PT85173B - Processo para a preparacao de compostos azabiciclicos - Google Patents
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Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE COMPOSTOS AZABICICLICOS i
na qual A representa uma ligação ou -CH2- e B representa hidro génio, ou A e B conjuntamente com o átomo de carbono com o qual estão ambos ligados representam um grupo -CH=C; R representa RjOOC- em que Rj é alquilo C^, alcenilo ou alquinilo C2_4; R20- em que R2 é alquilo C^g, alquilcarbonilo Cj_2 ou aminocarbonilo opcionalmente substituído por um ou dois grupos metilo; ou RgCHg- em que Rg é alcóxi Cj_2; e p representa um nuiero inteiro de 2 a 4, e em que compostos com a fórmula (I) nos quais B é hidrogénio têm configuração estereoquimica na qual o grupo R e a ponte metileno estão ambos no mesmo lado do plano da molécula que contém átomos de cabeça de ponte e o átomo de carbono de anel ligado ao grupo R.
Estes compostos são úteis no tratamento e/ou profilaxia da demência.
processo de preparação consiste, por exemplo, em se ciclizar um composto com a fórmula (II):
(II) na qual R1Q é D é outro e E
-A-C-CH?/\
B R hidrogénio ou um grupo N-protector e C é um, é o restante de grupos ~(CH2) -, -CH2- e e é um grupo separável.
A presente invenção diz respeito a com postos que têm actividade farmacêutica, a um processo para a sua preparação e â sua utilização como produtos farmacêuticos.
Sabe-se que a 3-acetoxiquinuclidina, geralmente denominada aceclidina, tem uma forte acção colinomimética (M.D. Mashkovsky, Proc. 1 st. Int. Pharmacol. Meet.
7, 359 (1963)). Sabe-se que os ésteres superiores, por exemplo de propionilo e de butirilo e os carbamatos facultativamente substituídos com di-N-metilo têm pouco ou nenhuma actividade colinomimética.
Foi descoberto agora um grupo de compostos que acentua a função acetilcolina por intermédio de uma acção em receptores muscarínicos no interior do sistema nervoso central, e têm, portanto, utilização potencial no tratamento e/ou profilaxia de demência em mamíferos.
De acordo com a presente invenção, proporciona-se um composto que tem a fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
R (D na qual A representa uma ligação ou -CH2- e B representa hidrogénio, ou A e B conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ambos ligados representam um grupo -CH=C^;
R representa RjOOC- em que R é alquilo Cj_4, alcenilo C2_4 ou alquinilo C2_4; R20- em que R2 é alquilo Cj_3, alquilcarbonilo Cj_2 ou-aminocarbonilo opcionalmente substituídos por um ou dois grupos metilo; ou R3CH2 em que R3 é alcoxi
Cj 2’ e P representa um número inteiro de 2 a 4.
Deve oitender-se que os compostos que têm a fórmula (I) na qual B é hidrogénio têm a configuração es tereoquímica em que o grupo R e a ponte metileno estão ambos no mesmo lado do plano da molécula que contém os átomos de cabeça de ponte e o átomo de carbono de anel ligado ao grupo R.Esta configuração será daqui por diante denominada configuração exo.
Alguns compostos que têm a fórmula (I) podem existir em diversas formas estereoisoméricas, incluindo enantiómeros.A invenção abrange cada uma destas formas estereoisoméricas e as suas misturas (incluindo racematos). As diferentes formas estereoisoméricas podem ser separadas umas das outras pelos métodos usuais, ou qualquer isómero dado poder ser obtido por meio de síntese estereoespecifica ou assimétrica.
Os compostos que têm a fórmula (I) podem formar sais por adição de ácido com ácidos como os ácidos farmaceuticamente aceitáveis convencionais, por exemplo ácidos clorídrico, bromidrico, fosfórico, acético, fumárico, salicilico, cítrico, láctico, mandélico, tartárico, oxálico e metanossulfónico.
Preferivelmente A representa uma ligação ou -CH2 e B representa hidrogénio.
Preferivelmente, p representa 2 ou 3.
Os exemplos de porções alquilo em R incluem metilo, etilo, ιί- ou iso-propilo, e n-, iso, sec- ou tert-butilo. Preferivelmente, as porções alquilo em R são metilo ou etilo.
As porções alcenilo ou alquinilo em R têm preferivelmente 3 átomos de carbono, por exemplo propar gi 1.
Os exemplos adequados de R incluem metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, prop-2-iniloxicarbonilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, metilcarboniloxi, etilcarboniloxi, aminocarboniloxi, metilaminocarboniloxi, dimetilaminocarboniloxi e metoximetilo.
A presente invenção proporciona também um processo para a preparação de um composto com a fórmula(I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, processo que compreende:
(a) ciclização de um composto que tem a fórmula (II):
(II) na qual R-^θ é hidrogénio ou um grupo N-protector, e C é um,
D é outro e E é o restante de -(CH?) -, -CFL- e -A-C-CH?p /x
B* R~ ou grupos neles transformáveis e L1 é um grupo substituível, ou C é um e E é o outro de -(CH^)^- e -(CHg)- ou grupos neles transformáveis e D representa -A-C-CHg- em que A'e B'
B'R representam A e B ou grupos neles transformáveis e Re L1 conjuntamente representam -COO-, e em seguida, opcionalmente ou conforme for necessário e em qualquer ordem apropriada, a transformação dê C, D e E em (θ^ρ-5 -CHg_ e -A-C-CH /\ 2» a
B R
-6separação de qualquer grupo protector ί^θ, a intertransformação de R e/ou a formação de um sal farmaceuticamente aceitável,
ou (b) a ciclização de um composto que tem a fórmula (III):
(III) na qual F é um e G é o outro de -(C^^p- e “CHg- ou grupos neles transformáveis, e um de X e Y é -(CH9) -W e o outro é -(CH£)n(C0)qem que W é um grupo separador de electrão, \r é um grupo substituível, m é 1 ou 2, n é 0 ou 1 e q é 0 ou 1, ó desde que qjando Y for -(CH^^CCO) L , n e q sejam ambos 1 e em seguida, opcionalmente ou quando for necessário e em qualquer ordem apropriada, a hidrólise e descarboxi1 ação do produto da ciclização e a transformação do grupo carbonilo em CHR'em que R'é R ou um grupo neste transformável, ou, quando X for -COL e Y for -(CH2)2W, θ redução do grupo carbonilo no produto da ciclização para hidroxi e a desidratação do álcool resultante, a transformação de W em R'conforme definido, a transformação de R'em R, a transformação de F e G em (CH2) e -CH2- conforme for apropriado, a intertransformação de R e/ou a formação de um sal farmaceuticamente aceitável, desde que m, n e q sejam apropriados para se obter o composto de fórmula (I) desejado.
Os exemplos de grupos sibstituiveis iJ incluem halo, por exemplo cloro e hidroxi. Os exemplos de
1
L incluem os indicados para L , ou, quando q é 1, alcoxi como etoxi. Os exemplos de grupos W separadores de electrão incluem alcoxicarbonilo e ciano. Um exemplo de um grupo transformável em -A-C-CH2- é -A-C-CH2~ em que R'
B \ B R' é um grupo transformável em R, por exemplo hidroxi.
Nos produtos intermédios que têm as fórmulas (II) e (III), A ê preferivelmente uma ligação ou CH2 e B é hidrogénio.
No processo variante (a), no qual é hidroxi e D é -CH0H-CH2-, a ciclização pode ser efectuada por pirólise, pelo método de D.O. Spry e H.S. Aaron, J. Org. Chem., 1969, 34, 3674, para dar um composto no qual R'é hidroxi .
Quando iJ e Rrepresentam conjuntamente -COO-, a ciclização é uma reacção de transposição que pode ser efectuada em condições ácidas num dissolvente polar, por exemplo brometo de hidrogénio em etanol, â temperatura ambiente, para dar um composto em que R'é um grupo éster carboxilico. Prefere-se proteger o átomo de azoto com um grupo N-protector Rjq como benzilo, que pode ser ulteriormente separado por hidrogenação sobre um catalisador adequado como Pd/C.
No processo variante (b), no qual X e Y contêm ambos grupos éster carboxilico, a ciclização é uma reacção de Dieckmann que é catalisada por uma base como t-butóxido de potássio a alta temperatura num dissolvente como tolueno.
p-ceto éster resultante é hidrolisado e descarboxilado em condições convencionais, por exemplo aquecimento em refluxo em ácido clorídrico diluído.
I
grupo carbonilo pode ser depois reduzido para um grupo hidroxi R'com um agente redutor adequado, por exemplo sódio em etanol a alta temperatura, por exemplo o ponto de ebulição do dissolvente, numa atmosfera inerte, por exemplo azoto. Como variante, o grupo carbonilo pode ser transformado num grupo ciano R'com um reagente adequado, por exemplo isocianeto de tosilmetilo num dissolvente inerte, por exemplo dimetoxietano seco, a baixa temperatura, em condições básicas como por exemplo a presença de t-butóxido de potássio.
Quando q é 0, a ciclização pode ser efectuada conforme descrito na EP-0094742 em condições básicas, por exemplo hidreto de sódio e t-butóxido de potássio, num dissolvente polar inerte, por exemplo dimetil formamida.
Quando X é -COL2, Y é -(CH2)2W, F é ~(CH2)p- e G é -CH2-, o produto da ciclização tem a fórmula (Illa):
(Illa) que pode ser reduzido por meio de processos convencionais com um boroidreto de metal alcalino, por exemplo boroidreto de sódio num álcool inferior, por exemplo etanol, para dar o composto 4-hidroxi que pode ser desidratado em condições convencionais para a formação de um sistema insaturado, por exemplo em condições fortemente ácidas, por exemplo com ácido sulfúrico concentrado e ácido acético glacial, a alta temperatura, por exemplo a temperatura de ebulição do dissolvente, actuando o reagente ácido opcionalmente como dissolvente.
A natureza da transformação dos grupos W e R; e das intertransformações de R, dependerão do grupo R necessário. Assim, quando R é R20-, pode ser transformado um grupo hidroxi R':
(i) quando R2 é alquilo, por eterificação em condições convencionais, por exemplo por reacção do anião alcoolato (formado em condições básicas, por exemplo com hidreto de sódio) com um composto R2X^ no qual é um grupo substituível como halo, por exemplo bromo ou iodo, num dissolvente inerte como dimetilformamida, a temperatura variável desde a do ambiente até temperatura elevada. Pode ser necessário proteger o átomo de azoto com um grupo protector adequado, por exemplo benzilo, durante a eterificação, podendo o grupo ser ulteriormeii te separável por hidrogenação sobre um catalisador adequado como Pd/C;
(ii) quando R2 é alquiIcarbonilo Cj_2, por esterificação em condições convencionais com o ácido R20H ou um seu derivado adequado, por exemplo o anidrido ácido, ou com o ácido ou o seu derivado a actuar como dissolvente, a temperatura elevada como o ponto de ebulição do dissolvente;
(iii) quando R2 é aminocarbonilo opcionalmente substituído, por haloformi1 ação com um ester haloformato adequado como haloformato de fenilo, por exemplo cloroformato de fenilo, em condições básicas, por exemplo em presença de piridina, a baixa temperatura, seguida por substituição nucleófila com a amina substituída apropriada num dissolvente inerte, ou actuaii do a própria amina como dissolvente, à temperatura ambiente.
Quando R ê R.OOC, pode hidrolisar-se um grupo R'ou um grupo ciano W para o ácido intermediário em condições ácidas, por exemplo ácido clorídrico a alta temperatura. 0 ácido pode ser esterificado por reacçao com o álcool apropriado R^OH em condições ácidas a alta temperatura, para dar o composto de fórmula (I).
Quando R é RgCl·^-, pode reduzir-se um grupo R'ou um grupo W -COOH ou R^OOC- para o álcool primário (R'= -CF^OH) com um agente redutor apropriado, por exemplo LiAlH^, num dissolvente inerte como tetraidrofurano.Este álcool pode ser eterificado para dar um composto em que Rg é alcoxi, por um processo análogo ao descrito em (i) acima.
A intertransformação de grupos R pode ser efectuada de maneira convencional.Assim, por exemplo, podem transformar-se grupos alquilcarboniloxi ou aminocarboniloxi no álcool por meio de hidrólise ácida ou básica, enquanto que se podem transformar grupos alcoxicarbonilo no ácido livre por meio de hidrólise ácida ou básica, e voltar a transformar esses grupos conforme foi descrito para r:
NOutro aspecto, um processo para a preparação de compostos que têm a fórmula (I) compreende:
(c) a transformação de um composto que tem a fórmula (IV):
O (IV)
-11na qual representa uma ligação ou -CHg- e p é conforme definido na fórmula (I), num composto que tem a fórmula(IVa):
R' (IVa) na qual R'é R conforme definido na fórmula (I) ou um grupo nele transformável; ou (d) a desidratação de um composto que tem a fórmula (V):
(V) na qual p é conforme definido na fórmula (I) e R'é conforme definido na fórmula (IVa), para dar um composto que tem a fórmula (Va):
(Va)
e seguidamente, opcionalmente ou conforme for necessário, a transformação de R'em R, a transformação de R noutro R e/ou a formação de um sal farmaceuticamente aceitável.
As fases de transformação e desidratação são conforme descrito acima.
Os produtos intermédios que têm as fórmulas (II), (III), (IV) e (V) são compostos conhecidos ou podem ser preparados de maneira análoga a compostos conhecidos .
Os produtos intermédios que têm a fórmula (II) na qual Re iJ conjuntamente representam -C00estão descritos, por exemplo, em Kuthan et a£., Col1. Czechoslov. Chem. Comm., 1977, 42, 283 ou podem ser preparados por meio de hidrogenação convencional do anel piridino sobre Pt/C a 5%, e benzilação do átomo de azoto por meio de tratamento com brometo de benzilo e carbonato de potássio em acetona seca.
Os produtos intermédios que têm a fórmula (II) na qual L1 é um grupo substituível são descritos, por exemplo, em Spry et al., J.Org.Chem., 1969,34, 3674 e Hasse et al., Chem.Ber., 1960, 93, 1686.
Os produtos intermédios que têm as fórmulas (III) e (IV) estão descritos, por exemplo, em Martell et al., J. Pharm. Sei., 1963, 52(4), 331, Sternbach et al.,
J.A.C.S. 1952, 74, 2215, Till et a£., J. Org. Chem., 1968, 33, 4376 e EP-O 094 742.
Os produtos intermédios que têm a fórmula (V) em que p é 3 e R'é -COgCgHg é descrito em J.Amer. Chem. Soc. 45, 2738 (1923).
fórmula (VI):
na qual as variáveis são conforme definido na fórmula (I), e os seus sais também são abrangidos pela invenção.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos que têm a fórmula (I) podem ser formados convencionalmente por reacção com o ácido apropriado conforme descrito acima para a fórmula (I).
Os compostos da presente invenção acentuam a função acetilcolina por intermédio de acção em receptores muscarínicos no interior do sistema nervoso central e são, portanto, de uso potencial no tratamento e/ou profilaxia da demência.
A presente invenção proporciona também uma composição farmacêutica que compreende um composto que tem a fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aoá tável, e um portador farmaceuticamente aceitável.
As composições podem estar na forma de comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, pastilhas, supositórios, pós reconstituiveis, ou preparações liquidas como soliu ções ou suspensões parentéricas orais ou esterilizadas.
A fim de se ter homogeneidade de administração,, prefere-se que uma composição de acordo com a invenção esteja na forma de uma dose unitária.
As formas de apresentação das doses unitárias para administração por via oral podem ser comprimidos e cápsulas e podem conter excipientes convencionais, por exemplo agentes ligantes, por exemplo xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto ou polivinilpirrolidona; materiais de enchimento, por exemplo lactose, açúcar, amido de maís, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina; lubrificantes para comprimidos, por exemplo estearato de magnésio; desintegrantes, por exemplo amido, polivinilpirrolidona, glicolato de amido e sódio ou celulose microcristalina; ou agentes molhantes farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo lauril sulfato de sódio.
As composições orais sólidas podem ser preparadas por processos convencionais de mistura, enchimen to, preparação de comprimidos, etc. Podem fazer-se operações de mistura repetidas para distribuir o agente activo por toda a massa das composições que empregam grandes quantidades de materiais de enchimento. Essas operações, evidentemente, são executadas de acordo com a técnica convencional. Os comprimidos podem ser revestidos segundo métodos conhecidos na prática farmacêutica corrente, em particular com um revestimento entérico.
As preparações líquidas para via oral podem estar na forma, por exemplo, de emulsões, xaropes ou elixires, ou podem ser apresentadas como um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo apropriado antes de usar. Essas preparações líquidas podem conter aditivos convencionais como agentes de suspensão, por exemplo sorbitol, xarope, metil celulose, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, gel estearato de alumínio, gorduras comestíveis hidrogenadas; agentes emulsionantes, por exemplo lecitina, monooleatp de sorbitano, ou acácia; veículos não aquosos (que podem incluir óleos alimentares), por exemplo óleo de amêndoas, óleo de coco fraccionado, ésteres oleosos como ésteres de glicerina, propileno glicol, ou álcool etílico; preservantes, por exemplo, p-hidroxiben-15-
zoato de metilo ou propilo ou ácido sórbico; e, se se desejar, agentes aromatizantes ou corentes convencionais.
Para administração por via parentérica, preparam-se formas de dose unitária utilizando o composto e um veiculo esterilizado, e, conforme a concentração utilizada, o composto pode ser suspenso ou dissolvido no veículo. Na preparação de soluções, o composto pode ser dissolvido em água para injecção e esterilizado em filtro antes de encher um frasquinho ou ampola apropriados e vedar. Vantajosamente, podem ser dissolvidos no veiculo adjuvantes como um anestésico local, um preservante e agentes tampão. Para aumentar a estabilidade, a composição pode ser congelada depois de encher o frasquinho e a água pode ser extraída sob vácuo. Preparam-se suspensões parentéricas de maneira essencialmente igual, excepto que o composto é suspenso no veiculo em vez de ser dissolvido, e que não se pode fazer esterilização por filtração.0 composto pode ser esterilizado por meio de exposição a óxido de etileno antes de se suspender no veiculo esterilizado.Vantajosamente, inclui-se um agente tensio-activo ou molhante na composição para facilitar a distribuição uniforme do composto.
As composições podem conter desde 0,1% até 99% em peso, preferivelmente desde 10% a 60% em peso do material activo, conforme o método de administração.
A presente invenção proporciona também um método para o tratamento e/ou profilaxia de demência em mamíferos, incluindo seres humanos, o qual compreende a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de um composto que tem a fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Noiitro aspecto, a presente invenção proporciona o emprego de um composto que tem a fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável na preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de demência em mamíferos, incluindo seres humanos.
A dose do composto utilizado no tratamento dessas doenças varia de maneira usual com a gravidade das doenças, o peso do doente e a eficácia relativa do composto.Contudo, como orientação geral, podem ser apropriadas doses unitárias de 0,05 a 100 mg, por exemplo 0,2 a 50 mg; e essas doses unitárias podem ser administradas mais de uma vez por dia, por exemplo duas ou três vezes por dia, de maneira que a dose diária total varie entre cerca de 0,01 e 10 mg/kg; e essa terapêutica pode prolongar-se durante várias semanas ou meses.
Dentro das gamas de dosagem indicadas acima não são indicados nenhuns efeitos toxicológicos para os compostos da presente invenção.
Noutro aspecto da invenção, esta proporciona um composto que tem a fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para ser utilizado como substância terapêutica activa.
A presente invenção proporciona também um composto que tem a fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para ser utilizado no tratamento e/ou profilaxia de deiência.
exemplo que se segue descreve a pre sente invenção e a descrição que se segue indica o modo de preparação de um produto intermédio para o mesmo.No Quadro 2 estão indicados outros compostos de fórmula (I) preparados conforme está indicado de maneira geral na presente.
Descrição 1 ( + ) exo-l-Azabiciclo/3.3. l_7nonan-3-ol
Uma solução de l-azabiciclo/*3.3. l/nonan-3-ona* (6,5 g; 0,047 moles) em etanol (120 ml) foi aquecida em refluxo numa atmosfera de azoto e adicionou-se sódio (15,4 g, 0,67 moles) em pequenas porções ao longo de 2,5 horas.Depois de adição se ter completado, aqueceu-se a mistura de reacção em refluxo até todo o metal se ter dissolvido. Arrefeceu-se a solução num banho gelado, dilui-se com solução saturada de cloreto de sódio (30 ml) e ajustou-se o pH para 11 com HC1 concentrado. Extraiu-se a mistura com clorofórmio (4 x 100 ml). Os extractos orgânicos concentrados foram secos (NagSO^) e concentrados in vacuo para dar o composto em título na forma de óleo cor de laranja(7,7 g impuro), que foi utilizado sem purificação ulterior.
R.m.n.(CDCI3) ó: 1,40-2,20
2,70-3,30
4,00-4,40 (7H, m, 3 x CH2, CH) (6H, m, 3 x CH2N) (1H, m, CHOH) *
M.J. Martell Jnr. e T.O. Soine, J.· Pharm.Sci., 1963 , 52(4), 331 (ref. 1).
Exemplo 1 ( + ) exo-l-Azabiciclo/'3.3.1Jnon-3-il acetato cloridrato
Uma solução de exo-1-azabíciclo f3.3.1Jnonan-3-ol (Dl) (3,0 g, 0,021 moles) em anidrido acético (50 ml) foi aquecida em refluxo durante 2,5 horas.A solução da reacção foi depois concentrada in vacuo e o óleo residual foi dissolvido em clorofórmio (100 ml) e lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio. A solução orgânica foi seca (Na2S04) e concentrada in vacuo para dar um óleo castanho. Este foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo inicialmente com clorofórmio, aumentando para 5% metanol/ /clorofórmio para separar o produto pretendido.Este foi depois purificado por destilação (p.e. 90-100°C a 0,2 mm Hg) e o óleo incolor obtido foi transformado no seu sal cloridrato. Este foi recristalizado a partir de etanol/éter para dar o composto em título na forma de um sólido branco (1,73g, 37% a partir de cetona) p.f. 188-189°C.
Análise
Cioh17n°2*hc1 requere
Encontrado
0:54,67%; H:8?26%; tí:6,38%.
C:54?44%; H:8,54%;
N:6j28%
Rmn : (d6DMSO) ó: 1,60-2,30 (10H, m, 3 x CH2, CH, singeleto em 2,03 para CH3C0) 3,00-3,55 (6H, m, 3 x CH2N) 5t40-5,55 (1H, m, CHOCO) 11,60 (1H, S. 1 . , NH)
IV : v(C=0) 1725 cm1
Actividade Biológica
Ligação a ligandos radioactivos
Córtex cerebral de ratazanas Hooded Lister (Olac, GB) é homogeneizado em 2,5 volumes de 50 mM arrefecidos com gelo de tampão Tris pH 7,7 (a 25°C).Depois de centrifugação a 25.000 x g a 40°C durante 15 minutos, a pastilha é novamente posta em suspensão em 2,5 volumes de tampão e repete-se a lavagem mais 3 vezes. A resuspensão final efectua-se em 2,5 volumes e os homogenados são armazenados em partes alíquotas de 1 ml a -20°C.
Preparam-se incubações (volume total 2 ml) utilizando o tampão anterior com a adição de 2 mM de cloreto de magnésio nas experiências com 3H-0xotremorina-M (3H-0X0-M). Relativamentè ao benzilato de 3H-Quinuclidinilo (3H-QNB), dilui-se 1 ml de membranas armazenadas para 30ml e mistura-se 0,lml com o composto em experiência e 0,27 nM (c. 25.000 cpm) 3H-QNB (Amersham Internationa1).Para 3H-0X0-M, dilui-se 1 ml de membranas para 6 ml e mistura-se 0,1 ml com o composto em experiência e 2 nM (c. 250.000 cpm)3H-0X0-M (New England Nuclear).
-ΣΟΙ
I
Define-se ligação não especifica de 3H-QNB utilizando 1 /jM de sulfato de Atropina (2^uM Atropina) e de | 3H-0X0-M utilizando 10 /iM de Oxotremorina.Valores de ligação i não especifica são em geral 5% e 25% da ligação total, respectivamente.Fazem-se incubações a 37°C durante 30 minutos e filtram-se as amostras utilizando filtros Whatman GF/B.
(Nas experiências 3H-0X0-M, os filtros são préviamente embebidos durante 30 minutos em polietilenimina a 0,05% em água). Os filtros são lavados com 3 x 4 ml de tampão gelado. Avalia-se a radioactividade utilizando um contador de cintilação Packard BPLD, 3 ml de Pico-Fluor 30 (Packard) como cintilante.
i
Esta experiência dá uma indicação da activicfede ligante muscarínica do composto em experiência. Os resultados são obtidos em valores ICgQ(isto é, a concentração que inibe a ligação do ligando em 50%) para a deslocação | do agonista muscarínico 3H-0X0-M e do antagonista muscarínico ! 3H-QNB. A proporção IC5Q(3H-QNB)/1C5θ(3H-0X0-M) dá uma indi- ! cação da natureza agonista do composto. Os agonistas apresen- | tam geralmente uma proporção grande; os antagonistas apresentam geralmente uma proporção próxima da unidade.
I
Quadro 1
| Composto | L3HJ-OXO-M IC50(nM) | [3H1-QNB IC50 (nM) |
| Ei | 81 | 3900 |
| E2 | 210 | 6500 |
| E3 | 103 | 36000 |
| E4 | 81 | 3900 |
| E5 | 153 | 3200 |
| E6 | 82 | 27000 |
| E7 | 510 | 65000 |
| £8 | 118 | 4100 |
| E9 | 1300 | 38000 |
| E1O | 40 | 510 |
| Eli | 460 | 5200 |
| E12 | 175 | 46U00 |
| EI 3 | 510 | 540U0 |
| E14 | 38 | 14000 |
| EI 5 | 80 | 110UU |
| EI 6 | 190 | 60000 |
| E17 | 410 | 7300 |
| EI 8 | 630 | 15500 |
| Ei 9 | 460 | 6400U |
| E20 | 1900 | 42000 |
| E21 | 367 | 100U |
| E22 | 5000 | 170000 |
| E23 | 160 | 1200 |
| E24 | 255 | 1800 |
| E25 | 65 | 620 |
Quadro
| y | □> | -O | Ό | iT> | Ό | ||
| 0 | X | .0 | CO | O | r—l | Λ | |
| -< | iH | rd | Η | in | |||
| • | 1 | 1 | 7 | 1 | 1 | 1 | σ» |
| > t | 3 | Ό | <—1 | -1 | CO | H | 1 |
| • | 35 | 'O | Ή | □ | H | n | Q |
| CL· | »—1 | CN | Ή | r-4 | iH | 3S |
o Ή
Ώ cn ιη
L. L.
I
Jn.cn Jn jN N ?????
u ι ????
Qi
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??
comcon^cncncofocococNcNCNcNCNcomcocn co co ro co co
>—I r“Ir-1 d rl r-i Η I
Λ φ O H CN Λ Ί1 ι—I ι—I CN CN CN CN CN tn CN
-23- Processo para a preparação ou de um seu sal farmaceu-
Claims (9)
- lâ. de um composto com a fórmula (I) ticamente aceitável (I) uma ligação representa ou A e B conjuntamente ou -CH2- e B representa hicom o átomo de carbono ao na qual A drogénio, qual estão ambos ligados representam um grupo -CH=C; R representa RjOOC- em que Rj é alquilo alcenilo C2_4 ou alquinilo R2° em R2 alquilo cl-35 alquilcarbonilo Cj_2 ou aminocarbonilo opcionalmente substituído por um ou dois grupos metilo; ou R3CH2- em que R3 é alcoxi C^_2; e p representa um número inteiro de 2 a 4, e na qual compostos com a fórmula (I) em que B é hidrogénio têm a configuração estereoquimica em que o grupo R e a ponte metileno estão ambos no mesmo lado do plano da molécula que contém átomos de cabeça de ponte e o átomo de carbono de anel ligado ao grupo R, caracterizado pelo facto de compreender (a) a ciclização de um composto com a fórmula (II):JD (II) na qual R10 é hidrogénio ou um grupo N-protector e C é um, D é outro e E é o restante de grupos -(ch 2)d-, -CH2- e -A-C-CH9- ou grupos transformáveis naqueles e I? é um gru/\ άB R po separável, ou C é um e Ε é ο outro dos grupos -(CH2) - e -(CH2)- ou grupos transformáveis naqueles e D representa -Α'-C-CHp- em que A1 e B1 representam A e B ou grupos / \ áB ’ R ‘ 1 transformáveis naqueles e R e L1 conjuntamente representam -COO-, e em seguida, opcionalmente ou conforme for necessário e em qualquer ordem apropriada, a transformação de C,D e E em -(CH?) -, -CH?- e -A-C-CH?-, a separação de qualquer z p á.B R grupo protector Rjq> a interconversão de R e/ou a formação de um sal farmaceuticamente aceitável, ou (b) a ciclização de um composto com a fórmula (III) x Y (III) na qual F é um e G é o odtro dos grupos -(CH2) - e -CH2- ou grupos transformáveis naqueles, e um entre X e Y é -(CH9) -W e o outro é -(CH2)n(C0) l/ em que W é um grupo extractor de electrões, L? é um grupo separável, m é 1 ou 2, n é 0 ou 1 e oq é 0 ou 1, com a condição de que quando Y for -(CH2)n(C0)qL , n e q sejam 1 cada um, e em seguida, opcionalmente ou conforme for necessário e em qualquer ordem apropriada, a hi’ι « drólise e descarboxi1 ação do produto da ciclização e a transformação do grupo carbonilo em CHR1 em que R1 é R ou um grua po transformável naquele, ou quando X for -COL e Y for -(CH2)2W, a redução do grupo carbonilo do produto da ciclização para hidroxi e a desidratação do álcool resultante, a transformação de W em R' conforme atrás indicado, a transformação de R* em R, a transformação de F e G em e-CH2- conforme for apropriado, a interconversão de R e/ou a formação de um sal farmaceuticamente aceitável, com a condição de m, n e q serem apropriados para se obter o composto de fórmula (I) desejado.
- 25. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de A ser uma ligação ou -CH2- e B ser hidrogénio. I
- 3ã. - Processo de acordo com as I reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de p ser 2 ou 3. ι
- 4â. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de R ser metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, prop-2-iniloxicarbonilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, metilcarboniloxi, etilcarboniloxi, aminocarboniloxi, metilaminocarboniloxi, dimetilaminocarboniloxi ou metoximetilo.
- 5â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar acetato de (+)exo- 1-azabicic 10/3.3. lJnon-3-ilo, (+)exo-3-etoxi-l-azabiciclo/3.3.1/nonano, carbamato de (+)exo-l-azabiciclo/3.3.17non-3-ilo, ( + ) l-azabiciclo/'3.3.1Jnon-3-il-carboxilato de exo-metilo, (+)-l- azabiciclo/4.3.l7dec-8-i1-carboxilato de exo-metilo, acetato de ( + )exo-l-azabiciclo/‘3.2. l/oct-6-i lo, (+)-l-azabiciclo/3.2.1Joct-6-il-carboxilato de exo-metilo, (+)1-azabiciclo/3.3.17non-3-en-3-i1-carboxi1 ato de metilo ( + )exo-3-metoximetil-l-azabiciclo/3.3. l/nonano, (+)l-azabicicloZ3.3.17non-3-il-carboxilato de exo-propargiloN-metil carbamato de (+) exo-l-azabiciclo/3.3.1Jnon-3-ilo, acetato de (+) exo-l-azabiciclo/2.2.17hept-3-ilo, ( + )exo-3-etoxi-I-azabicicloZ2.2. ljheptano, acetato de (+)exo-l-azabicicloZ3.2.1Joct-3-ilo, ( + )-1-azabiciclo/B.2. L/oct-3-i1-carboxi1 ato de exo-metilo, ( + )-l-azabiciclo/'2.2.17hept-3-il-carboxilato de exo-metilo, propionato de ( + )exo-l-azabicicloZ3.2.17oct-6-ilo, (+ )exo-6-n-propoxi-l-azabiciclo/3.2. ljoctano, (+)exo-6-etoxi-l-azabiciclo/3.2.ljoctano,N-metil carbamato de ( + )exo-l-azabiciclo/,'3.2.17oct-6-ilo, propionato de (+)exo-l-azabicicloZ3.3.17non-3-ilo, ( + )exo-3-metoxi-l-azabiciclo/3.3.l/nonano, ( + )exo-3-n-propoxi-l-azabiciclo//3.3.17 nona no,Ν,Ν-dimetil carbamato de (+)exo-l-azabiciclo/3.3.17non-3-ilo, ou ( + )-l-azabiciclo/'3.3.17non-3-il-carboxilato de exo-etil, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
- 6â. - Processo para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de demência, caracterizado por se incluir no referido medicamento um com-27posto obtido de acordo com a reivindicação 1, juntamente com um veiculo farmaceuticamente aceitável.
- 7â. - Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se incluir no referido medi camento de 0,1 a 99%, de preferência de 10 a 60%, em peso do referido composto.
- 8§. - Método para o tratamento e/ou profilaxia da demência em mamíferos, incluindo seres humanos, caracterizado por se administrar a um paciente uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), obtido de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
- 9â. - Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por se administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz compreendida entre 0,01 e 10 mg por kg de peso corporal por dia.
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