PT85061B - Processo para a preparacao de analogos triciclicos de ergolina contendo a estrutura parcial bcd - Google Patents

Processo para a preparacao de analogos triciclicos de ergolina contendo a estrutura parcial bcd Download PDF

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Description

ELI LILLY AND COMPANY
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ANALOGOS TRICICLICOS DE ERGO LINA CONTENDO A ESTRUTURA PARCIAL BCD da dopamina D-2. As 6-oxo-l-substituido-octa-hidroquinolinas que sao adicionalmente substituídas na posição -3 ou -4 sao intermediários úteis para a preparaçao de agonistas de dopamina. Os acetais de ésteres do ácido 4,ó-dioxo-l-substjL ttuido-deca-hidroquinolino-3-carboxilico possibilitam a síntese dos compostos anteriores. Os compostos preparados de acordo com o invento apresentam a fórmula geral (1)
em que B é um anel de 5 membros contendo pelo menos um átomo de azoto e podendo ainda conter oxigénio e/ou enxofre como heteroátomos.
processo de preparaçao consiste, por exemplo, em se fazer reagir um composto de fórmula (7a)
com hidrazina ou com um derivado de hidrazina
Este invento refere-se a análogos de ergolina, e mais particularmente a análogos tricíclicos de ergolina contendo a estrutura parcial BCD, a intermediários utilizados para preparar tais análogos, e a utilização de tais análogos como agonistas de dopamina.
anel de ergolina é um tetraciclo que possui a seguinte estrutura
Deperminadas ergolinas substituídas sao conhecidas como agonistas de dopamina D-2 que têm a capacidade de inibir a secreção de prolactina e de afectar favoravelmente os sintomas do Sindroma de Parkinson. Por exemplo, na estrutura anterior, quando R é n-propilo, R’ é metil-tiometilo, e R’’ é H, tendo sido dado à ergolina substituída o nome genético de pergolido. Este é divulgado na Patente Norte Americana NO. 4.166.182. 0 pergolido está sob experiências clínicas para tratamento do Parquinsonismo e de determinadas doenças em que há um excesso de prolactina
em circulação, i.e., galactorreia e lactaçao inapropriada. Um outro medicamento de ergolina como este e a </-bromoerg<3 criptina, designada genericamente como bromocriptina. Ê divulgada nas Patentes Norte Americanas Nos. 3.752.814 e 3.752.888. Para a bromocriptina, R*‘ é Br, R é metilo e R’ é a cadeia lateral de ergocriptina. Embora ambas as ergolinas sejam agonistas da dopamina D-2, a bromocriptina, e o pergolido, numa menor extensão, têm também alguma actividade de bloqueamento alfa.
Os compostos tricíclicos de ergolina contendo a estrutura parcial BCD possuindo a seguinte fórmula
em que R é alquilo inferior, foram sintetizados e sao divul gados em Bach et al, J. Med. Chem., 23, 481 (1980) e na Patente Norte Americana No. 4.235.909. Estes produtos foram preparados como racematos compostos pelo enantiómers ilustrado anteríormente em conjunto com a sua imagem no espelho.
Em ambos os enantiómeros, o substituinte R' é equatorial. Estes compostos mostram actividade na inibição da prolactina e em ensaios de comportamento rotacional com ratazanas, indicando que a actividade de agonista da dopamina D-2 está presente. Os compostos afins em que o carbono C-l está sub£ tituído por azoto para formar um anel de pirazole sao também divulgados por Bach et al., em J. Med. Chem., 23, 481 (1980) e na Patente Norte Americana No. 4.198.415.. Estas pirazoloquinolinas sao também agonistas de dopamina D-2, e elas foram também preparadas apenas como o racemato, em que o substituinte R* de cada enantiómero é equatorial.
Este invento proporciona derivados de pirazolo-/ 3,4-g7quinolina, pirido/ 2,3-g7quinazolina, tiazolo-/ 4,5-g7quinolina, oxazolo/ 4,5-g7quinolina, ou pijr rolo/ 3,4-g7quinolina de fórmula
em que
representa
em que R^a é hidrogénio ou alquilo (C..-C„), — * 1 j e R sao independentemente hidrogénio ou alquilo (C^-C^) e r!3 θ hidrogénio, NR^R^, ou alquilo os aneis C e D sao trans fundidos
R é alquilo (C^-C^), alilo, ou ciclopropilmetilo;
3 4 5 R , R , R e R sao como definidos num dos seguintes parágrafos:
1) R3, R4 e R3 sao hidrogénio; e
R2 é CH2OH3, CH2OCH3, CH2SCH3, CH2S0CH3, CH2SO2CH3, CO2R6 ou CONR7R8, em que R^ é H, alquilo (C^-C^), ou benzilo, e R? e R8 sao independentemente seleccionados entre hidrogénio, aJL quilo (G|-C4), fenilo, benzilo e fenetilo; com a condição de rac-(4aG,7/3,8a<X)-4,4a. 5,6,7,8,9-octaidro-2H-plrazolo/ 3,4-g7 quinolinas, rac-(4aB,7/3, 8a?^)-4,4a,5,6,7,8,9-octaidro-lH-pirazolo-/ 3,4-g7quinolinas, e rac-(4a&, 7fi>,8a0<)-4,4a, 5,6,7,8,9-octaidropirrolo-/ 3,4-g7qui nolinas serem excluídas; ou
2) R2 é CH2OH, CH2OCH3, CH2SCH3, CH2S0CH3, CH2SO2CH3, CO2R6, ou CONR7R8, em que R6, R7 e R8 ** 3**4· sao como definidos anteriormente, R e hidrogénio, e R e RJ combinam para formarem uma ligação dupla, ou
4 5
3) R , R e R são hidrogénio, e R3 é OH, NH2, NHCOR9 ou NHSO2NR9R10, em que R9 e R10 são independentemente seleccionados entre H, alquilo (C^-C^), e fenilo; ou
4 3
4) R e R sao hidrogénio e RJ e R3 combinam para formarem =0 ou =NOH; e seus sais.
Incluídos neste invento estão os análogos de ergolina tricíclica de estrutura parcial BCD possuindo as estruturas seguintes (2a) e (2b)
em que
R é alquilo (C^-C^), alilo ou ciclopropilmetilo; r2 é ch2oh, ch2och3, ch2sch3, ch2sogh3, ch2so2gh3> CO2r6, ou GONr7r8, em que R^ é hidrogénio, alquilo(G^-C4) ou benzilo, e R? e R® são independentemente seleccionados entre hidrogénio, alquilo(C|-C4), fenilo, benzilo, e fenetilo;
e
B é como definido para a fórmula (1), e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos de fórmulas (2a) e (2b) sao enantiómeros. Quando a seguir se refere ”os compostos de fórmula (2)”, pretende-se significar o racemato.
invento compreende também os aná logos de ergolina tricíclica de estrutura parcial BCD possuindo as seguintes estruturas (3a) e (3b)
em que r! é alquiloíCj-C^), alilo ou ciclopropilmetilo;
e r2 é ch2oh, ch2och3, ch2sch3, ch2soch3, ch2so2ch3, C09r6, ou CONR^rS, em que R^ é hidrogénio, alquilo(C,-C,) ou z 7 8 - 14 benzilo, e R e R sao independentemente seleccionados entre hidrogénio, alquilo(Cj-C4), fenilo, benzilo e fenetilo; e
representa
111213* * em que R , R e R sao como definidos na fórmula (1), e os seus sais de adiçao de ácido farmaceuticamente aceitá veis. Os compostos de fórmulas (3a) e (3b) sao enantiómeros e a referência a compostos de fórmula (3)” significa o race mato.
Os sais de adiçao de ácido farmaceti ticamente aceitáveis dos compostos de fórmulas (1) incluem sais derivados de ácidos inorgânicos tais como: ácido clorí. drico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, áci do bromídrico, ácido iodídrico, ácido nitroso, ácido fosforoso, etc., bem como os sais derivados de ácidos orgânicos nao-tóxicos tais como ácidos alifáticos mono e dicarboxíli13
cos, ácidos alcanóicos fenil-substituídos, ácidos hidroxi alcanóicos e alcanodióicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfjá nicos alifáticos e aromáticos. Estes sais farmaceuticamente aceitáveis incluem assim, sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, nitrato, fosfato, monoidrogenofosfato, diidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, bronre to, iodeto, fluoreto, acetato, propionato, decanoato, capri lato, acrilato, formato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, butino-1,4-dioato, hexino-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobeii zoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, benzenossulfonato, toluenossulfonato, clorobenzenossulf o. nato, xilenossulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, feni^L butirato, citrato, lactato, β-hidroxibutirato, glicolato, ma, lato, tartarato, metanossulfonato, propanossulfonato, nafta, leno-l-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato e sais similares.
Os processos sintéticos aqui anali, zados produzem compostos de fórmula (1) como racematos.
No caso de compostos de fórmula (1) 2 * -45 em que R e diferente de hidrogénio e R e R combinam para formarem uma ligaçao carbono-carbono, os racematos produzidos sao compostos de enantiómeros com as estruturas
(4a)
Ao designar aqui estes produtos, o racemato nao é indicado explicitamente, mas deve-se notar que estes produtos sao racematos. Deste modo, os produtos des te tipo designados por:
a) trans-4,4a,5,6,8a,9-hexaidro-2H-pirazolo/ 3,4-g7quinolinas,
b) trans-4,4a,5,6,8a,9-hexaidro-lH-pirazolo-/'3,4-g7quinolinas
c) trans-5,5a,6,7,9a, 10-hexaidropirido/2,3-g7-quiB nazolinas,
d) trans-4,4a,5,6,8a,9-hexaidrotiazoloZ 4,5-g7quinolinas,
e) trans-4,4a,5,6,8a,9-hexaidrooxazolo/ 4,5-gZquinolinas, e
f) trans-4,4a,5,6,8a,9-hexaidropirrolo/~3,4-g7quinolinas.
As 4,4a,5,6,8a,9-hexaidro-2H-piraz<j lo/~3,4-g7quinolinas (a) e as correspondentes 4,4a,5,6,8a,9-hexaidro-lH-pirazolo/ 3,4-g7quinolinas (b) de fórmula (1) em que é hidrogénio representam pares tautoméricos, e os tautómeros estão em equilíbrio dinâmico. Note-se no entanto que quando um dos tautómeros é referido, o outro está também implícito.
No caso dos compostos de fórmula
5 (1) em que R se combina com R para formar =0 ou =NOH, cada composto e novamente produzido como um racemato. Novamente, isto nao está explicitamente indicado ao designar estes com postos sao designados por:
a) trans-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octaidro-2H-pirazoΙοί 3,4-g7quinolinas,
b) trans-4,4a.5,6.7,8,8a,9-octaidro-lH-pirazolo- / 3,4-g7quinolinas,
c) trans-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octaidropirido-/~2,3-g7quinazolinas,
d) trans-4a,5,6,7,8,8a,9-octaidrotiazolo-/ 4,5-g7quinolinas,
e) trans-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octaidrooxazolo/4,5-g7quinolinas, e
f) trans-4,4a,5,6,7,8>8a,9-octaidropirrolo-/~3,4-g7quinolinas.
Novamente, as 4,4a,5,6,7,8,8a,9-octaidro-lH-pirazolo/ 3,4-g7quinolinas e as 4,4a,5,6,7,8, 8a,9-octaidro-2H-pirazolo/ 3,4-g7quinolinas correspondentes de fórmulas (1) e (2), em que R^a é hidrogénio, representam tautómeros que existem em equilíbrio uns com os outros.
Os compostos de fórmula (1) em que R3 é OH, NH2, NHCOR9 ou NHS02NR9R10 têm um centro quiral adicional no átomo de carbono ao qual o substituinte R3 está ligado. Os procedimentos sintéticos divulgados aqui permitem a produção de dois diastereoisómeros: um composto pelos enantiómeros (5a) e (5b), em que o substituinte RJ é axial, e o outro composto pelos enantiómeros (6a) e (6b), em que o substituinte R é equatorial.
Os racematos compostos pelos enantiómeros (5a) e (5b) são designados aqui por ligaçao do prefixo rac ao nome do anantiómero (5a). 0 enantiómero (5a) é indicado pelo prefixo (4a ,8 ,8a ), ou (5a ,9 ,9a ) no caso de quinolinas. Assim, os produtos deste tipo sao designados por:
a) rac-(4a/3>,8/3,8ag<)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octaidro-2H-pirazolo/ 3,4-g7quinolinas,
b) rac-(4a/3,8/3,8ac/)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octaidro-lH-pirazolo/ 3,4-g7quinolinas,
c) rac-(5a/3,9/3,9ao<)-5,5a, 6,7,8,9,9a, 10-octaidropi rido/ 2,3-g7quinazolinas,
d) rac-(4a/3.8/3,8aoQ-4.4a.5.6.7.8,8a.9-octaidrotia zolo/ 4,5-g7quinolinas,
e) rac-(4afi, 8/3,8apO-4,4a,5,6,7, 8,8a,9-octaidrooxa zolo/ 4,5-g7quinolinas, e
f) rac-(4a#,8fr,8aí/)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octaidropir rolo/ 3,4-g7quinolinas.
Os racematos compostos pelos enantiómeros (6a) e (6b) sao aqui designados pelo prefixo rac antes do nome do enantióme. ro (6a). 0 enantiómero (6a) é indicado pelo prefixo (4a ,8 , 8a ) ou (5a ,9 ,9a )♦ Assim, os produtos deste tipo sao desjL gnados por:
a) rac-(4afê>,8o(,8a</)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octaidro-2H-pirazolo/ 3,4-g7quinolinas,
b) rac-(4afi. 8/K. 8aoO-4,4a.5,6,7,8,8a,9-octaidro-lH-pirazolo/ 3,4-g7quinolinas,
c) rac-(5a(3,9tA9acZ.)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octaidropirido/ 2,3-g7quinazolinas,
d) raç-(4a]3,8cK,8ao<)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octaidrotia zolo/ 4,5-g7quinolinas,
e) rac-(4a/3,8tX,8 a pé)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octaidrooxazolo/ 4,5-g7quinolinas, e
f) rac-(4a/*,8o<,8aO-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octaidropirrolo/ 3,4-g7quinalinas.
Os compostos com as estruturas (2a) e (2b) sao enantiómeros, e sao preparados como misturas rac_é micas pelos métodos a analizar mais à frente. Os compostos sao designados por:
a) rac-(4a/3,7o(.,8aot)-4,4a,5,6,7,8,9-octaidro-2H-pirazolo/~3,4-g7quinolinas,
b) rac-(4a^,7/K.8a<X)-4,4a,516,7,819-octaidro-lH-pirazolo/~3,4-g7quinolinas,
c) rac-(5a/?,8¢(,9aoQ-5,5a, 6,7,8,9,9a, 10-octaidropjL rido/ 2,3-g7quinazolinas,
d) rac-(4a^,7^·, 8 a ^)-4,4a,5,6,7,8,9-octaidrotiazolo/ 4,5-g7quinolinas,
e) rac-(4a#, 7oC, 8a<A)-4,4a, 5,6,7,8,9-octaidrooxazol£ -/ 4,5-g7quinolinas, e
f) rac-(4a/S,7ck,8aíX)-4,4a,5,6,7,8,9-octaidropirrol<> -/ 3,4-g7quinolinas.
Em cada um dos enantiómeros o subs. 2 tituinte R tem a orientação axial. A patente Norte América, na No. 4.198.415 descreve compostos com a mesma fórmula, mas as misturas racémicas produzidas pelos processos descri.
~ 2 tos naquela patente sao aqueles em que o substituinte R tem a orientação equatorial.
Os compostos com as estruturas (3a) e (3b) sao igualmente enantiómeros, e também são preparados como misturas racémicas nos métodos a analisar mais ã frente^ Estes compostos são designados por:
a) rac-(5a/5,8/2>.9aoO-5,5a,6,7,8,9,9a, 10-octaidropirido/ 2,3-j>7quinazolinas,
b) rac-(4a/3,7/3,8ao<)“4,4a,5,6,7,8,9-octaidrotiazolo / 4,5-g7quinolinas,
c) rac-(4aft,7/3,88(^)-4,4a,5,6,7,8,9-octaidrotiazolo/4,5-g7quinolinas.
Preparaçao de pirazolo / 3,4-g7quinolinas
Os derivados de pirazolo / 3,4-g7 quinolinas de fórmula (1) podem ser preparados por reacçao de um derivado de 7-dimetil-aminometileno-6-oxo-trans-quino lina de fórmula (7a) com um composto de fórmula NH„NHR , 1Ga - - — em que R é hidrogénio ou alquilo (C^-C^). A preparaçao dos derivados de pirazolo/3,4-g7quinolina de fórmula (1), por exemplo, e ilustrada pelo Esquema de Reacçao I:
R2 R4 . R10aR10aJ|-----í (8a)
2 3 4 5 em que R , R , R , R e R sao como previamente definidos e R1 é hidrogénio ou alquilo (C^-C^). Os solventes adequados para esta reacção sao solventes orgânicos polares tais como alcanois C^-C^, DMSO, DMF e acetonitrilo. A reacção é levada a cabo desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo, de preferência numa atmosfera inerte, tal como azoto. Em cada uma das estruturas do Esquema de Reacçao I, bem como nas dos seguintes Esquemas de Reacçao, deve-se notar que o sistema de anel de quinolina é trans fundido. A preparaçao de pirazolo /”3,4-g7quinolinas de fórmula (1) pelo processo do Esquema de Reacção 1 Ó exemplificada aqui a seguir nos Exem pios 7, 16, 24, 26 e 28.
Os derivados de pirazolo/ 3,4-g/qui^ nolinas de fórmula (1) podem também ser preparados por formulação dum derivado de 6-oxo-trans-quinolina de fórmula (12a)
em que r\ R^, R^, e R^ sao como previamente definidos, com um formato de alquilo (C^-C^), de preferência formato de etjl lo, na presença duma base para se produzir o derivado de 7-formil-6-oxo-trans-quínolina correspondente. A base pode ser, por exemplo, um alcóxido ou hidreto de metal alcalino, tal como t-butónido de potássio ou hidreto de sódio, ou etó.
xido de sódio. A reacçao pode ser efectuada por utilização dum alcanol inferior ou dum composto orgânico anidro polar, tal como THF, éter dietílico, ou DMSO como solvente. 0 THF é o solvente preferido. Embora a temperatura da reacçao nao seja crítica, pode-se utilizar uma temperatura que varie desde cerca de -20°C até à temperatura de refluxo, preferiíi do-se uma temperatura que varie desde 0°C até à temperatura ambiente. 0 derivado 7-formil-6-oxo-trans-quinolina assim preparado é feito reagir com hidrazina ou com uma hidrazina substituída de alquilo (Cj-Cg) para produzir os produtos de fórmula (1). Esta estapa pode ser levada a cabo sem se isolar o intermediário 7-formil-6-oxo-trans-quinolina. A reacçao pode ser efectuada a uma temperatura que vai desde cerca de 0°C até à temperatura de refluxo, preferindo-se a tem peratura ambiente. Este processo é exemplificado nos Exemplos 1,8,12,18,20 e 23.
Preparaçao de pirido/~2,3-g7quinazolinas
Os derivados de pirido/ 2,3-g7quina zolina de fórmula (1) sao preparados por reacçao dum deriva, do de 7-dimetílaminometileno-6-oxo-trans-quinolina de fórmu 1 2 la (7a), em que R e R sao como definidos previamente, com guanidina ou com um derivado de guanidina de fórmula
NH
12 11 12
NE^C-NH R , em que R e R sao independentemente hidrogénio ou alquilo (C^-C^), como está ilustrado no Esquema de Reacção II:
Solventes adequados sao solventes orgânicos polares, tais como alcanois (G^-G^), DMSO, DMF, e acetonitrilo. A reacçao é efectuada a uma temperatura que pode ir desde a temperatura ambiente até à temperatura de re. fluxo, preferivelmente numa atmosfera inerté, tal como azoto. A preparaçao de pirido/ 3,4-g7quinazolinas de fórmulas (1), (2) e (3^ é exemplificada nos Exemplos 2,6,10,11,14,15,17, 25,27,29 e 33-35.
Preparação de pirrolo/~3,4-g7quinolinas
Os derivados de pirrolo/3,4-g7qui_ nolinas de fórmula (1) sao preparados por reacção dum derivado de 7-dimetilaminometileno-6-oxo-trans-quinolina de fór.
mula (7a) com glicinato de potássio, seguida por tratamento do produto intermediário assim formado com anidrido acético, Isto produz um composto de 2-acetilpirrolo/ 3,4-gZqui^ nolina. 0 grupo acetilo é removido por hidrólise básica, por exemplo utilizando-se etóxido de sódio em etanol. A prja paraçao das pirrolo/ 3,4-g7quinolinas de fórmula (16 é ilus. trada no Esquema de Reacçao III:
anidrido > acÁtirn
/T t ;>\> Á/ (11) i
Preparação de intermediários de 7-dimetilaminometileno-6-oxo-X.rana.-quinolina
Os derivados de 7-dimetilaminometi^ leno-6-oxo-tfans-quinolina de fórmulas (7a) são utilizados na preparaçao das pirazolo/ 3,4-g7quinolinas e as pirido /”2,3-g7quinolinas deste invento podem ser preparadas por reacçao dum derivado de 6-oxo-trans-quinolina de fórmula (12a) com um acetal de dimetilformamida ou, preferivelmente, tris(dimetilamino)metano, como ilustrado no Esquema de Reacçao IV:
Esquema de Reacçao IV
(12a) (CHs) NCHX2 ----®----—>
(7a) em que
R2, R3, R4 e R5 sao como previamente definidos e
X é -N(CH3)2 ou 0r14 e R^ é alquilo (C^-Cg), cicloalquilo (Cg-Gg), alquenilo (Cg-C^) e alquinilo (Cg-G^).
Os derivados de'7-dimetilaminometi leno-6-oxo-trans-quínolina de fórmula (7a) sao pref erivelmen. te formados por reacção dos intermediários de fórmula (12a) com tris(dimetilamino)metano num solvente orgânico nao-polar tal como tolueno. A preparaçao de compostos de fórmulas (7a) utilizando-se este processo é exemplificada na primeira eta. pa dos Exemplos 2, 6, 7, 10, 14, 16, 17, 24, 26 e 28. Note-se que os compostos de fórmula (7a) sao preparados como racematos, embora apenas um enantiómero esteja representado nas estruturas anteriores. 0 mesmo se passa para os interme. diários de fórmulas (12a).
Preparaçao de tiazolo^ 4,5-g7quinolinas
Os derivados de tiazolo/~4,5-g7qui_ nolina de fórmula (1), em que R é NR R ou alquilo (Cj-Cg), sao preparados por reacçao dum derivado de 7-bromo-6-oxo-trans-quinolina de fórmula (13a)
r λ η / 5 - em que R , RZ, R , R^ e R3 sao como previamente definidos, com uma tioureia ou tioamida de formula
S
R13aCNH2, em que R13* é alquilo (CpC^ ou NRUR12, em que R e R sao como previamente definidos. Esta reacçao e ilustrada no Esquema V:
(13a) +
R
processo do Esquema de Reacçao V ê exemplificado nos Exem pios 3, 30 e 36. Os derivados de tiazolo/ 4,5-g7quinolina de Fórmula (1) em que R é hidrogénio sao preparadas por diazotizaçao do grupo de amina primária de compostos de fór13 * mula (1) em que R é NH2, e por tratamento do sal de diazónio com ácido hipofosforoso. Este processo é exemplificado nos Exemplos 4, 32 e 38.
Preparaçao de oxazolo-/_4,5-g7quinolinas
Os derivados de oxazolo/ 4,5-g7qui nolina de fórmula (1) sao preparados por reacçao dum deriva do de 7-bromo-6-oxo-trans-quinolina dè fórmula (13a) com ureia, como é ilustrado no Esquema de Reacçao VI:
Esta reacçao pode ser conduzida a temperaturas desde 40 ate 100°C. Os solventes preferidos sao solventes polares orgânicos tais como alcanois C^-C^
Preparação de intermediários 7-bromo-6-oxoans.-quinolina
Os derivados de 7-bromo-6-oxo-trans -quinolina de fórmula (13a) que sao utilizados na preparaçao dos derivados de tiazolo/ 4,5-g7quinolina e dos derivados de oxazolo/_4,5-g7quinolina deste invento podem ser pre. parados por brominaçao dos derivados de 6-oxo-trans-quinoli na de fórmula (12a), utilizando-se, por exemplo, brometo de hidrogénio e bromo em ácido acético glacial, permissívelmen. te na presença de luz ultravioleta. Este processo é exempli. ficado na primeira etapa do exemplo 3.
Substituintes rB rB e R^
Os compostos de fórmula (1) em que 2*6·* * *
Rz é CO„R° são preparados a partir de intermediários de fójr mulas (7) e (13) em que Rz é C^R , utilizando-se os procedimentos descritos anteriormente, como é exemplificado nos Exemplos 3, 30 e 36. Os compostos de fórmula (1) em que R é CO„H podem ser preparados por compostos de hidrolização de fórmulas (1), em que Rz é C^R e em que R é benzilo ou alquilo (C^-C^).
Os compostos de fórmula (1) em que R é CH9OH sao preferivelmente preparados a partir de inter. mediários de fórmulas (7) e (13) em que R é CH^OH, como é exemplificado nos Exemplos 1, 2, 12-15, 32-33 e 38. Alterna tivamente, os compostos de fórmula (1) podem ser preparados por redução do composto correspondente de fórmula (1) em que
r2 é co2r6,
37.
como ê exemplificado nos Exemplos 5, 22, 31 e
Os compostos de fórmula (1) em que
R e CHoOCH„ sao preferivelmente preparados a partir de inz □ 2 termediários de fórmulas (7) e (13) em que R é CI^OCHg, cq mo é exemplificado nos Exemplos 6, 7, 28, 27 e 34.
Os compostos de fórmula (1) em que R é -CE^SCHg podem ser preparados por conversão dos compos. tos de fórmula (1), em que R2 é -CH2OH, no cloreto ou bromes to correspondente, e depois por deslocação do haleto com mercaptido de metilo. Preferivelmente, os compostos de fórmula (1) em que R é -CI^SCHg sao preparados a partir de in. termediários de fórmulas (7) e (13), em que R2 é -CH2SCH3> como é exemplificado nos Exemplos 8, 10, 28, 29 e 35.
Os compostos de fórmula (1) em que R é CH2SOCH3 podem ser preparados por oxidaçao do composto correspondente de fórmula (1) em que R2 é CE^SCHg, como é exemplificado nos Exemplos 9 e 11.
R2 é CH2SO2GH3 podem ser correspondentes em que R2 -se processos de oxidaçao
Os compostos de fórmula preparados a partir dos é CH2SCH3 ou CH2SOCH3, convencionais.
(1) em que compostos utilizando
Os compostos de fórmula (1) em que 2*78
R é CONR R podem ser preparados a partir dos ésteres correspondentes utilizando-se processos convencionais.
Os compostos de fórmula (1) em que sao preferivelmente preparados a partir das
R3 é hidroxi rac-(4<X,4ay.8a^)-4-hidroxi-decaidoquinolin-6-onas e rac-(4/3>,
4aí^,8aj3)-4-hidroxi-decaidoquinolin-6-onas correspondentes de fórmula (12a) em que R é hidroxi, utilizando-se os processos ilustrados nos Esquemas de Reacçao precedentes, como e exemplificado nos Exemplos 12-15.
Os compostos de fórmula (1) em que
- 9
R e NHCOR podem ser preparados a partir das rac-(4^t4aóX, 8a3)-4-acilaminodecaidroquinolin-6-onas e rac-(4/3,4ag<, 8a/3)~ -4-acilaminodecaidroquinolin-6-onas correspondentes de fórmulas (12a), utilizando-se os processos ilustrados nos Esquemas de Reacçao precedentes, como é_exemplificado nos Exemplos 18 e 20.
Os compostos de fórmula (1) em que R3 é NHSO2Nr9r1O podem ser obtidos a partir das rac-(4o(,4aô(, 8a_$)-4-(NHS09NR9RÍ8)-decaidroquinolin-6-onas e rac-(4/3,4a<*.
10
8ap)-4-(NHS02NR R )-decaidroquinolin-6-onas correspondentes de fórmula (12a), utilizando-se os processos ilustrados nos Esquemas de Reacção anteriores, como é exemplificado nos Exemplos 16 e 17.
Os compostos de fórmula (1) em que
R é NH„ podem ser preparados por hidrólise do composto cor, z ,3-9 respondente de formula (1) em que R e NHCOR , como exempli. ficado nos Exemplos 19 e 21.
Os compostos de fórmula (1) em que
R e R combinam para formarem oxo sao preparados por oxida
- -3 çao do composto correspondente de formula (1) em que R e hidroxi, utilizando-se processos de oxidaçao convencionais, tais como os processos de Jones, Swern, Moffat, ou Corey-Kim.
. 3
As oximas de formula (1) em que R e R combinam para formarem hidroxiimino podem ser preparadas por reacçao do composto correspondente de fórmula (1), 3 5 em que R e R combinam para formarem oxo, com hidroxilamina ou com um seu sal.
Os compostos de fórmula (3) em que R é alilo sao preferivelmente preparados a partir dos compostos correspondentes de fórmula (3), em que R é metilo ou benzilo. Neste processo, o grupo metilo ou benzilo é removi^ do por tratamento com brometo de cianogénio para proporcionar um intermediário em que R^- é CN. A clivagem redutiva (Zn e ácido acético) do composto N-ciano proporciona a amina secundária, que é então alquilada com, por exemplo, brometo de alilo ou cloreto de alilo.
Deste modo, o invento proporciona também um processo para a preparaçao dum composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 1 que compreende (a) a reacçao dum derivado de 7-dimetilaminometileno-6-oxo-trans-quinolina de fórmula (7a)
R3 R4
Oh (7a)
2 3 4 5 - na qual R , R , R , R e R sao como definidos anteriormente com hidrazina ou com um derivado de hidrazina de formula ΝΗ^ΝΚ^θ3, em que R^°a é hidrogénio ou alquilo(C1-C3) para proporcionar um derivado de pirazolo/ 3,4-g7quinolina de fórmula (I), em que o anel B é a) ou b); ou com guanidina ou com um derivado de guanidina de NH .
- 11 12 formula NI^CNR R , para proporcionar um derivado de pirido/~2,3-g7quinazolina de fórmula (1), em que o anel B é c);
ou (b) a reacçao dum derivado de 7-bromo-6-oxo-trans-quinolina de fórmula (13a) em que R^, R^
sao como definidos anteriormente, com uma tioureia ou tioamida de fórmula s
R13a-CNH„, em que R13a é alquilo(C.-CL) ou NRUR12, e R11 12 - -1-5 e R sao como previamente definidos, para proporcionar um derivado de tiazolo/ 4,5-g7quinolina de fórmula (1) em que o anel B é d) e R^3 é alquiloCCi-C^) ou NR^^R^2; ou com ureia para proporcionar um derivado de oxazolo/ 4,5-g7quinolina de fórmula (1), em que o anel B é e);
ou (c) a diazotizaçao do grupo de amina primária dum derivado de tiazolo/ 4,5-g7quinolina de fórmula (1), em que o anel B é d) e R é NR R , e o tratamento do sal de dia_ zónio com ácido hipofosforoso para proporcionar o derivado correspondente de tiazolo/ 4,5-g7quinolina de fórmula (1) em que o anel B é d) e Rx é hidrogénio; ou (d) a hidrolizaçao dum composto de 2-acetil-pirro^ lo/ 3,4-g7quinolina de fórmula (10)
2 3 A 5 * em que R1, R , R , R e R sao como definidos anteriormente, sob condiçoes básicas para proporcionar um derivado pirrolo/~ 3,4-g7quinolina de fórmula (1), em que o anel B é f); ou (e) a hidrolizaçao dum composto de fórmula (1) em que R3 é CO^^3 e R^3 é benzilo ou alquilo(C^-C4) para proporcionar o composto correspondente de fórmula (1) em que R3 é CO2H; ou (f) a redução dum composto de fórmula (1) em que * 6
R é CO„R para proporcionar o composto correspondente de fórmula (1) em que R^ é CH2OH; ou (g) a deslocação do haleto dum composto de formu2 - la (1) em que R e CH2C1 ou CH2Br com mercaptido de metilo para proporcionar o composto correspondente de fórmula (1) em que R3 é CE^SCH^; ou (h) a oxidaçao dum composto de fórmula (1) em que R é CH^SCHg para proporcionar o composto correspondente de fórmula (1) em que R3 é CH2SOCH3; ou (1) a oxidaçao dum composto de fórmula (1) em que
R é CH2SCH3 ou CH2SOCH3 para proporcionar o composto corres pondente de fórmula (1) em que R3 é CH2SO2CH3; ou *78 (m) a acilaçao duma amina de fórmula NHRZR com * * 2*6 um éster de fórmula (1) em que Rz é CCLR , para proporcionar *2*78 um composto de fórmula (1), em que R é CONR R ; ou (n) a hidrolizaçao dum composto de formula (1) em
-9 que R e NHCOR para proporcionar o composto correspondente de formula (1) em que R é NH2; ou (o) a oxidaçao dum composto de fórmula (1) em que
3,
R e hidroxi para proporcionar o composto correspondente de fórmula (1) em que κ e RJ combinam para formarem oxo; ou (p) a reacçao dum composto de fórmula (1) em que
5
R e R combinam para formarem oxo com hidroxilamina, ou com um seu sal, para proporcionar um composto de fórmula (1)
5 em que R e R combinam para formarem hidroxiimino; ou (q) a alquilaçao dum composto de fórmula (1), em que R^ é hidrogénio, com brometo de alilo ou cloreto de alilo para proporcionar o composto correspondente de fórmula (1) em que R^ é alilo; ou (r) a salificaçao dum composto de fórmula (1).
INTERMEDIÁRIOS ADICIONAIS
Os derivados de 6-oxo-trans-quinoli na de fórmula (12.), que sao utilizados para preparar os intermediários de fórmulas (7) e (13), fazem também parte des, 4 5 te invento. Os compostos de formula (12a) em que R e R com binam para formarem uma ligaçao carbono-carbono sao preparados como racematos compostos pelos enantiómeros com as estru turas
(16a) (16b)
As misturas racémicas compostas pe. los enantiómeros (16a) e (16b) sao designadas por 6-oxo-trans-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octaidroquinolinas, subentendendo-se significar a mistura racémica.
Os compostos de fórmula (12a) em que R3 é OH, NH2, NHCOR^ ou NHSO2NR^R^, tal como os produtos finais correspondentes de fórmulas (5) e (6), têm um cen. tro quiral adicional no átomo de carbono ao qual o substituinte R esta ligado. Deste modo, sao possíveis dois diastereoisómeros: um composto pelos enantiómeros (17a) e (17b), β em que o substituinte R é axial, e outro composto pelos enantiómeros (18a) e (18b), em que o substituinte R é equa. torial.
(18b)
Os racematos compostos pelos enantiómeros (17a) e (17b) são aqui designados como rac-(4fi. 4apl. 8ap)-6-oxodecaidroquinolinas. Os racematos compostos pelos enantiómeros (18a) e (18b) são designados por rac-(4o<,4aoC, 8a/3)-6-oxodecaidroquinolinas.
Os compostos de fórmula (12b) sao preparados como misturas racémicas, compostas pelos enantió meros (19a) e (19b)
(19b)
Estes racematos sao aqui designados por rac-(3P<t 4atx, 8a o9-6-oxodecaidroquinolinas.
Os compostos de fórmula (12c) são preparados como misturas racémicas compostas pelos enantiómeros (20a) e (20b)
(20a)
Estes racematos sao aqui designados por rac-(3/3,4ao(,8a/3)-6-oxodecaidroquinolinas.
Os processos de preparaçao de compostos de fórmula (16) são ilustrados pelo Esquema de Reacçao VII. Na primeira etapa, o grupo 4-oxo dum composto de * 1 6 ~ fórmula (21), em que R e R sao como previamente definidos 15 16^ e R1 e R sao individualmente alquilo/C^-C^) ou se combinam para formarem -(CE^^- em 4ue n θ 2-4, é reduzido utily zando-se, por exemplo, boroidreto de sódio, para produzir o álcool correspondente de fórmula (22). Na segunda etapa, o álcool é convertido no mesilato correspondente de fórmula (23). A eliminação do ácido metanossulfónico do mesilato produz o éster ΰί,β -insaturado de fórmula (24). Estas três etapas sao ilustradas mais à frente na Preparaçao 1.
ESQUEMA DE REACÇÃO VII
NaBH4> ÊtÒH (pOaR6 /\ MsCI
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UzCI R-d I
R160 · (27)
R15
R
A hidrólise ácida do éster C^,/3 -insaturado de fórmula (24), utilizando-se ácido clorídrico por exemplo, produz a 6-oxo-l-substituído-trans-l,2,4a,5,6, 7,8,8a-octaidroquinolina de fórmula (16-1), que é útil para a preparaçao de compostos de fórmula (4) em que R e CC^RÕ. A etapa de hidrólise ácida é exemplificada aqui mais á frente na Preparação 3.
A redução do éster o(,p -insaturado de fórmula (24) utilizando-se hidreto de diisobutilalumínio produz o álcool alílico correspondente de fórmula (25). A hidrólise ácida da porção acetal do composto de fórmula (25) produz o 3-(6-oxo-l-substituído-trans-l,2,4a,5,6,7.8,8a-octa idroquinolina)metanol de fórmula (16-11), que é útil para a preparaçao de compostos de fórmula (4) em que R é CE^OH. A preparaçao 2 exemplifica a conversão dum composto de fórmula (24) num de fórmula (16-11).
A desprotonaçao do álcool alilico de fórmula (25) utilizando-se uma base forte tal como amida de sódio, seguida por tratamento com iodeto de metilo produz o acetal de 3-metoximetil-l-substituído-trans-l,2,4a,5, 6,7,8,8a-octaidro-quinolina-6-ona de fórmula (26), que é hi drolizado com ácido clorídrico para produzir a cetona de fórmula (16-III). Estas etapas são exemplificas na Preparaçao 4.
álcool alílico de fórmula (25) é clorado, de preferência utilizando-se trifenilfosfinodicloreto, para produzir o intermediário de fórmula (27). 0 tratamento deste intermediário com metanotiol na presença duma base forte tal como hidreto de sódio produz o composto de formula (28), que após hidrólise ácida produz a 3-metiltiornetil-6-oxo-l-substituído-trans-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octai-
ESQUEMA DE REACÇÂO VIII (jOaR6 / \ Z*’1 BB
I» r15o*· r16o
- ¥3 tez y Η*γ\ ΛΑ Βγ¥ B BB, ’ · (31) | (az)
R9R10N-S'
R9R10N·
RS-CO—ΝΗ^ /*\ f f ('Τ R>.<> I
R9-CO-NH^
ΛΛ’ . çf\/. (17-111) or (18-III) •SOa-NH^ /*\ (17-11) ΟΓ (ιθ-ΙΙ)
Os processos de preparaçao de compostos de fórmulas (17) e (18) sao ilustrados no Esquema de Reacção VIII. 0 material de partida de formula (21) é descarboxilado, utilizando-se, por exemplo, hidróxido de potássio a 10%, como é ilustrado na Preparaçao 6, para produzir o intermediário de fórmula (29). A redução do grupo 4-oxo do intermediário de fórmula (29) com L-Selectride^ (tri-sec-butilboroidreto de lítio, 1,OM em tetraidro-furano) produz um composto de fórmula (30), que sob hidrólise ácida produz o raç-(4y3,4ao<,8ap)-4-(6-oxo-l-substituído-decaidroquinolin)-ole de fórmula (17-1). Esta reacçao é ilustrada na Preparaçao 8. A redução do grupo 4-oxo do intermediário de fórmula (29) com lítio em amónia produz um composto de fórmula (30) que, sob hidrólise ácida, proporciona o rac-(4<X, 4a//, 8aj2>)-4-( 6-oxo-l-( substituído )decaidroquinolin)-ole de fórmula (18-1). Esta reacção é ilustrada na Preparação
7.
A reacçao da cetona de fórmula (29) com hidroxilamina produz a oxina de fórmula (31). A re. duçao da oxina com hidreto de alumínio e lítio produz uma mistura 1:1 dos racematos de acetal de rac-(4(X, 4atX, 8a/3) e rac-(4/3>,4a c*,8ap)-6-oxo-l-substituí do-decaidroquinolin-4-amina de fórmula (32). Os dois diastereoisómeros podem ser separados sobre uma coluna de sílica gel. Espa preparaçao é ilustrada na Preparaçao 9.
Os derivados de 4-alcanoilamino e 4-aminossulfonilamino de fórmulas (17) e (18) sao preparados a partir dos compostos 4-amino sem afectarem a estereoquímica dos compostos. Deste modo, os racematos de acetal de rac-(4ft, 4a&(, 8ay3)-4-alcanoilamino-6-oxo-l-substituído-decaidroquinolina de fórmula (17-III) sao preparados por acilaçao do acetal da rac-(4<X,4ao(,8a/3)-6-oxo-l-substituído-decai droquinolin-4-amina correspondente e hidrolizaçao dos compostos resultantes de fórmula (34). Isto é ilustrado na Pre. paraçao 12. Os racematos de acetal de rac-(4<X,4a<?(,8a β)-4-alcanoilamino-6-oxo-l-substituído-decaidroquinolina de fórf mula (18-III) sao preparados da mesma forma, partindo-se do composto de rac-(4(K,4a<X,8a/3)-4-amina de fórmula (32), como é ilustrado na Preparaçao 11.
Igualmente, a sulfonilaçao do race mato apropriado do composto 4-amino de fórmula (32) com um composto de fórmula R κ SO2CI, produz o racemato correspon dente de fórmula (33), 0 qual após hidrólise ácida produz o racemato correspondente de fórmula (17-11) ou (18-11), como é ilustrado na Preparaçao 10 para 0 racemato (4o<, 4aoC, 8a/2>).
ESQUEMA DE REACÇAO IX
ÇH2OH
a.
ÇH2OH hA f \ é H L’
ZV •è H
R16/ \9/ (S5) ^í) NaNH2 | R,\r ( /2) Mel
ÇH2CI
A
Η 1 „1 Λ* ’ 1 1 > H
R1 “ò''''''·'/ (37) • | NaH, CHsSH
ÇH2SCH3 r15o-. n1 6,
<pH2SCH3
Br
Jy1·'
I H I /\/ (ie-IV) e
A preparaçao de racematos de fórmti la (19), que são úteis para a preparaçao dos produtos finais de fórmula (2), é ilustrada no Esquema de reacçao IX. Na primeira etapa, o éster -insaturado de fórmula (24) é reduzido utilizando-se lítio em amónia, para produzir o acetal de rac~(3t^,4a^, 8af8)-3-(4-oxo-l-substituido-decaidroqui nolina)-metanol de fórmula (35) (apenas se mostra um enantiómero). Esta reacçao é exemplificada na Preparaçao 13. A hidrólise ácida do intermediário de fórmula (35) produz os rac-Qt^, 8aJ3)-3-(6-oxo-l-substituído-decaidroquinolina) metanóis de fórmula (19-11). Esta reacçao é exemplificada na Preparação 14. As raç-(3oQ4a(/.,8af3)-3-metoximetil-6-oxo-1-substituído-decaidroquinolinas de fórmula (19-III) sao preparadas utilizando-se os métodos exemplificados na Prepa. raçao 15. As rac-(3c<,4ac<,8a/3)-3-metiltiometil-6-oxo-l-substituido-decaidroquinolinas de fórmula (19-IV) sao preparadas utilizando-se os métodos exemplificados ha Preparaçao 16.
Os ésteres do ácido rac-(3#·,4ao<,8af3) -6-oxo-l-substituido-decaidroquinolina-3-carboxílico de fór^ mula (19), em que R4 é C02R , podem ser preparados por oxidação do álcool correspondente de fórmula (19-11) para proporcionar o ácido carboxílico de fórmula (19) em que R e GO9H, e depois por esterificação. Alternativamente, os ést_e * 2*6 res de fórmula (19), em que R é CO2R , podem ser obtidos por epimerização do acetal do éster diastereomérico, como descrito mais à frente.
e (ao-Il)
1) NaNHa
2) Mel
ESQUEMA DE REACÇÃO X
COaR®
A ’η—I I .7 /|\ r”i
COaR6 f * /KW :I\I
R’\' r’V’v‘ (ae)
COaR6
A (-ΙΘ-Ι) °=·ν· (jOaR6
A ’Xít R’tfV M
R’\|
I jHaOSOaCHa /íjJ-R1 iHaOCHs
(42)
IHaOCHa
HCI . COaR6
A'-*1
J H 1-1 /NA* . I ή I \/ (20-1)
NaH, CHsSH
HaSCHa
JHaSCHs
At
A/
I Η I (20-IV 7V
A preparaçao de racematos de fórmu la (20), é ilustrada no Esquema de Reacçao X. Estes interme; diários sao úteis para a preparaçao de compostos de fórmula (3). Na primeira etapa, o éster β -insaturado de fórmula /a (24) é hidrogenado utilizando-se níquel de Rancyu como catalisador, para produzir o acetal do éster de ácido rac-(3/, 4a«X, 8a/3)-6-oxo-3-substituído-decaidroquinolina-3-carb.o xílico de fórmula (39). Esta reacçao é ilustrada na Prepara, çao 19. A hidrólise do acetal de fórmula (39) produz a cet£ na correspondente de fórmula (20-1), como é exemplificado na Preparaçao 24. A redução da função de éster de ácido carbox£ lico do acetal de fórmula (39) utilizando-se hidreto de alju mínlo e lítio proporciona o álcool correspondente de fórmula (40), como é exemplificado na Preparaçao 20. 0 álcool (3 ,4a ,8a ) de fórmula (40) é convertido no intermediário de fórmula (20-11) (Preparaçao 21), fórmula (20-III) (preparação 22), e fórmula (20-IV) (Preparaçao 23), utilizando-se os processos previamente analisados. Em cada caso, os processos utilizados não afectam a configuração do átomo de *
carbono ao qual o substituinte R esta ligado.
Os ésteres rac-(3ft,4a(X,8aft) de fór mula (39) podem ser epimerizados para proporcionarem os esteres (3 ,4a ,8a ) correspondentes, por tratamento dos ésteres de fórmula (39) com diisopropilamida de lítio, seguido por protonação, como está ilustrado na Preparaçao 17. Este intermediário pode então ser hidrolizado para proporcionar o éster do ácido rac-(3o<,4aoG8afl)-6-oxo-l-substituído-decai droquinolina-3-carboxílico de fórmula (19-1).
lo C.-Co ou se combinam para formarem -(CH0) como é exemplificado na Preparaçao 18.
Os intermediários de fórmula (21) do Esquema de Reacçao VII sao preparados pelo processo ilus* 15 16·* trado no Esquema de Reacçao XI, em que R e R sao alqui, em que n é
2-4, e Rx é metilo ou etilo, e R e R sao como definidos previamente. Estas reacções são exemplificadas nas Preparações 25-29 e Exemplos 39. Os intermediários de fórmula (21) fazem também parte do invento.
ESQUEMA DE REACÇÃO XI
COaR17 (YI
NHzCHaCeHs
R15o-4
R16O (jOaR17 f j-NHCHzCsHs
V
J (45).
NaCNBHa, AcOH
MeOH
COaR17 /NHCHaCeHs HZ )
R1SO * M cís:trans=a:i
Ha/5% Pd/C (4e) -------------:---—>
MeOH, 50°C , 3,51^ kg/crn r16Ó ·
NaORs/ReOH (47) (pOaR17 / \-NHç r1S°4\/·
R16O * (4θ) cis:trans=i :7
1. R1X, K2CO3 (4B, trans) DMF, ao°C
a. CHaCHCOaR6,
CaHsOH, Δ (jX)aR17 . / \-NCHaCHaCOaRs
R15o4 i R1 * * *
R160 · (40, trans)
COaR8
(40), trans) KOt-Bu. THF. r+ Yr
' ........ .....
r154 / „161 · (ai, trans)
Os intermediários de fórmula (44) no Esquema de Reacçao XI sao preparados pelo método descrito por Pariza, et al., Synthetíc Communications, 13, 243 (1983).
invento é ilustrado adicionalmen. te pelas seguintes Preparações e Exemplos.
PREPARAÇÃO 1 1’-propil-trans-spiro/ 1,3-dioxolano-2,6'-(1’, 2 ’,4a’,5',6’ , 7’,8’,8a’-octaidroquinolina27-3’-carboxilato de etilo
A. Redução de 4-oxo-l-propil-trans-spiro-/ decaidroquinolina-6,2’-(1’,3’-dioxolano)7-3-carboxilato de etilo
Uma solução de 63,3 g (0,2 mole) de 4-oxo-l-propil-trans-spiro/ decaidroquinolina-6,2’-(1’, 3'-dioxolano)7-3-carboxilato de etilo em 500 ml de etanol foi arrefecida até 0°C. A esta adicionou-se uma solução com preendendo 2,4 g (0,06 mole) de boroidreto de sódio (NaBH^) em 500 ml de etanol. A mistura foi agitada durante 15 minutos a 0°C e depois foi deitada em água. 0 produto foi extraído em cloreto de metileno, que foi então seco utilizando-se sulfato de sodio, e foi evaporado para produzir 64,1 g do produto representado por quatro manchas sobre CCF. Este foi passado através duma coluna de sílica gel com EtoAc/ /hexano (1:2), seguida por EtoAc contendo vestígios de NH^OH. As fracçoes contendo os dois compostos representados pelas manchas de CCF com valores de Rf superiores foram com binados para proporcionarem 17,1 g de produto (mais ã fren53
te designadas como Amostra 1). As fracçoes contendo os dois compostos representados pelas manchas de CCF com valores de Rf inferiores foram combinadas para proporcionarem 45,9 g de produto (mais ã frente designado por Amostra 2).
As amostras 1 e 2 foram compostas de isómeros diferentes de 4-hidroxi-l-propil-trans-spiro-/-decaidroquinolina-6,2’-(1’,3’-dioxolano)7-3-carboxilato de etilo. As duas amostras reagiram separadamente nas etapas B e C seguintes.
B. Sulfonilaçao de 4-hidroxi-l-propil-trans-spiro/ decaidr£ quinolina-6,2’-(1’,3’-dioxolano)7-3-carboxilato de etilo
A amostra 1 de 4-hidroxi-l-propil-trans-spiro/~decaidroquinolina-6,2’-(1’,3’-dioxolano)7-3-carboxilato de etilo (17,1 g, 0,05 mole) da etapa A foi dissolvida em 100 ml de piridina. Então, adicionaram-se à mistura 9,0 g (0,078 mole) de cloreto de metanossulfonilo e esta foi agitada durante a noite. A piridina foi evaporada para proporcionar uma espuma castanha identificada como 4-metilsulfoniloxi-l-propi1-trans-spiro/ decaidroquinolina—6,2*—(1’,3’-dioxolano)7-3-carboxilato de etilo (Amostra 1). Este foi transportado para utilização na etapa C.
A amostra 2 de 4-hidroxi-l-propil-trans-spiro/ decaidroquinolina-6,2’-(1’,3’-dioxolano)/-3-carboxilato de etilo da amostra A (45,9 g, 0,14 mole) foi sulfonilada utilizando-se o processo anterior, excepto que se utilizou três vezes a quantidade relativa de cloreto de metanossulfonilo, para produzir uma espuma preta identifica, da como 4-metilsulfoniloxi-l-propil-trans-spiro/ decaidroqui nolina-6,2 *-(1’,3’-dioxolano)7-3-carboxilato de etilo (Amos.
tra 2).
C. Eliminação de ácido metanossulfónico de 4-metilsulfoni1oxl-1-propil-trans-spiro/ decaidroquinolina-6,2’-(1 ’, 3 ’ -dioxolano)7-3-carboxilato de etilo
A uma solução da Amostra 1 de 4-metilsulfoniloxi-l-propil-trans-spiro/ decaidroquinolina-6,2’-(1',3’-dioxolano)7-3-carboxilato de etilo (da etapa B) em 150 ml de etanol adicionaram-se 100 ml duma solução IN de etóxido de sódio em etanol. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Então, adicionaram-se mais 100 ml de solução de etóxido IN, e isto foi agitado dii rante a noite. A mistura foi então deitada sobre gelo e a concentração de ioes de hidrogénio foi ajustada para pH 10. 0 produto foi extraído em cloreto de metileno, e a solução resultante de cloreto de metileno foi seca com sulfato de sódio e evaporada para produzir 19,2 g dum óleo castanho eg curo. Este foi passado através duma coluna de sílica gel com hexano/THF (4:1) contendo vestígios de NH^OH. As fracçoes que mostraram, por CCF, conter 1 -propil-trans-spiro/ 1,3-dioxolano-2,6’-(1 *,2’,4a’,5’,6’,7',8’,8a’-octaidroquinolinaí7-3’-carboxilato de etilo foram combinadas para produzirem 10,5 g.
As últimas fracções foram combinadas para proporcionarem 1,4 g duma mistura compreendendo o produto desejado e uma impureza. Esta mistura foi passada através duma coluna de sílica gel com hexano/THF (3:1) contendo vestígios de NH^OH. As fracções que mostraram por CCF conter l’-propil—trans-spiro/ 1,3-dioxolano-2,6’-(1’,2’, 4a’,5’,6’,7*,8’,8a’,-octaidroquinolina)7-3’-carboxilato de etilo foram combinadas para produzirem 0,8 g de material, fazendo um total de 11,3 g (Amostra 1).
A amostra 2 de 4-metilsulfoniloxi-1-propil-trans-spíro/ decaidroquinolina-6,2’-(1’,3’-dioxolano)7-3-carboxilato de etilo da etapa (B) foi submetida ao mesmo processo anterior, excepto que se utilizou metade da quantidade relativa de etóxido de sódio e metade do tempo de reacçao, produzindo-se 18,3g de 1’-propil-trans-spiro/ 1,
3-dioxolano-2,6’-(l’,2’,4a’,5’,6’,7’,8’,8a’-octaidroquinoli na^7-3’-carboxilato de etilo.
PREPARAÇÃO 2
3-Hidroximetil-l-propil-trans-l,2,4a,5,6,7,8,8a-octaidroqui nolin-6-ona
A. Redução de 1 *-propil-trans-spiro/ 1,3-dioxolano-2,6’-(1’, 2’,4a’,5’,6’,7’,8’,8a’-octaidroquinolina)7-3’-carboxilato de etilo.
A uma solução de 2,2 g (7,1 mmoles) de 1*-propil-trans-spiro/ 1,3-dioxolano-2,6’-1’,2’,4a’,5’, 6’,7’,8’,8a’-octaidroquinolina)7-3’-carboxilato de etilo em tolueno (100 ml) a 0°G adicionaram-se lentamente 17,8 ml dii ma solução 1M de hidreto de diisobutilalumínio em cloreto de metileno. Apos agitaçao durante 10 minutos, adicionaram-se 100 ml de metanol e a mistura foi agitada ã temperatura ambiente durante 45 minutos. 0 precipitado foi removido por filtraçao da mistura através duma almofada de celite.
filtrado foi evaporado e o resíduo foi passado através duma coluna de sílica gel com MeOH/ /CH2C12 a 5% contendo vestígios de NH^OH. As fracções que mos. traram por CCF conter 3t-(ll-propil-trans-spiro/~l,3-dioxolano-2,6’-(1’,2’,4a’,5’,6’,7’,8’,8a’-octa-hidroquinolina)7metanol foram combinadas para produzirem 1,5 g dum óleo que solidificou após assentamento.
B. Hidrólise de 3 ’-(1 * --propil-trans-spiro/ 1,3-dioxolano-2, 6’-(1’,2’,4a’,5’,6’,7’,8’,8a’-octaidroquinolina)7)-metanol
Uma solução de 1,6 g de 3’-(l’-pro. pil-trans-spiro-/~l,3-dioxolano-2,6'-(12’,4a’,5',6’,7’,8’, 8a’-octaidroquinolina)7)metanol em 100 ml de água e de 20 ml de ácido clorídrico concentrado foi preparada e agitada durante 1 hora. Foi então deitada numa mistura de água e ge^ lo. A mistura resultante foi tornada básica. 0 produto foi então extraído numa solução de CHCl^/i-PrOH (3:1), que foi evaporada para produzir 1,3 g de 3-hidroximetil-l-propil-trans-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octaidroquinolint-6-ona.
EXEMPLO 1
7-(5-Propíl-trans-4,4a,5,6,8a,9-hexaidro-2H-pirazolo-/~3,4-g7quinolina)metanol
Uma solução de 1,8 g (15,7 mmoles) de tert-butóxido de potássio em 20 ml de THF foi arrefecida até 0°C. A esta adicionou-se uma solução de 1,3 g (5,8 mmoles) de 3-hidroximetil-l-propil-trans-l,2,4a,5,6,7.8.8a-octai droquinolin-6-ona (Preparação 2), 1,7 g (23,3 mmoles) de for mato de etilo e 40 ml de THF. A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e foi agitada durante 3 horas, apos o que se adicionaram 4 ml de hidrazina e a concentração de ioes de hidrogénio foi ajustada para pH 9-10. A mistura foi agitada durante a noite â temperatura ambiente e depois foi deitada em água. 0 produto foi extraído numa solução de CHCl^/ji-PrOH (3:1), que foi depois evaporada para produzir
1,3 g duma goma castanha. Esta foi purificada sobre uma coluna de sílica gel com MeOH/CI^C^ a 10% contendo vestígios de NH^OH, produzindo-se 400 mg de material, que foi dissolvido em CHClg. Cristalizou-se um sólido a partir da solução e adicionou-se hexano para aumentar a cristalizaçao do produto. Os cristais foram separados por filtraçao, produzindo -se 390 mg de material identificado como um complexo de tri. clorometano do composto do título. P.F. 112-115°C.
Análise Calculado: c, 49 ,08; H, 6,05; N,ll,51, Cl, 29,00
Encontrado: c, 49 ,46; H, 5,67; N,ll,33, Cl, 28,83
Espectro de Massa: 246, 218, 152, 118 •
EXEMPLO 2
8-(2-Amino-6-propil-trans-5,5a,6,7,9,10-hexaidropirido/ 2,3-g7quinazolina)metanol
A uma solução de 1,5 g (6,7 mmoles) de 3-hidroximetil-l-propil-trans-l ,2,4a,5,6,7,8,8a-octaidrjo quinolin-6-ona (Preparação 2) em 100 ml de tolueno adiciona, ram-se 4,5 ml (16,9 mmoles) de tris(dimetilamino)metano. A mistura foi submetida ao refluxo durante 1 hora. 0 tolueno foi evaporado para produzir um óleo castanho. A uma solução deste material em 75 ml de etanol adicionou-se uma suspensão de 1,2 g (6,7 mmoles) de carbonato de guanidina em 75 ml de etanol. A mistura foi aquecida até ao refluxo durante 3 horas, foi deixada assentar à temperatura ambiente durante a noite e depois foi deitada em água. 0 produto foi extraído da mistura aquosa em CHClg/jL-PrOH (3:1). 0 solvente orgânico foi evaporado produzindo um produto semi-sólido castanho que foi colocado num secador de vácuo durante a noite. 0 produto resultante pesava 1,9 g. A seguir, foi passado atra, vés duma coluna de sílica gel com MeOH/CH^C^ a 10% contendo vestígios de NH^OH. As fracçoes que mostraram por CCF conter o produto foram combinadas para produzirem 0,5 g dum sólido amarelo. Este foi recolhido numa mistura de metanol e clore^ to de metileno. A solução foi reduzida por fervura e adicio nou-se acetato de etilo até se começarem a formar cristais. A solução foi arrefecida e o sólido foi recolhido por filtração e foi seco num secador de vácuo, produzindo-se 0,4 g do produto do título.
Análise Calculado: C, 65,67; H, 8,08; N, 20,42
Encontrado: C, 65,44; H, 7,80; N, 20,29
Espectro de Massa: 287,273,245,198,166,152,122
Espectro de infravermelhos (KBr): 3380, 3316, 3192, 1642, 1593, 1562, 1476, 1030 cm1
PREPARAÇÃO 3
6-0xo-l-propil-trans-l,2,4a,5,6,7,8,8a-octaidroquinolina-3-carboxilato de etilo
Uma solução compreendendo 4,0 g (26 mmoles) de 1'-propil-trans-spiro/ 1,3-dioxolano-2,6’-(1',2',4a’,5’,6’,7’,8’,8a’-octaidroquinolina)7-3’-carboxila to de etilo (4,0 g)(Preparação 1), 40 ml de HC1 concentrado e 100 ml de água foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora e depois foi deitada sobre gelo. A concentração de ioes de hidrogénio foi ajustada para pH 10 e o produto foi extraído numa solução de CHCl^/i-PrOH (3:1), o qual foi então seco com sulfato de sódio e foi evaporado para produzir
3,5 g do produto do título.
EXEMPLO 3
2-Amino-5-propil-trans-4,4a,5,6,8a,9-hexaidrotiazolo/ 4,5-g7 quinolina-7-carboxilato de etilo
Preparou-se uma solução compreendendo 3,5 g (13 mmoles) de 6-oxo-l-propil-trans-l,2,4a,5,6, 7,8,8a-octaidroquinolina-3-carboxilato de etilo (Preparação 3), 100 ml de ácido acético e 5,2 g (20 mmoles) de uma sol.u çao a 31% de brometo de hidrogénio em ácido acético. Adicio. naram-se lentamente 2,5 g (16 mmoles) de bromo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. 0 ácido acético foi então separado e o resíduo foi recolhido em etanol. A esta solução adicionaram-se 1,1 g (15 mmoles) de tioureia e a mistura foi submetida a refluxo durante 4
horas. A mistura foi então arrefecida até ã temperatura ambiente e foi deitada em água. 0 produto foi extraído dentro duma solução de CHClg/i^-PrOH (3:1), que foi então seca com sulfato de sódio e evaporada para produzir 4,3 g de produto. Este foi passado através duma coluna de silica gel com MeOH/CHgClg a 5% contendo vestígios de NH^OH. As fracçoes que mostraram por CCF conter o composto do título foram com binadas para produzirem 2,6 g de material.
RMN protÓnica (CDClg) 90 MHz: 6,70 (s, 1H), 4,15 (q, 2H), 1,30 (t, 3H), 0,90 (t, 3H)
EXEMPLO 4
5-Propil-trans-4,4a,5,6,8a,9-hexaidrotiazolo/ 4,5-g7quinolina-7-carboxilato de etilo
Arrefeceu-se até 0°C uma solução de 0,5 g (1,5 mmoles) de 2-amino-5-propil-trans-4,4a,5,6,8a,9-hexaidrotiazolo/ 4,5-g7quinolina-7-carboxilato de etilo (Exemplo 3) em 50 ml de ácido fosfórico a 85%. Então, 110 mg (1,8 mmoles) de nitrito de sódio dissolvidos numa quantidade de água tao pequena quanto possível foram lentamente adi. cionados sob a superfície da mistura reaccional. A mistura resultante foi adicionada gota a gota a 50 ml de ácido hipo. fosforoso a 50% (Hg POg) a θ°6· A mistura foi agitada à tem peratura ambiente até o desprendimento de gás terminar. Isto levou cerca de uma hora. A mistura foi deitada sobre gelo e a concentração de ioes de hidrogénio da mistura foi ajustada para pH 11. Adicionou-se água para dissolver o pre. cipitado que se formou; então o produto foi extraído numa solução de CHClg/i-PrOH (3:1). Esta solução foi seca utili-
zando-se sulfato de sódio e foi evaporada para produzir
0,46 g do produto do título.
rmn protónica (CDCl^) 90 MHz: 8,52 (s, 1H), 6,79 (s, 1H),
4,18 (q, 2H), 1,32 (t,3H), 0,92 (t, 3H)
EXEMPLO 5
7-(5-Propil-trans-4,4a,5,6,8a,9-hexaidrotiazolo/ 4,5-g7-qui. nolina)metanol
A uma solução compreendendo 0,46 g (1,6 mmoles) de 5-propil-trans-4,4a,5,6,8a,9-hexaidrotiazolo/~4,5-g7quinolina-7-carboxilato de etilo (Exemplo 4) em 100 ml de THF a 0°C adicionaram-se 7,8 ml (7,8 mmoles) duma solução 1M de hidreto de diisobutilalumínio em cloreto de metileno. A esta mistura adicionaram-se 100 ml de metanol e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora. 0 precipitado foi removido por filtraçao da mistura através duma almofada de celite. 0 filtrado foi evaporado e o resíduo foi passado através duma coluna de sílica gel com MeOH/CI^C^ a 5% contendo vestígios de NH^OH, produzindo-se o composto do título. Este foi convertido no sal dicloridrato que foi então recristalizado a partir de MeOH/EtOAc para produzir um sólido castanho-amarelado, P.F. > 235°C, identificado co mo o dicloridrato de 7-(5-propil-trans-4,4a,5,6,8a,9-hexaidrotiazolo/4,5-g7quinolina)-metanol.
Espectro de Massa: m/e = 264.
PREPARAÇÃO 4
3~Metoximetil-l-propiltrans-~l, 2,4a ,5,6,7,8,8a-octaidroquinolin-6-ona
A. Metilação de 3 *-(1'-propil-trans-spiro/ 1,3’-dioxolano— 2,6* — (1*,2*,4a’,5’,6',7’,8’,8a’- octaidroquinolina^Ãmetanol
Destilou-se amónia (300 ml) dentro dum balao de vidro através duma coluna de BaO. Adicionou, -se em primeiro lugar metal de sódio (580 mg, 25,3 mmoles) e depois uma quantidade mínima de FeCl^ à amónia. Adicionou, -se 3-propil-trans-spiro/ 1,3-dioxolano-2,6’-)1’,2’, 4a’,5’,6 *,7',8’,8a *-ocyaidroquinolina7)metanol (2,7 g g,
10,1 mmoles) e a mistura foi agitada durante 3 horas. Adicionou-se iodeto de metilo (4,3 g, 30,3 mmoles) à mistura, que foi então agitada durante mais duas horas. A mistura foi então adicionada a água. 0 produto foi extraído em cloreto de metileno, que foi então seco com sulfato de sódio e foi evaporado para produzir 2,9 g de produto. Este foi passado através duma coluna de sílica gel com MeOH/CH^C^ a 3Z contendo uma quantidade mínima de NH^OH. As fracçoes que mostra, ram por CCF conter 3-metoximetil-l1-propil-trans-spiro/ 1,3-dioxolano-2,6’-(l’,2’,4a*,5’,6’,7’,8’,8a’-octaidroquinolinajl7 foram combinadas para produzirem 2,2 g de produto.
B. Hidrólise de 3’-metoximetil-1’-propil-trans-spiro-/ 1,3-dioxolano-2,6’-(1’,2’,4a’,5’,6’,7’,8*,8a’-octaidroquinolina)7
Uma solução de 2,2 g, de 3’-metoxi. metil-1’-propil-trans-spiro/~l,3-dioxolano-2,6’-(1 *,2’,4a’,
5',6’,7’,8’,8a’-octaidroquinolina)7 em 100 ml de água e 20 ml de ácido clorídrico concentrado foi preparada e agitada durante 1 hora. Foi então deitada sobre gelo. A concentração de ioes de hidrogénio foi ajustada para pH 10 e o produto foi extraído numa solução de CHClg/i-PrOH (3:1). Este foi seco com sulfato de sódio e foi evaporado para produzir 1,9 g de 31-metoximetil-l-propil-trans-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octaidroquinolin-6-ona.
EXEMPLO 6
8-(Metoximetil)-6-propil-trans-5,5a,6,7,9a,10-hexaidropirido/ 2,3-g7quinazolin-2-amina produto do título foi preparado utilizando-se o processo do Exemplo 2 e o composto da Prepa ração 4 como material de partida.
Analise Calculado: c, 66 ,64; H, 8,39; N, 19,43
Encontrado: c, 66 ,76; H, 8,20; N, 19,52
Espectro de Massa: 287, 259, 243, 198 , 166, 136
EXEMPLO 7
7-(Metoximetil)-5-propil-4,4a,5,6,8a,9-trans-hexaidro-2H-pirazolo/ 3,4-g7quinolina
A uma solução de 850 mg (3,6 mmoles)
de 3-metoximetil-l-propil-trans-l,2,48,5,6,7,8,83- octaidro. quinolin-6-ona em 50 ml de tolueno adicionou-se 1,3 g (9,0 mmoles) de tris(dimetilamino)-metano. Esta foi submetida a refluxo durante 2 horas, então evaporou-se o tolueno e o resíduo foi recolhido em 50 ml de etanol, A este, adiciona^ ram-se 2 ml de hidrazina e a mistura resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi deita, da em agua e o produto foi extraído em cloreto de metileno. A solução de cloreto de metileno foi seca utilizando-se sul fato de sódio e foi evaporada para produzir 950 mg dum óleo castanho claro. Este foi passado através duma coluna de síljl ca gel com MeOH/CE^C^ a 5% contendo uma quantidade mínima de NH^OH. As fracçoes que mostraram por CGF conter o compos. to do título foram combinadas para produzir um óleo amarelo, que cristalizou sob assentamento. Este foi recristalizado a partir de EtOAc/hexano para produzir 550 mg do composto do título.
Análise Galculado: C, 68 ,93; H, 8,87; N, 16,08
Encontrado: c, 68 ,99; H, 8,64; N, 16,11
Espectro de Massa: 260 232, 216, 166, 136
PREPARAÇÃO 5
3-Metiltiometil-l-propil-trans-l,2,4a,5,6,7,8,8a-octaidroqui nolin-6-ona
A. Conversão de 3’-(1’-propil-trans-spiro/ 1,3-dioxolano—2,6’—(1*,2*,4a*,5’,6’,7',8’,8a’-octaidroquinolina)7-metanol no cloreto de alilo correspondente
Borbulhou-se gás de cloro através duma solução de 7,5 g (28,5 mmoles) de trifenilfosfina em 75 ml de tetraclorometano até a solução começar a tornar-se amarela. 0 tetraclorometano foi então evaporado, e o resíduo sob a forma dum sólido branco foi dissolvido em 100 ml de DMF. A esta solução adicionou-se uma solução de 3,8 g (14,2 mmoles) de 3’-(1 ’-propil-trans-spiro/ 1,3-dioxolano-2, 6’-(1',2’,4a*,5',6*,7’,8’,8a’-Octaidroquinolina)7)metanol, e a mistura resultante foi agitada durante 1 ’/2 horas à tem peratura ambiente, resultando numa solução de 3'-clorometil-1’-propil-trans-spiro/ 1,3-dioxolano-2,6’-(l',2’,4a', 5’,6’,7’,8’,8a’-octaidroquinolina)7 em DMF.
B. Substituição de cloreto de metilo por mercaptido em 3’-clorometil-1'-propil-trans-spiro/~l,3-dioxolano-2,6'-(1’, 2 ’ ,4a' ,5’ ,6’ ,7’ ,8’,8a-octaidroquinolina)7
A 19,2 ml de uma solução de metano^ tiol (3,5 M em DMF) a 0°C adicionaram-se 2,2 g duma dispersão a 60% de hidreto de sódio em óleo mineral. A isto adicionou-se uma solução de 1,6 g (5,6 mmoles) de 3 ’-clorometi.1 -1’-propil-trans-spiro/ 1,3-dioxolano-2,6’-(1’,2’,4a’,5’,6’, 7 ',8’,8a’-octaidroquinolina)7 em 10 ml de DMF. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada d_u rante 3 horas, após o que foi deitada em água. 0 produto foi extraído em cloreto de metileno que foi então seco com sulfato de sódio e evaporado para produzir 2,6 g de produto. Este foi passado através duma coluna de sílica gel com MeOH/ /CH2CI2 a 5%. As fracções que mostraram por CCF conter 3’-metiltiometil-1’-propil-trans-spiro/ 1,3-dioxolano-2,6’-(1’, 2’,4a’,5’,6',7’,8’,8a’ -octaidroquinolinal7 foram combinadas para produzirem 1,7 g de produto.
C. Hidrólise de 3’-metiltiometil-1*-propil-trans-spiro/ 1, 3-dioxolano-2,6’-(1’,2’,4a’,5’,6’,7',8’,8a’-octaidroquinoli na)/
Agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora uma solução compreendendo 2,6 g de 3’-metiltiometil-1’-propil-trans-spiro/ 1,3-dioxolano-2,6’-1’,2’, 4a’,5’,6',7’,8’,8a’-octaidroquinolina)/ em 100 ml de água e 40 ml de HC1 concentrado. A mistura foi então deitada so. bre gelo e foi tornada básica com hidróxido de sódio a 50%. 0 produto foi extraído numa solução de CHCl^/i^-PrOH (3:1), que foi evaporada para produzir 2,2 g de 3-metiltiometil-l-propil-trans-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octaidroquinolin-6-ona.
EXEMPLO 8
7-(Metiltiometil)-5“propil-trans-4,4a,5,6,8a,9-hexaidro-2H-pirazolo/ 3,4-g/quinolina composto do título foi preparado utilizando-se o processo do Exemplo 1 e o composto da Prep.a raçao 5 como material de partida. P.F. 133-134°C.
Análise Calculado: c, 64,94; H, 8,36; N, 15,15; s, 11,56
Encontrado: c, 65,26; H, 8,26; N, 14,91; s, 11,30
Espectro de Massa: 276 , 248, 230, 182, 136,94
Espectro de infravermelhos (CHCl^): 3466, 3240, 2964, 1375, 1136
rmn protónica (CDCl^) 270 MHz: 7,34 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 2,02 (s, 3H), 0,93 (t, 3H)
EXEMPLO 9
7-(Metilssulfinílmetil)-5-propil-trans-4,4a,5,6,8a,9-hexaidro-2H-pirazolo/~3,4-g7quinolina
A uma solução de 480 mg (1,7 mmoles) de 7-(metiltiometiD-5-propil-trans-4,4a,5,6,8a,9-hexaidro-2H-pírazolo/~3,4-g7quinolina (Exemplo 8) em 50 ml de metanol adicionou-se uma solução de 740 mg (3,5 mmoles) de metaperio^ dato de sódio em 20 ml de água. A mistura foi agitada durari te 1 hora â temperatura ambiente e foi então deitada em água. A concentração de ioes de hidrogénio foi ajustada para pH 11 e depois o produto foi extraído numa solução de CHCl^/i.-PrOH (3:1). 0 solvente foi evaporado para produzir 0,47 g de produto, que foi passado através duma coluna de sílica gel com MeOH/CI^C^ a 7-10% contendo uma quantidade mínima de NH^OH. As fracçoes que mostraram por CCF conter 0 compos_ to do título foram combinadas para produzirem 230 mg duma es puma.
Rmn protónica (CDCl^) 270 MHz: 7,34 (s, 1H), 5,72 (s, 1H), 2,62 (s, 3H), 0,93 (t, 3H)
Espectro de Massa: 292, 261, 247, 230, 218, 200, 170, 152,
136
EXEMPLO 10
8-(Metiltiometil)-6-propil-trans-5,5a,6,7,9a,10-hexaidropiri^ do/ 2,3-g7quinazolin-2-amina composto do título foi preparado por utilização do Exemplo 2 e do composto da Preparaçao 5 como material de partida.
Espectro de Massa: 303, 275, 257, 227, 213, 198, 182
Espectro de infravermelhos (CHCl^): 3422,2936, 1607, 1562, 1457
Rmn protónica (CDCl^) 270 MHz: 8,08 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,89 (s, 2H), 2,01 (s, 3H), 0,94 (t,3H) sal maleato foi preparado a partir duma porção de 400 mg do composto do título. 0 sal foi recristalizado a partir de MeOH/EtOAc, produzindo 270 mg de produto, que foi então dissolvido em MeOH quente. Adicionou-se carvão activado e a mistura foi filtrada enquanto quente. 0 resíduo foi recristalizado para produzir 90 mg do sal maleato do composto do título sob a forma de cristais amarelos.
Análise Calculada: C, 57,12; H, 6,71; N, 13,32
Encontrado: C, 57,35; H, 6,84; N, 13,32
EXEMPLO 11
8-(Metilsulfinilmetil)-6-propil-trans-5,5a,6,7,9a,10-hexaidropirido/ 2,3-g7quinazolin-2-amina composto do título foi preparado seguindo-se o processo do Exemplo 9 e utilizando-se o compos^ to do Exemplo 10 como material de partida.
Rmn protónica (DMSO^g) 270 MHz: 8,02 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 2,32 (s, 3H), 0,87 (t, 3H)
Espectro de massa: 273, 256, 245, 227, 152, 136
PREPARAÇÃO 6
1-Propil-trans-spiro/ decaidroquinolina-6,2’-(l’,3’-dioxolan)7-4-ona
Preparou-se uma solução de 30,0 g de 4-oxo-1-propil-trans-spiro/ decaidroquinolina-6,2'-(1’, 3’-dioxolano)7-3-carboxilato de etilo em 180 ml metanol. A esta adicionaram-se 120 ml duma solução a 10% de hidróxido de potássio em metanol. A mistura foi submetida a refluxo durante a noite e depois foi arrefecida até à temperatura ambiente e deitada sobre gelo. 0 produto foi extraído em cloreto de metileno, que foi então seco com sulfato de sódio e evaporado para produzir 22,1 g dum óleo amarelo. (Rendimento 94,6%).
PREPARAÇÃO 7 raç.-(4j?,4ac<,8a/3)-Hidroxi-l-propil-decaidroquinolin-6-ona
A. Redução estereosselectiva de 1-propil-trans-spiro-/ decaidroquinolina-6,2’-(1’,3'-dioxolan)7-4-ona
Arrefeceu-se até -78°C uma solução © compreendendo 19,8 ml (19,8 mmoles) de L-Selectride (uma solução 1,0 M de tri-sec-butilboroidreto de lítio em tetrai. drofurano) e 100 ml de tetraidrofurano. A esta solução adicionou-se lentamente uma solução de 2,5 g (9,9 mmoles) de 1-propil-l-trans-spiro/ decaidroquinolina-6,2’-(l’,3’-dioxolan)7-4-ona (Preparaçao 6). A mistura resultante foi agitada durante 45 minutos. Adicionou-se então água até o des. prendimento de gás terminar. Adicionaram-se então aproximadamente 2 g de trimetilamina-N-óxido, e a mistura foi agita da durante 2 */2 horas. A mistura foi então deitada em água e confirmou-se que a mistura era básica. 0 produto foi extraído em cloreto de metileno, que foi então seco com sulfato de sódio e evaporado para produzir um óleo vermelho. Este foi passado através duma coluna de sílica gel com MeOH/CHgClg a 10% para produzir 1,5 g dum óleo cor-de-laranja que foi identificado como rac-(4/^,4ag<,8a/3)-l-propilspi ro/ decaidroquinolina-6,2’-(1’,3’-dioxolan)7-4-ole.
B. Hidrólise de r ac-( 4/2,4ao(,8a/3)-l-propils piro/ decaidroqui^ nolina-6,2’-(1’,3’-dioxolan)7-4-ole
Uma solução compreendendo 1,5 g de rac-(4/3, 4aoi,8a/)-l-propilspiro/ decaidroquinolina-6,2 ’ 71
-(1’,3’-dioxolan)7-4-ole, 20 ml de ácido clorídrico concentrado, e 100 ml de água foi preparada e agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura foi então tornada bá, sica enquanto arrefecia. 0 produto foi extraído em CHCl^/ /i^-PrOH (3:1), que foi então seco com sulfato de sódio e evaporado para produzir 1,1 g dum solido castanho claro que foi identificado como rac-(4fo,4ao(,8aft)-4-hidroxi-l-propildecaidroquinolin-6-ona. (Rendimento 88,6%)
PREPARAÇÃO 8 raç-(40/4ao<,8aP)-4-Hidroxi-l-propildecaidroquinolin-6-ona
A. Redução estereoselectiva de 1-propil-trans-spiro-/ decai droquinolina-6,2’-(1 *,3'-dioxolan)7-4-ona
A uma solução formada pela adiçao de 0,75 g (10,8 mmoles) de metal de lítio a 500 ml de amónia adicionou-se uma solução compreendendo 9,1 g (36 mmo les) de 1-propil-trans-spiro/ decaidroqúinolina-6,2’-(1’,3’-dioxolan)7-4-ona (Preparação 6), 2,7 g (3,4 ml) de álcool butílico e 100 ml de THF. A mistura foi agitada durante 30 minutos e depois adicionou-se, gota a gota, água até a cor desaparecer. A maior parte da amónia foi evaporada, e o resíduo foi deitado em água. 0 produto foi extraído em cloreto de metileno, que foi seco com sulfato de sódio e evaporado para produzir 9,1 g duma goma castanha. Esta foi passa, da através duma coluna de sílica gel com MeOH/CE^C^ conteii do uma quantidade mínima de NH^OH, seguida por MeOH/CI^C^ a 10%, quando o produto estava praticamente fora. As fracçoes que mostraram por CCF conter o mesmo composto foram
combinadas para produzirem 4,9 g dum óleo ambar, que foi identificado como rac-(4o(,4ag<, 8/3)-1-propil-s piro/ decaidroquinolina-6,2’-(1’,3'-dioxolan)7-4-ole,
B. Hidrólise de rac-(4A,4ag<, 8a/3)-l-propilspiro/ decaidroqui. nolina-6,2’-(l’,3’-dioxolan)7-4-ole
Preparou-se uma solução compreendendo 3,8 g de rac-(4 ,4a ,8a )-l-propilspiro/ decaidroqui. nolina-6,2’-(l’,3’-dioxolan)-4-ole, 40 ml de HC1 concentrado, e 200 ml de água e agitou-se durante 1 hora à temperatu. ra ambiente. A mistura foi então deitada sobre gelo e torna, da básica com NaOH. 0 produto foi extraído em cloreto de me tileno, o qual foi então seco com sulfato de sódio e evaporado para produzir 3,5 g dum óleo âmbar, que foi identifica, do com rac-(4#, 4ao^, 8aff)-4-hidroxi-l-propildecaidroquinolin-6-ona.
EXEMPLO 12 rac-(4a/3,8/3,8a(X)-5-Propil-4,4a ,5,6,7,8,8a, 9-octaidro-2H-pirazolo/ 3,4-g7quinolin-8-ole
Uma solução de 1,4 g (12,8 mmoles) de tert-butóxido de potássio em 20 ml .de tetraidrofurano foi preparada e arrefecida até 0°C. Â solução adicionaram-se 1,0 g (4,7 mmoles) de rac-(4/k4ao<, 8a/3)-4-hidroxi-l-propil-decaidroquinolin-6-ona (Preparaçao 7), 1,4 g (19,0 mmoles) de formato de etilo e 20 ml de tetraidrofurano. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, formando, -se uma suspensão. Adicionaram-se então 3 ml de hidrazina,
a concentração de ioes foi ajustada para pH 9, e a mistura foi agitada durante mais duas horas. A mistura foi deitada sobre gelo, e o produto foi extraído em cloreto de metileno, que foi seco com sulfato de sódio e evaporado para produzir 400 mg de produto. 0 produto restante deixado na camada aquosa foi extraído numa solução de CHClg/jL-PrOH (3:1), que foi seca com sulfato de sódio e evaporada para produzir 680 mg de produto. As porçoes combinadas foram passadas através duma coluna de sílica gel com MeOH/CI^C^ a 20% con tendo uma quantidade mínima de NH^OH. As fracçoes que mostraram por CCF conter o produto foram combinadas para prodii zirem 850 mg. A base livre foi recristallzada a partir de MeOH/EtOAc produzindo 270 mg do produto do título sob a fo£ ma dum pó branco. P.F. 153-154°C.
Espectro de Massa: 235, 219, 206, 159, 119, 107
Espectro UV (EtOH): \ =222 nm r max
Rmn protónica (CDCl^) 270 MHz: 7,34 (s, 1H), 4,34 (d, 1H), 0,88 (t, 3H)
Espectro de infravermelhos (CHC1„): 3450, 3225, 2947, 2875, 1078
EXEMPLO 13 rac-(4a&8o<,8a(A)-5-Propil-4.4a.5.6.7. 8.8a.9-octaidro-2H-pira zolo-/ 3,4-g7quinolin-8-ole produto do título foi produzido utilizando-se o processo do Exemplo 12 e o produto da Prepa.
raçao 8 com material de partida.
Espectro de infravermelhos (CHCl^): 3470, 3234, 1450, 1084 cm 1
Rmn protónica (CDCip 270 MHz: 7,28 (d, 1H), 0,89 (t, 3H), Espectro de massa: 235, 206, 140, 124
EXEMPLO 14
Metanossulfonato de rac-(4afi,8/3,8ao0-2-Amino-6-propil-5,5a, 6,7,8,9,9a,10-octaidropirido/ 2,3-g7quinazolin-9-ole (1:2)
A uma solução de 1,1 g (5,2 mmoles) de rac-(4J3,4ao(,8aJ3)-4-hidroxi-l-propildecaidroquinolin-6-ona (preparação 7) em 60 ml de tolueno adicionaram-se 1,9 g (13,0 mmoles) de tris(dimetilamino)metano. A mistura foi submetida a refluxo durante 1 hora e então foi evaporada rje sultando um resíduo castanho. Este foi misturado com 50 ml de etanol e a mistura foi adicionada a uma suspensão de 0,95 g (5,2 mmoles) de carbonato de guanidina em 50 ml de etanol. A mistura foi submetida a refluxo durante 4 horas, depois foi arrefecida e deitada em água. 0 produto foi extraí, do numa solução de CHCl^/i^-PrOH (3:1), que foi então seca com sulfato de sódio e evaporada para produzir 1,3 g duma goma amarela escuro. Esta foi passada através duma coluna de sílica gel com MeOH/CI^C^ a 10% contendo uma quantidade mínima de NH^OH. As fracçoes que mostraram por CCF conter o material desejado foram combinadas para produzirem 0,63 g dum sólido amarelo. Obteve-se um sal por adiçao de ácido me tanossulfónico e recristalização a partir de MeOH/EtOAc, pa.
ra produzir 450 mg do produto do titulo sob a forma dum po amarelo. P.F. 238-239°C.
Espectro de infravermelhos (KBr): 3304, 3165, 2954, 1661, 1602, 1569, 1496 cm-1
Espectro de Massa: 261, 244, 234, 215, 153
EXEMPLO 15
Dicloridrato de jraç-(4aj3,8<A,8a</)-2-amino-6-propil-5,5a,6,7, 8,9,9a,10-octaidropirido/ 2,3-g7quinazolin-9-ole
A base livre do composto do título foi preparada utilizando-se o processo do Exemplo 14 e o composto da Preparaçao 8 como material de partida.
ESpectro de massa: 262, 244, 234, 215, 153
Espectro de infravermelhos (KBr): 3380, 3320, 3166, 2980, 1653, 1599, 1565, 1487 cm-1
Rmn protónica (CDCl^, DMSO^^) 270 MHz: 8,00 (s, 1H), 0,90 (t, 3H)
Espectro UV (EtOH): λ =229 r max
Formou-se então o sal cloridrato. P.F. 296-298°C
Análise Calculado: C, 50,15; H, 7,22; N, 16,71; Cl, 21,15
Encontrado: C, 50,36; H, 7,45; N, 16,76; Cl, 21,15
PREPARAÇÃO 9 rac-(4cX, 4acX,8al3)-l-Propil-spiro/ decaidroquinolina-6,2’-(1’ , 3 ’-dioxolan)7~4-amina e rajç-(4/3,4a^,8a/3)-l-propil-spiro/ de^ caidroquinolina-6,2’-(1 *,3’-dioxolan)7~4-amina
A. Adição de hidroxilamina a 1-propil-trans-spiro/ decaidrçj quinolina-6,2’-(1’,3’-dioxolan)7-4-ona
A uma solução de 1,3 g (5,1 mmoles) de 1-propil-trans-spiro/ decaidroquinolina-6,2’-(1’,3’-di£ xolan)7-4-ona adicionou-se 1,0 g (13,9 mmoles) de cloridrato de hidroxilamina. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, e depois foi deitada em água. 0 pr£ duto foi extraído em cloreto de metilo, o qual foi então S£ co com sulfato de sódio e evaporado para produzir 1,4 g dum sólido amarelo-acastanhado, que foi identificado como oxima de 1-propil-trans-spiro/ decaidroquinolina-6,2’-(1’,3’,-di£ xolan)7-4-ona.
B. Redução de oxima de 1-propil-trans-spiro/ decaidroquinoM na-6,2’-(l’,3’-dioxolan)7-4-ona
Uma solução de 3,2 g (12 mmoles) de oxima de 1-propil-trans-spiro/ decaidroquinolina-6,2’-(1’,3’-dioxolan)7-4-ona em 50 ml de tetraidrofurano foi lentamente adicionada a uma suspensão de 1,0 g (26 mmoles) de hidreto de alumínio e lítio em 50 ml de tetraidrofura no, e a mistura foi submetida a refluxo durante duas horas. A seguir adicionaram-se 1 ml de agua, 1 ml de hidroxido de sódio a 15% em água, seguidos por mais 3 ml de agua, e a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos. Então, o precipitado foi extraído por filtraçao através duma camada de celite. 0 filtrado foi evaporado para produzir 2,8 g de produto, que foi passado através duma coluna de sílica gel com TNF/MeOH (3:1), contendo uma quantidade mínima de NH^OH. As fracçoes que mostraram por CCF conter o material de Rf mais elevado foram combinadas para produzirem 0,97 g de rac-(4 ,4a ,8a )-l-propilspiro/ decaidroquinolina-6,2’-(1 *,3’-dioxolan)7-4-amina. As fracçoes que mostraram por CCF conter o material de Rf inferior foram combinadas para produzirem 0,8 g de rac-(4c\4atX,8a/3)-l-propilspiro/ decaidroquinolina-6, 2’-(l’,3’-dioxolan)7-4-amina. As fracçoes que mostraram por CCF conter ambos os materiais foram combinadas para produzirem 0,5 g duma mistura dos dois isómeros
PREPARAÇÃO 10 rac-(4pQ4ac< 8a$)-4-(Dimetilaminossulfonilamino)-l-propil-decaidroquinolin-6-ona
A. Sulfonilaçao de rac-(4<x, 4a<*.8a/3)-l-propilspiro/ decaidro. quinolina-62’-(1’,3’-dioxolan^Ã-A-amina
A uma solução de 3,6 g (14 mmoles) de rac-(4 Y, 4ao<·, 8aft)-l-propilspiro/ decaidroquinolina-6,2’-(1’,3’-dioxolan)7-4-amina em 100 ml de cloreto de metileno adicionaram-se 175 mg (1,4 mmoles) de 4-dimetilamino piridina e 7,2 g (71 mmoles) de trietilamina. A esta mistura adicionaram-se 2,4 g (17 mmoles) de cloreto de dimetilsulfamoilo, e a mistura foi agitada durante 4 horas ã temperatu. ra ambiente. Então, adicionaram-se mais 2,4 g (17 mmoles) de cloreto de dimetilsulfamoilo e 7,2 g (71 mmoles) de trietil. amina e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi então deitada em água e o produto foi extraído em cloreto de metileno, que foi então seco utilizando-se sulfato de sódio e evaporado para produzir 3,8 g de produto. Este foi passado através duma coluna de silica gel com MeOH/CH2Cl2 a 5% contendo uma quantidade mínima de NH^OH. As fracções que mostraram por CCF conter rac-(4g<,4a<X, 8aj3)-4-(dimetilaminossulfonilamino)-l-propil-spiro/ decaidro. quinolina-6,2’-(l’,3’-dioxolano)7 foram combinadas para pro duzirem 2,3 g de produto.
B. Hidrólise de rac-(4(£t4a(X,8a/3)-4-(dimetilaminossulfonilamino)-l-propilspiro/ decaidroquinolina-6,2’-(l’,3’-dioxolano)7.
Uma solução de 2,3 g (6,4 mmoles) de rac-(4QQ4ao(,8aJ3)-4-(dimetilaminossulfonilamino)-l-propil. spiro/ decaidroquinolina-6,2’-(l’,3’-dioxolano)7 em 100 ml de ácido fórmico foi preparada e agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi então deitada sobre gelo e a concentração de ioes de hidrogénio da mistura resultante foi ajustada para pH 10. 0 produto foi extraído numa solução de CHCl^/i^-PrOH (3:1), que foi então seco utilizando-se sulfato de sódio para produzir 2,1 g de raç.-(4o(,4ao(, 8afi)-4-(dimetilaminossulfonilamino)-l-propil-trans-decaidroquinolin-6-ona.
EXEMPLO 16
Etanolato de ra£-(4a)?>,8(X,8aoí)-8-(dimetilaminossulfonilamino)-5-propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octaidro-2H-pirazolo/ 3, 4-g7qui_ nolina
A uma solução de 1,0 g (3,1 mmoles) de rac-(4a,4ao<,8a/3)-4-(dimetilaminossulfonilamino)-l-propiJL -trans-decaidroquinolin-6-ona (Preparaçao 10) em 100 ml de tolueno adicionaram-se 1,1 g (7,9 mmoles) de tris(dimetilamino)metano. A mistura foi submetida a refluxo durante 45 minutos, depois o tolueno foi removido e o resíduo foi recolhido em 100 m de etanol. A isto, adicionaram-se 3 ml de hidrazina e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi deitada em água. 0 produto foi extraído em cloreto de metileno, que foi então seco com sul fato de sódio e evaporado para produzir 1,1 g de produto. Este foi passado através duma coluna de sílica gel com MeOH/CH2Cl2 a 7-*10%, contendo uma quantidade mínima de NH^OH. As fracçoes que mostraram por CCF ser o produto foram combinadas para produzirem uma espuma amarela.
Espectro de massa: m/e = 341 UV; λ =219,£ = 6.278,3.
max
Esta foi recristalizada a partir de Et0H/Et20 para produzir 360 mg do solvato do título.
Análise, Calculado: C, 52,69; H, 8,58; N, 18,07
Encontrado: C, 52,44; H, 7,28; N, 18,02
EXEMPLO 17 rac-(5afl, 8οζ 8ao<)-9-(Dimetilaminossulf onilamino)-6-propil-trans-5,5a,6,7,9,9a-octaidropirido/ 2,3-g7quinazolin-2-anEi na
A uma solução de 1,1 g (3,5 mmoles) de ra_ç-(40<,4aíK,8aj2)-4-(dimetilaminossulfonilamino)-l-propi.l decaidroquinolin-6-ona (Preparaçao 10) em 100 ml de tolueno adicionaram-se 1,3 g (8,7 mmoles) de tris (dimetilamino)metano. Isto foi submetido a refluxo durante 45 minutos. 0 to lueno foi removido e o residuo foi recolhido em 100 ml de eta. nol. A isto, adicionaram-se 250 mg (4,2 mmoles) de guanidina e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noi. te. Então, adicionaram-se mais 240 mg (4,2 mmoles) de guani dina e a mistura foi aquecida a 50 C durante 2 horas, apos o que foi deitada em água. 0 produto foi extraído numa solg ção de CHCl3/i-PrOH (3:1), que foi então seca utilizando-se sulfato de sódio e evaporada para produzir 1,2 g de produto. Este foi passado através duma coluna de sílica gel com MeOH/ /C^C^ a 5% contendo uma quantidade mínima de NH^OH. As fracções que mostraram por CCF conter o produto foram combinadas para produzirem 0,9 g de material, que foi recristalg zado a partir de EtOH/E2O para produzir 380 mg do solvato de etanol do composto do título.
Espectro UV (EtOH):>max=229, £ = 14.180
Espectro de massa: m/e = 368
Depois de aquecido a 110°C, 0 solvato decompôs-se e o etanol foi extraído deixando o composto do título.
Análise, Calculado: C, 52,15; H, 7,66; N, 22,81
Encontrado: C, 52,33; H, 7,57; N, 22,65
P.F. 201°C (decompôs-se).
PREPARAÇÃO 11 rac-(4cx, 4aí*, 8a/3)-4-Acetilamino-l-propildecaidroquinolin-6-ona
A. Acilaçao de rac-(4o<, 4ac<8a|3)-l-propilspiro/ decaidroquino. lina-6,2’-(1’,3’-dioxolan)7-4-amina
A uma solução de 1,4 g (5,5 mmoles) de rac-(4oQ4aO(. 8aQ)-l-propilspiro/ decaidroquinolina-6,2’-(1’,3’-dioxolan)7-4-amina em 50 ml de piridina adicionaram -se 67 mg (0,55 mmoles) de 4-dimetilaminopiridina e 1,4 g (13,8 mmoles) de trietilamina. A mistura foi arrefecida até 0°C e adicionou-se 0,5 g (6,6 mmoles) de cloreto de acetilo. A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente, foi agitada durante a noite e deitada em água. 0 produto foi ex. traído em cloreto de metileno foi então seco utilizando-se sulfato de sódio e foi evaporado para produzir 1,5 g de pro duto. Este foi passado através de uma coluna de sílica gel com MeOH/CI^C^ a 57> contendo uma quantidade mínima de NH^OH. As fracções que mostraram por CCF conter rac-(4of,4a*. 8a^)-4-acetilamino-l-propilspiro/_decaidroquinolina-6, 2 ’ -(1 *,3’-dioxolana)7 foram combinadas para produzirem 1,15 g de um sólido branco.
B. Hidrólise de rac-(4<*, 4a*<,8aP)-4-acetilamino-l-propilspiro/ decaidroquinolina-6,2’-(1’,3’-dioxolano)7
Preparou-se uma solução de 1,1 g de rac-(4 (*,4aA, 8a/3)-4-ace t i lamino-1-pr o pils piro/ decaidroquino. lina-6,2’-(1’,3’-dioxolano)7 em 20 ml de ácido clorídrico concentrado e 100 ml de água. A mistura foi agitada à temp£ ratura ambiente durante 1 hora e depois foi deitada sobre g£ lo. A concentração de ioes de hidrogénio da mistura resultante foi ajustada para pH 11. 0 produto foi extraído numa solução de CHClg/jí-PrOH (3:1), que foi então evaporada para produzir 0,97 g de um sólido quase branco identificado como rac-(4o<, 4a<*, 8ap)-4-acetilamino-l-propildecaidroquinolina-6-ona.
EXEMPLO 18 rac-(4aJ3,8°<-, 8aíÁ)-8-Acetilamino-5-propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octaidro-2H-pirazolo/ 3,4-g7quinolina composto do título foi preparado utilizando-se o processo do Exemplo 12 e o composto da
Preparaçao 11 como o material de partida.
Espectro de massa: m/e = 276
Análise para diidrato, Calculado: C, 46,76; H, 7,85; N, 14,54
Encontrado: C, 46,50; H, 7,12; N, 14,78
EXEMPLO 19 rac-(4a/3,8^, 8a</)-5-Propí 1-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octaidro-2H-pirazolo/ 3,4-g7quinolin-8-amina produto do título foi preparado por hidrólise do composto do Exemplo 18.
Espectro de massa: m/e = 235
Espectro de UV: / =121; = 5670 r max
Espectro de infravermelhos (KBr): 3270, 3245, 2900, 1680 cm
PREPARAÇÃO 12 rac-( 4/3,4a (Z, 8a]3)-4-Acetilamino-l-propildecaidroquinolin-6-ona produto do título foi preparado por acilaçao de rac-(4/3,4a<X,8a/3)-l-propilspiro/ decaidroqui. nolina-6,2’-(1 *,3’-dioxolan)/-4-amina (Preparação 9), depois por hidrolização do rac-(4^,4ao<. 8a/3)-4-acetilamino-l-propil -spiro/ decaidroquinolina-6,2 *-(1’,3’-dioxolano)7 resultante, utilizando-se os processos da Preparaçao 11.
EXEMPLO 20 rac-(4afr, 8j3,8a^)-8-Acetilamino-5-propil-4,4a ,5,6,7,8,8a,9-octaidro-2H~pirazolo/ 3,4-g7quinolina composto do título foi preparado utilizando-se o processo do Exemplo 12 e o composto da Prepa. raçao 12 como material de partida. 0 sal diicloridrato foi então formado e recristalizado a partir de MeOH/EtOAc.
Espectro de massa: m/e = 276
Análise Calculado: C, 51,58; H, 7,50; N, 16,04
Encontrado: C, 51,32; H, 7,38; N, 15,81
EXEMPLO 21 rac-(4a/3,8β, 8ao<) -5-Propil-4,4a,5,6,7,8,8a, 9-octaidro-2H-pirazolo/ 3,4-g7quinolin-8-amina produto do título foi preparado por hidrólise ácida do composto do Exemplo 20. 0 sal tricljq ridrato foi então formado e recristalizado a partir de MeOH/ /EtOAC.
Espectro de massa: 235, 215, 149, 80
EXEMPLO 22
7-(2-Amino-5-propil-trans-4,4a,5,6,8a,9-hexaidrotiazolo/ 4,5-g7quinolína)metanol
O produto do Exemplo 3 (2,6 g, 8,1 mmoles) foi reduzido utilizando-se 5 equivalentes de hidreto de diisobutilaluminio em cloreto de metileno para produzir o produto do título (1,7 g).
Espectro de massa: m/e =323, 279
EXEMPLO 23
7-(2-Metil-5-propil-trans-4,4a,5,6,8a,9-hexaidro-2H-pirazolo/~3,4-g7quinolina)metanol e 7-(l-Metil-5-propil-trans-4, 4a,5,6,8a,9-hexaidro-lH-pirazolo/3,4-g7quinolina)metanol
Uma solução de 650 mg (5,8 mmoles) de terc-butóxido de potássio em 10 ml de THF foi arrefecida até 0°C. A esta adicionou-se uma solução de 480 mg (2,1 mmoles) de 3-hidroximetil-l-propil-trans-l,2,4a,5,6,7,8,8a-octaidroquinolin-6-ona (Preparaçao 2), 600 mg (8,5 mmoles) de formato de etilo, e 15 ml de THF. A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 5 horas, após o que se adicionaram 2 ml de hidrazina de metilo e a concen traçao de ioes de hidrogénio foi ajustada para pH 9, ao mes mo tempo que a mistura foi arrefecida. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e, depois foi dei_ tada em água. 0 produto foi extraído numa solução de CHCl^/ /i.-PrOH (3:1), que foi então evaporada para produzir 560 mg do produto, representado por duas manchas em CCF. os dois isómeros foram separados sobre uma coluna de sílica gel utilizando-se MeOH/CI^C^ a 7^ contendo uma quantidade mínima de NH^OH. As fracçoes que mostraram por CCF conter 7-(2-metil-5-propil-trans-4,4a,5,6,8a,9-hexaidro-2H-pirazol£ /-3,4-g7quinolina)metanol foram combinados e o sal tosilato deste produto formou-se. Este foi recristalizado a partir de MeOH/EtOAC, produzindo o sal tosilato de 7-(2-metil-5-propil-trans-4,4a, 5,6,8a, 9-hexaidro-2H-pirazolo/ 3,4-g7qujL nolina)metanol sob a forma de um sólido amarelo. P.F.232-233°C.
As fracçoes que mostraram por CCF conter 7-(l-metil-5-propil-trans-4,4a,5,6,8a,9-hexaidro-lH-pirazolo/ 3,4-g7quinolina)metanol foram combinadas, e formou-se o sal cloridrato deste produto. Este foi recristalizado a partir de MeOH/EtOAC para produzir o sal cloridrato de 7-(l-metil-5-propil-trans-4,4a,5,6,8a,9-hexaidro-lH-pira_ zolo/~3,4-g7quinolina)metanol sob a forma de um sólido amarelo claro. P.F. 215-216°C.
PREPARAÇÃO 13 rac-( 3oí, 4a X, 8a/2)-3-( l-Propilspiro/~decaidroquinolina-6, 2 ’ -(1’,3’-dioxolano)7metano1
Destilou-se amónia (125 ml) através de uma coluna de BaO, e dissolveram-se nela 450 mg (65 mmoles) de lítio. A esta solução adicionaram-se lentamente 2,0 g (6,5 mmoles) de 1’-propil-trans-spiro/ 1,3-dioxolano-2,6*-(l’ ,2’ ,4a’ ,5’ ,6’ ,7’ ,8’ ,8a’-octaidroquinolina)_7-3'-carboxilato de etilo (Preparação 1), 1,2 g (26 mmoles) de etanol, e 30 ml de THF. A mistura foi agitada durante 30 minutos, e depois adicionou-se etanol lentamente até a cor desbotar. Assoprou-se azoto sobre a mistura para evaporar a amónia. 0 resíduo foi recolhido em água. 0 produto foi extraí^ do a partir da mistura aquosa em cloreto de metileno que foi então seco utilizando-se sulfato de sódio e evaporado para produzir 1,5 g de produto. Este foi passado através de uma coluna de sílica gel com MeOH/CE^C^ a 3—*5% contendo quantidade mínima de NH^OH. As fracçoes que mostraram por CCF conter o produto do título foram combinadas produzindo-se 1,2 g do mesmo.
PREPARAÇÃO 14 rac-(3 <7,4aoí, 8a/5>)-3-Hidroximetil-l-propil-decaidroquinolin-6-ona
Uma solução de 1,2 g de rac-(3g<, 4ao<, 8a/3)-3-( 1-propilspiro/ decaidroquinolina-6,2 ’-(1 ’ ,3’-dioxolano)7metanol (Preparaçao 13) em 50 ml de água e 20 ml de ácido clorídrico concentrado foi preparada e agitada durante 1 hora. Foi então deitada em gelo. A mistura resultan. te foi tornada básica. Então o produto foi extraído numa so luçao de CHCl^/i-PrOH (3:1), que foi seca utilizando-se sul^ fato de sódio e foi evaporada para produzir 0,99 g de rac-(3 ,4a ,8a )-3-hidroximetil-l-propildecaidroquinolin-6
-ona.
EXEMPLO 24 rac-(4afi, 7(Λ, 8ao<)-7-( 5-Propi 1-4,4a ,5,6,7,8,8a, 9-octaidro-2H-pirazolo/ 3,4-g7quinolina)metanol
A uma solução de 0,47 g (2,1 mmoles) de rac-(30<·, 4ao<, 8a/3)-3-hidroximetil-l-prop.ildecaidroquinolin-6-ona. (Preparaçao 14) em 50 ml de tolueno adicionaram-se 1,4 ml (5,2 mmoles) de tris (dimetilamino)metano. A mistura foi submetida a refluxo durante 3 horas. 0 tolueno foi evaporado e a uma solução deste material em 50 ml de metanol adicionaram-se 3 ml de hidrazina. A mistura foi agi_ tada à temperatura ambiente durante a noite e foi então deji tada em água. 0 produto foi extraído da mistura aquosa em ΟΗΟΙ^/ϊ,-ΡγΟΗ (3:1). Este foi seco com sulfato de sódio e evaporado produzindo-se um produto semi-sólido cor de laraii ja que foi passado através de uma coluna de sílica gel com MeOH/CI^C^ a 5 7%, contendo uma quantidade mínima de
NH^OH. As fracçoes que mostraram por CCF conter o produto foram combinadas para produzirem 3oo mg do composto do título. Este foi convertido no sal cloridrato, que foi recrijs talizado a partir de MeOH/EtOAC.
Análise Calculado: C, 52,18; H, 7,82; N, 13,04
Encontrado: C, 52,07; H, 7,92; N, 13,07
EXEMPLO 25 rac-(5a/3,8t<, 9ao<)-8-(6-propil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octaidropiΓi<io/ 2,3-g7quinazolina)metanol
A uma solução de 0,5 g (2,2 mmoles) de rac-OiX, 4a*·, 8ai3)-3-hidroximetil-l-propil-decaidroquinolin-6-ona (Preparaçao 14) em 50 ml de tolueno, adicionaram-se 1,5 ml (5,6 mmoles) de tris(dimetilamino)metano. A mistura foi submetida a refluxo durante 2 horas. 0 tolueno foi evaporado e a uma solução do resíduo em 70 ml de etanol adi, cionou-se uma suspensão de 130 mg (2,2 mmoles) de guanidina em 50 ml de etanol. A mistura foi aquecida até ao refluxo du rante 1 hora, foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e foi então deitada em água. 0 produto foi extraído da <lv mistura aquosa em CHClg/jÍ-PrOH (3:1) que foi então seco uti lizando-se sulfato de sódio e foi evaporado, produzindo 590 mg de um sólido amarelo. Este foi passado através de uma co luna de sílica gel com MeOH/Cj^C^ a 7% contendo uma quanti dade mínima de NH^OH. As fracções que mostraram por CCF con ter o produto foram combinadas e recristalizadas a partir de MeOH/EtOAc, produzindo 215 mg.
Espectro de massa: 276, 247, 204, 168, 154, 146, 136, 126
Rmn protónica: (360 MHz) DMSOd^: 7,98 (s, 1H), 6,21 (s, 2H), 0,82 (t, 3H)
PREPARAÇÃO 15 rac-(3g<, 4a o(, 8aj^)-3-metoximetil-l-propil-decaidroquinolin-6-ona produto do título foi preparado utilizando-se os processos da Preparaçao 4 e o produto da Preparaçao 13 como material de partida.
EXEMPLO 26 rac-(4a0,7c/,8a<K)-7-Metoximetil-5-propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octaidro-2H-pirazolo/ 3,4-g7quinolina
O produto do título foi preparado utilizando-se o processo do Exemplo 24 e rac-(3<X, 4ao<., 8a£)-3-metiltiometil-l-propildecaidroquinolin-6-ona (Preparaçao 15) como material de partida. Este foi convertido no sal diicloridrato e foi recristalizado com MeOH/CH^C^ para pr£ duzir um sólido castanho amarelado.
Espectro de massa: 263, 248,
234, 169, 154, 140, 119, 71
Análise Calculada: C, 53,57; H,
8,09; N, 12,49
Encontrado: C, 53,53; H, 7,90; N, 12,42
EXEMPLO 27 rac-(5a/3,8o(, 9ao()-8-metoximetil-l-propil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octaidropirido/ 2,3-g7quinazolina.
produto do título foi preparado utilizando-se o processo do Exemplo 25 e rac-(3 ot,4ao(,8af3)~ -3-metoximetil-l-propildecaidroquinolin-6-ona (Preparaçao 15) como material de partida. Este foi recristalizado a pajr tir de MeOH/EtOAc.
Espectro de massa: 290, 275, 261, 245, 218, 179, 168, 154,
136, 122, 71
Análise Calculado: C, 66,17; H, 9,09; N, 19,29
Encontrado: C, 66,41; H, 9,25; N, 19,39
PREPARAÇÃO 16 raç.-(3o<,4ao<,8aP)-3-Metiltiometil-l-propildecaidroquinolin-6-ona
A. Conversão de rac-(3°^, 4a*, 8a£)-3-( 1-propilspiro/ decaidrçj quinolina-6,2’-(l’,3’-dioxolano)7metanol (Preparação 13 ) no metanossulfonato correspondente
Uma solução de 1 g (3,7 mmoles) de rac-(3o<, 4at*, 8a/3)-3-(l-propilspíro/~decaidroquinolina--6,2’-(1’,3’-dioxolano)7metanol em 25 ml de piridina foi arrefecida até 0°C. A esta, adicionou-se 0,55 g (4,8 mmoles) de cloreto de metanossulfonilo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi então deitada em água, e a concentração de ioes de hidrogénio foi ajustada para pH 10. 0 produto foi extraído em cloreto de metileno que foi então seco para produzir rac-(3o<,4ao(,8aft)-3-metilsulfoniloximetil-l-propilspiro/”decaidroquinolina-6,2’-(1’,3’-dioxolano)7 sob a forma de um óleo castanho.
B. Substituição de metilsulfoniloxi por mercaptido de metilo em rac-(3o(,4ao<,8a$)-3-metilsulf oniloximetil-l-propilspiro/ decaidroquinolina-6,2’-(1’,3 *-dioxolano)7
Depois de se lavar 355 mg (7,4 mmo les) de hidreto de sodio (55% em óleo mineral) com hexano, aquele foi suspenso em 25 ml de DMF e adicionaram-se 10,6 ml (37 mmoles) de uma solução 3,5 M de metanotiol. Adicionaram-se mais 4 ml (14 mmoles) do metanotiol, após o que a solução se tornou ambar claro transpararente. Esta foi arrefecida até 0°C e adicionou-se lentamente o rac-(3o(,4a^, 8a)3)-3-metilsulf oniloximetil-l-propilspiro/ decaidroquinoli. na-6,2’-(1’,3’-dioxolano)7 (3,7 mmoles) produzido na Etapa A em 10 ml de DMF. A mistura foi deixada vir até à temperatura, ambiente e foi agitada durante a noite. A mistura foi então deitada em água. 0 produto foi extraído em CHCl^/ /ji-PrOH (3:1), que foi então seco utilizando-se sulfato de sódio evaporado para produzir 960 mg de rac-(3p<,4ag/8aft)~ -3-metiltiometil-l-propilspiro/ decaidroquinolina-6,2’-(1’, 3’-dioxolano)7 sob a forma de um óleo castanho.
Espectro de massa: 299, 284, 270, 252, 198, 101
C. Hidrólise de rac-(3o(, 4ao(,8a/3)-3-metiltiometil-l-propilspiro/ decaidroquinolina-6,2’-(l’,3’-dioxolano)
Uma solução de 1,35 g de raç.-(3CK, 4a1*·,8aP)-3-metiltiometil-l-propilspiro/ decaidroquinolina-6,2’-(1’,3’-dioxolano) em 50 ml de água e 20 ml de ácido clorídrico concentrado foi preparada e agitada durante 1 hora. Foi então deitada sobre gelo. A mistura resultante foi tornada básica. Então o produto foi extraído numa solução de CHClg/i-PrOH (3:1), que foi seca utilizando-se sulfato de sódio e evaporada para produzir 1,1 g de produto. Este foi passado através de uma coluna de sílica gel com hexano/THF (5:1) contendo uma quantidade mínima de NH^OH. As fracçoes que mostraram por CCF conter rac-(3 ,4a ,8a )-3-metiltiometil-l-propildecaidroquinolin-6-ona foram combinadas. Produção 900 mg.
EXEMPLO 28 rac-(4a$, 7ot, 8atX)-7-Metiltiometil-l-propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9 -octaidro-2H-pirazolo/ 3,4-g7quinolina produto do título foi preparado utilizando-se o processo do Exemplo 24 e o produto da Preparaçao 16 como material de partida. Preparou-se então sal diicloridrato e recristalizou-se a partir de MeOH/EtOAC.
Espectro de massa: 279, 264, 250, 232, 185, 170, 119, 87
EXEMPLO 29 rac-(5afi, 8o(, 9aeQ-8-Metiltiometil-6-propil-5,5a ,6,7,8,9,9a, 10-ocatidropirido-/ 2,3-g7quinazolin-2-amina composto do título foi preparado utilizando-se o processo do Exemplo 25 e o produto da Preparaçao 16 como material de partida.
Espectro de massa: 306, 292 ,277, 259, 245
198, 184, 170, 146, 122
Análise, Calculado: C, 62,71; H, 8,55; N, 18,28
Encontrado: C, 62,90; H, 8,73; N, 18,38
PREPARAÇÃO 17 rac-( 3ο<, 4a<*, 8a/3)-Etil-l-propilspiro/~decaidroquinolina-6,2 ’ -(1', 3 ’-dioxolano)-3-carboxilato.
A uma solução de 4,5 g (14,5 mmoles) de rac-Qfc, ha.d', 8aft>)-etil-l-propilspiro/ decaidroquinolina-6,2’-(1’,3’-dioxolano)-3-carboxilato (Preparaçao 19) em 75 ml de THF a -78°C adicionaram-se 72,3ml (72,3 mmoles) de uma solução 1,0 M de diisopropilamida de lítio. A mistura foi agitada a 0°C durante 2 !/2 horas. Foi então arrefecida a -78°C, e adicionaram-se 20 ml de ácido acético em 50 ml de THF a -78°C. A mistura foi deixada vir até à temperatura ambiente e formou-se um gel. Este foi deitado em água. A concentração de ioes de hidrogénio foi ajustada para pH 11.
produto foi extraído em C^C^, que foi então seco utilizando-se sulfato de sódio e evaporado para produzir 4,6 gramas do produto. Os isómeros foram separados sobre uma coluna de sílica gel utilizando-se hexano/EtOAC (3:1). As fracçoes que mostraram por CCF conter o racemato (3^,43^,88/3) foram combinadas para produzir 2,0 g de um óleo. As fracçoes que mostraram por CCF conter o racemato (3jS, 4acZ, 8a/3), foram combinadas para produziz 1,0 g do produto.
PREPARAÇÃO 18
6-oxo-l-propildecaidroquinolina-3-carboxilato de rac-(3 ,4a ,
8a )-etilo composto do título foi preparado
por hidrólise ácida de 2,0 g de 1-propilspiro/ decaidroquinolina-6,2’-(1’,3’-dioxolano)-3-carboxilato de rac-(3 ,4a , 8a )-etilo (Preparaçao 17) em 150 ml de água contendo 30 ml de ácido clorídrico concentrado à temperatura ambiente.
EXEMPLO 30
2-amino-5~propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octaidrotiazolo/ 4,5-g7quinolina-7-carboxilato de rac-(4a^,7p(,8a(A)-Etilo composto do título foi preparado utilizando-se o processo geral do Exemplo 3 e o produto da Preparaçao 18 como material de partida.
Espectro de massa: m/e = 323
EXEMPLO 31 rac-(4a/3,7/,8ao<.)-7-(2-Amino-5-propil-4,4a, 5,6,7,8,8a-octaidrotiazolo/ 4,5-g7quinolina)metanol.
produto do título foi preparado por redução de 560 mg (1,8 mmoles) de 2-amino-5-propil-4,4a, 5,6,7,8,8a,9-octaidrotiazolo/ 4,5-g7quinolina-7-carboxilato de rac-(4aj3,7cZ,8ao4)-etilo (Exemplo 30) com 8,8 ml de uma sq luçao 1M de hidreto de diisobutilaluminio (8,8 mmoles) em 100 ml de THF. Produção: 350 mg.
Espectro de massa: m/e = 281
EXEMPLO 32 rac-(4afi, 7<X, 8ao()-7-(5-propil-4,4a,5,6,7,8,8a-octaidrotiazolo/”4,5-g7quinolina)metanol.
Uma solução de 360 mg (1,2 mmoles) de rac-(4a/3,70^,8ac/)-7-(2-amino-5-propil-4,4a,5,6,7,8,8a-octai. drotiazolo/ 4,5-g7quinolina)metanol (Exemplo 31) em 30 ml de ácido fosfórico a 85% foi arrefecida até 0°C. Então adicionaram-se lentamente 90 mg (1,5 mmoles) de nitrito de sódio dissolvidos numa quantidade tao pequena quanto possível de água sob a superfície da mistura da reacçao. A mistura resul^ tante foi adicionada gota a gota a 30 ml de ácido hipofosforoso a 50% (H^POg) a 0°C. A mistura foi agitada ã temperatura ambiente até o despreendimento de gás terminar.Isto le. vou cerca de 1 hora. A mistura foi deitada sobre gelo e a con. centraçao de ioes de hidrogénio da mistura foi ajustada para pH 11. Adicionou-se água para dissolver o precipitado que se formou; então o produto foi extraído numa solução de CHClg/ /jt-PrOH (3:1). Esta solução foi seca utilizando-se sulfato de sódio e evaporada para produzir 280 mg do produto do título. Este foi passado através de uma coluna de sílica gel com MeOH/CE^Clg a 5% contendo uma quantidade mínima de NH^OH. As fracçoes apropriadas foram combinadas e o sal diibromidrato do produto foi formado e recristalizado a partir de MeOH/EtOAC.
Análise, Calculado: C, 39,27; H,5,65; N, 6,54
Encontrado: C, 39,01; H, 5,62; N, 6,78
As Preparações 19-24 e Exemplos 33-40 referem-se aos β racematos definidos na fórmula (3) e aos intermediários utilizados na sua preparaçao.
PREPARAÇÃO 19
1-propilspiro/decaidroquinolina-6,2’-(1’, 3 ’-dioxolano)7-3carboxilato de rac-(3 ,4a ,8a )-etilo
Uma amostra de 5 g de l’-propil-trans-spiro/~l,3-dioxolano-2,6’-(1’,2’,4a*,5’,6’,7’,8’,8a’octaidroquinolina27-3-carboxilato de. etilo (Preparaçao 1) foi hidrogenada à temperatura ambiente em 200 ml de etanol 2B, utilizando-se cerca de 5 g de niquel de Raney® com H?
a 3,515 kg/cm (50 psi) durante 2 '/2 horas para produzir 4,49 g do produto do título.
PREPARAÇÃO 20 rac-(3p>,4ap<, 8aJ3>)-3-( 1-Propilspiro/ decaidroquinolina-6, 2 ’ -(1’,3’-dioxolano)7metanol
Preparou-se uma solução de 2,6 g (67,5 mmoles) de hidreto de alúminio e lítio em 400 ml de THF. A esta adicionou-se lentamente uma solução de 17,5 g (56,3 mmoles) de 1-propilspiro/ decaidroquinolina-6,2’-(1’, 3 ’-dioxolano )7-3-carboxilato de rac-(3/3,4atX, 8afe)-etilo (Pre paraçao 19) em 350 ml de THF. Então, efectuaram-se as seguintes adições sequencialmente: 2,5 ml de água, 2,5 ml de NaOH a 15%, 7,5 ml de água. A mistura foi então filtrada através de uma camada de celite e o filtrado foi evaporado, produzindo-se um óleo. Formou-se um precipitado glutinoso. 0 óleo foi dissolvido em CH2CI2, que foi então seco utilizan do-se sulfato de sódio, filtrado, e evaporado, produzindo-se 15,4 g de rac-(3A,4ac<,8a/3)-3-(1-propilspiro/ decaidroquX nolina-6,2 ’ - (1 * , 3 ’ -dioxolano)7)metanol.
PREPARAÇÃO 21 raç-(3/?-4a^,8a^)-3-Hidroximetil-l-propildecaidroquinolina-6
-ona produto do título foi preparado por hidrolizaçao de uma amostra de 2,0 g de rac-(3/3,4a<*, 8a/3>3-(1-propilspiro/ decaidroquinolina-6,2’-(1’,3’-dioxolano)7) metanol (Preparaçao 20) numa solução de 100 ml de água e 40 ml de HCL concentrado, à temperatura ambiente.
EXEMPLO 33 rac-(5aft, 8/S,9a</)-8-(6-propil-5,5a, 6,7,8,9,9a, 10-octaidropirido/ 2,3-g7quinazolina) metanol composto do título foi preparado utilizando-se o processo de Exemplo 25 e o produto da Preparaçao 21 como material de partida. 0 sal cloridrato foi então preparado e recristalizado a partir de MeOH/EtOAC.
Espectro de massa: 276,247,204,168,154,146,136,126
Análise, Calculado: C, 51,58; H, 7,50; N, 16,04; 0, 20,30
Encontrado: C, 51,81; H, 7,79; N, 15,91; 0, 20,17
PREPARAÇÃO 22 rac-(3/4,4acX., 8a/)-3-Metoximetil-l-propildecaidroquinolin-6
-ona
produto do título foi preparado utilizando-se os processos da Preparaçao 4 e o produto da Preparaçao 20 como material de partida.
EXEMPLO 34 rac-(5aft, 8y%,9ao<)-8-Metoximetil-6-propil-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octaidropirido/ 2,3-g7quinazolin-2-amina produto do título foi preparado utilizando-se o processo do Exemplo 25 e rac-(3y?,4ag<, 8a/3)~ -3-metiltiometil-l-propildecaidroquinolin-6-ona (Preparaçao 22) como material de partida.
Análise, Calculado: C, 66,17; H, 9,02; N, 19,29
Encontrado: C, 65,89; H, 8,89; N, 19,16
PREPARAÇÃO 23 rac-(3^,4at/, 8a/i)-3-Metiltiometil-l-propil-decaidroquinolina_ -6-ona produto do título foi preparado a partir de rac-(3/3,4aX,8aA)-3-(l-propilspiro/ decaidroquinolina-6,2’-(1’,3’-dioxolana)7)metanol (Preparação 20) utilizando-se o processo da Preparaçao 16. Na Etapa B (substituição de metilsulfoniloxi por mercaptido de metilo) foi ne cessário aquecer a reacçao até 70°C durante duas horas, após o que a mistura foi agitada durante a noite à tempera100 tura ambiente.
EXEMPLO 35 rac-(5aj%, 8β, 9ap<)-8-Metiltiometil-l-propil-5,5a, 6,7,8,9,9a, 10-octaidropirido/ 2,3-g7quinazolin-2-amina composto do título foi preparado a partir do produto da Preparaçao 23 utilizando-se o proces. so do Exemplo 25.
Espectro de massa: 306, 292, 277, 259, 245, 188, 146 sal monocloridrato foi formado e recristalizado a partir de MeOH/EtOAC.
P.F.> 250°C.
Análise, Calculado: C, 56,04; H, 7,94; N, 16,34
Encontrado: C, 56,16; H, 7,73; N, 16,09
PREPARAÇÃO 24
6-oxo-l-propildecaidroquinolina-3-carboxilato de raç-(3/5,4a<X, 8a/3)-etilo composto do título foi preparado por hidrolizaçao de 1,0 g de 1-propilspiro/ decaidroquinoli.
na-6,2’-(l’,3'-dioxolano)7-3-carboxilato de rac-(3/%, 4ac<, 8a/3)-etilo (Preparaçao 19) numa solução de 100 ml de 1^0 e 20 ml de HCL concentrado, à temperatura ambiente.
EXEMPLO 36
2-amino-5-propil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octaidrotiazolo/ 4,5—g7— quinolina-7-carboxilato de rac-(4a/S, 7/3, 8agQ-etilo.
composto do título foi preparado a partir de 6-oxo-l-propildecaidroquinolina-3-carboxilato de (3/3,4aoÇ8a/3)-etilo (Preparaçao 24) utilizando-se o proce.9 so geral como Exemplo 3.
Espectro de massa: m/e = 323
EXEMPLO 37 rac-(4a/3, 7/3,8ao()-7-(2-amino-5-propil-4,4a ,5,6,7,8,8a-octaidrotiazolo/ 4,5-g7quinolina) metanol.
composto do título foi preparado pr redução de 520 mg (1,6 mmoles) de 2-amino-5-propil-4,4a, 5,6,7,8,8a,9-octaidrotiazolo/ 4,5-g7-quinolina-7-carboxilato de rac-(4a/3,7fj ,8agQ-etilo (Exemplo 36) com 8,0 ml de uma solução 1M de hidreto de diisobutilalumínio (em CH^C^) em 75 ml de THF.
Espectro de massa: m/e = 281
102
I.V.í 3297, 3103, 2918, 1760, 1541 cm
EXEMPLO 38 rac-(4aft,7£,8a</)-7-(5-propil-4,4a,5,6,7,8,8a-octaidrotiazolo/~4,5-g7quinolina)metanol.
composto do título foi preparado a partir de rac-(4afi>, 7β ,8acQ-7-(2-Amino-5-propil-4,4a ,5,6,7 , 8,8a-octaidrotiazolo/ 4,5-g7quinolina)metanol (Exemplo 37) utilizando-se o processo do Exemplo 32. 0 sal de diibromidra^ to foi formado e recristalizado a partir de MeOH/EtOAC.
Espectro de massa: m/e = 266
I.V.; 3405, 1650 cm-1
PREPARAÇÃO 25
8-/ (Fenilmetil)amino7-l>4-dioxaspiro/ 4,57dec-7-eno-7-carboxilato de etilo
Dissolveu-se 8-oxo-l,4-dioxaspiro/ 4,57decano-7-carboxilato de etilo (352,8 g, 1,6 moles) em álcool etílico (1500 ml), e adicionou-se benzilamina (365 g,
3,6 moles). A mistura foi agitada, foi aquecida até cerca de 50°C durante cerca de 2 horas, e depois adicionou-se mais um equivalente de benzilamina (171 g, 1,6 moles). A mistura foi então deitada em água. 0 produto foi extraído com clorje to de metileno, foi seco com sulfato de sódio e evaporado
103
para produzir um óleo. 0 excesso de benzilamina foi extraído por destilação sob vácuo a 0,1 mg Hg e 60-65°C, deixando o resíduo do recipiente, que continha o produto, alcançar os 110°C. Este foi então diluido com metanol (1:1 em volume).
A mistura resultante foi deixada arrefecer e formaram-se 395,4 g de cristais brancos que foram isolados por filtraçao.
A segunda recolha de 75,6 g de cristais amarelo acastanhados foi isolada do licor mae, pro. duzindo um total de 471,0 g do composto do título.
PREPARAÇÃO 26
8-/-(Fenilmetil)amino7-l,4-dioxaspiro/~4,57decano-7-carboxi. lato de etilo.
8-/ (Fenilmetil)amino7~l,4-dioxaspiro/ 4,57dec-7-carboxilato de etilo (395,4 g, 1,3 moles) e ácido acético (75,0 ml, 1,3 moles) foram adicionados a etanol (41). Adicionou-se em porçoes durante 3 horas cianoborohidreto de sódio (82,0 g, 1,3 moles). A mistura foi agita_ da durante a noite, e depois foi deitada em água. 0 pH foi ajustado para 10, e o produto foi extraído com cloreto de metileno que foi então seco com sulfato de sódio e evaporado para produzir um óleo amarelo com pequenos grânulos claros. Este foi dissolvido em THF e deitado através de 76,2 mm (3 polegadas) de alumina básica, que foi depois bem lavada com THF. 0 filtrado foi evaporado para produzir 397,2 g (99,9%) do produto do título sob a forma de um óleo amarelo esverde. ado.
104
PREPARAÇÃO 27
8-Amino-l,4-dioxaspiro/ 4,57decano-7-carboxilato de etilo
8-/’(Fenilmetil)amino7-l ,4-dioxaspiro-/~4,57-decano-7-carboxilato de etilo (397,2 g, 1,3 moles) foi combinado com 2563 ml de etanol e 80 g de paládio a 5% sobre carvao activado e foi hidrogenado a 3,515 kg/cm (50 p.s.i.) durante 6 horas a 45-50°C. 0 catalisador foi separa, do por filtraçao e o filtrado foi evaporado. Depois de recolhido em cloreto de metileno, precipitou-se um semi-sólido que foi extraído por filtração, 0 filtrado foi evaporado pa ra produzir 277,7 g (97,4%) do produto do título.
PREPARAÇÃO 28
8-Amino-trans-l,4-dioxaspiro/ 4,57decano-7-carboxilato de etilo
Metal de sódio (27,7 g, 1,2 moles) foi feito reagir com etanol (1.1), e depois adicionou-se etil-8-amino-l,4-dioxaspiro/ 4,57-decano-7-carboxilato (137,7 g, 0,6 mole) em etanol (400 ml), A mistura foi subme. tida a refluxo durante 1 /2 horas, depois foi arrefecida até à temperatura ambiente, deitada em gelo, e tornada básica. 0 produto foi extraído com cloreto de metileno, foi seco com sulfato de sodio e evaporado para produzir 118,0 g (85,7%) do produto do título.
105
PREPARAÇÃO 29
8-(Propilamino)-trans-1,4-dioxaspiro/ 4,57decano-7-carboxilato de etilo
8-Amino-trans-1,4-dioxaspiro/ 4,57decano-7-carboxilato solvido em DMF (1 1) de etilo (118,0 g, 0,52 mole) foi dise adicionaram-se carbonato de potássio (107 g, 0,77 mole) e brometo de propilo (158,4 g, 1,3 moles). A mistura foi aquecida até 50°C durante três horas, depois foi deitada em água, e a concentração de iões de hidrogénio foi ajustada para pH 10. 0 produto foi extraído com cloreto de metileno, foi seco e evaporado para produzir 136 g de um óleo de cor de laranja escuro.
PREPARAÇÃO 30
8-/ (3-Etoxi-3-οχοpropil)propilamino7-trans-1,4-dioxaspiro / 4,57decano-7-carboxilato de etilo.
8-(Propilamino)-trans-1,4-dioxaspiro-/ 4,57-decano-7-carboxilato de etilo (129,6 g, 0,48 mo le) foi dissolvido em etanol (1500 ml), e depois adicionou-se acrilato de etilo (479 g, 4,8 moles). A mistura foi sub metida a refluxo durante a noite, e adicionou-se então mais acrilato de etilo (479 g, 4,8 moles). A mistura foi submeti da a refluxo durante 24 horas, altura em que se efectuou uma terceira adiçao de acrilato de etilo (479 g, 4,8 moles), seguida por 60 horas de refluxo. A mistura foi então arrefecida ã temperatura ambiente, deitada em água, e a concentração de ioes de hidrogénio foi ajustada para pH 10. 0 pro. duto foi extraido com cloreto de metileno, foi seco com sul
106
fato de sódio e evaporado para produzir 177,4 g de produto em bruto. Este foi purificado por CLAP para produzir 102,1 g do produto do título (59,8%).
EXEMPLO 39
4-oxo-1-propil-trans-spiro/ decaidroquinolina-6,2’-(1’,3’-dioxolano)7-3-carboxilato de etilo
Adicionou-se THF (500 ml) a t-butóxido de potássio (61,6 g, 0,55 mole), e a esta mistura adicionou-se lentamente 8-/ (3-etoxi-3-oxapropil)propilamino7-l,4-dioxaspiro-/ 4,57-decano-7-carboxilato de etilo (98,0 g, 0,27 mole) dissolvido em 500 ml de THF. A mistura foi então deitada sobre gelo e a concentração de ioes de hidrogénio foi ajustada para pH 10. 0 produto foi extraído com cloreto de mitileno, foi seco com sulfato de sódio e evaporado para produzir 87,2 g (97,7%) do produto do título.
Os compostos deste invento sao úteis como inibidores de prolactina e como tal podem ser enpregues no tratamento da lactaçao inadequada, tal como lactaçao pós-parto e galactorreia. Como prova da sua utilidade para o tratamento de doenças em que é desejável reduzir o nível de proláctina, os compostos deste invento mostraram inibir a prolactina de acordo com o seguinte processo.
Ratazanas machos, adultas, de espécie Sprague-Dawley, pesando cerca de 200 g, foram instaladas num compartimento com ar condicionado e iluminação con. trolada (luz entre 6 a.m.-8 p.m.) e alimentados com lab chow e água ad libitum. No ensaio com ratazanas machos com reserpina, com 50 jug/kg do composto sob ensaio, cada rataza na recebeu uma injecção intraperitoneal de 2,0 mg de reserpina em suspensão aquosa, 18 horas da administraçao do medicamento sob ensaio. 0 objectivo da reserpina foi o de man ter os níveis de prolactina uniformamente elevados. No ensaio de ratazanas machos sem reserpina, com 1000 jug/kg do compojs to sob ensaio, o procedimento anterior foi omitido. 0s compostos sob ensaio foram dissolvidos em etanol a 10% e foram injectados intraperitonialmente. Cada composto foi administrado a cada nível de dose a um grupo de 10 ratazanas, e um grupo de controlo de 10 machos intactos recebeu uma quantidade equivalente de etanol a 10%. Uma hora após tratamento todas as ratazanas foram mortas por decapitaçao e analisaram-se 150 pl de aliquotas de soro relativamente à prolactina.
A diferença entre o nível de prol^ ctina das ratazanas tratadas e o nível de prolactina das ratazanas de controlo, dividida pelo nível de prolactina das ratazanas de controlo dá um número que quando multiplicado por 100, é a inibição em percentagem da secreção de prolactina atribuível aos compostos deste invento. Estas percentagens de inibição são dadas no Quadro 1.
Os agonistas de dopamina mostraram afectar o comportamento rotacional de ratazanas lesionadas com 6-hidroxidopamina, num procedimento de ensaio destinado a detectar compostos úteis para o tratamento de Parkinsonismo, Neste ensaio utilizam-se ratazanas lesionadas com ni groneostriatal, preparadas de acordo com o procedimento de Ungerstedt e Arbuthnott, Brain Res, 24, 485 (1970). Um composto possuindo actividade agonista da dopamina e a capacidade de passar através da barreira sanguínea do cérebro para o estriato do cérebro provoca a rotaçao das ratazanas em círculos contra-laterais em relaçao ao lado da lesão.
Após um periodo de latência, que varia de composto para com posto, o número de voltas é contado durante um periodo de 15 minutos.
Os resultados obtidos a partir des^ tes ensaios são representados no Quadro I para os compostos representativos.No quadro, a coluna 1 identifica o composto pelo número de exemplo; as colunas 2 e 3 a inibição da prolactina em percentagem com 50 jug/kg, para ratazanas machos com reserpina de 1000 jug/kg para ratazanas machos sem reser pina; e a coluna 4, a percentagem de animais de ensaio aprjs sentando comportamento rotacional.
109
QUADRO 1
Composto (Ex. No.)
Inibição da Prolactina em Percentagem yg/Kga 1000 yg/K?
% de Ratazanas com
Comportamento Rotacional
1,0 mg/Kg
1 71 - 0
2 76 - 82
6 - 90 -
8 - 84 80
11 - 84 33
13 14 94 0
14 62 - 0
15 83 - 100
16 27 - -
22 88 -
23(1H) 83
23(2H) - 84 -
24 3 70 -
25 - 87 -
26 - 89 -
27 - 89 -
28 - 85 -
34 - 92 -
35 95 —
Redução em percentagem em relaçao aos controlos dos níveis de prolactina do soro, a seguir a uma dose de 50 /ig/Kg, em ratazanas machos com reserpina.
Redução em percentagem em relaçao aos controlos dos níveis de prolactina do soro, a seguir a uma dose de 1000 jug/Kg, em ratazanas machos com reserpina.
Os agonistas de dopamina que passam através da barreira sanguínea do cérebro e entram no cérebro mostraram diminuir os níveis no cérebro de metabolitos de dopamina tais como ácido fenilacético de 3,4-diidroxi (DOPAC) e ácido homovanílico (AVH). Os ensaios descritos por Perry e Fuller, Soc. Neurosci. Abstr. , 5, 348 (1979) determinam a acçao dos compostos sobre os níveis de metabólito de dopamina no cérebro. Os compostos deste inveii to foram submetidos a estes procedimentos de ensaio e os resultados dos compostos representativos sao apresentados no Quadro 2.
Os agonistas de dopamina que entram no cérebro dao lugar a níveis elevados de corticosterona no soro. Os compostos deste invento foram submetidos ao procedimento de ensaio de Solem e Brink-Johnsen, Scand. J. Clin. Lab. Invest. (Supl. 80) 17:1 (1965) para determinar a sua acçao sobre os níveis de corticosterona no soro. Os resultados de compostos representativos sao dados no Quadro 2 seguinte. No quadro, a coluna 1 identifica o composto pelo número do exemplo; a coluna 2 e 3 a dose eficaz mí_ nima para alterar os níveis de metabólito de dopamina no cérebro; e a coluna 4 a dose eficaz mínima que provoca a elevaçao da corticosterona no soro.
-111
QUADRO 2
Dose Eficaz Mínima, pg/Kg, í.p.
Composto Elevaçao da (Ex. No.) Metabólitos de Dopamina do Cérebro Corticosterona
------------------DOPACa
-----------AHVb no Soro
1 >3000 1000 >3000
2 300 300 300
6 30 30 30
8 100 100 100
14 >3000 >3000 >3000
22 100 30 1000
25 300 300 1000
26 >3000 30 30
27 30 30 30
28 1000 100 100
35 10 10 100
aDOPAC = 3,4-diidrofenilacético bAHV = ácido Homovanílico
Os compostos dos exemplos 1 e 14 sao agonistas de dopamina selectivos periféricamente. Eles sao activos na inibição da secreção da prolactina de soro por activaçao dos receptores de dopamina na pituitária, um tecido que não é protegido pela barreira sanguínea do cérebro. Estes compostos nao provocam as rotaçoes nos ratos lesionados por 6-hidroxidopamina nem originam mudanças nos
112
níveis de metabolitos de dopamina ou de corticosterona de soro, que sao actividades que intervêem nas zonas cerebrais protegidas pela barreira sanguínea do cérebro. Estes compostos teriam utilidade para inibir a secreção da prolacti^ na sem causarem efeitos secundários dopaminérgicos centrais.
Os compostos deste invento reduzem a pressão sanguínea de ratazanas espontâneamente hipertensivas, como demonstrado pela seguinte experiência:
Ratazanas machos, adultas, espontaneamente hipertensivas (REH) (Taconic Farms Germantown,
N.I.) pesando aproximadamente 300 g foram anestesiadas com pentobarbital de sódio (60 mg/Kg, i.p.). A traqueia foi ca nulada e as REH respiraram o ar ambiente. A pressão sanguí^ nea arterial pulsátil foi medida na artéria carótida canulada utilizando-se um transdutor de Statham (P23 ID). A pressão sanguínea arterial média foi calculada como a pres^ sao sanguínea diastólica mais /3 da pressão de pulsaçao. As soluções de medicamento foram administradas i.v. através dum catéter colocado numa veia femoral. A pressão sanguínea arterial foi registada num oscilográfico multicanal (Beckman, Modelo R511A). Deixaram-se passar 15 minutos a seguir à cirurgia para equilíbrio da preparaçao.
Quadro 3, que se segue, dá os resultados deste ensaio para compostos representativos des; te invento. No Quadro 3, a coluna 1 identifica o composto pelo número do exemplo; e as colunas 2, 3, 4, 5, 6 e 7 a alteraçao em percentagem da pressão sanguínea a 0,1 ^g/Kg, 1 jug/Kg, 10 ^ig/Kg, 100 pg/Kg, 1000 pg/Kg e 10.000 pg/Kg, respectivamente.
113 β •Η
Οί Μ \ οί a.
ο ο ο ο
+1 co ο
Q «ή & θ'
Ό C0
χφ β
S > •Η
r4 W
β β
•γΙ φ
β 4J
Φ β
4J φ
β a
<1 β •Η Μ
φ Φ
d 4J
Vrl β
3 Φ
00 Ε
β C0
β Φ
cn β <β
0 4->
I CO β
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ÍH cu Μ to
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6 Η
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+J C0
β Φ
Φ β
υ <0 ί-ι
φ to
a to β
Ε C0
φ ¢4 Φ
Ο +J
Ιβ β
Ο> Ρ$ Φ
β 6
φ +J 1—1 < φ
Μ
Μ
Μ =3.
Ο ο ο r—I
Οί
Οί
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Οί a
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Οί Μ
Οί
Γ> co
I
00 1Γ) O! UO oo oo o oo QX Mt σχ CO CO
04 CO <t r-l 04 CO r—1 o O co co 04 rH
+1 1 +1 +1 +| +1 4-| +1 4-1 +1 +1 +1 +1 I +1
θ') CM cO σ» xo xO CO xO r-4 r—1 U0 o
00 t' Mt oo Mt 00 CO 00 oo Mt o co θ'
st 1 r—1 I 1 1 r—1 1 O! 1 r—4 1 Mt 1 r—1 1 Mt 1 <r 1 r—1 1 cn 1
r- γ·~ CM r-4 r-4 Mt o 00 o o <r m 04
CO CM r-l Γ-- CO o r—4 r—1 CM 04 04 r—4 m r-l XO
+1 + | + | +1 +1 4-1 4-1 +1 + | + 1 4-1 +1 +1 4-| 4-|
o o xO r- xO σ» Ch oo O) Mt xO r—4 CM OJ r—1
CO co O XO 1—4 Mt O 00 Mt 00 θ' o· 04
Mt CO CM 1 r—1 r-4 1 <± r-4 CM C0 CM r—4 04
I II II I I I I I I I
CM CM CM XO XO r—1 XO o xo iO XO o IO) MT 04
·> Λ •k
xO LO CM xO o t—1 o r-l r—1 o r—1 t—1 co CM 04
4-| + 1 +1 4-| +1 +1 + +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 4-|
00 xO co o 04 04 m o sr Mt r—1 04 \O XO
XO LO m 00 CO co CO r—1 o oo σχ 00 σ> co o
C0 1 CO 1 04 1 r—i 1 + 1 + + CM 1 1 r-4 1 rH I co 1 co 1 04 1
xO 4^· CM o 00 00 co C0 XO o 04 r-4 CM O
r—1 C0 04 Mt o o o r—1 r-4 r-l CM r-l 04 04 CM
+1 +1 + 1 4-| 4-| +1 +1 4-| +1 +1 4-| 4-1 +1 + 1 +1
04 CM o o 00 xO XO o o 04 00 Mt 04 r-l 00
<t in co r—4 04 co co σχ o 00 o U0 σχ
04 rH r-l r-l + 1 + 4- r—1 1 r-1 1 04 04 1
I I I I I I II
ΧΟ
Ο CO +1 +1 +1 οο +1 σχ ιη I ri
I οι + 1 ·>
in +
Z—S ο · 4J Ο ω s: ο a · S X Ο Μ υ χ-χ
LTj kO co r-l CM C0 k0 σχ CM XO 04 <r m 00
r-l r-4 r—4 r-4 r—1 CM 04 04 C0 co co co
114 -
Os compostos deste invento sao administrados com fins terapêuticos segundo uma série de formulações, como ilustrado a seguir.
Prepararam-se cápsulas de gelatina dura utilizando-se os seguintes ingredientes:
Quantidade (mg/cápsula)
Composto activo 1-2 mg
Amido seco 200
Estearato de magnésio 10
Os ingredientes anteriores sao mis. turados e metidos em cápsulas de gelatina dura.
Prepara-se uma formulação para comprimidos utilizando-se os seguintes igredientes:
Quantidade (mg/comprimido)
Composto activo 0,1-2 mg
Celulose, microcristalina400
Dióxido de Sílicio, fumado10
Ãcido esteárico5
Os componentes sao misturados e comprimidos para formar comprimidos.
Alternativamente, comprimidos con. tendo cada um 0,1-2 mg de ingrediente activo sao preparados como se segue:
Ingrediente activo 0,1-2 mg
Amido 45 mg
Celulose microcristalina 35 mg
Polivinilpirrolidona (sob a forma duma solução a 10% em água) 4 mg
Amido de carboximetil de sódio 4,5 mg
Estearato de magnésio 0,5 mg
Talco 1 mg
ingrediente activo, amido e celulose sao passados através dum crivo de malha U.S. No. 45 mesh e misturados completamente. A solução de polivinilpir_ rolidona é misturada com os pés resultantes que sao então passados através dum crivo de malha U.S. No. 14 mesh. Os grânulos assim produzidos sao secos a 50-60°C e passados através dum crivo de malha U.S. No. 18 mesh. 0 amido de carboximetil de sódio, o estearato de magnésio e o talco, previamente passados através dum crivo de malha U.S. No. 60 mesh, sao então adicionadas aos grânulos que, após misturação, sao comprimidos numa máquina de comprimidos para produzir comprimidos.
Cápsulas contendo cada uma 0,1-2 mg de medicamento foram preparadas da seguinte forma:
Ingrediente activo 0,1-2 mg
Amido 59 mg
Celulose microcristalina 59 mg
Estearato de magnésio 2 mg
o amido e o através dum cápsulas de gelatina ingrediente activo, a celulose, estearato de magnésio sao misturados, passados crivo de malha U.S. No.
mesh e metidos em dura.
Suspensões
-2 mg de medicamento forma que segue:
contendo cada uma 0,1por dose de 5 ml foram preparadas da
Ingrediente activo 0,1-2 mg
Carboximetil celulose de sódio 50 mg
Xarope 1,25 ml
Solução de ácido benzóico 0,10 ml
Aromatizante q.v.
Corante q. v.
Âgua purificada para 5 ml
medicamento é passado através dum crivo de malha U.S. No. 45 mesh e é misturado com carbonimetilcelulose de sódio e com xarope para formar uma pasta bem misturada. A solução de ácido benzóico, o aromatizante e o corante sao diluidos com parte da água e adicionados com agitaçao. Adiciona-se então água suficiente para produzir o volume requerido.
Para administraçao cápsulas ou suspensões, contendo desde cerca de 2 mg de medicamento activo em 3-4 vezes ao dia, proporcionando oral, dos até dos de 0,3 a 8 mg, para uma pessoa de 75 Kg por uma ou comprimi, de 0,1 sao dacerca dose, dosagem diária cerca de 4,0 a cerca de 107 mcg/kg. A dose intravenosa está dentro d gama de cerca de 0,1 a cerca de 100 mcg/kg.

Claims (4)

  1. Ia. - Processo para a preparaçao dum derivado de pirazolo/-3,4-g7quinolina, pirido/ 2,3-g7qui^ nazolina, tiazolo/ 4,5-g7quinolina, oxazolo/ 4,5-g7-quinoli. na, ou pirrolo/-3,4-g7quinolina com a fórmula (1)
    119 na qual representa
    120 em que R^a é hidrogénio ou alquilo (C^-C^), R*· independentemente hidrogénio ou alquilo (0.-0^) 1112 drogénio, NR R , ou alquilo (C^-C3), os anéis trans condensados; R^ é alquilo (Ο,-Οθ), alilo, 2 3 4 5 - 1 pilmetilo; e R , R , R e R sao como definidos d12 ~ e R sao p13 ' μ· e R e ΗιΟ e D sao ou ciclopro num dos seguintes parágrafos:
    1) R2 *, R4 * e r5 sao hidrogénio; e é CI^OH, CH2OCH3, CH2SCH3, CH2SOCH3, CH2SO2CH3, CO2R6 ou CONR7R8, em
    6 ** 7 8* que R é H, alquilo (0^-0^), ou benzilo, e R e R sao inde. pendentemente seleccionados entre hidrogénio, alquilo (C^-C^), fenilo, benzilo e fenetilo; com a condição de rac-(4ap, 7J3, 8a(X )-4,4a,5,6,7,8,9-octa-hidro-2H-pirazolo/ 3,4-g7quinolinas, rac-(4aff, 7β, 8a )-4,4a, 5,6,7,8,9-octa-hidro-lH-pirazolo/ 3,4-g7quinolinas, e rac-(4a3, 7j3, 8a 0k)-4,4a,5,6,7,8,9-octa-hidropirrolo/ 3,4-g7 quinolinas estarem excluídas; ou
  2. 2) r2 é ch2oh, ch2och3, ch2sch3, gh2soch3, ch2so2c^,
    6 7 8 6 7 8*
    C09R ou CONR R , em que R , R e R são como definidos anteriojr 2 3 , . 45mente, R e hidrogénio, e R e R estão combinados de modo a formarem uma ligaçao dupla, ou
  3. 3) R2, R4 e R^ sao hidrogénio e R2 é OH, NH?,
    Q <3 10 <3 10 2
    NHCOR ou NHSO2NR R , em que R e R sao independentemente seleccionados entre H, alquilo (C^-C^), e fenilo; ou
    2 ó· 3 5
  4. 4) R2, e R4 sao hidrogénio e RJ e RJ estão combina dos de modo a formarem =0 ou =NOH; ou de um seu sal, caractje rizado por compreender:
    121 (a) a reacçao dum derivado de 7-dimetilaminometileno-6-oxo-trans-quinolina de fórmula (7a)
    1 2 3 4 5 - na qual R , R , R , R e R sao como definidos anteriormente, com hidrazina ou com um derivado de hidrazina de fórmula NE^NHR103, em que R10a é hidrogénio ou alquilo (C^-C^), de modo a proporcionar um derivado de pirazolo / 3,4-g7quinolina de fórmula (1), em que o anel B é a) ou b); ou com guanidina ou com um derivado de guanidina de fórmula
    NH 11 11 12
    NH2CNR R , 4e m0(j0 a proporcionar um derivado pirido/ 2,3-g7 -quinazolina de fórmula (1), em que o anel B e c); ou (b) a reacçao dum derivado de 7-bromo-6-oxo-trans-quinolina de fórmula (13a)
    12 3 4 5 na qual R , R , R , R e R sao como definidos anteriormente, com uma tioureia ou tioamida de fórmula
    S
    R13a-CNH9, em que R^8 é alquilo (C.-Cq) ou NR^^R·’’2, e R^^ e
    12 - z 1 J
    R sao como previamente definidos, para se proporcionar um derivado de tiazolo/4,5-g7quinolina de fórmula (1) em que o anel B é d) e R^8 é alquilo (C^-C^) ou NR^^R^2; ou com ureia de modo a proporcionar um derivado de oxazolo /'-4,5-g7 quinolina de fórmula (1) em que o anel B é e); ou (c) a diazotaçao do grupo amina primária dum derjí vado de tiazolo / 4,5-g7quinolina de fórmula (1) em que o anel B é d) e R^8 ê NR^AA2, e o tratamento do sal de diazcí nio com ácido hipofosforoso de modo a proporcionar o deriva, do correspondente de tiazolo-/ 4,5-g7quinolina de fórmula (1) em que o anel B é d) e R é hidrogénio;
    (d) a hidrólise dum composto 2-acetil-pirrolo- / 3,4-g7quinolina de fórmula (10)
    1 2 3 4 5 em que R , R , R , R e R sao como definidos anteriormente, sob condiçoes básicas, de modo a proporcionar um derivado de pirrolo/3,4-g7quinolina de fórmula (1), em que o anel B é
    f); ou (e) a hidrólise dum composto de fórmula (1) em que R2 é CC^R^9 e R^a é alquilo (C^-C^) ou benzilo, de modo a proporcionar o composto correspondente de fórmula (1) em que R2 é CO2H; ou (f) a redução dum composto de fórmula (1) em que
    2 6
    Rz é CO?Rd de modo a proporcionar o composto correspondente * 2 de fórmula (1) em que R é CH2OH; ou (g) o deslocamento do haleto dum composto de fór-
    2 ' mula (1) em que R e CH2C1 ou CH2Br com mercapteto de metilo de modo a proporcionar o composto correspondente de fórmula (1) em que R2 é CH2SCH3;
    ou (h) a oxidaçao dum composto de fórmula (1) em que 2
    R é CH2SCH3, de modo a proporcionar o composto correspondente de fórmula (1) em que R^ é CI^SOCHg; ou (l) a oxidaçao dum composto de fórmula (1) em que
    R é CH2SCH3 ou CH2S0CH3, de modo a proporcionar o composto correspondente de fórmula (1) em que R^ é CH2S02CH3; ou —*78 (m) a acilaçao duma amina de fórmula NHR R com
    2 *6 um éster de fórmula (1) em que R é CO?R de modo a propor2 *7 8 cionar um composto de fórmula (1) em que R e CONR R ; ou (n) a hidrolizaçao dum composto de fórmula (1) em
    3 ,9 que R e NHCOR de modo a proporcionar o composto correspon *3 * dente de fórmula (1) em que R é NH2; ou (o) a oxidação dum composto de fórmula (1) em que
    R é hidroxi de modo a proporcionar o composto corresponden. - 35te de formula (1) em que R e R estão combinadas de modo a formarem oxo; ou (p) a reacçao dum composto de fórmula (1) em que
    R e R estão combinados de modo a formarem oxo com hidroxilamina ou com um seu sal de modo a proporcionar um composto de fórmula (1) em que R e R combinam para formarem hidroxiimino; ou (q) a alquilaçao dum composto de fórmula (1), em que r! não pode ser hidrogénio com brometo de alilo ou clor£ to de alilo de modo a proporcionar o composto correspondente de fórmula (1) em que R^ é alilo; ou (r) a salificaçao dum composto de fórmula (1).
    125
    2a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, passo (a) caracterizado por o material de partida de fórmula (7a) ser feito reagir com hidrazina ou , |Qa com um derivado de hidrazina de formula NELNHR , em que 10a * - Z
    R e hidrogénio ou alquilo (C^-C^), de modo a proporcionar um derivado de pirazolo /-3,4-g7quinolina de fórmula (1).
    3a. - Processo de acordo com reivindicação 1, passo a) caracterizado por o material partida de fórmula (7a) ser feito reagir com guanidina com um derivado de guanidina de fórmula a
    de ou
    NH 11 11 12 NH2CNR R de modo a proporcionar um derivado de pirido / 2,3-g7quinazolina de fórmula (1).
    4a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, passo b) caracterizado por o material de partida de fórmula (13a) ser feito reagir com tioureia ou tiomida de fórmula
    S
    13a
    R -CNH2,
    13a * em que R e como definido na reivindicação 1, de modo a proporcionar um derivado de tiazolo/ 4,5-g7quinolina de fór_
    126 mula (1).
    vindicaçao 1, produto final
    5a. - Processo de acordo com a reji caracterizado por o material de partida e o serem aqueles em que R é n-propilo.
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