JPH0692406B2 - キサンチン誘導体、その製造方法およびそれらの医薬としての用途 - Google Patents

キサンチン誘導体、その製造方法およびそれらの医薬としての用途

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JPH0692406B2
JPH0692406B2 JP61209384A JP20938486A JPH0692406B2 JP H0692406 B2 JPH0692406 B2 JP H0692406B2 JP 61209384 A JP61209384 A JP 61209384A JP 20938486 A JP20938486 A JP 20938486A JP H0692406 B2 JPH0692406 B2 JP H0692406B2
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Description

【発明の詳細な説明】 ［技術分野］ この発明は、医薬上、特に気管支拡張性および抗喘息性
の用途を有する新規キサンチン誘導体、およびそれらの
製造方法、およびその医薬用途およびそれを含む医薬組
成物に関するものである。
［発明の詳細な説明］ さらに詳述すると、この発明は式（Ｉ） ［式中、R1はC1-4アルキル、C3-4アルケニルまたはC3-6
シクロアルキルメチルで、 R2はヒドロキシ、メルカプト、C1-4アルコキシおよびC
1-4アルキルチオから選ばれた１つまたはそれ以上の置
換基によって置換されているかまたは置換されていない
C1-4アルキルで、 R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、ア
ミノまたはモノ‐もしくはジ‐（C1-4アルキル）アミノ
で、 R4およびR5は各々独立にハロゲン、ヒドロキシ、C1-4ア
ルコキシ、アミノ、モノ‐もしくはジ‐（C1-4アルキ
ル）アミノであるか、または一緒になってフェニル環上
の隣接位に架橋するメチレンジオキシ基（−Ｏ−CH2−
Ｏ−）を示す。］ で示される化合物およびそれらの生理学上加水分解可能
な並びに許容しうるエステル類およびそれらのアミド類
に関するものである。
式（Ｉ）の化合物中、アルキル、アルケニルおよびアル
コキシ基および部分は分岐鎖または直鎖であり得る。R1
がアルキルである場合メチルが好ましい。R1がアルケニ
ルである場合アリルが好ましい。適当なR1はメチル、シ
クロプロピルメチルまたはアリルである。
R2基は１つまたはそれ以上のヒドロキシ、メルカプト、
C1-4アルコキシおよび／またはC1-4アルキルチオ基によ
って置換され得る。好ましいR2基はヒドロキシ、C1-4ア
ルコキシ、特にメトキシまたはC1-4アルキルチオ特にメ
チルチオから選ばれた１つまたは２つの置換基によって
置換されたメチルまたはC1-4アルキル、例えば２−ヒド
ロキシエチル、2,3−ジヒドロキシプロピル、２−メト
キシエチル、２−メチルチオエチル、２−ヒドロキシプ
ロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである。
「ハロゲン」によって意味されるのは、フッ素、塩素ま
たは臭素、特にフッ素または臭素である。好ましいR3は
水素、ヒドロキシまたはアルコキシ、特にヒドロキシま
たはメトキシであり、R4およびR5は各々独立にヒドロキ
シまたはアルコキシ、特にヒドロキシまたはメトキシ基
であるかまたはR4およびR5が一緒になってメチレンジオ
キシ特に3,4−メチレンジオキシである。
式（Ｉ）の化合物の生理学上加水分解可能なおよび許容
しうるエステル類およびアミド類は、R2中のヒドロキシ
またはメルカプト置換基がエステル化されたものおよび
R3、R4並びにR5の中の１つまたはそれ以上がエステル化
されたヒドロキシまたはアミド化されたアミノの両方を
含む。ここで使用する「生理学上加水分解可能なおよび
生理学上許容しうるエステルおよびアミド類」によって
意味されるのは、それ自身生理学上許容しうる、すなわ
ち所望の用量レベルで毒性のない酸を生成する生理学的
条件下で加水分解可能であるエステル類およびアミド類
である。上記エステル類およびアミド類は、モノ‐およ
びジ‐カルボン酸、特に２〜５個の炭素原子を持つカル
ボン酸特に酢酸で生じたものを包含する。
上述の意味の式（Ｉ）の化合物であるエステル類および
アミド類は、遊離または酸付加塩の形で存在し得る。こ
の発明に関して使用するのに適当な医薬上許容し得る酸
付加塩は有機酸および無機酸との塩、例えば塩酸塩およ
びフマール酸水素塩の両方を包含する。
置換パターンによっては、R2基は不斉炭素原子を含み
得、従ってラセミ体または異性体として存在する。ラセ
ミ混合物は常法により個々の異性体に分離可能である。
代わりに光学活性な出発物質を用いることができる。
この発明は全ての形態を包含することを意味する。特記
しない限り、化合物はラセミ体である。
上述に加えて、この発明は、 ａ）R2、R3、R4およびR5の中の１つまたはそれ以上がヒ
ドロキシ、アミノまたはモノ‐（C1-4アルキル）アミノ
である式（Ｉ）の化合物を製造するため、アミノあるい
はヒドロキシを保護したそれらの誘導体を脱保護する
か、 ｂ）式（Ｉ）の化合物の製造のため、式（II） ［式中、R1、R3、R4およびR5は式（Ｉ）で与えられた意
味を示す。］ で示される化合物を式（III） Ｘ−R2 （III） ［式中、Ｘは脱離基で、およびR2は式（Ｉ）で与えられ
た意味を示す。］ で示される化合物と反応させるか、または ｃ）式（Ｉ）の化合物の生理学的に加水分解しうるおよ
び生理学的に許容しうるエステルまたはアミドの製造の
ため、対応する式（Ｉ）の化合物をエステル化またはア
ミド化して、R2に適当なエステル基、またはR3、R4およ
び／またはR5にエステルあるいはアミド基を導入し、得
られた式（Ｉ）の化合物、エステルまたはアミドを遊離
形または酸付加塩の形で採取することから成る方法とし
て、前述の式（Ｉ）の化合物、エステルおよびアミドお
よびそれらの酸付加塩の製造方法をも提供する。
製造段階ａ）は当業者に公知の方法によって、例えばエ
ーテル開裂、例えば実施例１で後述するPd/木炭触媒の
存在下での水素化による、ヒドロキシ基を保護したベン
ジルの脱保護、または酸性加水分解、例えばトリフルオ
ロ酢酸または塩酸による、アミノ基を保護したBOCまた
はＺの脱保護のようなヒドロキシおよびアミノ保護基の
除去をするために行い得る。
製造段階ｂ）は当業者に公知の方法によって、酸結合
剤、例えばアルカリ金属水酸化物の存在下、適当な不活
性溶媒または希釈剤、例えばDMPU［1,3−ジメチル−3,
4,5,6−テトラヒドロ−２（1H）−ピリミジノンの存在
下で、例えば５から130℃までの温度で（II）を（III）
と反応することによって行い得る。式（III）中、Ｘは
ハロゲン原子、例えば塩素または臭素が適当である。
製造段階ｃ）は、完全に常法によって、例えば適当な酸
ハライドまたは酸無水物との、好適にはピリジンのよう
な酸結合剤の存在下における、例えば約５から約50℃ま
での温度での反応によっても行い得る。
式（II）の出発物質は公知［例えば、バイルスタインズ
・ハンドブッホ・デル・オルガニッシェン・ケミー（Be
ilsteins Handbuch der Organischen Chemie）第４版、
26巻EIII/IV、2332、2534−６、2746、2763−４および4
012−３頁］であるかまたは公知化合物に類似の方法で
製造され得る。
［実施例］ 以下に示す実施例はこの発明の化合物の製法を表示する
ものである。
［実施例１］ ８−（3,4−ジメトキシベンジル）−７−（２−ヒドロ
キシエチル）−テオフィリンの製造［式（Ｉ）、R1＝CH
3、R2＝HO−(CH2)2−、R3＝Ｈ、R4＝（４）CH3O−、R5
＝（３）CH3O−］ K2CO35.5gを、DMPU150ml中に８−（3,4−ジメトキシベ
ンジル）−テオフィリン10gを含む溶液中に加えた。CO2
発生完了後、２−ブロモエタノール3mlを加えてから反
応混合物を15時間、90℃で攪拌した。形成した沈澱物
を、 去した後、母液から高度減圧下でDMPUを除いた。
残渣を塩化メチレンに溶解し、 過した後濃縮してか
ら、残渣をエタノール／エチルエーテルで再結晶して標
記化合物を生成した。融点＝140−142℃。
［実施例２］ ８−（3,4−ジメトキシベンジル）−カフェインの製造
［式（Ｉ）、R1＝R2＝CH3、R3＝Ｈ、R4＝（４）CH3O
−）、R5＝（３）CH3O−］（製造段階ｂ）） ａ）８−（3,4−ジメトキシベンジル）−テオフィリン
［式（II）、R1＝CH3、R3＝Ｈ、R4＝（４）CH3O−）、R
5＝（３）CH3O−］200gをH2O1.8l中にNaOH25gを含む溶
液に溶解した後、溶液を約５℃に冷却した。(CH3)2SO47
5mlを滴下に５分間かけ、勢いよく攪拌しながら必要な1
N・NaOHを滴下で加えることでpHを10に維持しながら加
えた。反応混合物を２時間攪拌した。標記化合物は結晶
の形で沈澱した。生成物を集め、１の水（各回）で２
回洗浄し、C2H5OH1.7lで再結晶して乾燥した。融点＝14
7−148℃。
上記製法の出発物質は以下のようにして得ることができ
る。
ｂ）3,4−ジメトキシフェニル酢酸（ホモベラトロール
酸）100gおよび4,5−ジアミノ−1,3−ジメチル−2,6−
ジオキソテトラヒドロピリミジン水和物106gを共に徹底
的に粉砕してから混合し170℃になるまで油浴中で加熱
すると混合物は溶融した。溶融物を140℃で４時間保持
してから後100℃まで冷却した。その後H2O750ml中にNaO
H40gを含む溶液を加えて混合物を4.5時間、還流下で加
熱した。溶液を氷浴上で冷却してからpHを10N・HClを添
加することによって4.2に調整した。結晶沈澱物を集め
て、中性になるなで吸引しながらH2Oで洗浄し、150mlの
C2H5OH／回で３回洗浄してから100mlのエチルエーテル
／回で２回洗浄した後、110℃で乾燥した。得られた８
−（3,4−ジメトキシベンジル）−テオフィリンは242−
243℃の融点を持つ。
以下の化合物は同様に製造し得る。
［実施例32］ ８−（3,4−ジヒドロキシベンジル）−カフェインの製
造［式（Ｉ）、R1＝R2＝CH3、R3＝Ｈ、R4＝（４）OH、R
5＝（３）OH］（製造段階ａ）） 無水酢酸100ml中に８−（3,4−ジベンジルオキシベンジ
ル）−カフェイン15gを含む溶液を室温で攪拌しなが
ら、触媒として10％Pd/炭素1gを用い1100mm水柱（WS）
で水素化した。（消費量＝1.57l・H2）。反応混合物を
過し、上澄を濃縮してから残渣をエタノールで結晶化
して標記化合物を得た。（融点＝241−244℃） 上記製法に関する出発物質は実施例2b中の3,4−ジメト
キシフェニル酢酸の代わりに3,4−ジベンジルオキシフ
ェニル酢酸を用いる実施例2b＋2aに類似して得ることが
できる。
［実施例33］ ８−（3,4−ジアセトキシベンジル）カフェインの製造
［式（Ｉ）、R1＝R2＝CH3、R3＝Ｈ、R4＝（４）CH3OO
−、R5＝（３）CH3OO−］（製造段階ｃ）） 実施例32の生成物3.16gを30ml酢酸エチル/5mlピリジン3
0ml中に溶解した。ジメチルアミノピリジン50mgを加え
てから得られた混合物を１時間、90℃で酢酸無水物5ml
と反応させた後約12時間静置した。標記化合物が静置さ
せている間に沈澱し、これを集め、酢酸エチル／エチル
エーテルで洗浄した後、70℃、真空中で乾燥した。融点
＝175−177℃。
［試験例］ 式（Ｉ）の化合物および前述のエステル類並びにアミド
類、さらにそれらの医薬上許容しうる酸付加物（ひとま
とめにして以後の記述で「この発明の化合物／塩」と呼
ぶ）は例えば以下のような標準試験例で示される気管支
拡張剤および抗喘息剤としての用途を示した。
1.気道平滑筋での鎮痙活性 1.1気管弛緩（インビトロでの） 殺したモルモットから新鮮な状態で気管を摘出し、矢状
軸にそって２〜3mmの間隔で分割することによって環に
分けた。それぞれの環を空気／二酸化炭素（95:5（V/
V））で通気した緩衝クレブス溶液から成る浴用溶媒に
懸濁した。試験化合物の活性は、インビトロで自発的緊
張を帯びる環標品を弛緩する能力の判定によって測定す
る。
「この発明の化合物／塩」は、上記試験例において約５
×10-6から約10-4モルまでの用量で有効である。
1.2モルモットでの気管支拡張活性 モルモットをペンタバルビタール（30mg/kg、腹腔内投
与）およびフェノバルビタール（120mg/kg、腹腔内投
与）を用いて麻酔し、ガラミン（10mg/kg、筋肉内投
与）によって麻痺させた。動脈および静脈管並びに気管
のカニューレ挿入を行って、動物にレスピレーター（1H
z）を用いて空気／二酸化炭素混合物（50:50（V/V））
を補給する。200から500ng/kgまでの用量でのボンベシ
ン（bombesin）の静脈注射は激しく、長期間続く気管支
収縮を引き起こす。試験化合物の気管支弛緩効果を、イ
ンビトロ投与での気管支収縮応答を誘発するボンベシン
を阻害する能力によって決定する。
「この発明の化合物／塩」は、上記試験法において約0.
5から約1.5mg/kgまでの用量で刺激すると約50％まで気
管支収縮を阻害する。
2.PAF誘発非選択性気道高反応性阻害作用 モルモットを用意し、1.2に記載したように空気を補給
する。１時間かけてPAF（600ng/kg）の注入を行うと、
試験動物は多種の薬剤（ヒスタミン・ボンベシンおよび
物質Ｐ）に対して、生理食塩水またはリゾ・PAFを用い
て同様の方法で注入した動物に気道抵抗における限界変
化のみを誘導する用量で、激しい気管支痙攣を伴う応答
を起こす。
試験化合物の有効性は先にまたは併用して投与したとき
にPAF誘発気道反応性を減少または阻害する能力によっ
て決定する。
「この発明の化合物／塩」は上述の試験法で約１から約
20mg/kg（インビトロで）の用量の投与で有効である。
「この発明の化合物／塩」は、従って気管支弛緩剤およ
び抗喘息剤、例えばアレルゲン誘発および運動誘発喘息
の両方を含む喘息の予防または処置に、および気管支炎
の処置、特に急性気管支炎の処置における使用が適応す
る。指示された好適な一日用量は約200から約1000mgま
で、例えば300〜1000mgの範囲で、通常２〜４回／日の
分割用量または持続放出形で投与する。従って、好適な
単位用量形態は約75から約500mgまでの「この発明の化
合物／塩」を医薬上許容しうる希釈剤またはそれらの担
体と共に含む。
「この発明の化合物／塩」は、例えば経口単位用量形態
として経口的に、例えば錠剤またはカプセルの形で、上
記適応に用いる公知の標準品と同様の方法で投与し得
る。
上述によると、この発明は、 ｉ）医薬として、例えば気管拡張剤または抗喘息剤、例
えば喘息の予防または処置にあるいは気管支炎の処置に
使用する「この発明の化合物／塩」、特に、 ii）「この発明の化合物／塩」を医薬上許容しうる希釈
剤および担体と共に含む医薬組成物、 をも提供する。
置換パターンによっては、この発明の化合物／塩は特に
水に溶解困難である可能性がある。これが起す投与上の
全ての問題は適当な製剤技術を用いるかまたは肺にこの
化合物を直接投与する、例えばクロモグリコール酸２ナ
トリウムに用いられるのと同じ方法で使用することによ
り解決し得る。
本発明により下記の各事項が提供される。
（１）式（Ｉ） ［式中、R1はC1-4アルキル、C3-4アルケニルまたはC3-6
シクロアルキルメチルで、 R2はヒドロキシ、メルカプト、C1-4アルコキシおよびC
1-4アルキルチオから選ばれた１つまたはそれ以上の置
換基によって置換されているかまたは置換されていない
C1-4アルキルで、 R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、ア
ミノまたはモノ−もしくはジ−（C1-4アルキル）アミノ
で、 R4およびR5は各々独立にハロゲン、ヒドロキシ、C1-4ア
ルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（C1-4アルキ
ル）アミノ、または一緒になってフェニル環上の隣接位
に架橋するメチレンジオキシ基（−Ｏ−CH2−Ｏ−）を
示す。］ で示される化合物およびそれらの生理学的に加水分解可
能な並びに生理学的に許容しうるエステル類およびアミ
ド類。
（２）R1がC1-4アルキル、C3-4アルケニルまたはシクロ
プロピルメチルであり、R2がC1-4アルキルであり、R3が
水素、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、ハロゲン、アミノ
またはモノ−もしくはジ−（C1-4アルキル）アミノであ
り、およびR4およびR5が各々独立にヒドロキシ、C1-4ア
ルコキシ、ハロゲン、アミノまたはモノ−もしくはジ−
（C1-4アルキル）アミノである、第１項記載の化合物。
（３）R1がC1-4アルキル、C3-4アルケニルまたはシクロ
プロピルメチルであり、R2がヒドロキシ置換C1-4アルキ
ルであり、R3が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4アル
コキシまたはアミノであり、およびR4並びにR5が各々独
立にハロゲン、ヒドロキシ、C1-4アルコキシまたはアミ
ノ、あるいは一緒になってフェニル環上の隣接位に架橋
するメチレンジオキシ基（−Ｏ−CH2−Ｏ−）を示す、
第１項記載の化合物。
（４）８−（3,4−ジメトキシベンジル）カフェインで
ある、第１項記載の化合物。
（５）遊離形または酸付加塩の形の第１項〜第４項の何
れか１項記載の化合物。
（６）遊離形または医薬上許容しうる酸付加塩の形で、
第１項〜第４項の何れか１項記載の化合物をそれらの医
薬上許容しうる希釈剤または担体と共に含む医薬組成
物。
（７）医薬として使用される遊離形または医薬上許容し
うる酸付加塩の形の第１項〜第４項記載の化合物。
（８）遊離形または医薬上許容しうる酸付加塩の形で、
喘息の予防または処置のために、または気管支炎特に急
性気管支炎の処置のために使用する第１項から第４項の
何れか１項記載の化合物。
（９）ａ）R2、R3、R4およびR5の中の１つまたはそれ以
上がヒドロキシ、アミノまたはモノ−（C1-4アルキル）
アミノである式（Ｉ）の化合物の製造のため、アミノあ
るいはヒドロキシを保護したそれらの誘導体を脱保護す
るか、 ｂ）式（Ｉ）の化合物の製造のため、式（II） ［式中、R1、R3、R4およびR5は式（Ｉ）で与えられた意
味を示す。］ で示される化合物を式（III） Ｘ−R2 （III） ［式中、Ｘは脱離基で、およびR2は式（Ｉ）で与えられ
た意味を示す。］ で示される化合物と反応させるか、または ｃ）式（Ｉ）の化合物の生理学的に加水分解しうるおよ
び生理学的に許容しうるエステルまたはアミドの製造の
ため、対応する式（Ｉ）の化合物をエステル化またはア
ミド化してR2に適当なエステル基、またはR3、R4および
／またはR5にエステルもしくはアミド基を導入し、得ら
れた式（Ｉ）の化合物、エステルまたはアミドを遊離形
または酸付加塩の形で採取することから成る第１項記載
の化合物の製造方法。

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ） ［式中、R1はC1-4アルキル、C3-4アルケニルまたはC3-6
    シクロアルキルメチルで、 R2はヒドロキシ、メルカプト、C1-4アルコキシおよびC
    1-4アルキルチオから選ばれた１つまたはそれ以上の置
    換基によって置換されているかまたは置換されていない
    C1-4アルキルで、 R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、ア
    ミノまたはモノ−もしくはジ−（C1-4アルキル）アミノ
    で、 R4およびR5は各々独立にハロゲン、ヒドロキシ、C1-4ア
    ルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（C1-4アルキ
    ル）アミノ、または一緒になってフェニル環上の隣接位
    に架橋するメチレンジオキシ基（−Ｏ−CH2−Ｏ−）を
    示す。］ で示される化合物およびそれらの生理学的に加水分解可
    能な並びに生理学的に許容しうるエステル類およびアミ
    ド類の遊離形または酸付加塩形。
  2. 【請求項２】遊離形または医薬上許容しうる酸付加塩形
    で、式（Ｉ） ［式中、R1はC1-4アルキル、C3-4アルケニルまたはC3-6
    シクロアルキルメチルで、 R2はヒドロキシ、メルカプト、C1-4アルコキシおよびC
    1-4アルキルチオから選ばれた１つまたはそれ以上の置
    換基によって置換されているかまたは置換されていない
    C1-4アルキルで、 R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、ア
    ミノまたはモノ−もしくはジ−（C1-4アルキル）アミノ
    で、 R4およびR5は各々独立にハロゲン、ヒドロキシ、C1-4ア
    ルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（C1-4アルキ
    ル）アミノ、または一緒になってフェニル環上の隣接位
    に架橋するメチレンジオキシ基（−Ｏ−CH2−Ｏ−）を
    示す。］ で示される化合物およびそれらの生理学的に加水分解可
    能な並びに生理学的に許容しうるエステル類およびアミ
    ド類から選ばれた少なくとも１種を含む、喘息の予防ま
    たは処置のために、または気管支炎特に急性気管支炎の
    処置のために使用する剤。
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