite. Recristalizou-se 0 sólido no seio de álcool isopropílico, recolheu —se por filtração, lavou-se com água e secou-se sob vácuo intenso a 70° C durante 2 dias, para se obter 1,16 g tais; p.f. 156°-158° C.

Análise: Calculado para Cy^gN^Og: C, 65,79;

Encontrado : C, 65,66;

-iyy-

Η, 5,85; N,18,O5

Η, 5,84; N,17,98

Exemplo 141

Éster etílico do ácido 2-(3,4-diclorofenil)-3H-imidazo/~4,5-b J piridina-3-acét ico

Aqueceu-se ao refluxo durante 1 hora e meia uma mistu ra de éster etílico de N-/3-(3,4-diclorobenzoíl)amino-2-piridi_t niíy-glicina (33 g; 0,09 mole e 167 ml de etilenoglicol. 0 ma terial cristalizou ao arrefecer. Recolheu-se uma pequena porção de sólido por filtração, lavou-se com água e secou-se sob vácuo intenso. 0 sólido recristalizou no seio de etanol com arrefecimento, recolheu-se por filtração, lavou-se com uma mistura de etanol/água e secou-se sob vácuo intenso a 70° C durante 2 dias,

C, 54,88; H, 3,74;

N, 12,00

C, 54,59; H, 3,75;

N, 11,90

Hidrato do ácido 4-/^-^^(3-clorofenil)-3H-imidazo/^r4,5-b__7piridin-3-il_yacetil y>amino J^outanóico 0,5:1 J para se obter 2,0 g; p.f. 141-142° C. Análise: Calculado para °16^H13^N3°2⁰¹2^!

Encontrado :

Exemplo 142

Aqueceu-se ao refluxo, durante 2 horas, uma mistura

-198-

de éster etílico do ácido 4-/~/~£2-(3-clorofenil)-3H-imidazo /4,5-b_/-piridina-3-il_/acetil _/ amino JTbutanóico (2,4 g; 0,006 mole) e hidróxido de potássio (0,5 g) em 100 ml de etanol, Eva porou-se a mistura reaccional até à secagem. Dissolveu-se 0 resíduo em ígua, filtrou-se e acidificou-se 0 filtrado com ácido precipitado que se formou recolheu-se por filtração, com água e secou-se. Recristalizou-se 0 sólido no seio de etanol/água, recolheu-se por filtração, lavou-se com água e secou-se sob vácuo intenso a 78^o C durante 2 dias, para se obter 0,93 g (42%) de produto, p.f. 2O7°-2O8° C.

Análise: Qalculado«para °χ8^Η17^Ν4°3^σΐ · 1/2H₂0í C,

N, acético· lavou-se

56,62; H,4,75;

Encontrado

14,67

56,87; H,4,71;

N,

14,61

Exemplo 143

2-(4-metoxi-fenil)-N,N-dipropil-3H-imidazo/”4,5-b /piridina-3·

-acetamida

Fez-se borbulhar azoto através de uma mistura agitada de ácido 2-(4-metoxi-fenil)-3H-imidazo/’4,5-b /piridina-3-acético (4,2 g; 0,015 mole) e l,l’-carbonil-di-imidazol (2,43 g; 0,0015 mole) em 120 ml de tetrahidrofurano, durante 3 horas, à temperatura ambiente. Adicionou-se dipropilamina (3,04 g; 0,03 mábs)e àeixew-se amistura reaccionalem agitação, à temperatura ambiente, durante a noite e depois aqueceu-se ao refluxo durante 8 horas. Filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se 0 filtrado até à secagem e depois colocou-se sob vácuo intenso durante 0 fim de

-19?-

semana. Tratou-se o resíduo com água e recolhèu-se o sólido por filtração, lavou-se com água e secou-se sob vácuo intenso. Dissolveu-se o sólido em 100 ml de álcool isopropílico, filtrou-se e concentrou-se o filtrado até se obterem 50 ml. Diluíu-se o filtrado com água, nucleou-se e colocou-se num frigorífico durante a noite. Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com água e secou-se sob vácuo intenso a 50°-60° C durante a noite, para se obter 1,8 g (33%) do composto em epígrafe; p.f. 127°-129° C.

Análises Calculado para Cgl^ô^Ogí ^c» 68,83; H, 7,15; N, 15,29 Encontrado ; 0, 68,74; H, 7,15; N,15,18

Exemplo 144

2- (4-πΐθΐοχ1·Ιίβήί1 )-3-/~ 2-oxo-2- (1-piperidinil )et il _7-3H-imidazo-/Í,5-b ./piridina

Fez-se borbulhar azoto através de uma mistura agitada de ácido 2-(4-metoxi-fenil )-3H-imidazo/~4,5-b ypiridina-3-acético (4,2 g; 0,015 mole) e 1, l*-carbonil-di-imiãazol (2,43 g; 0,015 mole) em 120 ml de tetrahidrofurano, durante 3 horas, à temperatura ambiente. Depois, numa atmosfera de azoto, adicionou-se piperidina (1,92 g; 0,022 mole) e deixou-se a mistura reaccional em agitação à temperatura ambiente durante a noite. Filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se o filtrado até à secagem, depois submeteu-se a vácuo intenso durante 3-4 horas. Tratou-se o resíduo com água, recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com água e secou-se sob vácuo intenso a 50°-60° C durante a noite.Itecristalizòu-seosálido noseio de álcool isopropíli

-2@Cl

co, com arrefecimento, durante a noite. Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com álcool isopropílico frio e com água e secou-se, sob vácuo intenso a 5O°-6O° C durante a noite, para ss obter 3,21 g (62%) do composto em epígrafe; p.f. 153°-155°C.

Análises Calculado para ^C2O^H22^N4°2^{: G}’ 68,55; H, 6,33; N,15,99

Bicontrado : C, 68,53; H, 6,34; N,16,00

Exemplo 145

Hidrato de N,N-dietil-2-(4-metoxi-fenil)-3H-imidazo/4,5-b_7piridina-3-ácetamida /~0,5 :1J

Fez-se borbulhar azoto através de uma mistura agitada de ácido 2-(4-metoxi-fenil)-3H-imidazo/~4,5-bypiridina-3-acéti co (4,2 g; 0,015 mole)e l,l’-carbonil-di-imidazol (2,43 g; 0,015 mole) em 150 ml de tetrahidrofurano, durante 3 horas, à tempera tura ambiente. AdMcnou-se dietilamina (2,19 g; 0,03 mole), deixou-se a mistura reaccional em agitação à temperatura ambien te durante a noite e depois aqueceu-se ao refluxo durante 3 horas. Bvaporou-se o tetrahidrofurano até à secagem. Tratou-se o resíduo com água quente, filtrou-se através de uma almofada de Celite e deixou-se cristalizar em repouso após o arrefecimento. Bscolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com água e secou-se sob vácuo intenso a 5O°-6O° C durante a noite, para se obter 1,0 g de produto; p.f. amolece a 55° C, volta a solidificar) 133°-135° C. A produção total em duas colheitas foi de 1,9 g (38%).

-201Análise: Calculado para °·5Η₂Ο: C, 65,69; H,

Encontrado

N, 16,13 : 0, 65,48; H, 6,43;

N, 16,13

Exemplo 146

Hidrato de 2-(3,4-dicloro-fenil)-N, N-dipropil-3H-imidazo/~4, 5· -bypiridina-3-acetamida £0,5:1 J

Fez-se borbulhar azoto através de uma mistura agitada de ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-3H-imidazo/~4,5-b _7piridina-3-acético (3,5 g; 0,011 mole) e 1,l*-carbonil-di-imidazol (1,95. g: 0,011 mole) em 120 ml de tetrahidrofurano, durante 3 horas e meia à temperatura ambiente. Depois, numa atmosfera de azoto, adicionou-se dipropilamina (2,43 g; 0,024 mole) à temperatura ambiente e aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 6 horas· Filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se o filtra do até à secagem. Tratou-se o resíduo com água e arrefeceu-se. Heeolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com água e secou-se sob vácuo intenso a 5O°-6O° C'durante .a noite, Recristalizou-se o sólido no seio de álcool isopropílico/água, recolheu-se, lavou-se com água e secou-se sob vácuo intenso a 5O°-6O° C durante a noite. As duas colheitas proporcionaram 1,9 g (43%) de produto, sob a forma de cristais; p.f. 122°-123° C

-20>-

Análise: Calculado para c!20H22N40C’12*°*^H20:	o,	57,98;	H,	5,60;
|B	N,	13,52
Encontrado :	c,	57,81;	H,	5,34;
	N,	13,54

|{·

Exemplo 147 || Éster etílico do ácido 2-/^-4-(trifluorometil )fenil _7-3H-imidazo £ 4,5-b J^piridina-3-acético ^: < ₀

Aqueceu-se em banho de silício/óleo, a 240 C, durante 5 minutos, o éster etílico sólido de N-/3-Z~4-trifluorometil benzoíl)aaino _7-2-piridinil ^-glicina (5,0 g; 0,014 mole). 0 re síduo sublimou a 140° C sob vácuo intenso, obtendo-se um sólido branco, 0,7 g (15%); P.f. 147°-148° C.

Análise: Calculado para : C, 58,45; H, 4,04;

N, 12,03

Bicontrado : C, 58,43; H, 3,98;

fB

N, 12,09 |B

Exemplo 148

2-(3~bromo-fenil )-3-Z2-oxo-2-(1-piperidinil )e tilj^-lH-imidazo-/* 4,5-b _7piridina

B

B Fez-se borbulhar azoto através de uma mistura agitada lide ácido 2-(3-bromo-fenil)-3H-imidazo/~4,5-b_/piridina-3-acético (4-98 g; 0,015 mole) e l,l*-carbonil-di-imidazo (2,59 g;

0,016 mole) em 120 ml de tetrahidrofurano, durante 4 horas, à ; temperatura ambiente. Adicionou-se piperidina (2,55 g; 0,03 mole)

ÍB: B .

I

-2C>

e deixou-se a mistura reaccional em agitação à temperatura ambiente, durante a noite. Filtrou-se a mistura reaccional, evapo rou-se o filtrado até à secagem e colocou-se sob vácuo intenso durante 3 horas. Tratou-se o sólido com água, recolheu-se por filtração, lavou-se com água e secou-se a 50° C sob vácuo inten so durante o fim de semana, para se obter 3,93 g (66%) do composto em epígrafe; p.f. 157°-158° C.

Análise: Calculado para C-^H-^N^OBr: C, 57,15; H, 4,80; N, 14,03 Encontrado : C, 56,98; H, 4,76; N, 14,00

Exemplo 149

2- (3-bromo-fenil )-N, N-dipropil-3H-imidazo/^<4,5-b JZpiridina-3

-acetamida

Fez-se borbulhar azoto através de uma mistura agitada de ácido 2-(3-bromo-fenil )-3H-imidazo/“4,5-b_7piridina-3-acético (4,98 g: 0,015 mole) e 1,l'-carbonil-di-imidazol (2,59 g; 0,016 mole) em 120 ml de tetrahidrofurano, durante 4 horas, à temperatura ambiente. Adicionou-se di-n-propil amina (3,04 g; 0,03 mole) e aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo (65° C) durante 8 a 9 horas. Filtrou-se a mistura reaccional e evaporou -se 0 filtrado, para se obter 0 óleo que se colocou sob vácuo intenso durante três horas. Tratou-se 0 resíduo sólido com água, recolheu-se por filtração, lavou-se com água e secou-se sob vácuo intenso. Recristalizou-se 0 sólido no seio de álcool isopro, pílico/água, recolheu-se por filtração, lavou-se com água e secou-se sob vácuo intenso, para se obter 3,2 g (52%); p.f. 125°-127° C.

....

-20>

Análise: Calculado para C₂₀H₂₃N₄0Br: 0,57,84; H, 5,58; N, 13,49

Encontrado : 0,57,89; H, 5,57; N, 13,48

Exemplo 150 2-(3-cloro-fenil)-N-metil-N-₍/~ 3-(4-metil-l-piperazinil)-propilZ~ -3H-imidazo/4, 5-b ypiridina-3-acetamida

Fez-se borbulhar azoto através de uma mistura agitada de ácido 2- (3-cloro--fenil )-3H-imidazoZ”4,5-b _/piridina-3-acético (2,38 g; 0,008 mole) e l,l’-carbonil-di-imidazol (1,34 g; 0,008 mole), durante 3 horas, à temperatura ambiente. Adicionou-se N,4-dimetil-l-piperazina-propanamina (1,42 g; 0,008 mole) e deixou-se a mistura reaccional em agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. Evaporou-se a mistura reaccional até à secagem. Itepartíu-se o resíduo entre cloreto de metileno e bicarbonato de potássio aquoso. Separou-se a camada aquosa e extraí u-se com cloreto de metileno. As camadas de cloreto de meti leno srtteím-θΒ cow fafcsdtoato de poíáeâo aquoso e com água e secaram-se sobre sulfato de sódio. Evaporou-se o filtrado e recristalizou-se o resíduo sólido sob a forma de sal de fumarato, no seio de álcool etílico/éter isopropílico. A recristaliza ção no seio de álcool isopropílico/acetonitrilxy^ter isopropílico, não melhorou a análise. Converteu-se o sólido na base livre. Tratou-se a base livre com hexanos em ebulição e deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente. Recolheu-se o sólido por filtração, láVou-se com hexano e secou-se sob vácuo intenso durante a noite para se obter 0,7 g de composto em epígrafe; p.f.

Análise: Calculado para C₂₃H_2gN_gOCl: C, 62,65; H, 6,63; N,19,O6

Bhcontrado : C, 62,56; H, 6,61; N,18,70

Exemplo 151

2-(4-cloro-fenil)-N-(2-metoxi-etil )-3H-imidazo/~4,5~b JZpiridinar-3-acetamida

B

F? jr^iL· , : :j.

ι.

Fez-se borbulhar azoto através de uma mistura agitada de ácido 2-(4-cloro-fenil )-3H-imidazo/^-4,5-b _/piridina-3-acét ico (4,37 g; 0,015 mole) e 1,l’-carbonil-di-imidazol (2,59 g; 0,016 mole) em 150 ml tetrahidrofurano, durante 4 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se 2-metoxi-etil-amina (1,71 g; 0,023 mole) e deixou-se a mistura reaccional em agitação à temperatura ambiente durante a noite. Evaporou-se o tetrahidrofura no at< à secagem e colocou-se o resíduo sob vácuo intenso duran te a noite. Re cristalizou-se o sólido no seio de álcool isopro• .

, pílico quente. Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com água é seàou-se sob vácuo intenso a 50° d . d se obter 4,0 g (76%) do

Análise: Calculado para ||W<·

Encontrado

C durante a noite, para composto em epígrafe; p.f. 180°-181° C. ^C17^H17^N4°2^Cls °» ⁵⁹’ ²²’ ^H’ ⁴»⁹⁷* ^N>¹⁶>²⁵ : C, 59,24; H, 4,97; N,16,32

Ebcemplo 152

2-(3,4~dicloro-f enil )-3-/^- 2-oxo-2- (1-piperidinil )etil imidazo-/’ 4,5-b_7piridina

Fez-se borbulhar azoto através de uma mistura agitada de ácido 2-(3,4-dicloro-fenil )-3H-imidazo/”4, 5-b_7piridina-3íiriiFt' fer '

-20ξ>-

-acético (3,5 g; 0,011 mole) e l,l»-carbonil-di-imidazol (1,95 g; 0,011 mole) em 150 ml de tetrahidrofurano, durante 4 horas, à temperatura ambiente. Adicionou-se piperidina (1,87 g;

0,022 mole) e deixou-se a mistura reaccional em agitação, à tem peratura ambiente durante a noite. Filtrou-se a mistura reaccio. nal, evaporou-se o filtrado até à secagem e depois colocou-se sob vácuo intenso. Recristalizou-se o sólido no seio de álcool isopropílico, recolheu-se por filtração, lavou-se com água e secou-se sob vácuo intenso para se obter 2,58 g (60,2%) do com-

posto em	epígrafe; p.f.	194°-196° 0.
Análise:	Calculado para	C19H18N40C12í C’	58,62; H,	4,66;
		N,	14,39
	Encontrado	: C,	58,28; H,	4,58;
		N,	14,35
		Exemplo 153

Cloridrato de 2-(3-4-dicloro-fenil)-N-/2~(dimetil-amino )etil -3H-imidazo/”4,5-b J^piridina-3-acetamida Z~2;l__/

Fez-se borbulhar azoto através de uma mistura agitada de ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-3H-imidazo/4,5-b7pi^ridi^na“3-acético (3,5 g; 0,011 mole) e 1,l»-carbonil-di-imidazol (1,95 g; 0,011 mole) em 150 ml de tetrahidrofurano, durante 2 horas à temperatura ambiente e depois aqueceu-se a 60°-65° C durante 2 horas. Adicionou-se N,N-dimetil-amino-etil-amina (1,06 g; 0,012 mole) e deixou-se a mistura reaccional em agitação à temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura reaccional, evaporou-se o filtrado até à secagem e depois colocou-se sob vácuo intenso

-207-

durante a noite. Tratou-se o sólido com água gelada, recolheu-se por filtração, lavou-se com água e secou-se sob vácuo inten so a 50 0 durante a noite. Dissolveu-se o solido em acetona e acidificou-se com ácido clorídrico etanólico. 0 precipitado cris talino recolheu-se por filtração, lavou-se com acetona fria e secou-se sob vácuo intenso, para se obter 3,61 g. Dissolveu-se o sólido em 1,2 litros de acetona e concentrou-se até 600 ml para se iniciar a cristalização. Recolheu-se o sólido por filtra ção, lavou-se com acetona e secou-se sob vácuo intenso durante a noite a 50° C, para se obter 1,9 g do composto em epígrafe; p.f. 120°-122° C.

Análise: Qalculado para θ]_8^19^50C1₂*2HQ1: C,

46,47; H, 4,55;

N, 15,05

Encontrado : C, 46,60; H, 4,86;

N, 14,87

Exemplo 154

2-(4~cloro-fenil )-N,N-difenil-3H-imidazo/^-4,5-b _7piridina-3-ace_> tamida

Numa atmosfera de azoto adicionou-se, gota a gota, len tamente, cloreto de oxalilo (1,73 g; 0,0137 mole) a uma solução agitada e arrefecida (10° C) de ácido 2-(4-cloro-fenil)-3H-imi dazo/~4,5-b/piridina-3-acético (3,7 g; 0,013 mole) em dimetilformamida anidra (50 ml). Aqueceu-se a mistura reaccional a 60°C durante 4 horas numa atmosfera de azoto, arrefeceu-se e adicionou-se, gota a gota a uma solução agitada e arrefecida (10° C) de difenilamina (2,37 g; 0,014 mole) e trietilamina (1,42 g; 0,014 mole) em dimetilformamida anidra (75 ml). Agitou-se a mis

20»-

tura reaccional à temperatura ambiente durante a noite e depois verteu-se sobre água (400 ml). Extraíu-se a mistura com acetato de etilo (2 x 75 ml). Saturou-se a camada aquosa com cloreto de sódio e extraíu-se novamente com acetato de etilo (75 ml). As camadas orgânicas combinadas lavaram-se com uma solução de hidróxido de potássio a 5% (2 x 50 ml), com água (50 ml) e com uma solução saturada de cloreto de sódio (50 ml). As camadas com binadas secaram-se sobre sulfato de sódio, filtraram-se e concentraram-se a pressão reduzida, para se obter 4,0 g de um óleo (70%). Cristalizou-se ura óleo no seio de éter isopropílico/álcdàl isopropílico para se obter 2,2 g (39%) de um sólido branco, p.f. 176°-178° C.

Análise: Calculado para C₂₆H₁₉N₄OC1: C, 71,15,· H, 4,36; N, 12,76 Encontrado : 0, 70,87; H, 4,38; N,12,68

Exemplo 155

N-/^-2-(dimetil-amino )etil J7_2-/4-(trifluoro-metil)fenil_7“3H-imidazo/~4,5-b _/^zpiridina-3-acetamida

Fez-se borbulhar azoto através de uma suspensão agitata de ácido 2-/~4-(trifluoro-metil)fenil_7-3H-imidazo_</~4, 5-b J⁷-piridinar«3-acético (5,0 g; 0,0156 mole), 1,l*-carbonil-di-imidazol (3,0 g; 0,0185 mole) e tetrahidrofurano seco (125 ml), du rante 2 horas, à temperatura ambiente. Depois aqueceu-se a mistura reaccional a 50° C, numa atmosfera de azoto, durante duas horas· Arrefeceu-se a solução e adicionou-se uma solução de N,N-dimetil-etileno-diamina (4,2 g: 0,047 mole) em tetrahidrofurano

Ê^:/·

1/'· (5 mi)· Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente ti durante a noite, numa atmosfera de azoto e evaporou—se a pressão

-209reduzida. Triturou-se o resíduo no seio de água, recolheu-se o sÓlido por filtração, lavou-se uma vez com água, duas vezes com uma solução de hidróxido de potássio a 5% e depois duas ve zes de novo com água, para se obter 3,0 g (49%) de produto. Die solveu-se uma amostra de 0,7 g de sólido em éter isopropílico quente com adição de liar a solubilidade, ra ambiente, para se

-197,5° C

Análise: Calculado para ^9^20^5^3^¹ θ’

N, um pouco de álcool isopropílico para auxi. filtrou-se e arrefeceu-se até à temperatusólido branco; p.f. 196obter 0,4 g de um

58,31; H, 5,15;

17,89

Encontrado :C,

N,

58,62; H, 5,18

18,11

Exemplo 156

Oloridrato de N-/2-(dimetil-araino )etil J^2-/~4-(trifluoro-metil)-fenil _/-3H-imidazo/*4, 5-b^piridina-l-acetamida /2:1 J

Acidificou-se com ácido hidroclórico concentrado uma solução de 2,3 g de N-^S-ídimetil-amino )etil J-2-f 4-(trifluoro-metil )-fenil ^-3H-imidazo/*4, 5-b_/piridina-3-acetamida em ál cool isopropílico quente. Evaporam-se ós dissolventes a pressão reduzida e dissolveu-se novamente o resíduo em álcool isopropílico quente e metanol, filtrou-se e enquanto estava quente adi:A^j||Tiou~se éter isopropílico até ao ponto de turvação.

Erecipitou-se um sólido ao arrefecer para a temperatu ra ambiente. Recolheu-se o sólido por filtração para se obter

1,8 g de um sólido branco; p.f. 23O°-234° C

Análise: Calculado paraCjgHggNjFjOiClg* c,

II, 15,08

Encontrado : C, 48,83; H, 4,96;

N, 14,69

Exemplo 157

2-(4~cloro-fenil )-N, N-dipropil-3H-imidazo/'4,5-b _7piridina-3-pro panamida

Fez-se borbulhar azoto através de uma suspensão agita da de ácido 2-(4-cloro-fenil )-3H-imidazo/^_4,5-b _/piridina-3-pro_ pandico (5,0 g; 0,0166 mole), 1, l'-carbonil-di-imidazol (3,21 g; 0^0198 mole) e tetrahidrofurano seco (100 ml), durante 1 hora, à temperatura ambiente. Depois aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 1 hora numa atmosfera de azoto, tendo-se formado uma solução. Adicionou-se uma solução de dipropilamina (5,04 g; 0,050 mole) em tetrahidrofurano (7 ml) e aqueceu-se a mistura reaccional a 50° C durante a noite numa atmosfera de azoto.

Evaporou-se a mistura reaccional a pressão reduzida e repartiu-se o resíduo entre água e acetato de etilo (100 ml de cada). Filtrou-se a mistura das duas camadas para eliminar um sólido insolúvel e separaram-se as camadas.A camada aquosa extraíu-se novamente com acetato de etilo e as camadas orgânicas combina*- . das lavarám-se uma vez com uma solução de hidróxido de potássio a 5% (100 ml).

ii!' .

Secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se, e evaporòu-se para se obter um resíduo com o peso de 8,9 g. Dissolveu-se o resíduo em álcool isopropílico quente, filtrou-se, arrefe

-21^-

ceu-se até à temperatura ambiente e adicionou-se água. Formou-se um sólido que se recolheu por filtração para se obter 4,84 g (76%) de um sólido branco, após secagem no vácuo durante a noi te; p.f. 1O4°-1O5,5° C.

Análise: Calculado para C21^H25^N4°1^C11^{Í c}> 65,53; H, 6,55;

Encontrado

N, 14,56 : C, 65,35; H, 6,59; N, 14,53

Exemplo 158

Cloridrato de 2-(4-cloro-fenil )-N-/2-(dimetil-amino )etil /-3H-imidazo/4,5-b y-piridina-3-propanamida /2:1 J

Filtrou-se e acidificou-se com ácido clorídrico etéreo uma solução de 3,9 g de 2-(4-cloro-fenil )-N-/2-(dimetil-aminojetil /-3H-imidazo/4,5-b J piridina-3-propanamida bruta álcool isopropílico quente/metanol. Adicionou-se éter isopropílico para precipitar um sólido. Evaporou-se toda a mistura a pressão reduzida, dissolveu-se novamente em álcool isopropíli co quente e precipitou-se com éter isopropílico. Recolheu-se o sólido por filtração e secou-se sob vácuo intenso. 0 sólido fun diu. 0 produto vidrado resultante combinou-se com uma segunda colheita do sólido e recristalizou-se no seio de álcool isopropílico /acetona/éter dietílico, para se obter um sólido branco que, após secagem sob vácuo intenso à temperatura ambiente e depois a 50° 0, proporcionou um sólido branco; p.f. 2O2°-2O5° C “212-

Análise: Calculado para C-^Hg^N^O^Cl^:	c,	51,31;	H,	5,44;
	N,	15,74
Encontrado :	σ,	51,14;	H,	5,48;
	N,	15,78

Exemplo 159

2-(4-cloro-fenil 2-(dimetil-amino )etil y-3H-imidazoZ~4,5-b?·

-piridina-3-propanamida

Fez-se borbulhar azoto através de uma suspensão agita da de ácido 2-(4-cloro-fenil )-3H-imidazo/~4,5-b _7piridina-3-pro panóico (5,0 g; 0,0166 mole), 1, l*-carbonil-di-imidazol (3,21 g; 0,0198 mole) e tetrahidrofurano seco (100 ml), durante duas horas, à temperatura ambiente. Aqueceu-se então a mistura reaccio. nal a 55° C durante duas horas, numa atmosfera de azoto e arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de N,N-dimetil-etile£no-diamina (4,41 g; 0,050 mole) em tetrahidrofurano (5,5 ml) e agitou-se a mistura reaccional à temperatu ra ambiente numa atmosfera de azoto, durante o fim de semana. Evaporou-se a mistura reaccional até se obter um sólido branco, e triturou-se no seio de água (100 ml). Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se uma vez com uma solução de hidróxido de potássio a 5% e lavou-se mais duas vezes com água, para se obter

4,9 g de um sólido branco (79%). Obteve-se uma segunda colheita de sólido branco a partir do licor mãe do sólido anterior. A se. gunda colheita secou-se sob vácuo intenso a 70° 0, para se obter um sólido branco; p.f. 141,5°-143^O C

-212“

Análise: Calculado para ^cig^H22^N5°l^C1l^{í C}» H, 5,96;

N, 18,83

Encontrado s C, 61,64; H, 6,04;

N, 19,12

Exemplo 160

3-/~2-(l-azetidinil )-2-oxo-etil J7-2- (4-cloro-fenil )-3H-imidazo-/74,5-b j-piridina

Fez-se borbulhar azoto através de uma suspensão agita da de ácido 2-(4-cloro-fenil )-3H-imidazo/~4, 5-b ypiridina-l-acé tico (6,71 g; 0,0234 mole), l,l’-carbonil-di-imidazol (3,78 g; 0,0234 mole) e tetrahidrofurano seco (85 ml), durante duas hora», à temperatura ambiente e depois agitou-se durante a noite numa atmosfera de azoto, à temperatura ambiente. Adicionou-se uma SoluçSo de azetidina (2,0 g; 0,0350 mole)©m tetrahidrofurano (10 ml). Agitou-se a suspensão resultante à temperatura ambiente numa atmosfera de azoto, durante 3,5 horas, evaporou-se até se obter um sólido branco, triturou-se no seio de água (75 ml), filtrou-se 0 sólido e lavou-se duas vezes com água. Disso^. veu-se 0 sólido em álcool isopropílico quente, filtrou-se e arre feceu-se até à temperatura ambiente, para se obter um sólido branco. Recolheu-se 0 sólido por filtração, lavou-se uma vez com álcool isopropílico, duas vezes com éter isopropílico e secou-se sob vácuo intenso à temperatura ambiente, para se obter 5,34 g (70%) de um sólido branco; p.f. 195,5°-197° 0.

-214-

Análise: Calculado para θιγ^Ηΐ5^Ν4°ι^σ1ι^!

c, c,

62,48; H, 4,63;N,17,14

62,29; H, 4,57;N,17,2j

Encontrado

Exemplo 161 Oloridrato de 2-(4-cloro-fenil )-N-/~4-dimetil-amino )fenil J-3H-imidazoZ~4,5-b J^-piridina-S-propanamida /”2:1 _/

Acidificou-se com ácido clorídrico etéreo uma solu çSo φθ»9 g de 2-(4-cloro-fenil)-N-/”4-(dimetil-amino )-fenil_7-3H-imidazo/~4,5-bVpiridina-3-propanamida (obtida no Exemplo 245) em álcool isopropílico quente. Adicionou-se éter isopropí lico e formou-se um sólido cor-de-rosa. Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com éter isopropílico e depois recrista. lizou-se no seio de álcool isopropílico/éter isopropílico, para se obter 0,81 g de um sólido cor de alfazema, após secagem em

vácuo intenso; p.f. 215,	5o-217° 0
Análise: Calculado para		c,	56,05; H, 4,91;
		N,	14,21
Encontrado	• •	c,	55,94; H, 5,09;
		N,	13,94
	Exemplo 162

2- (4-cloro-fenil )-N-/~2-di.met il-amino )etil _7-3H-imidazo274, 5-by⁷-piridina-3-acetamida

Fez-se borbulhar azoto através de uma suspensão agita da de ácido 2-(4-cloro-fenil)-3H-imidazo/'4,5-b^Zpiridina-3-215-

- acético (6,0 g; 0,021 mole), 1, l’-carbonil-di-imidazol (3,39g; 0,021 molé) e tetrahidrofurano seco (100 ml), durante 3 horas, à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de N,N-dietil-etileno-diamina (7,32 g; 0,063 mole) em tetrahidrofurano (10 ml) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente numa atmosfera de azoto durante a noite. Evaporou-se a mistura reaccional para se obter um sólido. Triturou-se o sólido no seio de água (50 ml), filtrou-se e lavou-se o produto da filtração duas vezes com água, duas vezes com uma solução de hidróxido de potássio a 5% e duas vezes com água. Dissolveu-se o sólido resul tante em álcool isopropílico quente, filtrou-se a quente e arre, feceu-se àté à temperatura ambiente. A adição de água originou a formação de um sólido branco. Recolheu-se o sólido por filtra ção e lavou-se com água para se obter 4,21 g (52%) de um sólido branco; p.f branco. Secou-se uma amostra de 1,0 g do sólido sob vácuo inten so à temperatura ambiente, para se obter um sólido 142°-143° C.

Análise: Calculado para θ20^Η24^Ν5θ1θ11^: θ’

N,

62,25; H,

18,15

6,27;

Encontrado

N,

62,15; H,

18,30

6,28;

Exemplo 163

Hidrato de cloridrato de 2-(4-cloro-fenil)-N-/”2- (dietil-amin© )-etil_7-3H-imidazo/~4,5-b_7-piridina-3-acetamida /^0,5:2:1/⁷

Tratou-se com ácido clorídrico etéreo até ficar ácida, uma sdBição de 2-(4-cloro-fenil )-N-/ 2-(dietil-amina)-etil_/-3H-

-imidazo /~4,5-b_/piridina-3-acetamida bruta (3,21 g; 0,0112 mo le) em álcool isopropílico quente. Evaporou-se a solução até à secagem, dissolveu-se o resíduo em álcool isopropílico quente e filtrou-se a solução ainda quente. Precipitou um sólido ao arrefecer para a temperatura ambiente. Adicionou-se éter isopro pílico, recolheu-se o sólido por filtração e lavou-se com éter isopropílico. Secou-se o sólido sob vácuo intenso para se obter

4,4 g (64%) do composto Análise: Calculado para

Encontrado

em epígrafe; p.f<	>	93 -196 C.
°20Η27?5<?1.5<ϊ13 : „:· .· A-·'·'	c,	51,35; H, 5,82;
	N,	14,96
• •	c,	51,23; H, 5,72;
	N.	14,94
Exemplo 164

2- (4-cloro-fenil 3-(dietil-amino )propil_/-3H-imidazo-A, 5-b y-piridina-3-acetamida

Fez-se borbulhar azoto através de uma suspensão agitada de ácido 2-(4-cloro-fenil )-3H-imidazo /~4,5-bypiridina-3-acético (5,0 g; 0,0174 mole, 1,l’-carbonil-di-imidazol (2,82 g; 0,0174 mole) e tetrahidrofurano seco (100 ml), durante duas horas à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de 3-dietil -amino-propil-amina (6,8 g; 0,0522 mole) em tetrahidrofurano (10 ml) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite numa atmosfera de azoto. Evaporou-se a mistura reaccional, a pressão reduzida, para se obter um sólido branco. Triturou-se 0 sólido no seio de água (50 ml), filtrou-se

e lavou-sé duas vezes com água, duas vezes com uma solução de hidróxido de potássio a 5% e duas vezes novamente com água,para se obter um sólido branco. Dissolveu-se o sólido em álcool isopropílioo quente e filtrou-se. A adição de água e o arrefecimen to até à temperatura ambiente, permitiram a obtenção de um sóli do branco que se recolheu por filtração e se lavou com água para se obter 4,33 g (61%) de um sólido. Secou-se uma amostra de 1,0 g do sólido sob vácuo intenso; p.f. 172°-174° C.

Análise: Calculado para ^σ21^Η2β^Ν5^Οΐ^σΐ1·* ^C’ 6,55;N,17,51 fticontrado : C, 63,11; H, 6,58;N, 17,74

Exemplo 165

Cloridrato de 2-(4-cloro-fenil)-N-y3-(dietil-amino )propil J-3B-imidaao/4,5-by-piridina-3-acetamida 2:1 J

Dissolveu-se em álcool isopropílico quente aproximada mente 5,7 g de 2- (4-cloro-fenil )-Ν-ζΓ3-(dietil-amino Jpropil J-3B-imidazp/’4,5-b y-piridina-3-acetamida bruta e acidificou-se com ácido clorídrico etéreo. Eliminaram-se os dissolventes a pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo novamente em álcool is o. propílico quente e arrefeceu-se até à temperatura ambiente en quanto se formava um sólido. Recolheu-se o sólido por filtração lavou-se com uma solução de álcool isopropílico/éter isopropíli co e finalpente lavou-se com éter isopropílico. A secagem sob vácuo intenso proporcionou um sólido branco com o peso de 5,0g;

p.f. 173°-177° C.

Análise: Calculado para C

Bicontrado

53,34; H, 5,97; N, 14, 81

52,97; H, 5,98; N, 1'4,90

Exemplo 166

2-(4-cloro-fenil )-N- (4,5-di-hidro-2-tiazolil )-3H-imidazo/~4,5-b J^-piridina-l-acetamida

Pez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma suspensão agitada de ácido 2-(4-cloro-fenil)-3H-imidazo₍/4,£ -bJZpiridina-3-acético (5,0 g; 0,0174 mole), 1,l’-carbonil-di-imidazol(2,82 g; 0,0174 mole) e tetrahidrofurano seco (100 ml), durante 3,5 horas, à temperatura ambiente. Adicionou-se 2-amino -2-tiazolina sólida (2,67 g; 0,0261 mole) à mistura reaccional. Deixou-se a suspensão resultante à temperatura ambiente durante a noite. Evaporou-se 0 dissolvente a pressão reduzida, para se obter um sólido branco. Triturou-se 0 sólido no seio de água (200 ml), filtrou-se e 0 produto da filtração lavou-se mais duas vezes com água. Aqueceu-se 0 sólido resultante em álcool isopropílico em ebulição para dissolver a maior parte do produto sólido, filtrou-se ainda quente e arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Formou-se um precipitado branco. Adicionou-se água, filtrou-se 0 sólido branco e lavou-se uma vez com álcool isopropílico e duas vezes com éter isopropílico. 3ecou-se, sob vácuo in tenso uma amostra de 1,0 g do sólido branco de 3,3 g resultante, para se obter 0,6 g (29%) do composto em epígrafe; p.f. 227^o-229° C

Análise: Calculado para C-^yH^N^SOCl: C, 54,91; Η,3,8θ; N, 18,83 Encontrado : 0, 54,94; H,3,74; N,18,85

-21 $-

Exemplo 167

Cloridrato de 2-(4-cloro-fenil )-N, N-dimetil-3H-imidazo/^_4,5-b /-piridina-3-propanamida /”1:1J

Fez-se borbulhar azoto através de uma suspensão agita da de ácido 2-(4-cloro-fenil )-3H-imidazo-/~4, 5-b _7pi^rióina-3-propanóioo (5,0 g; 0,0166 mole), l,l’-carbonil-di-imidazol (3,21 g; 0,0198 mole) e tetrahidrofurano seco (100 ml), durante 1 hora, à temperatura ambiente e depois fez-se 0 refluxo durante uma hora, numa atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a solução formada e adicionou-se uma solução de dimetilamina em tetrahidrofurano (21,4 ml de uma solução 2,3 M; 0,05 mole) Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, numa atmosfera de azoto, durante a noite. Eliminou-se 0 dissolvente a pressão re_ duzida e repartiu-se 0 óleo resultante entre água (100 ml) e acetato de etilo (100 ml). Separaram-se as camadas e eliminou-se 0 sólido em suspensão por filtração. Extraíu-se a camada aquosa uma vez mais com acetato de etilo (100 ml) e lavou-se as camadas orgânicas combinadas, uma vez, com uma solução de hidróxido de potássio a 5% (100 ml). A camada orgânica secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se a pressão reduzida, para se obter 6,3 g de produto bruto. As tentativas para cristã lizar a base livre pura foram infrutíferas (devido à contaminação com imidazol e à retenção dos dissolventes por parte do sólido). 0 produto impuro, após trituração no seio de água, para eliminar 0 imidazol, dissolveu-se em álcool isopropílico quente, filtrou-se enquanto quente, e acidificou-se com ácido clorídrico em álcool isopropílico. Adicionou-se éter isopropílico para pre ?

cipitar o sólido. A filtração e a secagem sob vácuo intenso pro porcionaram 1,84 g do composto em epígrafe; p.f. 203°-205° C.

Análise: Calculado paraC₁₇H_lgN₄OCl₂: C, 55,90; H, 4,97; N,15,34

Encontrado : c, 55,89; H, 4,92; N,15,37

Exemplo 168 i Oloridrato de 2-(4-cloro-fenil)-N-metil-N-fenil-3H-imidazo/í, 5-b jÁ-piridina-3-propanamida /1:1/

Numa atmosfera de azoto, adicionou-se gota a gota, lentamente, cloreto de oxalilo (2,18 g; 0,0172 mole) a uma sus pensão agitada e arrefecida (10° C) de ácido 2-(4-cloro-fenil)-3H-imidazo/”4,5-bypiridina-3-propanóico (5,0 g; 0,0166 mole) em dimetilforaamida anidra (75 ml). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1,5 horas e depois adicio, nou-se mais cloreto de oxalilo (0,73 g; 0,00573 mole). Depois de Be ggifàrâtemperatura embiente àxrante0,5 horas, arrefeceu-se a mistura reaccional com gelo e adicionou-se metilanilina (l,91g; 0,0178 mole). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2,25 horas e depois verteu-se sobre água gelada (400 ml) com agitação. A adição de trietilamina (6 ml) precipi tou um sólido. Decantou-se a goma da solução, dissolveu-se a go. ma em álcool isopropílico, tratou-se com carvão vegetal e filtrou-se a quente. As tentativas para cristalizar a base livre foram infrutíferas. 0 produfeo em álcool isopropílico, tratou-se com ácido clorídrico em álcool isopropílico até ficar ácido. A adição de Óter isopropílico originou a precipitação de um só li. do acastanhado. Filtrou-se 0 sólido, lavou-se com éter isopro-

pílico e secou-se sob vácuo intenso, para se obter 1,93 do com posto em epígrafe; p. f. 178°-182° 0.

Análise: Calculado para C22^H20^N4^0C12^: °» ⁶¹»⁸⁴’ ^H» 4,72 ;N, 13,11

Encontrado

Exemplo 169

2-(4-cloro-fenil )-3-/~ 2-oxo-2-(3-tiazolidinil )etil _/-3H-imidazo-£ 4,5-b.Jpiridina

Fez-se borbulhar azoto através de uma suspensão agita da de ácido 2-(4-cloro-fenil)-3H-imidazo/~4,5-b _7piridina-3-acé tico (5»0<; 0,0174 mole), 1,V-carbonil-di-imidazol (2,82 g; 0,0174 mole) e tetrahidrofurano seco (100 ml), durante 3,5 horas, à temperatura ambiente. Adicionou-se tiazolidina sólida (2,33 g: 0,0261 mole) e agitou-se a mistura reaccional a 55° C, numa atmosfera de azoto, durante a noite. Eliminou-se o dissolvente a pressão reduzida. 0 sólido branco resultante triturou-se no seio de água (100 ml), filtrou-se, lavou-se uma vez com água, duas vezes com uma solução de hidróxido de potássio a 5% e mais duas vezes com água. Aqueceu-se o sólido resultante em álcool isopropílico em ebulição e filtrou-se a quente. Ao arrefecer até à temperatura ambiente, precipitou um sólido branco. Becolheu-gje o sólido por filtração sob vácuo intenso, para se obter 3,0$ g (49,4%) do composto em epígrafe; p.f. 215°-218° C.

Exemplo 170

2-(4-clorofenil )-N-(2-tiazolil )-3H-imidazo/4,5-b _7piridina-3-acetamida

Fez-se borbulhar azoto através de uma suspensão agita da de ácido 2-(4-clorofenil )-3H-imidazo//, 5-b J/iridina-3-acético (5,0 g; 0,0174 mole), 1,Ι’-carbonil-di-imidazol (2,82 g; 0,0174 mole) e tetrahidrofurano seco (100 ml), durante 3,5 horas, à temperatura ambiente. Formou-se uma solução e adicionou-se. 2-aminotiazol sólido (2,61 g; 0,0261 mole). Agitou-se a sus pensão durante a noite à temperatura ambiente, numa atmosfera de azoto. Evaporaram-se os dissolventes a pressão reduzida, para se obter um sólido branco que se triturou no seio de água (100 ml), filtrou-se e lavou-se o produto da filtração com água, com duas porçães de uma solução de hidróxido de potási sio a 5% ® com mais duas porçães de água. Dissolveu-se o sólido branco em metanol quente, filtrou-se a quente e deixou-se arrefecer para se obter 2,70 g (rendimento de 42%) de um sólido branco. Fez-se uma suspensão do sólido em álcool isopropílico quente e tratou-se com álcool isopropílico/ácido clorídrico. Formou-se uma solução. A adição de éter isopropílico seguida de arrefecimento até à temperatura ambiente originou um sólido branco. Dissolveu-se este sólido em metanol quente e em álcool isopropílico, filtrou-se a quente e arrefeceu-se. Secou-se o sólido resultante sob vácuo intenso a 92° C durante a noite o que originou a eliminação do ácido clorídrico obtendo-se l,0g do composto em epígrafe; p.f. / 260° C.

Análise: Calculado para C^H^^OCIS: C, 55,21; H, 3,27; N,18,94

Encontrado s C, 55,11; H, 3,27; N,18,82

Exemplo 171 (S)-2-(4Clorofenil )-N,No(-trimetil-3H-imidazo/'4,5-b _/piridina-3-acetamida

Fez-se borbulhar azoto através de uma solução agitada de ácido (j3)-2-(4-clorofenil )-Af -metil-3H-imidazoZ4,5-b JZ-piri dina-3-acMico (5,0 g; 0,0166 mole), l,l*-carbonil-di-imidazol (3,21 g; 0,0198 mole) e tetrahidrofurano seco (100 ml) durante 3 horas, à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de di_ metilamina (2,26 g; 0,050 mole) em tetrahidrofurano (20 ml) e agitou-se a mistura reaccional, à temperatura ambiente,numa atmos I fera de azoto, durante a noite. Evaporou-se a mistura para se obter um óleo e repartiu-se entre acetato de etilo (50 ml) e água (50 ml). Separaram-se as camadas e extraíu-se novamente a camada aquosa com acetato de etilo. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas uma vez com água (50 ml), duas vezes com uma solução de hidróxido de potássio a 5% (porçóes de 50 ml) e uma vez mais com água (50 ml). A secagem sobre sulfato de magnésio, 0 tratamento com carvão vegetal a filtração e a evaporação dos dissolventes originou um resíduo que, após recristalização no seio de éter isopropílico quente e secagem sob vácuo intenso, originou 3,20 g (59%) do composto em epígrafe; p.f. 124°-126° 0 Análise: Oalculado para C-^yH^yN^OCl: C, 62,10; H, 5,21; N, 17*04

Encontrado : C, 62,11; H, 5,21; N, 17,06

Exemplo 172 (S)-2-(4-olorofenil )-<X -metil-N, N-dipropil-3H-imidazo/~ 4,5-b J-piridina-3-acetamida

Fez-se borbulhar azoto através de uma solução agitada de ácido (3.)-2-(4-clorofenil )-£f-metil-3H-imidazo/~4,5-b _/--piri dina-3-acético (5,0 g; 0,0166 mole), l,l*-carbonil-di-imidazol (3,21 g; 0,0198 mole) e tetrahidrofurano seco (100 ml), durante 3 horas, à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de dipropilamina (5,04 g: 0,050 mole) em tetrahidrofurano (7 ml) e aqueceu-se a solução a 50° C durante a noite, numa atmosfera de azoto. Evaporaram-se os dissolventes a pressão reduzida e repartiu-se 0 óleo resultante entre acetato de etilo (50 ml) e água (50 ml). Separaram-se as camadas e extraíu-se novamente a camada aquosa com acetato de etilo (50 ml). As camadas orgâni cas combinadas lavaram-se uma vez com água (50 ml), seguida de duas porçSes (50 ml) de uma solução de hidróxido de potássio a 5%. e depois novamente com água (50 ml). Secou-se a camada orgâ nica sobre sulfato de magnésio, tratou-se com carvão vegetal, filtrou-se e evaporou-se para se obter um Óleo que cristalizou no seio de éter isopropílico quente. Recolheu-se 0 sólido por filtração e secou-se sob vácuo intenso à temperatura ambiente, para se obter 3,33 g (52%) do composto em epígrafe; p.f. 96^o-99° C·

Análise: Calculado para Cg-^Hg^N^OCl: C, 65,53; H, 6,55; N, 14,56

Encontrado : C, 65,44; H, 6,54; N,14,56

-2^5s<

Exemplo 173 (3)-2-(4 -ôlorofenil )-N, c( -dimetil-N-fenil-3H-imidazo/~4,5-b J-

-piridina-3-acetamida

Numa atmosfera de azoto, adicionou-se gota a gota, ' lentamente, cloreto de oxalilo (2,18 g; 0,0172 mole) a uma sus pensão agitada e arrefecida (10° C) de ácido (S )-2-(4-cloro fenil)-<X -metil-3H-imidazo/ 4,5-b_7piridina-3-acético (5,0 g; 0_f0166 mole) em dimetilformamida seca (75 ml). Agitou-se a mis tura à temperatura ambiente durante 3 horas, aqueceu-se a 50° C durante uma hora e arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Adi. cionaram-se mais 0,0057 mole de cloreto de oxalilo e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Adicionou-se N-metilanil,ina (1,92 g; 0,0179 mole) e agitou-se a mistu ra reaccional à temperatura ambiente, numa atmosfera de azoto, durante a noite. Verteu-se a mistura sobre 400 ml de água gelada e adicionou-se trietilamina (6 ml). 0 sólido que se precipitou recolheu-se por filtração, lavou-se com água, dissolveu-se novamente em álcool isopropílico quente, tratou-se com carvão vegetal, filtrou-se quente e deixou-se arrefecer. A adição de água provocou a formação de um sólido. Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com água e secou-se sob vácuo intenso duran. te a noite, para se obter 4,2 g (65%) do composto em epígrafe;

p.f. 174°-177° C

Análise: Oalculado para Cg^^OOl; 0, 67,60; H, 4,90;N,14,33

Bncontrado : C, 67,41; H, 4,91;N,14,24

J-

Exemplo 174

2-(4-clorofenil )-N-/2-dimetilamino )etil y~N-metil-3H-imidazoZ* 4,5-b y~>iridina-3-acetamida.

Ia

Fez-se borbulhar azoto através de uma suspensão agita da de ácido 2-(4-clorofenil)-3H-imidazoZ~4,5-b_/piridina-3-acético (5,0 g; 0,0174 mole), Ι,Ι’-carbonil-di-imidazol (2,82 g; 0,0174 mole) e tetrahidrofurano seco (100 ml), durante 2 horas, à temperatura ambiente. Durante este tempo formou-se uma solução. Adicionou-se uma solução de Ν,N,N’-trimetileno diamina (3,56 g; 0,048 mole) em tetrahidrofurano (4,5 ml) e fez-se o refluxo da solução durante a noite numa atmosfera de azoto. Eli, minaram-se os dissolventes a pressão reduzida e o óleo resultan te repartiu-se entre água (100 ml) e acetato de etilo (100 ml). Separaram-se as camadas, extraíu-se de novo a camada aquosa com acetato de etilo e as camadas orgânicas combinadas lavaram-se uma vez com água, duas vezes com uma solução de hidróxido de po, tássio a 5% e duas vezes com água. Secou-se a camada orgânica de sódio e evaporou-se a pressão reduziresíduo no seio de éter isopropílico, gecou-se sobre sulfato da. Recristalizou-se o produto. Secou-se uma porção de 1,0 g para se obter 3,5 g de sob vácuo intenso durante a noite, para se obter 0,63 g do com posto em epígrafe;

p.f. 120°-122° C.

Encontrado

Análise: Calculado para C, 61,37; H, 5,96; N,18,83 : C, 61,23; H, 5,95; N,18,82

-227-

Exemplo 175

Cloridrato de 2-(4-cloro-fenil )-N-/” 2-(dimetilami.no )etil _/-N-metil-3B-imidazo/’4,5-bJ⁷piridina-3-acetamida /”2:1 _/

Tratou-se urna solução de 2-(4-cloro-fenil)-N-/~2(dimetilamino )-etil_7-N-metil-3H-imidazo/4, 5-b J⁷piridina-3-acetamida (2,5 g; 0,0061 mole) em álcool isopropílico quente, com ácido clorídrico em álcool isopropílico até a solução ficar ácida. Ao adicionar éter isopropílico, precipitou o sólido. Depois de se arrefe. cer até à temperatura ambiente, recolheu-se o sólido por filtra ção, lavou-se com éter isopropílico e secou-se sob vácuo intenso, para se obter 2,23 g (75%) do composto em epígrafe; p.f. 239° $-442°

Análise: Calculado para C^gl^N^OClj: C, 51,31; H, 5,44; N,15,74 Encontrado : C, 50,99; H, 5,57; N,15,45

EXemplo 176 (S)-2-(4-cloro-fenil)-N-/~ 2-(dimetilamino )etil_7-<X metil-3H-imidazoZ“4,5-b _/piridina-3-acetamida

Fez-se borbulhar azoto através de uma solução agitada de ácido (S)-2(4-cloro-fenil )-<<-metil-3H-i.midazoZ~4,5-b_/piridina-3-acético (5,0 g; 0,0166 mole), l,l’-earbonil-di-imidazol (3,21 g; 0,0198 mole) em tetrahidrofurano (100 ml), durante duas horas, à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de N,N-dimetiletileno-diamina (4,41 g; 0,050 mole) em tetrahidro. furano (5,5 ml) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, numa atmosfera de azoto, durante a noite, eliminaram-^o-

-se os dissolventes a pressão reduzida e triturou-se o sólido no seio de água (100 ml). Recolheu-se o sólido por filtração, com água, duas vezes com uma solução de hidró a 5% e duas vezes com água. Recristalizou-se lavou-se uma vez xido de potássio o sólido no seio

de éter isopropílico quente para se obter

1,99 g (32%) de um sólido. Secou-se uma amostra de 0,5 g sob vácuo intenso, para se obter 0,49 g do composto em epígrafe;

p.f. 13O°-133° C.

Análise: Calculado para C^I^gN^OCl: 0, 61,37; H, 5,96; N,18,83 : C, 61,36; H, 5,97; N,18.83

Bicontrado

Exemplo 177

Hidrato de cloridrato de (S)-2-(4-cloro-fenil )-N-/2-(dimetilamino )etil J- ^-metil-3H-imidazo/4,5-b _7piridina-3-acetamida /0,5:2:17

Tratou-se uma solução de (_S)-2-(4-cloro-fenil)-N-/2-(dimetilámino )-etil -metil-3H-imidazo/4, 5-b_/piridina-3-acetamida bruta (1,49 g; 0,00335 mole) em álcool isopropílico quente, com ácido clorídrico em álcool isopropílico até a solu ção ficar ácida. Com a adição de éter isopropílico precipitou um sólido.BepclB de â&arrefecer até à temperatura ambiente, reco, lheu-se o sólido por filtração, lavou-se com éter isopropílico e secou-se sob vácuo intenso, para se obter 1,64 g do composto em epígrafe; p.f. 252°-255° C.

Análise: Calculado para 50,29; H, 5,55;N, 15,43

Encontrado :C, 50,64; H, 5,58;N,15,32

-229.-

Exemplo 178

2-(4-éloro-fenil)-N-metil-N-(2-propenil )-3H-imidazo/~4,5-b _/-piridinar-3-acetamida

Fez-se borbulhar azoto através de uma suspensão agita da do ácido 2-(4-cloro-fenil )-3H-imidazo/~4, 5-b _7piridina-3-ac£ tico (5,0 g; 0,0174 mole), 1,l*-carbonil-di-imidazol (2,82 g;

0,0174 mole) e tetrahidrofurano seco (100 ml), durante 2 horas, à temperatura ambiente. Formou-se uma solução. Adicionou-se uma '= solução de N-alil-metilamina (3,71 g; 0,0522 mole) em tetrahidrofurano (5,0 ml) e agitou-se a mistura reaccional a 4O°-5O° 0, durante a noite, numa atmosfera de azoto. Eliminaram-se os dis

Ά

d

solventes a pressão reduzida e triturou-se o resíduo no seio de água (100 ml). Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se uma vez com água, duas vezes com uma solução de hidróxido de potássio a 5% e duas vezes de novo com água. Recristalizou-se o só li. do no seio de éter isopropílico quente, recolheu-se por filtração, lavou-se com éter isopropílico e secou-se sob vácuo intenso, para se obter 2,01 g (34%) do composto em epígrafe; p.f. . 124°-127° C.

Análise: Calculado para C-^gH^N^OCl: C, 63,44; H, 5,03; N, 16,44

Encontrado : C, 63,22; H, 5,00; N, 16,52

.·

Exemplo 179

Hidrato de cloridrato de 2-(4-cloro-fenil)-N-(l, 2-dietil-4-pira «S-. — zolidinilJ-lH-imidazo-/^,5-b_7piridina-3-acetamida /0,5:2:1 _/ l^J:.· ^:J

Fez-se borbulhar azoto através de uma suspensão agita

—2$Θ-

da de ácido 2-(4-cloro-fenil )-3H-iraidazo/4,5-b ypiridina-3-acé tico (5,0 g; 0,0174 mole), 1,l*-carbonil-di-imidazol (2,82 g; 0,0174 mole) e tetrahidrofurano seco (100 ml), durante 2 horas,

à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de 4-amino-l,2-dietil-pirazolidina (7,5 g; 0,0522 mole) em tetrahidrofurano (S ml) e agitou-se a mistura reaccional, à temperatura ambiente, durante a noite, numa atmosfera de azoto. Evaporou-se a mistura reaccional’»pressão reduzida, para se obter um óleo. Adicionou -se água (200 ml) e agitou-se a suspensão resultante. 0 sólido recolheu-se por filtração, lavou-se duas vezes com água, duas vezes com tuna solução de hidróxido de potássio a 5% θ duas vezes de novo com água. Dissolveu-se 0 sólido em álcool isopropílico quente, filtrou-se quente e acidificou-se com ácido clorídrico em álcool isopropílico. Adicionou-se éter isopropílico até ao ponto de turvação e, ao arrefecer até à temperatura ambiente,pre. cipitou um sólido. Recolheu-se 0 sólido por filtração, lavou-se com éter isopropílico e secou-se sob vácuo intenso, para se obter 4,8 g (56%) do composto em epígrafe, p.f. 220° 0 (escureP.f. 228°-230° C (fusão).

Análise: Calculado para ^C21^H28^N6°1 5^C13* θ’ ^Ó, 97; Η, 5,70; N, 16,98

Encontrado : C, 51,05; H, 5,61;

N, 16,59

B'··^:

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Exemplo 180

Hidrato de cloridrato de N-(l-azabiciclo/~2,2,2 J7oct-~3-il)~2- (cloro fenil )-3H-imidazo-/' 4,5-b _w7piridina-3-acetamida/~ 1:2:1 J⁷

Fez-se borbulhar azoto através de uma suspensão agita-231-

da de ácido 2-(4-clorofenil)-3H-imidazo/4,5-b- _/piridina-3-acético (5,0 g; 0,0174 mole) 1,l*-carbonil-di-imidazol (2,82g; 0,0174 mole) e tetrahidrofurano seco (100 ml), durante 3 horas, à temperatura ambiente. Agitou-se, à temperatura ambiente duran te 1 hora, uma mistura de di-cloridrato de 3-amino-quinuclidina (20,8 g; 0,0104 mole) e metóxido de sódio (recentemente prepara do a partir de 5,28 g de sódio metálico em 50 ml de metanol). Esta segunda suspensão filtrou-se e evaporou-se para se extrair um óleo. Kxtraíu*se o óleo com éter de petróleo leve em ebulição (1500 ml) e depois eliminou-se o éter de petróleo a pressão reduzida, para se obter 6,6 g de 3-amino-quinuclidina. Dissolveu-se a 3-amino-quinuclidina em tetrahidrofurano (20 ml) e adicio. nou-se à solução contendo o produto resultante da primeira suspensão. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, numa atmosfera de azoto, durante a noite. Eliminaram-se os dissolventes a pressão reduzida, para se obter um sólido branco que se triturou no seio de água (200 ml), recolheu-se por filtração e lavou-se duas vezes com água, duas vezes com uma solução de hidróxido de potássio a 5% e duas vezes de novo com água. 0 sólido resultante dissolveu-se em álcool isopropílico quente, fil trou-se quente e acidificou-se com ácido clorídrico em álcool isopropílico. Adicionou-se éter isopropílico até ao ponto de turvação e ao arrefecer até à temperatura ambiente, precipitou um sólido. Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com éter isopropílico e secou-se sob vácuo intenso durante a noite, pa rase obter 5,3 g (62%) do composto em epígrafe; p.f. 240^o-245° C.

Análise: Calculado para Cgi^gN^C^Cl^: C, 51,81; H, 5,38;N,14,38

Encontrado : C, 51,44; H, 5,33;N,14,16

Exemplo 181

Hidrato de cloridrato de 2-(4-clorofenil )-N-/2-(l-metil-2-pij> rolidinil)etil_/-3H-imidazo-/~4, 5-b_/piridina-3-acetamida/L:2:1./

Acidificou-se uma solução de 2-(4-clorofenil )-14-/^-2-(l-metil-2-pirrolidinil)etil_/-3H-imidazo/~4,5-b /piridina-3-acetamina bruta (3,96 g; 0,0100 mole) em álcool isopropílico quente com ácido clorídrico em álcool isopropílico. Adicionou-se éter isopropílico até ao ponto de turvação. Ao arrefecer até à temperatura ambiente, precipitou um sólido. Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com éter isopropílico e secou-se sob vácuo intenso, para se obter 4,2 g (86%) do composto em epígrafe; p.f. 171°-175° C.

Análise: Calculado para C₂₁H₂gN^0₂Cl^: C, 51,60; H, 5,77; N,14,33 Encontrado : C, 51,38; H, 5,67; N,14,19

Exemplo 182

2-(4-clorofenil )-N-/~ 2-(l-metil-2-pirrolidinil )etil _/-3H-imidazo/~4,5-b _-/piridina-3-acetamida

Fez-se borbulhar azoto através de uma suspensão agita da de ácido 2-(4-clorofenil )-3H-imidazo/*4,5-b _/piridina-3-acético (5,0 g; 0,0174 mole), l,l’-carbonil-di-imidazol (2,82 g; 0,0174 mole) e tetrahidrofurano seco (100 ml), durante duas horas, à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de 2-(2-

-aminoetil)-l-metilpirrolidina (5,6 g; 0,0435 mole) em tetrahi” drofurano (6 ml) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura

W.' .ambiente durante a noite, numa atmosfera de azoto. Eliminaram-se os dissolventes a pressão reduzida. 0 sólido resultante tri turou-se no seio de água (200 ml), recolheu-se por filtração, lavou-se duas vezes com água, duas vezes com uma solução de hi, dróxido de potássio a 5% e duas vezes de novo com água, Dissol veu-se o sólido em álcool isopropílico quente, filtrou-se quenj, te e adicionou-se água. Ao arrefecer, precipitou um sólido.

Recolheu-se o sólido por filtração e secou-se ao ar para se

¹¹ obter 4,46 g (64%) de um sólido. Secou-se uma amostra de 0,5 g aob vácuo intenso, para se obter 0,40 g do composto em epígrafe;

p.f. 170°-172° C.

Análises Calculado para C^Hg^OCl: C, 63,39^,08; N, 17,60

Ehcontrado : C, 63,O2;H,6,O3; N, 17,38

Bh’· : .

Exemplo 183

2-(4~clorofenil )-N-/4-(dimetilamino )fenil y-N-metil-3H-imidazo £4,5-b ypiridina-3-acetamida f/

Arrefeceu-se, num banho de gelo, uma suspensão do áci. do 2-(4-clorofenil)-3H-imidazo/f*4,5~b_/-piridina-3-acético (5,0g; 0,0174 mole) em dimetilformamida seca (75 ml) e adicionou-se, go. ta a gota com agitação, cloreto de oxalilo (2,2 g; 0,0172 mole ), numa atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura reaccional à tempe. ratura ambiente durante 3,5 horas e depois adicionou-se, gota a gota, N,N,N’-trimetil-l,4~benzeno-diamina (2,9 g 0,0193 mole). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente numa atmos

fera de azoto, durante a noite, verteu-se sobre 400 ml de água gelada e alcalinizou-se com trietilamina (6 ml), 0 sólido resul tante recolheu-se por filtração, dissolveu-se em álcool isopropílico quente, tratou-se com carvão vegetal e filtrou-se ainda

quente. Adicionou-se água até ao ponto de turvação e, ao arrefe. cer, precipitou um sólido. 0 sólido cinzento recolheu-se por filtração e lavou-se com água, para se obter 6,6 g (92%) de pro duto. Secou-se uma amostra de 1,0 g sob vácuo intenso, para se obter 0,6 g do composto em epígrafe; p.f. 152°-155° 0.

Análise: Calculado para θ23^Β22^5θ^^: C, 65,79; H, 5,28; N,16,68

Encontrado : C, 65,79; H, 5,31; N,16,57

Exemplo 184

Hidrato de cloridrato de 2-(4-cloro-fenil )-N-/~4-(dimetil-amino )-fenil 7~&-nietil-3H-imidazo-/~4,5-b /piridina-3-acetamida/2,5; 2:1/

Acidificou-se uma solução de 2-(4-cloror-fenil)-N-/~4-dimetil-amino )fenil T^N-metil^H-imidazo/”4, 5-b Tpiridina-3-acetamida (5,6 g; 0,0133 mole) em álcool isopropílico quente, com ácido clorídrico em álcool isopropílico. Adicionou-se éter isopropílico para precipitar um sólido. Recolheu-se 0 sólido por filtração, lavou-se com éter isopropílico e secou-se sob vácuo intenso para se obter 3,74 g (52%) do composto em epígrafe; p.f. 12O°-132° C (diminui de volume), 150°-155° C (funde). Análise: Calculado para ^23^Β29^5θ3 5^3^: θ’ 51,36; 5,43;

N, 13,02 : C, 51,48; H, 5,10;

Ehcontrado

N, 12,83

-2 35-

Exemplo 185

Sster etílico do ácido 4-,//^2-(4-cloro-fenil )-3H-imidazo//, 5-b/-piridin-3-il_/acetil/-1-piperazina-carboxílico

Fez-se borbulhar azoto através de uma suspensão agi, tada de ácido 2-(4-cloro-fenil)-3H-imidazo//,5-b_7piridina-3-acético (5,0 g; 0,0174 mole), 1,l’-carbonil-di-imidazol (2,82 g; 0,0174 mole) e tetrahidrofurano seco (100 ml) à temperatura ambiente, durante duas horas. Adicionou-se, gota a gota uma solução de carboxilato de etil-l-piperazina (6,9 g; 0,0435 mole) em tetrahidrofurano (6 ml) e agitou-se a mistura reaccional a 50°0, numa atmosfera de azoto, durante a noite. Eliminaram-se os solventes a pressão reduzida e triturou-se o óleo residual seio de água (100 ml) durante a noite. 0 sólido resultante colheu-se por filtração, lavou-se com água, dissolveu-se em álcool isopropílico quente e filtrou-se a quente. Adicionou-se água até ao ponto de turvação e, ao arrefecer até à temperatura ambiente, precipitou um sólido que se recolheu por filtração,la vou-se com água e secou-se sob vácuo intenso,para se obter 4,66 g |63$) do composto em epígrafe; Análise: Calculado para ^C21^H22^N5°3^C1í disno reEhcontrado

p.f. 184°-186° C.

C, 58,95; H, 5,18; N,16,37

C, 58,87; H, 5,14; N,16,32

Exemplo 186

t. Hidrato de 2-(4-cloro-fenil )-N, N-dipropil-lH-imidazo//, 5-b -piridina-l-acetamida/'0, 5:1.7

I

Fez-se borbulhar azoto através de uma mistura agitada

B^:··'

de ácido 2-(4-cloro-fenil )-lH-imidazo/~4,5-bJ^iridina-l-acéti00 (3,83 g; 0,013 mole) e l,l*-carbonil-di-imidazol (2,11 g;

0,013 mole) em 150 ml de tetrahidrofurano, durante 4 horas, à temperatura ambiente. Adicionou-se dipropilamina (2,63 g; 0,026 mole) e aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 2 horas, e em seguida deixou-se em repouso, até atingir a tempera tura ambiente, durante 0 fim de semana. Evaporou-se 0 tetrahidro. f urano até à secagem e colocou-se sob vácuo intenso durante a noite. Dissolveu-se 0 resíduo em álcool isopropílico, filtrou-se e diluiu-se com água para se obter um produto cristalino ao arrefecer. Recolheu-se 0 sólido por filtração, lavou-se com água e secou-se sob vácuo intenso durante a noite, para se obter 1,22

g. A recristalização no seio de álcool isopropílico/água proporcionou 0,91 g do composto em epígrafe, após secagem sob vácuo in tenso a 50° 0 durante 0 fim de semana; p.f. 139°-141° C. Análise: Calculado para ^G2O^H23^N4^OC1’^1//2H2^0í C, 63,23; H, 6,37;

N,. 14,75

Encontrado : C, 62,92; H,6,53;

N, 14,54

Exemplo 187

Cloridrato do éster etílico do ácido 2-(4-cloro-fenil)-lH-imidaΖ0-2Γ4,5-b /piridina-l-acético /*1517

Sob um fluxo de azoto, lavou-se hidreto de sódio (1,76 g; 0,044 mole; 60$ em óleo) com hexanos (aprox. 75 ml) e decantou-se, Adicionou-se dimetilfornamida (150 ml) e adicionaram-se porções de 2-(4-cloro-fenil)-3H-imidazo-/^r4,5-bypiridina

-237-

(9,16 g; 0,04 mole). Aqueceu-se a mistura reaccional até 70°-85° C durante 1 hora e meia. Adicionou-se, gota a gota, bromoacetato de etilo (6,68 g; 0,04 mole) e deixou-se a mistura reaccional em agitação, à temperatura ambiente, durante 0 fim de semana. Verteu-se a mistura reaccional sobre água, recolheu-se 0 precipitado por filtração, lavou-se com água e secou-se sob vácuo intenso a 50° C durante a noite (78,6% de rendimento bruto). Dissolveu-se uma amostra de 1,5 gramas em acetato de etilo, acídificou-se com ácido clorídrico etéreo, recolheu-se 0 precipitado cristalino por filtração, lavou-se com acetato de etilo e secou-se sob vácuo intenso, para se obter 1,55 g. Recris talizou-se a amostra no seio de acetonitrilo para se obter l,16g apÓs secagem sob vácuo intenso a 75° C durante 0 fim de semana; p.f. 199°-200° 0 com decomposição.

Análise: Calculado para θ26^14^3°2θ³·*^θ³’^: C, 54,56; H, 4,29;

N, 11,93

Encontrado : C, 54,29; H, 4,25;

N, 12,05

Exemplo 188

2-(4-cloro-fenil )-lH-imidazo/ 4,5-b J⁷piridina-l-acetamida

Sob um fluxo de azoto, lavou-se hidreto de sódio (0,96 g; 0,0234 mole; 60% em óleo ) com hexanos (aprox. 70 ml ) e decantou-se. Adicionou-se dimetilformamida (100 ml ) e adicionaram-se porções de 2-( 4-cloro-fenil )-3H-imidazo/4,5-b J⁷ piridina ( 5,0 g ; 0,022 mole ). Aqueceu-se a mistura reaccional a 70 ⁰ - 85⁰ C durante 1 hora e meia .

-23»-

Adicionou-se cloro-acetamida (2,06 g; 0,022 mole) e agi.

tou-se a mistura reaccional durante a noite à temperatura ambien te. Adicionou-se água (aprox, 600 ml) à mistura reaccional, reco.

»·

A fel

·.

lheu-se o precipitado por filtração, lavou-se com água e secou-se sob vácuo intenso durante a noite a 50° C. 0 espectro de SKN ,indicou um rendimento de 14% do isómero» 2-(4-cloro-fenil)-3H-imidazo/”4,5-b _7piridina-3-acetamiâa e um rendimento de 86% do composto em epígrafe. Dissolveu-se o sólido em piridina, fil trou-se e diluíu-se com água para se obter um produto cristalino ao arrefecer. Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com água e secou-se sob vácuo intenso a 90° C durante a noite, para se obter 2,3 g (36,5%) do composto em epígrafe*p£280-283°C com decomposição.

Análise» Calculado para C^H-^OCl: C, 58,65; H, 3,87; N, 19,54 Bicontrado s C, 58,38; H, 3,88; N, 19,26

Exemplo 189

2-(4-bromo-fenil )-N, N-dipropil-3H-imidazo/~4, 5-bypiridina-3·

-acetamida fe Fez-se borbulhar azoto através de uma mistura agitada ti·· de ácido 2-(4-bromo-fenil)-3H-imidazo/4,5-b _/piridina-3-acétihl.-···· ' ' co (13,28 g; 0,04 mole) e 1,l’-carbonil-di-imidazpl (7,14 g;

0,044 mole) em 300 ml de tetrahidrofurano, durante 6 horas, à temperatura ambiente. Depois, numa atmosfera de azoto, adicionou-se dipropilamina (12,12 g; 0,12 mole) e aqueceu-se a mistuía reaccional ao refluxo durante 3 horas. Filtrou-se a mistura reaccional e evaporou-se o filtrado até à secagem. Secou-se o

11' ·

-23 9-

sólido sob vácuo intenso durante a noite e recristalizou-se no seio de álcool isopropílico/água. Recolheu-se o sólido cristalino por filtração, lavou-se com água e secou-se sob vácuo irttenso durante o fim de semana, para se obter 9,0 g (54%); p.f. 153°-155°C.

Análise: Calculado para C^Hg^N^OBr: C, 57,84; H, 5,58; N, 13,49

Sicontrado : C, 57,65; H, 5,55; N, 13.,43

Exemplo 190

Hidrato de 2-(4-cloro-fenil)-3-(4-jáiddMl)-3H-imidazo/~4,5-b_7-piridina-3-acetamida /0,5:1J

Numa atmosfera de azoto, adicionou-se, gota a gota, lentamente, cloreto de oxalilo (2,43 g; 0,01914 mole), a uma solução agitada e arrefecida de ácido 2-(4-cloro-fenil )-3H-imidazo/~4,5-b_7piridina-3-acético (4,0 g; 0,014 mole) em dimetilformamida (60 ml). Agitou-se a mistura reaccional δ temperatura ambiente durante 1,5 horas. Adicionou-se mais uma porção de cloreto de oxalilo (0,5 ml; 0,0057 mole). Depois de se voltar a agitar à temperatura ambiente durante mais 0,5 horas, adicionou-se uma solução de 4-amino-piridina (1,81 g; 0,0192 mole) em dimetilformamida (10 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite. Verteu-se a mistura sobre água gelada (400 ml), recolheu-se o sólido resultante por filtração, dis solveu-se em álcool isopropílico quente, filtrou-se a quente e arrefeceu-se até à temperatura ambiente, para se obter um sólido. Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com água e secou-se sob vácuo intenso para se obter 1,0 g do composto em epí

-240.

grafe; p.f. 7 250° C.

¹ Análise: Calculado para ^Cl: C, 61,21; H, 4,06;

Encontrado : C, 61,23; H, 4,04;

N,18,78

N,18,67

Exemplo 191

Éster etílico do ácido 2-(4-nitro-fenil )-3H-imidazo/”4,5-b_/-piridina-3-acético

Acidificou-se uma suspensão de ácido 2-(4-nitro-fenil)-3H-imidazo/4,5-b J^-piridina-3-acético bruto (1,5 g; 0,00503 mole) em etanol absoluto, cora 0,5 ml de ácido sulfúrico concentrado e fez-se o refluxo, durante 3 dias, numa atmosfera de azoto. Evaporou-se a solução até se obter aprox. 1/3 do seu volume original ( a pressão reduzida) e adicionou-se uma solução saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etilo. Separaram-se as camadas, extraíu-se novamente a camada aquosa com acetato de etilo e lavaram-se, duas vezes as camadas orgânicas combinadas, com água. Secaram-se sobre sulfato de sódio, filtra ram-se e evaporaram-se a pressão reduzida para se obter um sólido. Dissolveu-se o sólido em etanol absoluto quente e filtrou -se a quente. Ao arrefecer até à temperatura ambiente, formou-se um sólido que se recolheu por filtração, lavou-se com água e secou-se sob vácuo intenso a 50° C durante a noite, para se obter 1,17 g (71%) do composto em epígrafe; p.f. 191,5°-193,5° C. Análise: Calculado para C, 58,89; H, 4,32; N, 17,17

Encontrado : C, 58,85; H, 4,28; N, 17,13

Exemplo 192

Éster etílico do ácido (S)-2-(4-cloro-fenil)-^< -metil-3H-imidalío/~ 4,5*b _/piridina-3-acético

Agitou-se à temperatura ambiente uma suspensão de áci. do (S)— 2-(4-cloro-fenil)-¾ -metil-3H-imidazo/~4,5-b_/piridina-3-acético bruto (2,0 g; 0,00663 mole) em etanol absoluto en- . quanto se adicionavam quatro gotas de ácido sulfúrico concentra do. Fez-se o refluxo da mistura reaccional durante 3 dias. Eliminou-se entre aprox. 1/2 e 2/3 do dissolvente a pressão reduzi do. Adicionou-se uma solução saturada de bicarbonato de sódio (20 ml) à solução remanescente. Extraíu-se o produto com duas porçSes de acetato de etilo e as camadas orgânicas combinadas lavaram-se duas vezes com água, secaram-se sobre sulfato de sódio ,fWrastm*ae e evaporaram-se até se obter um óleo que sé dissolveu em et a nol absolúto quente. Adicionou-se água até ao ponto de turvação e ao arrefecer até à temperatura ambiente precipitou· um sóli. do. Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com água e secou-se sol vácuo intenso a 50° C, para se obter 1,48 g (68%) do composto em epígrafe; p.f. 1O3°-1O6° C.

Análise: Calculado para C₁₇H^gN₃O₂Cl; C, 61,92; H, 4,89; N, 12,74 Encontrado s C, 61,89; H, 4,86; N, 12,77

Exemplo 193

3-/” 2-(4-acetil-l-piperazinil)-2-oxo-etil _/-2-(4-cloro-fenil )-3H-imidazo/~4,5-b _7piridina

Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma

suspensão agitada de ácido 2-(4-cloro-fenil)-3H-i.midazo/~4,5-'b_/

-piridina-3-acético (4,0 g; 0,014 mole) l,l'-carbonil-di-imidazol (2,26 g; 0,014 mole) etetrahidrofurano seco (8o ml), durante 3 horas, à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de 1-acetil-piperazina (4,49 g; 0,035 mole) em tetrahidrofurano (10 ml) e aqueceu-se a suspensão resultante a 60° C durante a noite. Evaporou-se o dissolvente a pressão reduzida, triturou-se o resíduo no seio de água (100 ml), filtrou-se e o produto da filtração lavou-se com água. Dissolveu-se o sólido em álcool isopropílico quente, filtrou-se a quente e deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente. 0 sólido resultante recolheu-se por filtração e secou-se sob vácuo intenso a 50° C, para se obter 3,18g (57%) do composto em epígrafe; p.f. 217°-219° C.

Análise: Calculado para CgQHgQN^C^Clí C, 60,38; H, 5*07; N, 17,60

Encontrado : C, 60,40; H, 5,06; N,17,60

Exemplo 194

2-(4-cloro-fenil )-N-/”2-(l-metil-lH-pirrol-2-il )etil _7-3H-imidazo/ 4,5-b _7piridina-3-acetamida

Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma suspensão agitada de ácido 2-(4-cloro-fenil)-3H-imidazo/~4,5-bJZ-piridina-3-acético (5,0 g; 0,0174 mole), 1,l’-carbonil-di-imidazol (2,82 g; 0,0174 mole) e tetrahidrofurano seco (100 ml), durante 3 horas, à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de 2-(2-amino-etil)-l-metil-pirrolo (5,40 g; 0,0435 mole) em tetrahidrofurano (6 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente numa atmosfera de azoto durante a noite. Evaporou-se o

X

dissolvente a pressão reduzida e triturou-se o óleo resultante no seio de água (100 ml), o que originou a formação de um sóli do. Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se duas vezes com água, duas vezes com uma solução de hidróxido de potássio a 5% e duas vezes novamente com água. Dissolveu-se o sólido em álcool isopropílico quente e filtrou-se a quente. Adicionou-se água até ao ponto de turvação. Ao arrefecer precipitou um sólido que se recolheu por filtração, lavou-se com água e secou-se sob vácuo intenso a 50° C durante a noite para se obter 4,31 g (63%) do composto em epígrafe; p.f. 171°-172,5° C.

Análise: Calculado para ^C21^H20^N5^0Clí C, 64,04; H, 5,12; N, 17,78

Bhcontrado : C, 63,97; H, 5,09; N, 17,75

Exemplo 195

Hidrato da 2-(4-cloro-fenil)-14-/^-3-(dimetilamino )fenil _/-3H<4imidazo/”4,5-b J⁷-piridina-3-acetamida/^-1:1 J

Numa atmosfera de azoto, adicionou-se gota a gota, lentamente, cloreto de oxalilo (2,03 g; 0,016 mole) a uma solu ção agitada e arrefecida de ácido 2-(4-cloror-fenil )-3H-imidazo Z*4,5-b_7-piridina-3~acético (4,0 g; 0,014 mole) em dimetilfor mamida seca (60 ml). Agitou-se a mistura reaccional à temperatu ra ambiente durante 1,5 horas e depois adicionou-se mais 0,3 ml de cloreto de oxalilo. Depois de se agitar durante mais 0,5 horas, adicionou-se esta solução, gota a gota, a uma mistura agita da de di-cloridrato de N,N-dimetil-l,3,-benzeno-diamina (3,35g; 0,016 mole) e trietilamina (6,46 g; 0,064 mole) em dimetilforma mida (130 ml). Agitou-se a mistura resultante à temperatura am— dW·

biente durante a noite e verteu-se em 400 ml de água gelada. 0 sólido que precipitou recolheu-se por filtração, dissolveu—se em álcool isopropílico quente e filtrou-se a quente. Ao arrefe. cer até à temperatura ambiente precipitou um sólido. Adicionou -se água,recolheu-se o sólido por filtração e lavou-se com água. Secou-se uma amostra de 0,5 g sob vácuo intenso à temperatura ambiente, para se obter 0,34 g do composto em epígrafe; p.f. 215°-217° 0.

Análises Calculado para (>22^22^5® 2^* θ» 62,34; H, 5,23; N, 16,52

Encontrado ; C, 62,31; H, 5,19; N,16,53

Exemplo 196

Hidrato de cloridrato de 2-(4-cloro-fenil)-N-J3-(dimetil-amino )-fenil J⁷-3H-imidazo/*’4,5-b _7-piridina-3-acetamida /~0,5:2:1 J⁷

Acidificou-se uma sólução-de 2-(4-cloró<*fenil)-N-/3-(dimetil-amino )fenil JZ-3H-imidazo/~4,5-b _7piridina-3-acetamida em álcool isopropílico quente, com ácido clorídrico/álcool isopropílico. Adicionou-se éter isopropílico até ao ponto de turvação. Ao arrefecer até à temperatura ambiente, formou-se um sólido que se retirou por filtração, lavou-se com éter isoprop£ lico e secou-se sob vácuo intenso a 50° C durante a noite, para se obter l,9gdo composto em epígrafe; p.f. 166°-170° C (diminui de volume), 183°-187° C (funde).

Análise: Calculado para ^σ22^Η23^5°1.5θ¹3^ϊ 4,75;

N, 14,36

Bacontrado : C, 54,29; H, 4,72;

N, 14,42

Exemplo 197

2-(4-nitro-fenil )-N, N-dipropil-3H-imidazo/~4, 5-b_7piridina-3-acetamida

Fez-se borbulhar azoto através de uma suspensão agita -da de ácido 2-(4-nitro-fenil)-3H-imidazo_j/~4, 5-b /-piridina-3-acético hruto (3,0 g; 0,0101 mole), l,l^r-carbonil-di-imidazol (1,63 g; 0,0101 mole) e tetrahidrofurano seco (100 ml), durante 3 horas à temperatura ambiente e depois fez-se o refluxo numa atmosfera de azoto durante a noite. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e adicionou-se uma solução de dipropilamina^3,06 g; 0,0302 mole) em tetrahidrofurano (5 ml). Fez-se o refluxo da suspensão durante o fim de semana, numa atmosfera de azoto. ELiminaram-se os dissolventes a pressão reduzida e triturou-se o resíduo sólido em água (100 ml), durante a noite. Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se duas vezes com água, duas vezes com uma solução de hidróxido de potássio a 5% e depois mais duas vezes com água. Dissolveu-se o sólido em

álcool isopropílico quente, filtrou-se a quente e arrefeceu-se até à temperatura ambiente para precipitar um sólido. Adicionou -se água, recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com água e secou-se sob vácuo intenso a 70° C, para se obter 1,23 g (32%) do composto em epígrafe; p.f. 205°-208° C.

Análise: Calculado para ^C2o^H23^N5°3^{s c}> H, 6,08; N, 18,36

Encontrado : C, 6.2,63; H, 6,02; N, 18,34

Exemplo 198

N-metil-2-(4-nitro-fenil)-3H-imidazo/~4, 5-bJZpiridina-3-acetamida

Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma suspensão agitada de ácido 2-(4-nitro-fenil )-3H-imidazo/4,5-11Λ -piridina-3-acético bruto (3,0 g; 0,0101 mole), 1,l»-carbonil-di-imidazol (1,63 g; 0,0101 mole) e tetrahidrofurano seco (100 ml), durante 3 horas, à temperatura ambiente e depois fez-se o refluxo durante a noite numa atmosfera de azoto. Arrefeceu-se até à temperatura ambiente, adicionou-se uma solução de metilamina (0,94 g; 0,0302 mole) em tetrahidrofurano (10 ml) e agitou-se, a mistura reaccional à temperatura ambiente durante o fim de semana. Eliminaram-se os dissolventes a pressão reduzida e o sólido resultante triturou-se no seio de água, recolheu-se por filtração, lavou-se uma vez com água, uma vez com uma solução de hidróxido de potássio a 5% θ mais uma vez com água. Dissolveu-se o sólido em álcool isopropílico quente, filtrou-se a quente e arrefeceu-se no frigorífico, para precipitar um sólido.

Adicionou-se água, recolheu-se o sólido por filtração e secou-se sob vácuo intenso a 70° C, para se obter 0,42 gramas (13%) do composto em epígrafe; p.f. > 260° C.

Análises Calculado para ^15^13^5θ3^: 57,88; H, 4,21; N,

22,50

Encontrado • C, 57,66; H, 4,23; N, 22,30

-ά<\ r-

Exemplo 199

Hidrato de 2-(5-bromo-2-furanil )-N,N-dimetil-3H-imidazo/~4,5-bJ-piridina-3-acetamida /”θ,5:17

Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma suspensão agitada de ácido 2-(5-bromo-2-furanil )-3H-imidazo2^, 5“b7-$àtldina-3-acético (5,0 g; 0,0155 mole) e l,l*-carbonil-di-imidazol (2,52 g: 0,0155 mole) em tetrahidrofurano seco (100 ml), durante duas horas, à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de dimetilamina em tetrahidrofurano (40,6 ml de uma solução 2,29 M; 0,093 mole) e aqueceu-se a solução resultante a 45° 0 durante a noite, numa atmosfera de azoto. Evaporou-se a mistura reaccional para se obter um sólido que se triturou em água (100 ml), recolheu-se por filtração e lavou-se duas vezes com água, duas vezes com uma solução de hidróxido de potássio a 5% e duas vezes novamente com água. Dissolveu-se 0 sólido em álcool isopropílico quente, filtrou-se e deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente. A adição de água originou um precipitado que se recolheu por filtração, lavou-se com água e secou-se sob vácuo intenso para se obter 3,16 g grafe; p.f. 182°-185° C.

Análise: Calculado para C^H^O^Brs (58%) do composto em epjÇ

46,94; H, 3,94;

C,

N,

15,64

N,

Bicontrado

C,

46,91; H, 4,12;

15,63

Exemplo 200

2-(5-bromo-2-furan.il)-N-metil-3H-imidazo/^_4,5-b /piridina^-ace, tamida

Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma suspensão agitada de ácido 2-(5-bromo-2—furanil )-—3H— -imidazo/4,5-b/piridina acético (5,0 g; 0,0155 mole) e 1,1’

-carbonil-di-imidazol (2,52 g; 0,0155 mole) em tetrahidrofurano seco (100 ml), durante duas horas à temperatura ambiente. Adicio nou-se uma solução de metilamina em tetrahidrofurano (31 ml de uma solução 3,03 M; 0,093 mole) e agitou-se a suspensão à temperatura ambiente durante a noite, numa atmosfera de azoto. Eva porou-se a mistura reaccional a pressão reduzida, e triturou-se o resíduo em água. 0 sólido resultante recolheu-se por filtração e lavou-se duas vezes com água, duas vezes com uma solução de hidróxido de potássio a 5% e duas vezes novamente com água. Dis solveu-se o sólido em álcool isopropílico quente, filtrou-se e deixou-se a solução arrefecer até à temperatura ambiente. A adi Ção de água originou a formação de um precipitado que se recolheu por filtração e se secou sob vácuo intenso para se obter 2,95 g (57%) do composto em epígrafe;

Análise: Calculado para C₁^H₁₁N^O₂Br:

p.f. 187°-191° C.

C,

46,59; H, 3,31;

N,

16,72

N,

46,05; H, 3,59;

16,44

Encontrado

C,

Exemplo 201

N,N-dimetil-2-(4-nitro-fenil)-3H-imidazo/~’4,5-b J7piridina-3-acetamida

Fez-se borbulhar azoto através de uma suspensão agita da de ácido 2-(4-nitro-fenil)-3H-imidazo/'4, 5-b_7piridina-3-acé tico (3,0 g; 0,0101 mole), 1,l*-carbonil-di-imidazol (1,6 g; 0,0101 mole), e dimetilformamida seca (10 ml) em tetrahidrofurano (100 ml), durante 2 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de dimetilamina em tetrahidrofurano (26,4 ml de uma solução 2,29 M; 0,0606 mole). Aqueceu-se a solução resultante a 45 C durante a noite numa atmosfera de azoto. Evaporaram-se os dissolventes a pressão reduzida. Triturou-se o resíduo em água (300 ml), recolheu-se o sólido resultante por filtração, lavou-se com água, com uma solução de hidróxido de potássio a 5% e novamente com água. Dissolveu-se o sólido com álcool isopropílico quente, filtrou-se e deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente. Precipitou um sólido que se recolheu por fil tração e se secou sob vácuo intenso, para se obter 1,26 g (38%) do'Composto em epígrafe; p.f. 2O4°-2O7° C.

Análise: Calculado para C, 59,07; H, 4,65; N, 21,53

Bicontrado : C, 58,86; H, 4,85; N, 21,54

Exemplo 202

Hidrato de 2-(4-cloro-fenil )-N-metil-N-propil-3H-imidazo/' 4,5-b_7piridina-3-acetamida /2;iJ

Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma

suspensão agitada de ácido 2-(4-cloro-fenil)-3H-imidazo/~4,5-b/ piridina-3-acético (5,0 g; 0,0174 mole), l,l’-carbonil-di-imida zol (2,82 g; 0,0174 mole) e tetrahidrofurano seco (100 ml), durante 2,5 horas, à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de metil-propil-amina (3,81 g; 0,0522 mole) em tetrahidrofu rano (4 ml) e aqueceu-se a mistura reaccional a 45° C durante 15 horas. Depois agitou-se à temperatura ambiente. Evaporarara-se os dissolventes a pressão reduzida e triturou-se o óleo re. sultante em água (100 ml), o que originou a formação de um sÓli do. Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se primeiro com água, depois duas vezes cora uma solução de hidróxido de potássio a 5% e novamente duas vezes com água. Dissolveu-se o sólido em álcool isopropílico quente, filtrou-se s arrefeceu-se até à temperatura ambiente. A adição de água até ao ponto de turvação, originou a formação de cristais. Recolheu-se o sólido por filtra ção, lavou-se com água e secou-se sob vácuo intenso para se obter 3,60 g (60%) do composto em epígrafe; p.f. 130^o- 133° C. Análise: Calculado para ^C18^H23^N4°3^{C1í C}’

N,

Encontrado

57,06; H, 6,12

14.79

57,27; H, 5,95;

14.80

N,

Exemplo 203

2-(5-bromo-2-furanil )-N, N-dipropil-3H-imidazo/^_ 4,5-b _/piridina-3-acetamida

Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma suspensão de ácido 2- (5-bromo-2-furanil )-3H-imidazo/~4,5-b_7-pi

-2 5>

ridina-acético (5,0 g; 0,0155 mole) 1,l*-carbonil-di-imidazol (2,52 g; 0, 0155 mole) e tetrahidrofurano seco (100 ml), durante

2,5 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de dipropil-amina (4,71 g; 0,046 mole) em tetrahidrofurano (6 ml) e fez-se o refluxo da mistura reaccional durante 15 horas e depois agitou-se à temperatura ambiente. Eliminaram-se os dissolventes a pressão reduzida e o óleo resultante repartiu-se entre acetato de etilo (100 ml) e água (100 ml). Separaram-se as cama das e extraíu-se novamente a camada aquosa com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas lavaram-se primeiro com água, depois duas vezes com uma solução de hidróxido de potássio a 5% e novamente duas vezes com água. Secaram-se com sulfato de magnésio, trataram-se com carvão vegetal e filtraram-se. Eliminou -se o dissolvente a pressão reduzida, para se obter um óleo que cristalizou ao triturar-se no seio de éter isopropílico. Recolheu-se o sólido por filtração e secou-se sob vácuo intenso para se obter 2,0 g (32%) do composto em epígrafe; p.f. 1O2°-1O4° C.

Análise: Calculado para	C18H21N4°23rí	c,	53,34;	H, 5,22;
		N,	13,82
Encontrado	• •	c,	53,63;	H, 5,25;
		N,	13,48
	Exemplo 204

(R )-2-( cloro-fenil )-N,ç( -dimetil-3H-imidazo/4, 5-b _/piridina-3-acetamida

Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma solução agitada de ácido (R)-2-(4-cloro-fenil)-aó-metil-3H-imida :3¾

W':!U'·?· - ^'·· ’·^ι: - · \

ζο- Ζ~4»5-b_Z-piridina- 3-acético (5,0 g; 0,0166 mole) e tetrahidrofurano seco (100 ml), durante 1,75 horas, à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de metilamina em tetrahidrofu rano (33 ml de uma solução 3,03 M; 0,996 mole) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite, numa atmosfera de azoto. Eliminaram-se os dissolventes a pressão reduzida e o sólido resultante triturou-se em água. Recolheu-se por filtração, lavou-se duas vezes com água, duas vezes com uma solução de hidróxido de potássio a 5$ e duas vezes novamente com água. Dissolveu-se o sólido em álcool isopropílico quente, tratou-se com carvão vegetal e filtrou-se ainda quente. Adi cionou-se água até ao ponto de turvação e ao arrefecer precipitou um sólido. Recolheu-se o sólido por filtração e secou-se sob vácuo intenso a 50° C durante a noite, para se obter 3,21 g (62 $) do composto em epígrafe; p.f. 217°-218° C

Análise: Calculado para	C16H15K4°1O1!	c,	61,05; H, 4,80;
		N,	17,80
Encontrado	• •	c,	60,84; H, 4,95;
		N,	17,64
	Exemplo 205

(S)-2-(4-cloro-fenil )-Ν,< -dimetil-lH-imidazo/”4, 5-b_/piridina-3-acetamida

Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma solução agitada de ácido (S)-2-(4-cloro-fenil )-<X -metil-3H-imidazo-/~ 4,5-bypiridina-3-acético (3,0 g; 0,00995 mole), l,l’-car bonil-di-imidazol (1,61 g; 0,00995 mole) e tetrahidrofurano seco

-*55-

(60 ml), durante 1,75 horas, à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de metilamina em tetrahidrofurano (20 ml de uma solução 3,03 M; 0,060 mole) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite numa atmosfera de azoto. KLiminaram-se os dissolventes a pressão reduzida e o sólido resultante triturou-se em água, recolheu-se por filtra Ção, lavou-se duas vezes com água, duas vezes com uma solução de hidróxido de potássio a 5% θ duas vezes novamente com água. Dissolveu-se o sólido era álcool isopropílico quente e filtrou-se a quente. Ao arrefecer até à temperatura ambiente, precipitou um sólido que se recolheu por filtração e se secou sob vácuo intenso a 50° C durante a noite, para se obter 0,86 g (28%) do composto em epígrafe; p.f. 218°-220° C.

Análise: Calculado para Ο_χβΗ₁₅Ν₄ΟΟ1: C, 61,05; H, 4,80; N, 17,80 Encontrado : C, 60,97; H, 4,96; N, 17,89

Exemplo 206

Hidrato de cloridrato de (3)-2-(4-cloro-fenil )-N-/4-(dimetil-amino)fenil 7~^í(-m^e'til“3H-imidazo/4,5-b_7piridina-3-acetamida Γ liitlj

Numa atmosfera de azoto, adicionou-se gota a gota, len tamente, cloreto de oxalilo (2,41 g; 0,019 mole), a uma suspensão agitada e arrefecida (10° C) de ácido (S)-2-(4-cloro-fenil)-o(-metil-3H-imidazo-/4,5-b_7piridina-3-acético (5,0 g; 0,0166 mole) em dimetilformamida anidra(75 ml). Agitou-se a suspensão à temperatura ambiente durante 30 minutos e depois adicionou-se mais uma porção de cloreto de oxalilo (0,73 g; 0,0057 mole) .

Agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante minutos e depois adicionou-se lentamente a uma suspensão de di-cloridrato de N,N-dimetil-1,4-benzenodiamina (3,97 g; 0,0019 mole) e trietilamina (7,7 g; 0,076 mole) em dimetilformamida ani. 1 dra (150 ml). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite numa atmosfera de azoto e protegida da luz. Verteu-se a solução em 400 ml de água gelada. 0 sólido resultante recolheu-se por filtração, lavou-se com água, dissolveu-se em álcool isopropílico quente, filtrou-se e arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Ao adicionar-se água precipitou um sólido. Recolheu-se o sólido por filtração, dissolveu-se em tetrahidrofurano quente e acidificou-se com ácido clorídrico etéreo. Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com éter isopropílico e secou-se sob vácuo intenso a 50° C para se obter 4,0 g (47%) do composto em epígrafe; 186 -190 C.

Análise: Calculado para G^^HggN^OgClj: C, 54,08; H,5,13; N,13,71

Encontrado

: 0,54,49; H,4,95; N,13,39

Exemplo 207 (R)-2-(4-cloro-fenil )-N, N, -trimetil-3H-imidazo/~4,5-b_7piridi· na-3-acetamida

Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma solução agitada de ácido (R)-2-(4-cloro-fenil)-<-metil-3H-imidazo-/’4,5-bJZ piridina-3-acético (5,0g; 0,0166mole), l,l<-càrbonil-di-imidazol (2,69g;0 ,0166 mole ) e tetrahidrofurano seco (100 ml),durante 2, 25 ho, ras,à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de dimetilamina em tetrahidrofurano (22 ml de uma solução 2,29 M; 0,050 mole)

e aqueceu-se a mistura reaccional a 45° C durante 2 dias numa atmosfera de azoto. Eliminaram-se os dissolventes a pressão re duzida e repartiu-se o resíduo entre água e acetato de etilo.

A camada de acetato de etilo lavou-se duas vezes com água,duas vezes com uma solução de hidróxido de potássio a 5% θ duas ve zes novamente com água. Depois secou-se sobre sulfato de magné sio, tratou-se com carvão vegetal, filtrou-se e evaporou-se para se obter um resíduo que se dissolveu em éter isopropílico quente, fíltrou-se e arrefeceu-se até à temperatura .ambiente. 0 sólido resultante recolheu-se por filtração e secou-se sob vácuo intenso a 50° C, para se obter 2,61 g (48%) do composto em epígrafe? p.f. 124°-127° C.

Análise: Calculado para C^H^yN^OCl: C, 62,10; H, 5,21? N, 17,04 Ehcontrado : C, 62,18; H, 5,09; N,17,10

Exemplo 208 (R)-2-(4-cloro-fenil )-7 -metil-N, N-dipropil-3H-imidazo/~4,5-b J-piridina-3-acetamida

Fez-se borbulhar azoto através de uma solução agitada de ácido (R)-2-(4-cloro-fenil )-^-metil-3H-imidazo-/”4,5-b_/piridina-3-acético (5,0 g; 0,0166 mole), l,l*-carbonil-di-imidazdL (2,69 g; 0,0166 mole) e tetrahidrofurano seco (100 ml), durante

2,25 horas, à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de dipropilamina (5,04 g; 0,050 mole) em tetrahidrofurano (7 ml) e fez-se o refluxo da mistura reaccional numa atmosfera de azoto, durante 2 dias. Eliminaram-se os dissolventes a pressão reduzida e repartiu-se o resíduo entre água e acetato de etilo. Lavou

-se a camada de acetato de etilo duas vezes com água, duas vezes com uma solução de hidróxido de potássio a 5% e duas vezes novamente com água. Depois secou-se sobre sulfato de magnésio, tratou-se com carvão vegetal, filtrou-se e evaporou-se para se obter um óleo que cristalizou ao triturar-se com éter isopropí. lico. Recolheu-se o sólido por filtração e secou-se sob vácuo intenso a 50° C durante a noite para se obter 1,96 g (31%) do composto em epígrafe; p.f. 95°-97° C.

Análise: Calculado para CgjHg^N^OCl: C, 65,53; H, 6,55; N,14,56

Encontrado : C, 65,52; H, 6,51; N,14,54

Exemplo 209

1—/**2-(4-cloro-fenil )-3H-imidazo/’4,5-b_7-piridina-3-il.y^rpropanona

Preparou-se a base livre de 2-(4-clorofenil)-K-metil-3Brimidaío-/~4,5-b/piridina-3-etanol (6,3 g; 0,019 mole), repartindo o seu sal de cloridrato entre cloreto de metileno e uma base aquosa diluída. Separou-se a camada de cloreto de meti extraiu-se a camada básica aquosa com cloreto de metileno (2 x). Combinaram-se as camadas de cloreto de metileno, extraíram-se com cloreto de sódio saturado e secaram-se sobre sulfato de sódio anidro. Evaporou-se o filtrado de cloreto de metileno e secou-se sob vácuo intenso durante a noite. Numa atmosfera de azoto, adicionou-se uma só porção da base livre preparada anteriormente em 25 ml de cloreto de metileno, a uma suspensão, agi. tada magneticamente, de cloro-cromato de pirídínio (6,28 g; 0, 029 mole) em 50 ml de cloreto de metileno. Decorridas duas

horas adicionou-se à mistura reaccional uma porção de 50 ml de éter dietílico e decantou-se o líquido sobrenadante no seio de uma goma preta. 0 resíduo insolúvel triturou-se com cloreto de metileno em ebulição (3 x). Os dissolventes orgânicos combinados trataram-se com Florisil © , filtraram-se e evaporaram-se, para se obter um sólido (4,4 g). 0 espectro de RMN indicou 50% do material de partida/50% de produto.

Numa atmosfera de azoto, adicionaram-se os 4,4 g de sólido em 25 ml de cloreto de metileno a uma suspensão agitada magneticamente de clqo-cromato de piridínio (5,0 g; 0,023 mole) em 50 ml de cloreto de metileno. Deixou-se em agitação à temperatura ambiente durante a noite. Decantou-se o dissolvente da reacção e triturou-se o resíduo com cloreto de metileno quente (3 vezes). Os solventes orgânicos combinados trataram-se com Florisil (g| filtraram-se e evaporaram-se para se obter um sólido. 0 espectro de RJÍN indicou uma oxidação completa para ace. tona. Recristalizou-se o sólido no seio de álcool isopropílico com arrefecimento. Recolheu-se o produto por filtração, lavou-se com água e secou-se sob vácuo intenso, primeiro à temperatu ra ambiente durante a noite e depois a 50° C durante 1/2 dia, para se obter um sólido cristalino, 2,2 g (40%); p.f. 172°-173^ⁿO· Análise: Calculado para C-^H^N^OCl: C, 63,05; H, 4,23; N, 14,71

Encontrado : 0, 62,89; H, 4,15; N, 14,63

Exemplo 210

Cloridrato do éster 2-hidroxi-etílico do ácido (R)-2-(4-cloro-fenil )-4-metil-3H-imidazo/4,5-b_7-piridina-3-acético /1:1 J

Numa atmosfera de azoto, fez-se o refluxo, durante uma

-25.8hora, de uma solução de éster metílico de (5)-^-/^3-/^(4-010^-benzoíl )-amino J⁷-2-piridinil ^/-alanina (42, 5 g; 0,0127 mole) em etilenoglicol (250 ml), durante uma hora. Arrefeceu-se a s£ lução até à temperatura ambiente e adicionou-se água a aproximadamente 5 ml da solução. Adicionou-se acetato de etilo e sepa raram-se as camadas. Extraíu-se a camada aquosa com duas porções adicionais de acetato de etilo e as camadas orgânicas combinadas lavaram-se três vezes com uma solução saturada de cloreto de só dio. A camada de acetato de etilo secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se a pressão reduzida para se obter um Óleo. Dissolveu-se α óleo em álcool isopropílico e acidificou -se com ácido clorídrico/álcool isopropílico. A adição de éter isopropílico até ao ponto de turvação, originou um sólido. Reco, lheu-se 0 sólido por filtração, lavou-se com éter isopropílico e secou-se sob vácuo intenso à temperatura ambiente, para se obter g do composto em epígrafe; p.f. 191°-195° C.

Análise: Calculado para C, 53,42; H, 4,48;

N, 10,99

Bhcontrado : C, 53,24; H, 4,50;

N, 10,78

Exemplo 211

Cloridrato de 2-(4-cloro-fenil)- -metil-3H-imidazo/^r'4,5-b J^piridina-3-etanol /1:1,7

Aqueceu-se mono-cloridrato de 4-ο1θΓθ-Ν-/~2-/~(2-Ιιίdroxipropil)amino _7-3-piridinil_7-benzamida sólida (12,3 g;

0,04 mole) numa proveta de vidro, em banho de metal de Wood, a

L /

A A

180 -185 C, sob um fluxo de azoto, durante 12 minutos. Dissol veu-se 0 resíduo em tetrahidrofurano, filtrou-se e acidificou-se 0 filtrado com ácido clorídrico etéreo. Recolheu-se 0 sóli. do cristalino por filtração, lavou-se com tetrahidrofurano e se.

cou-se sob vácuo intenso durante a noite. Recristalizou-se uma porção do sólido no seio de metanol e éter dietílico e secou-sé sob vácuo intenso a 50° C durante a noite, para se

206°-212° obter 1, 6 g (produção bruta total 8,55 g, 66%); p.f. Análise: Calculado para C^H-^NjOCl^HCl:

C,

55,57;

N,

12,96

C.

H, 4,66;

Encontrado

C,

55,44;

H, 4,79;

N,

13,10

Exemplo 212

Ácido 2-(5-metil-2-tienil)-3H-imidazo/4,5-b_7piridina-3-acético

Fez-se 0 refluxo de.uma suspensão de éster etílico de -tienilcarbonil)amino /-2-piridinil /-glicina (93,8 g; 0,293 mole) em etilenoglicol (500 ml), durante 45 minu tos. Arrefeceu-se a solução e adicionou-se água (200 ml) e grânulos sólidos de hidróxido de potássio (23,25 g; 0,41 mole). Fez-se 0 refluxo da solução resultante durante 1 hora e depois filtrou-se a quente. Verteu-se sobre água gelada (2 litros) e acidificou-se com ácido hidroclórico 3N para se obter um sólido que se recolheu por filtração e se secou para se obter 52,3g do composto em epígrafe bruto (rendimento de 65%). Dissolveu-se tuna porção de 2,0 g ém metanol quente, tratou-se com carvão ve1'

C

(.

getal, filtrou-se aáridá a quente e arrefeceu-se até à temperatura ambiente. A adição de água originou a formação cie um precipitado que se recolheu por filtração e se secou sob vácuo intenso à temperatura ambiente durante a noite, para se obter 0,68 g do composto em epígrafe; p.f. > 250° C.

Análise: Calculado para ^ci3^Hn^N3°2^Sl θ’ 57,13; H, 4,00; N,15,37

Encontrado : C, 57,12; H, 3,99; N,15,24

Exemplo 213 A

Sster 2-hidroxi-etílico do ácido (S)-2-(4-cloro-fenil)-^e<^,-metil-3H-imidazo/~' 4,5-b ,/piridina-3-acético

Fez-se o refluxo de uma solução de éster etílico de (^)-N-/~3-/^ (4-cloro-benzoíl )amino __JZ-2-piridinil_/alanina bruta (37 g; 0,011 mole) em etilenoglicol (200 ml), durante 1,5 horas e arrefeceu-se. Eliminou-se aproximadamente um terço do volume, adicionou-se a água (800 ml) e extraíu-se duas vezes com acetato de etilo. A camada orgânica combinada lavou-se três vezes com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, tratou-se com carvão vegetal, filtrou-se e evaporou-se a pressão reduzida para se obter um $leo que cristalizou em repouso. Triturou-se no seio de álcool isopropílico, filtrou-se e evaporou-se o licor mãe para se obter 8,0 g de um resíduo (rendimento de 66%). Dissolveu-se o resíduo em éter isopropílico quente, tratou-se com car vSo vegetal, filtrou-se a quente e arrefeceu-se até à temperatu ra ambiente. Precipitou um sólido que se recolheu por filtração e se recristalizou no seio de éter isopropílico quente para se obter 2,03 g do composto em epígrafe; p.f. 114°-118° 0.

Análise: Calculado para C^H-^gN^O^Cl: C, 59,05; H, 4,66;

N, 12,15

Encontrado C, 58,79; H, 4,60;

N, 12,06

Exemplo 213 B

Ester 2-hidroxi-etílico do ácido (3)-2-(4-cloro-fenil)-^-metil-3H-imidazo/~ 4,5-b J^piridina-3-acético

Fez-se o refluxo de uma solução de ácido (^)-2-(4-clo_ ro-fenil)-^(-metil-3H-imídazo/^r'4, 5-b_7^>-piridina-3-acético (3,0g; 0,00995 mole) e ácido sulfúrico concentrado (4 gotas) em etilenoglicol (50 ml), numa atmosfera de azoto, durante 3 horas e de pois verteu-se sobre uma solução saturada de bicarbonato de sódio (200 ml). Adicionou-se água (50 ml) e extraíu-se o produto eom duas porções de acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas lavaram-se duas vezes com água e uma vez com uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio, trataram-se com carvão vegetal e filtraram-se. A eva poração dos dissolventes a pressão reduzida originou 1,9 g(rendimento de 56%) do sólido que se dissolveu em éter isopropílico quente (com adição de um pouco de álcool isopropílico). Agitou-se a solução e arrefeceu-se até à temperatura ambiente para precipitar um sólido. Arrefeceu-se a mistura no congelador, recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com éter isopropílico e secou-se sob vácuo intenso à temperatura ambiente durante a noite para se obter 1,44 g do composto em epígrafe; p.f. 112^o-113,5° 0.

-2^-

Análise: Calculado para C^yH^gNjO^Ol; C, 59,05; H, 4,66;

N, 12,15

Encontrado C, 58,98; H, 4,65;

N, 12,11

Exemplo 214

N,H-dimetÍl-2-(5-metil-2-tienil )-3H-imidazo/~4, 5-b_/piridina-3-acetamida

Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma salpção^agitada de ácido 2-(5-metil-2-tienil)-3H-imidazo/'4,5-b^/-piridina-3-acético (5,0 g; 0,0183 mole) e 1,l’-carbonil-di-imidazol (2,97 g; 0,0183 mole) em tetrahidrofurano (100 ml), durante 3 horas e 3/4, à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de dimetilamina (48 ml de uma solução 2,29 M em tetrahidrofurano, 0,1098 mole) e aqueceu-se a mistura a 40° C durante a noite numa atmosfera de azoto. Eliminaram-se os dissolventes a pressão reduzida e repartiu-se 0 resíduo entre água e acetato de etilo. Separaram-se as camadas e extraíu-se a camada aquosa novamente com acetato de etilo. A camada orgânica combinada lavou-se duas vezes com uma solução saturada de cloreto de sódio, duas vezes com uma solução de hidróxido de potássio a 5% e duas vezes novamente com uma solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio, tra tratou-se com carvão vegetal, filtrou-se e evaporou-se a pressão reduzida, para se obter um resíduo que se dissolveu em álcool isopropílico quente e levou-se até ao ponto de turvação por adição de éter isopropílico. Ao arrefecer até à temperatura ambien-

te precipitou um sólido que se recolheu por filtração, lavou-se com éter isopropílico e secou-se sob vácuo intenso à temperatura ambiente para se obter 1,13 g do composto em epígrafe (20%);

!' ι I I I í il B

K » r b

B

P.f. 193°-197° C.

Análise: Calculado para S: C, 59,98; H, 5,37; N,18,65

C, 59,66; H, 5,32; N,18,46

Exemplo 215

N-metil-2-(5-metil-2-tienil )-3H-imidazo/4,5-b ypiridina-3-acetamida

Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma solução agitada de ácido 2-(5-metil-2-tienil)-3H-imidazo/~4,5-b ^-piridina-3-acético (5,0 g; 0,0183 mole) e 1, l’-carbonil-di-imidazol (2,97 g; 0,0183 mole) em tetrahidrofurano (100 ml), du rante 3 horas e 3/4, à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de metilamina (36 ml de uma solução 3,03 M em tetrahidrofurano; 0,1098 mole) e agitou-se a mistura reaccional à temí peratura ambiente durante a noite, numa atmosfera de azoto. Eli, minaram-se os dissolventes a pressão reduzida e 0 sólido resultante taiturou-se em água (100 ml), recolheu-se por filtração e lavou-se duas vezes com água, duas vezes com uma solução de

3t·.· hidróxido de potássio a 5% θ duas vezes novamente com água. Dissolveu-se 0 sólido em álcool isopropílico quente e filtrou-se aindaiWypfiÉte· A adição de éter isopropílico originou a precipitação de um sólido. Recolheu-se 0 sólido por filtração, lavou-se com éter isopropílico e secou-se sob vácuo intenso à temperatura ambiente durante a noite para se obter 3,12 g (60%) do composto em epígrafe; p.f. 213°-216° C.

Análise: Calculado para

^C14^H14^N4^{0S: G}’ ⁵⁸’^{72í H}' 4,93; N, 19,56

Encontrado : C, 58,56; H, 4,93; N,19,43

Exemplo

216

Êster 2-hidroxi-etílico do ácido

2- (4-fluorofenil )-3H-imidazo,5-b /piridina-3-acético.

Durante 2 horas fez-se o refluxo de uma solução de és ter etílico de N-Z~3-/~ (4-fluorobenzoíl)amino ^/-2-piridinil J-glicina (70,0 g; 0,2205 mole) em etilenoglicol, arrefeceu-se e eliminou-se 14% da solução (0,030 mole). A esta alíquota adicio. nou-se água (550 ml) originando a precipitação de um sólido. Extraíu-se o produto com acetato de etilo duas vezes e as cama das orgânicas combinadas lavaram-se uma vez com água e três vezes com un» solução saturada de cloreto de sódio. Secaram-se sobre sulfato de magnésio, trataram-se com carvão vegetal, filtraram-se e evaporaram-se para se obter 7,0 g de um sólido bran co constituído por uma mistura de composto em epígrafe e de éster etílico do ácido 2-(4-fluorofenil)-3H-imidazo/~4,5-b_7piridina-3-acético. Dissolveu-se este produto em cloreto de raetigf :

-g·' // leno e purificou-se utilizando uma coluna de gel de sílica (100 g) e cloreto de metileno/acetato de etilo 1:1 e ainda 15$ de eta nol absoluto em acetato de etilo como dissolventes de eluição.

ft.

Evaporo u-sç, a pressão reduzida, a fracção que continha o composto em epígrafe puro para se obter 1,98 g (21%) do composto em epígrafe; p.f. 166,5°-168,5° C.

te/.

-265-

Análise: Calculado para 60,95; H, 4,48; N, 13,33

Encontrado C, 60,99; H, 4,48; N, 13,31

Exemplo 217

Ester etílico do ácido 2-(4-fluorofenil )-3H-imidazo/~4,5-b_7piridina-3-acético

Fez-se 0 refluxo de uma solução de éster etílico de N-/”3-Z^(Bfluoro-benzoíl)amino _7-2-piridinilj?-glicina (70,0 g; 0,02205 mole) em etilenoglicol, durante 2 horas, arrefeceu-se, e eliminou-se 14% da solução (0,30 mole). A esta alíquota adicio nou-se água (550 ml) originando a precipitação de um sólido. Ex traíu-se 0 produto com acetato de etilo duas vezes e as camadas orgânicas combinadas lavaram-se uma vez com água e três vezes com uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio, trataram-se com carvão vegetal, filtraram-se e evaporaram-se para se obter 7,0 g de um sólido branco cons tituído por uma mistura do composto em epígrafe e de éster 2-hidroxietílico do ácido 2-(4-fluoro-fenil)-3H-imidazo/4,5-b_7piridina-3-acético. Dissolveu-se este produto em cloreto de metileno e purificou-se utilizando uma coluna de gel de sílica (100 g) e cloreto de metileno/acetato de etilo 1:1 e ainda 15% de eta nol absoluto em acetato de etilo como dissolventes de eluição. Evaporou-se, a pressão reduzida a fracção que continha 0 compos. to em epígrafe puro, para se obter 1,72 g (19%) do composto em epígrafe; p.f. 126°-128° C.

-26&c ( Análise» Calculado para: C/gH-^N^OgE: C, 64,21,' H, 4,71;

N, 14,04

Encontrado : C, 64,23; H, 4,67;

N, 14,04

Exemplo 218 fe·

W*''*

Acido (R)-2-(4-cloro-fenil )-£<-metil-3H-imidazo/^_4,5-b_/Pi^ridil&i na-3-acético

Fez-se 0 refluxo de uma solução de éster metílico de (R)-I4-/3-/~(4-cloro-benzoíl)amino_/-2-piridinil_7“^al^aniria (42,5 ' g; 0,127 mole) em etilenoglicol (250 ml), numa at-iosfera de azo7 to, durante 1 hora e depois arrefeceu-se. Adicionou-se água (40 ml) e grânulos de hidróxido de potássio sólido (10,13 g;

0,181 mole) e fez-se 0 refluxo da solução durante mais 2 horas, ift <

filtrou-se com água gelada (1 litro) e acidificou-se com uma solução de ácido hidroclórico 3 N, para se obter um sólido que jfc/

_Ί fe'· se recolheu por filtração e se lavou com água para se obter 29g do composto em epígrafe bruto (76% de rendimento ). Recristalizou-se uma porção de 3,5 g do sólido duas vezes no seio de álcool isopropílico/água e secou-se sob vácuo intenso a 50° C du rante a noite, para se obter 1,81 g do composto em epígrafe;

p.f. 225⁰-227° 0.

Análise: Calculado para C^H^gN^OgCl: 0, 59,71;

H,

4,01; N, 13,93

Ehcontrado : C, 59,51; H, 4,07; N,13,68

-267-

Exemplo 219

2-(5-metil-2-tienil )-N, N-dipropil-3H-imidazo_i/f4,5-b _/piridina-3-acetamida

Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma solução agitada de ácido 2-(5-metil-2-tienil )-3H-imidazo/^_4, 5-b_^-piridina-3-aóético (5,0 g; 0,0183 mole) e l,l’-carbonil-di-imidazol (2,97 g,* 0,0183 mole) em tetrahidrofurano (100 ml), durante 3 horas, à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de dipropilamina (5,56 g; 0,055 mole) em tetrahidrofurano (7 ml) e agitou-se a mistura reaccional durante a noite à tempe. ratura ambiente. Evaporaram-se os dissolventes e repartiu-se o resíduo entre água e acetato de etilo. Separaram-se as camadas e extraíu-se a camada aquosa de novo com acetato de etilo. A ca mada orgânica combinada lavou-se duas vezes com água, duas vezes com uma solução de hidróxido de potássio a 5% e duas vezes novamente com água. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio, tratou-se com carvão vegetal, filtrou-se e evaporou-se para se obter um sólido que se dissolveu em álcool isopropí. lico quente e filtrou-se aànda a quente. A adição de água e o arrefecimento originaram a precipitação de um sólido. Dissolveu-se o sólido novamente em álcool isopropílico quente com carvão vegetal, filtrou-se ainda a quente e levou-se até ao ponto de turvação por adição de água. Ao arrefecer precipitou um sólido que se reeolheu por filtração, lavou-se com água, e secou-se sob vácuo intenso a 50° C durante a noite, para se obter 2,28 g (35%) do composto em epígrafe; p.f. 125°-127° C.

-zbíi-

Análise: Calculado para C^gEL^N^OS: C, 64,02; H, 6,78; N, 15,72

Encontrado : C, 63,90; H, 6,79; N, 15,69

Exemplo 220

Ester etílico do ácido 2-(5-bromo-2-furanil )-3H-imidazo/4,5-b

-piridina-3-acét ico

Fez-se o refluxo de uma solução de éster etílico de N-/~3-/(5*bromo-2-furanil-carbonil )amino _7-2-piridinil ^/glicina (110 g; 0,30 mole) em etilenoglicol (210 ml), durante 2 horas. Retirou-se uma alíquota de 20 ml (0,01 mole) e adicionou-se água a esta amostra. Extraíu-se o produto duas vezes com aceta- to de etilo e a camada orgânica combinada lavou-se várias vezes com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, tratou-se com car vão vegetal, filtrou-se e evaporou-se a pressão reduzida para se obter 2,5 g do composto em epígrafe bruto (73$ de rendimento). Dissolveu-se o sólido em álcool isopropílico quente, filtrou-se ainda a quente, levou-se até ao ponto de turvação por adição de água e arrefeceu-se para se obter um sólido que se purificou numa coluna de gel de sílica de 20 g utilizando cloreto de metileno/acetato de etilo 1:1 como dissolvente de eluição. A evapo ração do solvente da fracção pura originou 1,2 g de produto que se recristalizou no seio de álcool isopropílico/água e se secou sob vácuo intenso à temperatura ambiente durante a noite, para se obter 0,88 g do composto em epígrafe; p.f. 122,5°-125° C.

Análise: Calculado para C

C,

48,02; H, 3,45; N,12,00

Encontrado : C, 47,83; H, 3,40; N,ll,93

-269-

Exemplo 221

Éster etílico do ácido 2-(5-metil-2-tienil )-3H-imidazo/^-4, 5-b J⁷-piridina-3-acético

B ív

Fez-se o refluxo de uma solução de éster etílico de N-Z~3-Z7'(5-metil-2-tienil-carbonil )amino J⁷-2-piridinil ./glicina (93,8 g; 0,293 mole) em etileno-glicol (500 ml), durante 45 minutos e arrefeceu-se. Retirou-se uma alíquota de 10 ml (0,005 mole) e adicionou-se água. Extraíu-se o produto com acetato de etilo duas vezes e a camada orgânica combinada lavou-se duas ve. zes com água, secou-se sobre sulfato de magnésio, tratou-se com carvã© vegetal, filtrou-se e evaporou-se a pressão reduzida para se obter 0,8 g (53% de rendimento) de um sólido. Recristalizou-se o sólido no seio de álcool isopropílico/água, para se obtet 0,31 g de sólido que se purificou numa coluna de gel de sílica utilizando cloreto de metileno/acetato de etilo 1:1 como dissol vente de eluição. A evaporação do dissolvente da fracção pura e a recristalização do sólido resultante no seio de álcool isopropflico/água originaram o composto era epígrafe; p.f. 123°-125° C. Análise: Calculado para C, 59,78; H, 5,02;

N, 13,94

Encontrado : C, 59,81; H, 5,05;

N, 13,67

Exemplo 222 de a até k

Os compostos seguintes reagiram com hidreto de sódio e o produto resultante fez-se reagir com N,N-dimetil-cloro-ace tamida:

-27U-

a) 2-(4-clorofenil)-7-cloro-3H-imidazo/^_4, 5-b Jpiridina,

b) 2-(4-clorofenil)-6-cloro-3H-imidazo/^_4,5-b /piridina,

c) 2-(4-clorofenil-5,7-dicloro-3H-imidazo/4, 5-b _7piridina,

d) 2-(4-olorofenil )-6-nitro-3H-imidazo/~4,5-b_7piridina,

e) 2-(4-clorofenil)-5-metoxi-3H-imidazo_i/^-4, 5-b _7piridina,

f) 2-(4-clorofenil )-5,6-dicloro-3H-imidazo/4,5-b /piridina,

g) 2-(4-clorofenil )-6-bromo-3H-imidazo/4, 5-b/piridina,

h) 2-(4-clorofenil )-5-cloro-3H-imidazo/^_4, 5-b /piridina,

i) 2-(4-clorofenil )-7-metil-3H-imidazo/~4,5-b /piridina, |) 2-(4-clorofenil)-6-metil-3H-imidazo/4,5-b /piridina, e

k) 2-(4-clorofenil)-5-nietil-3H-imidazo/4,5-b /piridina.

para se obter misturas dos seguintes pares de compostos, que se separaram dissolvendo o constituinte menor com um solvente apro. priado (ver o exemplo 188)

a) 2-(4-cloro-fenil)-7-cloro-N, N-dimetil-lH-imidazo/4,5-b J piridina-l-acetamida

2-(4-cloro-fenil )-7-cloro-N, N-dimetil-3H-imidazo/4,5-b _7 piridina-3-acetamida,

b) 2- (4-cloro-fenil )-6-cloro-N, N-dimetil-lH-imidazo/4,5-b J piridina-l-acetamida e

2-(4-cloro-fenil )-6-cloro-N, N-dimetil-3H-imidazo/4, 5-b J piridína^-3-acetamida,

c) 2-(4-doro-fenil )-5,7-dicloro-N, N-dimetil-lH-imidazo /4,5-b /piridina-l-acetamida

-271-

2-(4-cloro-fenil )-5,7-dicloro-N, N-dimetil-3H-imidazo /4,5-b ypiridina-3-acetamida,

d) 2-(4-cloro-fenil)-N, N-dimetil-6-nitro-lH-imidazoZ’ 4,5-b_7 piridina-1-acetamida e

2-(4-cloro-fenil )-N, N-dimetil-6-nitro-3H-imidazo/ 4, 5-b_7 piridina-3-acetamida,

e) 2-(4-cloro-f enil )-N, N-dimet il-5-metoxi-lH-imidazoz^r'4, 5-b_7 piridina-1-acet amida e

2-(4-clorofenil)-N, N-dimetil-5-metoxi-3H-imidazo/~4,5-b J piridina-3-acetamida,

f) 2-(4-cloro-fenil )-5, 6-dicloro-N, N-dimetil-lH-imidazo

Z~4,5-b /piridina-1-acet amida e

2-(4-cloro-fenil)-5, 6-dicloro-N,N-dimetil-3H-imidazo

Z~4>5-b_7piridina-3-acetamida

g) 6-bromo-2-(4-cloro-fenil)-N, N-dimetil-lH-imidazo/~4,5-b J7 piridina-1-ac et amida e

6-bromo-2-(4-cloro-fenil )-N, N-dimetil-3H-imidazo//4, 5-b J piridina-3-acet amida,

h) 2-(4-cloro-fenil )-5-cloro-N, N-dimet il-lH-imidazo/~4,5-b /7 piridina-1-acetamida e

2-(4-cloro-fenil)-5-cloro-N, N-dimetil-3H-imidazo/~4,5-b J piridina-3-acet amida,

-272i / ·

i) 2-f4-cloro-fenil)-N, N-dimetil-7-metil-lH-imidazo/” 4,5-b _J piridina-l-acetamida e

2-(4-oloro-fenil)-N,N-dimetil-7-metil-3H-imidazoZ~4,5-b__7 piridina-3-acetamida, j ) 2-(4-cloro-fenil )-N, N-dimetil-ó-metil-lH-imidazo/f/, 5-b_Z piridina-l-acetamida e

2-(4-cloro-fenil)-N, N-dimetil-6-metil-3H-imidazo/*4, 5-b piridina-3-acetamida,

k) 2-(4-cloro-fenil )-N, N-dimetil-5-metil-lH-imidazo/^r'4,5-b J piridina-l-acetamida e

2-(4-cloro-fenil)-N,N-dimetil-5-metil-3H-imidazo/74,5-b J piridina-3-acetamida.

Exemplo 223 de a até i

Fez-se reagir os compostos seguintes com hidreto de sódio e fez-se reagir o produto resultante com cloro-acetamida:

a) 2-(4-cloro-fenil)-4-metoxi-3H-imidazo/’4,5-c _7piridina,

b) 2-(4-cloro-fenil )-6-cloro-7-bromo-3H-imidazo/4, 5-c_7piridi na,

o) 2-(4-eloro-fenil )-3H-imidazo/4, 5-c _7piridina,

d) 2-(4-oloro-fenil )-4-cloro-3H-imidazo/~4,5-c ./piridina, e ) 2-(4-cloro-fenil )-4, 6-dicloro-3H-imidazo/^_4, 5-c _7pi^ridina, f ) 2-(4-cloro-fenil )-7-nitro-3H-imidazo/4,5-c ypiridina,

g) 2-(4-cloro-fenil )-4-cloro-6-bromo-3H-imidazo/~4, 5-c_7piridi_> na,

-275-

h) 2-(4”Cloro-fenil)-7-bromo-3H-imidazo/”4, 5-c ypiridina e

i) 2-(4-cloro-f enil )-6-cloro-lH-imidazo/~4, 5-c /piridina.

para se obter misturas dos seguintes pares de compostos que se

Β·:

|·=· bs

ÍB

B ||

;B 'ΐν separaram dissolvendo o constituinte menor com um dissolvente apropriado:

a) 2- (4-cloro-f enil )-4-metoxi-lH-imidazo/4, 5-c ^piridina-l-ace, tamida e

2-(4-cloro-fenil )-4-metoxi-3H-imidazo/~4, 5-c J^piridina-l-ace.

tamida,

b) 7-bromo-2-(4-cloro-fenil )-6-cloro-lH-inidazo/”4, 5-c_7pi-^ridi- na-l-acetamida e

7-bromo-2-(4-clorofenil)-6-cloro-3H-imidazo/^_4, 5-c _/piridina-3-acetamida,

c) 2-(4-cloro-f enil )-lH-imidazo/~4,5-c Bpihidina-l-acetamida e

2- (4-cloro-f enil )-3H-imidazo/ 4,5-c_/piridina-3-acetamida,

d) 2-(4-cloro-fenil )-4-cloro-lH-imidazo/~4, 5-c _7piridina-l-ace tamida e

2-(4-cloro-fenil )-4-cloro-3H-imidazo/~4, 5-c _7P^iriâina“3acetamida,

e) 2-(4-cloro-feiiil)-4,6-dicloro-lH-imidazo/ 4,5-c/7piridinaz-l-

-acetamida e

2-(4-cloro-fenil)-4,6-dicloro-3H-imidazo/74, 5-c_7P^iridinar-3-acetamida,

-274-

f) 2-(4-cloro-fenil )-7-nitro-lH-imidazo/~4,5-c_7piridina-l-

-acetamida

2-(4-cloro-fenil )-7-nitro-3H-imidazo/~4,5-c /piridina-3-ace. t amida,

g) 6-bromo-2-(4-cloro-fenil )-4-cloro-lH-imidazo/ 4,5-c_7 piridina-1-acetamida e

6- bromo- 2- (4- cio ro- f en il)-4- c lo r o- 3 H- im id az o /*4, 5- c _ 7 piridinar-3-acet amida,

h) 7-bromo-2-(4-cloro-fenil )-lH-imidazo/”4, 5-c /piridina-1- acetamida e

7- bromo-2-(4-cloro-fenil)-3H“imidazo/~ 4,5-c /piridina-3acetamida,

i) 2-(4-cloro-fenil )-6-cloro-lH-irnidazo/4,5-c /piridina-1acetamida e

2-(4-oloro-fenil )-6-cloro-3H-imidazoZ~4, 5-c_7piridina-3acet amida.

Exemplo 224

Seguiu-se o procedimento do exemplo 25 mas substituiu-aqp éster etílico de N-Z~3-Z(4-cloro-benzoíl)amino/-2-piridinil/glicina pelos compostos seguintes:

a) éster etílico de N-/'3-(4-cloro-benzoílamino )-4-metil-2-piriaiidl _7gli c ina,

-ΖΪ5-

b) éster etílico de N-/~3-(4-cloro-benzoílamino )-5-metil-2-piridinil ^glicina,

c) éster etílico de ^-/”3-(4-cloro-benzo í lamino )-6-metil-2-pi-

ridinil_/glicina,

d) éster etílico de N-/3-(4-cloro-benzoílamino )-5,6-dimetil-2-piridinil _yglicina

e) éster etílico de N-/~5-(4-cloro-benzoílamino )-6-dietilamino-2-metil-4-piridinil ^glicina,

f) éster etílico de N-/3-(4-cloro-benzoílamino )-2-metil-4-piridinil_7glicina e

£) éster etílico de N-/~3-(4-cloro-benzoílamino )-6-metoxi-2-piridinil_/gli c ina.

e obtiveram-se os compostos seguintes:

a) éster etílico do ácido 2-(4-cloro-fenil)-7-metil-3H-imidazo Z4,5-b _7piridina-3-acético,

b) Óatér-ótilico do ácido 2*44*>elorofenil)-6-metil-3H-imidazo

5-b _/piridina-3-acét ico

c) éster etílico do ácido 2-(4-cloro-fenil)-5-metil-3H-imidazo Z~4,5-b _7piridina-3-abético,

d) éster etílico do ácido 2-(4-cloro-fenil)-5, 6-dimetil-3H-imidazo/ϊ, 5-b,_7piridina-3-acético,

e) éster etílico de ácido 2-(4-cloro-fenil)-4-dietil amino-6-metil-lH-imidazo/” 4,5-c_7-piridina-l-acét ico,

f) éster etílico do ácido 2-(4-cloro-fenil)-4-metil-lH-imidazo /4,5-c J^iridina-l-acét ico

g) éster etílico do ácido 2-(4-cloro-fenil )-5-metoxi-3H-imidazo/~4,5-b J7piridina-3-acét ico.

-k!7Ç>-

Exemplo 225

Éster 2-hidroxi-etílico do ácido (R)-2-(4-cloro-fenil)-tX-metil-3H-imidazo/4,5-b _7piridina-3-acético

Fez-se o refluxo de uma solução de éster metílico de (R)-N-zf3-/^r'(4-cloro-benzoíl)amino V-2-piridinil_7-alanina (27,4 g; 0,0822 mole) em etilenoglicol (150 ml) numa atmosfera de azo to, durante 1,75 horas e depois arrefeceu-se. Adicionou-se um terço desta solução a 1 litro de água, extraíu-se com acetato de etilo duas vezes e as camadas orgânicas combinadas lavaram-se três vezes com água e uma vez com uma solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio, tratou-se com carvão vegetal, filtrou-se e evaporou-se para se obter 8,3 g de um sólido amarelo (rendimento de 96%). Dissolveu-se 0 sólido em éter isopropílico quente (com um pouco de álcool isopropílico) e filtrou-se a quente. Ao arrefecer até à temperatura ambiente precipitou um sólido que se recolheu por filtração, lavou-se com éter isopropílico e secou-se sob vácuo intenso à temperatura ambiente, para se obter 3,29 g do composto em epígrafe; p.f. 110°-113° C.

Análise: Calculado para C^yH-^gN^OjCl: C, 59, 05; H, 4,66; N, 12,15 Encontrado : C, 59,00; H, 4,67; N, 12,15

'^:v

Exemplo 226 ! Éster 2-hidroxi-etílico do ácido (R)-2-(4-cloro-fenil)-o(-metil/, ”*

-3H-imidazo/~4,5-b _7piridina-3-acético k

- ........ ................... .... . ........ ......... ——

Fez-se 0 refluxo de uma solução de ácido (R)-2-(4-clo ro-fenil)-^ -metil-3H-imidazo-/^_4,5-b Vpiridina-3-acético (4,22 g; 0,014 mole) e ácido sulfúrico concentrado (4 gotas) em eiileno-glicol (50 ml), numa atmosfera de azoto durante 3 horas e depois verteu-se sobre uma solução saturada de bicarbo nato de sódio (200 ml). Adicionou-se água (50 ml) e extraíu-se 0 produto com 3 porções de acetato de etilo. As camadas orgâni. cas combinadas lavaram-se duas vezes com água e uma vez com uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio, trataram-se com carvão vegetal, filtraram-se e eva poraram-se a pressão reduzida, para se obter 2,6 g (rendimento de 54%) de um sólido vidrado oleoso. Dissolveu-se 0 sólido vidrado éw éter isopropílico quente (com adição de um pouco de álcool isopropílico), filtrou-se ainda a quente e arrefeceu-se até à temperatura ambiente com agitação originando a precipitação de um sólido. Arrefeceu-se a mistura num congelador e recolheu-se 0 sólido por filtração, lavou-se com éter isopropílico e secou-se sob vácuo intenso à temperatura ambiente para se i obter 1,60 g do composto em epígrafe pf:110-113° C.

_t Análise: Calculado para θχγΗ^Ν^Ο^ΟΙ; C, 59,05; H, 4,66;

Encontrado

N, 12,15 : C, 58,99; H, 4,66;

N, 12,13 , Exemplo 227

2-(4-cloro-fenil )-3H-imidazoZ”4,5-b _/piridina-3-propanamida

Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma mistura agitada de ácido 2- (4-cloro-fenil )-3H-, 5-bJ⁷

-278-

piridina-3-propanóico (5,52 g; 0,0183 mole) e 1,l'-carbonil-di-imidazol (2,97 g; 0,0183 mole) em tetrahidrofurano seco (100 ml), durante 2,5 horas, à temperatura ambiente. Adicionou -se amónia liquida (50 ml) à mistura reaccional (arrefecida em um banho de gelo seco/acetona), deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 dias numa atmosfera de azoto. Eliminaram-se os dissolventes a pressão reduzida e o sólido resultante triturou-se em água (100 ml), recolheu-se por filtração, lavou-se duas vezes com água, duas vezes com uma solução de hidróxido de potássio a 5% θ duas vezes novamente com água. Recristalizou-se o sólido no seio de metanol quente e secou-se sob vácuo intenso a 40° C, para se obter 2,86 g (52%) do composto em epígrafe; p.f. 248°-25O° C.

Análise: Calculado para C-^H-^N^OCl: C,

59,90; Η, 4,36;

18,63

59,66, Η, 4,31;

18,57

Encontrado

Ν, : C,

Ν,

Exemplo 228

2-(5-bromo-2-furanil )-3H-i.midazo/*4, 5-b J^zpiridina-3-acetamida (Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma mistura agitada de ácido 2-(5-bromo-2-furanil )-3H-imidazo/”4,5-b y-piridingb-3-acético (5,90 g; 0,0183 mole) e 1,l*-carbonil-di-imidazol (2,97 g; 0,0183 mole) em tetrahidrofurano seco (100 ml), durante 2,5 horas, à temperatura ambiente. Arrefeceu-se a mistura reaccional num banho de gelo seco/acetona e adicio. nou-se amÓnia líquida (50 ml). Deixou-se a mistura aquecer até

à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 dias, numa atmos fera de azoto. Eliminaram-se os dissolventes a pressão reduzida e 0 sólido resultante triturou-se em água (100 ml), recolheu -se por filtração, lavou-se duas vezes uma solução de hidróxido de potássio a te com água. Recristalizou-se 0 sólido te e. secou-se sob vácuo intenso a 40° ' com água, duas vezes com

5% e duas vezes novamenno seio de metanol quen(38%) do composto em epígrafe; p.f. > Análises Calculado para ^32^9^4^2^^:

C para se 250° obter 2,23 g

C,

44,88;

H, 2,82;

N,

17,45

Encontrado

C,

44,79,

H, 2,83,

N,

17,39

Exemplo 229

2-(5-metil-2-tienil )-3H-imidazo/’4, 5-b ypiridina-3-acetamida

Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma mistura agitada de ácido 2-(5-metil-2-tienil)-3H-imidazo/4,5-b ^Zpiridina-3-acético (5,0 g; 0,0183 mole) e 1,l’-carbonil-di-imidazol (2,97 g; 0,0183 mole) em tetrahidrofurano seco (100 ml), durante 2,5 horas, à temperatura ambiente. Arrefeceu-se a mistura reaccional num banho de gelo seco/acetona e adicionou-se amónia líquida (50 ml). Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 dias numa atmosfera de azoto. Eliminaram-se os dissolventes a pressão reduzida e o sólido resultante triturou-se em água, recolheu-se por filtração, lavou-se duas vezes com água, duas vezes com uma solução de hidróxido de potássio a 5% e duas vezes novamente com água.

Sí','·

-28C-

Recristalizou-se o sólido no seio de metanol quente e secou-se

sob vácuo intenso a 40° C, para se obter 2,82 g (56%) do composto em epígrafe; p.f, > 250° C.
Análises Calculado para	°13H12N40S: C»	57,34;	H, 4,44;
	N,	20,57
Encontrado	: C,	57,10;	H, 4,39;
	N,	20,41

Exemplo 230

2-(4-fluoro-fenil )-N-metil-3H-imidazo/~4,5-b y^?piridina-3-acetamida

Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma mistura agitada de ácido 2-(4-fluoro-fenil)-3H-imidazo/4,5-b ] piridina-3-acético (5,0 g; 0,01845 mole) e 1,f-carbonil-di-imidazol (2,99 g; 0,01845 mole) em tetrahidrofurano seco (100.ml), durante 3 horas, à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solu ção de metilamina em tetrahidrofurano (37 ml de uma solução 3,03 M ; 0,111 mole) e agitou-se a mistura reaccional à tempera tura ambiente, numa atmosfera de azoto, durante a noite. Eliminaram-ee os dissolventes a pressão reduzida e triturou-se 0 resíduo em água (100 ml). Recolheu-se 0 sólido por filtração, lavou-se duas vezes com água, duas vezes com uma solução de hidró, xido de potássio a 5% θ duas vezes novamente com água. Dissolveu-se 0 sólido em álcool isopropílico quente, filtrou-se a quen te, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e adicionou-se éter isopropílico até ao ponto de turvação. 0 sólido resultante reco.

-É.QJI L· / f .

lheu-se por filtração, lavou-se com éter isopropílico e secou-se sob vácuo intenso a 42° C durante a noite para se obter

2,30 g (44%) do composto em epígrafe; p.f. 215°-217° C.

Análise: Calculado para C^^H^N^OF: C, 63,37; H, 4,61; N,19,71

Encontrado C, 63,28; H, 4,60; N,19,68

Exemplo 231

2-(4-fluoro-fenil )-N,N-dimetil-3H-imidazo/”4,5-b Tpiridina-3-acetamida

Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma mistura agitada de ácido 2- (4-fluoro-fenil)-3H-imidazo/4, 5-b J piridina-3-acético (5,0 g; 0,01845 mole) e 1,V-carbonil-di-iini dazol (2,99 g; 0,01845 mole) em tetrahidrofurano seco (100 ml), durante 3 horas, à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de dimetilamina em tetrahidrofurano (48 ml de uma solução de 2,29 M f 0,111 mole) e agitou-se a mistura reaccional a 45°C, numa atmosfera de azoto, durante a noite. Eliminaram-se os dissolventes a pressão reduzida e triturou-se 0 resíduo em água (100 ml). Recolheu-se 0 sólido por filtração, lavou-se duas vezes com água, duas vezes com uma solução de hidróxido de potássio a 5% e duas vezes novamente com água. Dissolveu-se 0 sólido em álcool isopropílico quente, filtrou-se a quente, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e adicionou-se éter isopropílico até se atingir 0 ponto de turvação. 0 sólido resultante recolheu -se por filtração, lavou-se com éter isopropílico e secou-se sob .vácuo intenso a 42° C durante a noite, para se obter 2,15 g (39%)

-282-

do composto em epígrafe; p.f. 18O°-183° C.

Análise: Oalculado para ^C> 84,42; H, 5,07;

N, 18,78 ; Encontrado : C, 64,34; H, 5,14;

| N, 18,63 :1¹¾

Exemplo 232 |S '

2-(4-fluoro-fenil)-N,N-dipropil-3H-imidazo/^_ 4,5-b Vpirióina-3|f-' -acetamida fi··· ^{* 3}

IF t Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma mistura agitada de ácido 2-(4-fluoro-fenil )-3H-imidazo/’4, 5-b_/ 1 Γ h; · ^,f piridina-St-acético (5,0 g; 0,01845 mole) e 1, l’-carbonil-di-imi dazol (2,99 g; 0,01845 mole) em tetrahidrofurano seco (100 ml), durante 3 horas, à temperatura ambiente. Adicionou-se uma solu' ç®° de dipropilamina (5,6 g; 0,0554 mole) em tetrahidrofurano ³ (7 ml) e fez-se 0 refluxo da mistura reaccional durante a noite,

I'· numa atmosfera de azoto. Eliminaram-se os dissolventes a presp··.; ·'

F sSo reduzida e triturou-se 0 resíduo em 100 ml de água. Recolheu ₍ -se 0 sólido por filtração, lavou-se duas vezes com água, duas vezes com bma solução de hidróxido de potássio a 5% e duas vezes novamente com água. Dissolveu-se 0 sólido em álcool isopropílico quente, filtrou-se a quente, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e adicionou-se água até se ettagLr 0 ponto de turvação.

) 0 sólido resultante recolheu-se por filtração, lavou-se com água e secou-se sob vácuo intenso a 42° C durante a noite, para se obter 2,22 g (34%) do composto em epígrafe; p.f. 135°-136° C.

-283 ✓

Análise: Calculado para ^20^23^)0^ C, 67,78; H, 6,54;

N, 15,81

Encontrado : C, 67,76; H, 6,56;

N, 15,72

Exemplo 233

Hidrato de 2-(4-fluoro-fenil)-3H-imidazo/*4,5-b_7piridina-3-ace tamida. £ 1:1J

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma mistura agitada de ácido 2-(4-fluoro-fenil)-3H-imidazo/~4,5-b_7 piridina-3-acético (4,49 g; 0,0166 mole) e 1, l’-carbonil-di-imi k

dazol (2,69 g; 0,0166 mole) em tetrahidrofurano seco (100 ml), durante 2,5 horas, à temperatura ambiente. Arrefeceu-se a mis;_t·..

tura reaccional num banho de gelo seco/acetona e adicionou-se amónia líquida (50 ml). Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante a noite numa atmosfera de azoto. Eliminaram-^se os dissolventes a pressão reduzida e o sóir lido resultante triturou-se em água (100 ml), recolheu-se por filtração, lavou-se duas vezes com água, duas vezes com uma solução de hidróxido de potássio a 5% θ duas vezes novamente com água. Dissolveu-se o sólido em metanol quente, filtrou-se ainda a quente e arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Adicionou-se água até se atingir o ponto de turvação, 0 sólido resultante recolheu-se por filtração, lavou-se com água e secou-se sob vácuo intenso à temperatura ambiente, para se obter 3,04 g (68%) do composto em epígrafe; p.f. 246°-248° G.

—2 84Análises Calculado para C-^H^N^C^F:

C,

58,33; Η, 4,54;

N, 19,43

Bacontrado s C, 58,30; H, 4,50;

N, 19,38

Exemplo 234 (S)-2-(4-cloro -fenil)- tf -metil-3H-imidazo/'4,5-b ypiridina-3

-aoetamida

Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma mistura agitada de ácido (S)-2-(4-cloro-fenil)- °(-metil-3H-imidazo-/ 4,5-b _J7-piridina-3-acético (3,65 g; 0,012 mole) e 1,1’-carbonil-di-imidazol (1,96 g; 0,0121 mole) em tetrahidrofurano seco (100 ml, durante 2,5 horas, à temperatura ambiente. Arrefe ceu-se a mistura reaccional num banho de gelo seco/acetona, adi. cionou-se amónia líquida (50 ml), deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante a noite numa atmosfera de azoto. Eliminaram-se os dissolventes a pressão reduzida e o sólido resultante repartiu-se entre água (100 ml) e acetato de etilo (100 ml). 0 sólido insolúvel recolheu-se por filtração (1,38 g). Separaram-se as camadas, extraíu-se a camada aquosa uma vez com acetato de etilo e as camadas orgânicas combinadas lavaram-se duas vezes com água, duas vezes com uma solução de hidróxido de potássio a 5% e duas vezes novamente com água, secaram-se sobre sulfato de magnésio, trataram-se com carvão vegetal, filtraram-se e evaporaram-se a pressão reduzida, para sé obter 1,9 g de um sólido. Combinou-se 3,28 g (91% de ren

-2ΡΡ~

dimento) de sólidos e dissolveram-se em metanol quente. Filtrou -se a quente, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e adicionou-se água até ao ponto de turvação. Re colheu-se o sólido resultante por filtração, lavou-se com água e secou-se sob vácuo intenso à temperatura ambiente, para se obter 2,50 g do composto em epígrafe; p.f. 202°-204° C.

Análise: Calculado para C₁₅H₁₃N₄OC1í C, 59,90; H, 4,36; N,18,63 Encontrado : C, 59,δ5; H, 4,34; N, 18,44

Exemplo 235

2-(4-bromo-fenil )-3H-imidazo/~4,5-b _7piridina-3-acetamida

Fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma mistura agitada de ácido 2-(4-bromo-fenil)-3H-imidazo/*4,5-b_/piridina-3-acético (5,51 g; 0,0166 mole) e 1,l’-carbonil-di -imidazol (2,69 g; 0,0166 mole) em tetrahidrofurano seco (100 ml), durante 2,5 horas, à temperatura ambiente. Arrefeceu-se a mistura reaccional num banho de gelo seco/acetona e adicionou-se amónia líquida (50 ml). Deixou-se a mistura aquecer até 8 temperatura ambiente e agitou-se durante a noite numa atmosfera de azoto. Eliminaram-se os dissolventes a pressão reduzida e o sólido resultante triturou-se em água (100 ml), recolheu-se por filtração, lavou-se duas vezes com água, duas vezes com uma solução de hidróxido de potássio a 5% e duas vezes novamente com água. Dissolveu-se o sólido em metanol quente, filtrou-se ainda a quente e arrefeceu-se até à temperatura ambiente. 0 sólido resultante recolheu-se por filtração e secou-se sob

400—

.......

vácuo intenso à temperatura ambiente, para se obter 3,00 g<54%) do composto em epígrafe; p.f. > 250° Análise: Calculado para C-^H^N^OBr:

0, 50,78; H, 3,35;N, 16,92

C, 50,63; H, 3,32;N, 16,84

Encontrado

Exemplo 236

Sjf 2-(4-cloro-fenil )-lH-imidazo/~4, 5-b_/piridin-l-il y-l-fenil-etanona

Numa atmosfera de azoto, adicionou-se 2-(4-cloro-fenll)-3H-Í!nidazoZ~4,5-bJ7piridina (5,0 g; 0,022 mole) a uma sus pensão de hidreto de sódio (0,96 g a 60% em óleo; 0,024 mole, lavado ema vez ea · hexanos) em dimetilformamida (100 ml). Aqueceu-se a mistura a 7O°-85° C durante 1,5 horas antes de se adicionar o(-bromo-acetofenona (4,38 g; 0,022 mole), à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura am biente durante a noite e depois verteu-se em água. Recolheu-se o precipitado por filtração, lavou-se com água e secou-se sob vácuo intenso. Dissolveu-se uma amostra em álcool isooropílico

.......^:: t

e depois qoncentrou-se para se iniciar a cristalização, ram-se os cristais por filtração, lavaram-se com álcool pílico e secaram-se sob vácuo intenso a 70° C durante o

Re co lhe isoprofim de semana, para se obter 1,5 g (20%) do

p.f. 262°-263° C.

composto em epígrafe;

Análise: Calculado para Ο,,θΗ-^ΟΟΙ:

C,

69,07; H, 4,06;

N,

Encontrado

12, 08

68,78; H, 4,03;

N,

12,02

...

-287-

Exemplo 237

2-(4-cloro-fenil)-^-feniL-^H-imidazo/ 4, 5-b_/piridina-3-etanol :'BÍ

Aqueceu-se 4-010^-14-/^2-/^- (2-hidroxi-2-fenil-etil) amino_/-3-piridinil_/-benzamida (13,2 g; 0,036 mole) a 180°-190° C num frasco de vidro em banho de metal de Wood, durante 12 minutos. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo, tratou -se com Florisil $ e filtrou-se. Diluíu-se o filtrado com hexanos para se iniciar a cristalização. Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com uma mistura de acetato de etilo/hexanos e depois com hexano. 0 sólido ainda continha 10-15% de material não ciclizado e por isso aqueceu-se uma porção de sólido (1,25

g) a 18O°-19O° C durante mais 17 minutos. 0 resíduo sólido recristalizou no seio de cloreto de metileno/hexano e secou-se sob vácuo intenso a 70° β durante a noite, para se obter 0,8 g de sólido; p.f. 166°-168° C.

Análise: Calculado para	°2OH16N3	0C1:	c,	68,67;	H,	4,61!
			N,	12,01
Encontrado		• ♦	c,	68,46;	H,	4,54;
			N,	12,02
	Exemplo	238

2-/ 2-(4-oloro-fenil )-3H- imidazo/ 4,5-b _7piridin-3-il _7-l-fenil·

-etanona

Numa atmosfera de azoto, adicionou-se uma solução de

2-(4-cloro-fenil)-o(-fenil-3H-imidazo//, 5-b _/piridina-3-etanol (9,44 gj 0,027 mole) em cloreto de metileno (50 ml) a uma sus-

pensão agitada de cloro-cromato de piridínio (8,75 g; 0,041 mo le) em cloreto de metileno (100 ml.) e deixou-se em agitação, à temperatura ambiente, durante a noite. Filtrou-se a mistura reaccional. Tratou-se o resíduo com cloreto de metileno em ebu lição e filtrou-se. 0 filtrado de cloreto de metileno tratou-se com Florisil (§) e filtrou-se. Evaporou-se o filtrado até à secagem e recristalizou-se o resíduo no seio de álcool isopropíli. co. Os cristais recolheram-se por filtração, lavaram-se com ál cool isopropílico/água e secaram-se sob vácuo intenso durante a (54%) do com noite, à temperatura ambiente, para se

211°-212,5°C.

posto em epígrafe; p.f.

obter 5,0

Análise: Calculado para θΖοΗίΑ⁰⁰¹’

Encontrado

C,

N,

C,

N,

69,07;	H,	4,06;
12,08
68,92;	H,	4,02
12,09

Exemplo 239

2-(4-cloro-fenil )-N,N-dimetil-lH-imidazo/4,5-c _/piridina-l-acetamida

Aqueceu-se num frasco de vidro num banho de metal de Wood a 18O°-19O° C durante 10 minutos, a N-/~3-/ bis(4-cloro-benzoíl)amino_7-4-piridinil_7-N,N-dimetil-glicinamida bruta, (9,24 g) obtida por evaporação do filtrado final da preparação

50. Dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno e extraíu-se com hidróxido de sódio aquoso diluído (3 x). Combinaram-se as camadas aquosas alcalinas e extraíram-se com cloreto de metileno. Combinaram-se as camadas de cloreto de metileno, secaram-se

-dQZ-

e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromoto.grafia intermitente (375 g) eluindo primeiro com acetato de etilo (5,5 li* tros) seguido de 90% de acetato de etilo/10% de álcool metílico e finalmente 80% de acetato de etilo/20% de álcool metílico. Combinaram-se as últimas fraççães que continham o produto desejado e evaporou-se. 0 sólido recristalizou no seio de álcool isopropílico/éter isopropílico, para se obter 1,4 g (24%) do sólido; p.f. 236°-238° C.

Análise: Calculado para C^IL^N^OCls C, 61,05; H, 4,80; N, 17^80 Encontrado : C, 60,61; H, 4,86; N, 17,49

Exemplo 240 ácido 5-cloro-2-(4-cloro-fenil)-3H-imidazo_i/ 4, 5-b_/piridina-3-acético

Pez-se o refluxo de uma solução de éster etílico de N-/~6- elo ro-3-/~ (4-cloro-benzoíl )amino J⁷-2-piridinil _7glicina (l,?h g; 0,00462 mole) em etilenoglicol (25 ml), numa atmosfera àe azoto, durante 2 horas. A metade da solução (0,0023 mole) adicionou-se água (2 ml) e hidróxido de potássio sólido (0,20g; 0,003515 mole), fez-se o refluxo da mistura durante mais 15 minutos, verteu-se sobre água gelada (100 ml) e acidificou-se com uma solução de ácido hidroclórico 3 N. 0 sólido resultante recolheu-se por filtração, lavou-se com água e dissolveu-se em metanol quente e filtrou-se a quente. A adição de água até ao ponto de turvação e o arrefecimento até à temperatura ambiente, ori ginaram um sólido que se recolheu por filtração, lavou-se com água e secou-se a 60° C sob vácuo intenso, para se obter 0,4 g

(54% de rendimento) do composto em epígrafe

Análise: Calculado para C-yH C, 52,20; H,	2^ 82;
	N, 13,04
Encontrado :	c,	52, 22;	H,	2,79;
	N,	13,00

Exemplo 241

5-cloro-2-(4-cloro-fenil)-N, N-dipropil-3H-imidazo/4,5-b /pi^i^- dina-3-ace tamida

Fez-se o refluxo de uma suspensão de ácido 5-cloro-2-(4-cloro-fenil)-3H-imidazo/”4,5-b JJ“Pi^ridina-3-âcético (3,1 g; 0,00963 mole) e 1,l*-carbonil-di-imidazol (1,56 g; 0,00963 mole) em tetrahidrofurano (100 ml), durante 3,25 horas, numa atmosfera Úe azoto. Arrefeceu-se até à temperatura ambiente, fez-se borbulhar uma corrente de azoto através da solução duran te 0,75 horas e depois adicionou-se uma solução de dipropilamina (2,92 g; 0,0289 mole) em tetrahidrofurano (4 ml). Fez-se o refluxo da mistura reaccional durante a noite, numa atmosfera de azoto e evaporou-se a pressão reduzida. Repartíu-se o resíduo entre água e acetato de etilo, separaram-se as camadas, adi cionou-se Cloreto de sódio à camada aquosa e extraíu-se novamen te com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas lava^ ram-se duas vezes com uma solução saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de magnésio, trataram-se com carvão vegetal, filtrou-se e evaporou-se a pressão reduzida, para se obter um sólido (3,7 g; 95% de rendimento ). 0 sólido recristalizou no seio de álcool isopropílico/água e secou-se sob vácuo

intenso a 58° 0, para se	obter 2,11 g do c<	Dm posto	em	epígrafe;
p.f. 17O°~173,5° C.
Análise: Qalculado para	°2OH22N4OC12 : C>	59,27;	H,	5,47;
	N,	13,82
Bicontrado	í c,	59,09;	H,	5,43;
	N,	13,79

Exemplo 242

Hidrato de 5-cloro-2-(4-cloro-fenil)-3H-imidazo/’4,5-bJ⁷piridina-3-aeetaaida /lslj⁷

Fez -se o refluxo de uma suspensão de ácido 5-cloro-2-(4-cloro-fenil)-3H-imidazo/~4,5-bJpiriãina-3-acético (3,1 g; 0,00963 mole) e l,l»-carbonil-di-imidazol (1,56 g; 0,00963 mole) em tetrahidrofurano (100 ml), numa atmosfera de azoto, durante 1,5 horas. Arrefeceu-se até à temperatura ambiente e fez-se borbulhar uma corrente de azoto através de uma solução durante 1 hora. Arrefeceu-se a solução num banho de gelo seco/ace, tona e adieionou-se amónia líquida (50 ml). Deixou-se a mistura reaccional áquecer até à temperatura ambiente e agitou-se, à temperatura ambiente, durante 2 dias. KLiminaram-se os dissolventes a pressão reduzida e o sólido triturou-se em água (100 ml) recolheu-se por filtração e lavou-se por duas vezes com água, duas vezes com uma solução de hidróxido de potássio a 5% e duas vezes novamente com água. Recristalizou-se o sólido,duas vezes, no seio de álcool isopropílico/água e secou-se sob vácuo intenso a 70° C, para se obter 1,78 g (54%) do composto em epígrafe; p.f.>250° C.

-292-

Análise: Calculado para ^ζ'χ4^Ηχ2^Ν4^Ο2^¹2^: j&icontrado |n · |· ^?

Exemplo 243

C,	49,58;	H,	3,57;
N,	16,52
σ,	49,86;	H,	3,50;
N,	16,55

Hidrato de 5-cloro-2-(4-cloro-fenil )-N, N-dimetil-3H-imidazo/*4,5-b jFpiridina-3-acetamida /~0, 5:1 J

Pez-se o refluxo de uma suspensão de ácido 5-cloro-2-(4-cloro-fenil )-3H-imidazo-/~4,5-b__/piridina-3-acético (3,1 g; 0,00963 mole) e l,l*-carbonil-di-imidazol (1,56 g; 0,00963 mole) em tetrahidrofurano (100 ml), numa atmosfera de azoto, durante

3,25 horas. Arrefeceu-se até à temperatura ambiente e fez-se bor bulhar uma corrente de azoto através da solução durante 0,75 horas. Adicionou-se uma solução de dimetilamina em tetrahidrofurano (21,9 ®1 de uma solução 2,65 M; 0,0578 mole) e agitou-se a solução a 50° C durante a noite,numa atmosfera de azoto, Eliminaram-se os dissolventes a pressão reduzida, triturou-se o resí. duo em água (50 ml), recolheu-se por filtração e lavou-se duas vezes com água, duas vezes com uma solução de hidróxido de potás. sio a 5$ e duas vezes novamente com água. 0 sólido resultante recristalízou no seio de álcool isopropílico/água para se obter

1,70 g de um sólido (50$ de rendimento) que se dissolveu em álcool isopropílico quente, tratou-se com carvão vegetal, filtrou

-se ainda a quente e levou-se até ao ponto de turvação por adiftn

È·.· · ·. , ção de água. θ arrefecimento até à temperatura ambiente órigi; I

.^ϊ· composto em epígrafe;

nou um sólido que se recolheu por filtração e se secou sob vácuo intenso a 70° C, para se obter 1,05 g do

p.f. 2O3°-2O5° C.

Análise: Calculado para 5^C12^Í

C,

53,65; H, 4,22;

N,

Encontrado

C,

N,

15,64

53*71? H, 3,95;

15,62

Exemplo 244

2-(4-bromo*-fenil )-N-/”4-dimetil-amino )fenil _7-3H-imidazoZ 4,5-b _/-piridina--3-acetamida

Numa atmosfera de azoto, adicionou-se, gota a gota lentamente, cloreto de oxalilo (2,6; 0,020 mole) a uma suspensão agitada e arrefecida (5°-10° C) de ácido 2-(4-bromo-fenil)-3HimidaabZ^r'4,5-b_7piridina-3-acético (6,4 g; 0,019 mole) em dimetil-formamida anidra (50 ml). Aqueceu-se a mistura reaccional a 55 -*60 C durante 5 horas, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e adicionou-se, gota a gota, a uma suspensão agitada e arrefecida (10°-15° C) de di-cloridrato de N,N-dimetil-^-feni no f

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Kb leno-diamina (4,04 g; 0,0193 mole), trietilamina (8,2 g; 0,081 mole) e dimetilformamida anidra (100 ml). Agitou-se a mistura ^fí¹· reaocional durante a noite à temperatura ambiente, filtrou-se

Z-·e verteu-se sobre água gelada (500 ml). Deixou-se a mistura pre cipitar e filtrou-se. 0 produto da filtração triturou-se / A ’ ---(a. seio de uma solução de bicarbonato de potássio (100 ml), ?>* -ge e lavou-se com água (100 ml). 0 produto da filtração γ *

Sba ' Ofcfiltrou recrie “294-

talizou duas vezes no seio de tetrahidrofurano/álcool etílico, para se obter 2,8 g (31%) de um sólido branco; p.f. 248°-25O° C

Análise: Calculado para Cgg^QN^OBr: Bicontrado	C, 58,68; H, 4,48; N, 15,55 C, 58,58; H, 4,41; N, 15,51
Exemplo 245

2-(4-cloro-fenil )-M-/~4-dimetil-amino )fenil_/⁷—3H— imidazo-/^- 4,5-b _/-piridina-3-propanamida

Numa atmosfera de azoto, adicionou-se, gota a vota, |ΐ lentamente, cloreto de oxalilo (1,75 g; 0,0138 mole) a uma susit'·Λ pensão agitada e arrefecida (10 C) de ácido 2-(4-cloro-fenil )-3H-imidazo/~4,5-bJ7piridina-3-propanóico (4,0 g; 0,0133 mole) f

' em dlmetil*formamida anidra (20 ml). Formou-se um sólido amarelo. Agitou-se a suspensão, à temperatura ambiente, durante alguns minutos e depois adicionou-se uma solução de N, N-dimetilIB / : : -· / fenilèno-diamina (2,0 g; 0,0147 mole) em dimetilformamida (25 ml). A solução côr púrpura resultante agitou-se à temperatura “ambiente durante a noite numa atmosfera de azoto. Verteu-se a mistura reaccional em 150 ml de água e agitou-se à temperatura ambiente. Adicionou-se trietilamina (2,0 ml) até se obter o pH 8 e precipitou-um sólido . Recolheu-se o sólido por filtração, diaaolveu-se em álcool isopropílico quente, tratou-se com carii*í3 , vão vegetal e filtrou-se. A adição de água e o arrefecimento até & tempèratura ambiente originaram a formação de um sólido.

Recolheu-se o sólido por filtração e lavou-se com água, para se obter 1,1 g de sólido (20% de rendimento). A secagem sob vá cuo intenso à temperatura ambiente e depois a 80° C, originou

um sólido acinzentado; p.f. 216°-218°	C.
Análise: Calculado para CggHggNçOCl-^	c,	65,79; H,	5,28;
	N,	16,68
Encontrado :	c,	65,60; H,	5,38
	N,	16,49

Exemplo 246

5-<n.oro-2-(4-cloro-fenil)-N-metil-3H-imidazo/~4, 5-b_/piridina-

-3-acetamida

Fez-se o refluxo de uma solução de ácido 5-bloro-2-(4-cloro-fenil)-3H-imidazo/4,5-b_7-piridina-3-acético (5,0 g; 0,0155 mole) e l,l»-carbonil-di-imidazol (2,52 g; 0,0155 mole) em tetrahidrofurano seco (100 ml), durante 2 horas, numa atmos fera de azoto. Arrefeceu-se a solução até à temperatura ambien te e fez-se borbulhar uma corrente de azoto durante 30 minutos. Adicionou-se uma solução de metilamina em tetrahidrofurano (36 al de uma solução 2,95 M ·, 0,0932 mole) e agitou-se a suspensão, à temperatura ambiente, numa atmosfera de azoto, durante três dias. Evaporaram-se os dissolventes a pressão reduzida e o sóli do resultante triturou-se em água (100 ml), recolheu-se por filtração e lavou-se duas vezes com água, duas vezes com uma solução de hidróxido de potássio a 5% e duas vezes novamente com água. Dissolveu-se o sólido em álcool isopropílico quente, secou •iíN

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-se sobre pulfato de magnésio, tratou-se com carvão vegetal e fitIrou-seaindá a quente. Reduziu-se o volume do filtrado para metade do Beu volume original e adicionou-se éter isopropílico. Ao arrefeciir até à temperatura ambiente, precipitou um sólido que se recolheu por filtração, lavou-se com éter isopropílico e secou-se sob vácuo intenso a 60° C, para se obter 3,45 g (ren dimento de 66%) do composto em epígrafe; p.f. > 250° C.

Análise» Calculado para

Encontrado

01^12^001^	0,	53,75;	H,	3»	61;
	N,	16,71
• •	c,	53,83;	H,	3,	60;
	N,	16;76

Exemplo 247

5-ploro-2-(4-metil-fenil )-N-metil-3H-imidazo/4, 5-b _/piridina-3-acetamida

Arrefeceu-se uma massa de ácido 5-cloro-2-(4-metil-fenil )-3H-imidazo/~4,5-b _7-piridina-3-acético (2,8 g; 0,093 mole) em tetrahidrofurano (11,3 ml) e dimetilformamida (0,68 g; 0,0093 mole) com um banho de gelo, numa atmosfera de azoto. Adicionou-se, gota a gota, cloreto de tienilo (1,22 g; 0,0102 mole) à suspensão âgi^ada. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante vijlte minutos, arrefeceu-se a solução novaraente num banho de gelo e adicionou-se, gota a gota, uma solução de metilamina em tetrahidrofurano (21,5 ml de uma solução 2,59 M ;

0,056 mole). Agitou-se a suspensão, à temperatura ambiente, numa • - / :

atmosfera de azoto, durante 1 hora e depois eliminaram-se os dis solventes á pressão reduzida. Triturou-se o resíduo em água

(100 al) e o sólido resultante recolheu-se por filtração e lar· ’ vou-se trôs vezes com água. Dissolveu-se o sólido em álcool isopropílico quente, filtrou-se ainda a quente e levou-se até ao ponto de turvação com a adição de éter isopropílico. Ao arrefecer precipitou um sólido que se recolheu por filtração, la vou-se com éter isopropílico e secou-se sob vácuo intenso a 70°C, para se obter 1,86 g (64% de rendimento) do composto em epígrafe; p.f. > 250° C.

Análise: Calculado para C^gH^^N^OCl: C, 61,05; H, 4,80;

N, 17,80

Khcontrado : C, 61,01; H, 4,74;

N, 17,68

Exemplo 248 5-cloro-N,N-dimetil-2-(4-metil-fenil )-3H-imidazo/ 4,5-b /-piridina-3-acetamida

Arrefeceu-se uma massa de ácido 5-cloro-2-(4-metil-fenil)-3H-imidazo/'4,5-b_/-piridina-3-acético (2,8 g; 0,0093 mole) em tetrahidrofurano (11,3 ml) e dimetilformamida (0,68 g; 0,0093 mole), num banho de gelo, numa atmosfera de azoto. Adicionou-se, gota a gota, cloreto de tionilo (1,22 g; 0,0102 mole) à suspensão agitada. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 20 minutos, arrefeceu-se novamente a solução em um banho de gelo e adicionou-se, gota a gota, uma solução de dimetilamina em tetrahidrofurano (18,9 ml de uma solução 2,95 M; 0,056 mole). Agitou-se a suspensão à temperatura ambiente numa atmosfera de azoto durante uma hora e depois eliminaram-se os dissolventes a pressão reduzida. Triturou-se o resíduo em água (100 ml) e o sólido resultante recolheu-se por filtração e lavou-se três vezes com água. Dissolveu-se o sólido em álcool isopropílico quente, filtrou-se ainda a quente e levou-se até ao ponto de turvação com adição de água. Ao arrefecer precipitou um sólido que se recolheu por filtração, lavou-se com água e se_ cou-se sob vácuo intenso a 70° C, para se obter 2,17 g (71% de rendimento) do composto em epígrafe; p.f. 182°-185° C.

Análise: Calculado para: C-^yH^N^OCl: C, 62*10; H, 5,21;

N, 17, 04

Bicontrado : C, 61,70; H, 5,12;

N, 16,80

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-317-

PROCEDIMENTOS PARA OS ENSAIOS FARMACOLÓGICOS

ENSAIO DE RELAXAÇÃO MUSCULAR

O procedimento de ensaio fiável para indicar actividade de relaxação muscular positiva é o ensaio de Straub de in dução com morfina em caudas de ratos, descrito por G. D. Novak em DRDG DEVELOPMENT RESEARCH (2); 1982 383-386, com excepção de, em cada ensaio, se utilizarem oito animais nor grupo em vez de 10. 0 ensaio resume-se do modo seguinte: 0 fármaco de ensaio, o fármaco de referência e os produtos de controle que se vão a administrar preparam-se numa solução salina, numa suspensão aquosa de metilcelulose a 0,5% ou outra, consoante a solubilida de, numa concentração tal que o volume administrado seja de 10 ml/Kg. A dose inicial de rastreio do fármaco a ensaiar é normal mente de 100 mg/Kg. Administrou-se aos grupos de 8 ratos uma dose intraperitoneal (IP) de um composto ou substância veicular preparado(a) conforme atrás descrito. Decorridos 15 minutos, administrõu-se aos ratos sulfato de morfina, 60 mg/Eg, subcutàrneamente. Quinze minutos após a administração de morfina (isto é, 30 minutos após a administração do composto de ensaio), faz-se a avaliação de Straub para a cauda dos ratos, definida como a elevação da cauda, pelo menos 90°, a partir da horizontal. Po de determinar-se um valor ED^a partir de, pelo menos, três doses espaçadas logaritmicamente pelo método de Litchfield e Wilooxon (1949), PHARMACOL. EXP. THER. 96;μ99-113. A título ilustrativo, alguns dos vários compostos activos idênticos aos que se prepararam nos exemplos 47, 48, 56, 90, 243 e 246 apresen taram valêres de Εϋ^θ compreendidos entre 1-10 mg/Kg no seguin te ensaio de caudas de Straub.

ENSAIO ANSIOLÍTICO procedimento para um ensaio fiável para indicar uma resposta ansiolítica positiva, consite numa modificação do En- saio de Conflito de Vogel, baseado na supressão da vontade de beber induzida nas ratazanas por choque eléctrico, descrito por J.B. Vogel e outros em PSYCHOHíARMACOIjOGY 21; (1971)pul-7 . 0 !jií ' ' μ procedimento utilizado é o seguinte: Os compostos para o ensaio de referência e de controle administraram-se intraperitonialmente em uma solução salina fisiológica , como uma solução aquosa de metilcelulose a 0,5% ou outra, consoante a solubilidade e numa concentração tal que o volume administrado seja de 5 mg/Kg. A dose de rastreio inicial do composto de ensaio é normalmente de 100,0 mg/Kg.

Antes da administração das doses, engaiolam-se as ratazanas à razão de 2 por gaiola e suprime-se o fornecimento de água durante 48 horas. Depois reagrupam-se as ratazanas aleatoriamente em grupo de 5 para tratamento. 0 aliménto está disponí^ vel ad libitum. Trinta minutos após a administração das doses, coloca-se cada ratazana individualmente numa gaiola de plástico medindo 18 cm de largura, 13 cm de altura e 29,5 cm de comprimento e equipada com um chão em rede de aço inoxidável. Cobre-se a gaiola com uma tampa de plástico com buracos para facilitar a introdução de uma garrafa de água (tubo de plástico de

ml) coai uma rolha de borracha e com um tubo metálico para ' . A - .!

beber. Iága-se um circuito Drinkometer (Omniteck Electronics,

Ino. 3000 Corto na Boad, Columbus, Ohio 43204 )entreotubo de béber-e o chfedõaçptífepámento de modo a que a ratazana completa o circui to sempre que lambe o tubo. 0 procedimento consiste em permitir que a ratazana descubra o tubo de beber e complete 20 lambidelas (conforme observado pela leitura do Drinkometer digital) antes de se iniciar a sessão experimental. As ratazanas que não atinjam este critério são eliminadas. Inicia-se uma sessão experimental de três minutos com um choque de 0,25 mA à 20* lambidela í

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As ratazanas que continuam a beber sofrerão um choque a intervalos sucessivos durante a sessão de 20 lambidelas. 0 número experimental regista-se do total de choques modo seguinte:

nS total de lambidelas + 1 = n^ total de choques

A análise estatística processa-se pelo ensaio de comparação dos múltiplos de Dunn descrito por 0,J. Dunn (1964) TECHNOMETRICS 6(3): 241-52. 0 número médio de choques sofri-φροΓ cada grupo de controle compara-se com o número correspon dente de cada grugpo tratado com o fármaco. Considera-se significativo para P( 0,1. Quanto mais elevado for o número de choques comparado com o grupo de controle, mais activo é o compos to. Por conseguinte, os compostos activos podem ser ensaiados ratazanas para um determinado nível de dosagem e utilizaram-se ratazanas como elemento de controle. De modo ilustrativo, al-

guns dos qompostos mais activos como os dos exemplos 47, 65, 74, 82, 86, 88, 246, 247 e 248 apresentam actividade significativa no seguinte ensaio de Vogel utilizando doses de 10 mg/Kg.

Determinou-se a actividade anti-convulsiva dos compos tos de Fórmula geral I, utilizando estímulos químicos ou elétri cos conforme se indica a seguir:

Estímulo químico com metrazol (Método cLa suinicultura)

Fixaram-se aleatoriamente grupos de 8 fêmeas de rato adultas, segundo grupos de dosagem de acordo com 0 método de Steel, R.C.D., e Torrie, J.H. (1960) descrito em

-‘u, /·. *’ ·’ “Principies and Procedures of Statistics, Moffraw-Hill Book Company, Inc., pp 99-100, pp 428-31. Identificou-se cada rato com um código de cor na sua cauda. Os compostos de ensaio administraram-se como soluções ou suspensões aquosas de 10 ml/Kg de peso do corpo do rato, em metilcelulose a 0,5% quinze mieutos após a preparação da suspensão. Preparou-se Metrazole $ (pentilenotetrazol) sob a forma de uma solução sali, na fisiológica. Os ratos não foram alimentados antes do ensaio. Ensaiaram-se 8 ratos para cada nível de dosagem.

Cada rato recebeu uma dose do fármaco ensaiado (normal mente 100 mg/Kg para rastreio ) numa suspensão aquosa a 5% de me, til-celulose ou no composto de controle (apenas suspensão aquosa a 5% de metil-celulose intraperitonialmente. Depois administrou-se Metrazole @ (80 mg/Kg S. C. ) numa prega da pele por

trás do pescoço? isto é decorrida 1/2 hora administrou-se o composto de controle ou o composto de ensaio. As injecções administraram-se com uma seringa de tuberculina, em vidro, de 1 ml, com agulha hipodérmica de dimensão apropriada (calibre 27 para as soluções; calibre 23 para as suspensões). Todas as injecções sé deram em volumes de 10 ml/Kg de peso de corpo do rato. Observou-se cada rato durante 30 minutos após a injecção dè Metrazole (§1 Define-se como protecção a ausência de observação de ubií linear de convulsão nos animais (uma ocorrência simples àe espasmos clónicos com uma duração de pelo menos 5 segundos). Os dados anti-convulsivos tabelaram-se como protecção percentual, isto é,

N^ô de ratos protegidos x 100

N² de ratos ensaiados

Os valores ED^q , os limites de confiança a 95% e a proporção de potência podem determinar-se pelo processo baseado em computador atribuído a Finney, D. J. (1964) Statistical Method in Biological Assay, 28 edição, New York, Hefner Publishing Oo. De modo ilustrativo, alguns dos compostos mais activos como os dos exemplos 30, 48,5^242,243,²46, 247 e 248, apresentam valores ED^q compreendidos entre 1-10 mg/Kg no anterior ensaio tyetrazol .

ESTÍW10 ELECTRICO

Administrou-se, intraperitonialmente, o fármaco de en saio a ÍÔrçeas de rato adultas, em grupos de 8 animais (usualmen te utilizoíi-se 100 ml/Kg para o rastreio inicial) utilizando uma

substância veicular líquida, normalmente uma solução salina fisiológica ou água. Os animais foram estimulados electricamente colocando eléctrodos de latão nas cómeas e aplicando um estímu lo eléctrico (.60 Hz, largura do impulso de 5 ms, intensidade de 34 mA) durante 0,2 segundos utilizando um Grass Stimulator ®, uma fonte de alimentação de corrente constante e um Hunter Timer (g) ”. A ausência de convulsões tónicas ao cessarem os estímulos registou-se como característica de protecção no respecti vo animal. Determinou-se o número de animais protegidos de convulsões tónicas para uma determinada dose de fármaco ensaiado. Os valores os limites de confiança a 95% e a proporção de potência detertninaram-se pelo método J. T. Litchfield e F. Wilcoxon; *J. PHARMACOL. EXP. THER1’ 96, 1949; Ρ. 99-113. De modo ilustrativo, alguns dos vários compostos mais activos como os dos exemplos 47, 48, 56, 90 e 243 apresenta -valores de compreendidos entre cerca de 2-15 mg/Kg.

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

Os processos para tratar a ansiedade, a tensão muscular e os espasmos dos mamíferos processaram-se melhor administrando, como ingredientes activos de uma composição farmacêuti ca, pelo menos um dos compostos de Fórmula geral I em associação com um exoipiente ou veículo farmacêutico. Deste modo os compos tos apresentam-se em composições terapêuticas adequadas para administração oral, rectal, parentérica, sub-cutânea, intramuscular, intraperitonial ou intravenosa. Assim, por exemplo, a composição para administração oral pode assumir a forma de eli-

xires, cápsulas, comprimidos ou compridos revestidos contendo veículos normalmente utilizados nas especialidades farmacêuti·*· cas. Os ekcipientes adequados para a preparação de comprimidos englobam lactose, amidos de batata e de milho, talco, gelatina, ácidos esteárico e silícico, estearato de magnésio e polivinil-pirrolidona.

T&ra administração parentérica, a substância veicular pode ser óonstituida por um líquido esterilizado, parentéricamen te aceitável, por exemplo, água ou óleo de amendoim contido em ampolas.

Bn composições para administração rectal, o veículo pode ser constituído por uma base para supositórios, por exemplo, manteiga de cacau ou um glicérido.

As composições formulatm--—se vantajosamente como doses unitárias, estando cada unidade adaptada para proporcionar uma dose fixa de ingredientes activos. Os comprimidos, os comprimidos revestidos, cápsulas, ampolas e supositórios são exemplos de formas de dosagem preferenciais, de acordo com a presente invenção. Apenas se torna necessário que o ingrediente activo constitui uma quantidade eficaz, isto é, que a dosagem eficaz adequada seja consistente com a forma de dosagem utilizada. As dosagens individuais exsctes bswcen© ascbsee diárias, serão determina das, evidentemente, de acordo com os princípios médicos normali zados, sob a direcção de um médico ou de um veterinário.

Os ensaios em animais sugerem que os compostos mais activos de Fórmula geral I serão eficazes nas pessoas para efei tos de relaxação muscular em doses diárias compreendidas entre 1 e 20 mg/Kg de peso do corpo. Deste modo, um composto activo

idêntico ao do exemplo 243 pode ser administrado com eficácia para o controle de espasmos musculares sob a forma de doses unitárias, numa pessoa adulta, numa quantidade compreendida en tre 75-200 mg,uma ou duas vezes por dia.

Os ensaios em animais sugerem que os compostos mais actives de Fórmula geral I, idênticos aos referidos no ensaio de Vogel, serão eficazes nas pessoas para alívio da ansiedade em quantidades compreendidas entre 4 e 40 mg, administradas uma ou duas vezes por dia.

Os compostos de Fórmula geral I possuem propriedades anti-convulsivas conforme se conclui pela sua actividade contra as ponvuls&es provocadas pelos estímulos eléctricos ou químicos. Os dados sobre os ensaios em animais sugerem que os compostos mais activos de Fórmula geral I, tais como os referidos anterior mente para as experiências de choques eléctricos, possuem uma actividade anti-convulsiva compreendida entre 1,5 e 10 vezes a do fenobarbital. Os dados relativos aos ensaios em animais sugerem que os compostos activos de Fórmula geral I, tais como os referidos anteriormente para o estímulo químico eom metrazol, possuem actividade anti-convulsiva compreendida entre 10 e 100 vezes a do ácido valpróico. Os compostos mais activos de Fórmula geral I estão .concebidos para serem eficazes em todos os tipos de epilépsia tanto no grande mal como no pequeno mal e ainda nas convulsSes. Por exemplo, para o tratamento de epilepsia administra»-—se doses diárias orais de cerca de 2-75 mg de agente activo, 3 vezes por dia.

Os ingredientes activos da presente invenção podem combinar-se com outros agentes farmacologicamente activos, con-

-3₂£~

forme anteriormente referido, ou com tampões, anti-ácidos ou equivalentes, para administração. A proporção de agente activo na composição pode variar largamente.

CÁPSULAS

Prepararam-se cápsulas com 5 mg, 25 mg e 50 mg de ingrediente activo por cápsula; com quantidades mais elevadas de ii;

:.i;

ingrediente pode reduzir-se a quantidade de lactose.

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Wistura típica para encapsulação Mg. por Cápsula \ 7 ‘ '

Ingrediente activo	5.0
Lactose	296.7
Amido	129.0
Estearato de magnésio	4.3

435.0 mg ingrediente activo escolhido mistura-se uniformemente com lactose, amido e estearato de magnésio e coloca-se a mistura em cápsulas.

Qutras formulações para cápsulas contêm, de preferência, uaã ·άο>β.’ΐ·&ί8'elevada de ingrediente activo e sSo^y constituídas d©'»òdi&seguint e:

Ingredientes	100 mg por cápsula	250 mg por cápsula	500 mg por cápsula
Ingredinete activo	100.0	. 250.0	500o 0
lactose	231.5	126.5	31.1
Amido	99.2	54.2	13o 4
Bstearato de magnésio	4.3	4.3	5o5
Tctsl, mg	435.0	435.0	550o0

COMPRIMIDOS

A formulação seguinte é típica de um comprimido conten do 5,0 mg de ingrediente activo. A formulação pode utilizar-se para outros valores de ingrediente activo ajustando o peso do fosfato de dicálcio.

Ingredientes mg por pastilha

(1) Ingrediente activo (2) Amido de cereal	5.0 13.6
(3) Amido de cereal (pasta)	3.4
(4) lactose	79.2
(5) Fosfato dicálcio	68.0
(6) Bstearato cálcio	0.9

Total

170.1 mg

Mistura-se uniformem ente 1, 2, 4 e 5. Prépara-se 3 na forma de uma pasta a 10% em água. Faz-se a granulação da mistura com a pasta de amido e faz-se passar a massa húmida através de um crivo de malha n² 8. Seca-se a granulação húmida e faz-se passar através de um crivo de malha n² 12. Os grânulos secos misturam- se com estearato de cálcio e comprimem-se.

Para outras formulações, os comprimidos contêm, de preferência, uma dosagem mais elevada de ingrediente activo con forme se indica a seguir:

Estilhas de 50 mg

Ingredientes	mg por pastilha
Ingrediente activo	50.0
lactose	90.0
Amido de cereal	58.0
Estearato de magnésio	2.0
Total	200.0

Mistura-se uniformemente o ingrediente activo, a lacto. se e o amido de cereal. Faz-se a granulação da mistura utilizando água como meio de granulação. Fazem-se passar os grânulos húmidos por um crivo de malha n² 8 e secam-se a 140°-160° Fahrenheit (60 a 72° C) durante a noite. Fazem-se passar os grâ nulos secos através de um crivo de malha n² 10 e mistura-se com a quantidade adequada de estearato de cálcio e depois converte-se esta mistura em comprimidos,numa prensa adequada para compri —JiO~

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midos.

Há diversas modificações e produtos equivalentes que são evidentes para os especialistas na matéria e podem fazer-se relativamente aos compostos, aos métodos, processos e composições farmacêuticas da presente invenção sem fugir do âmbito do setl espírito e objectivos; pelo que deve subentender-se que a prêsente invenção apenas ficará limitada pelas reivindicações anexas· s

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Claims (2)

1. REIVINDICAÇÕES

   1Processo para a preparação de compostos de fórmula geral nflt qual:

   A representa um anel heterocíclico que possui dois dos i

   sèus átomos de carbono ligados mutuamente com a parte imidazo, escolhido no grupo constituído porpiridina em qualquer das suas quatro posições em que o azoto não está ligado à parte imidazo e substituído por um ou dois radicais

   2 no ãtomo de carbono não ligado â parte imidazo soleccionados no grupo constituído por átomos de hidrogénio ou de halogéneo ou grupos alquilo inferior, hidroxi, alcóxi inferior, di-(alquil inferior)-amino ou nitro;

   n representa um número compreendido entre 1 e 3;

   átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo

   Ar representa:

   1-3 (Ν)-/ (Y) ou

   4-ilo) (Piridin-2, 3

   B representa um grupo carbonilo, tioxo-metilo ou hidroxi-metileno;

   W representa:

   hidrogénio, alquilo inferior, (Y)^j-fenilo, (Y)^-fenil-alquilo inferior,

   -0R₁, -0M, -O(CH₂)_p-OH,

   -NR₂(CH₂)_pCOOR₁, -nr₂(ch₂) ορ_ί ,

   -W₂ (CH₂)_pCOOM,

   -8R₂í(CH₂)_pNHC(O)R₁), -»r₂(ch₂)_pq.

   -331-NR₂(CH₂)_pAR, em que Ar^ é escolhido no mesmo grupo que Ar,

   -NR₂(CH₂)_pNR₃R₄ em que R^ e R₂ representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, (Y)^-fenilo ou (Y)_₃~fenilalquilo inferior e e representam:

   alquilo inferior, alcenilo inferior, ciclo-alquilo, ciclo-alquil-alquilo inferior, (¥) ^^-fenilo, (Y) ₁_₃-fenil-alquilo inferior, (Y)₂~plrldin-2, 3 ou 4-ilo, ou

   R₃ e R^ quando considerados em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados podem formar um radical amino heterocíclico escolhido entre:

   azetidin-1-ilo, piridin-1-ilo, (alquil inferior)-piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo,

   4-R₅-piperazin-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, c^m a condição de quando B representar um grupo hidroxi->etileno, W se limitar sempre ao átomo de hidrogénio, ao

   -332- grupo alquilo inferior, (YJ^^fenilo ou (Y) _₃-fenil-alquilo inferior em que Y te® tea a significação anterior e ainda com a condição de que quando B representar um grupo tioxometilo, W seja diferente de (Y)|_2-fenilo, (Y) ^^-fenil-alquilo inferior, alquilo inferior, -OR^, -OM, -O(CH₂)p°R₁ ou hidrogénio;

   p representa um número compreendido entre 0-3;

   Si

   R$ representa um grupo alquilo inferior -C-OR^, alquilo inferior ou (Y) ^^-ίβηίΐο;

   Q representa:

   alquilo inferior llquilo /

   inferior t ..·?

   r

   N-alquilo

   N-alquilo inferior inferior r

   alquilo inferias e$ que Y representa sempre um átomo de hidrogénio, ou de halogéneo ou um grupo alcóxi inferior, alquilo inferior, trifluoro-metilo, ciano, nitro ou (di-alquil inferior)-amino;

   M representa um átomo de um metal aceitável em farmácia para a formação de um sal de ácido;

   dfs seus isómeros õpticos, dos seus óxidos representados por ---> 0 e dos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, incluindo hidratos e

   -333-

   SBis quaternários correspondentes, caracterizado pelo facto de compreender os passos seguintes r

   Passo 1-a: aquecimento de um composto de fórmula geral

   H 0 na qual x e y representam alternadamente um átomo de carbono ou de azoto;

   Ar representa:

   (pirid±n-2, 3 ou 4-ilo) n representa um número compreendido entre 1 e 3;

   Z representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um

   I grupo alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, (di-alquil inferior)-amino ou nitro;

   Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; „

   Ϊ

   B representa um grupo -j!- ou -C- ; e quando B repreo Ah senta um grupo ^w representa um radical qualquer susceptível de formar uma amida com B referido quando se b ·.

   i ^; .

   β* definiu W na fórmula geral I ou a partir de -OR^ em que R^ §e selecciona entre os radicais referidos guando se definiu a fórmula geral I com excepçao do quando B representar um grupo -C~ ÒH átomo de hidrogénio, e , W fica limitado a

   R_v cosi ou ’&φι dissolvente para se obter um composto de fórmula geral dos antes, significados defini- uma base no seio de um dissolvente adequado, um composto de fórmula geral geral halo-(CH) -B-W

   I ^{n R}6 qual B representa um grupo -Ç- ou na qual x, y, Ar e Z têm os significados definidos no passo 1-a, em sequência com os seguintes agentes a) e b) í

   Ϊ

   -c- e W, R, e n I ⁶

   OH têfri os significados definidos antes para a fórmula geral I

   -335- para se obter um composto de fórmula geral ♦

   na qual x e y representam alternadamente um átomo de carbon tem os significados definidos no ou de azoto e W, Rg, Z e antes na fórmula geral I;

   Passo 2: quando desejado ofcidação passos 1-aou 1-b escolhido entre fé de um composto preparado que possuem a fórmula os nos geral na qjpal A suas quatro posições;

   das representa um anel de piridina em qualquer

   Ar, Z, n e Rg têm os significados definidos antes e W representa um grupo alquilo inferior, fenilo, ou fenil-alquilo inferior, co® clorocromato de piridínio para se obter um composto de formula geral na qual A, Ar, Z,Rg, n e W têm os significados definidos ant$s neste passo;

   Passo 3: âesesterificação de um éster preparado nos Passos 1-a ou 1-b em uma solução básica aquosa para se obter um ácido de fórmula 'geral

   Passo 4: quando desejado, reacção de um composto ácido preparado

   F no Passo 3 com um dos seguintes reagentes a), b) ou c):

   í

   a) 1_f1•-carbonil-diimidazol,

   b) cloreto de oxalilo,

   c) cloroformato de etilo, seguido de reacção com uma amina de fórmula geral

   W'H na qual W representa:

   -N»₂(CH₂)_pCOOR_r

   -NR₂(CH₂) 0R_v

   -NR₂(CH₂)_pCOOM,

   -NR₂L(CH₂)_pNHC(O)R₁] ,

   -HR₂(CS₂) -Q,

   -NR₂(CH₂)_p-Ar_ir ou ((>2) p^NR3^R4 e ea que R^, R₂, R^, R^, Q, Ar^, p e M têm os significados definidos para a fórmula geral I, ' para se obter um composto de fórmula geral

   R

   I

   Z e Rg na qual A, Ar, n, têm os significados definidos antes e W tem o mesmo significado que tinha no composto inicial

   Passo 5: quando desejado, sulfuração de uma amida preparada no

   Passo 1-a, 1-b ou 4, em que B representa um forma uma amida para se obter uma tio-amida grupo —C— e B-W de formula geral na qual A, Ar, Z n e W têm os significados definidos antes neste passo;

   Passo 6: oxidação de qualquer dos compostos preparados nos Passos

   1-5 com ácido m-cloro-perbenzoico para se obter um composto oxidado de fórmula geral

   33Í compostos de fórmula de azoto;

   de hidrogénio ou de halogéneo que Y representa um átomo alquilo inferior, trifluoror u® grupo alcoxi inferior,

   -metilo, ciano, nitro ou (di-alquil inferior)-amino;

   -ê-QR, na qual A, Ar, antes para a fórmula geral I.

   B e W tem os significados definidos

   Processo para a preparação de n

   H 0 qual x e y representam alternadamente um átomo de carbono representa:

   Z representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, hidroxi, alcóxi inferior, (di-alquil inferior) -amino ou nitro;

   Rg apresenta um átomo inferior;

   de hidrogénio ou um grupo alquilo n representa um número compreendido entre 1 e 3; e s·..

   representa um grupo caracterisado alquilo inferior, pelo facto de se fazer reagir um composto de fórtaulá geral na qual têm os significados definidos antes, com. um agente redutor adequado, para converter um radical nitro num radical amino e, imediatamente a seguir, de se fazer reagir o produto aminado com um composto de fórmula geral

   ArC-Cl

   II na qual Ar tem os significados presença de uma amina terciária.

   definidos antes,

   3.*» Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

   340- na qual x e y representam alternadamente um átomo de carbono ou de azoto;

   Λτ representa:

   (piridin-2, 3 ou 4-ilo) ¥ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alcoxi inferior, alquilo inferior, trifluoro-metilo, ciano, nitro ou (di-alquil inferior)-amino;

   Z representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, (di-alquil inferior)-amino ou nitro;

   n representa um número compreendido entre 1 e 3;

   OH

   B representa um grupo -C(O)- ou -^H- , e quando B representar um grupo -C(0)-, W representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, (Y)_Ί_₃-ίθηϊ1ο, (Y)_₃-fenil-alquilo inferior, -OR^, -0M, -O(CH₂)p-OH,

   -W₂(CH₂)_pCOOR₁ ,

   -NM₂(CH₂)_pOR₁, íjh· ar··

   -KR₂(CH₂)_pCOOM,

   -NR₂[(CH₂)_pNHC(O)R₁], -NR₂(CH₂)_pQ,

   -NR₂(CH₂)_pAr₁ em que Ar₁ representa o mesmo grupo que Ar, f ou

   -m₂(CH₂)_pNR₃R₄, sA

   Ik;

   em que R^ e R₂ representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, (Y) ^-fenilo ou Y^_₃-fenil-alquilo inferior,

   Rg e representam: hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo inferior, clclo-alquilo, cíclo-alquil-alquilo inferior (Y) ^_₃~fenilo, (Y) ₂-piridin-2,3, ou 4-ilo, (Y)^-fenil-alquilo inferior, ou R^ e R^ quando considerados em conjunto com o átomo de azoto adjacente podem formar um radical amino heterocíclics seleccionado entre: piperidin-1-ilo, (alquil inferior)-piperidin-1-ilo,

   -342- 'i morfoÍin-4-ilo,

   4-Rg-piperazin-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, e quando B representar um grupo -^H-, W representa um OH átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, (Y)^_₃-fenilo ou (Y)^^-fenil-alquilo inferior;

   p representa um número

   Rte representa um grupo

   -^-alquilo inferior ou

   Q representa:

   compreendido entre 0 e 3;

   alquilo inferior, -C-OR^ , (Y) ₃-fenilo;

   N-alquilo inferior

   N-alquilo inferior inferior alquilo inferior e M representa um átomo de um metal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico;

   dos isõmeros õpticos e dos seus sais quaternários aceitáveis em farmácia, dratos, de adição incluindo de ácido e sais os respectivos hicaracterizado pelo facto de se fazer geral reagir um composto de fórmula

   A;

   (Z)

   -343- íS g'·· na qual A representa um anel de piridina em qualquer das sus® quatro posições e Ar e Z têm os significados defini>·· dos antes, em sequência com:

   1) uma base no seio de um dissolvente adequado,
2. 2) um composto de fórmula geral halo-(ÇH)_n“B-W •6 na qual B, W, n e tem os significados definidos antes.

   4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 5-cloro-2-(4-cloro-fenil)-N-metil-3-imidazo[ 4,5-b Jpiridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   ' A:

   5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação âa 5-cloro-2-(4-metil-fenil)-N-metil-3H-imidazo[ 4,5-b]piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de ' A .¾ A A vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 5-cloro-N,N-dimetil-2-(4-metil-fenil)-3H-imidazo[4,5-bJ* piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de

   7 A

   Vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   -3447-

   7,- 'Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 2-(4-cloro-2-piridinil)-3H-imidazo[ 4,5-b]piridina- 3-acético ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos • í iniciais correspondentemente substituídos.

   8.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 2-(4-cloro-fenil)-3H-imidazo[ 4,5-b ]piridina-3-

   N*

   -acético ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêu tico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   9,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração do ácido 2-(2-cloro-fenil)-3H-imidazo[ 4,5-b ]piridina-3-acético ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   10.^· Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração do ácido 2-(3-cloro-fenil)-3H-imidazo[ 4,5-b ]piridina-3-acético ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   11.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre- paração do ácido 2-[3-fluoro-fenil]-3H-imidazo[ 4,5-b jpiridina-3-acétiço ou de um seu sal aceitavel sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   12, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação âo ácido 2-[4-bromo-fenil]-3H-imidazo[ 4,5-b ]piridina-3-acêtico ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais qorrespondentemente substituídos.

   13. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 2-(4—fluoro-fenil)-3H-imidazo[ 4,5-b ]piridina-3-

   -acêtico ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   1|.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 2-(3-bromo-fenil)-3H-imidazo[ 4,5-b ]piridina-3-acêtico ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   15.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 2-(2-piridinil)-3H-imidazo[ 4,5-b ]piridina-3-346-

   -acético ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   16, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação lo acido 2-(3-(trifluoro-metil)fenil)-3H-imidazo[ 4,5-blpiridina-3-acético ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   17, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do acido 2-(4-(trifluoro-metil)fenil)-3H-imidazo[ 4,5-b]pÍridina-3-acético ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   18, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-3H-imidazo[ 4,5-b Jpiridina-3-acêtico ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   13.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 2-(4-metoxi-fenil)-3H-imidazo[ 4,5-b ]piridina-3-acético ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farma- cèutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos ini. : ^L ciais correspondentemente substituídos.

   20.* Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação d© ácido 2-(4-cloro-fenil)-3H-imidazo[ 4,5-b ]piridina-3i i á,

   -propanoico ou de um seu sal aceitável sob o ponto cêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem de vista farmacompostos ini ciais cor^espondentemente substituídos.

   21.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 2-(4-cloro-fenil)-1H-imidazo[ 4,5-b ]piridina-1-acêtico ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos ini- ^: ' í^; ciais correspondentemente substituídos.

   22,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 2-(5-bromo-2-furanil)-3H-imidazo[ 4,5-b Jpiridina-3-acético ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto se de utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   23.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pregeração ¢0 ácido 2-(4-nitro-fenil)-3H-imidazo [ 4,5-b ]piridina-3-acêtico ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farma- ceutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos ini- ciais correspondentemente substitutídos.

   24. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ãcido (S)-2-(4-cloro-fenil-c£-metil-3H-imidazo[ 4,5-b ] pÍridina-3-acêtico ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   * f ,’I|

   25, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do éster etílico do ácido 2-fenil-3H-imidazo[ 4,5-b Jpiriâina-3-acético ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   26.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-fenil-3H-imidazo[ 4,5-b lpiridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelp facto de se utilizarem compostos iniciais corresponi·' dentemente substituídos.

   27.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(2-piridinil)-3H-imidazo[ 4,5-b ]piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   28.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prem· paração do éster etílico do ácido 2-(2-piridinil)-3H-imidazo β·... ’ [ 4,5-b Jpiridina-3-acético ou de um seu sal aceitável sob o poni to de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utiliza?' ·; rem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   - ^!

   29.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre- |í7. ../ ? 7. n paração do éster etílico do ácido 2-(4-cloro-2-piridinil)-3H-imidazof 4,5-b }piridina-3-acético ou de um seu sal aceitável >....... i,· sob o ponto de vista s/B' . utilizarem compostos farmacêutico, caracterizado pelo facto de se iniciais correspondentemente substituídos.

   |;7

   30,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do éster etílico do ácido 2-(3-cloro-fenil)-3H-imidazo [ 4,5-b )piridina-3-acético ou de um seu sal aceitável sob o pont๠7¾ ’ B de Vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   31:.- Processo de acordo com a reivindicação 1 , para a preparação do éster etílico do ácido 2-(4-cloro-fenil)-3H-imidazo ( 4,5-b ;Jpiridina-3-acético ou de um seu sal aceitável sob o pon: : 7Í to de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de facto de se

   Β B '

   Utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   32.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre7/ paração do éster etílico do ácido 2-(4-metoxi-fenil)-3H-imidazo ( 4,5-b lpiridina-3-acêtico ou de ura seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   li.:

   33.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do éster etílico do ácido 2-(2-cloro-fenil)-3H-imidazo [ 4,5-b ]piridina-3-acético ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   34.** Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do éster etílico do ácido 2-(2-metoxi-fenil)-3H-imidazo I 4,5-b ]piridina-3-acético ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se uti-

   35.— Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-.(4-cloro-2-piridinil)-3-[ 2-(4-metil-1-piperazinil)-2-oxo-etÍl ]-3H-imidazo[ 4,5-b Jpiridina ou de um seu sal aceitãvel sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   36.

   Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre

   -J3X- paracSo dá 2-(4-cloro-fenil)-3H-imidazo[ 4,5-b ]piridina-3-acetaBida ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   37.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração da 2-(2-cloro-fenil)-3H-imidazo[ 4,5-b ]piridina-3-acetamida ou d® um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corre spondent emente substituídos.

   38*- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(3-cloro-fenil)-3-[2-(4-metil-1-piperazinil)-2-oxo-etil]-3H-imidazo[ 4,5-b ]piridina ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   39, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(3-fluoro-fenil)-3-(2-(4-metil-1-piperazinil)-2-oxo-etií)-3H-imidazo[ 4,5-b ]piridina ou de um seu sal aceitável SOb o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   40. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepbração da 2-(4-fluoro-fenil)-3-[2-(4-metil-1-piperazinil)-2-

   -oxo-etil]-3H-imidazo[ 4,5-b Jpiridina ou de um seu sal aceitável farmacêutico, caracterizado pelo facto de se q sob o ponto de vista utilizarem compostos gk' jaL·* *

   c

   RF

   BflEpr

   BlÚ ¹

   41.- Processo iniciais correspondentemente substituídos.

   de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(4-cloro-fenil)-3-[2-(4-metil-1-piperazinil)-2sob o ponto de vista utilizarem compostos

   42.- Processo farmacêutico, caracterizado pelo facto de se iniciais correspondentemente substituídos.

   de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(4-bromo-fenil)-3-[2-(4-metil-1-piperazinil)-2-oxo-etilJ-3H-imidazo[ 4,5-b Jpiridina ou de um seu sal aceitável farmacêutico, caracterizado pelo facto de se

   Utilizarem compostos

   43.- Processo iniciais correspondentemente substituídos.

   de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(3-cloro-fenil)-3H-imidazo[ 4,5-b ]piridina-3-acetaJaida ou de ^:um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentBnente substituídos.

   44.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparaçSo do éster etílico do ácido 2-(4-cloro-fenil)-3H-imidazo ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utili zarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   4$.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do éster etílico do ácido 2-(3-bromo-fenil)-3H-imidazo í 4,5-b Jpiridina-3-acético ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utiliza-¹ rem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   Ix lí^:<

   IB

   ............. íX |x k

   X'/ ¢:

   fs:

   F

   ...

   KX x x ·

   Itx

   JF.

   46.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(4-cloro-fenil)-3-[2-(4-morfolinil)-2-oxo-etil]-3H-imidazol 4,5-b Jpiridina ou de um seu sal aceitável sob o ponto

   XX x^; _: de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   ^;í' X

   47.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(4-cloro-fenil)-N-I2-(dimetil-amino)etil]-3H-imiàa^o[ 4,5-b ]piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de utilizarem ' ;X vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre*paraçã© da

   2-(4-cloro-fenil)-N-(3-piridinil)-3H-imidazo[ 4,5-b )piridiha-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem

   -354compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   49. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação dá 2-(3-bromo-fenil)-3-[2-(4-metil-1-piperazinil)-2-oxo—etil]-3H*-imidazo[ 4,5-b Jpiridina ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   50. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(4-cloro-fenil)-3-[2-oxo-2-[4-(3-(trifluoro-metil)fenil]-1-piperazinil Jetil ]-3H-imidazo[ 4,5-b ]piridina ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizadO pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   51. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(4-cloro-fenil)-N-metil-3H-imidazo[ 4,5-b ]piridina-3-acetabida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   52. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(4-cloro-fenil)-N,N-dimetil-3H-imidazo[ 4,5-b Jpiridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   53,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre- paração do. cloridrato de 2-(4-cloro-fenil)-N,N-dimetil-3H-imidasoí 4,5-b |piridina-3-acetamida (1:1) ou de um seu sal aceitável farmacêutico, caracterizado pelo facto de se »ob o ponto de vista , utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   de acordo com a reivindicação 1, para a pre-

   54.- Processo ; r paração do éster etílico do ácido 2-(3-cloro-fenil)-3H-imidazo [ 4,5-b Jpiridina-3-propanõico ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarém compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   55.· Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação dó éster etílico do ácido 2-(2-cloro-fenil)-3H-imidazo ( 4_r5-b lpiridina-3-propanóico ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utili zarèm compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   56.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração éster 1,1-dimetil-etílico do ácido 2-(4-cloro-fenil)

   -imidazo[ 4,5-b ]piridina-3-acético ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizaram compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   iíí

   57,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração da 2-(4-cloro-fenil)-3H-imidazo[ 4,5-b ]piridina-3-etano-tio-amida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farma cêutiCO, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   58.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do éster metílico do ácido 2-(4-cloro-fenil)-3H-imidazo / [ 4,5-b ]|>iridina-3-acêtico ou de um seu sal aceitávél sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondeutemente substituídos.

   59.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração do éster 1-metil-etílico do ácido 2-(4-cloro-fenil)-3H-imidazo[ 4,5-b ]piridina-3-acético ou de um seu sal aceitável farmacêutico, caracterizado pelo facto de se sob o ponto de vista utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre·

   N,N-dimetil-2-[4-(trifluoro-metil)fenil]-3H-imidazo paração da í 4,5-b )piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se uti-

   61.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre

   351 paraçao da 3—[2—(4-metil-1-piperazinil)-2-oxo-etil]-2-(2-piridinil) -3H-iatí.dazo [ 4,5-b jpiridina ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos Iniciais correspondentemente substituídos.

   62. - Processo de acordo cora a reivindicação 1, para a preparação do éster metílico do ácido 2-(2-piridinil)-3H-imidazo [ 4,5-b ]piridina-3-acético ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   -Λ f-A

   63. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da N,N-dimetil-2-[3-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo

   I 4,5-b ]piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   64. - Processo de acordo coro a reivindicação 1, para a preparação da N-metil-2-(2-piridinil)-3H-imidazo[ 4,5-b ]piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   65i- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do éster 1,1-dimetil-etílico do ácido 2-(2-piridinil)sy··· - , , sob o ponto de vista utilizarem tecompostos

   Processo g· a :

   sa li k

   A:' ;

   |A>rs

   -3H-imidazo[ 4,5-b ]piridina-3-acético ou de um seu sal aceitável farmacêutico, caracterizado pelo facto de se iniciais correspondentemente substituídos.

   de acordo com a reivindicação 1, para a preparação 6a 2-(4-cloro-fenil)-N,N-dipropil-3H-imidazo[ 4,5-b ]pirldina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos Iniciais correspondentemente substituídos.

   67*- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(3-cloro-fenil)-N-metil-3H-imidazo[ 4,5-b Jpiridina-3-acetaàida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos Iniciais correspondentemente substituídos.

   68, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(4-cloro-fenil)-N,N-dietil-3H-imidazo[ 4,5-b Jpiridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   69. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(4-cloro-fenil)-N-(1-metil-etil)-3H-imidazo[ 4,5-b ] piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   70.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2- (4-cloro-fenil) -N-(1 -etil-3-piperidinil)-3H-imidazo[ 4_r5-b )piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o , ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   71.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 1-[2-(4-cloro-fenil)-1H-imidazo[ 4,5-b ]piridin-1-ilj-2-propandna ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   72.» Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do éster etílico de N-[[2-(4-cloro-fenil)-3H-imidazo [ 4,5-b ]piridin-3-il]acetil]glicina ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista utilizar^j compostos

   73.· Processo farmacêutico, caracterizado pelo facto de se iniciais correspondentemente substituídos.

   de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(4-cloro-fenil)-N-propil-3H-imidazo[ 4,5-b ]piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   74. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do éster etílico de N-[[2-(3-cloro-fenil)-3H-imidazo í 4,5-b ]piridin-3-il]acetiljglicina ou de um seu sal aceitável

   Φ sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se Utilizaíem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   |,s

   75. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(4-cloro-fenil)-N-[(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-3H-imidazol 4,5-b ]piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável farmacêutico, caracterizado pelo facto de se iniciais correspondentemente substituídos.

   sob o ponto de vista utilizarem compostos

   76.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a .preparação da N-[I2-(4-cloro-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-ilI acetil]glicina ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêitico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos . ./7 iniciai! correspondentemente substituídos.

   77,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre« ·:·3.

   paração da 2-(cloro-fenil)-N-fenil-3H-imidazo[ 4,5-b Jpiridina-3-acet^mida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   / Λ|ί

   -361

   78.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(4-cloro-fenil)-N-(1-etil-3-pirrolidinil)-3H-imidazot 4,5-b Jpiridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob lizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   79.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação dô éster etílico do ácido 4-[[[-2-(4-cloro-fenil)-3H-imi-

   4,5Í-b Jpiridin-3-il] acetil] amino]butanóico ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente os.

   80.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(3-cloro-fenil)-N-(3-piridinil)-3H-imidazo (4,5-b) piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   81Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração da 2-(3-cloro-fenil)-N-[3-(dimetil-amino)propil]-3H-imldazot 4,5-b )piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   , 82*- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 3- (3-cloro-fenil)-N-(1-etil-2-pirrolidinil-metil)-3HB . ;7

   -imidazo[ 4,5-b ]piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de

   Se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   7/7. A

   83. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre- .paração da 2- (3-cloro-fenil) -N- (1 -etil-3-piperadinil)-3H-imidazo £ 4,5-b Jpiridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   'e .

   84, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre- * 1 paração da 2-(3-cloro-fenil)-N-[4-(dimetil-amino)fenil]-3H-iziidazo£ 4,5-b ]piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. //

   85.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(4-cloro-fenil)-N-[2-(1-piperidinil)etil]-3H-imi-dazo£ 4,5-b ]piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   171 ; -7

   A? ‘

   -363-

   86,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação φ 2-(4-cloro-fenil)-N-[3-(dimetil-amino)propil]-3H-imidazo[ ,.4,^-b }piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob O ponto φ vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   87.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da N-[2-(acetil-amino)etil]-2-(4-cloro-fenil)-3H-imidazo[ 4,5-^ ]piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem ccàpostos iniciais correspondentemente substituídos.

   88. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do éster etílico do ácido 4-[[[2-(3-cloro-fenil)-3H-imidazoí 4,5-b ]piridin-3-il]acetil]amino]butanóico ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de.se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   89. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(3-cloro-fenil)-N-(2-(dimetil-amino)etil)-3H-imi- ‘ ;!· dazof 4,5-b ]piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   90.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre-364 paração da 2-(3-cloro-fenil)-3-[2-oxo-2-(1-piperadinil)etil]-3H-imidazof 4,5-b Jpiridina ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   91»- F^rocesso 8e ^acor8o com a reivindicação 1, para a prepaação da 2-(4-bromo-fenil)-N,N-dimetil-3H-imidazo[ 4,5-b Jpiridia-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   92.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(4 -cloro-fenil)-N-(2-propenil)-3H-imidazo[ 4,5-b ] íiridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de

   Vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   93.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre; paração do éster etílico do ácido [4,5hb]piridina-3-acético ou de um seu vista farmacêutico, caracterizado

   2-(4-bromo-fenil)-3H-imidazo sal aceitável sob o ponto de pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   94.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre-365-

   ífr Ir

   F paração da 2-(4-bromo-fenil)-N-metil-3H-imidazo[ 4,5-b jpiridinaBf:;;:-í

   k. -3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farB$· t macêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos

   Γ* iniciais correspondentemente substituídos.

   95,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação doácido 4-[ [[2-(4-cloro-fenil)-3H-imidazo[ 4,5-b ]piridin

   -3-11)acetil]amino]butanóico ou de um seu sal aceitável sob o : ϊ· ®Φ·^;· ~

   L. ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utili7 zarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   L· 96.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepaBB ração da 2-(4-cloro-fenil)-3-[2-oxo-2-(1-piperidinil)etil]-3H-imidazo [ 4,5-b Ipiridina ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se £'· compostos iniciais correspondentemente substituídos. et';..·;-⁷

   97.- Processo de acordo com a reivindicação 1, utilizarem para a pre7 paração da 2-(4-cloro-fenil)-N-(fenil-metil)-3H-imidazo[ 4,5-b ] Γ ' piridina-3-acetamida ou deumseu sal aceitável sob o ponto de vista

   - - *· farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   Pf·'·

   98.-* Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre-

   K paração da 2-(4-cloro-fenil)-N-ciclopropil-3H-imidazo[ 4,5-b ]pi 7 -7 7 ' sa aceitável sob o ponto de visfacto de se utilizarem comsubstituídos.

   99.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre

   BB ridina-3-acatamida ou de um seu sal , ta farmacêutico, caracterizado pelo tò 7 _s_, postos iniciais correspondentemente

   F f

   paração da 2-(4-cloro-fenil)-3-[2-oxo-2-(1-pirrolidinil)etil]^.*-3H-imidazo[ 4,5-b Jpiridina ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vieta farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   fc¹

   100.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre- gl· paração da 2-(4-bromo-fenil)-N-(1-etil-3-pirrolidinil)-3H-imiday Λ'zo[ 4,5-b lpiridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utiι ι

   ·ΐ| lizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   101.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre· paração da 2-(4-bromo-fenil)-N-(2-(1-piperidinil)etil)-3H-imidazol 4,5-b lpiridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   102.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração da 2-(4-bromo-fenil)-N-(1-etíl-3-piperidinil)-3H-imidazo [4,5-b )piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o 'i de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto se se compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   103.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para utilia preponto y?·;.' zarem

   W ;;

   b

   B paração da M-([2-(3-cloro-fenil)-3H-imidazo[ 4,5-b ]piridin-3“n ¹

   -11)acetiljglicina ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista ' farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos / iniciais cof-respondentemente substituídos.

   ife..· |iiM ·

   104.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(4-cloro-fenil)-N-(2-piridinil)-3H-imidazo[ 4,5-b ]

   Ijto. u· piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de ^r '* vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   105.·* Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(4-cloro-fenil)-N-ciclopentil-3H-imidazo[ 4,5-b ]piRn' '' ' ' ' ’ ridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   106.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre- da 2-(4-cloro-feni 1 -N-(ciclo-propil-metil)-3H-imidazo [ 4,5-b lplridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o

   Mn ’ ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utili

   -368_τ

   Sarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   107. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(4-cloro-fenil)-N-ciclo-hexil-3H-imidazo[ 4,5-b ]piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   108. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre'1?

   paraçao da 2-(3-cloro-fenil)-N-(1-etil-3-pirrolidinil)-3H-imidazo{ 4,5-b ]piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de v|sta farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   109. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre- '1 paração da 2-(4-bromo-fenil)-N-[2-(dimetil-amino)etil]-3H-imidazo í 4,5-b lpiridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   110. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(3-cloro-fenil)-N-fenil-3H-imidazo[ 4,5-b jpiridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   111Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação. d$ N-(2-cloro-fenil)-2-(4-cloro-fenil)-3H-imidazo[ 4,5-b] piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem ecjR^OBtos iniciais correspondentemente substituídos.

   112·- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(3-cloro-fenil)-N-[2-(1-piperidinil)etil]-3H-imidazo[ 4,5-b ]piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se uti A _: lizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   113.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre. .. .K paração da 2- (4-bromo-f enil) -3- [2-oxo-2-( 1 -piperidinil) etil]-3H-ímidazof 4,5-b ]piridina ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   114,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração da 2-(4-cloro-fenil)-N-metil-N-(fenil-metil)-3H-imidazo [ 4,5-b |piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizares cempostol iniciais correspondentemente substituídos.

   Λ- - -í

   Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre

   -370 paração da 2- (4-bromo-fenil)-N-(2-cloro-fenil)-3H-(imidazoI4,5-bJpiridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem . ί· :

   compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   116»— Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(4-bromo-fenil)-N-(3-piridinil)-3H-imidazo[ 4,5-b ] piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   117»- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação dá N,N-dimetil-2-(2-piridinil)-3H-imidazo[ 4,5-b ]piridinã-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   118. — Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação ia 2- (4-cloro-fenil)-N,N-dimetil-3H-imidazo[ 4,5-b )piridina-3-açetamida-4-õxido ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondéntemente substituídos.

   119. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre- :!· pãração ia 2-(4-cloro-fenil)-3H-imidazo[ 4,5-b ]piridina-3-aceta ί·

   -371- paragão da 2-(4-bromo-fenil)-Ν- (2-cloro-fenil)-3H-(imidazo[4,5-b)piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos' iniciais correspondentemente substituídos.

   116. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação fla 2-(4-bromo-fenil)-N-(3-piridinil)-3H-imidazo[ 4,5-b ] piridina*?3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem com- . 7 7: 1/ postos iniciais correspondentemente substituídos.

   117. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da N,N-dimetil-2-(2-piridinil)-3H-imidazo[ 4,5-b Jpiridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   118. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação ,âa 2-(4-cloro-fenil)-N,N-dimetil-3H-imidazo[ 4,5-b ]piridina-3-apetamida-4-õxido ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   119. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2- (4-cloro-fenil) -3H-imidazo [ 4,5-b ]piridina-3-aceta-372- aida-4-õxido ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farBi ' 3 macêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   120. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(4-cloro-fenil)-N,N-dibutil-3H-imidazo[ 4,5-b Jpiridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos

   iniciais cCrrespondentemente substituídos.

   121, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(4-bromo-fenil)-N-(2-piridinil)-3H-imidazo[ 4,5-b ] piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   122. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre- • paração da 2-(4-cloro-fenil)-N-[bis(2-propenil)]-3H-imidazo [ 4,5-b lpiridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem Gompostos iniciais correspondentemente substituídos.

   123, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(4-bromo-fenil)-N-fenil-3H-imidazo[ 4,5-b Jpiridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farτ

   -373- caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   124^- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(3-bromo-fenil)-N-metil-3H-imidazo[ 4,5-b jpiridina-3-acetamída ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   125. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação 2-(3-bromo-fenil)-N,N-dimetil-3H-imidazo[ 4,5-b ]piridina- 3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos .iniciais correspondentemente substituídos.

   126. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da N,N-dipropil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo | 4,5-b ]piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   127. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação 4^a N-(fenil-metil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]-3H-imidazo[ 4,5-b Jpiridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o : Ι ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utili

   -374- zarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   128.— Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(4-bromo-fenil)-N-[4-(dimetil-amino)fenil]-3H-imidazo[ 4,5-b Jpiridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem cóiipostos iniciais correspondentemente substituídos.

   129. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da N-metil-N-fenil-2-[4-(trifluoro-metil)fenil]-3H-imidazo[ 4,5-b ]-piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   130. +· Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da N,N-dietil-2-[4-(trifluoro-metil)fenil]-3H-imidazo [ 4,5-b ]piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   131. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da N-metil-N-(fenil-metil)-2-[4-(trifluoro-metil)fenil]-3H-imidazo[ 4,5-b ]piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se Utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre-

   132.- paração da N-[bis(1-metil-etil)]-2-(4-cloro-fenil)-3H-imidazo _r í 4,5-b Jpiridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se uti- iniciais correspondentemente substituídos.

   133.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(3-cloro-fenil)-N,N-dimetil-3H-imidazo[ 4,5-b ]piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista ti , caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   134. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da N,N-dibutil-2-[4-(trifluoro-metil)fenil]-3H-imidazo [ 4,5-b Jpiridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   135. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(3-cloro-fenil)-N-(2-piridinil)-3H-imidazo[ 4,5-b] piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem com postos correspondentemente substituídos.

   136,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre- p&raçSo. da 2-(4-cloro-fenil)-N-metil-N-fenil-3H-iraidazo[ 4,5-b ] piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem co®pogtxjs iniciais correspondentemente substituídos.

   137.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(4-cloro-fenil)-N-[4-(dimetil-amino)fenil]-3H-imida«01 4,5-b ]piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de Vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   13S.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(4-metoxi-fenil)-N,N-dimetil-3H-imidazo[ 4,5-b Jpiridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   139.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do éster etílico do ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-3H-imidazo( 4_z5-b ]piridina-3-acético ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   140.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 4-[[[(3-cloro-fenil)-3H-imidazo[ 4,5-b ]piridin-377 fc.·:

   ÉB ^; te/·

   W?'

   -3-il] acetil] amino) butanoico ou de um seu sal aceitável sob o /. : l

   /. ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se uti/ lizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   jfc..

   :_r

   T 141.·+ Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(4-metoxi-fenil)-N,N-dipropil-3H-imidazo[ 4,5-b Jpi ridina-3-açetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vis„ ta farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compos^c tos iniciais correspondentemente substituídos.

   |?7··· · · ^: .

   Ífe7 - ^J

   142,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(4-metoxi-fenil)-3-[2-oxo-2-(1-piperidinil)etil)-3H-imidazof 4,5-b Jpiridina ou de um seu sal aceitável sob o ponto

   Μι,··'·:

   / de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   1117-7 7/' ? / |//|s,:· ' _: :

   143.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da N,N-dietil-2-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[ 4,5-b ]piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais cprrespondentemente substituídos.

   144^- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preI· paração da 2-(3,4-dicloro-fenil)-N,N-dipropil-3H-imidazo[ 4,5-b ) piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de «pr -

   -3/8vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   145»- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 2-[4-(trifluoro-metil)fenil]-3H-imidazo[ 4,5-b ] ;·.....

   ·' pirldina-3-acêtico ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   146.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre· paração da 2-(3-bromo-fenil)-3-[2-oxo-2-(1-piperidinil)etilJ-3H-imidazo[ 4,5-b ]piridina ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   147.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(3-bromo-fenil)-N,N-dipropil-3H-imidazo[ 4,5-b s*' !

   piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo compostos iniciais correspondentemente facto de se utilizarem substituídos.

   148-— Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(3-cloro-fenil)-N-metil-N-[3-(4-metil-1-piperazinil)propil]-3H-imidazo[ 4,5-b ]piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracteriza- do pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   149.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(4-cloro-fenil)-N-(2-metoxi-etil)-3H-imidazo[ 4,5-b J piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmaçêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   150*- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2- (3,4-dicloro-fenil)-3-[2-oxo-2-(1 -piperidinil)etil]-3H-imidazo[ 4,5-b Jpiridina ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   151. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(3,4-dicloro-fenil)-N-[2-(dimetil-amino)etil]-3H-imidazo[ 4,5-b ]piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos, ϊ·λ:· r

   152. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(4-cloro-fenil)-N,N-difenil-3H-imidazo[ 4,5-b ]piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos

   -380- iniciais correspondentemente substituídos.

   153.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre- paração da N-[2-(dimetil-amino)etil]-2-[4-(trifluorometil)fenilj7 - -«7;

   • » -3B-imidazo[ 4,5-b ]piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitavel sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   154,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(4-cloro-fenil)-N,N-dipropil-3H-imidazo[ 4,5-b ]piri dina-3-propananida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   155.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prec' paração da 2-(4-cloro-fenil)-N-[2-dimetil-amino)etil]-3H-imidazo[ 4,5-b ]piridina-3-propanamida ou de um seu sal aceitável sob 7a.

   Ba? o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilixarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   156.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração da 3-[2-(1-azetidinil)-2-oxo-etil]-2-(4-cloro-fenil)-3H-imidazo[ 4,5-b Jpiridina ou de um seu sal aceitável sob o ponto !Ύ· |A ' A A ·„ de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem

   BaaA- a composto^ iniciais correspondentemente substituídos.

   ií- ?h

   S

   I».

   da 2-(4-cloro-fenil)-N-[4-(dimetil-amino) fenil ]-3H-imida·. 4,5-b ]piridina-3-prcpanamida ou de um seu sal aceitável sob o , ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utiliL garem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   • ..

   157.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre158.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre· paração dfa 2- (4-cloro-fenil) -N- [2- (dietilamino) etil] -3H-imidazo ·I 4,5-b lpiridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utiliaarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   ’ ífF .. :

   £·/«'Χ· J

   V 159.4 Processo de acordo com a reivindicação 1, para a jl preparação da 2-(4-cloro-fenil)-N-[3-(dietil-amino)propil]-3HLís'? \ -I *·-iaiâasoí 4,5-b ]piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitavel sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se , utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   ?- ·' X ’ X |·1Χ. ;ΐ

   160*- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a .

   preparação da 2-(4-cloro-fenil)-N-(4,5-di-hidro-2-tiazolil)-3Hfc- ,χ·

   -imidazol 4,5-b ]piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável p sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se l

   Utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   161.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a i

   preparação da 2-(4-cloro-fenil)-N,N-dimetil-3H-imidazo [ 4,5-b ] pirldina-3-propanamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vieta farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos initiais correspondentemente substituídos.

   162.· Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(4-cloro-fenil)-N-metil-N-fenil-3H-imidazo[ 4,5-b ] piridina-3-propanamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   163*,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação dq 2-(4-cloro-fenil)-3-(2-OXO-2-(3-tiazolidinil)etil]-3H-iiBÍdago[ 4,5-b Ipiridina ou de um seu sal aceitável sob o

   7 7 ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem coa^ostos iniciais correspondentemente substituídos.

   164, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre- paração d> 2-(4-cloro-fenil)-N-(2-tiazolil)-3H-imidazo[ 4,5-b ]piridina-l-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vistá farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   165. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da (S)-2-(4-cloro-fenil)-N,N,0C-trimetil-3H-imidazo [4,5-b) ΐ/ piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   166, - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação φι (S)-2-(4-cloro-fenil)-0<-metil-N,N-âipropil-3H-imidazo[ 4,5-b Jpiridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   167. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da (S)-2-(4-cloro-fenil)-N,0<-dimetil-N-fenil-3H-imidazo[ 4,5-b ]piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   168.— Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre*» paraçao da 2-(4-cloro-fenil)-N-[2-(dimetil-amino)etil]-N-metil-3H-imidazol 4,5-b ]piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   169,— Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre« paração da (S)-2-(4-cloro-fenil)-N-[2-(dimetil-amino)etil]-0Í-metil-3H-imidazo[ 4,5-b ]piridina-3-acetamída ou de um seu sal

   -384- ' aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   B

   1 170.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(4-cloro-fenil)-N-metil-N-(2-propenil)-3H-imidazo

   [ 4,5-b lpiridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondeutemente substituídos.

   ·>

   171.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração $a 2-(4-cloro-fenil)-N-(1,2-dietil-4-pirazolidinil)-3H-i®idazol 4,5-b ]piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizaram compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   173.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preB t·

   1'

   I

   Iparação da N-(1-aza-biciclo[ 2.2.2 ]oct-3-il)-2-(4-cloro-fenil)

   B

   I

   -3H-imidázo[ 4,5-b Jpiridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   173.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre- paração da 2-(4-cloro-fenil)-N-[2-(1-metil-2-pirrolidinil)etil]-3H-imidazo[ 4,5-b ]piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitã- ¹¹ vel sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado seutiligarem compostos iniciais correspondentemente

   174.- Processo de acordo com a reivindicação 1, pelo facto de substituídos.

   para a preparação da 2-(4-cloro-fenil)-N-[4-(dimetil-amino)fenil]-N-metil-3H-iMd||zo[ 4,5-b ]piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceita_t vel sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituí^ dos.

   175. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre- paração do éster etílico do ácido 4-[[2-(4-cloro-fenil)-3H-imi' dazo[ 4,5-b ]piridin-3-il]acetil]-1-piperazina-carboxílico ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracteλ.· .'Ί.' rizado pelo facto de s,e utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   176. - Processo de acordo com a reivindicação 1 , para a pre«+-

   ......... 1.

   paração da 2-(4-cloro-fenil)-N,N-dipropil-1H-imidazo[ 4,5-b JpiriB- B . Γ · aJá dina-1-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   07.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do éster etílico do ácido 2-(4-cloro-fenil)-1H-imidazo ( 4,5-b lg>iridina-1 -acético ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   178.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação $a 2-(4-cloro-fenil)-1H-imidazo[ 4,5-b Jpiridina-1-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   17$.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(4-bromo-fenil)-N,N-dipropil-3H-imidazo[ 4,5-b ]piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos Ipiciais correspondentemente substituídos.

   180. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre- l¹!

   paração da 2-(4-cloro-fenil)-N-(4-piridin)-3H-imidazo[ 4,5-b Ipiridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vistí farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem composto^ iniciais correspondentemente substituídos.

   181. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do éster etílico do ácido 2-(4-nitro-fenil)-3H-imidazo í 4,5-b ]piridina-3-acético ou de um seu sal aceitável sob o pont

   -387 de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   182,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do éster etílico do ácido (S)-2-(4-cloro-fenil)-0í-metil-3B-imld||Zo[ 4,5-b Jpiridina-3-acético ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizaram compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   183·- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 3-[2-(4-acetil-1-piperazinil)-2-oxo-etil]-2-(4-cloro-fenil)~3H-imidazo[ 4,5-b ]piridina ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   184.- Procésso de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(4-cloro-fenil)-N-[2-(1-metil-1H-pirrol-2-il)etilJ-3H-imidazo[ 4,5-b ]piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   185.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(4-cloro-fenil)-N-[3-(dimetil-amino)fenil]-3H-imidazo[ 4,5-b jpiridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utiI • / :

   ^Λ;7 ' 7,3 ligarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   *í ' 3?. / | 186.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preL. paração 2-(4-nitro-fenil)-N,N-dipropil-3H-imidazo[ 4,5-b ]pi. 7/ ridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vis£ ta farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compos7 7fc : .· B iniciais correspondentemente substituídos.

   toe

   ..........

   B' í>77' ί/

   Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da N-metil-2-(4-nitro-fenil)-3H-imidazo[ 4,5-b

   -3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de macêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos

   F..Í Iniciais correspondentemente substituídos.

   u:^! ·

   188.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre7í paração da 2-(5-bromo-2-furanil)-N,N-dimetil-3H-imidazo[ 4,5-b ] piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de ' ir '/’ B ^: vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   ]piridina

   189 paração da 2-(5-bromo-2-furanil)-N-metil-3H-imidazo[ 4,5-b jpiridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitavel sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos . ·:'· iniciais correspondentemente substituídos.

   Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preT·

   -389.

   ‘Β^;

   190.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre- . paração da N,N-dimetil-2-(4-nitrofenil)-3H-imidazo[ 4,5-b Jpiriâina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   191.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre· da 2-(4-cloro-fenil)-N-metil-N-propil-3H-imidazo[ 4,5-b 1 piridina-3-acetamida ou de um seu sal^aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   Λ . '

   192.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre- paração d< 2-(5-bromo-2-furanil)-N,N-dipropil-3H-imidazo[ 4,5-b 1 piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   193»- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da (R)-2-(4-cloro-fenil)_N-dimetil-3H-imidazo[ 4,5-b ) piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de caracterizado pelo facto de se utilizarem com-

   194.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre-390- aceitâvel sob o ponto de visparação da (S)-2-(4-cloro-fenil)-N,oC-dimetil-3H-imidazo[4,5-b ]pi ridina-3-acetamida ou de um seu sal ta farmacêutico, caracterizado pelo postos iniciais correspondentemente facto de se utilizarem comsubstituídos.

   a reivindicação 1, para a pre

   195.- Processo de acordo com paração da (S)-2-(4-cloro-fenil)-N-[4-dimetilamino)fenil]-oc-metil-3H-imidazo( 4,5-b ]piridina-3-acetamida ou de um seu sal acei tãvel sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto

   A .A utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituí• ' A de se dos.

   .·

   A

   196,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração da (R)-2-(4-cloro-fenil)-N,N,OC-trimetil-3H-imidazo [4,5-b] piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de

   I

   A vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem com.postos iniciais correspondentemente substituídos.

   A • 197>- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prea-a - Ia- B paração da (R)-2-(4-cloro-fenil)-OC-metil-N,N-dipropil-3H-imidazoí 4,5-b ]piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se uti^: ' u lizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   •1

   A i

   Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre-391 paração da (1)-[2-(4-cloro-fenil)-3H-imidazo( 4,5-b ]piridina-3-lllpropanojia ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos fc *

   ínicíais correspondentemente substituídos.

   .f

   199.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do éster 2-hidroxi-etílico do ácido (R)-2-(4-cloro-fenil)..

   ... -<K.-metil-3H-imidazo[ 4,5-b ]piridina-3-acético ou de um seu sal ,_Λ. aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo

   g. facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   . paração do 2-(4-cloro-fenil)-0<-metil-3H-imidazo[ 4,5-b IpiridinaÍp

   IB. iB? n' rér fel·'

   200,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre-3-etanol ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farma'Μ cêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corfespondentemente substituídos.

   201.* Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 2-(5-metil-2-tienil)-3H-imidazo[ 4,5-b Jpiridina-3-acético ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   202.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre/

   -392 paração do éster 2-hidroxi-etílico do ácido (S)-2-(4-cloro-fenil)-X-metil-3H-imidazo( 4,5-b ]piridina-3-acético ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente subsα'α’α.: /a’ tituídos.

   203

   Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da N,N-dimetil-2-(5-metil-2-tienil)-3H-imidazo[ 4,5-b ]pi^{: :;} ' γι' . ' i rldina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   204,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da N-metil-2-(5-metil-2-tienil)-3H-imidazo[ 4,5-b ]piri_:glna-3- ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista

   .1 · : farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   205.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do éster 2-hidroxi-etílico do ácido 2-(4-fluoro-fenil)-3H-imidazo[ 4,5-b }piridina-3-acêtico ou de um seu sal aceitável sob o p0nto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   206.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre7

   -393-

   Bk fc-f t' paração do éster etílico do ácido 2-(4—fluoro-fenil)-3H-imidazo

   I;. ( 4,5-b ]piridina-3-acético ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   j··

   207.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do acido (R)-2-(4-cloro-fenil)-0C-metil-3H-imidazo[ 4,5-bJ piridina-3-ácêtico ou de um seu sal aceitável sob ò ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos F '

   F-f iniciais correspondentemente substituídos.

   208·- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(5-metil-2-tienil)-N,N-dipropil-3H-imidazo[ 4,5-b ] piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de

   7' ·. í^:: vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   209.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do éster etílico do ácido 2-(5-bromo-2-furanil)-3H-imi4,5-b Jpiridina -3-acêtico ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem coffipostos iniciais correspondentemente substituídos.

   210.4· Processo de acordo com a reivindicação 1 , para a preparação dojéster etílico do ácido 2-(5-metil-2-tienil)-3H-imida-394-

   A. zo[ 4,5-b Jpiridina-3-acético ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utiliite*· Al: < 3 sarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   < ' ' íi !»«

   F sA. íB

   211.* Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do éster 2-hidroxi-etílico do ácido (R)-2-(4-cloro-fenil)-M-metil-3H-imidazo[ 4,5-b ]piridina-3-acêtico ou de um seu sal

   Z aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   212.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(4-cloro-fenil)-3H-imidazo[ 4,5-b ]piridina-3-propanamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutiB· co, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   213»— Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(5-bromo-2-furanil)-3H-imidazo[ 4,5-b ]piridina-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêuti3 B co, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   B: A./.

   214.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2- (5-metil-2-tienil)-3H-imidazo[ 4,5-b ]piridina-3-ace. B'7j

   -395- ·

   W tamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos f ·ι . 7 correspondentemente substituídos.

   iniciais

   215

   Processo ãe acordo com a reivindicação 1, para a pre]piridiparaçao da 2-(4-fluoro-fenil)-N-metil-3H-imidazo[ 4,5-b na-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos κ iniciais correspondentemente substituídos.

   216.— Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(4-fluoro-fenil)-N,N-dimetil-3H-imidazo[ 4,5-b ] piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de Vista farmacêutico, caracterizado pelo •7···:· : 7. compostos iniciais correspondentemente

   217.· Processo de acordo com a facto de se.utilizarem substituídos.

   reivindicação 1, para a

   £.. preparação da 2- (4—f luoro-fenil) -N,N-dipropil-3H-imidazo [ 4,5-b] piridina-3~acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem estos iniciais correspondentemente substituídos.

   218,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a ss77:

   ||· preparação da 2-(4-fluoro-fenil)-3H-imidazo[ 4,5-b ]piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farma'

   -396-

   219*- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre·

   ... í®.

   iniciais correspondentemente substituídos.

   ^: J.

   í. cêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos ini i

   ciais correspondentemente substituídos.

   Bfí-s·:

   paração da (S)-2-(4-cloro-fenil)-0(-metil-3H-imidazo[ 4,5-b ]pirl

   .....: . 'ϊ · : : < 7 dina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos

   Β· .

   |S7' |Í7í^; t®.

   S7

   22G»- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre.: · : !.: : ' ' , ^l; :Bj paração da 2-(4-bromo-fenil)-3H-imidazo[ 4,5-b ]piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, I caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais corΓ®

   Ifíd:221.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre- Ί

   7 ' . I BBÍ paração da 2-[2-(4-cloro-fenil)-1H-imidazo[ 4,5-b Jpiridin -1-11Ϊ- 1

   .. 1. r®/

   -1-fenil-etanona ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos g/j i ^:· ! .:Bj

   22,f.— Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preiniciais correspondentemente substituídos.

   paração do 2-(4-cloro-fenil)-0<-fenil-3H-imidazo[ 4,5-b ]piridina*' -3-etanol ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farma- ® . V 7 ' cêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniÍb b '^:

   ---¹

   -397- ciais cotrespondentemente substituídos.

   «*

   223,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre·*'

   V- ' — paração da 2-[2-(4-cloro-fenil)-3H-imidazo[ 4,5-b ]piridin-3-ill-1-fenil-etanona ou de um seu sal aceitavel sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

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   224.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 2-(4-cloro-fenil)-N,N-dimetil-1H-imidazo[ 4,5-c Jpiridina-1-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista | rr rr/ farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. ι

   2á5.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 5-cloro-2-(4-cloro-fenil)-3H-imidazo[ 4,5-b ]piridina-3-acêtico ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. ;

   226.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 5-cloro-2-(4-cloro-fenil)-N,N-dipropil-3H-imidazo [ 4,5-b ]piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   se227.- Processo de acordo com a reivindicação 1, paração da 5-cloro-2-(4-cloro-fenil)-3H-imidazo[ 4,5-b

   3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de para a preIpiridina macêutico , caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   228.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da 5-cloro-2-(4-cloro-fenil)-N,N-dimetil-3H-imidazo[4,5-b] piridina-3-acetamida ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

   229.- Processo para a preparação de uma composição terapêu e ansiedade, caracterizado por se incorporar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral (Z) <°>£ e dos seus sais de adição de ácido farmacêuticamente aceitáveis, incluindo os hidratos e sais quaternários, quando preparados de acordo com a reivindicação 1, em associação com um veículo acei tãvel em farmácia,